CN109328066A - 包含六角英提取物的用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分,以及用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任一种,以及用于预防或减缓呼吸道疾病的食物组合物。包含本发明的六角英提取物的组合物可抑制脾细胞的异常增生,抑制过敏性炎性细胞因子的分泌,并且表现出祛痰作用和气道收缩抑制作用,并因此可以有效地预防、治疗或改善呼吸道疾病。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包括六角英(Justicia procumbens L.)的醇或有机溶剂提取物,以及涉及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含所述提取物作为活性成分。
背景技术
呼吸系统由肺、气道和呼吸肌组成。气道提供从鼻腔或口腔至肺部的通路,并且由从鼻腔或口腔延伸至咽部的上气道以及包括喉、气管和支气管的下气道组成。呼吸道疾病是指主要与肺和气道相关的疾病,并且包括例如感冒、肺炎、支气管炎、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)等。
哮喘是一种代表性呼吸道疾病,是一种具有包括肺部支气管炎症和气道狭窄在内的病理特征的疾病,并且表现出包括呼吸困难、咳嗽、喘息等症状。哮喘根据其诱因分为:由过敏原诱导的免疫超敏性引起的过敏性哮喘,由特定药物引起的阿司匹林哮喘,由运动引起的运动诱发的哮喘,以及由各种因素引起的异质性疾病(包括哮喘合并细菌和病毒感染、哮喘合并肥胖等)。与普通炎症不同,已知过敏性哮喘中的炎症是主要由T辅助2(Th2)细胞过度活化引起的过敏性炎症,并且已知T辅助2细胞来源的白细胞介素-4和白细胞介素-5(IL-4和IL-5)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒细胞、组胺等参与过敏性炎症。与嗜酸性粒细胞相比,非过敏性哮喘和一些严重哮喘症状的特征在于增加的中性粒细胞,并且特征在于Th17细胞、白细胞介素-8、干扰素-γ(IFN-γ)等的增加(Pelaia,G.等,Mediators ofinflammation,2015,2015)。
气道狭窄的代表性原因包括通过经由炎症刺激的支气管粘膜过度分泌的粘液阻塞气道、支气管粘膜肿胀、归因于平滑肌收缩的气道狭窄等。
同时,另一种呼吸道疾病慢性阻塞性肺病(COPD)是一种主要由于吸入有害颗粒或气体(如吸烟)而在肺部中产生炎症反应的疾病,并且由于此原因,气道受到不可逆转的阻塞,并由此使肺功能慢慢恶化。肺气肿和慢性支气管炎统称为慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病表现出与哮喘类似的症状,包括呼吸困难、咳嗽、咳痰等。然而,哮喘是由暂时性气道阻塞引起的,并且可以可逆地恢复,而慢性阻塞性肺病的特征在于肺功能不会可逆地恢复。
用于治疗上述呼吸道疾病的药物可主要分为具有抗炎活性的控制剂和具有支气管扩张活性的缓解剂。作为代表性控制剂的糖皮质激素类固醇药物具有极佳的抗炎作用,但是引起严重的副作用(例如生长迟缓或骨质疏松症),并且由于这一原因,局部作用的吸入药物的使用受到限制。同时,作为代表性缓解剂的β2-激动剂具有极佳的支气管扩张作用,但据报道它们没有抗炎作用,并因此当这些药物单独给药时,哮喘反而加重。此外,这些药物也是吸入药物。吸入药物具有快速见效的优点,但一些报告指出这些药物的使用不便,特别是在多于半数的老年人和儿童患者中对这些药物的依从性差。
具有高依从性的代表性口服药物包括白三烯受体拮抗剂和茶碱等缓解剂。白三烯受体拮抗剂的优点在于它们相对安全且便于给药,但由于它们相对弱的功效,其用途仅限于吸入药物的辅助治疗。茶碱既是非特异性腺苷受体拮抗剂又是非特异性磷酸二酯酶抑制剂。已知这些靶点具有抗炎活性和支气管扩张活性,但其使用受到限制,因为它们具有归因于非特异性抑制的心血管相关的副作用,并且由于基于黄嘌呤的化合物的特性而与其它药物显著相互作用。作为腺苷受体,共存在四种类型(A1、A2A、A2B和A3)。已知心血管相关的副作用由A2A引起,并且A1、A2B和A3拮抗剂显示支气管扩张活性和抗炎活性,而A2A激动剂具有支气管扩张活性和抗炎作用。因此,对选择性抑制A2B或A3作为非特异性抑制腺苷受体的茶碱的替代物的药物进行了积极的研究,但这些药物尚未商业化(Wilson,C.N.,Britishjournal of pharmacology,155(4),475-486,2008)。
同时,还已知抑制磷酸二酯酶-4(PDE4)具有抗炎活性和支气管扩张活性,并且PDE4的选择性抑制剂罗氟司特(商品名:Daxas)被批准作为严重慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗剂,并且目前在世界范围内使用。
然而,目前可能用于呼吸道疾病如哮喘的口服治疗剂非常有限。因此,需要开发具有确实的安全性和改善的功效的药物。另外,具有多种成分/多种机制的特征以满足抗炎作用和支气管扩张作用的草药提取物被认为是治疗呼吸道疾病的合适材料。
爵床(Acanthaceae)科的爵床(Justicia)属由约600个种系组成。属于爵床属的典型植物包括六角英、Justicia pectoralis、小驳骨(Justicia gendarussa)、Justiciaanselliana和鸭嘴花(Justicia adhatoda)。已知属于爵床属的植物具有各种生理活性,包括抗病毒活性,但是对显示各自生理活性的活性成分的研究尚不充分。在这些植物中,六角英是一种一年生植物,并且分布于韩国、日本、中国、印度等。关于六角英的药理活性,已知整株植物的甲醇提取物具有抑制兔血小板聚集和癌细胞增殖的活性,并且已知地上部分的甲醇提取物具有抑制水疱性口炎病毒的作用。然而,六角英对治疗呼吸道疾病的作用尚不清楚。
发明内容
技术问题
本发明的目的是用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素(Justicidin)A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物;所述提取物包含:爵床脂素B;以及爵床脂素A、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物;所述提取物包含:爵床脂素;以及爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g-200mg/g的爵床脂素B。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g-200mg/g的爵床脂素A。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物以及用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物和药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g-200mg/g的爵床脂素B和量为1mg/g-200mg/g的爵床脂素A。
