KR101939486B1 - 황해쑥 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
황해쑥 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황해쑥 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 황해쑥 추출물 및 이로부터 분리된 화합물은 항염증 활성 및 항산화 활성이 우수하고, 천식, 급성 폐손상 등의 염증성 질환의 치료에 있어 유효하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 황해쑥 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증 (Inflammation)은 외부항원에 대한 신체의 보호기작 중 하나이다. 염증은 박테리아나 바이러스 등과 같은 외부 물질이 체내로 침입하거나, 조직이나 세포가 특정 원인에 의해 손상 받았을 때 일어나는 방어기작 중 하나이다. 그러나, 과도한 염증 반응은 신체를 보호하는 작용을 넘어 큰 손상을 야기하여, 정상 조직이나 세포가 가지고 있는 기능을 소실시키게 된다 (Guan 등, 2014). 특히 염증반응은 과도한 싸이토카인(cytokines)과 케모카인(chemokines)의 방출이 특징적으로 나타나며, 이러한 염증매개 인자의 생성 및 분비는 손상부위의 염증반응을 더욱 악화시켜, 조직의 기능소실, 형태학적 변화 뿐만 아니라, 심한 경우 종양의 성장을 야기하게 된다 (Shin 2013).
천식은 세계적으로 해마다 증가하고 있는 만성 염증성 호흡기 질환 중 하나이다. 천식은 천명, 호흡곤란, 재채기가 나타나고 심한 경우 산소부족으로 인하여 청색증과 흉통을 나타낸다 (Jeon 등 2014). 최근 다양한 화학물질의 노출, 식생활의 서구화 및 대기오염의 증가 등으로 인하여 천식의 발생률은 점차적으로 증가하고 있는 추세이다. 이러한 천식을 치료하기 위하여, 스테로이드성 항염증제, β-항진제 등이 사용되고 있다 (Lee 등 2011). 그러나, 면억억제로 인한 골형성 장애, 감염 등이 부작용으로 발생하고 있으며, β-항진제의 경우 단순히 기관지 확장효과를 통한 임상증상만을 완화시키고, 실질적인 치료효과는 없는 약물이다 (Selgrade 등, 2008). 따라서, 이러한 약물의 단점을 극복하기 위하여 천식치료 효과는 높으며, 부작용이 없는 약물을 발굴하려고 노력하고 있다. 천식의 발병기전은 매우 다양하다고 알려져 있으며, 그 중 TH2 (T-helper 2) 타입 면역반응은 매우 중요한 발병기전으로 알려져 있다 (Bloemen 등, 2007). 다양한 알러젠 (allergens)에 의해 활성화된 TH2 면역반응에 의해 인터루킨 (interleukin)-4, -5 및 13의 생성 및 분비가 증가되고, 이로 인하여 호산구를 비롯한 염증세포들이 기관지 및 혈관주위로 침윤하게 된다 (Hamid와 Tulic, 2009). 게다가 침윤된 염증세포들은 다양한 염증매개인자를 생성 및 분비함으로서 염증반응을 더욱 악화시키게 되며, 이로 인한 점액분비 및 기도과민성의 증가가 발생하게 된다 (Shin 등 2012).
호흡기 질환 중 하나인 급성 폐 손상은 저산소증, 모세혈관막의 투과성 증가, 폐포의 손상, 호중구 침윤, 폐부종 등이 특징적으로 나타나는 질환으로, 증상이 심한 경우 이를 급성호흡부전증후군 (acute respiratory distress syndrom, ARDS)이라고 한다 (Raghavendran과 Napolitano, 2011). 과거에 비해 현저하게 사망률이 감소하였지만, 아직까지 인간의 생명을 위협하는 심각한 질병이다. 급성 폐 손상을 야기하는 원인으로는 폐렴, 패혈증, 외상, 위 내용물 역류로 인한 흡인 등 매우 다양하며, 치료를 위해 현재 산소공급, 감염관리, 영양요법 등의 다양한 치료방법이 적용되고 있지만, 크게 효과적이지 못하여 새로운 치료법 혹은 치료제에 대한 요구가 증가하고 있다 (Zhang 등, 2009; Zombon 등, 2008). 급성 폐손상의 실험적 모델로는 lipopolysaccharide(LPS)를 기도 내로 투여하는 방법이 사용되고 있다. 상기 LPS 모델은 임상적으로 나타나는 급성 폐 손상과 매우 유사하여 많은 연구자들이 이용하고 있다 (Tang 등, 2014). LPS는 박테리아의 감염증에 있어 중요한 독소로서 체내에서 다양한 염증 매개물질의 생성 및 분비를 유도하는 중요한 자극인자이다 (Imai 등, 2008).
급성 폐 손상에 있어, 호중구는 매우 중요한 질병 매개인자이다. 과도한 호중구의 침윤과 활성화는 조직이나 생체내 싸이토카인 (cytokines), 케모카인 (chemokines), 성장인자 (growth factors), 조직분해효소 (matrix-metalloproteinase, MMPs) 등을 분비하여, 폐조직 내 염증, 기관지 상피세포 및 혈관 내피세포의 손상을 증가를 통하여 정상조직의 구조 변화 및 조직의 기능 소실을 야기하여 생명을 위협하게 된다 (Balamayooran 등, 2010).
