KR102006738B1 - 쥐꼬리망초 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
쥐꼬리망초 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이들의 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 쥐꼬리망초 추출물을 포함하는 조성물은 비장세포의 비정상적인 과증식을 억제하고 알레르기 염증성 사이토카인의 분비를 억제할 수 있으며, 객담 배출 효과 및 기도 수축 억제효과를 나타내므로, 호흡기 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
Description
본 발명은 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 위 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
호흡기관은 폐와 기도, 호흡근으로 구성되어 있으며, 기도는 코나 입안에서 시작하여 폐까지 연결되어 있는 통로로 코나 입안에서 인두(pharynx)까지의 상기도와, 후두(larynx), 기관(trachea), 기관지(bronchus)를 포함하는 하기도로 구성되어 있다. 호흡기 질환은 주로 폐 및 기도와 관련된 질환을 말하며 종류에 따라 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 비염, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 등을 포함한다.
대표적인 호흡기 질환 중 하나인 천식은 폐 속의 기관지에 나타나는 염증작용 및 기도가 좁아지는 병리학적 특징을 갖고 있는 질환으로 호흡곤란 및 기침, 천명 등의 증상이 나타난다. 천식은 그 발병 원인에 따라 알레르겐에 의한 면역과민반응으로 인해 야기되는 알레르기성 천식(allergic asthma), 특정 약물에 의해 야기되는 아스피린천식(aspirin asthma), 운동에 의해 야기 되는 운동유발천식(exercise-induced asthma), 세균 및 바이러스 감염, 비만 등을 동반한 천식 등 다양한 유발원인에 의해 발병되는 이종질환 (heterogenouse disease)이다. 알레르기성 천식에서의 염증작용은 일반적인 염증작용과는 달리 주로 T 헬퍼 2 (T helper 2, Th2) 세포들이 과도하게 활성화되어 일어나는 알레르기성 염증이며, T 헬퍼2 세포에서 유래한 인터류킨-4, -5(Interleukine-4, -5; IL-4, IL-5), 면역글로불린 E(Immunoglobulin E; IgE), 호산구(eosinophil), 히스타민(Histamine)등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 비알레르기성 천식 및 일부 악성 천식 (severe asthma)은 호산구보다는 호중구(neutrophil) 증가를 특징으로 하며, Th17 세포 및 인터류킨-8 (Iinterleukine-8), 인터페론-감마 (Interferon-γ, IFN-γ)등이 증가하는 특징을 갖고 있다 (Pelaia, G., et. al., Mediators of inflammation, 2015, 2015).
기도가 좁아지는 대표적인 이유로는 염증으로 인해 자극 받은 기관지 점막에서 과도하게 분비된 점액(Mucus)이 기도를 막는 경우, 기관지 점막이 부은 경우, 평활근의 수축작용으로 인해 기도가 좁아지는 경우 등이 있다.
한편, 호흡기 질환 중 다른 하나인 만성폐쇄성 폐질환(COPD)은 주로 흡연과 같이 유해입자나 가스의 흡입으로 인해 폐에 염증반응이 일어나고 이로 인해 비가역적으로 기도가 폐색되어 폐 기능이 서서히 저하되는 질환으로 폐기종(Emphysema)과 만성 기관지염(Chronic bronchitis)을 통칭하여 만성폐쇄성 폐질환이라고 말한다. 천식과 비슷하게 호흡곤란, 기침, 가래 등의 증상이 나타나지만, 천식은 일시적인 기류의 폐쇄로 가역적으로 회복될 수 있는 반면, 만성폐쇄성 폐질환은 폐 기능이 회복되지 못하는 비가역적인 특징을 갖고 있다.
위와 같은 호흡기 질환의 치료제는 주로 항염증 작용을 하는 조절제(Controller)와 기도확장작용을 하는 완화제(Reliever)로 분류할 수 있다. 대표적인 조절제인 당질코르티코이드 스테로이드 약물 (Glucocorticoid steroid drug)들은 항염증 효과가 우수한 반면 성장지연이나 골다공증 등 심각한 부작용을 야기시키기 때문에 국소적으로 작용하는 흡입형 제제들로 사용이 제한되고 있다. 한편, 대표적인 완화제인 베타2-효능제(b2-agonist)들은 기도확장효과가 우수한 반면 항염증 효과가 없어 이들 약물만 장기 복용 시 오히려 천식이 악화된다는 보고들이 있으며 이들 약물 또한 흡입형 제제들이다. 흡입형 제제들은 약효가 빠르게 나타난다는 장점은 있으나 복약이 불편하며 특히 노인이나 어린이들에게는 절반 이상이 복약이 제대로 이루어지지 않는다는 보고가 있다.
복약 순응도가 높은 경구형 제제들 중 대표적인 조절제로는 항류코트리엔제(Leukotriene Receptor Antagonist)가 있으며, 완화제로는 테오필린(Theophylline) 등이 있다. 항류코트리엔제들은 비교적 안전하고 복약이 편리하다는 장점이 있으나, 상대적으로 약한 약효 때문에 흡입형 약물의 보조적 치료요법으로 사용이 한정되어 있다. 테오필린은 비 특이적인 아데노신 수용체 길항제(Adenosine Receptor Antagonist)이면서 비 특이적인 포스포디에스테라아제 억제제(Phosphodiesterase inhibitor)이다. 이들 타겟들은 항염증 작용 및 기도확장 작용이 알려져 있으나, 비특이적인 억제 때문에 심혈관 관련 부작용이 있으며, 잔틴(Xanthine) 계열의 화합물 특성 상 다른 약물과의 상호작용 등이 많아서 그 사용에 제약을 받고 있다. 위 아데노신 수용체는 총 4종류(A1, A2A, A2B, A3)가 존재하는데, 심혈관 관련 부작용은 A2A 때문에 야기되는 것으로 알려져 있으며, A1, A2B, A3는 길항제(antagonist)가 기도확장 작용 및 항 염증 효과를 나타내는 반면, A2A는 효능제(agonist)가 기도 확장 작용 및 항 염증 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아데노신 수용체를 비 특이적으로 억제하는 테오필린을 대체하여 A2B 또는 A3에만 선택적으로 억제하는 약물들에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으나 아직 상업화되지는 못했다(Wilson, C. N. British journal of pharmacology, 155(4), 475-486, 2008).
한편, 포스포디에스테라아제-4(PDE4)을 억제할 경우에도 항염증 작용 및 기도 확장 효과가 있음이 알려져 있으며, PDE4 선택적인 억제제인 “roflumilast(브랜드명: Daxas)”는 현재 중증도 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 치료제로 승인 받아 전세계적으로 사용되고 있다.
