KR20230166068A - 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물{Composition for preventing and improving viral infectious diseases}
본 발명은 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 안전성이 높은 천연물 유래 추출물 및/또는 그의 지표물질을 유효성분으로 포함하는 바이러스에 의한 감염증, 특히 바이러스에 의한 호흡기 질환, 보다 구체적으로는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 및 개선용 조성물에 관한 것이다.
바이러스에 의한 감염증은 바이러스에 의한 감염증을 총칭하여 사용된다. 바이러스는 적어도 핵산과 단백질로 이루어지고, 핵산으로서 DNA를 포함하는 것과 RNA를 포함하는 것으로 대별된다. 핵산에는 바이러스의 활성(감염력)이 있고, 바이러스에 적합한 특정 세포 가운데서 증식하고, 그 바이러스에 친화성을 지닌 조직이 감염에 의해서 병적변화를 일으킨다. 바이러스에 의한 감염증의 특징은 증상이 다양하고, 수많은 종류의 바이러스에 의해서 유사증상을 불러일으키기 쉽다는 것이다. 바이러스에 의한 감염증의 치료는 대증요법이 중심이고, 백신에 의한 예방이 중요하다. 그러나 세균의 2차 감염 예방과 치료의 목적으로 항생물질을 사용한다. 세포가 바이러스에 감염을 받으면 세포의 변성, 괴사, 염증, 거세포 형성, 봉입(封入)체 형성이 생긴다. 핵 내에 바이러스가 들어가 종양의 원인이 되기도 한다.
2019년 12월부터 시작하여 전 세계적으로 문제가 되고 있는 COVID-19와 관련하여 주요 사망 원인이 바이러스(virus), 특히 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 또는 임시 명칭 2019년 신종 코로나바이러스(2019 novel coronavirus: 2019-nCoV)라는 유전적 배열(DNA sequencing)상 전도(傳導) 기능(positive sense) 단일 가닥 RNA(single-stranded RNA) 코로나바이러스 감염에 의해 급격하게 증가된 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)으로 인한 이른바 ‘사이토카인 폭풍(cytokine strorm)’인 경우가 많아 강력하고 부작용이 없거나 적은 항염증 제제에 대한 연구와 관심이 커지고 있다. 과도한 사이토카인의 증가는 급성호흡곤란 질환(ARDS: acute respiratory distress syndrome)을 악화시키고 주변 기관들에 손상을 일으키면서 결국에는 사망에 이르게 한다.
특히, 이러한 사이토카인 폭풍은 국소 및 전신으로 염증성 사이토카인의 수준이 이미 어느 정도 증가되어 있는 노인계층에서 더 잘 일어나며, COVID-19의 사망률이 노인계층에서 훨씬 높게 나타나는 원인 중 하나이다.
COVID-19라는 바이러스에 의한 감염증과 관련하여 미국에서는 미국 국립보건원(NIH: national institutes of health) 가이드라인에 따라 몇 가지 약물과 치료요법이 사용되고 있기는 하나, 아직까지 약물의 효능 및 부작용 등과 관련하여 사용 한계가 많이 존재하고 있다. 따라서 많은 연구자들이 면역반응을 조절할 수 있는 약물 개발과 특히, 천연 제제에 대한 연구에 매진하고 있는 실정이다.
한편, 전세계적인 SARS-CoV-2의 감염을 막아보고자 여러 형태의 백신과 치료제의 개발에 박차를 가하고 있으나, 여전히 부작용과 효능 효과에 대한 불안이 팽배해 있다. COVID-19에 의해 사망하는 환자들의 특징을 보면 (1) 기저질환이 있는 환자들의 치사율이 높고, (2) 공통적으로 사이토카인 폭풍(cytokine Storm or cytokine release syndrome)으로 인한 급성호흡곤란 질환(ARDS)이 주요 사망 원인으로 지목되고 있다.
미국 NIH의 www.covid19treatmentguidelines.nih.gov을 보면 COVID-19의 치료제로서 (1) 항바이러스제로서 렘데시비르(remdesivir)와 염증개선제인 코르티코스테로이드(corticosteroid(예를 들어, 덱사메타손(dexamethasone)) 혹은 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신(Hydroxy-chloroquine & Azithromycin)의 병행요법이 제시되고 있고, 물리적 치료법으로 고유량 산소공급 요법(high-flow oxygen therapy), 기계적 인공호흡(mechanical ventilation), 체외막 산소공급법(ECMO: extracorporeal membrane oxygenation) 등이 권장되고 있으나, 아직도 평균 치사율이 2%를 상회할 정도로 만족할 만한 치료가 이루어지지 않고 있다. 더구나, COVID-19는 후유증이 심각하여 환자들이 완치판정을 받은 후에도 뉴런 손상으로 인한 브레인 포그(brain fog), 신경병변, 피부건조증, 흉통 및 만성피로감을 호소하고 있다.
공개특허번호 제10-2020-0131784호 등록번호 제10-2169476호
이에 본 발명자들은 바이러스, 호흡기 바이러스, 특히 COVID-19를 일으키는 SARS-CoV-2 바이러스로 인한 질환 또는 증상을 예방 및 개선하기 위한 물질을 개발하고자 하였으며, 특히 장기간 과량 복용하여도 인체에 과도한 부작용이 없는 물질을 개발하고자 하였다.
우선 본 발명자들은 COVID-19 등의 바이러스에 의한 감염증 에 효능이 있기 위한 조건에 대해 연구를 수행하였으며, 다음과 같은 특징을 가진 물질들이 COVID-19 등의 바이러스에 의한 감염증에 효능이 있을 것으로 판단하였다.
