KR20240011614A - 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 연잎 추출물이 항염 효과를 나타내고, 미세먼지 노출에 의해 유발되는 활성산소종(ROS) 생성을 억제하여 폐 세포 내 산화 스트레스를 막고, 미세먼지 노출에 의한 Smad2 및 MMP-9 발현 증가를 억제하여 폐섬유증의 진행을 막을 수 있음을 확인하였으므로, 상기 연잎 추출물은 폐를 포함한 호흡과 관련이 있는 기관 내 염증 반응 및 호흡기관 손상으로 유발되는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대기오염 물질 중 미세먼지는 최근 건강을 위협하는 가장 심각한 물질로 인식되고 있다. 미세먼지는 공기 중의 총 부유분진(TSP, Total Suspended Particles)중 직경 10 μm 이하의 먼지(PM, particulate matter)로 정의되며, 지름이 10 μm보다 작은 미세먼지(PM10)와 지름이 2.5μm보다 작은 초미세먼지(PM2.5)로 나뉜다. 미세먼지가 발생한 지역이나 계절, 기상조건 등에 따라 입자의 크기와 구성은 다양하지만, 일반적으로는 황산염, 질산염, 탄소류, 광물 등으로 구성된다. 미세먼지는 입자가 미세하여 코점막을 통해 걸러지지 않고 흡입 시 폐포 또는 뇌까지 직접 침투여 다양한 인체 내 염증반응을 일으킬 수 있고, 천식, 폐질환 유병률 및 조기사망률을 증가시킨다고 알려져 있다. 특히, 호흡기계와 관련하여 미세먼지는 하부 기관지 및 폐 실질까지 침착되어 폐기능 감소, 만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease), 천식 및 폐암 환자 발생 증가, 하기도 및 호흡기계 증상 증가 등을 초래할 수 있다.
미세먼지가 신체에 미치는 위해는 입자의 크기와 모양 등에 의해 영향을 받을 수 있다. 미세먼지가 폐로 침투 시 입자가 큰 PM10은 주기관지에 점착되는 비율이 높지만 그보다 작은 PM2.5 이하의 입자는 세기관지 및 폐포에 점착되고 흡수 될 수 있으며, 흡수된 미세먼지는 혈액으로 이동하며 호흡계 및 심혈관계의 장기 세포에 물리적으로 영향을 미칠 수 있다. 뿐만 아니라 미세먼지는 폐 상피세포에서 MAPK(mitogen-activated protein kinase)와 NF-κB(nuclear factor kappa B)의 작용으로 인하여 산화스트레스 및 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-8, TNF-α의 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 폐 세포 독성으로 인하여 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성을 유도하고 효소적 항산화 방어기작을 손상시켜 산화 스트레스를 유발할 수 있다고 알려져 있다. 이와 같이 미세먼지는 산화 스트레스 발생으로 인하여 염증, 세포 분열과 상피 장벽 기능 손상 등을 유도함으로써, 폐를 포함한 호흡계에서 발생할 수 있는 여러 호흡기 질환을 야기할 수 있는 주된 요인으로 다뤄지고 있다.
한편, 연(Nelumbo nucifera)은 민간요법으로 널리 활용되어 왔다. 연의 잎(lotus leaf), 뿌리, 줄기, 꽃, 열매, 어린 눈과 어린 뿌리에 이르기까지 다양한 부위가 채취되어 약재로서 이용되어 왔다. 잎은 파쇄하여 설사를 치료하는데 사용하고, 감초와 함께 달여서 일사병을 치료하는데 사용하였다. 꽃잎은 달여서 조루증을 치료하고, 꽃 턱받침은 달여서 복부의 경련이나 하혈을 치료하는데 사용하였다. 또한, 연꽃 줄기는 위궤양이나 생리 혹은 산후 출혈이 심한 경우에 지혈을 위해서 사용되었다. 꽃의 수술은 빈뇨, 조루, 체내에서 적혈구가 붕괴하여 헤모글로빈(hemoglobin)이 혈구 밖으로 용출되는 용혈증상 혹은 여성의 하혈을 방지하는데 사용되었다. 열매는 달여서 불안, 열, 심장 통증에, 씨앗에는 알칼로이드(alkaloids)와 플라보노이드(flavonoids)가 함유되어, 혈압강하, 혈관 확장 및 진정제로 사용되었다. 연의 씨앗은 콜레스테롤 수치를 낮추며, 자궁의 평활근을 이완시키며 소화장애, 장염, 만성설사, 정액루(spermatorrhoea), 불면증, 심박수 이상 등에 사용되었다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없고 안정성이 높으며, 호흡기 건강에 도움을 줄 수 있는 천연 소재를 개발하기 위해 노력한 결과, 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물이 항염 효과를 나타내고, 미세먼지 노출에 의해 유발되는 활성산소종(ROS) 생성을 억제하여 폐 세포 내 산화 스트레스를 막고, 미세먼지 노출에 의한 Smad2 및 MMP-9 발현 증가를 억제하여 폐섬유증의 진행을 막을 수 있음을 확인하였다. 이를 통해 상기 연잎 추출물을 폐를 포함한 호흡과 관련이 있는 기관 내 염증 반응 및 호흡기관 손상으로 유발되는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다는 점을 밝힘으로써, 본 발명의 출원에 이르렀다.