하지만, 현재 천식과 같은 호흡기 질환에 사용할 수 있는 경구용 치료제들은 매우 한정적이기 때문에 안전성이 확보되고 효능이 개선된 경구용 약물의 개발이 요구되고 있으며, 항염증 효과와 기도확장 효과를 동시에 만족할 수준만큼 발휘하기 위해서는 다중성분/다중기전의 특징을 갖고 있는 생약 추출물이 호흡기 질환 치료에 있어서 적합한 소재라 할 것이다.
쥐꼬리망초과(Acanthaceae)의 쥐꼬리망초속(Justicia genus)은 약 600개의 종으로 이루어져 있다. 대표적인 쥐꼬리망초속 식물로는 Justicia procumbens L., Justicia pectoralis, Justicia gendarussa, Justicia anselliana, 및 Justicia adhatoda 등이 있으며, 쥐꼬리망초 속 식물들은 항 바이러스 효과를 비롯한 여러 생리학적 활성이 있는 것으로 알려져 있으나 각각의 생리학적 활성을 나타내는 활성 성분에 대한 연구는 아직까지 많이 이루어지지 않았다. 이 중 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.)는 한해살이풀로서 한국, 일본, 중국, 인도 등에서 서식한다. 쥐꼬리망초의 약리학적 활성으로는 전초의 메탄올 추출물의 경우 토끼의 혈소판 응집 및 암세포의 증식을 억제시키는 작용이 알려져 있으며, 지상부(Aerial part) 메탄올 추출물의 경우 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus) 억제효과가 알려져 있다. 그러나, 쥐꼬리망초의 호흡기 질환 치료 효과에 대해서는 알려진 바가 없다.
본 발명의 목적은 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및, 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 B (Justicidin B); 및 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 A (Justicidin A); 및 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 B (Justicidin B)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 A (Justicidin A)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저스티시딘 B (Justicidin B)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 및 저스티시딘 A (Justicidin A)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L. .= Rostellularia procumbens (L.) Nees) 알코올 또는 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 쥐꼬리망초는 Justicia procumbens L.를 학명으로 하는 한해살이풀을 말한다. 쥐꼬리망초의 높이는 30 cm 정도이며, 잎은 마주나고, 긴 타원형이며, 길이는 2~4 cm, 너비는 1~2 cm으로 양 끝이 뾰족하고 가장자리는 밋밋하거나 물결 모양이다. 꽃은 연한 자홍색으로 7~9월에 피며, 결실기는 9월~10월이다. 쥐꼬리망초의 전초는 가을에 채취하여 말려 사용하며, 청열, 해독, 이습, 활혈, 지통의 효능이 있고, 세균성설사, 황달, 신염부종, 근골동통, 타박상 등에 사용할 수 있다는 보고가 있다.
본 발명의 쥐꼬리망초는 자연에서 자생하는 것, 구입하거나 재배한 것을 모두 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 전초, 지상부, 잎, 뿌리, 줄기, 꽃, 종자 등을 모든 부위를 제한 없이 포함하나 바람직하게는 이의 전초, 지상부, 또는 잎 및 꽃을 사용한다.
본 발명에서 "추출물"이란 쥐꼬리망초로부터 분리하여 얻은 물질을 의미하며, 구체적으로는 알코올 또는 유기용매 추출물을 모두 포함할 수 있고, 바람직하게는 알코올 또는 유기용매 추출물, 조추출물 또는 이의 농축물일 수 있다. 상기 알코올은 탄소수 1 내지 4 의 저급 알코올일 수 있고, 상기 유기용매는 헥산, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 에테르, 클로로포름 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 n-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 또한, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올은 무수 또는 함수 알코올을 모두 포함할 수 있다. 상기 알코올, 예컨대 바람직하게는 에탄올은 1 내지 100%(v/v%), 바람직하게는 30 내지 100%, 또는 50% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 70 내지 100%, 더더욱 바람직하게는 30%, 50%, 70%, 또는 100% 에탄올일 수 있다.
본 발명의 추출물은 상술한 추출 용매에 의한 추출물뿐만 아니라 통상적인 정제과정을 거친 추출물도 제한없이 포함될 수 있다. 예를 들어, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함된다.
또한 본 발명의 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 다음과 같은 공정을 통해 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
1) 쥐꼬리망초를 음건하고 분쇄하는 단계;
2) 분쇄된 쥐꼬리망초를 추출하여 추출물을 얻는 단계;
3) 추출물을 여과한 후 감압 농축하는 단계.
상기 1) 단계에 사용되는 쥐꼬리망초는 자연에서 자생하는 것, 직접 재배한 것 또는 시판되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 2) 단계의 추출은 침지(냉침, 온침) 추출, 열수 추출, 초음파 추출, 초임계 추출 또는 환류 냉각 추출법을 제한없이 사용할 수 있으나, 침지 추출, 초음파 추출, 환류 추출법을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 추출의 추출온도는 15 내지 100℃, 바람직하게는 15 내지 80℃일 수 있고, 추출 시간은 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 48시간일 수 있다. 또한, 본 발명의 추출물은 추출 효율에 따라 상기 추출 횟수를 한정하지 않으나, 추출 횟수는 1 내지 5, 바람직하게는 2 또는 3회일 수 있다.
이와 같이 얻어진 쥐꼬리망초 조추출물은 의약품 원료로 사용하기에 적합하도록 잔존하는 저급 알코올 및 유기용매를 제거하기 위하여 감압건조, 분무건조, 또는 동결건조 등의 통상적인 건조 방법을 이용하여 분말상태로 제조할 수 있다.
본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 비장세포의 비정상적인 과증식을 억제하고 염증성 사이토카인의 분비를 억제할 수 있으며, 객담 배출 효과 및 기도 수축 억제효과를 나타내므로, 호흡기 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 호흡기 질환은 각종 유발 원인에 의하여 야기되는 다양한 질환들을 제한 없이 포함할 수 있고, 바람직하게는 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 알레르기 비염, 만성폐쇄성폐질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 천식은 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식일 수 있다.