어떠한 물질이 COVID-19 등의 바이러스에 의한 감염증, 특히 호흡기 질환을 예방하고 개선하기 위해서는 바이러스의 세포 내 침투를 막거나, 바이러스가 침투한 세포 내에서의 바이러스의 복제를 방해하는 항바이러스 효과가 우수하여야 하며, 바이러스 증식으로 인하여 나타나는 과도한 면역반응인 사이토카인 폭풍을 막을 수 있어야 하는 한편, 활성산소로부터 손상되는 여러 주요 기관들에 대한 보호기능이 우수하도록 강력한 항산화능을 보유해야 할 것으로 판단하였다.
이에 본 발명은 코로나바이러스 등에 의한 바이러스에 의한 감염증, 특히 호흡기 질환에 효능이 있는 물질로서, 대식세포(macrophage)와 같은 선천면역세포가 외부로부터 침입한 병원체 및 독성물질에 대한 포식작용을 하거나 염증매개물질들을 과도하게 분비하여 나타나는 강력한 염증반응에 대하여 효과가 뛰어나서 사이토카인 폭풍을 막을 수 있고, 항산화능이 우수하고 또한 세포 내 바이러스의 복제를 방해하여 항바이러스 효과가 있는 물질을 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 연구한 결과, 본 발명자들은 퀘르세틴(quercetin), 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG: epigallocatechin gallate) 및 캠페롤(kaempferol)을 포함하는 조성물이 대식세포(macrophage)와 같은 선천면역세포가 외부로부터 침입한 병원체 및 독성물질에 대한 포식작용을 하거나, 염증매개 물질들을 과도하게 분비하면서 나타나는 강력한 염증 반응에 대해 염증 방지능이 우수하고, 항산화능이 우수하며, 바이러스의 복제 및 증식을 방해하는 이른바 항바이러스 효과가 우수하면서 여러 조직과 기관을 손상시키는 활성산소를 소거해 인체에 부작용이 없음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 식품을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물이 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 조성물 총 중량대비 퀘르세틴 30 내지 80중량%, 에피갈로카테킨 갈레이트를 10 내지 40중량% 그리고 캠페롤을 1 내지 30중량%의 범위 이내의 양으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 바이러스는 호흡기 바이러스일 수 있고, 바람직하게는 코로나 바이러스, 더욱 바람직하게는 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함하는 코로나 바이러스일 수 있다.
상기 바이러스에 의한 감염증은 바이러스 감염에 의한 호흡기 질환, 염증으로 인한 전신 기관 손상, 사이토카인 폭풍, 무차별적 활성산소로 인한 기관 내지 조직손상 또는 급작성 패혈성 질환으로 인한 사이토카인 과잉일 수 있다.
본 발명은 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하는 바이러스의 세포 내 증식을 막아주는 항바이러스 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤은 안전성이 높은 천연물 유래 추출물들의 지표물질들로서, 장기간 과량 복용하여도 인체에 과도한 부작용이 없으며, 바이러스에 의한 감염증, 특히 바이러스에 의한 호흡기 질환, 보다 구체적으로는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)을 예방 및 개선하는 효능을 가지고 있다. 본 발명의 조성물은 바이러스 감염에 의한 사이토카인 폭풍을 막을 수 있고, 활성산소로부터 손상되는 여러 주요 기관들에 대한 보호기능이 우수한 강력한 항산화능을 가지고, 세포 내 바이러스의 복제를 방해하는 효과가 있다.
본 발명은 바이러스 감염에 의한 호흡기 질환을 예방 및 개선하거나, 염증으로 인한 전신 기관 손상이나 사이토카인 폭풍 또는 무차별적 활성산소로 인한 기관 내지 조직 손상을 방지하거나, 또는 급작성 패혈성 질환을 해소하고, 이로 인한 사망율을 낮추는 효과가 있다.
본 발명은 안전성이 높은 천연물 유래 추출물 및/또는 그의 지표물질을 유효성분으로 포함하는 바이러스에 의한 감염증, 특히 바이러스에 의한 호흡기 질환, 보다 구체적으로는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 및 개선용 약학조성물을 제공하는 효과가 있다. 본 발명은 또한 안전성이 높은 천연물 유래 추출물 및/또는 그의 지표물질을 유효성분으로 포함하는 바이러스에 의한 감염증, 특히 바이러스에 의한 감염증, 보다 구체적으로는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방 및 개선용 식품을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 조성물 4의 농도별 전염증성 사이토카인(IL-1β(도 1a), IL-6(도 1b), TNF-α(도 1c))의 분비량 조절을 ELISA 기법을 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그래프들이다.
도 2는 염증관련 효소(COX-2), 유도가능 산화질소(iNOS) 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿팅 방법을 이용하여 측정한 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 사망률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 혈액 내 전염증성 사이토카인(IL-6) 증가를 측정한 그래프이다.
도 5는 LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 혈액 내 전염증성 사이토카인(TNF-α) 증가를 측정한 그래프이다.
도 6은 LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 폐조직의 이상증상을 촬영한 사진들이다.
도 7은 본 발명의 조성물의 시험관 내(In vitro) 세포시험을 통한 항바이러스 효과를 측정한 결과를 나타낸 그래프들이다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 천식, 고초열, 아토피성 습진 등의 즉시형 알레르기 반응을 유발하는 세포로 알려진 비만세포(mast cell)에 대한 연구를 통하여 구아바잎 추출물, 녹차잎 추출물, 장미꽃 추출물 및 퀘르세틴을 포함하는 조성물이 알레르기성 비염, 아토피 피부염 또는 만성천식 개선에 효과적임을 밝힌 바 있다.