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본 발명의 목적은 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지 환경에 노출된 호흡기 건강 개선용 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지로 유발되는 염증 완화용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물은 항염 효과를 나타내고, 미세먼지 노출에 의해 유발되는 활성산소종(ROS) 생성을 억제하여 폐 세포 내 산화 스트레스를 막을 수 있으며, 미세먼지 노출에 의한 Smad2 및 MMP-9 발현 증가를 억제하여 폐섬유증의 진행을 막을 수 있으므로, 폐를 포함한 호흡과 관련이 있는 기관 내 염증 반응 및 호흡기관 손상으로 유발되는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 인간 폐포상피세포인 A549 세포에 도시미세먼지(urban particulate matter, UPM) 단독, 또는 UPM 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 처리한 후 활성산소종(ROS) 수준을 확인한 도이다.
도 2는 A549 세포에 UPM 단독, 또는 UPM 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 Smad2 발현을 확인한 도이다.
도 3은 A549 세포에 UPM 단독, 또는 UPM 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 MMP-9 발현을 확인한 도이다.
도 4는 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포에 LPS 단독, 또는 LPS 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 산화질소(NO) 수준을 확인한 도이다.
도 5는 RAW264.7 세포에 LPS 단독, 또는 LPS 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 염증성 사이토카인 TNF-α 수준을 확인한 도이다.
도 6은 미세먼지로 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 투여한 후 폐포세척액에서 염증성 사이토카인으로 CXCL-1, MIP-2, IL-17, TNF-α 발현을 확인한 도이다.
도 7a 및 도 7b는 미세먼지로 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 투여한 후 폐 조직에서 파이롭토시스(pyroptosis) 관련 신호전달 단백질로 IL-1α 및 F4/80 발현을 확인한 도이다.
도 2는 A549 세포에 UPM 단독, 또는 UPM 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 Smad2 발현을 확인한 도이다.
도 3은 A549 세포에 UPM 단독, 또는 UPM 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 MMP-9 발현을 확인한 도이다.
도 4는 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포에 LPS 단독, 또는 LPS 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 산화질소(NO) 수준을 확인한 도이다.
도 5는 RAW264.7 세포에 LPS 단독, 또는 LPS 및 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 처리한 후 염증성 사이토카인 TNF-α 수준을 확인한 도이다.
도 6은 미세먼지로 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 투여한 후 폐포세척액에서 염증성 사이토카인으로 CXCL-1, MIP-2, IL-17, TNF-α 발현을 확인한 도이다.