쑥은 전통적으로 우리나라 사람들과 친숙한 식품인 동시에 약용으로 사용되었던 오래된 역사를 가지고 있다. 민간요법에서는 쑥의 따뜻한 성질을 이용하여, 진정제, 경련, 마비, 전신강직 등의 치료에 사용하기도 하였고, 한방에서는 부인병, 만성간염, 만성위장병, 구충, 악취제거, 산후복통, 천식, 한습, 이담, 복통, 토혈, 황달, 식욕부진, 지혈 등의 치료를 위해 쑥을 사용하였다고 한다 (허준, 2005; 정보섭, 1990; 전통의학연구소, 1994; 유태종, 1999). 최근 보고에 따르면, 쑥에는 총 페놀과 플라보노이등 항산화 성분이 풍부하여 산화적 손상 억제 (Lee 등, 2011; Lee 등, 1992; Hong 등, 2007), 항암 효과 (Jung 등, 2008; Kim 등, 2012; Kim 등 2005), 항궤양 및 소염작용 (Jang, 1993; Kwon 등, 2011; Min 등, 2009), 항당뇨 (Kang 등 2008; Al-Mustafa와 Al-Thunib, 2008; Kang, 2008), 항균활성 (Lee 등, 1999; Lee와 Seo, 2003), 면역증강 (Lee, 2013)에 큰 효과가 있다고 하며, 또한 혈압 및 심혈관계 등의 순환기계 질환에도 효능이 있다고 알려져 있다. 현재까지, 인진쑥, 개똥쑥, 참쑥, 약쑥 등의 기능성에 대한 연구는 많이 보고되어 있으나, 황해쑥 (Artemisia argyi)에 대한 연구는 매우 미진한 상태이다.
따라서, 본 연구자들은 황해쑥 클로로포름 추출물과 이로부터 분리된 화합물의 조성물을 개발하고 이를 대상으로 마우스 난백알부민 유도 천식 동물모델과 LPS 유도 급성 폐 손상 모델을 이용하여 본 조성물의 염증성 질환 천식과 급성 폐손상의 예방 및 보호효과를 확인하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
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본 발명자들은 천식, 급성 폐손상 등의 염증 질환에 대하여 부작용이 없으면서도 치료효과가 우수한 천연추출물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 황해쑥의 추출물이 세포독성 없이 항염증 활성, 항산화 효과를 나타내면서도, 천식 모델동물과 급성 폐손상 동물모델에서 뛰어난 완화 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 황해쑥(Artemisia argyi) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 황해쑥 추출물에서 분리된 디하이드로마트리카린 A(dehydromatricarin A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 황해쑥(Artemisia argyi) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 천식, 급성 폐손상 등의 염증 질환에 대하여 부작용이 없으면서도 치료효과가 우수한 천연추출물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 황해쑥의 추출물이 세포독성 없이 항염증 활성, 항산화 효과를 나타내면서도, 천식 모델동물과 급성 폐손상 동물모델에서 뛰어난 완화 효과를 나타낸다는 사실을 확인하였다.
본 명세서에서 황해쑥 추출물을 언급하면서 사용되는 용어 "추출물"은 황해쑥에 추출용매를 처리하여 얻은 추출 결과물뿐만 아니라 황해쑥 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화(예컨대, 분말화)된 황해쑥 가공물도 포함하는 의미를 갖는다.
본 발명에서 이용되는 황해쑥 추출물은 구입하거나 또는 직접 추출하여 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 황해쑥 추출물을 황해쑥에 추출용매를 처리하여 얻는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 구체적으로는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) 알코올(구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran)를 포함한다.
또는 본 발명에서 이용되는 황해쑥 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출가능하다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 물을 용매로 한 황해쑥 추출물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 황해쑥 추출물은 황해쑥의 메탄올 또는 에탄올 추출물이고, 구체적으로는 메탄올 추출물이다.
황해쑥 추출물을 직접 추출하는 방법의 예는 다음과 같다. 건조된 황해쑥 2 kg을 80%의 메탄올 40 L에 투입한 후 추출장치를 이용하여 실온에서 2주일 동안 추출하였다. 추출액을 여과한 뒤 감압농축한 농축액을 건조하여 황해쑥 추출분말을 얻었다. 본 발명에서 황해쑥 추출물은 용매에 의해 추출된 ㅈ조추출물(crude) 상태의 추출물을 이용할 수 있으며, 고순도로 정제하여 사용할 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 추출물은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 황해쑥 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 황해쑥 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명에서 이용되는 황해쑥 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 황해쑥 추출물은 황해쑥 메탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 또는 황해쑥 메탄올 추출물의 클로로포름 분획물일 수 있다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 에틸아세테이트 분획물은 1,3-O-dicaffeoylquinic acid; 1,4-O-dicaffeoylquinic acid; 및 luteolin 으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 상기 클로로포름 분획물 또한 jaceosidin; dehydromatricarin A; centaureidin; eupatilin; artanomaloide; casticin; 및 8-acetylarteminolide 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "유효성분으로 포함하는"이란 하기의 황해쑥의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 천연식물재료인 황해쑥으로부터 추출한 조성물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 황해쑥 추출물이 본 발명의 조성물에 포함된 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 황해쑥 추출물로 예방, 개선, 또는 치료할 수 있는 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 급성폐손상, 급성호흡부전증후군, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 간직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogrens syndrome), 다발성 경화증 및 급성 또는 만성 염증 질환 등 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 염증성 질환은 염증성 호흡기 질환이며, 구체적으로는 천식, 폐렴, 급성 폐손상, 급성호흡부전증후군, 만성폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염, 기관지염, 인두염, 후두염, 인후염, 또는 편도염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 황해쑥 추출물의 투여는 세포독성이 없으면서도 NO(nitric oxide) 생성 억제 효과를 나타내어 안전성 및 항염증 효과를 나타내었다. 이와 같은 실험 결과는 본 발명의 황해쑥 추출물이 항염증 물질로서 안전하게 사용될 수 있음을 보여주는 것이다.
또한, 하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 황해쑥 추출물의 투여는 LPS로 유발된 급성 폐손상 동물모델 및 난백알부민으로 유발된 천식동물모델에서 염증세포수의 감소, 염증성 사이토카인 분비 감소, 및 염증 관련 단백질 발현을 감소시키는 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명의 황해쑥 추출물은 급성 폐손상, 천식 등의 염증성 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면 본 발명의 황해쑥 추출물은 약제학적 조성물 일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10000 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면 본 발명의 황해쑥 추출물은 식품조성물 일 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품 조성물인 경우에는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다. 예컨대 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 황해쑥 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 삼릉 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 디하이드로마트리카린 A(dehydromatricarin A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 디하이드로마트리카린 A는 본 발명의 실시예에서 입증된 바와 같이 황해쑥 추출물에서 분리되었으며, 황해쑥 추출물과 마찬가지로 항염증 활성 및 천식, 급성 폐손상에 있어 우수한 치료효능을 보여준다.