본 발명에서 예방은 상기 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 호흡기 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 본 발명에서 치료는, 상기 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명의 상기 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
따라서 본 발명은 저스티디신 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 B (Justicidin B); 및 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 저스티시딘 A (Justicidin A); 및 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C)는 쥐꼬리망초의 추출물에서 호흡기 질환에 대한 예방, 개선, 및 치료 효과를 나타내는 활성 물질들로서, 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물에 이들 활성 물질을 개별적으로 또는 조합하여 1종 이상, 바람직하게 저스티시딘 B를 필수적으로 포함하고 나머지 세 화합물(저스티시딘 A, 저스티시딘 C, 및 필라미리신 C)를 1종 이상 선택적으로 포함하거나, 또는 저스티시딘 A를 필수적으로 포함하고, 나머지 세 화합물(저스티시딘 B, 저스티시딘 C, 및 필라미리신 C)를 1종 이상 선택적으로 포함함으로써, 우수한 호흡기 질환의 예방, 개선 및 치료 효과를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C)는 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물에서 분리된 것을 특징으로 하며, 구체적인 구조는 도 1에 구조식으로 도시되어 있다. (Compound 1: 저스티시딘 B, Compound 2: 저스티시딘 A, Compound 3: 저스티시딘 C, Compouund 4: 필라미리신 C)
구체적인 일 제조예에서, 쥐꼬리망초 에탄올 추출물로부터 저스티시딘 A, 저스티시딘 B, 저스티시딘 C 및 필라미리신 C를 분리하였으며, 구체적인 일 실시예에서 쥐꼬리망초 메탄올, 이소프로판알코올, 및 에탄올 추출물에서 위 네 가지 화합물의 존재를 확인하였고, 반면 쥐꼬리망초 물 추출물에서는 위 네 가지 화합물이 검출되지 않음을 확인하였다.
본 발명의 저스티시딘 A, 저스티시딘 B, 저스티시딘 C 및 필라미리신 C는 각각 단일 화합물에서 비장세포 증식 억제능과 IL4 및 IL5 분비 억제능을 가지며, 특히 조합(병용) 화합물에서는, 상승적 비장세포 증식 억제능과 상승적 IL4 및 IL5 분비 억제능을 가지는 것을 특징으로 한다.
구체적인 일 실시예에서, 저스티시딘 B를 기준으로 저스티시딘 A, 저스티시딘 C 및 필라미리신 C 중 `1 종 이상의 화합물을 조합하여 다양하게 비장세포 증식 억제능 및 IL4, IL5 분비 억제능을 평가한 결과, 단일 화합물 각각의 처리 결과보다 현저하게 우수한 비장세포 증식 억제능 및 IL4, IL5 분비 억제능을 나타내었으며, 이는 모두 1 미만으로 계산된 CI 수치로서 확인할 수 있었다. (실시예 2)
본 발명의 상기 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C)는 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물 중, 추출물에 대하여 1 mg/g 내지 200 mg/g의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물에 있어서, 상기 저스티시딘 B(Justicidin B)는 추출물에 대하여 1 mg/g 내지 200 mg/g로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물에 있어서, 상기 저스티시딘 A(Justicidin A)는 추출물에 대하여 1 mg/g 내지 200 mg/g로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에 저스티디신 A (Justicidin A)와 저스티시딘 B (Justicidin B)가 포함될 경우, 10:1 내지 1:1의 비율로 포함될 수 있고, 구체적으로 9:1, 8:1, 7;1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 및 2:1의 비율로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에 저스티디신 A (Justicidin A)와 저스티시딘 C (Justicidin C)가 포함될 경우, 10:1 내지 5:1의 비율로 포함될 수 있고, 구체적으로 9:1, 8:1, 7:1 및 6:1의 비율로 포함될 수 있다. 상기 저스티디신 A (Justicidin A)는 저스티시딘 B (Justicidin B)일 수 있고, 상기 저스티시딘 C (Justicidin C)는 필라미리신 C (Phyllamyricin C)일 수 있다.
본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 활성물질로서, 상기 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 또는 필라미리신 C (Phyllamyricin C)를 위와 같은 함량으로 포함함으로써, 우수한 호흡기 질환 예방, 개선 및 치료 효과를 나타낸다.
바람직하게, 본 발명의 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 또는 필라미리신 C (Phyllamyricin C)의 활성 물질을 개별적으로 또는 조합하여 1종 이상 포함하는 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물에 있어서, 상기 쥐꼬리망초는 전초, 지상부, 뿌리, 잎, 꽃 및 종자로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 쥐꼬리망초 지상부일 수 있으며, 상기 쥐꼬리망초 알코올 추출물은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 예를 들어, 에탄올 추출물, 보다 바람직하게 30%, 50%, 70% 또는 100% 에탄올 추출물일 수 있으며, 상기 쥐꼬리망초 유기용매 추출물은 헥산, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 에테르, 클로로포름 또는 아세톤 추출물일 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 단독 또는 호흡기 질환에 효과가 있는 것으로 공지된 다양한 1종 이상의 의약품, 생약제 등과 혼합하여 사용할 수 있다. 다른 식물의 추출물과 혼합하여 사용하는 경우, 해당 식물은 쥐꼬리망초와 혼합한 뒤 추출될 수 있고, 개별적으로 추출된 후 혼합될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 호흡기 질환을 예방하고 치료하기 위한 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 복합 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등을 포함할 수 있다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 텍스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀루로오즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 플로필히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 등의 광물 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 약학적으로 유효한 양이어야 한다. “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질환의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
본 발명에 따른 쥐꼬리망초의 알코올 또는 유기용매 추출물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하나, 성인 기준으로 0.001 mg/kg 내지 1000 mg/kg을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있으며, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 진피내, 및 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 투여는 경구, 비경구, 정맥내, 진피내, 및 피하 주사 경로에 의하여 수행될 수 있다. 상기 추출물을 대상체에 투여하는 경우, 이는 알레르기성 질환 예방 또는 치료에 필요한 유효한 양으로 투여될 수 있다. 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물을 대상체에 투여하면 호흡기 관련 질환의 증상을 억제할 수 있다. 상기 투여에 의하여 예방 또는 치료될 수 있는 호흡기 질환은 각종 유발 자극에 의하여 유발되는 다양한 질환들을 제한 없이 포함할 수 있고, 바람직하게는 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 알레르기 비염, 만성폐쇄성폐질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 대상체는 동물을 말하며, 전형적으로 본 발명의 추출물을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 포유 동물이다. 이러한 대상체의 바람직한 예에는 인간과 같은 영장류가 포함된다. 또한 이와 같은 대상체들에는 호흡기 질환 증상을 갖거나 이와 같은 증상을 가질 위험이 있는 대상체들이 모두 포함된다. 호흡기 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양은 단일 또는 다중 용량으로, 단독 또는 하나 또는 그 이상의 다른 조성물들(다른 호흡기 질환 치료제 등)과 조합으로, 대상체에서 원하는 성과 또는 객관적이거나 또는 주관적인 잇점을 제공하는 양을 의미한다.
