KR20200039377A - 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 왕초피나무 유래 정유 추출물은 베타-헥소사미니데이즈 방출을 억제하고, 염증성 사이토카인 및 IgE를 억제하는 효과가 있어 알레르기 질환의 치료효과가 있고, 나아가 아토피 피부염을 유도한 동물에게 처리한 결과 염증반응을 억제하는 효과가 있으므로, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 왕초피나무 유래 정유 추출물은 베타-헥소사미니데이즈 방출을 억제하고, 염증성 사이토카인 및 IgE를 억제하는 효과가 있어 알레르기 질환의 치료효과가 있고, 나아가 아토피 피부염을 유도한 동물에게 처리한 결과 염증반응을 억제하는 효과가 있으므로, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
대부분의 알레르기 환자는 유전적으로 IgE 생성에 취약하다. 비만 세포는 전 염증성 알레르기 반응에 중요한 고친화성 IgE 수용체를 세포막에 표출한다. IgE 항원이 FcεRI (면역 글로블린 E의 Fc 영역에 대한 고친화성 수용체)와 결합하면 수용체가 활성화되고 염증 질환을 비롯한 알레르기 반응을 일으키는 복잡한 생물학적 반응이 발생한다. 또한, PMA/A23187과 병용 처리는 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 알려졌기 때문에 비만 세포의 활성화에 널리 사용되어왔다. 비만 세포주인 RBL-2H3 세포는 쥐의 호염기구성 백혈병에서 유래하였으며, IgE-FcγRI 상호 작용 및 탈과립화를 연구하는 데 사용되어왔다. 또한, RBL-2H3 세포는 In vitro 상에서 항알레르기제 후보 물질을 선별하는데 유용한 모델이다. 과립-연합 엑소글리코시다제인 베타-헥소사미니다아제 (β-hexosaminidase)는 비만세포의 분비과립에 저장되며, 히스타민이 사용된 것처럼 비만세포의 탈과립을 모니터 하는 데 사용되어 왔다. IL-4는 알레르기 질환의 발병에 있어 IgE 합성과 비만 세포의 발달에 중요한 역할을 한다. 알레르기는 전 세계적으로 임상 건강 문제이며, 알레르기 환자는 매년 다양한 요인으로 인해 매년 증가하고 있고 전 세계 인구의 약 10 ~ 20%가 알레르기에 의해 영향을 받는다. 따라서 많은 연구자가 항알레르기 효과를 가지는 천연물에 대하여 연구하였다. 예를 들면, 한국특허공개번호 제10-2017-0110067호에는 연 자방 및 연 수술 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있고, 한국특허등록번호 제10-1402599호에 각시취 추출물을 유효성분으로 함유하는 알레르기성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 개시되어 있다.
염증은 면역 세포의 활성화 및 비활성화를 수반하는 복잡한 기전(機轉)으로, 만성질환이 유발되는 세포질 및 조직 손상을 가져올 수 있다. 대식세포는 염증 반응을 시작하고 유지하는 주요 면역 세포이다. 그람음성균(Gram-negative bacteria) 외막의 주성분인 지질다당류 (Lipopolyssacharide (LPS))는 대식세포의 염증 반응을 유도하고, 산화질소 (NO), 종양 괴사 인자 (TNF-α) 및 IL-6와 같은 염증성 매개체의 생성을 자극할 수 있다. 이것은 샘플의 항염증 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다. NF-κB는 염증에 관여하는 전염증성 매개체의 발현을 조절하는 보편적인 전사 인자이다. NF-κB는 핵으로 전이되고 염증성 신호 분자에 반응하는 cyclooxygenase 2 (COX-2) 및 iNOS와 같은 전염증성 효소의 발현을 이끄는 다양한 전이인자의 발현을 조절한다.
한국의 라임나무인 왕초피 나무(Zanthoxylum coreanum Nakai; ZCO)는 한국과 중국에서만 자라는 희귀한 관목이다. 한국에서는 왕초피나무라고 불린다. 이 수종은 제주도의 해발 700-1100m에 서식하는 희귀 수종이며, 많은 목적으로 사용되고 있다. 한국에서 Zanthoxylum piperitum는 초피나무라고 불린다. 왕초피나무의 과피는 한국에서 위축성 비염, 류마티스, 비강염, 인후통 등의 생약 치료제(crude medicine)로 사용되어왔다. 또한, 최화정에 의해 수행된 선행 연구에 따르면 왕초피나무는 피코르나바이러스에 대한 항바이러스 효과를 가지고 있는 것이 입증되었다. 그러나 왕초피나무의 정유에 대한 항알레르기성 염증 효과는 입증되지 않았다.