技术方案
为达到上述目的,本发明提供一种用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,其包含六角英(=Rostellularia procumbens(L.)Nees)的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
在本发明中,六角英是一年生植物。六角英高约30cm,且其叶为对生叶,长椭圆形,长2-4cm,并且宽1-2cm。另外,叶子的两端是尖的,且叶子的边缘是平的或具有波浪形状。植物的花是淡洋红色,在7月到9月开花,并在9月到10月结果。六角英的整株植物在秋季收割并在干燥后使用。据报道,六角英的整株植物具有清热、解毒、清除湿气、激活血液循环、缓解疼痛的作用,并且可用于治疗细菌性腹泻、黄疸、肾炎水肿、肌肉和骨骼疼痛、挫伤等。
作为本发明的六角英,可以不受限制地使用天然存在的植物或购买的植物或栽培的植物。植物不受限制地包括其所有部分,包括整株植物、地上部分、叶、根、茎、花、种子等。优选地,使用植物的整株植物、地上部分或叶和花。
本发明中的“提取物”是指通过从六角英中分离而得到的物质。具体而言,提取物可包括醇或有机溶剂提取物。优选地,提取物可为醇或有机溶剂提取物、粗提物或其浓缩物。醇可为具有1-4个碳原子的低级醇,并且有机溶剂可为选自己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、氯仿和丙酮中的一种或多种。具有1-4个碳原子的低级醇优选为选自于由例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和正丁醇所组成的组中的一种或多种,并且最优选为乙醇。此外,具有1-4个碳原子的低级醇可包括无水或水合醇。醇(例如优选乙醇)可为1%至100%(v/v%)、优选30%至100%(v/v%)或50%至100%(v/v%)、更优选70%至100%(v/v%)、甚至更优选30%(v/v%)、50%(v/v%)、70%(v/v%)或100%(v/v%)乙醇。
本发明的提取物不仅可包括使用上述提取溶剂获得的提取物,还可包括经受常规纯化方法的提取物。例如,通过各种额外的纯化方法(例如用具有给定截留分子量的超滤膜进行的分离,通过各种色谱系统(根据大小、电荷、疏水性或亲和力制备用于分离)进行的分离)获得的级分,也在本发明的提取物的范围内。
此外,本发明的提取物可以通过真空干燥和冷冻干燥或喷雾干燥等额外的方法制备成粉末。
根据本发明的六角英的提取物可以通过包括以下步骤的方法制备,但不限于此:
1)阴干和粉碎六角英的步骤;
2)提取经粉碎的六角英以获得提取物的步骤;以及
3)过滤提取物,随后在减压下浓缩的步骤。
作为在步骤1)中使用的六角英,可以没有限制地使用天然存在的植物、栽培植物或市售植物。
对于步骤2)中的提取,可以没有限制地使用浸渍(冷或热提取)提取、热水提取、超声提取、超临界提取或回流冷却提取。优选使用浸渍提取、超声提取或回流冷却提取。提取可在15℃至100℃、优选15℃至80℃的温度下进行。提取可进行1小时至72小时、优选2小时至48小时。另外,取决于提取效率,本发明的提取可以进行1次至5次、优选次2或3次,但不限于此。
如上所述获得的六角英的粗提取物可以通过使用常规干燥方法如真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥除去剩余的低级醇和有机溶剂而制备成粉末,从而适合用作医学药物的原料。
根据本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物可以抑制脾细胞的异常过度增殖,抑制炎性细胞因子的分泌,并显示出祛痰作用和气道收缩抑制作用。因此,它可以有效地预防、治疗或改善呼吸道疾病。
在本发明中,呼吸道疾病可包括但不限于由各种因素引起的各种疾病,并且可优选为选自于由感冒、肺炎、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病所组成的组中的一种或多种。具体而言,哮喘可为过敏性哮喘或非过敏性哮喘。
在本发明中,“预防”是指通过给予包含六角英的醇或有机溶剂提取物的组合物来抑制或延迟呼吸道疾病的所有作用。在本发明中,“治疗”是指通过给予包含六角英的醇或有机溶剂提取物的组合物来缓解或有益地改变疾病症状的所有作用。
此外,六角英的醇或有机溶剂提取物的特征在于包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
因此,本发明提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含爵床脂素A、爵床脂素B或其混合物。
本发明还提供用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明还提供了一种用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素B;以及爵床脂素A、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明还提供了一种用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,其包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素A;以及爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
所述爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C是六角英的提取物中的活性物质,并且这些活性物质显示出预防、改善和治疗呼吸道疾病的作用。六角英的醇或有机溶剂提取物单独或组合地包含这些活性物质中的一种或多种。优选地,它基本上包含爵床脂素B并且任选地包含剩余的三种化合物(爵床脂素A、爵床脂素C和Phyllamyricin C)中的一种或多种,或基本上包含爵床脂素A以及任选地包含剩余的三种化合物(爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C)中的一种或多种,并因此显示出预防、改善或治疗呼吸道疾病的极佳效果。
在本发明中,可以从六角英的醇或有机溶剂提取物中分离出爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C,并且其详细结构在图1中示出。(化合物1:爵床脂素B;化合物2:爵床脂素A;化合物3:爵床脂素C;以及化合物4:Phyllamyricin C)。
在一个具体的制备实例中,从六角英的乙醇提取物中分离出爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C。在一个具体的实例中,证实上述四种化合物存在于六角英的甲醇、异丙醇和乙醇提取物中,而在六角英的水提取物中未检测到这四种化合物。
当本发明的爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的每一种用作单一化合物时,它具有抑制脾细胞增殖的能力和抑制IL-4和IL-5分泌的能力。特别是,当这些化合物组合使用时,它们对抑制脾细胞增殖及抑制IL-4和IL-5分泌具有协同作用。