이와 달리, 바이러스에 의한 감염증 개선을 위한 연구에서, 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 유효성분으로 포함하는 조성물이 LPS(lipopolysaccharide: 지질다당류)로 염증을 유도한 마우스 유래 대식세포에서 염증반응을 매개하는 단백질 발현에 대한 영향을 확인하고, 염증매개물질들의 발현 변화와 신호전달물질의 발현 변화들을 통하여 항염증능을 측정하여 염증조절 제제로써의 유용성을 확인하여 항염증 효과가 있고, DPPH(2,2-Dipheny-1-picrylhydrazyl: 2,2-디페닐-1-피크릴하이드라질) 혹은 ABTS(2,2-azinobis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid): 2,2-아지노비스-(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산) 분석을 통한 항산화 효과와 함께 세포 내 바이러스의 복제를 방해하는 우수한 항바이러스 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또한 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 SARS-CoV-2의 세포 내 조립과정에 필수적인 단백질분해효소 3CLpro에 대한 강한 결합력으로 인한 효소억제능이 높아 바이러스 조립을 방해하여, 결국 바이러스 증식을 막는 것으로 생각되며, 염증반응시 대식세포와 중성호구를 비롯한 면역세포들이 방출하는 엄청난 양의 활성산소류(ROS: Reactive Oxygen Species)를 소거해주는 강한 항산화력으로 정상조직과 세포를 보호하는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명은 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선 효과를 갖는 조성물로서, 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 구성하는 하나의 유효성분인 퀘르세틴(quercetin)은 화학식 C15H10O7(분자량: 302)의 물질로서, 플라보노이드의 일종이다. 자연계에 매우 많이 존재하며, 대부분이 배당체로서 존재한다. 당의 종류에 의해 퀘르시트린, 이소퀘르시트린, 퀘르시메리트린, 아비쿨라린, 히페린, 레이노우트린, 퀘르시투론, 루틴 등의 배당체가 있다. 황색 미세 바늘 모양 결정으로, 녹는점 316 내지 317℃. 결정수 2분자를 포함하며, 찬물에 녹지 않으며, 열탕에 약간 녹는다. 뜨거운 알코올, 빙초산에 쉽게 녹는 반면 찬 알코올, 에테르에 녹기 어렵다. 퀘르세틴은 사과, 자두, 적포도, 엘더플라워, 양파 및 구아바잎 추출물로부터 얻을 수 있고, 달리 회화나무 열매 추출물 혹은 메밀류에서 수득되는 루틴을 가수분해하여 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 퀘르세틴을 조성물 총 중량 대비 30 내지 80중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 50 내지 70중량% 이내의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 에피갈로카테킨 갈레이트과 캠페롤과 함께 퀘르세틴을 상기 함량으로 포함하는 경우, 염증을 신속하고 효과적으로 가라앉히는 항염증 작용을 하며, 사이토카인 폭풍을 진정시키고, 허파에 물이 차는 것을 방지하는 효과가 있으며, 항산화 작용을 하는 효과가 있다.
본 발명의 조성물에서 퀘르세틴은 퀘르세틴을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물, 바람직하게는 사과, 자두, 적포도, 녹차, 엘더플라워(딱총나무 꽃), 양파, 구아바잎 및 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 식물 추출물의 형태로 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 구아바잎 추출물이 사용될 수 있으며, 이러한 추출물이 사용되는 경우, 그 추출물의 퀘르세틴 함량이 상기한 바의 본 발명의 조성물 중의 퀘르세틴 함량의 범위 이내가 되는 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 구성하는 다른 하나의 유효성분인 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG: epigallocatechin gallate)는 에피갈로카테킨-3-갈레이트(epigallocatechin-3-gallate)라고도 알려져 있으며, 에피갈로카테킨과 갈레이트가 에스터 결합으로 이루어져 있는 구조이다. 녹차의 떫은 맛을 내는 폴리페놀의 일종인 카테킨류의 물질이다. 차엽의 카테킨에 풍부하게 들어 있으며, 폴리페놀 성분은 인간의 건강, 질병과 관련하여 많은 연구가 이루어지고 있다. EGCG는 특히 녹차에 다량 함유되어 있으며, 사과 껍질, 자두, 양파, 헤이즐넛 또는 피칸에도 함유되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 EGCG를 조성물 총 중량 대비 10 내지 40중량%의 범위로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 퀘르세틴과 캠페롤과 함께 EGCG를 상기 함량으로 포함하는 경우 바이러스의 증식을 막고, 바이러스를 파괴해 직접적으로 사멸시키는 항바이러스 효과가 있다. 특히, 본 발명에서 EGCG를 포함하는 카테킨류가 SARS-CoV-2 바이러스의 세포 흡착 내지 세포 내 증식을 효율적으로 방해하는 항바이러스 효능이 뛰어남을 증명하여 이를 적극적으로 활용한다.
또한, 본 발명의 조성물에서 EGCG는 EGCG를 지표물질로 포함하는 천연물 추출물, 바람직하게는 녹차잎 추출물이 사용될 수 있으며, 이러한 추출물이 사용되는 경우, 그 추출물의 EGCG 함량이 상기한 바의 본 발명의 조성물 중의 EGCG 함량의 범위 이내가 되는 양으로 사용될 수 있다. EGCG 성분으로 녹차잎 추출물이 사용되는 경우, EGCG외 기타 카테킨의 유효성을 한정짓지는 않을 수 있다. 한편, EGCG는 흡입시 상부 호흡기계와 점막에 자극을 유발할 수 있고, 눈과 피부의 자극을 유발할 수 있으며, 장기간 과다섭취시 간에 독성이 있어서, 성인 1일 800 ㎎ 이하 섭취가 권장되기는 하나, 응급사용시에는 그 사용량에 제한을 두지 않을 수 있다.