본 발명의 상기 디하이드로마트리카린 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 약제학적 조성물, 또는 식품조성물의 용도로 사용될 수 있고, 여기에 추가적으로 포함될 수 있는 담체, 첨가제 등의 내용은 상술한 황해쑥 추출물을 포함하는 조성물과 공통적으로 적용되며 명세서 기재의 복잡성을 방지하기 위하여 생략한다.
본 발명은 황해쑥(Artemisia argyi) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 황해쑥 추출물에서 분리된 디하이드로마트리카린 A(dehydromatricarin A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 황해쑥 추출물 및 이로부터 분리된 화합물은 항염증 활성 및 항산화 활성이 우수하고, 천식, 급성 폐손상 등의 염증성 질환의 치료에 있어 유효하므로 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 황해쑥 추출물의 추출 및 분획물과, 생리활성물질의 분리과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 황해쑥 메탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 Gilson PLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 각 피크는 이로부터 분리된 유용성분을 나타낸다.
도 3은 황해쑥 메탄올 추출물의 클로로포름 분획물의 Gilson PLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 각 피크는 이로부터 분리된 유용성분을 나타낸다.
도 4는 황해쑥 메탄올 추출물의 UPLC/PDA 및 TIC 크로마토그램을 나타낸 도이다. (A) UV 크로마토그램, (B) TI 크로마토그램.
도 5는 황해쑥 추출물에서 분리된 화합물(Compound #1-#10)의 대식세포에 대한 세포독성(생존율)을 확인하여 나타낸 도이다(Control의 검정 막대는 무처리군, Control의 흰 막대는 PBS 처리군).
도 6은 황해쑥에서 분리된 화합물(Compound #1-#10)의 항염증 활성(NO 생성 억제효과)을 확인하여 나타낸 도이다(Control의 검정막대는 PBS 처리군, Control의 흰 막대는 LPS 처리군).
도 7은 본 발명의 황해쑥 추출물이 LPS로 유발된 급성 폐손상 동물모델의 폐조직 내 염증반응에 미치는 영향을 나타낸 도이다(ROF : 급성폐손상 유발군 + Roflumilast 10 mg/kg 투여; Total 50, 100 : 급성폐손상 유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여; Com 10, 20 : 급성폐손상 유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여).
도 8은 본 발명의 황해쑥 추출물이 난백알부민으로 유발된 천식 동물모델의 기관지 염증 및 점액분비에 미치는 영향을 나타낸 도이다(DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여; Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여; Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여)
도 2는 황해쑥 메탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 Gilson PLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 각 피크는 이로부터 분리된 유용성분을 나타낸다.
도 3은 황해쑥 메탄올 추출물의 클로로포름 분획물의 Gilson PLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 각 피크는 이로부터 분리된 유용성분을 나타낸다.
도 4는 황해쑥 메탄올 추출물의 UPLC/PDA 및 TIC 크로마토그램을 나타낸 도이다. (A) UV 크로마토그램, (B) TI 크로마토그램.
도 5는 황해쑥 추출물에서 분리된 화합물(Compound #1-#10)의 대식세포에 대한 세포독성(생존율)을 확인하여 나타낸 도이다(Control의 검정 막대는 무처리군, Control의 흰 막대는 PBS 처리군).
도 6은 황해쑥에서 분리된 화합물(Compound #1-#10)의 항염증 활성(NO 생성 억제효과)을 확인하여 나타낸 도이다(Control의 검정막대는 PBS 처리군, Control의 흰 막대는 LPS 처리군).
도 7은 본 발명의 황해쑥 추출물이 LPS로 유발된 급성 폐손상 동물모델의 폐조직 내 염증반응에 미치는 영향을 나타낸 도이다(ROF : 급성폐손상 유발군 + Roflumilast 10 mg/kg 투여; Total 50, 100 : 급성폐손상 유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여; Com 10, 20 : 급성폐손상 유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여).
도 8은 본 발명의 황해쑥 추출물이 난백알부민으로 유발된 천식 동물모델의 기관지 염증 및 점액분비에 미치는 영향을 나타낸 도이다(DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여; Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여; Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여)
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예
1:
황해쑥
추출 및 생리활성 화합물 분리
1-1.
황해쑥의
메탄올 추출 및 클로로포름, 에틸아세테이트
분획물의
획득
음성군에서 재배하여 수확한 후 음건 및 세절한 황해쑥 2 kg을 80% 메탄올 40 L에 실온에서 2주일 동안 침지하였다. 황해쑥 메탄올 추출액을 거즈로 여과한 뒤 추출물 여과액을 회전식 진공증발 농축기(Rotavapor R-220, BUCHI, Flawil, Switzerland)를 이용하여 감압농축하였다. 완전 건조된 추출물 94 g을 증류수 1 L를 넣어 혼합한 후 핵산(hexane) 500 mL를 첨가하고 분액깔대기로 핵산을 3회 분획하였다.
남아있는 물층에 클로로포름 500 mL를 넣어 혼합한 후 클로로포름 층을 3회 회수 농축하여 클로로포름 분획물(29.6 g)을 얻었다. 이어서 남아있는 물층에 에틸아세테이트 500 mL를 혼합한 후 에틸아세테이트층을 3회 회수 농축하여 에틸아세테이트 분획물(6.1 g)을 얻었다.
이렇게 수득한 분획물을 Gilson PLC를 이용하여 소획분획물로 나누고 각각의 시료에 대하여 diaion HP-20 column (2.8×20 cm, Mitsubishi kasei, Japan)을 이용해 클로로필을 제거한 후 Dimethyl sulfoxide (AMEESCO, USA)에 일정농도로 희석하여 화합물분석 시료로 사용하였고, 항염증 효능을 확인하기 위한 타겟 화합물은 소획분획물로부터 분리하였다.
1-2. 클로로포름
분획물
및 에틸아세테이트
분획물로부터
생리활성물질의 분리
상기한 바와 같이 황해쑥 80% 메탄올(MeOH) 추출물 94 g으로부터 클로로포름 분획물 29.6 g과 아틸아세테이트 (EtOAc) 분획물 6.1 g을 획득하였으며, 이들 각각의 추출 분획물을 이용하여 소획분획물을 획득하였다(도 1).