在一个具体实例中,将爵床脂素B与爵床脂素A、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的一种或多种化合物组合,并用各种方法评估该组合抑制脾细胞增殖的能力和该组合抑制IL-4和IL-5分泌的能力。结果,可以看出,与每种单一化合物的处理相比,用该组合处理显示出显著更好的脾细胞增殖抑制能力以及IL-4和IL-5分泌抑制能力。这可以通过计算出的所有CI值小于1来确认(实施例2)。
本发明的爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C优选以基于提取物的1mg/g至200mg/g的量被包含在六角英的醇或有机溶剂提取物中。
更优选地,爵床脂素B可以基于提取物的1mg/g至200mg/g的量被包含在本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物中。
此外,爵床脂素A可以基于提取物的1mg/g至200mg/g的量被包含在本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物中。
此外,当爵床脂素A和爵床脂素B被包含在本发明的组合物中时,它们能够以10:1至1:1的比例被包含。具体而言,它们能够以9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1和2:1的比例被包含。
此外,当爵床脂素A和爵床脂素C被包含在本发明的组合物中时,它们能够以10:1至5:1的比例被包含。具体而言,它们能够以9:1、8:1、7:1和6:1的比例被包含。上述的爵床脂素A可替换为爵床脂素B,而上述的爵床脂素C可替换为Phyllamyricin C。
本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物通过以上述量包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C或Phyllamyricin C作为活性成分,对预防、改善和治疗呼吸道疾病表现出极佳效果。
优选地,在本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物中(所述提取物单独或组合地包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的一种或多种),六角英可为选自于由其整株植物、地上部分、根、叶、花和种子组成的组中的任意一种或多种,并且优选可为六角英的地上部分。六角英的醇提取物可为通过用具有1-4个碳原子的低级醇(例如乙醇,更优选30%、50%、70%或100%乙醇)进行提取而获得的提取物,且六角英的有机溶剂提取物可为通过用己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、氯仿或丙酮进行提取而获得的提取物。
如上所述的六角英的醇或有机溶剂提取物可以单独使用或者与已知有效对抗呼吸道疾病的一种或多种药物或草药剂混合使用。当本发明的提取物与其它植物的提取物混合使用时,另一种植物可以在与六角英混合后提取,或者可以在单独提取后与六角英混合。
根据用于预防和治疗呼吸道疾病的常规方法,本发明的药物组合物能够以片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、可注射剂溶液等形式配制。可被包含在本发明的药物组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。本发明的组合物可用常规的稀释剂或赋形剂配制,例如通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。
用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等,并且这种固体制剂可包含至少一种赋形剂,例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等。除了简单赋形剂外,还可以使用润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉。用于口服给药的液体制剂包括混悬剂、溶液、乳剂和糖浆剂,并且可以含有除水和液体石蜡(其为常用的简单稀释剂)以外的各种赋形剂,例如润湿剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水性溶液、非水性溶液、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂等。作为非水性溶剂或悬浮剂,可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯等。
此外,本发明的药物组合物还可包含载体、赋形剂或稀释剂。可使用的载体、赋形剂或稀释剂包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、海藻酸盐、明胶磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、矿物质(如滑石、硬脂酸镁或二氧化硅)等。
本发明的药物组合物应以药学上有效的量给药。“药学上有效的量”是指以可应用于任意医学治疗的合理的收益/风险比而足以治疗疾病的量。组合物的有效剂量水平可由本领域技术人员根据各种因素(包括制剂方法,患者的状况、体重、性别和年龄,疾病的严重程度,药物的形式,给药的途径和持续时间,排泄率和反应敏感性)而确定。如本领域技术人员所认识到的,有效量可以根据治疗途径、赋形剂的使用和与其它药物一起使用的可能性而变化。
根据本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物的剂量或用量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方式、排泄率和疾病的严重程度而变化。然而,对于成人,本发明的提取物以0.001mg/kg至1000mg/kg的剂量一天一次或数次给药。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给予至哺乳动物,包括小鼠、家畜和人。例如,它可被口服、胃肠外、静脉内、皮内或经皮下注射给予。
另一方面,本发明提供预防或治疗呼吸道疾病的方法,该方法包括向有需要的受试者给予包含六角英的醇或有机溶剂提取物的药物组合物的步骤。
给药可口服、胃肠外、静脉内、皮内或经皮下注射进行。当将提取物给予至受试者时,可给予预防或治疗过敏性疾病所需的有效量。当向受试者给予六角英的醇或有机溶剂提取物时,可以抑制受试者中的呼吸道相关疾病的症状。可通过给药预防或治疗的呼吸道疾病可包括但不限于由各种刺激引起的各种疾病。优选地,呼吸道疾病可为选自于由感冒、肺炎、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病所组成的组中的一种或多种。
