KR20210157900A - 6'-하이드록시 저스티시딘-B(6'-hydroxy justicidin B)를 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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이현용
염지현
김승환
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Abstract

본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 6'-하이드록시 저스티시딘-B는 우수한 항 천식 효과를 보이며, 우수한 객담 배출능 및 PDE4 활성 억제 효과를 보임이 확인된다. 따라서, 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 이용함으로써 호흡기 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.

Description

6'-하이드록시 저스티시딘-B(6'-hydroxy justicidin B)를 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{A COMPOSITION FOR PREVENTING, IMPROVING OR TREATING RESPIRATORY DISEASE COMPRISING 6’-HYDROXY JUSTICIDIN-B}
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
쥐꼬리망초(Justicia procumbens)에는 많은 리그난(Lignan) 계열의 화합물들이 있으며, 이들 화합물들은 암세포의 세포 독성 및 증식 억제 작용, 항바이러스 작용 등의 약리효과가 알려져 있다 (Justicidin B: A promising Bioactive Lignan, Shiva Hemmati and Hassan Seradj, Molecules, 2016;21(7):820).
6'-하이드록시 저스티시딘-B는 역시 쥐꼬리망초에 존재하는 리그난 계열의 화합물 중 하나로, 암 세포주 종류에 따라 다른 리그난 계열 약물과의 약효 우위성에서는 차이가 있지만, 여러 암세포에서의 세포 독성 효과 등이 알려져 있다 (Cytotoxic activity of lignans from Justicia procumbens, Hong Jin et al, Fitoterapia, 2014;94:70-6).
호흡기 질환은 주로 폐 및 기도와 관련된 질환을 말하며 종류에 따라 감기 및 폐렴, 기관지염, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 등을 포함한다.
대표적인 호흡기 질환 중 하나인 천식은 폐 속의 기관지에 나타나는 염증 작용 및 기도가 좁아지는 병리학적 특징을 갖고 있는 질환으로 호흡곤란 및 기침, 천명 등의 증상이 나타난다. 천식은 그 발병 원인에 따라 알레르겐에 의한 면역과민반응으로 인해 야기되는 알레르기성 천식(allergic asthma), 특정 약물에 의해 야기되는 아스피린천식(aspirin asthma), 운동에 의해 야기되는 운동유발천식(exercise-induced asthma)등이 있다. 호흡기 질환의 기도가 좁아지는 대표적인 이유로는 염증으로 인해 자극 받은 기관지 점막에서 과도하게 분비된 점액(Mucus)이 기도를 막는 경우, 기관지 점막이 부은 경우, 평활근의 수축작용으로 인해 기도가 좁아지는 경우 등이 있다.
호흡기 질환 중 대표적인 다른 하나인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 주로 흡연과 같이 유해 입자나 가스의 흡입으로 인해 폐에 염증반응이 일어나고 이로 인해 비가역적으로 기도가 폐색되어 폐 기능이 서서히 저하되는 질환으로 폐기종(Emphysema)과 만성 기관지염(Chronic bronchitis)을 통칭하여 만성 폐쇄성 폐질환이라고 말한다. 천식과 비슷하게 호흡곤란, 기침, 가래 등의 증상이 나타나지만, 천식은 일시적인 기류의 폐쇄로 가역적으로 회복될 수 있는 반면, 만성 폐쇄성 폐질환은 폐 기능이 회복되지 못하는 비가역적인 특징을 갖고 있다.
위와 같은 호흡기 질환의 치료제는 주로 항염증 작용을 하는 조절제(Controller)와 기도확장작용을 하는 완화제(Reliever)로 분류할 수 있다. 대표적인 조절제인 당질코르티코이드 스테로이드 약물 (Glucocorticoid steroid drug)들은 항염증 효과가 우수한 반면 성장지연이나 골다공증 등 심각한 부작용을 야기시키기 때문에 국소적으로 작용하는 흡입형 제제들로 사용이 제한되고 있다. 한편, 대표적인 완화제인 베타2-효능제(β2-agonist)들은 기도확장 효과가 우수한 반면 항염증 효과가 없어 이들 약물만 장기 복용 시 오히려 천식이 악화된다는 보고들이 있으며 이들 약물 또한 흡입형 제제들이다. 흡입형 제제들은 약효가 빠르게 나타난다는 장점은 있으나 복약이 불편하여 특히 노인이나 어린이들에게는 절반 이상이 복약이 제대로 이루어지지 않는다는 보고가 있다.