이에, 본 발명자의 발명자들은 알레르기성 피부질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등 인간에게 이에, 본 발명의 발명자들은 알레르기성 피부질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등 인간에게 불편함을 주거나 때로는 치명적인 다양한 알레르기성 질환을 유발하는 비만세포로부터 알레르기 유발물질이 분비되는 것을 차단함으로써 알레르기성 질환을 치료할 수 있는 물질을 확보하고자 예의 노력한 결과, 왕초피나무의 정유가 RBL-2H3 비만 세포에서 농도 의존적으로 IgE-항원 복합체나 PMA/A23187-유도된 베타-헥소사미니다아제 (β-hexosaminidase) 방출 및 IL-4 생산을 억제한다는 것을 확인하였고, LPS-유도된 쥐(murine) 대식세포에서 NF-κB의 전사를 억제함으로써 염증 인자 (NO, TNF-α 및 IL-6) 생산을 감소시킨다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 목적이 있다.
본 발명에서는 또한 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 왕초피나무 (Zanthoxylum coreanum Nakai) 유래 정유 추출물을 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 선택하여 추출할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol)을 포함할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 부피의 1 내지 1.5배 부피의 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90 ℃ 내지 110℃ 온도에서 1 시간 내지 72시간 동안 추출할 수 있다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)일 수 있다.
상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환일 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%일 수 있다.
본 발명은 또한 왕초피나무 (Zanthoxylum coreanum Nakai) 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 선택하여 추출할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol)을 포함할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 부피의 1 내지 1.5배 부피의 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90 ℃ 내지 110 ℃ 온도에서 1 시간 내지 72 시간 동안 추출할 수 있다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)일 수 있다.
상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환일 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%일 수 있다.
본 발명은 또한 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 항염증용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 왕초피나무 유래 정유 추출물은 비만세포로부터 알레르기 유발물질이 분비되는 것을 억제한다. 따라서 본 발명에 따른 왕초피나무 유래 정유 추출물은 종래 증상의 완화 중심의 치료제와는 달리 비만세포에서 알레르기 유발물질이 분비되는 것을 저해 내지 차단함으로써 알레르기성 질환의 근본적인 치료가 가능하다. 아토피 피부염을 유도한 동물모델에 왕초피나무 유래 정유 추출물을 처리한 결과 염증반응이 감소하는 효과가 있다. 이와 함께 왕초피나무 유래 정유 추출물은 세포독성이 없으며, 부작용이 적어 안전한 의약품, 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 처리한 (a) RBL-2H3 세포, (b) RAW 264.7 세포 및 (c) 293T 세포의 세포독성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 (a) DNP/BSA로 자극 시킨 RBL-2H3 세포 및 (b) PMA/A23187로 자극 한 RBL-2H3 세포로부터 베타- 헥소사미니다아제 (β-hexosaminidase)의 분비를 억제하는 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 (a) DNP/BSA로 자극 시킨 RBL-2H3 세포 및 (b) PMA/A23187로 자극 한 RBL-2H3 세포로부터 IL-4의 분비를 억제하는 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 처리하였을 때 PMA로 자극 시킨 293T 세포로부터 NF-κB 활성화를 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 5는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 LPS로 자극 한 Raw 264.7 세포로부터 (a) TNF-α, (b) IL-6 및 (c) NO의 발생량을 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 6은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 LPS로 자극 시킨 Raw 264.7 세포로부터 (a) iNOS 및 (b) COX-2의 단백질의 발현량을 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 7은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 DNCB로 아토피피부염을 유도한 동물모델로부터 (a) 실제 귀의 표습 (b) 귀의 두께 및 (c) 조직학적 결과에서 아토피피부염을 억제하는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 (a) DNP/BSA로 자극 시킨 RBL-2H3 세포 및 (b) PMA/A23187로 자극 한 RBL-2H3 세포로부터 베타- 헥소사미니다아제 (β-hexosaminidase)의 분비를 억제하는 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 (a) DNP/BSA로 자극 시킨 RBL-2H3 세포 및 (b) PMA/A23187로 자극 한 RBL-2H3 세포로부터 IL-4의 분비를 억제하는 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 처리하였을 때 PMA로 자극 시킨 293T 세포로부터 NF-κB 활성화를 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 5는 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 LPS로 자극 한 Raw 264.7 세포로부터 (a) TNF-α, (b) IL-6 및 (c) NO의 발생량을 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 6은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 LPS로 자극 시킨 Raw 264.7 세포로부터 (a) iNOS 및 (b) COX-2의 단백질의 발현량을 억제하는 효과를 나타낸 결과이다.