도 7a 및 도 7b는 미세먼지로 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연잎 추출물을 투여한 후 폐 조직에서 파이롭토시스(pyroptosis) 관련 신호전달 단백질로 IL-1α 및 F4/80 발현을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 용어 "예방" 은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 (ⅰ) 질환 또는 질병의 발전의 억제; (ⅱ) 질환 또는 질병의 경감; 및 (ⅲ) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명은 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 연잎 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
1) 연잎에 추출용매를 가하여 추출하는 단계; 및
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 1)의 연잎은 재배한 것 또는 시판되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4의 저급 알코올을 사용할 수 있고, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있다. 구체적인 추출용매로는 물을 사용할 수 있다. 추출방법으로는 초음파추출, 진탕추출, Soxhelt 추출 또는 환류 추출을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 추출용매를 세척하고 잘 건조된 연잎 분량의 1 내지 20배 첨가하여 추출할 수 있고, 구체적으로 2 내지 18배 첨가하여 추출할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 추출 온도는 20 내지 130℃일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 추출 시간은 10분 내지 72시간일 수 있고, 1시간 내지 48시간일 수 있으며, 3시간 내지 24시간일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 아울러 추출 횟수는 1 내지 5회일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2)를 거친 후 하기의 단계들을 추가적으로 포함할 수 있다:
3) 단계 2)의 여과물을 감압 농축하는 단계; 및
4) 단계 3)의 농축물을 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 호흡기 질환은 호흡과 관련이 있는 기관인 비강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 폐, 흉곽, 횡격막 등에 영향을 주는 질병으로, 호흡기 질환의 예로 천식, 기관지 확장증, 폐섬유화증, 특발성폐섬유화증, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 호흡기 염증성 폐 질환, 폐기종, 폐렴, 낭포성 섬유증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 만성기관지염, 알레르기 비염, 진해 거담, 급성하기도 감염증, 기관지염, 세기관지염, 급성상기도감염증, 부비강염, 인후염, 편도염 또는 후두염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 유발될 수 있고, 보다 구체적으로 미세먼지에 의해 호흡기 내 염증 반응과 호흡기관의 손상으로 인해 유발될 수 있다.
본 발명에서, 상기 연잎 추출물은 산화질소 또는 염증성 사이토카인의 생성을 억제함으로써, 염증을 억제할 수 있다. 또한, 활성산소종의 생성을 억제함으로써, 폐 세포의 산화 스트레스를 막을 수 있다. 또한, 상기 연잎 추출물은 Smad2 및 MMP-9 발현을 감소시킴으로써, 폐섬유화를 억제할 수 있다. 이를 통해 상기 호흡기 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 연잎 추출물을 제조하였고, 인간 폐포상피세포에서 상기 연잎 추출물이 미세먼지에 의해 유발된 활성산소종(ROS) 생성, 및 폐섬유화 관련 인자인 Smad2 및 MMP-9 발현 증가를 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 염증을 유도한 마우스 대식세포에서 상기 연잎 추출물이 산화질소 및 염증성 사이토카인 TNF-α 생성을 억제하여 염증을 억제하는 것을 확인하였다. 아울러, 상기 연잎 추출물이 미세먼지로 유도한 호흡기 손상 마우스 모델의 기관지-폐포 세척액 내 염증성 사이토카인 CXCL-1, MIP2, IL-17 및 TNF-α 생성을 억제하고, 폐 조직 내 파이롭토시스(pyroptosis) 관련 신호전달 단백질의 발현을 억제함을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 연잎 추출물은 폐를 포함한 호흡과 관련이 있는 기관 내 염증 반응 및 호흡기관 손상으로 유발되는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 그 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제제, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 혼합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지 환경에 노출된 호흡기 건강 개선용 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지로 유발되는 염증 완화용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 연잎 추출물의 추출방법, 특성 및 질환에 대한 내용은 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 기재된 내용과 동일하므로, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용하고, 이하에서는 건강기능식품 조성물의 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
한편, 본 발명자들은 본 발명에 따른 연잎 추출물이 인간 폐포상피세포에서 미세먼지에 의해 유발된 활성산소종(ROS) 생성, 및 폐섬유화 관련 인자인 Smad2 및 MMP-9 발현 증가를 억제하는 효과를 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 연잎 추출물이 염증을 유도한 마우스 대식세포에서 산화질소 및 염증성 사이토카인 TNF-α 생성을 억제하는 효과를 확인하였다. 아울러, 상기 연잎 추출물이 미세먼지로 유도한 호흡기 손상 마우스 모델의 기관지-폐포 세척액 내 염증성 사이토카인 CXCL-1, MIP2, IL-17 및 TNF-α 생성을 억제하고, 폐 조직 내 파이롭토시스 관련 신호전달 단백질의 발현을 억제함을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 연잎 추출물은 폐를 포함한 호흡과 관련이 있는 기관 내 염증 반응 및 호흡기관 손상으로 유발되는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 미세먼지 환경에 노출된 호흡기 건강 개선용 조성물 또는 미세먼지로 유발되는 염증 완화용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 조정제물 또는 정제물 중에 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
상기 건강기능식품 조성물은 호흡기 질환을 예방하거나 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다.