추출물에서 Gilson PLC (Gilson Inc., Middleton, WI, USA)를 이용하여 클로로포름층으로부터 10개의 소획분획물을 획득하였고, 에틸아세테이트 층으로부터 4개의 소획분획물을 획득하였다.
동일한 방법으로?? 클로로포름 추출물 소획분획물로부터 7개 (Comp 4-10)의 생리활성 화합물을 분리하였고, 에틸아세테이트 추출물 소획분획물로부터 3개 (Comp 1-3)의 화합물을 분리하였다.
1-2-1. 에틸아세테이트(
EtOAc
)
분획물로부터
생리활성물질 분리
EtOAc 분획물 6.1 g을 Gilson PLC를 이용하여 소획분획물로 분리하기 위하여 컬럼은 YMC Pack ODS AQ HG 250×20 mm를 사용하였고 인젝션 볼륨은 500 ㎕를 로딩하였으며 유속은 14 mL/min, 검출파장은 345 nm를 사용하였다. 용매는 증류수와 메탄올을 사용하였고, 분리조건은 증류수 : 메탄올 = 70 : 30 (v/v)에서 5분간 용리시킨 후 증류수 : 메탄올 = 30 : 70 (v/v)로 60분간 증류수와 메탄올 비율을 순차적으로 높여가며 분리시켰다. 연속 반복적으로 크로마토그래피를 실시하여 총 4개의 소획분획물을 분리하였고 분리된 소획분획물을 감압농축하여 시료(Compound 1-3)를 확보하였다 (도 1 및 도 2).
1-2-2. 클로로포름(
CHCl
3
)
분획물로부터
생리활성물질 분리
CHCl3분획물 29.6 g을 Gilson perp-HPLC를 이용하여 소획분획물로 분리하기 위하여 컬럼은 YMC Pack ODS AQ HG 250×20 mm를 사용하였고 인젝션 볼륨은 500 ㎕를 로딩하였으며 유속은 14 mL/min, 검출파장은 280nm, 345 nm를 사용하였다. 용매는 증류수와 아세토나이트릴을 사용하였으며 분리조건은 증류수 : 아세토나이트릴 = 80 : 20 (v/v)에서 5분간 용리시킨 후 증류수 : 아세토나이트릴 = 20 : 80 (v/v)로 60분간 증류수와 아세토나이트릴 비율을 순차적으로 높여가며 분리시켰다. 연속반복적으로 크로마토그래피를 실시하여 총 7개의 소획분획물을 분리하였고 분리된 소획분획물을 감압농축하여 시료(compound 4-10)를 확보하였다(도 3).
실시예
2:
황해쑥으로부터
분리된 화합물 구조 동정
2-1. 분석 장비 및 방법
황해쑥으로부터 분리된 화합물의 구조를 동정하기 위하여 사용된 기기들의 조건은 다음과 같다:
Waters사 (Waters Co., Milford, USA)의 PDA (photo-diode array) 검출기가 장착된 UPLC (ultra-performance liquid chromatography)와 ESI가 장착된 Q-TOF (quadruple time of flight) 질량분석기를 연계시켜 분석에 사용하였다. UPLC는 PDA 검출기가 장착된 Waters ACQUITY ternary pump UPLC(Milford, Massachusettes, USA)를 사용하였다. Column은 RP C18 column (50×2.1 mm, Waters Co., Milford, Massachusettes, USA)을 사용하였고 용매조성은 0.1% formic acid가 포함된 H2O (용매 A)와 acetonitrile (용매 B)을 기울기용리 (gradient elution)하여 340 nm 와 345 nm를 최대 흡수 파장으로 사용하였으며 유속은 0.4 mL/min이고 시료 주입량은 5.0 μL, 칼럼 온도는 35℃로 설정하여 분석하였다(표 1).
LC-ESI/MS는 ACQUITY UPLC (Waters Co., Milford, USA)에 장착된 Quadrupole Time of Flight Mass Spectrometer Premier (Waters Co., Milford, Massachusettes, USA)을 사용하였다. MassLynx software로 제어한 Q-TOF/MS은 positive/negative ionization mode([M+H]+/[M-H]-)를 사용하였고, capillary voltage는 2,500 V, sampling cone voltage는 3,000 V, extraction voltage는 8 V, desolvation 온도는 300℃, ionization 온도는 150℃로 분석에 사용한 칼럼과 용매, 용매구배 등은 UPLC를 이용한 분석 시와 동일하게 수행하였다.
2-2.
황해쑥으로부터
분리된 화합물의 구조
황해쑥으로부터 추출물의 대사체 분석을 위하여 크로마토그램 상에 공통적으로 나타나는 10개의 대사체를 선택하였다(도 4). 대사체의 분자식을 규명하기 위하여 UPLC-Q-TOF/MS를 이용하였으며, 이를 통해 얻어진 질량 스펙트럼으로 각각의 화합물 분자량과 화학적 구조식을 갖는 10개의 화합물의 구조를 확인하였다(표 2).