복약 순응도가 높은 경구형 제제들 중 대표적인 조절제로는 항류코트리엔제(Leukotriene Receptor Antagonist)가 있으며, 완화제로는 테오필린(Theophylline) 등이 있다. 항류코트리엔제들은 비교적 안전하고 복약이 편리하다는 장점이 있으나, 상대적으로 약한 약효 때문에 흡입형 약물의 보조적 치료요법으로 사용이 한정되어 있다. 테오필린은 비 특이적인 아데노신 수용체 길항제(Adenosine Receptor Antagonist)이면서 비 특이적인 포스포디에스테라아제 억제제(Phosphodiesterase inhibitor)이다. 이들 타겟들은 항염증 작용 및 기도확장 작용이 알려져 있으나, 비특이적인 억제 때문에 심혈관 관련 부작용이 있으며, 크산틴(Xanthine) 계열의 화합물 특성 상 다른 약물과의 상호작용 등이 많아서 그 사용에 제약을 받고 있다. 위 아데노신 수용체는 총 4종류(A1, A2A, A2B, A3)가 존재하는데, 심혈관 관련 부작용은 A2A 때문에 야기되는 것으로 알려져 있으며, A1, A2B, A3는 길항제(antagonist)가 기도확장 작용 및 항 염증 효과를 나타내는 반면, A2A는 효능제(agonist)가 기도 확장 작용 및 항 염증 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아데노신 수용체를 비 특이적으로 억제하는 테오필린을 대체하여 A2B 또는 A3에만 선택적으로 억제하는 약물들에 대한 연구가 활발히 이루어 지고 있으나 아직 상업화되지는 못했다 (Adenosine receptors and asthma in humans, Wilson C.N., British Journal of Pharmacology, 2008;155:475-486).
한편, 포스포디에스테라아제-4(PDE4)을 억제할 경우에도 항염증 작용 및 기도 확장 효과가 있음이 알려져 있으며, PDE4 선택적인 억제제인 "roflumilast(브랜드명: Daxas)"는 현재 중증도 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료제로 승인받아 전세계적으로 사용되고 있다.
객담은 여러 호흡기 증상에서 공통적으로 나타나는 증상 중 하나로 기관지나 폐로부터 생성되는 끈적끈적한 점액성 액체로 이를 제거하거나 배출을 용이하게 하는 약물을 거담제라고 한다. 거담제는 그 약리 작용에 따라 점액용해제, 객담배출제, 점액조절제, 점액활성제로 나뉘어진다. 점액 용해제(mucolytics)는 점액을 용해시켜 점도를 낮춰주는 작용을 하며 대표적으로는 아세틸시스테인 성분이 있다. 객담 배출제(expectorants)는 점액분비량을 늘리고 기침을 유발해 가래를 폐나 기관지로부터 쉽게 배출될 수 있도록 하는 약물로 구아이페네신이 대표적인 성분이다. 점액 조절제(mucoregulators)는 점액의 분비를 감소시켜주는 약물로 L-카르보시스테인이 있다. 점액 활성제(mucokinetics)는 점액의 분비를 촉진시켜 점도를 낮춤으로써 객담 배출을 원활하게 해주는 약물로 암브록솔이 대표적인 성분이다. 위의 성분들은 현재 감기 등을 비롯한 객담을 동반한 호흡기 질환 치료에 널리 사용되고 있다.
하지만, 현재 여러 호흡기 질환의 다양한 증상을 동시에 완화시켜 주는 경구용 치료제들은 매우 한정적이기 때문에 안전성이 확보되고 효능이 개선된 경구용 약물의 개발이 요구되고 있으며, 기도 확장 효과 및 거담 효과 등을 동시에 만족할 수준만큼 발휘하기 위해서는 다중 기전의 특징을 갖고 있는 생약에서 유래한 활성 화합물이 호흡기 질환 치료에 있어서 적합한 소재라 할 것이다.