본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 연잎 추출물의 제조
건조된 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 10 g에 증류수 160 mL을 가한 후 5시간 동안 환류냉각 추출하였다. 불용성 물질을 제거하기 위하여 획득한 추출물을 여과지(whatman No. 42)로 여과하였다. 여과한 추출물을 감압증류한 다음 건조하여 분말 형태의 연잎 추출물을 획득하였다.
<실험예 1> 연잎 추출물의 미세먼지에 의한 활성산소종(ROS) 생성 억제 효과 확인
호흡기계와 관련하여 미세먼지는 하부 기관지 및 폐 실질까지 침착되어 폐기능 감소, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐섬유증, 천식 및 폐암 환자 발생 증가, 하기도 및 호흡기계 증상 증가 등을 초래한다고 알려져 있으며, 미세먼지가 활성산소 생성을 증가시켜 염증 반응을 유발시킨다는 것이 대표적인 기전으로 알려져 있다(Donaldson K et al.). 이에, 연잎 추출물이 미세먼지에 의한 활성산소종(ROS) 생성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 도시미세먼지(urban particulate matter, UPM) 및 연잎 추출물을 처리한 폐포상피세포에서 ROS 생성을 측정하였다.
구체적으로, 인간 폐포상피세포인 A549 세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 10% FBS(fetal bovine serum; Hyclone, Logan, UT, USA)가 함유된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media; Hyclone, Logan, UT, USA)과 함께 96-웰 블랙 플레이트에 2 × 104 세포/웰이 되도록 분주하고 5%의 CO2 농도가 유지되는 인큐베이터(37℃)에서 배양하였다. 90%의 밀도에 이르도록 배양한 후 배지를 제거하고 PBS(phosphate buffered saline)로 2회 세척한 후, 2',7'-디클로로디하이드로플루오레세신 디아세테이트(2',7'-Dichlorofluorescin diacetate; Sigma-aldrich, St.Louis, MO, USA) 100 μM이 함유된 DMEM을 30분 처리하였다. 그 후 PBS로 2회 세척한 후, PBS를 제거하고 UPM(Sigma-aldrich, St.Louis, MO, USA) 50 μg/mL 단독, UPM 50 μg/mL 및 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물 12.5, 25, 50, 100 μg/mL를 함유한 DMEM 각각을 24시간 처리하였다. 이때, 아무것도 함유하지 않고 DMEM만을 처리한 경우를 대조군으로 하였다. 24시간 처리 후 PBS로 2회 세척한 후 웰당 200 μL의 PBS를 넣어준 다음 Ex 485 nm, Em 535 nm 파장에서 형광도를 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, UPM 단독을 처리한 군에서 대조군 대비 ROS의 생성 수준이 증가하였다. 반면, UPM와 함께 연잎 추출물을 처리한 군은 농도 의존적으로 ROS의 생성 정도가 감소하였다.
상기의 결과를 통해 연잎 추출물이 미세먼지의 노출에 의한 활성산소종 생성을 억제하여 폐 세포 내 산화 스트레스를 막는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 연잎 추출물의 미세먼지에 의한 Smad2 발현 억제 효과 확인
미세먼지 노출에 의한 폐섬유증 유발에 있어서 연잎 추출물의 효과를 알아보기 위하여, UPM 및 연잎 추출물을 처리한 폐포상피세포에서 폐 조직의 섬유화 유발에 관여하는 Smad2 발현량을 측정하였다.