본 발명의 조성물을 구성하는 또 다른 하나의 유효성분인 캠페롤은 화학식은 C15H10O6 이고, 분자량은 286.24이다. 캠페롤은 노란색의 가루로서, 전형적인 C6-C3-C6의 구조를 가지고 있으며, 가장 널리 퍼져 있는 중요한 플라보노이드중의 하나이다. 캠페롤은 지방과 DNA의 산화위험을 막고 강한 항산화작용을 한다. 또, 혈액 안에서 혈소판을 만들고, LDL(low density lipoprotein)의 산화를 막아 동맥경화증을 예방하며, 암세포 형성을 방해하는 화학적 예방 작용제로서 작용한다는 것은 알려져 있으나, 본 발명자들에 의하여 특히 퀘르세틴 및 EGCG와 함께 투여될 경우, 항염증 작용을 하고, 특히 사이토카인 폭풍의 주요 염증성 사이토카인의 일종인 IL-6(interleukin-6)의 생성과 분비를 막아줌으로써 뛰어난 항염증 효과를 발휘하는 것이 확인되었다. 본 발명의 캠페롤은 감잎, 회화나무 열매, 구아바잎, 사과, 양파, 부추, 감귤류, 포도, 레드와인 또는 고추나물로부터 얻는 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 캠페롤의 역할을 위하여 조성물 총 중량 대비 1 내지 30중량%의 범위 이내의 양으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 캠페롤로 캠페롤을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물, 바람직하게는 회화나무 열매 추출물 또는 감잎 추출물이 사용될 수 있으며, 이러한 추출물이 사용되는 경우, 그 추출물의 캠페롤 함량이 상기한 바의 본 발명의 조성물 중의 캠페롤 함량의 범위 이내가 되는 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 퀘르세틴, EGCG 및 캠페롤이 상기 함량으로 포함됨으로써 항염증 효과, 항산화 효과 및 항바이러스 효과에서 서로 시너지 효과를 보여주며 또한 이들 효과가 동시에 제공되는 효과가 있다. 이로써, 대체로 단일 효과를 갖는 기존의 항바이러스제, 혹은 스테로이드제에 비해 COVID-19로 인한 치료효과가 월등하며, 사용 후 부작용이 거의 없다.
본 발명에서 사용되는 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 캠페롤은 각각 국내외 유수의 제조업자들에 의해 상용적으로 공급되는 것을 사용할 수 있고, 각각의 성분이 포함된 식물들로부터 추출을 통하여 얻을 수 있다. 예시적으로, 퀘르세틴은 구아바잎, 회화나무 열매 또는 감잎 추출물로부터 얻을 수 있다. EGCG는 녹차잎 추출물로부터 얻을 수 있으며, 캠페롤은 감잎, 회화나무 열매 또는 구아바잎 추출물로부터 얻을 수 있다. 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 얻을 수 있는 구아바잎, 녹차잎, 감잎, 회화나무 열매 추출물 등은 오랫동안 식품으로 사용되어 오던 것으로서 이로부터 추출된 성분을 포함하는 본 발명의 조성물은 독성 및 부작용 등의 문제가 없거나 매우 낮다.
구아바잎, 녹차잎, 회화나무 열매 또는 감잎의 추출물을 제조하기 위해서 구체적으로는, 구아바잎, 감잎, 녹차잎, 회화나무 열매를 세척 후, 그늘에서 충분히 건조시키고 세절하거나 분쇄한 다음, 무게(㎏)의 약 1배 내지 30배의 물, 에탄올과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 25 내지 100℃의 추출온도에서 약 1시간 내지 2일, 바람직하게는 약 2시간 내지 12시간 동안, 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 반복적으로 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출 등의 추출방법, 더욱 바람직하게는 80 내지 110℃에서 1 내지 6시간 열수 추출 방법을 수행하여 추출물을 수득한 후, 이를 여과하고, 감압농축 또는 진공 농축(고형분 수율이 10 내지 50중량%가 되도록 감압농축)하여 추출농축액을 수득할 수 있으며, 부가적으로 동결 건조시켜 분말형태로 수득 가능하다. 상기 구아바잎, 녹차잎, 회화나무 열매 및 감잎의 추출물은 바람직하게는 물 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 바람직하게는 10 내지 70%(용적) 농도의 에탄올을 용매로 사용하여 가열 추출한 것일 수 있다. 녹차잎 추출물에는 주로 EGCG와 기타 카테킨류가 포함될 수 있으며, EGCG가 1 내지 99중량% 포함될 수 있으며, 달리 정제된 EGCG가 사용될 수도 있다. 구아바잎 추출물에는 퀘르세틴이 0.1 내지 80중량% 포함되며, 이외에도 캠페롤, 이소람네틴 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 갈릭애시드(gallic acid)를 더 포함할 수 있다. 갈릭애시드는 구조상으로는 3,4,5-옥시벤존산에 해당하며, 몰식자산라고도 한다. 화학식은 C7H6O5이다. 무색의 주상 또는 긴 침상 결정으로, 냄새는 없고 맛이 떫으며, 약간 산성을 띤다. 본 발명의 조성물은 상기 갈릭애시드를 조성물 총 중량 대비 0.1 내지 2중량%의 범위 이내의 양으로 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 갈릭애시드를 상기 함량으로 더 포함함으로써 항산화 효과가 증진될 수 있으며, 세포 보호 효과가 있어 세포 생존율을 높일 수 있다.