또한 다른 양태로 본 발명은 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 B (Justicidin B); 및 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 A (Justicidin A); 및 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 중 어느 하나 이상을 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티디신 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 B (Justicidin B)을 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 A (Justicidin A)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저스티시딘 B (Justicidin B)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 및 저스티시딘 A (Justicidin A)를 1 mg/g 내지 200 mg/g 포함하는 쥐꼬리망초(Justicia procumbens L.) 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 식품 조성물에 포함된 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 식품에 포함되어 섭취 시, 비장세포의 비정상적인 과증식을 억제하며, Th2 염증성 사이토카인 분비를 억제할 수 있고, 점액 분비 억제 및 기도수축억제에 유용하여 우수한 호흡기 질환 개선 효과를 나타내므로, 호흡기 질환을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있다.
상기 식품 조성물은 본 발명의 목적에 따라 기능성 식품일 수 있고 따라서, 본 발명은 상기 식품이 건강기능식품인 호흡기 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 기능성 식품은 식품의 생체 조절 기능을 강조한 식품으로 물리적, 생화학적, 생물공학적인 방법을 이용하여 특정 목적에 작용 및 발현하도록 부가가치를 부여한 식품이다. 이러한 기능성 식품의 성분은 생체 방어와 신체 리듬의 조절, 질환의 방지 및 회복에 관계하는 신체 조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발휘하도록 설계하여 가공하게 되며, 식품으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제, 감미료 또는 기능성 원료를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고 상기 음료에는 천연 과일주스, 과일주스 음료, 야채 음료 등이 포함된다. 본 발명의 식품 조성물은 공지의 제조방법에 따라 타정, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 액상의 용액, 환 등의 제형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 통상의 여러 가지 향미제, 천연 탄수화물 등을 추가로 함유할 수 있다. 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제가 있으며 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용하기도 한다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜 등을 포함할 수 있다. 이 외에도 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제나 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 무수 구연산과 같은 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 천연 과일 주스, 과일 주스 음료 및 야채 음료 제조를 위한 과육 등 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제는 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
또한 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물의 용도를 제공한다.
또한 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 약제의 제조를 위한 상기 쥐고리망초 알코올 또는 유기용매 추출물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
이상 본 명세서에 기재된 수치값은 달리 명시되어 있지 않은 한 균등범위까지 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물 또는 저스티시딘 A (Justicidin A), 저스티시딘 B (Justicidin B), 저스티시딘 C (Justicidin C) 및 필라미리신 C (Phyllamyricin C) 및 이를 포함하는 쥐꼬리망초 알코올 또는 유기용매 추출물들은 면역 반응을 야기시키는 비장세포들(Spleen cell)의 성장을 억제하며, 천식과 관련된 Th2 사이토카인들을 억제 할 수 있고, ICR 마우스에서 객담 배출 효과를 보이며 Balb/c 마우스에서 메타콜린(Metacholine)에 의해 유발된 기도저항성 억제 효과를 나타내므로, 궁극적으로 호흡기 질환의 예방 또는 치료제, 및 호흡기 질환의 예방 또는 개선제로 널리 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 추출물로부터 분리된 Compound 1-4의 화학적 구조를 나타낸 도이다. (Compound 1: 저스티시딘 B, Compound 2: 저스티시딘 A, Compound 3: 저스티시딘 C, Compound 4: 필라미리신 C)
도 2는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 물 추출물 및 에탄올 추출물의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 기타 알코올 추출물의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물에 대한 기도 과민반응 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물에 대한 폐 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소 혼합물에 대한 폐 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 물 추출물 및 에탄올 추출물의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 기타 알코올 추출물의 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물에 대한 기도 과민반응 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물에 대한 폐 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소 혼합물에 대한 폐 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 제제예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예, 실시예 및 제제예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예, 실시예 및 제제예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 쥐꼬리망초 추출물의 제조
실험에 사용한 쥐꼬리망초는 충북 제천에서 재배하여 채취 후 건조·절단하여 사용하였으며, 한국 국립생물자원관 (National Institute of Biological Resources, Ministry of Environment, Korea)으로부터 식물의 기원을 동정 받았다(확증표본번호: NIBRVP0000530742). 이하, 물, 유기용매인 에탄올 또는 기타 알코올을 추출용매로 사용하여 쥐꼬리망초 추출물을 제조하였다.
제조예 1-1: 쥐꼬리망초 물 추출물의 제조
음건한 쥐꼬리망초의 지상부(Above ground part)를 약 1~2 ㎝로 절단한 뒤 약 10 g을 정확히 취해 정제수를 사용하여 100 ml씩 2회(1차 2시간, 2차 1시간), 80℃ 항온 수욕조(한솔사이언스, D-6)에서 환류추출하였다. 추출물을 여지로 자연여과한 뒤, 여액을 60℃에서 감압 농축기(EYELA, N-1100)로 증발 농축한 뒤, 진공 건조기(JEIO Tech, OV-12)로 60℃에서 12시간 건조하여 쥐꼬리망초 물 추출물 1.64 g을 수득하였다.
제조예 1-2: 쥐꼬리망초 에탄올 추출물 및 기타 알코올 추출물의 제조
사용한 생약(쥐꼬리망초 지상부)의 무게 및 추출용매를 제외하고 상기 제조예 1-1과 동일한 방법을 사용하여 쥐꼬리망초 에탄올 추출물 및 기타 알코올 추출물을 제조하였다. 구체적으로, 쥐꼬리망초의 지상부를 에탄올 30%, 50%, 70%, 100% (v/v%)로 농도를 달리하여 추출함으로써 쥐꼬리망초 에탄올 추출물을 제조하였고, 이소프로판올 및 메탄올을 사용하여 각각의 알코올 추출물을 제조하였다.
제조예 1-3: 쥐꼬리망초 부위별 에탄올 추출물의 제조
음건한 쥐꼬리망초의 지상부(Above ground part)를 지상부; 줄기; 및 잎과 꽃으로 구분한 뒤 분쇄기(코리아메디㈜, KSP-35)로 분쇄하였다. 분쇄물 약 5 g을 정확히 취해 에탄올 100 ml를 가하여 1시간 동안 초음파(한일초음파 UG 600) 추출한 뒤 여액을 진공 건조기(JEIO Tech, OV-12)로 60℃에서 12시간 건조하여 에탄올 추출물을 제조하였다.
제조예 1-4: 추출 방법에 따른 쥐꼬리망초 에탄올 추출물의 제조
음건한 쥐꼬리망초의 지상부를 약 1~2 ㎝로 절단한 뒤 약 5 g을 정확하게 취하고 에탄올 30%, 50%, 70%, 100%(v/v%)로 농도를 달리하여 각각의 용매 100 ml를 가하여 초음파 추출(1시간), 침지 추출(5시간)로 추출한 뒤 여액을 진공 건조기(JEIO Tech, OV-12)로 60℃에서 12시간 건조하여 각각의 추출물을 제조하였다.