在本发明中,受试者是指动物。具体而言,受试者是用本发明的提取物进行预防或治疗可以表现出有益效果的哺乳动物。受试者的优选实例包括灵长类动物,例如人。此外,这些受试者包括具有过敏症状或处于发展出这些症状的风险中的所有受试者。对预防或治疗呼吸道疾病有效的量是指以单剂量或多剂量、单独或者与一种或多种其它组合物(对抗呼吸道疾病的其它治疗剂)联合而向受试者提供期望的结果或益处的量。
另一方面,本发明提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素B;以及爵床脂素A、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的药物组合物,该药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素A;以及爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含爵床脂素A、爵床脂素B或其混合物。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A。
本发明还提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,该食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B以及量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A。
当包含在本发明的食物组合物中的六角英的醇或有机溶剂提取物与食物一起给予时,它可抑制脾细胞的异常过度增殖,可抑制Th2炎性细胞因子的分泌,并可有效抑制粘液分泌和气道收缩,表明它显示出改善呼吸道疾病的极佳效果。因此,它可有效地预防或改善呼吸道疾病。
根据本发明的目的,食物组合物可为功能性食物。因此,本发明提供用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,其中所述食物是功能性健康食物。
功能性食物是被设计用于帮助调节身体自然生物节律的食物。它是通过物理、生物化学和生物工程技术而被赋予附加价值的食物,从而可以用于表现给定食物的功能以用于特定目的。这种功能性食物是加工食物,被设计用保护身体、帮助调节身体的自然生物节律、预防疾病以及帮助人们从疾病中恢复。它可含有食物可接受的添加剂、甜味剂或功能性材料。
根据本发明的食物组合物的实施例包括各种食物,例如饮料、树胶、茶、维生素复合物、健康补充食物等。饮料包括天然果汁、果汁饮料、蔬菜饮料等。根据已知方法,本发明的食物组合物可以被配制成片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、液体溶液剂、丸剂等。
此外,本发明的食物组合物还可包含各种常规调味剂、天然碳水化合物等。调味剂的实例包括天然调味剂如奇异果甜蛋白或甜叶菊提取物,以及合成调味剂如糖精、阿斯巴甜等。天然碳水化合物的实例包括单糖如葡萄糖或果糖,二糖如麦芽糖或蔗糖,多糖如糊精或环糊精,糖醇如木糖醇、山梨糖醇或赤藓糖醇等。此外,本发明的食物组合物还可包含食物可接受的添加剂,包括各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸如无水柠檬酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳化剂、用于制备天然果汁的果肉、果汁饮料或蔬菜汁等。这些添加剂可单独或组合使用。
另一方面,本发明提供了六角英的醇或有机溶剂提取物用于预防或治疗呼吸道疾病的用途。
另一方面,本发明提供了六角英的醇或有机溶剂提取物在制备用于预防或治疗呼吸道疾病的药物中的用途。
用于制备药物的六角英的醇或有机溶剂提取物可与药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂等混合,并且可与其它活性剂配制成组合配方,以显示协同效应。
应当理解,除非另有说明,否则本申请文件中描述的值包括其等量物。
有益效果
根据本发明的六角英的醇或有机溶剂提取物,或爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C,以及包含同样物质的六角英的醇或有机溶剂提取物可抑制引起免疫应答的脾细胞的生长,可抑制与哮喘相关的Th2细胞因子,在ICR小鼠中显示出祛痰作用,并且在Balb/c小鼠中表现出抑制乙酰甲胆碱诱导的气道阻力的作用。因此,它们可广泛用作预防或治疗呼吸道疾病的试剂或用作预防或改善呼吸道疾病的试剂。
附图说明
图1示出了从根据本发明的六角英的提取物中分离出的化合物1至4的化学结构(化合物1:爵床脂素B;化合物2:爵床脂素A;化合物3:爵床脂素C;以及化合物4:Phyllamyricin C)。
图2示出了根据本发明的六角英的水提取物和乙醇提取物的HPLC结果。
图3示出了根据本发明的六角英的其它醇提取物的HPLC结果。
图4示出了根据本发明的六角英的乙醇提取物的气道超敏性的结果。
图5示出了根据本发明的六角英的乙醇提取物的肺组织染色结果。
图6示出了根据本发明的六角英的乙醇提取物和胶态二氧化硅的混合物的肺组织染色结果。
具体实施方式
在下文中,将描述优选的制备实施例、实施例和制剂实施例以更好地理解本发明。然而,将理解的是这些制备实施例、实施例和制剂实施例仅用于说明目的,并不旨在限制本发明的范围。
制备实施例1:六角英提取物的制备
实验中使用的六角英在韩国忠清北道堤川市种植和收割,并进行干燥和切割。该植物的起源由环境部(韩国)国家生物资源研究所鉴定(样品鉴定编号:NIBRVP0000530742)。使用水和有机溶剂(乙醇或其它醇)作为提取溶剂制备六角英提取物。
制备实施例1-1:六角英的水提取物的制备
将阴干的六角英的地上的部分切成约1-2cm大小,并准确地取出约10g经切割的植物,并在恒温水浴槽(D-6,Hansol Science)中在80℃下于用100ml纯净水进行的回流下提取两次(第一次提取:2小时,并且第二次提取:1小时)。通过滤纸自然过滤提取物,并用真空蒸发器(N-1100,EYELA)在60℃浓缩滤液,然后在真空烘箱(OV-12,JEIO Tech)中在60℃下干燥12小时,从而获得1.64g的六角英的水提取物。
制备实施例1-2:六角英的乙醇提取物和其它醇提取物的制备
除了提取溶剂和所使用的草药材料(六角英的地上部分)的重量之外,以与制备实施例1-1中所述相同的方式制备六角英的乙醇提取物和其它醇提取物。具体而言,通过用不同浓度(30%、50%、70%和100%(v/v%))的乙醇提取六角英的地上部分来制备六角英的乙醇提取物。此外,使用异丙醇和甲醇制备六角英的醇提取物。
制备实施例1-3:六角英的各部分的乙醇提取物的制备
将阴干的六角英的地上的部分(Above ground part)分成地上部分(aerialpart)、茎、叶和花,然后使用粉碎机(KSP-35,Korea Medi Co.,Ltd.)粉碎。准确取出约5g经粉碎的六角英的各部分,并用100ml乙醇超声提取(UG600,Hanil Ultrasonic),以及将各滤液在真空烘箱(OV-12,JEIO Tech)中在60℃下干燥12小时,从而制备乙醇提取物。
制备实施例1-4:通过各种提取方法制备六角英的乙醇提取物