구체적으로, A549 세포를 10% FBS가 함유된 DMEM과 함께 6-웰 플레이트에 1 × 106 세포/웰이 되도록 분주하고 5%의 CO2 농도가 유지되는 인큐베이터(37℃)에서 배양하였다. 90%의 밀도에 이르도록 배양한 후 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척하였다. 이후 PBS를 제거하고 UPM 50 μg/mL 단독, UPM 50 μg/mL 및 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물 100, 250, 500 μg/mL를 함유한 DMEM을 24시간 처리하였다. 이때, 아무것도 함유하지 않고 DMEM만을 처리한 경우를 대조군으로 하였다. 24시간 후 세포를 수거하고 RNA 추출 키트를 이용하여 총 RNA를 추출하였다. 추출한 총 RNA는 나노드랍(NanoDrop 1000; Thermo Fisher Scientific Inc. Waltham, MA, USA)을 이용하여 정량하였다. 정량한 16 μL의 RNA를 4 μL의 역전사 효소 프리믹스(Reverse Transcriptase Premix; ELPIS-Biotech, Daejeon, Korea)와 PCR 기계(T100 Thermal Cycler; Bio-rad, Hercules, CA, USA)를 이용하여 42℃에서 60분, 94℃에서 5분의 조건에서 cDNA로 합성하였다. 상기 합성한 cDNA 1 μL, 하기 [표 1]의 프라이머(Bioneer, Daejeon, Korea), 및 qPCR 2X Premix(ELPIS-Biotech, Daejeon, Korea)를 혼합하고, 95℃에서 10분, 그 다음 95℃에서 10초, 60℃에서 30초, 72℃에서 20초로 40번 반복한 후, 72℃에서 5분 동안 qPCR을 수행하였다. GAPDH로 mRNA의 로딩량이 일정함을 나타내었다.
| 프라이머 | 서열(5'→3') | 서열번호 | |
| Smad2 | 정방향 | ATGTCGTCCATCTTGCCATTC | 1 |
| 역방향 | AACCGTCCTGTTTTCTTTAGCTT | 2 | |
| GAPDH | 정방향 | TCACCACCATGGAGAAGGC | 3 |
| 역방향 | GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA | 4 | |
qPCR 결과는 CFX94 Maestro Software를 이용하여 분석하였고, 이때 GAPDH로 정량하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, UPM 단독을 처리한 군에서 대조군 대비 Smad2 발현 수준이 증가하였다. 반면, UPM와 함께 연잎 추출물을 처리한 군은 Smad2 발현 수준이 유의적으로 현저히 감소하였다.
상기의 결과를 통해 연잎 추출물이 미세먼지의 노출에 의한 폐 조직 내 Smad2 발현을 억제하여 폐섬유증 진행을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 연잎 추출물의 미세먼지에 의한 MMP-9 발현 억제 효과 확인
콜라겐 분해효소인 MMP-9은 TGF-β를 활성화하여 폐 조직의 분해와 소기도 주위 섬유화를 촉진한다. 이에 미세먼지 노출에 의한 폐섬유증 유발에 있어서 연잎 추출물의 효과를 알아보기 위하여, UPM 및 연잎 추출물을 처리한 폐포상피세포에서 MMP-9 발현량을 측정하였다.
구체적으로, 상기 <실험예 2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 A549 세포를 분주 및 배양하고, UPM 및 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물을 처리한 후 총 RNA 추출 및 cDNA 합성을 수행하였다. 이후, 상기 합성한 cDNA 1 μL, 하기 [표 2]의 프라이머(Bioneer, Daejeon, Korea), 및 qPCR 2X Premix(ELPIS-Biotech, Daejeon, Korea)를 혼합하고, 95℃에서 10분, 그 다음 95℃에서 10초, 60℃에서 30초, 72℃에서 20초로 40번 반복한 후, 72℃에서 5분 동안 qPCR을 수행하였다. GAPDH로 mRNA의 로딩량이 일정함을 나타내었다.
| 프라이머 | 서열(5'→3') | 서열번호 | |
| MMP-9 | 정방향 | TCTATGGTCCTCGCCCTGAA | 5 |
| 역방향 | CATCGTCCACCGGACTCAAA | 6 | |
| GAPDH | 정방향 | TCACCACCATGGAGAAGGC | 3 |
| 역방향 | GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA | 4 | |
qPCR 결과는 CFX94 Maestro Software를 이용하여 분석하였고, 이때 GAPDH로 정량하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, UPM 단독을 처리한 군에서 대조군 대비 MMP-9 발현 수준이 증가하였다. 반면, UPM와 함께 연잎 추출물을 처리한 군은 MMP-9 발현 수준이 유의적으로 현저히 감소하였다.