본 발명의 일 목적은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 호흡기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 상기 호흡기 질환은 감기, 폐렴, 기관지염, 천식, 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 호흡기 질환은 알레르기성 호흡기 질환일 수 있다. 상기 호흡기 질환은 비알레르기성 호흡기 질환일 수 있다.
일 실시예에서, 천식은 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식일 수 있다. 일 실시예에서, 비염은 알레르기성 비염 또는 비알레르기성 비염일 수 있다.
일 실시예에서, 천식은 스테로이드 저항성 천식일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 천식은 스테로이드 저항성 호중구 천식일 수 있다.
일 실시예에서 호흡기 질환은 다양한 원인에 의해 발생한 것일 수 있다. 예를 들어, 호흡기 질환의 원인은 알레르기 반응에 의한 것, 세균 감염에 의한 것, 바이러스 감염에 의한 것, 진균 감염에 의한 것, 원충 감염에 의한 것 또는 기생충 감염에 의한 것일 수 있다.
일 실시예의 호흡기 질환은 바이러스에 의해 발생한 것이 아닐 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 호흡기 질환은 SARS-CoV-2에 의해 발생한 것이 아닐 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 호흡기 질환이 폐렴인 경우 상기 폐렴은 SARS-CoV-2에 의해 발생한 것이 아닐 수 있다.
상기 약학적 조성물은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 0.1 mg/g 내지 200mg/g 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 유효성분으로 6'-하이드록시 저스티시딘-B만을 포함할 수 있다.
6'-하이드록시 저스티시딘-B는 경구 투여 시 인체에서 우수한 생체 이용률을 보인다. 따라서, 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 포함하는 일 실시예의 약학적 조성물은 우수한 생체 이용률을 나타낼 수 있다.
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 건강 기능 식품일 수 있다. 상기 식품 조성물은 음료일 수 있다.
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 호흡기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 조성물은 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 호흡기 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 호흡기 질환을 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 개선을 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 본 발명의 약학적 조성물 및/또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 약제의 제조를 위한 6'-하이드록시 저스티시딘-B 또는 이를 포함하는 식품 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시예에서, 6'-하이드록시 저스티시딘-B는 유기 합성법을 통해 합성한 것일 수 있다.
본 발명의 6'-하이드록시 저스티시딘-B는 Th2의 염증성 사이토카인의 분비를 억제할 수 있으며, 객담 배출 효과 및 기관지 확장 효과를 나타내므로, 호흡기 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 호흡기 질환은 각종 유발 원인에 의하여 야기되는 다양한 질환들을 제한 없이 포함할 수 있고, 예를 들어, 감기 폐렴, 기관지염, 천식, 알레르기성 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "대상체"는, 동물을 말하며, 전형적으로 본 발명의 조성물을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 포유동물이다. 포유동물은 인간을 포함한 포유동물을 의미하고, 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 유효성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여 횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다.
본 발명에 있어서, 용어 "인간을 포함한 포유동물"은, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유동물을 의미하며, 특히 인간을 포함한다. 또한 이와 같은 대상체들에는 호흡기 질환 증상을 갖거나 이와 같은 증상을 가질 위험이 있는 대상체들이 모두 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "예방"은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "개선"은, 질병, 장애 또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 알레르기성 질환 및 호흡기 질환을 예방하고 치료하기 위한 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여 (예를 들어, 도포 또는 정맥 내, 피하, 복강 내 주사)할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 "경구 투여"는 병리학적 증상을 호전하기 위한 약제를 입으로 주입하는 방법이며, 본 명세서에 있어서, 용어 "비경구 투여"는 입으로 투여하는 것을 제외한 피하, 근육내, 정맥, 튜브를 이용한 복강내로 투여하는 방법을 의미한다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 복합 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등을 포함할 수 있다. 비수성용제와 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 텍스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀루로오즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 에틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 등의 광물 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1~99.9 중량부 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.1~50 중량부를 포함할 수 있으나, 실시예가 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 약학적으로 유효한 양이어야 한다. "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질환의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
호흡기 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양은 단일 또는 다중 용량으로, 단독 또는 하나 또는 그 이상의 다른 조성물들(다른 호흡기 질환 치료제 등)과 조합으로, 대상체에서 원하는 성과 또는 객관적이거나 또는 주관적인 이점을 제공하는 양을 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하나, 성인 기준으로 0.001 mg/kg 내지 1000 mg/kg을 1회 내지 수회에 나누어 복용될 수 있다.