将阴干的六角英的地上部分切成约1-2cm大小,并准确取出约5g经切割的植物,并用100ml不同浓度(30%、50%、70%和100%(v/v%))的乙醇溶剂通过超声提取(1小时)和浸渍提取(5小时)而提取。然后,将各滤液在真空干燥器(OV-12,JEIO Tech)中在60℃下干燥12小时,从而制备各提取物。
制备实施例2:活性物质的分离和制备
将480g的六角英的地上部分切成约1-2cm大小并阴干,在恒温水浴槽(J-BAL,JISCO)中在80℃下于用3L乙醇进行的回流下提取两次(第一次提取:2小时,以及第二次提取:1小时)。将萃取物在50至60℃的温度下减压过滤,然后用真空蒸发器(N-1100,EYELA)浓缩,从而获得约11.44g(产率2.4%)的乙醇浓缩物。将乙醇浓缩物悬浮在1L蒸馏水中,然后用1L正己烷进行三次溶剂分馏。使用包含二氯甲烷和甲醇作为流动相溶剂的浓度梯度溶剂系统使制备的正己烷级分(约5g)经受硅胶柱色谱,从而制备共11个亚级分(JP-Hex-01至JP-Hex-11)。在这些亚级分中,使用二氯甲烷和甲醇作为流动相溶剂使亚级分4号(JP-Hex-04)再次经受硅胶柱色谱,从而制备9个亚级分(JP-Hex-0401至JP-Hex-0409)。其中,使用70%甲醇使最终的亚级分4号(JP-Hex-0404)经受反相制备型高效色谱,从而分离并分别制备化合物1(爵床脂素B,保留时间为8.1min)、化合物2(爵床脂素A,保留时间为10.2min)以及化合物3(爵床脂素C,保留时间为14.3min)。
另外,使用正己烷和乙酸乙酯作为流动相溶剂,使6号亚级分(JP-Hex-06)经受硅胶柱色谱,从而制备19个亚级分(JP-Hex-0601至JP-Hex-0619)。其中,使用70%甲醇,使亚级分6号(JP-Hex-0606)经受反相制备型高效色谱,从而制备化合物4(Phyllamyricin C),保留时间为14.7min。
对如上所述分离的化合物1至4进行结构分析,并通过各文献确认结果。鉴定出的化合物1至4的化学结构在图1中示出。
化合物1(爵床脂素B):1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.70(1H,s,H-1),7.18(1H,s,H-8),7.11(1H,s,H-5),6.97(1H,d,J=8.0Hz,H-5'),6.86(1H,d,J=1.5Hz,H-2'),6.83(1H,dd,J=1.5,8.0Hz,H-6'),6.09(1H,d,J=22.4Hz,O-CH2-O),6.05(1H,d,J=22.4Hz,O-CH2-O),5.38(2H,s,H-2a),4.05(3H,s,7-OCH3),3.81(3H,s,6-OCH3)。13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ170.0(C-3a),151.9(C-7),150.2(C-6),147.6(C-3),147.6(C-4),139.8(C-2),139.6(C-4),133.3(C-8a),128.9(C-4a),128.5(C-1),123.6(C-6),118.6(C-3),118.4(C-1),110.7(C-2),108.3(C-5),106.1(C-8),106.0(C-5),101.3(O-CH2-O),68.1(C-2a),56.1(7-OCH3),55.9(6-OCH3)。从这些结果,将化合物1鉴定为爵床脂素B,并且这些结果与Journal ofNatural Products,Vol.58,No 2,244-249,1995中示出的结果一致。
化合物2(爵床脂素A:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.54(1H,s,H-8),7.06(1H,s,H-5),6.95(1H,d,J=7.7Hz,H-5),6.82(1H,d,J=1.5Hz,H-2),6.79(1H,dd,J=1.5,7.7Hz,H-6),6.09(1H,d,J=22.3Hz,O-CH2-O),6.04(1H,d,J=22.3Hz,O-CH2-O),5.54(2H,s,H-2a),4.13(3H,s,1-OCH3),4.07(3H,s,7-OCH3),3.80(3H,s,6-OCH3)。13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ169.7(C-3a),151.7(C-7),150.4(C-6),147.9(C-1),147.6(C-3),147.5(C-4),134.5(C-4),130.7(C-4a),128.6(C-1),126.1(C-8a),124.6(C-2),123.7(C-6),119.4(C-3),110.8(C-2),108.3(C-5),106.3(C-5),101.3(O-CH2-O),100.7(C-8),66.7(C-2a),59.7(1-OCH3),56.2(7-OCH3),55.9(6-OCH3)。从这些结果,将化合物2鉴定为爵床脂素A,并且这些结果与Journal of Natural Products,Vol.62,1056-1058,1999中示出的结果一致。
化合物3(爵床脂素C):1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.69(1H,s,H-8),6.98(1H,s,H-5),6.96(1H,d,J=7.7Hz,H-5),6.81(1H,d,J=1.7Hz,H-2),6.80(1H,dd,J=1.7,7.7Hz,H-6),6.09(1H,d,J=16.4Hz,O-CH2-O),6.06(1H,d,J=16.4Hz,O-CH2-O),5.13(2H,s,H-3a),4.37(3H,s,1-OCH3),4.06(3H,s,7-OCH3),3.83(3H,s,6-OCH3)。13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ169.4(C-2a),155.5(C-1),152.5(C-6),149.9(C-7),148.4(C-3),147.6(C-4),139.1(C-3),133.5(C-4a),129.8(C-1),126.5(C-4),123.7(C-8a),123.0(C-6),109.9(C-2),109.5(C-2),109.1(C-5),104.2(C-5),102.4(C-8),101.5(O-CH2-O),68.9(C-3a),63.6(1-OCH3),56.2(7-OCH3),56.0(6-OCH3)。从这些结果,将化合物3鉴定为爵床脂素C,并且这些结果与Tetrahedron Letters,No.12,pp.923-925,1970中示出的结果一致。