본 발명은 갈릭애시드가 갈릭애시드를 지표물질로 포함하는 천연물 추출물 형태로 포함될 수 있고 상기 갈릭애시드를 지표물질로 포함하는 천연물 추출물이 장미꽃잎 추출물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 엘라그산(ellagic acid)을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 엘라그산은 화학식은 C14H6O8 이고, 분자량은 302.19이다. 엘라그산은 폴리페놀 4개의 링으로 구성되어 있으며, 식물체 내에서는 전구물질인 엘라기타닌(ellagitannin) 형태로 존재한다. 순수한 엘라그산은 밝은 노란색의 결정체로 된 고체이며, 포도, 딸기, 석류, 나무딸기, 땅콩류 및 녹차 등에 존재하는 식물성 페놀이다. 상기 엘라그산과 갈릭애시드는 장미꽃잎 추출물로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 엘라그산을 조성물 총 중량 대비 0.1 내지 2중량%의 범위 이내의 양으로 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 엘라그산을 상기 함량으로 더 포함함으로써 항바이러스 효과 및 항산화 효과가 증진될 수 있다.
본 발명은 엘라그산이 엘라그산을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물 형태로 포함될 수 있고 상기 엘라그산을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물이 장미꽃잎 추출물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 항바이러스 활성성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 항바이러스 활성성분은 포비돈-요오드(PVP-I), 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 렘데시비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 및 지도부딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 항바이러스 활성성분은 바람직하게는 렘데시비르일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 항염증 활성성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 항염증 활성성분은 덱사메타손, 덱사메타손 알콜, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루오르메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알콜, 로토프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 항염증 활성성분은 바람직하게는 덱사메타손일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하여 코로나 바이러스 등의 바이러스에 의한 감염증을 예방하고 개선할 수 있다.
상기 바이러스는 호흡기 바이러스일 수 있고, 바람직하게는 코로나 바이러스, 더욱 바람직하게는 SARS-CoV-2일 수 있다.
상기 바이러스에 의한 감염증은 바이러스 감염에 의한 호흡기 질환, 염증으로 인한 전신 기관 손상, 사이토카인 폭풍, 무차별적 활성산소로 인한 기관 내지 조직손상 또는 급작성 패혈성 질환으로 인한 사망일 수 있다.
본 발명은 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하는 바이러스의 세포 내 증식을 막아주는 항바이러스 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물은 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다.
본 발명은 상기 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 약학조성물을 제공한다. 상기 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학조성물에서 상기 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물은 약학조성물 총 중량 대비 50 내지 100중량%의 범위 이내의 양으로 포함할 수 있다. 약학조성물이 본 발명의 조성물을 상기 함량으로 포함함으로써 바이러스에 의한 감염증을 예방 또는 개선하면서 적절한 의약 제조가 용이하다는 효과가 있다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 캡슐제로 제조할 경우에는 연질캅셀이 바람직하며 이때 사용되는 에멀전용으로는 여러종류의 식물성 기름을 사용한다. 특히, 올리브오일, 포도씨오일, 해바라기씨오일, 보라지오일, 아마씨오일, 모링가오일 등이 바람직하다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.01 내지 0.2 g/㎏ 체중으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여하거나 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 식품을 제공한다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 캔디, 겔, 차, 비타민 복합제, 건강기능식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 50중량%로 가할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10중량%로 가할 수 있으나 이러한 권장량이 그 사용량에 제한을 두는 것은 아니다. 식품이 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물을 상기 함량으로 포함함으로써 바이러스에 의한 감염증을 예방 또는 개선하면서 식품 고유의 맛을 해치지 않으며, 섭취가 용이하다는 효과가 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 조성물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 물과 함께 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 0.01 g 내지 5 g, 바람직하게는 0.1 내지 1 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물 100 g 당 0 내지 20 g의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예들이 기술되어질 것이다.
이하의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것으로 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
실시예 1: 조성물 제조-1
퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 캠페롤을 하기 표 1의 조건으로 포함하는 조성물을 제조하였다.
퀘르세틴 EGCG 캠페롤 총합
조성물 1 35 35 30 100
조성물 2 32 64 4 100
조성물 3 65 10 25 100
조성물 4 62 35 3 100
조성물 5 10 65 25 100
실험예 1. IL-6, TNF-α 억제능 시험
상기 조성물을 50 ㎍/㎖로 마우스대식세포에 처리하고 LPS(lipopolysaccharide: 지질다당류) 처리군 대비 억제 정도를 %로 표기하였다. 효소결합면역흡착검사(ELISA: enzyme linked immunoassay)을 이용하였다.
세포독성 실험은 MTT 분석(MTT assay; MTT = 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyl-tetrazolium bromide) 기법을 이용하였고 대조군 대비 세포사멸정도를 %농도로 계산하여 세포독성을 계산하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
IL-6 억제능 (%) TNF-α 억제능 (%) 세포독성 (%)
조성물 1 71.1±0.8 75.2±0.2 10.1±0.5
조성물 2 52.2±0.3 59.2±0.5 42.7±0.4
조성물 3 73.1±0.5 70.9±0.8 5.2±0.9
조성물 4 80.9±0.7 82.9±0.8 5.4±0.5
조성물 5 70.5±0.3 71.2±0.8 41.76±0.7
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물들은 전반적으로 IL-6, IL-1β 및 TNF-α 억제능이 우수한 것으로 나타났으나, 대체로 조성물 3 및 조성물 4가 세포독성이 적음을 알 수 있다.