상기의 결과를 통해 연잎 추출물이 미세먼지의 노출에 의한 폐 조직 내 MMP-9 발현을 억제하여 폐섬유증 진행을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 4> 연잎 추출물의 항염 효과 확인
대식세포나 호중구에서 생성되는 산화질소(Nitric oxide, NO)는 과량일 경우 정상세포를 공격하고 염증을 유도하여 염증 질환의 매개인자로 알려져 있다. 이에, 대식세포에서 연잎 추출물이 염증에 미치는 영향을 확인하였다.
<4-1> 연잎 추출물의 산화질소(NO) 생성 억제 효과 확인
LPS로 염증을 유도한 대식세포에 연잎 추출물을 처리하고 NO 생성을 측정하였다.
구체적으로, 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 10% FBS가 함유된 DMEM과 함께 96-웰 플레이트에 1 × 105 세포/웰이 되도록 분주하고 5%의 CO2 농도가 유지되는 인큐베이터(37℃)에서 배양하였다. 90%의 밀도에 이르도록 배양한 후 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척한 후, PBS를 제거하고 LPS O111:B4(Sigma-aldrich, St.Louis, MO, USA) 1 μg/mL 단독, LPS 1 μg/mL 및 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물 12.5, 25, 50, 100, 200 μg/mL를 함유한 DMEM 각각을 24시간 처리하였다. 이때, 아무것도 함유하지 않고 DMEM만을 처리한 경우를 대조군으로 하였다. 24시간 처리 후 각 웰에서 상등액 100 μL씩 모아 새 96-웰 플레이트에 옮긴 다음, Griess 시약을 100 μL를 넣어주고 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, LPS 단독을 처리한 군에서 대조군 대비 NO의 생성 수준이 증가하였다. 반면, LPS와 함께 연잎 추출물을 처리한 군은 농도 의존적으로 NO의 생성 정도가 감소하였다.
상기의 결과를 통해 연잎 추출물이 대식세포 내 LPS 유도 NO 생성을 억제하여 염증을 억제하는 것을 알 수 있다.
<4-2> 연잎 추출물의 염증성 사이토카인 발현 억제 효과 확인
LPS로 염증을 유도한 대식세포에 연잎 추출물을 처리하고 염증성 사이토카인인 TNF-α의 발현량 측정을 위해 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)를 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <4-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 RAW264.7 세포를 6-웰 플레이트에 1 × 106 세포/웰이 되도록 분주 및 90%의 밀도에 이르도록 배양하고, LPS 1 μg/mL 단독, LPS 1 μg/mL 및 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물 10, 100, 1000 μg/mL를 함유한 DMEM 각각을 24시간 처리하였다. 이후 상등액을 수집하였다. 그 다음 TNF-α 수준은 Mouse TNF-α Immunoassay 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, LPS 단독을 처리한 군에서 대조군 대비 TNF-α의 생성 수준이 증가하였다. 반면, LPS와 함께 연잎 추출물을 처리한 군은 농도 의존적으로 TNF-α의 생성 정도가 감소하였다.
상기의 결과를 통해 연잎 추출물이 대식세포 내 염증성 사이토카인 발현을 억제하여 염증을 억제하는 것을 알 수 있다.
<실험예 5> 호흡기 손상 마우스 모델에서 연잎 추출물의 효과 확인
미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 있어서 연잎 추출물의 효과를 알아보기 위하여, 호흡기 손상 마우스 모델에서 연잎 추출물의 효과를 확인하였다.
<5-1> 호흡기 손상 마우스 모델 제작
미세먼지 복합물을 이용하여 호흡기 손상 마우스 모델을 제작하고, 연잎 추출물을 투여하였다.
구체적으로, Balb/c 마우스(7주령, 수컷)를 하기 [표 3]과 같이 6군으로 나누었다. 각 군당 10마리로 하여 정상군을 제외한 모든 군에 10 mg/ml의 미세먼지(PM10, SRM-cz120) 및 5 mg/ml의 디젤 배출 입자(diesel exhaust particles)를 섞은 미세먼지 복합물을 코내경을 통한 기도 내 투여(Intra-Nazal-Tracheal(INT) injection) 방법을 이용하여 3일 간격으로 3회 (실험 시작 4일, 7일, 10일차)에 기도를 통해 폐로 직접 주입하였다. 양성대조군으로 덱사메타손(dexamethasone)을 3 mg/kg B.W으로, 상기 <실시예 1>의 연잎 추출물은 50, 100, 200 mg/kg B.W. 용량으로 11일간 매일 경구투여하였다. 실험 시작 12일차에 부검하였다.