제조예 2: 활성 물질 분리 및 제조
약 1~2 ㎝로 절단하여 음건한 쥐꼬리망초의 지상부(Above ground part) 480 g을 에탄올을 사용하여 3 L씩 2회(1차 2시간, 2차 1시간), 80℃ 항온 수욕조(JISCO 사, J-BAL)에서 환류 추출하였다. 추출액을 감압여과한 뒤 여액을 50~60℃에서 감압 농축기(EYELA 사, N-1100)로 증발 농축하여 에탄올 농축액 약 11.44 g(수율 2.4%)을 수득하였다. 에탄올 농축액을 증류수 1 L로 현탁한 뒤, n-헥산 1 L로 3회 용매 분획을 실시하였다. 제조한 n-헥산 분획물(약 5g)을 디클로로메탄 및 메탄올을 이동상 용매로 농도구배 용매시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 총 11개의 소분획을 제조하였다(JP-Hex-01~11). 이 중 소분획 4번(JP-Hex-04)을 다시 메칠렌클로라이드 및 메탄올을 이동상 용매로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 소분획 9개를 제조하였다(JP-Hex-0401~0409). 이 중 최종 소분획 4번(JP-Hex-0404)을 70% 메탄올로 역상 분취 고속액체크로마토그래피를 실시하여 머무름 시간이 8.1분인 compound 1(Justicidin B)와 머무름 시간이 10.2분인 compound 2(Justicidin A)와 머무름 시간이 14.3분인 compound 3 (Justicidin C)를 각각 분리·제조하였다.
또한 소분획 6번(JP-Hex-06)을 다시 n-헥산 및 초산 에틸을 이동상 용매로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 소분획 19개를 제조하였다(JP-Hex-0601~0619). 이 중 소분획 6번(JP-Hex-0606)을 70% 메탄올로 역상 분취 고속액체크로마토그래피를 실시하여 머무름 시간이 14.7분인 compound 4 (Phyllamyricin C)를 제조하였다.
상기에서 분리한 compound 1-4에 대한 구조분석을 수행하였으며, 그 결과를 각각의 문헌을 통해 확인하였다. 확인된 compound 1-4의 화학적 구조는 도 1과 같다.
Compound 1 (저스티시딘 B; Justicidin B): 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.70 (1H, s, H-1), 7.18 (1H, s, H-8), 7.11 (1H, s, H-5), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.86 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-2'), 6.83 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-6'), 6.09 (1H, d, J = 22.4 Hz, O-CH2-O), 6.05 (1H, d, J = 22.4 Hz, O-CH2-O), 5.38 (2H, s, H-2a), 4.05 (3H, s, 7-OCH3), 3.81 (3H, s, 6-OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.0 (C-3a), 151.9 (C-7), 150.2 (C-6), 147.6 (C-3’), 147.6 (C-4’), 139.8 (C-2), 139.6 (C-4), 133.3 (C-8a), 128.9 (C-4a), 128.5 (C-1’), 123.6 (C-6’), 118.6 (C-3), 118.4 (C-1), 110.7 (C-2’), 108.3 (C-5’), 106.1 (C-8), 106.0 (C-5), 101.3 (O-CH2-O), 68.1 (C-2a), 56.1 (7-OCH3), 55.9 (6-OCH3). 이러한 결과들로부터 Compound 1을 저스티시딘 B (Justicidin B)로 동정하였고, 문헌 Journal of Natural Products, Vol.58, No2, 244-249, 1995의 결과와 일치하였다.
Compound 2 (저스티시딘 A; Justicidin A): 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.54 (1H, s, H-8), 7.06 (1H, s, H-5), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-5’), 6.82 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-2’), 6.79 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz, H-6’), 6.09 (1H, d, J = 22.3 Hz, O-CH2-O), 6.04 (1H, d, J = 22.3 Hz, O-CH2-O), 5.54 (2H, s, H-2a), 4.13 (3H, s, 1-OCH3), 4.07 (3H, s, 7-OCH3), 3.80 (3H, s, 6-OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.7 (C-3a), 151.7 (C-7), 150.4 (C-6), 147.9 (C-1), 147.6 (C-3’), 147.5 (C-4’), 134.5 (C-4), 130.7 (C-4a), 128.6 (C-1’), 126.1 (C-8a), 124.6 (C-2), 123.7 (C-6’), 119.4 (C-3), 110.8 (C-2’), 108.3 (C-5’), 106.3 (C-5), 101.3 (O-CH2-O), 100.7 (C-8), 66.7 (C-2a), 59.7 (1-OCH3), 56.2 (7-OCH3), 55.9 (6-OCH3). 이러한 결과들로부터 Compound 2를 저스티시딘 A (Justicidin A)로 동정하였고, 문헌 Journal of Natural Products, Vol.62, 1056-1058, 1999의 결과와 일치하였다.
Compound 3 (저스티시딘 C; Justicidin C): 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 (1H, s, H-8), 6.98 (1H, s, H-5), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-5’), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz, H-2’), 6.80 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz, H-6’), 6.09 (1H, d, J = 16.4 Hz, O-CH2-O), 6.06 (1H, d, J = 16.4 Hz, O-CH2-O), 5.13 (2H, s, H-3a), 4.37 (3H, s, 1-OCH3), 4.06 (3H, s, 7-OCH3), 3.83 (3H, s, 6-OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.4 (C-2a), 155.5 (C-1), 152.5 (C-6), 149.9 (C-7), 148.4 (C-3’), 147.6 (C-4’), 139.1 (C-3), 133.5 (C-4a), 129.8 (C-1’), 126.5 (C-4), 123.7 (C-8a), 123.0 (C-6’), 109.9 (C-2’), 109.5 (C-2), 109.1 (C-5’), 104.2 (C-5), 102.4 (C-8), 101.5 (O-CH2-O), 68.9 (C-3a), 63.6 (1-OCH3), 56.2 (7-OCH3), 56.0 (6-OCH3). 이러한 결과들로부터 Compound 3을 저스티시딘 C(Justicidin C)로 동정하였고, 문헌 Tetrahedron Letters, No. 12, pp. 923-925, 1970의 결과와 일치하였다.