| NO | t R (min) | UV λ max * (nm) | Identification | Molecular formula | Detected precursor ion (m/z) | MS/MS |
| 1 | 4.31 | 326, 245 | 1,3-O-dicaffeoylquinic acid | C25H24O12 | 515.1222 [M-H]- |
353, 191 |
| 2 | 5.60 | 327, 245 | 1,4-O-dicaffeoylquinic acid | C25H24O12 | 515.1207 [M-H]- |
353, 173 |
| 3 | 8.70 | 348, 250 | luteolin | C15H10O6 | 285.0358 [M-H]- |
285 |
| 4 | 10.68 | 344, 254 | jaceosidin | C17H14O7 | 331.0822 [M+H]+ |
331 |
| 5 | 11.01 | 262 | dehydromatricarin A | C17H18O5 | 303.1252 [M+H]+ |
243 |
| 6 | 11.35 | 352, 254 | centaureidin | C18H16O8 | 361.0925 [M+H]+ |
361 |
| 7 | 12.17 | 342, 254 | eupatilin | C18H16O7 | 345.0970 [M+H]+ |
345 |
| 8 | 13.14 | 258 | artanomaloide | C32H36O8 | 549.2505 [M+H]+ |
489, 425, 243 |
| 9 | 12.81 | 350, 254 | casticin | C19H18O8 | 375.1076 [M+H]+ |
374 |
| 10 | 14.34 | 258 | 8-acetylarteminolide | C32H36O8 | 549.2542 [M+H]+ |
489, 425, 243 |
실시예
3:
황해쑥으로부터
분리된 화합물의 세포독성 및 항염증 활성 측정
3-1. 세포 배양
RAW 264.7 대식세포는 한국세포주은행(Seoul, Korea)에서 분양받아 사용하였으며, 10% 소배태아혈청, 100 unit/mL의 항생제를 포함하는 DMEM 배지를 사용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
3-2. 세포 독성(생존율) 측정 방법 (
MTT
assay)
3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2.5-diphenyl-tetrazolium bromide(MTT) 방법을 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. RAW264.7 대식세포를 4×104 Cell/Well 농도로 96-well plate에 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 각 시료(compound 1-10)의 최종농도는 10 μM, 20 μM, 50 μM, 100 μM 로 설정하여 세포에 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. MTT 환원반응을 통해 생성된 formazan을 DMSO 200 ㎕와 20분 동안 반응시킨 후 570 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 황해쑥 화합물들을 농도별로 처리한 결과 대조군과 비교하여 화합물 6번은 미약한 독성이 확인되었고, 화합물 6번을 제외한 나머지 화합물에서 90% 정도의 생존율을 보여 어떠한 독성도 없는 것으로 확인되었다.
3-3. 항염증 활성 확인(nitric oxide, NO 저해효과)
NO는 nitric oxide synthase에 의해 생성되어, 생체 내 면역반응, 혈관이완을 비롯한 세포독성 및 신경전달 등과 같은 생물학적 기능 유지에 중요한 작용하고 있다(Mccluskie 등 2004). 반면, NO는 염증반응에 있어, 염증반응을 유도하는 중요한 전구물질로 보고되었다 (Sun 등, 2010). NO는 화학적으로 매우 불안정하며, 이로 인하여 쉽게 NO2-의 형태로 전환되며, 이러한 특징을 이용한 Griess 시약과의 반응을 통해 NO의 농도를 측정할 수 있다(Shin 등, 2013).
먼저 Raw264.7 대식세포를 96-웰 플레이트에 2×105 Cells/웰의 농도로 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 각각의 화합물을 10 ㎛의 농도로 처리한 후, LPS(lipopolysaccharide)를 1 ㎍/mL의 농도로 24시간 반응시켰다. 세포 상등액 (50 ㎕)과 Griess 시약 (50 ㎕)을 37 ℃에서 20분간 반응시킨 후, 550 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 NO의 함량을 계산하였다.
결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, LPS(1 ㎍/mL)가 처리된 대식세포에서 NO의 생성량은 무처리군에 비교하여 약 5배 이상 증가한 반면, 황해쑥의 소획분획물 처리시 LPS 처리 대조군에 비해 유의하게 NO의 양이 감소되었는데, 특히 황해쑥에서 분리된 5번 화합물의 처리시 NO 생성 억제효과가 가장 큰 것으로 나타났다.
실시예
4:
LPS로
유발된 급성
폐손상
동물모델에서
폐손상
완화 효과 평가
4-1. 실험동물의 준비 및 급성
폐손상
유도 및
황해쑥
분획물의
본 실험에서는 수컷 C57BL/6N 마우스 (6 주령, 특정병원체 부재, 22 ∼ 24 g, Koatech, Pyeongtaek, Korea)를 사용하였다. 실험기간 동안 동물은 항생제가 첨가되지 않은 고형사료(Samyang, Seoul, Korea)와 물을 자유 급식하였고, 동물실험실 환경에 적응시키기 위해 습도 55±15%, 온도 22±2℃ 및 낮/밤 12/12시간 주기의 환경에서 1주일간 사육하였다. 실험군은 정상군 (NC), 급성 폐손상군 (LPS), 약물대조군 (ROF), 황해쑥 투여군 (Total 50, Total 100), dehydromatricarin A 투여군 (Com 10, Com 20)으로 총 7군으로 분류하였고, 각 군당 6마리씩 사용하였다. LPS (Escherichia coli, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)는 부검 48시간 전 Zoletil 50 (10 mg/kg, Virbac Lab. Carros, France)을 이용하여 마취한 후 생쥐당 10 μg 씩 50 ㎕의 PBS에 녹여 비강 내 주입하였다. 황해쑥 클로로포름 분획물 (각 50, 100 mg/kg)과 dehydromatricarin A (Compound #5, 각 10, 20 mg/kg)는 PBS에 녹여 1 주일간 마우스에게 경구 투여 하였다.
4-2.
기관지폐포세척액
내 염증세포 수 분석
실험 종료 후, 기관지 폐포 세척액을 수득하기 위하여 마우스를 Zoletil 50 (10 mg/kg, Virbac Lab. Carros, France)을 투여하여 마취한 후 기관절개술 (trachostomy)를 실시하였다. 기관 캐뉼라 (tracheal cannula)를 절개된 부위에 삽입한 후, 차가운 PBS (0.7 mL)를 폐에 주입하고 배출시켰다. 각 개체의 기관지 폐포 세척액을 회수한 다음 Cytospin (1500 rpm, 10분, Hanil, Incheon, Korea)을 이용하여 세포를 슬라이드에 부착시킨 후, Diff-Quik 염색 (Sysmex, Kobe, Switzerland)을 실시하여 호중구를 비롯한 그 외 염증세포를 현미경을 통해 검경한 후, 400배 배율에서 각 시료당 4곳의 현미경 사진촬영을 하였고, 이에 따른 각 시료당 염증세포 수를 계수하였다. 기관지 폐포 세척액의 상등액은 추후 생화학 분석 시험을 위해 80℃에 보관하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타낸 바와 같이, LPS 처리에 의해 급성폐손상 유발군은 정상군에 비해 호중구를 비롯한 염증세포의 수가 현저하게 증가하였다. 반면, 황해쑥 클로로포름 분획물 투여군 및 dehydrotricarin A(Compound #5) 투여군에서는 호중구를 비롯한 염증세포의 수가 급성 폐손상 유발군에 비해 현저하게 감소되었다.