化合物4(Phyllamyricin C):1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.69(1H,s,H-5),6.98(1H,s,H-1),6.96(1H,d,J=7.8Hz,H-5),6.81(1H,d,J=1.8Hz,H-2),6.80(1H,dd,J=1.8,7.8Hz,H-6),6.09(1H,d,J=16.4Hz,O-CH2-O),6.06(1H,d,J=16.4Hz,O-CH2-O),5.13(2H,s,H-2a),4.37(3H,s,6-OCH3),4.06(3H,s,8-OCH3),3.83(3H,s,7-OCH3)。13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ169.3(C-3a),155.5(C-6),152.5(C-7),149.9(C-8),148.4(C-3),147.6(C-4),143.5(C-4),139.1(C-2),133.5(C-8a),129.8(C-1),126.4(C-3),123.7(C-4a),123.0(C-6),109.9(C-2),109.1(C-5),104.2(C-1),102.4(C-5),101.5(O-CH2-O),68.9(C-2a),63.6(6-OCH3),56.2(8-OCH3),56.0(7-OCH3)。从这些结果,将化合物4鉴定为Phyllamyricin C,并且这些结果与Journal of Natural Products,Vol.58,No 2,244-249,1995中示出的结果一致。
在分离出的活性成分中,获得了大量的爵床脂素B,并且在通过HPLC确认其纯度后,使用标准品(纯度:95.25%)。
制备实施例3:六角英的100%乙醇提取物和胶态二氧化硅的混合物(1:1)的制备
将约400kg的六角英粉碎至约1cm大小,通过在室温(25℃)下在4000L的100%乙醇中浸渍24小时提取,然后减压过滤。通过在室温(25℃)下浸入3200L的100%乙醇中24小时再次提取残余物,然后减压过滤。将滤液在60℃下减压浓缩,从而获得约93.85kg(产率3.3%)的六角英的100%乙醇提取物,其具有约14%的固体含量。将与六角英的乙醇提取物的固体重量(约13kg)相同重量的胶态二氧化硅(200,Evonik)加入乙醇提取物中,充分搅拌,然后在真空干燥器中干燥72小时。将六角英的100%乙醇提取物和胶体二氧化硅的干燥混合物(1:1)粉末化,从而制备约26kg的六角英的100%乙醇提取物和胶态二氧化硅的混合物(1:1)。
实施例1:高效液相色谱(HPLC)模式和六角英提取物的爵床脂素B的含量
为了确认通过上述制备实施例1-1至1-4的制备方法制备的六角英提取物中含有的活性成分,在下表1所示的条件下进行高效液相色谱(HPLC,Agilent 1260,USA),并且结果如图2和图3所示。
[表1]
HPLC分析的结果表明,在所有的六角英乙醇和其它醇提取物中检测到活性成分。具体而言,如图2所示,在六角英的乙醇提取物中,在RT 46.2min(爵床脂素B)、RT 49.5min(爵床脂素A)和RT 53.4min(爵床脂素C和Phyllamyricin C)时检测到作为活性成分的化合物1-4的峰。另外,如图3所示,在其他醇提取物中,在RT 47.6min(爵床脂素B)、RT 51.3min(爵床脂素A和RT 55.4min(爵床脂素C和Phyllamyricin C)检测到化合物1-4的峰。
然而,在六角英的水提取物中未检测到爵床脂素)B、爵床脂素A、爵床脂素C或Phyllamyricin C。
使用下面的等式1计算六角英的水提取物和乙醇提取物以及六角英的各部分的乙醇提取物中的爵床脂素B的含量,并且结果显示在下表2和3中。
[等式1]
Pt和Ps:测试样品和标准样品中的爵床脂素B的峰面积;
Ct和Cs:测试样品和标准样品的浓度(测试样品:0.001g/mL,以及标准样品:0.05mg/mL);
P:爵床脂素B的纯度(0.9525)。
[表2]
[表3]
另外,对于通过上述制备实施例3的制备方法制备的六角英的100%乙醇提取物和胶态二氧化硅的1:1混合物,如上所述检测到爵床脂素B。结果表明,爵床脂素B的含量为16.87mg/g。
实施例2:六角英提取物对抑制脾细胞增殖和抑制Th2炎性细胞因子分泌的影响
为了证实六角英提取物的炎症抑制作用,从Balb/c小鼠的脾中分离脾细胞。将分离的脾细胞在RPMI培养基(含有10%胎牛血清(FBS)和抗生素(100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素))中以5×106个细胞/mL的浓度稀释,并将细胞稀释液以500μl/孔的量提供在24孔板中,且以100μl/孔的量提供在96孔板中。将板在5%CO2培养箱中于37℃孵育48小时。当脾细胞被分散时,用5μg/mL伴刀豆球蛋白A处理所述细胞以诱导免疫应答,同时将所述细胞用制备实施例1-1和1-2中制备的各六角英提取物、制备实施例2中制备的活性物质和阳性对照(地塞米松和孟鲁司特)进行处理。将24孔板的培养基用于测定Th2炎性细胞因子(IL-4和IL-5)的分泌程度,并将96孔板用于测定细胞增殖程度。首先,为测定Th2细胞因子,收集24孔板中的培养基并以800×g离心5分钟,以及收集上清液。将每孔100μl上清液用于IL-4或IL-5酶联免疫吸附测定(ELISA,Komabiotech Inc.),以测定这些细胞因子的分泌程度。为测定细胞增殖程度,将10mL CCK8(细胞计数试剂盒8,Donjindo)溶液加入至96孔板的每个孔中,并在4小时后,测定吸光度值。使用下面的等式2计算每种药物对脾细胞增殖的抑制程度和每种药物对Th2细胞因子分泌的抑制程度。对于药物协同效应,使用单独给予的药物浓度作为x坐标,以及使用药物浓度依赖性抑制作为y坐标构建线性方程。使用该线性方程,计算单独给予的药物浓度(该浓度对应于组合给予时实现的抑制),并且使用下面的等式3计算组合指数(CI)。CI值小于1表示协同效应,CI值等于1表示累加效应,CI值大于1表示拮抗作用(Liang Zhao等,Clinical Cancer Research,10,7994-8004,2004)。测定结果显示在下表4至表8中。
[等式2]
抑制率(%)={(试验组值-正常组值)/(诱导组值-正常组值)}×100
[等式3]
Ca:组合给予时药物“a”的浓度;
Cb:组合给予时药物“b”的浓度;
Cx:组合给予时药物“x”的浓度;
ICa:单独给予的药物“a”的浓度(对应于组合给予时实现的抑制);
ICb:单独给予的药物“b”的浓度(对应于组合给予时实现的抑制);
ICx:单独给予的药物“x”的浓度(对应于组合给予时实现的抑制)。
[表4]
[表5]
[表6]
从上表4中可以看出,在六角英的水提取物情况下几乎从未出现对脾细胞增殖的抑制,而随着用于提取的乙醇的浓度(%)增加,抑制程度增加。此外,显示用六角英的异丙醇提取物和甲醇提取物处理分别将脾细胞增殖抑制了43%和36%。
同时,如上表5和6所示,即使单独使用时,爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的每一种都显示出抑制脾细胞增殖的作用。特别是爵床脂素A和爵床脂素B显示出高抑制活性。
此外,当用爵床脂素A或爵床脂素B与其它三种活性物质组合进行处理时,显示出比用单独的爵床脂素A或爵床脂素B处理更高的抑制效果,具体而言,其显示出小于1的CI值,表明给予爵床脂素A或爵床脂素B与其它活性物质组合显示出协同效应。
[表7]
[表8]
如上表7和8所示,即使单独使用时,爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的每一种都抑制IL-4和IL-5的分泌。此外,当用爵床脂素A或爵床脂素B与其它活性物质组合处理时,显示出比用单独的爵床脂素A或爵床脂素B处理更高的抑制效果,具体而言,其显示出小于1的CI值,表明爵床脂素A或爵床脂素B与其它活性物质组合给予显示出协同效应。用作阳性对照的孟鲁司特没有显示出抑制IL-4分泌的作用,并且仅显示出抑制IL-5分泌的作用。