Compound 4 (필라미리신 Phyllamyricin C): 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 (1H, s, H-5), 6.98 (1H, s, H-1), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-5’), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-2’), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz, H-6’), 6.09 (1H, d, J = 16.4 Hz, O-CH2-O), 6.06 (1H, d, J = 16.4 Hz, O-CH2-O), 5.13 (2H, s, H-2a), 4.37 (3H, s, 6-OCH3), 4.06 (3H, s, 8-OCH3), 3.83 (3H, s, 7-OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.3 (C-3a), 155.5 (C-6), 152.5 (C-7), 149.9 (C-8), 148.4 (C-3’), 147.6 (C-4’), 143.5 (C-4), 139.1 (C-2), 133.5 (C-8a), 129.8 (C-1’), 126.4 (C-3), 123.7 (C-4a), 123.0 (C-6’), 109.9 (C-2’), 109.1 (C-5’), 104.2 (C-1), 102.4 (C-5), 101.5 (O-CH2-O), 68.9 (C-2a), 63.6 (6-OCH3), 56.2 (8-OCH3), 56.0 (7-OCH3). 이러한 결과들로부터 Compound 4를 필라미리신 C(Phyllamyricin C)로 동정하였고, 문헌 Journal of Natural Products, Vol.58, No2, 244-249, 1995의 결과와 일치하였다.
상기 분리된 활성성분 중 저스티시딘 B(Justicidin B)를 다량 확보하였으며, 표준품(순도: 95.25%)은 HPLC에 의해 그 순도를 확인하여 사용하였다.
제조예 3: 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소 혼합물(1:1)의 제조
약 1 cm 정도로 분쇄된 쥐꼬리망초 약 400kg을 100% 에탄올 4000L을 사용하여 24시간동안 상온(25 ℃)에서 순환 침지 추출한 뒤 감압 여과하였다. 잔사를 다시 100% 에탄올 3200 L로 24시간동안 상온(25 ℃)에서 순환 침지 추출한 뒤 감압 여과하였다. 상기 여액을 60℃에서 감압 농축하여 고형분이 약 14% 되는 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 약 93.85kg(수율 3.3%)을 수득하였다. 쥐꼬리망초 에탄올 추출물의 고형분 무게에 해당하는 동일 무게의 콜로이드성 이산화규소(Evonik 社, AEROSILㄾ 200)을 약 13kg을 가하여 충분히 교반한 뒤 감압 건조기에서 72시간 건조하였다. 건조된 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소 혼합물(1:1)을 분말화하여 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소 혼합물(1:1) 약 26kg을 제조하였다.
실시예 1: 쥐꼬리망초 추출물의 고속액체크로마토그래피(HPLC) 패턴 및 저스티시딘 B(Justicidin B)의 함량
상기 제조예 1-1 내지 1-4의 제조방법으로 제조한 쥐꼬리망초 추출물 중 포함된 활성성분을 확인하기 위하여 고속액체크로마토그래피(HPLC, Agilent 1260, USA)를 하기 표 1와 같은 조건으로 수행하였고, 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
[표 1]
HPLC 시험결과, 쥐꼬리망초 에탄올 및 기타 알코올 추출물에서는 모두 활성성분이 검출되었다. 구체적으로 쥐꼬리망초 에탄올 추출물 중 활성성분 Compound 1-4의 피크는 도 2와 같이 각각 RT 46.2분(저스티시딘 B), RT 49.5분(저스티시딘 A), RT 53.4분(저스티시딘 C 및 필라미리신 C)에서 검출되었으며, 기타 알코올 추출물에서는 도 3에서와 같이 각각 RT 47.6 분(저스티시딘 B), RT 51.3 분(저스티시딘 A), RT 55.4 분(저스티시딘 C 및 필리미리신 C)에서 검출되었다.
반면, 쥐꼬리망초 물 추출물에서는 저스티시틴 B, 저스티시딘 A, 저스티시딘 C, 또는 필라미리신 C가 전혀 검출되지 않았다.
쥐꼬리망초 물 추출물 및 에탄올 추출물, 부위별 에탄올 추출물 중 저스티시딘 B(Justicidin B)의 함량은 [식 1]을 이용하여 계산하였으며, 그 결과를 표 2 및 3에 나타내었다.
[식 1]
Pt, Ps: 검액 및 표준액 중 저스티시딘 B의 피크면적
Ct, Cs: 검액 및 표준액 제조농도 (검액 0.001g/mL, 표준액 0.05 mg/mL)
P: 저스티시딘 B 의 순도 (0.9525)
[표 2]
[표 3]
또한, 상기 제조예 3의 제조방법으로 제조한 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 및 콜로이드성 이산화 규소의 1:1 혼합물에 대해서도 동일한 방법으로 저스티시딘 B를 검출하였으며, 그 결과 저스티시딘 B의 함량은 16.87 mg/g 임을 확인하였다.
실시예 2. 쥐꼬리망초 추출물의 비장세포 증식 억제 효과 및 Th2 염증성 사이토카인 분비 억제 효과
쥐꼬리망초 추출물의 염증 억제 효과를 확인하기 위하여, Balb/c 마우스로부터 분리한 비장(spleen)을 이용하여 비장 세포(splenocyte)를 분리하였다. 분리한 비장 세포는 10% 태아 송아지 혈청(Fetal bovine serum, FBS)과 항생제(페니실린 100 U/mL, 스트렙토마이신 100 μg/mL)가 포함된 RPMI 배지에 5×106 세포/mL 농도로 희석한 후, 24 웰 플레이트에 500 ㎕/well 씩, 96 웰 플레이트에 100 ㎕/well 분주하였고 37℃, 5% CO2 배양기에 넣어 48시간 동안 배양하였다. 비장세포를 분주할 때 Concanavalin A 5 ㎍/mL을 처리하여 면역 반응을 유도하였으며, 이때 제조예 1-1 내지 1-2 및 제조예 2에서 제조된 쥐꼬리망초 추출물, 활성물질 또는 양성대조군인 데사메사손(Dexamethasone)과 몬테루카스트(Montelukast)를 처리하였다. 24 웰 플레이트의 배지는 Th2 염증성 사이토카인(IL4, IL5) 분비 정도를 측정하는데 사용하고, 96 웰 플레이트는 세포증식(proliferation) 정도를 측정하는데 사용하였다. 먼저 Th2 사이토카인들을 측정하기 위해 24 웰 플레이트에 있는 배지를 수집하여 800×g 에서 5분간 원심분리를 통해 상층액만을 분리하였으며, 상층액 중 웰당 100 ㎕ 씩을 IL4 또는 IL5 효소결합 면역흡착분석법(ELISA, 고마바이오텍) 실험에 이용하여 이들 사이토카인의 분비 정도를 측정하였고, 세포증식 정도를 측정하기 위해서 96 웰 플레이트 각 웰에 CCK8(Cell counting kit8, Donjindo) 용액 10 mL를 첨가하고 4시간 뒤에 흡광값을 측정하였다. 약물에 의한 비장세포 증식 억제 정도 및 Th2 사이토카인들의 분비 억제 정도는 다음 [식 2]를 이용하여 계산하였다. 약물 상승효과(Synergistic effect)는 약물 단독투여 시 농도를 x좌표, 이때의 억제능을 y좌표로 하여 농도에서의 억제능을 활용하여 1차 방정식을 세웠고, 이 방정식을 이용하여 병용투여시 억제능에 해당하는 약물의 단독투여 농도를 계산하여 병용지수(Combination Index, CI)를 [식 3]을 통해 계산하였다. CI 수치가 1 미만인 경우 약효 상승효과(Synergistic effect)가 있으며, CI수치가 1일 경우 첨가효과(Additive effect), CI수치가 1초과일 경우 길항효과(Antagonistic effect)가 있는 것으로 해석된다(Liang Zhao et. al., Clinical Cancer Research, 10, 7994-8004, 2004). 측정 결과는 표 4 내지 8에 나타내었다.