ROF : 급성폐손상 유발군 + Roflumilast 10 mg/kg 투여; Total 50, 100 : 급성폐손상 유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 급성폐손상 유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, ** p < 0.01 vs 급성폐손상 유발군
4-3.
기관지폐포세척액
내 염증성 사이토카인 분비 분석
각 개체에서 분리한 기관지 폐포 세척액에서 인터루킨(interleukin)-4, IL-6와 TNF-α를 시판용 효소면역분석키트 (R&D System, MN, Minneapolis, USA)를 사용하여 측정하였다. 각 사이토카인(cytokine) 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, 분광광도계 (Molecular Devices, Bio-Rad Laboratories, Sunnyvally, CA, USA) 를 통해 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 계산하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 급성폐손상 유발군은 IL-6와 TNF-α가 정상군에 비교하여 현저하게 증가하였다. 반면, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군과 dehydromatricarin A 투여군은 염증성 싸이토카인의 농도가 급성폐손상 유발군에 비교하여 현저하게 감소하였다.
ROF : 급성폐손상 유발군 + Roflumilast 10 mg/kg 투여; Total 50, Total 100 : 급성폐손상 유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여; Com 10, Com 20 : 급성폐손상 유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 급성폐손상 유발군
4-4.
조직병리
검사
기관지 폐포 세척액을 수득한 후, 즉시 폐를 적출하여 10% formaldehyde(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 용액에 고정하였다. 고정된 폐는 8시간 동안 수세한 후, epoxy에 포매하고 조직절편기를 이용하여 조직절편을 만들었다. 조직절편은 폐조직 내 염증을 관찰하기 위하여 Hematoxylin & Eosin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)염색을 수행하였다. 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다.
결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 급성폐손상 유발군은 폐조직 내 염증세포가 정상군에 비해 광범위하게 침윤되었다. 반면, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군과 dehydromatricarin A 투여군은 폐조직내 염증세포의 침윤이 급성폐손상 유발군에 비해 현저하게 감소되었다.
4-5. 단백질 발현 분석
폐 조직을 단백질분해 억제제 (Protease inhibitor, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO, USA)가 함유된 tissue lysis/extract 시약 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에 넣고 균질화기를 이용하여 단백질을 추출하였다. 각 샘플의 단백질 농도는 Bradford 시약 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)을 이용하여 측정하였다. 총 세포단백질(30 μg)의 동일한 양을 10% SDS- polyacrylamide gel에 분주하여 전기영동한 후, nitrocellulose (Millipore, Billerica, MA, USA) 막에 부착시켰다. Nitrocellulose 막은 5% skim milk (Millipore, Billerica, MA, USA)를 이용하여 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 1차 항체를 넣고 4 ℃에서 하루 동안 반응시켰다. 본 실험에서 사용한 1차 항체는 항-마우스-β-actin (1:2000 희석; Cell Signaling, Danvers, MA, USA), 항-마우스-iNOS (1:2000 희석, Cell Signaling, Danvers, MA, USA), 항-마우스-p-NF-κB (1:1000 희석, Cell Signaling, Danvers, MA, USA) 및 항-마우스-NF-κB (1:1000 희석, Cell Signaling, Danvers, MA, USA)를 사용하였다. Nitrocellulose 막은 Tween-20 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 함유하는 PBS를 이용하여 15분씩 3번 세척한 후, horseradish peroxidase (HRP)가 결합된 2차 항체 (Jackson Immuno Research, West Grove, PA, USA)와 상온에서 약 30분간 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 15분씩 3회에 걸쳐 세척하였고, 강화 화학 발광체 키트 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 이용하여 발색시켰다. 발색 정도에 따른 단백질 발현의 상대적인 비율을 측정하기 위해, Chemi-Doc (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)을 이용하여 단백질 밴드의 농도를 측정하였다.
결과는 표 5에 나타내었다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 급성폐손상 유발군은 iNOS의 발현이 크게 증가되었다. 반면 dehydromatricarin A 투여군은 iNOS의 발현이 급성폐손상 유발군에 비해 현저하게 감소되었다. 황해쑥 클로로포름분획물 투여군은 급성폐손상 유발군에 비해 iNOS의 발현이 감소되었지만, 통계학적 유의성은 관찰되지 않았다. p-p65 발현은 급성폐손상 유발군에서 현저하게 증가하는 반면, dehydromatricarin A 투여군에서 현저하게 감소되었다.
ROF : 급성폐손상 유발군 + Roflumilast 10 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 급성폐손상 유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 급성폐손상 유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, ** p < 0.05 vs 급성폐손상 유발군
4-6. 통계 분석
본 실험에서 얻어진 값은 평균값과 표준편차 (mean±SD)로 계산하였다. 각 집단 간의 비교분석을 위해 SPSS 10.0을 사용하여 one-way ANOVA를 실시하였고, 사후검정으로 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여, 각 그룹간 유의성을 검증하였다. P 값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의적 차이가 보인다고 평가하였다.