도 7은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 농도 별로 처리하였을 때 DNCB로 아토피피부염을 유도한 동물모델로부터 (a) 실제 귀의 표습 (b) 귀의 두께 및 (c) 조직학적 결과에서 아토피피부염을 억제하는 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명자들은 알레르기에 치료 효과가 있는 천연물질을 연구하던 중 왕초피나무 유래 정유 추출물이 항 알레르기 및 항 염증 효과가 있는 것을 확인하였다. 왕초피나무 유래 정유 추출물은 비만세포 및 염증세포인 RBL-2H3 세포, RAW 264.7 세포 및 293T 세포에서 0.0025, 0.005, 0.01%의 농도에서 세포독성을 나타내지 않았다 (도 1). 왕초피나무 유래 정유 추출물을 사용하여 전 처리하면 농도 의존적으로 IgE-항원 복합체 또는 PMA/A23187-자극된 RBL-2H3 세포의 탈과립을 억제하였다 (도 2). 또한, 왕초피나무 유래 정유 추출물은 PMA/A23187에 의해 자극된 민감화 RBL-2H3 세포에서 염증성 사이토카인 IL-4의 분비를 농도 의존적으로 억제하였다 (도 3). 왕초피나무 유래 정유 추출물은 PMA에 의해 자극된 293T 세포에서 NF-κB 전사 활성의 전사를 효과적으로 억제하였다 (도 4). 왕초피나무 유래 정유 추출물은 LPS-활성화된 Raw 264.7 세포에서 염증 매개체인 TNF-a, IL-6 및 NO의 발생량을 농도 의존적으로 줄였다 (도 5). 왕초피나무 유래 정유 추출물은 LPS-활성화된 Raw 264.7 세포에서 iNOS와 COX-2 단백질 발현을 효과적으로 억제하였다 (도 6). 나아가, 아토피 피부염을 유도한 동물에게 처리한 결과 염증반응을 억제하는 효과가 있었다 (도 7).
본 발명은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 욍초피나무의 학명은 Zanthoxylum coreanum Nakai이며, 왕산초나무라고도 한다. 왕초피나무는 제주도의 저지대 해변에서 자라는 나무로 산초나무와 달리 초피나무나 개산초나무처럼 가시가 마주나고 잎이 좀 더 크다. 가시의 생김새는 날개처럼 넓게 가지에 붙어 있다. 잎에서 짙은 향기가 나지만 초피나무보다는 못한 편이다. 개산초와 달리 잎줄기에 날개가 거의 발달하지 않고 작은 잎의 수가 많은 것이 특징이다.
본 발명에서 “치료”는 본 발명의 약학적 조성물을 알레르기성 질환에 적용한 결과로서 알레르기성 질환의 완치는 물론 알레르기성 질환 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
본 발명에서 “예방”은 본 발명의 약학적 조성물을 알레르기성 질환에 적용하여 알레르기성 질환 증세를 억제 또는 차단함으로써, 아토피 피부와 같은 알레르기성 질환이 사전에 발생하지 않도록 하는 것을 의미한다.
상기 왕초피나무는 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 선택하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 열매일 수 있다.
“정유”는 식물의 표피나 엽육 조직에서 분화된 세포 외 특정 공간에 저장되어있는 저비점의 기름성 물질들로 공기 중에 쉽게 휘발되어 인간의 후각을 통해 인지될 수 있는 저 분자량의 액상 혼합체로 식물의 생명 유지에 있어서 필수적인 2차 대사산물이다. 이러한 정유는 식물생장과 발아를 효과적으로 억제하며, 방충제(insect-repellent), 그리고 해충제(anti-feedant)로서 작용한다. 정유는 상기된 함유 물질에 의해서 항미생물 활성, 항산화 효과, 항암효과, 진정작용 등을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol)을 포함할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무를 재료 부피의 1 내지 1.5 배에 달하는 부피의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90 ℃ 내지 110℃ 온도, 바람직하게는 100 ℃ 내지 105℃ 온도에서, 1 내지 72시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간 동안 추출할 수 있다.
상기의 클레벤저형 추출장치는 왕초피 나무의 열매를 추출기에 넣고, 추출기 하부로부터 기화 수증기를 100℃에서 6시간 이상 계속 공급하여 정유 성분들이 수증기와 함께 기화되게 하고 냉각 콘덴서를 통과시켜 액화된다. 물 및 오일은 다른 밀도를 가지기 때문에 정유는 별도의 관으로 모이고, 물은 다시 플라스크에 모이게 된다.