[식 2]
[식 3]
Ca: 병용투여 시 a약물의 농도,
Cb: 병용투여시 b약물의 농도
Cx: 병용투여시 x약물의 농도
ICa: 병용투여 시 억제능에 해당 하는 단독 투여 시 a약물의 농도
ICb: 병용투여 시 억제능에 해당 하는 단독 투여 시 b약물의 농도
ICx: 병용투여 시 억제능에 해당 하는 단독 투여 시 x약물의 농도
[표 4]
[표 5]
[표 6]
상기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비장세포의 증식 억제 정도가 쥐꼬리망초 물 추출물의 경우 거의 나타나지 않았으며, 추출 에탄올 %가 높아질수록 억제능이 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 쥐꼬리망초 이소프로판올과 메탄올 추출물을 처리하였을 경우에도 비장세포의 증식을 각각 43%, 36%로 억제함을 확인하였다.
한편, 표 5 및 6에서 나타난 바와 같이, 각각의 저스티시딘 A, 저스티시딘 B, 저스티시딘 C, 및 필라미리신 C는 단일 물질 단독으로도 비장세포 증식 억제효과를 나타내었으며, 특히 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B 가 높은 억제 활성을 나타내었다.
또한, 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B와 다른 3가지 활성물질들을 조합하여 처리한 결과에서 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B 단독 처리시 보다 더 높은 억제효과를 확인하였고, 특히, CI수치가 1 미만으로 나타나 조합(병용) 투여 시 약효 상승효과(synergistic effect)가 있음을 확인할 수 있었다.
[표 7]
[표 8]
표 7 및 8에 나타난 바와 같이, 저스티시딘 A, 저스티시딘 B, 저스티시딘 C, 및 필라미리신 C는 단독 처리시 IL4와 IL5의 분비를 억제하였다. 또한 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B와 다른 활성물질들을 조합하여 처리한 결과에서 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B 단독 처리시 보다 더 높은 억제효과가 있음을 확인하였고, 특히 CI수치가 1 미만으로 나타나, 병용 투여 시 약효 상승효과(synergistic effect)가 있음을 확인할 수 있었다. 양성대조군으로 사용한 몬테루카스트는 IL4 분비 억제효과는 관찰되지 않았고, IL5분비 억제효과만 관찰되었다.
실시예 3: 거담 활성 평가 시험
제조예 1-1 내지 1-2에서 제조된 쥐꼬리망초 물 및 에탄올 추출물의 거담활성 평가를 위해, 체중 30~33 g의 수컷 ICR 마우스(오리엔트바이오)를 사용하여 거담 활성 평가 시험을 수행하였다. 구체적으로 전날 절식시킨 마우스에 실험군 별로 추출물 및 비교약물인 암브록솔(200 ㎎/㎏, ambroxol, Boehringer Ingelheim)을 경구투여하고, 30분 후 5% 페놀레드(phenol red)를 복강 주사한 다음 30분 후, 복부 대동맥을 절단하여 방혈시키고 기관(trachea) 전체를 절제하였다. 분리된 기관을 1 ㎖의 생리 식염수에 넣어 24시간 동안 냉장 보관하고 그 후 기관을 5분간 초음파 처리하여 상등액에 1N 가성소다(NaOH)를 첨가(상등액 1 ㎖당 1N NaOH 0.1 ㎖)한 후에 546 nm에서 흡광도를 측정하여 페놀레드의 농도로서 거담 활성을 측정하였다. 통계처리를 위해 결과값을 다음 [식 4]을 이용하여 계산하여 표 7에 나타내었다.
[식 4]
[표 9]
위 표 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 쥐꼬리망초 추출물의 객담 배출능력을 확인한 결과 물 추출물은 객담 배출능력이 없는 반면, 30% 내지 100% 에탄올 추출물은 양성대조군으로 사용한 암브록솔보다 더 우수한 객담 배출능력이 있음을 알 수 있었다.
실시예 4: 기도 과민반응 평가 시험
제조예 1-2의 쥐꼬리망초 에탄올 추출물의 폐기능 검사를 위해 전신체적변동기록법(Whole body plethysmograph, DSI WBP System; DSI’s Buxco Inc, USA)를 이용하여 메타콜린(Methacholine)에 의한 기도 협착을 유발하여 기도의 과민 반응을 측정하였다. 이를 위해, 실험동물은 6주령의 암컷 Blab/c 마우스를 구입한 후, 정상군, 유발군(음성대조군) 및 시험군으로 분리하였다. 동물은 1주일간 순화시키고, 유발군 및 시험군은 그 후부터 0, 14일에 0.1% 난백알부민(OVA 1 mg/ml, Al(OH)3 20 mg/ml)로 제조하여 100 ㎕/mouse 양을 복강 주사하여 전신 감작시켰다. 최종 전신감작 후 일주일 뒤(21일째) 매일 10일간 시험군별로 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 200 mg/kg을 경구투여하고 양성대조군인 덱사메타손 3 mg/kg을 복강투여한 후, 한 시간 뒤 네블라이져(PARI Boy SX, 독일 GmbH사)를 이용하여 0.2% 난백알부민 용액을 분부하여 1시간 동안 흡입시켰다. 최종 감작(30일째), 실험동물을 각각의 chamber bias에 넣어 12분간 안정화하였고, 그 후 메타콜린을 1분간 흡입시키고 3분간 기록하는 방식으로 기도과민성의 데이터를 측정하였다. 메타콜린의 농도는 0, 12.5, 25, 50 mg/kg까지 농도를 증가하였으며, PenH 값으로 환산하여 기도과민성을 평가하였다. PenH 값은 [식 5]에 의하여 환산되었다. 실험결과는 도 4에 나타내었다.