실시예
5:
난백알부민으로
유발된 천식 동물 모델에서 천식완화 효과 평가
5-1. 실험동물 준비 및 천식 유도
본 실험에서는 암컷 Balb/c 마우스 (6주령, 20 g, 특정병원체 부재, Samtako, Osan, Korea)를 사용하였다. 실험기간 동안 실험동물은 항생제가 첨가되지 않은 고형사료 (Samyang, Seoul, Korea)와 물을 자유 급식하였고, 동물실험실 환경에 적응시키기 위해 습도 55±15%, 온도 22±2℃ 및 낮밤 12시간 주기의 환경에서 1주일간 사육하였다. 1주간 순화기간을 거친 마우스에게 2주 간격으로 2 mg 수산화알루미늄 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)과 난백알부민 20 μg (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 현탁시킨 200 μL의 인산완충용액을 알러지 반응 감작을 위해 복강에 투여하였다. 실험시작 후 21일에서 23일까지 1% 난백알부민을 초음파분무기 (NE-U12, Omron Corp., Kyoto, Japan)를 이용하여 30 분간 흡입시켰다. 실험군은 정상대조군 (NC, 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 군), 천식유발군 (OVA, 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 약물대조군 (DEX, Dexamethason(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA), 2 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 황해쑥 클로로포름 분획물군 (Total, 황해쑥 클로로포름 분획물 50 mg/kg과 100 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군), dehydromatricarin A (Com, dehydromatricarin A 10 mg/kg과 20 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군)으로 설정하여 진행되었다. 약물 및 시료는 첫 번째 난백알부민 투여 후 18일부터 23일까지 경구 투여하였으며. 각 군당 6 두의 생쥐를 사용하였다.
5-2. 기도과민성 측정
천식 발생에 의한 기도과민성을 측정하기 위해 one chamber plethysmography (All Medicus, Anyang, Korea)를 이용하였다. 기도 저항의 정도는 enhanced pause (Pehn)으로 측정하였다. 초음파 분무기를 사용하여 생쥐에게 PBS를 3분간 흡입시킨 후 Pehn 값을 3분간 측정하였다. 이후 Methylcholine (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 5, 10, 15 mg/mL의 농도로 점차 증가시키면서 흡입시킨 후 Penh 값을 측정하였다.
결과는 표 6에 나타내었다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 methylcholine 노출이 증가할수록 기도과민성이 정상군에 비해 증가한 반면, 황해쑥 클로로포름 분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군은 methylcholine의 노출이 증가할수록 기도과민성이 천식유발군에 비해 크게 감소되었다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-3.
기관지폐포세척액
내 염증세포 분석
기도과민성을 측정하고 24시간 후, 기관지 폐포 세척액을 수득하기 위하여 마우스를 Zoletil 50 (10 mg/kg, Virbac Lab. Carros, France)을 투여하여 마취한 후 기관절개술(trachostomy)을 실시하였다. 기관 캐뉼라 (tracheal cannula)를 절개된 부위에 삽입한 후, 차가운 PBS (0.7 mL)를 폐에 주입하고 배출시켰다. 각 개체의 기관지 폐포 세척액은 회수된 다음 Cytospin (1500 rpm, 10분, Hanil, Incheon, Korea)을 이용하여 세포를 슬라이드에 부착시킨 후, Diff-Quik 염색 (Sysmex, Kobe, Switzerland)을 실시하여 호산구를 비롯한 그 외 염증세포를 현미경을 통해 검경한 후, 400배 배율에서 각 시료당 4곳의 현미경 사진촬영을 하였고, 이에 따른 각 시료당 염증세포 수를 개수하였다. 기관지 폐포 세척액의 상등액은 추후 생화학 분석 시험을 위해 80℃에 보관하였다.
결과는 표 7에 나타내었다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 호산구를 비롯한 대식세포, 림프구, 호중구를 포함하는 염증세포의 수가 정상군에 비해 현저하게 증가하였다. 그러나, 황해쑥 클로로포름 분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군에서는 기관지폐포 세척액 내 염증세포의 수가 천식유발군에 비해 현저하게 감소되었다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-4.
기관지폐포세척액
내
싸이토카인
분석
각 개체에서 분리한 기관지 폐포 세척액에서 IL-4, IL-5, IL-13 의 생성량은 시판용 효소면역분석키트 (R&D System, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 측정하였다. 각 cytokine 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, 분광광도계 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) 를 통해 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 계산하였다.
결과는 표 8에 나타내었다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 기관지폐포세척액 내 인터루킨-4, -5 와 13의 분비가 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였다. 반면, 황해쑥 클로로포름 분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군은 기관지폐포세척액 내 염증성 싸이토카인의 생성이 천식유발군에 비해 유의성 있게 감소되었다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-5. 혈청 내
난백알부민
특이
IgE
측정
염증 또는 알러지 반응의 정도를 나타내는 혈청 내 난백알부민 특이 IgE 분비에 미치는 영향을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 먼저 혈액을 후대정맥으로부터 채혈한 후 상온에서 30분간 반응시킨 다음, 원심분리 (3,000 rpm, 15분)하여 혈청을 얻었다. 상기 혈청 내 난백알부민 특이 IgE의 측정을 위하여 ELISA법을 이용하였다. 난백알부민 특이 IgE는 시판되는 IgE (Biolegend Ins., San Diego, CA, USA)를 사용하여 측정하였으며, 난백알부민 특이 IgE는 96-well flat bottom ELISA plate에 난백알부민을 20 μg/mL의 농도로 0.1 M NAHCO3 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 완충액 (pH 8.3)에 녹여 4℃에서 16시간 반응시켰다. 그 후 1% bovine serum albumin (Gibco-BRL, Gland Island, NY, USA) 이 함유된 PBS로 비특이 반응을 억제시켰다. 혈청 검체는 1:400 으로 희석하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 0.05% Tween 20 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 이 함유된 PBS로 세척하였다. Peroxidase가 결합된 HRP-conjugated goat anti-rat IgG polyclonal A (Biolegend Ins., San Diego, CA, USA) (4000 배 희석)와 1시간 동안 실온에서 배양하였고, 발색을 위해 3.3 5.5′-tetramethylbenzidine substrate (R&D System, Minneapolis, MN, USA) 를 사용하였고, 반응 종료 후 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 계산하였다.
결과는 표 9에 나타내었다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 천식유발군에서는 난백알부민 특이성 면역글로불린-E의 생성이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였다. 반면, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군과 dehydromatricarin A 투여군에서는 천식유발군과 비교하여, 난백알부민 특이성 면역글로불린-E의 생성이 용량 의존적으로 감소하였다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-6. 조직 병리 검사
폐는 10% formaldehyde (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에 고정한 후, 수세 및 포매과정을 거쳐 파라핀블록을 제작하였고, 조직절편기를 이용하여 폐의 조직절편을 만들어 표준방법에 의하여 폐조직내 염증을 관찰하기 위하여 Hematoxylin & Eosin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)염색을, 기관지 내 점액분비를 관찰하기 위하여 periodic acid Schiff (PAS, IMEB Inc., California, USA) 염색 수행하였다. 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다.