이상 본 명세서에 기재된 수치값은 달리 명시되어 있지 않은 한 균등범위까지 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 용도, 조성물 및 예방, 개선 및/또는 치료 방법 각각에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일한 내용이 적용될 수 있다.
본 발명의 6'-하이드록시 저스티시딘-B는 스테로이드 저항성 호중구 천식 Balb/c 마우스 모델에서 낮은 농도를 투여한 경우에도 천식 질환의 억제에 있어서 우수한 효과를 보였고, ICR 마우스에서의 객담 배출 효과에 있어서도 우수한 효과를 나타내며, 우수한 PDE4 활성 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 포함하는 약학적 조성물 및 식품 조성물은 호흡기 질환의 예방, 치료 또는 개선제로 널리 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 화학적 구조를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 스테로이드 저항성 호중구 동물 모델의 실험 모식도를 나타낸 도이다.
도 3는 본 발명에 따른 스테로이드 저항성 호중구 동물 모델 실험에서 기도저항성(기도내 공기 흐름 방해 정도)을 6'-하이드록시 저스티시딘 B가 감소시키는 효과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 제제예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예, 실시예 및 제제예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예, 실시예 및 제제예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 유기 합성법을 통한 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B는 아래의 공정을 통해 합성하였다. 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 구조는 도 1에 도시된 것과 같다.
Figure pat00001
공정 1: 6,7-디메톡시-3-옥소-1,3-디히드로나프토[2,3-c]퓨란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3.0g, 7.65mmol)을 디옥산(90ml)용매에 녹인 후, 5-메톡시메톡시-6-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조[1,3]디옥솔 (2.83g, 9.18mmol), [1,1'-비스(디 페닐 포스피노) 페로센]디클로로 팔라듐(II) (1.12g, 1.53mmol) 및 수산화리튬 1수화물(642mg, 15.3mmol)을 질소대기하에서 순차적으로 부가하였다. 온도를 60℃까지 올린 뒤 4시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각 후에 물을 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6,7-디메톡시-9-(6-메톡시메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3H-나프토[2,3-c]퓨란-1-온 (9g, 21.2mmol)을 얻었다.
1H NMR: (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.08 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 5.38 - 5.49 (m, 2H), 4.90 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 6.8Hz), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
공정 2: 6,7-디메톡시-9-(6-메톡시메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3H-나프토[2,3-c]퓨란-1-온 (8g, 18.9mmol)을 에탄올(80ml)에 녹이고, 12M HCl 44ml를 적가하여 50℃에서 12시간 반응시켰다. 반응이 종결된 후에 물 100ml를 가하고, 디클로로메탄(200ml, 100ml, 50ml)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(150ml), brine(100ml)를 사용하여 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후에 여과하여 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 9-(6-하이드록시-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-6,7-디메톡시-3H-나프토[2,3-c]퓨란-1-온 (6'-HJB, 5.20g, 13.7mmol, 72.5%)을 얻었다.
1H NMR: (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.00 (d, 2H, J = 2.00 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 순도는 98.76%이었다.
실시예 1. 거담 활성 평가 시험
6'-하이드록시 저스티시딘-B의 거담활성 평가를 위해 6주령 ICR 마우스를 체중을 바탕으로 무작위 배정하여 각 군당 10마리씩 사용하여 거담 활성 평가 시험을 수행하였다. 구체적으로 전날 절식시킨 마우스에 실험군 별로 6'-하이드록시 저스티시딘-B 및 비교 약물인 암브록솔(200㎎/㎏, ambroxol, Boehringer Ingelheim)을 경구 투여하고, 30분 후 5% 페놀레드(phenol red)를 복강 주사한 다음 30분 후, 복부 대동맥을 절단하여 방혈시키고 기관(trachea) 전체를 절제한 후 무게를 측정하였다. 분리된 기관을 1 ㎖의 생리 식염수에 넣어 24시간 동안 냉장 보관하고 그 후 기관을 5분간 초음파 처리하여 상등액에 1N 가성소다(NaOH)를 첨가(상등액 1 ㎖당 1N NaOH 0.1 ㎖)한 후에 546 nm에서 흡광도를 측정하여 페놀레드의 농도로서 거담 활성을 측정하였다. 통계처리를 위해 각 군당 10마리의 결과값을 다음 [식 1]을 이용하여 계산하였다. 계산 결과를 표 1에 나타냈다.