실험예 2. 항산화능 시험
상기 조성물을 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50 ㎍/㎖로 시험관에서 처리하여 DPPH 분석과 ABTS 분석을 통하여 항산화능을 비교하였다. 효능의 정도를 비교하기 위하여 비타민 C(Vitamin C)를 이용하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
DPPH IC50 (㎍/㎖) ABTS IC50 (㎍/㎖)
조성물 1 6.1±0.05 7.5±0.07
조성물 2 8.8±0.03 11.2±0.05
조성물 3 9.2±0.04 12.4±0.08
조성물 4 4.8±0.03 8.1±0.11
조성물 5 4.5±0.06 9.2±0.03
비타민 C 6.32±0.03 7.51±0.29
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 조성물 4가 특히 DPPH 분석 결과 비타민 C 대비 우수한 항산화 효과가 있고, ABTS 분석 결과에서도 비타민 C에 준하는 항산화 효과를 보이는 것을 알 수 있다.항염증 효능과 항산화 효능이 가장 좋으면서 세포독성이 없는 조성물 4를 가지고 시험관 내(in vitro) 실험과 생체 내(in vivo) 실험을 진행하였다.
실험예 3. 시험관 내(In vitro) 항염증 실험
LPS를 이용하여 마우스 유래 대식세포주 Raw264.7 세포에 염증을 유발한 후, 조성물 4의 항염증 효능을 측정하였다.
(1) 전염증성 사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α)의 분비량 조절을 ELISA 기법을 이용하여 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, LPS로 인하여 증가된 전염증성 사이토카인들(IL-1β(도 1a), IL-6(도 1b), TNF-α(도 1c))의 발현이 본 발명의 조성물(조성물 4)에 의해 농도 의존적으로 감소한다는 것을 확인하였으며, 양성 대조로 사용한 덱사메타손(DXM: dexamethasone) 50 ㎍/㎖과 비교하였을 때 같은 농도 처리구간에서 본 발명의 조성물의 효과가 탁월함을 알 수 있다.
(2) 염증관련 효소(COX-2: cyclooxygenase-2), 유도가능 산화질소(iNOS: inducible nitric oxide synthase) 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿팅(western blotting) 방법을 이용하여 측정하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, COX-2와 iNOS는 감염원 자극에 의해 발현이 빠르게 증가하여 다량의 염증성 물질을 생성하는 효소 단백질로, 실험결과 LPS에 의해 증가한 두 효소의 발현을 본 발명의 조성물이 농도 의존적으로 감소시킨다는 것을 알 수 있으며 50 ㎍/㎖ 농도부터 의미 있게 감소시킨다는 것을 알 수 있다.
실험예 4. 생체 내(In vivo) 항염증 실험
실험 방법은 다음과 같다.
실험동물
생후 10주령의 수컷, BALB/c 마우스를 샘타코(Samtako Bio Korea, Osan, Korea)로부터 구입하여 조성물 4의 항염증효과를 실험하였다. 마우스는 온도 23±2℃, 습도 50±5%, 12시간 명암주기가 유지되는 무균실(pathogen-free chamber)에서 1주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
생존율 실험
LPS로 마우스에 내독소혈증을 유도한 마우스의 사망률에 본 발명에 따른 조성물(조성물 4)이 미치는 보호효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 5개의 그룹으로 실험을 진행하였다:
대조군 그룹, LPS(10 ㎎/㎏ 마우스) 그룹,
LPS + 조성물 4(200 ㎎/㎏ 마우스) 그룹,
LPS + 조성물 4(400 ㎎/㎏ 마우스) 그룹 및
LPS + Dexamethasone(2 ㎎/㎏ 마우스) 그룹.
각 그룹의 마우스 개체수는 10 개체로 선정하였다. 조성물 4를 LPS 복강 투여 24시간 그리고 2시간 전 총 2 회 경구 투여하였으며, 덱사메타손은 LPS 투여 후 바로 복강 투여 하였다. LPS 투여 후 72시간 동안 마우스 생존율을 모니터링 하였다. 혈액과 폐조직 샘플링은 LPS 투여 시간 후에 시행하였다.
혈청내 염증성 사이토카인 생성량 측정
혈청내 염증성 사이토카인에 미치는 영향을 확인하기 위하여 먼저 생쥐에 조성물 4 시료를 200 또는 400 ㎎/㎏ 체중으로 LPS 투여 24 시간 전과 2시간 전에 경구투여하고 이후 LPS를 10 ㎎/㎏ 체중으로 복강 주사하여 3시간 후에 혈액을 심장에서 채혈하였다. 이후 원심분리기를 이용하여 4000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 분리하였다. 분리된 혈청 내의 염증성 사이토카인 IL-6 그리고 TNF-α의 생성량을 mouse ELISA kit(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 사용하여 제시된 방법에 따라 처리한 다음 분광분석기(spectrometer ; BioTek)를 이용하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정한 후 각 검량곡선을 바탕으로 염증성 사이토카인들의 생성량을 산출하였다.