实施例3:评价祛痰活性的测试
为了评价制备实施例1-1至1-2中制备的六角英的水和乙醇提取物的祛痰活性,使用雄性ICR小鼠(体重30至33g,Orientbio)进行祛痰活性评价测试。具体而言,将提取物和对照药物氨溴索(200mg/kg,Boehringer Ingelheim)口服给予至前一天禁食的各组小鼠。30分钟后,向小鼠腹膜内注射5%酚红,并且30分钟后,切断腹主动脉以给动物抽血,并分离整个气管。将分离的气管冷冻保存在1ml生理盐水中24小时。接下来,对气管进行超声处理,并向上清液中加入1N NaOH(每ml上清液加入0.1ml的1N NaOH)。然后,测定546nm处的吸光度,并用酚红的浓度测定祛痰活性。对于统计处理,使用下面的等式4进行计算,并且结果显示在下表7中。
[等式4]
[表9]
从上表9中可以看出,六角英的水提取物没有祛痰活性,而六角英的30%至100%乙醇提取物具有比用作阳性对照的氨溴索更好的祛痰活性。
实施例4:评估气道超敏性的测试
为了检查制备实施例1-2的六角英的乙醇提取物对肺功能的影响,通过乙酰甲胆碱诱导气道狭窄,并且使用全身体积描记法(DSI WBP System;DSIs Buxco Inc.,USA)测定气道超敏性。为此,购买6周龄雌性Blab/c小鼠作为实验动物并随机分成正常组、诱导组(阴性对照组)和测试组。使动物适应1周,并且在适应1周后的0和14天,通过以100μl/小鼠的量腹膜内给予0.1%卵清蛋白(OVA:1mg/mL,Al(OH)3:20mg/mL),使诱导组和测试组系统性致敏。从最终的系统性致敏(21天)后一周,每日向每个测试组口服给予200mg/kg的六角英的100%乙醇提取物,持续10天。作为阳性对照,腹膜内给予3mg/kg地塞米松。1小时后,通过使用雾化器(PARI Boy SX,Germany GmbH)将0.2%卵清蛋白溶液喷雾并吸入小鼠内1小时。最终致敏(30天)后,将测试动物在各自的腔室偏压(chamber bias)中稳定12分钟,然后吸入乙酰甲胆碱1分钟,之后记录3分钟,从而测定气道超敏性的数据。乙酰甲胆碱的浓度从0增加到12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg,并且在PenH值方面评估气道超敏性。PenH值使用下面的等式5计算。测试结果在图4中示出。
[等式5]
PIF:吸气流量峰值;
PEF:呼气流量峰值;
Te:呼气时间;
Tr:缓和时间。
如图4所示,六角英的100%乙醇提取物以与用作阳性对照的地塞米松相当的水平抑制气道高阻力。
实施例5:通过OVA诱导的Balb/c小鼠的组织染色评估气道收缩抑制购买5周龄雌性Balb/c小鼠并适应1周。在适应1周后0和14天,通过以100μl/小鼠的量腹膜内给予0.1%卵清蛋白(OVA:1mg/mL,Al(OH)3:20mg/mL)将小鼠系统性致敏。从最终的系统性致敏(21天)后一周,每日向小鼠口服给予200mg/kg的六角英的100%乙醇提取物,持续10天。1小时后,通过使用雾化器(PARI Boy SX,Germany GmbH)将0.2%卵清蛋白溶液喷雾并吸入小鼠体内1小时。最终致敏后5小时(30天),对小鼠进行活组织检查,取出肺组织并固定在10%中性福尔马林中。此后,将肺组织切片以制成切片,并进行H&E染色以观察组织。对于组织观察,用显微镜(400x)将组织成像。使用Image-pro Plus 6.0程序测定成像的组织的上皮下平滑肌厚度和上皮厚度。结果在下面的表10和图5示出。
[表10]
*p<0.05vs.正常组,#p<0.05vs.诱导组
结果,如上表10和图5中可以看出,当口服给予六角英的100%乙醇提取物时,肺组织中的气道收缩牵涉的上皮下平滑肌和上皮的厚度减少。
实施例6:在中性粒细胞性哮喘Balb/c小鼠模型中评价六角英提取物的哮喘抑制作用
购买5周龄雌性Balb/c小鼠并适应1周。在适应1周后的0天和第7天,通过鼻内给予75μg卵清蛋白和10μg脂多糖(LPS)对每只小鼠进行系统性致敏。在14、15、21、22、28、29、35、36和37天,向小鼠口服给予20mg/kg、50mg/kg或100mg/kg的制备实施例3中制备的六角英提取物或阳性对照(10mg/kg地塞米松和1mg/kg孟鲁司特)。给予1小时后,向小鼠鼻内给予50μg卵清蛋白。最终致敏后24小时(第37天),通过气管切开术获得肺灌洗液,并分离肺组织。将收集的肺灌洗液以3000rpm离心10分钟,并将上清液用于测定生理活性物质(IL-4、IL-5和IFN-γ),以及将沉淀物用于测定炎症细胞数量。使用对应于每种物质的酶联免疫吸附试验(ELISA,IL-4:Komabiotech#K0331144,IL-5:R&D system#M5000,IFN-γ:Komabiotech#K0331138)测定分离的肺灌洗液中的生理活性物质(白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)和干扰素-γ(IFN-γ))。
另外,将肺灌洗液沉淀物重新溶解在0.5mL磷酸盐缓冲盐水中,并将0.1mL溶液加入到96孔板的每个孔中,并以800rpm离心5分钟以将细胞附着到底部(每个样品3个孔)。然后,用Diff Quik染色溶液(Sysmex)对每个样品进行染色,并用显微镜在2-6个随机位点拍照。每个样品计数约200个细胞,并计算每个样品的炎性细胞的百分比(%)。使用血细胞计数器用显微镜测定炎性细胞的总数,并使用每个样品的炎性细胞的百分比(%)计算嗜酸性粒细胞的数量和嗜中性粒细胞的数量。
以与上述实施例5中所述相同的方式进行肺组织染色。使用SPSS程序进行统计学处理,并且对于等方差检验实施Levene检验并通过单向分析(ANOVA)检测显著性。结果如下表11和图6所示。
结果如上表11和图6所示,在中性粒细胞性哮喘小鼠模型中,六角英提取物显示出以浓度依赖性方式降低过敏性哮喘标志物(IL-4、IL-5和嗜酸性细胞)的作用,并且还显示出减少非过敏性哮喘标志物(IFN-γ和中性粒细胞)的作用。此外,观察到上皮厚度和上皮下平滑肌厚度也依赖于六角英提取物的浓度而降低。在这些标志物中,IL-5、IFN-γ、上皮厚度和上皮下平滑肌厚度在用六角英提取物处理的组中比在用阳性对照孟鲁司特处理的组中更显著地降低。
制剂实施例1:药物的制备
1-1:粉末的制备
爵床属植物的提取物或其级分 100mg
乳糖 100mg
滑石粉 10mg
将上述组分相互混合并装入气密容器中,从而制备粉末。
1-2:片剂的制备
将上述组分相互混合,并根据常规的片剂制备方法压制,从而制备片剂。
1-3:胶囊的制备
根据传统的胶囊制备方法,将上述组分彼此混合并填充在明胶胶囊中,从而制备胶囊。
1-4:可注射溶液的制备
爵床属植物的提取物或其级分 100mg
可注射的无菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据制备可注射溶液的常规方法,每个安瓿(2ml)使用上述组分,从而制备可注射溶液。
1-5:液体制剂的制备
添加纯净水至总体积为1000ml。根据制备液体制剂的常规方法,将上述组分彼此混合,然后填充在棕色瓶中并灭菌,从而制备液体制剂。