[식 1]
Figure pat00002
시험군 약물 농도 (mg/kg) 객담 배출능
(%, n=10, Mean±SE)
정상군 - 0 ± 7.47
6’-하이드록시 저스티시딘-B 1 41.3 ± 11.18**
암브록솔(양성대조군) 200 8.2 ± 8.25
** p<0.01 vs. 정상군
위 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 객담 배출능력이 양성대조군인 암브록솔보다 우수함을 확인하였다. 특히, 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 1mg/kg을 투여했을 경우 41.3%의 객담 배출능력을 보여 약물 농도가 작은 경우에도 매우 우수한 효과를 나타내는 것이 확인된다.
보다 구체적으로 6'-하이드록시 저스티시딘-B는 1/200의 농도의 투여에도 불구하고 양성대조군인 암브록솔보다 객담 배출능이 약 500% 이상 우수한 것이 확인되었다. 이로부터, 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 우수한 호흡기 질환에 대한 예방, 개선, 또는 치료 효과가 확인된다.
실시예 2. 스테로이드 저항성 CFA/OVA 호중구성 천식 Balb/c 마우스모델에서의 약효 평가
6주령 Balb/c 마우스를 구입한 후 1주일간 순화시키고, 순화 일주일 후부터 0, 7일에 50μg 난백알부민(Ovalbumin, OVA)과 75μL Complete Freund's Adjuvant (CFA))을 제조하여 피하 주사로 전신 감작시켰다. 최종 전신 감작 후 일주일 뒤(14일째)부터 매 2일씩 6일 간격으로 36일째 되는 날까지 1% 난백알부민 용액을 분무하여 1시간 동안 흡입시켰다. 6'-하이드록시 저스티시딘-B은 0.25mg/kg농도로 14일째부터 36일까지 매일 경구 투여하였고, 스테로이드(Dexamethasone)는 1mg/kg농도로 28, 29, 35, 36일째 되는 날 경구 투여 하였다. 최종 감작(36일째) 후 24시간 뒤에 기도저항성 지표를 측정하거나, 부검하여 혈액 및 폐세척액을 확보하였으며, 폐조직은 10% 중성 포르말린에 고정하였다(도 2). 그 후 폐세척액은 면역세포측정에 사용하였고, 폐 조직은 절단하여 슬라이드로 제작하고, H&E 염색 및 PAS 염색을 실시하여 조직을 관찰하였다. 폐조직의 관찰은 현미경 400배의 상을 촬영하고, 촬영된 조직의 폐평활근(Lung smooth muscle) 두께 및 폐상피 점액분비범위(PAS-positive area)를 Image-pro Plus 6.0 프로그램을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 도 3 및 표 2, 표 3에 나타냈고, 억제능은 [식 2]을 통해 계산하였다.