[식 5]
PIF: 최대 흡기율(peak inspiratory flow)
PEF: 최대 호기율(peak expiratory flow)
Te: 호기 시간(expiratory time)
Tr: 이완시간(relaxation time)
그 결과 도 4에 나타난 바와 같이, 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물을 경구 투여하였을 경우 양성 대조군으로 사용한 덱사메타손 복강 투여하였을 때와 유사한 수준으로 기도수축을 억제하는 것을 확인하였다.
실시예 5: OVA 유발 Balb/c 마우스의 조직 염색을 통한 기도 수축 억제능 평가
5주령 암컷 Balb/c 마우스를 구입한 후 1주일간 순화시키고, 순화 일주일 후부터 0, 14일에 0.1% 난백알부민(OVA 1 mg/mL, Al(OH)3 20 mg/mL)을 제조하여 100 ㎕/mouse 양을 복강 주사하여 전신 감작시켰다. 최종 전신감작 후 일주일 뒤(21일째)부터 매일 10일간 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물 200 mg/kg을 경구투여하고, 한 시간 뒤 네블라이져(PARI Boy SX, 독일 GmbH사)를 이용하여 0.2% 난백알부민 용액을 분무하여 1시간 동안 흡입시켰다. 최종 감작(30일째) 후 5시간 뒤에 부검하여 폐조직을 취하여 10% 중성 포르말린에 고정하였다. 그 후 폐 조직을 절단하여 슬라이드를 제작하고, H&E 염색을 실시하여 조직을 관찰하였다. 조직의 관찰은 현미경 400배의 상을 촬영하고, 촬영된 조직의 상피하평활근(Subepithelial smooth muscle)의 두께와 상피(Epithelium)의 두께를 Image-pro Plus 6.0 프로그램을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 표 10 및 도 5에 나타내었다.
[표 10]
그 결과, 표 10 및 도 5에 나타난 바와 같이, 쥐꼬리망초 100% 에탄올 추출물을 경구 투여하였을 경우 폐 조직 내 기도 수축에 관여하는 상피하평활근의 두께 및 상피 두께가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 호중구성 천식 Balb/c 마우스 모델에서의 쥐꼬리망초 추출물의 천식 억제 효능 평가
5주령 암컷 Balb/c 마우스를 구입한 후 1주일간 순화시키고, 순화 일주일 후부터 0, 7일에 마우스 당 75 μg 난백알부민과 10 μg 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS)를 비강 내 투여로 전신 감작시키고, 14, 15, 21, 22, 28, 29, 35, 36, 37일차에 제조예 3의 쥐꼬리망초 추출물 20, 50, 100 mg/kg 또는, 양성대조군 (몬테루카스트 10 mg/kg, 덱사메타손 1 mg/kg)을 경구 투여하였다. 투여 한 시간 뒤 50 μg 난백알부민을 비강 내 투여하였고, 최종 감작 (37일) 24시간 후에 기관절개를 통해 폐 세척액을 확보하였고 폐 조직을 분리하였다. 수집한 폐 세척액은 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액은 생리활성물질들(IL-4, IL-5, IFN-γ)을 측정하는데 사용하였으며, 침천물(pellet)은 염증세포 수를 측정하는데 사용하였다. 분리된 폐 세척액 내 생리활성 물질인 인터류킨-4(IL-4)와 인터류킨-5(IL-5), 인터페론-감마(IFN-γ)는 각각에 해당하는 효소결합 면역흡착분석법(ELISA, IL-4: 고마바이오텍 #K0331144, IL-5: R&D system #M5000, IFN-γ: 고마바이오텍 #K0331138)을 이용하여 측정하였다.
또한, 폐 세척액 침전물을 인산완충용액 0.5mL을 첨가하여 재 용해시킨 후 96-웰 플레이트에 각각 0.1 mL씩 첨가하였으며, 800rpm로 5분간 원심 분리하여 세포들을 바닥에 부착시켰다 (샘플당 3 웰). 그 후, 디프퀵 염색 용액(Diff Quik staining solution, Sysmex)으로 염색하여 현미경으로 무작위 2~6곳 위치의 사진을 촬영하였으며, 샘플당 200개 전후의 세포를 세어 각 염증세포 별 비율(%)을 계산하였다. 전체 염증 세포수는 혈구계 (hematocytometer)를 이용하여 현미경으로 측정하였으며, 각 염증세포 별 비율(%)를 이용하여 호산구의 수 및 호중구의 수를 환산하였다.
폐조직의 염색은 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하였고, 통계처리를 위하여 SPSS프로그램을 사용하였으며, 등분산검증을 위해 Levene 테스트를 수행하였고, 일원분산분석(one-way ANOVA)을 통해 유의성 검증을 수행하였다. 그 결과를 표 11과 도 6에 나타내었다.
[표 11]
그 결과, 표 11 및 도 6에 나타낸 바와 같이 호중구성 천식 마우스 모델에서 쥐꼬리망초 추출물은 농도 의존적으로 알레르기성 천식 표지인자인 IL-4, IL-5, 호산구성 세포의 감소 효과 뿐 아니라, 비 알레르기성 천식 표지인자인 IFN-γ와 호중구성 세포의 감소 효과를 나타내었다. 또한, 상피 두께 및 상피하평활근 두께도 쥐꼬리망초 추출물 농도 의존적으로 감소하는 것을 관찰하였다. 이들 표지인자 중 쥐꼬리망초 추출물의 IL-5, IFN-γ, 상피 두께 및 상피하평활근 두께의 감소정도는 양성대조군인 몬테루카스트 보다 통계적으로 유의하게 감소함을 관찰하였다.
제제예 1: 의약품의 제조
1-1: 산제의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
유당 100mg
탈크 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2: 정제의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3: 캡슐제의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 정제를 제조한다.
1-4: 주사제의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5: 액제의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
설탕 20g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1,00 ml로 맞춘다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2: 식품의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로서 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조(예, 영양캔디 등)에 사용할 수 있다.
제제예 3: 음료의 제조
쥐꼬리망초 속 추출물 또는 분획물 100mg
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강기능성 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (7)
- 저스티시딘 A (Justicidin A), 또는 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B (Justicidin B)의 혼합물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 호흡기 질환은 천식 또는 비염인 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 저스티시딘 A를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 저스티시딘 A (Justicidin A), 또는 저스티시딘 A 및 저스티시딘 B (Justicidin B)의 혼합물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 상기 호흡기 질환은 천식 또는 비염인 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 식품은 건강기능식품인 조성물.
- 삭제
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Legal Events
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| GRNT | Written decision to grant |