制剂实施例2:食物的制备
尽管维生素和矿物质混合物的含量优选为适合于健康功能食物的含量,但是这些含量可以任选地进行改变。根据制备健康功能食物的常规方法,将上述组分彼此混合,然后根据常规方法制备成健康功能食物(例如营养糖果)。
配方实施例3:饮料的制备
添加纯净水至总体积为900ml。根据制备健康功能饮料的常规方法,将上述组分彼此混合,然后随着在85℃下加热而搅拌约1小时。然后,将所得溶液进行过滤,并收集在2升灭菌容器中。接下来,将其密封,灭菌,冷藏,然后用于制备本发明的健康功能性饮料组合物。
尽管上述组合物是相对适合受欢迎的饮料的组分的优选实施例,但其内容物可根据区域和国家偏好(包括消费者特征、消费者国家、预期用途等)任选地进行修改。
Claims (35)
1.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
2.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述醇是具有1至4个碳原子的低级醇。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述醇提取物是乙醇提取物。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述醇提取物是30%、50%、70%或100%乙醇提取物。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述有机溶剂是选自己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、氯仿和丙酮中的任意一种或多种。
7.如权利要求1所述的药物组合物,其中,所述呼吸道疾病是选自于由感冒、肺炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和鼻炎所组成的组中的任意一种或多种。
8.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物作为活性成分。
9.如权利要求8所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
10.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
11.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含爵床脂素A、爵床脂素B、爵床脂素C和Phyllamyricin C中的任意一种或多种。
12.如权利要求11所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
13.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素B;以及爵床脂素A、爵床脂素C和PhyllamyricinC中的任意一种或多种。
14.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素B;以及爵床脂素A、爵床脂素C和PhyllamyricinC中的任意一种或多种。
15.如权利要求14所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
16.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素A;以及爵床脂素B、爵床脂素C和PhyllamyricinC中的任意一种或多种。
17.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含:爵床脂素A;以及爵床脂素B、爵床脂素C和PhyllamyricinC中的任意一种或多种。
18.如权利要求17所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
19.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B。
20.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述六角英是选自于由六角英的整株植物、地上部分、根、叶、花和种子所组成的组中的任意一种或多种。
21.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述醇是具有1-4个碳原子的低级醇。
22.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述醇提取物是乙醇提取物。
23.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述醇提取物是30%、50%、70%或100%乙醇提取物。
24.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述有机溶剂是选自己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、氯仿和丙酮中的任意一种或多种。
25.如权利要求19所述的药物组合物,其中,所述呼吸道疾病是选自于由感冒、肺炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和鼻炎所组成的组中的任意一种或多种。
26.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B。
27.如权利要求26所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
28.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A。
29.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A。
30.如权利要求29所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
31.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A和量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B。
32.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含六角英的醇或有机溶剂提取物,所述提取物包含量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素A和量为1mg/g至200mg/g的爵床脂素B。
33.如权利要求32所述的食物组合物,其中,所述食物是功能性健康食物。
34.用于预防或治疗呼吸道疾病的药物组合物,所述药物组合物包含爵床脂素A、爵床脂素B或其混合物。
35.用于预防或改善呼吸道疾病的食物组合物,所述食物组合物包含爵床脂素A、爵床脂素B或其混合物。
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