[식 2]
Figure pat00003
시험군 (n=5) 약물 농도
(mg/kg)		 메타콜린 25mg/mL 처리 시 기도저항성 억제능 (%, Mean±SE) 폐세척액 내 면역 세포 분포 (억제능 %, Mean±SE)
호중구 전체 세포 수
6’-하이드록시 저스티시딘-B 0.25 67.8±6.8 33.0±2.6 31.5±3.2
덱사메타손 1 23.9±2.1 23.4±2.2 19.7±2.6
6’-하이드록시 저스티시딘-B
+ 덱사메타손		 0.25 + 1 59.2 ± 15.6 30.5±4.1 30.1±4.8
시험군 (n=5) 약물 농도
(mg/kg)		 폐평활근 두께
(억제능 %, Mean±SE)		 폐 염증 세포 분포
(PAS positive area 억제능 %, Mean±SE)
6’-하이드록시 저스티시딘-B 0.25 44.0±11.7 19.6±7.2
덱사메타손 1 37.5±15.0 15.1±5.7
6’-하이드록시 저스티시딘-B
+ 덱사메타손		 0.25 + 1 42.7±11.4 20.5±4.9
도 3 및 표 2에 나타난 바와 같이 스테로이드 저항성 호중구 동물모델에서 6'-하이드록시 저스티시딘-B 0.25mg/kg을 투여한 경우, 메타콜린에 의한 기도저항성을 현저히 감소시킴을 확인하였고, 호중구성 천식 질환과 관련된 폐세포세척액 내 호중구의 감소 및 전체 면역세포의 감소를 관찰하였다. 또한, 폐 상피조직 내 평활근 두께의 감소 및 점액 분비 감소 등 호흡기 질환과 관련된 여러 지표들이 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 투여에 의해 감소됨을 확인하였다. 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 단독 투여뿐만 아니라, 6'-하이드록시 저스티시딘-B와 덱사메타손을 병용 투여한 경우에도 덱사메타손 단독투여보다 호흡기 질환관련 여러 지표들의 감소를 관찰하였다.
이를 통해, 6'-하이드록시 저스티시틴-B의 비알레르기성 천식 질환(예를 들어, 알레르기성 천식 질환), 특히 스테로이드 저항성 천식 질환에 대한 우수한 예방, 개선 또는 치료 효과가 확인된다.
실시예 3. 포스포디에스테라아제-4(Phosphodiesterase-4, PDE4) 활성 억제 효과
6'-하이드록시 저스티시딘-B의 PDE4 활성 억제 효과를 확인하기 위하여 유로핀스(Eurofins)에 실험을 의뢰하였다(Catalog Number:154100). 인간 재조합 PDE4가 발현되는 곤충 Sf9 세포주에 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 농도별로 15분간 전처리한 후, 100nM의 형광부착 사이클릭 아데노신 모노 포스페이트(fluorescein labeled cAMP, cyclic Adenosine mono phosphate)를 첨가한 후 30분간 더 배양하였다. 그 후 IMAP 결합 용액을 처리하여 반응을 중단시킨 후 470nm(발광파장, Exciting wavelength)/525nm(흡광파장, Emission wavelength)에서 형광값을 측정하여 PDE4 활성도를 측정하였다.
시험군 농도 (μM) PDE4 억제능 (%) 50% 억제 농도 (IC50)
6’-하이드록시
저스티시딘-B		 0.1 8.2±2.40 2.8μM
(1.1μg/mL)
0.5 19.4±1.06
1 30.5±1.70
5 62.0±0.99
표 4을 참조하면 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 투여 시 농도의존적으로 PDE4활성을 억제하였다. 이로부터, 6'-하이드록시 저스티시딘-B의 우수한 항염증 작용, 및 기도 확장 효과를 유추할 수 있으며, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡기 질환에 효과가 있을 것으로 판단된다.
제제예 1: 의약품의 제조
1-1. 산제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
유당 100mg
탈크 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
설탕 20g
이성화당 20g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1,000 ml로 맞춘다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
1-6. 흡입제의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
1,1,1,2-테트라플루오르에탄 15g
무수에탄올 1.5g
구연산(무수물) 0.05mg
폴리에틸렌글리콜 500mg
통상의 흡입제의 제조방법에 따라, 상기의 성분을 혼합하여 용기에 충전한다.
제제예 2: 식품의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로서 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조(예, 영양캔디 등)에 사용할 수 있다.
제제예 3: 음료의 제조
6'-하이드록시 저스티시딘-B 100mg
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강기능성 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강기능성 음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (9)

  1. 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 호흡기 질환은 감기, 폐렴, 기관지염, 천식, 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 천식은 비알레르기성 천식이고, 상기 비염은 비알레르기성 비염인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 천식은 스테로이드 저항성 천식인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 호흡기 질환은 비알레르기성 호흡기 질환인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 호흡기 질환은 SARS-CoV-2에 의한 호흡기 질환이 아닌 것인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 0.1 mg/g 내지 200mg/g 포함하는 것인 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 6'-하이드록시 저스티시딘-B를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 식품은 건강기능식품인 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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