Hematoxylin & Eosin 염색
LPS 투여 후 폐손상의 정도를 측정하기 위해 폐조직을 냉동절편기를 이용하여 10 ㎛ 두께로 조직 절편을 얻어 10% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)에 10분 동안 고정시킨 뒤 헤마톡실린과 에오신(H&E: hematoxylin & eosin) 염색을 진행하였으며 광학현미경(Light microscope, Nikon, Japan)을 이용하여 200 배율에서 관찰하였다. 결과를 도 3 내지 도 6에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 사망률 증가가 본 발명의 조성물에 의해 현저하게 감소한다는 것을 확인하였으며, 양성 대조로 사용한 덱사메타손(DXM) 처리 마우스들과 비교하였을 때 보다 조성물 400 ㎎/㎏의 처리 마우스들은 효과가 더 뛰어남을 확인할 수 있었다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 혈액 내 전염증성 사이토카인(IL-6(도 4), TNF-α(도 5)) 증가가 본 발명의 조성물에 의해 감소한다는 것을 확인하였으며, 양성 대조로 사용한 덱사메타손(DXM) 효과와 비교하였을 때 본 발명의 조성물 400 ㎎/㎏의 투여군의 효과가 덱사메타손(DXM) 효과와 비슷하다는 것을 확인할 수 있었다.
도 6에 나타난 바와 같이, LPS로 인하여 유도된 패혈증 동물모델에서 나타나는 폐조직의 이상증상이 본 발명의 조성물에 의해 감소한다는 것을 확인하였으며, 양성 대조로 사용한 덱사메타손(DXM) 처리 마우스들과 비교하였을 시 조성물 400 ㎎/㎏의 처리 마우스들에서 나타나는 효과가 비슷하거나 더 좋게 나타남을 확인할 수 있었다.
실험예 5. DPPH 라디칼 소거 효과에 의한 항산화 효과
본 발명의 조성물의 항산화 효과를 측정하기 위하여 DPPH 라디칼 소거 효과를 측정하였다.
<측정 방법>
실험방법은 167 μM이 되도록 에탄올에 용해시킨 DPPH 용액 180 ㎕에 시험 용액을 농도 별로 20 ㎕씩 처리하여 어두운 곳에서 30분 동안 반응시킨 후에 520 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료의 라디칼 소거능은 아래의 식에 의해서 계산하여 나타내었고, 각 시료 별 DPPH 라디칼을 50% 소거하는 농도인 IC50 값을 구하여 항산화 효과를 비교하였다. 각 시료에 대한 실험을 3회씩 반복 실험을 진행하였다.
라디칼 소거능(RSA, %) ＝ (1－(A-B)/(C-D))×100
상기 식에서,
A는 시료 첨가구의 흡광도(DPPH+sample)이고,
B는 시료의 블랭크(sample+ethanol)이고,
C는 시료 무처리구의 흡광도(DPPH+ ethanol)이고, 그리고
D는 용매의 블랭크(Ethanol)이다.
<시료 및 시험 용액>
DPPH(2, 2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl, Sigma Aldrich, Product of Germany, MW: 394.32)
에탄올(DAEJUNG, 4119-4410, Ethyl Alcohol, Denatured / 95% / EP / 18L, Korea)
흡광도 기기: Multimode detector
결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실험예 6. ABTS 양이온 라디칼 소거 효과(ABTS; TEAC 분석)를 통한 항산화 효과
2,2-azinobis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphnate) 양이온(ABTS. +)에 대한 항산화제의 소거능을 측정하여 항산화 효과를 측정하였다.
<측정방법>
실험 방법은 에탄올에 용해한 7 mM ABTS 와 2.45 mM 과황산칼륨(potassium persulfate)을 1:1로 섞은 후에 마그네틱바로 교반하면서 16시간 동안 암소에 방치하고, 그 반응 용액을 측정 전에 흡광도 값이 734 ㎚에서 0.7±0.05이 되도록 에탄올로 희석시킨 후에 사용한다. 희석된 ABTS 혼합 용액 180 ㎕에 시료를 농도 별로 20 ㎕씩 처리하여 어두운 곳에서 10분 동안 반응시킨 후에 734 ㎚에서 흡광도를 측정한다. 각 시료의 라디칼 소거능은 아래의 식에 의해서 계산하여 나타내었고 각 시료별 ABTS 라디칼을 50% 소거하는 농도인 IC50 값을 구하여 항산화 효과를 비교하였다. 각 시료에 대한 실험을 3회씩 반복 실험하였다.
라디칼 소거능(RSA, %) ＝ (1－(A-B)/(C-D))×100
A는 시료 첨가구의 흡광도(ABTS+sample)이고,
B는 시료의 블랭크(sample+ethanol)이고,
C는 시료 무처리구의 흡광도(ABTS+ethanol)이고, 그리고
D는 용매의 블랭크(Ethanol)이다.
<시료 및 시험 용액>
ABTS(2,2´-Azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt, Sigma-Aldrich, Product of USA, MW: 548.68)
Trolox((±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid, Sigma-Aldrich, Product of Switzerland, MW: 250.29)
에탄올(DAEJUNG, 4119-4410, Ethyl Alcohol, Denatured / 95% / EP / 18L, Korea)
과황산칼륨(K2S2O8, Sigma-Aldrich, Product of USA, MW: 270.32)
흡광도 기기: multimode detector
측정 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
하기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물은 DPPH ABTS IC50값에 의하면 항산화 효과가 우수한 비타민 C에 준하는 항산화 효과가 있다.