결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 기관지 및 혈관 주위에 과도한 염증세포의 침윤이 관찰되는 반면, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군은 천식으로 야기된 기도내 염증세포의 침윤이 현저하게 억제되었다. 또한, 천식의 주요한 특징인 점액분비도 황해쑥 클로로포름분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군에서 천식유발군에 비해 크게 억제되었다.
5-7. 단백질 발현 분석
폐 조직을 단백질분해 억제제 (Protease inhibitor, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA)가 함유된 tissue lysis/extract 시약 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA)에 넣고 균질화기를 이용하여 단백질을 추출하였다. 각 샘플의 단백질 농도는 Bradford 시약 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)을 이용하여 측정하였다. 총 세포단백질 (30 μg)의 동일한 양을 10% SDS-polyacrylamide gel에 분주하여 전기영동한 후, nitrocellulose (Millipore, Billerica, MA, USA) 막에 부착시켰다. Nitrocellulose 막은 5% skim milk (Millipore, Billerica, MA, USA)를 이용하여 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 1차 항체에 넣고 4℃에서 밤새 반응시켰다. 본 실험에서 사용한 1차 항체는 항-마우스-β-actin (1:2000 희석; Cell Signaling, Danvers, MA, USA), 항-마우스-Erk (1:2000 희석, Cell Signaling, Danvers, MA, USA), 항-마우스-p-Erk (1:1000 희석, Cell Signaling, Danvers, MA, USA) 및 항-마우스-MMP-9 (1:1000 희석, Santa Cruz, Dallas, TX, USA)를 사용하였다. Nitrocellulose 막은 Tween-20을 함유하는 PBS를 이용하여 15분씩 3번 세척한 후, horseradish peroxidase (HRP)가 결합된 2차 항체 (Jackson Immuno Research, West Grove, PA, USA)와 상온에서 약 30분간 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 15분씩 3회에 걸쳐 세척하였고, 강화 화학 발광체 키트 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 이용하여 단백질을 발현시켰다. 단백질 발현의 상대적인 비율을 측정하기 위해, Chemi-Doc (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)을 이용하여 단백질 밴드의 농도를 측정하였다.
결과는 표 10에 나타내었다.
표 10에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 Erk의 인산화가 정상군에 비해 현저하게 증가하는 반면, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군에서는 천식유발군에 비해 현저하게 감소되었다. 또한 황해쑥 클로로포름 분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군은 천식으로 증가된 MMP-9의 발현을 효과적으로 억제하였다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-8. Matrix-
metalloproteinase
활성 측정 (Gelatin
zymography
)
폐 조직내 gelatinase 활성 측정을 위해 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) zymography를 이전 논문에서 사용된 방법에 따라 실시하였다 (Shin et al., 2015). 총 세포 단백질 (30 μg)을 1% gelatin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA) 이 함유된 10% SDS-PAGE gel에 분주하여 전기영동을 실시하였다. Gel에서 SDS를 제거하기 위해 2.5% Triton X-100 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA) 을 이용하여 상온에서 1시간동안 세척하고 난 후, gel을 developing buffer (1M Tris-HCl, pH 7.5)를 넣고 37 ℃에서 약 16시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, gel은 coomassie brilliant blue (Millipore, Billerica, MA, USA)가 함유된 25% methanol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA)/8% acetic acid (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO USA)를 이용하여 염색하였다. Gelatinase 활성은 단백질 분해 영역을 나타내는 파란색 배경에 흰색밴드로 나타난다. 활성에 따른 정량분석은 Chemi-Doc (Bio-Rad)을 이용하여 밴드의 농도를 측정하였다.
결과는 표 11에 나타내었다.
표 11에 나타낸 바와 같이, 천식유발군은 폐조직내 MMP-9 활성이 정상군에 비교하여 현저하게 증가하는 반면 dexamethasone 투여군은 MMP-9 활성이 크게 감소되었다. 또한, 황해쑥 클로로포름분획물 투여군 및 dehydromatricarin A 투여군에서도 천식유발군과 비교하여 MMP-9 활성이 현저하게 감소되었다.
DEX : 천식유발군 + Dexamethasone 2 mg/kg 투여, Total 50, 100 : 천식유발군 + 황해쑥 클로로포름 분획물 50 및 100 mg/kg 투여, Com 10, 20 : 천식유발군 + Dehydromatricarin A 10 및 20 mg/kg 투여
## p < 0.01 vs 정상군, *,** p < 0.05 및 < 0.01 vs 천식유발군
5-9. 통계분석
본 실험에서 얻어진 값은 평균값과 표준편차 (mean±SD)로 계산하였다. 각 집단 간의 비교분석을 위해 SPSS 10.0을 사용하여 one-way ANOVA를 실시하였고, 사후검정으로 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여, 각 그룹간 유의성을 검증하였다. P 값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의적 차이가 보인다고 평가하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 디하이드로마트리카린 A(dehydromatricarin A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 호흡기 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 염증성 호흡기 질환은 천식, 폐렴, 급성 폐손상, 급성호흡부전증후군, 만성폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염, 기관지염, 인두염, 후두염, 인후염, 및 편도염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 디하이드로마트리카린 A(dehydromatricarin A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 호흡기 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 염증성 호흡기 질환은 천식, 폐렴, 급성 폐손상, 급성호흡부전증후군, 만성폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염, 기관지염, 인두염, 후두염, 인후염, 및 편도염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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| KR20210155415A (ko) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 대한민국(농촌진흥청장) | 황해쑥(Artemisia argyl, 품종:섬애) 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102454513B1 (ko) * | 2020-06-15 | 2022-10-17 | 대한민국(농촌진흥청장) | 황해쑥(Artemisia argyl, 품종:섬애) 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN115947707A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-04-11 | 湖北嘉绘生物科技有限公司 | 愈创木烷型倍半萜类化合物及其制备方法与应用 |
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