| 군(group) | 투여 물질(투여 방법) |
| Balb/c Normal | - |
| PM10D-CTL | 미세먼지 10 mg/ml(INT) |
| PM10D-Dexa 3 mg/kg | 미세먼지 10 mg/ml(INT)+덱사메타손(dexamethasone) 3 mg/kg B.W(p.o.) |
| PM10D-연잎 200 mg/kg | 미세먼지 10 mg/ml(INT)+연잎 추출물 200 mg/kg B.W(p.o.) |
| PM10D-연잎 100 mg/kg | 미세먼지 10 mg/ml(INT)+연잎 추출물 100 mg/kg B.W(p.o.) |
| PM10D-연잎 50 mg/kg | 미세먼지 10 mg/ml(INT)+연잎 추출물 50 mg/kg B.W(p.o.) |
<5-2> 연잎 추출물의 염증성 사이토카인 발현 억제 효과 확인
미세먼지에 의해 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 연잎 추출물을 투여한 후 기관지 폐포세척액에서 염증성 사이토카인인 CXCL-1, MIP2, IL-17, TNF-α의 발현 변화를 확인하기 위해 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)를 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <5-1>의 호흡기 마우스 모델의 실험 시작 12일차에 부검하여 마우스의 기관지 폐포세척액을 획득한 후, Mouse CXCL-1, MIP2, IL-17, TNF-α Immunoassay 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 CXCL-1, MIP2, IL-17, TNF-α의 발현량을 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 미세먼지 복합물 투여군(PM10D-CTL)에서 CXCL-1, MIP-2, IL-17, TNF-α 모두 생성 수준이 증가하였다. 반면, 미세먼지 복합물 및 연잎 추출물 투여군(PM10D-연잎)에서는 CXCL-1, MIP-2, IL-17, TNF-α의 생성 수준이 감소하였다.
<5-3> 연잎추출물의 파이롭토시스(pyroptosis) 관련 신호전달 단백질 발현 억제 효과 확인
미세먼지에 의해 유도된 호흡기 손상 마우스 모델에 연잎 추출물을 투여한 후 폐 조직에서 파이롭토시스(pyroptosis) 관련 신호전달 단백질로 IL-1α 및 대식세포 표식인자인 F4/80의 발현 변화를 확인하기 위해 면역형광조직염색(IHF, Immune histology fluorescent)을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <5-1>의 호흡기 마우스 모델의 실험 시작 12일차에 부검하여 마우스 폐 조직을 획득하였다. 획득한 폐 조직은 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 사용하여 4℃에서 24시간 동안 고정한 후, 파라핀에 고정시키고 조직절편기(cryostat, Leica, Wetzlar, Germany)를 이용하여 4 μm 두께로 절편하였다. 절편한 폐 조직을 10% 세럼(serum)과 0.1% Tween-20의 존재 하에 1차 항체(F4/80, IL-1α)로 반응하였다. 그 후 항-레빗 FITC-접합된 IgG 2차 항체와 반응하고, 형광 현미경(Zeiss LSM 510, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)으로 판독하였다.
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, 미세먼지 복합물 투여군(PM10D-CTL)에서 F4/80 및 IL-1α의 발현 수준이 증가하였다. 반면, 미세먼지 복합물 및 연잎 추출물 투여군(PM10D-연잎)에서는 F4/80 및 IL-1α의 발현 수준이 감소하였다.
Claims (12)
- 연잎(Nelumbo nucifera leaf) 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 천식, 기관지 확장증, 폐섬유화증, 특발성폐섬유화증, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 호흡기 염증성 폐 질환, 폐기종, 폐렴, 낭포성 섬유증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 만성기관지염, 알레르기 비염, 진해 거담, 급성하기도 감염증, 기관지염, 세기관지염, 급성상기도감염증, 부비강염, 인후염, 편도염 및 후두염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 미세먼지에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 활성산소종, 산화질소 또는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 연잎 추출물은 폐섬유화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지 환경에 노출된 호흡기 건강 개선용 조성물.
- 연잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지로 유발되는 염증 완화용 조성물.
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