DPPH IC50 (㎍/㎖) ABTS IC50 (㎍/㎖)
조성물 4 4.8±0.03 8.1±0.11
비타민 C 6.32±0.03 7.51±0.29
N-아세틸시스테인 29.54±0.16 40.36±0.11
글루타치온 38.55±0.71 48.97±1.58
실시예 2: 조성물 제조-2
실시예 1의 조성물 4에 갈릭애시드를 조성물 4의 총 중량을 기준으로 각각 0.05중량%(조성물 4a), 0.1중량%(조성물 4b), 1중량%(조성물 4c), 2중량%(조성물 4d) 및 2.5중량%(조성물 4e) 추가하여 조성물을 제조하고, 각 조성물들의 항산화능을 측정하고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
DPPH IC50 (㎍/㎖) ABTS IC50 (㎍/㎖)
조성물 4 4.8±0.03 8.1±0.11
조성물 4a 4.79±0.02 8.08±0.05
조성물 4b 4.77±0.05 8.05±0.06
조성물 4c 4.75±0.02 8.01±0.07
조성물 4d 4.73±0.01 7.94±0.12
조성물 4e 4.7±0.02 7.88±0.08
실시예 3: 조성물 제조-3
실시예 1의 조성물 4에 엘라그산을 조성물 4의 총 중량을 기준으로 각각 0.05중량%(조성물 4f), 0.1중량%(조성물 4g), 1중량%(조성물 4h), 2중량%(조성물 4i) 및 2.5중량%(조성물 4j) 추가하여 조성물을 제조하고, 각 조성물들의 항바이러스 효과를 측정하고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
바이러스 감염저해율
IC50 (㎍/㎖)
조성물 4 52.2±0.12
조성물 4f 50.1±0.11
조성물 4g 48.2±0.05
조성물 4h 45.2±0.08
조성물 4i 43.7±0.09
조성물 4j 42.9±0.13
실시예 4: 조성물 제조-4
퀘르세틴을 지표물질로 포함하는 구아바잎 추출물, 에피갈로카테킨 갈레이트를 지표물질로 포함하는 녹차 추출물 그리고 캠페롤을 지표물질로 포함하는 회화나무 열매 추출물을 사용하여 퀘르세틴, EGCG 및 캠페롤을 하기 표 7의 조건으로 포함하는 조성물을 제조하였다. 상기 구아바잎 추출물은 퀘르세틴을 50중량%의 양으로, 상가 녹차 추출물은 에피갈로카테킨 갈레이트를 50중량%의 양으로 그리고 회화나무 열매 추출물은 캠페롤을 50중량%의 양으로 포함하도록 농도조절된 것을 사용하였다.
퀘르세틴 EGCG 캠페롤 총합
조성물 6 35 35 30 100
조성물 7 32 64 4 100
조성물 8 65 10 25 100
조성물 9 62 35 3 100
조성물 10 10 65 25 100
실험예 7. 시험관 내(In vitro) 시험을 통한 항바이러스 효과
Vero(ATCC) 세포주를 이용하고 SARS-CoV-2는 한국질병관리본부 (KCDC)에서 제공된 바이러스를 사용하였다.
면역 형광법에 의한 용량반응곡선 분석법 사용: 384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104개의 Vero 세포를 접종하고 24 시간 후, DMSO에 희석하여 10 포인트로 준비된 시료를 50 μM 혹은 200 ㎍/㎖을 최고 농도로 하여 세포에 처리하였다. 시료 처리 약 1 시간 후, BSL3시설에서 세포에 SARS-CoV-2(0.0125 multiplicity of infection; MOI)를 감염시키고 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 이후 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 세포를 고정한 뒤, 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid 1차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG 2차 항체와 Hoechst33342를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta(Perkin Elmer)를 이용하여 획득하였다. 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물(조성물 9)은 항바이러스 효과를 갖는다.
상기 실험 결과, 본 발명의 조성물이 (STAT)1/3과 NF-kB의 작용을 억제하여 전염증 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 생성과 방출을 효과적으로 억제하여 사이토카인 폭풍을 차단하고, 덱사메타손과 같이 전반적인 면역억제(immunosuppression)를 일으키지 않는 것으로 보여 SARS-CoV-2 바이러스를 포함한 호흡기 전염성 코로나 바이러스에 전방위적으로 사용가능한 것을 알 수 있다.
또한 SARS-CoV2의 스파이크 단백질(spike protein)에 강하게 결합하여 ACE2를 매개로 한 세포 내 유입을 차단하고, SARS-CoV-2의 복제에 필수적인 단백질 분해효소(3CLpro)의 억제로 바이러스 증식을 방해하고, 나아가 강력한 항산화 효과(과산화물(superoxide) 음이온 제거능 IC50=1.67 ppm, 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical) 제거능 IC50=69.61 ppm)로 다장기 기능장애 증후군(multiple organ dyfunction syndrome)으로 인한 피해를 최소화하는 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 퀘르세틴, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 캠페롤을 포함하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물로,
    조성물 총 중량 대비 퀘르세틴 30 내지 80중량%, 에피갈로카테킨 갈레이트 10 내지 40중량% 및 캠페롤 1 내지 30중량%를 포함하고,
    상기 바이러스에 의한 감염증은 SARS-CoV-2에 의한 것임을 특징으로 하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 퀘르세틴이 퀘르세틴을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물 형태로 포함되고, 상기 천연물 추출물이 구아바잎 추출물인 것을 특징으로 하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 에피갈로카테킨 갈레이트가 에피갈로카테킨 갈레이트를 지표물질로 포함하는 천연물 추출물 형태로 포함되고, 상기 천연물 추출물이 녹차잎 추출물인 것을 특징으로 하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 캠페롤이 캠페롤을 지표물질로 포함하는 천연물 추출물 형태로 포함되고, 상기 천연물 추출물이 회화나무 열매 추출물인 것을 특징으로 하는 바이러스에 의한 감염증 예방 및 개선용 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중의 어느 한 항의 조성물을 포함하는 SARS-CoV-2에 의한 감염증 예방 및 개선용 약학조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중의 어느 한 항의 조성물을 포함하는 SARS-CoV-2에 의한 감염증 예방 및 개선용 식품.
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