상기 제조방법을 통하여 얻어진 왕초피나무 유래 정유 추출물의 수득율(yield)은 1 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 5%(w/w)이며, 더 바람직하게는 2.1%(w/w)일 수 있다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)일 수 있다.
상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환일 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%일 수 있으며 바람직하게는 0.0025 내지 0.01 중량%일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 과립제, 환제, 캅셀제, 액제 및 산제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로 제형화 될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대해 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 왕초피나무 유래 정유 추출물은 1일 0.0001 내지 50mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 항알레르기 효과를 나타내는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 욍초피나무의 학명은 Zanthoxylum coreanum Nakai이며, 왕산초나무라고도 한다. 왕초피나무는 제주도의 저지대 해변에서 자라는 나무로 산초나무와 달리 초피나무나 개산초나무처럼 가시가 마주나고 잎이 좀 더 크다. 가시의 생김새는 날개처럼 넓게 가지에 붙어 있다. 잎에서 짙은 향기가 나지만 초피나무보다는 못한 편이다. 개산초와 달리 잎줄기에 날개가 거의 발달하지 않고 작은 잎의 수가 많은 것이 특징이다.
상기 왕초피나무는 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 선택하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는 열매일 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol)을 포함할 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무를 재료 부피의 1 내지 1.5 배에 달하는 부피의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90 ℃ 내지 110℃ 온도, 바람직하게는 100 ℃ 내지 105℃ 온도에서, 1 내지 72시간, 바람직하게는 8 시간 내지 48 시간 동안 추출할 수 있다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)일 수 있다.
상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환일 수 있다.
상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%일 수 있으며 바람직하게는 0.0025 내지 0.01 중량%일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하되, 적절한 식품조첨가제가 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "식품보조첨가제”란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "건강기능식품”이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항알레르기 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 왕초피나무 유래 정유 추출물은 원료 조성물 중 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.001 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 건강음료의 경우 100 mL를 기준으로 0.01 내지 2 g, 구체적으로 0.02 내지 2 g, 보다 구체적으로 0.3 내지 1 g 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 왕초피나무 유래 정유 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명은 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 항염증용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 에멀전, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 에멀전 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 조성 형태로 제형화 될 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1-1. 왕초피나무 유래 정유의 추출
본연구에서 왕초피나무 (Zanthoxylum coreanum Nakaiis)의 열매가 사용되었다. 열매는 2017년 8월 한국 진주시에 위치한 국립산림과학원의 실험림에서 채집되었다. Z. coreanum의 열매는 clevenger형 장치를 사용하여 대기압에서 하이드로-증류되었다. 수집된 에센셜 오일을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 0.45 ㎛ 막 디스크 필터를 통해 여과하였다. 얻어진 에센셜 오일을 밀폐된 어두운 바이알에 옮기고 추후 분석을 위해 4℃에서 보관하였다. 에센셜 오일 함량은 오븐 건조물을 기준으로 결정되었으며 측정은 3회로 수행되었습니다. 에센셜 오일의 수율(%)은 하기의 식을 사용하여 계산하였다. 왕초피나무 유래 정유의 추출물의 수율은 약 2.1%이었다.
에센셜 오일 수율 (%) = (수득 된 에센셜 오일 질량 (g)) / (오븐 건조 물질 질량 (g)) ×100
1-2. 왕초피나무 유래 정유 추출물의 가스 크로마토 그래피 - 질량 분석 (GC-MS) 분석
불꽃 이온화 검출기 (FID)와 질량 분석기 (MS)가 장착된 Thermo Scientific Model ISQ LT에서 결합 가스 크로마토그래피 - 질량 분석 (GC-MS) 분석을 수행했다. GC/MS 분석 용액은 1.0ml의 디클로로 메탄 용액 (methyl undecanote 100ppm을 함유) 1.0ml에 오일 4ml를 녹인 후 1㎕를 주입하여 제조하였다. VF-5MS GC 칼럼 (60 m ×0.25 mm ×0.25 μm 필름 두께, Agilent Technologies)을 사용했다. 캐리어 가스는 1.0 mL/min의 일정한 유속에서 헬륨이었다. 사출 온도는 250℃, 분할비 1 : 20로 하였다. 오븐 온도는 50℃에서 5분간 유지 한 다음 10℃/min에서 65℃로 30 분간 유지 한 다음 5℃/min에서 120℃로 증가시켰다. 10분, 5℃/min, 210℃, 10분, 최종적으로 20℃/min에서 325℃로 10분간 유지하였다. FID 검출을 위해 온도는 300 ℃, 기류는 350.0㎖/min, 수소 유량은 35.0㎖/min, 보충 가스(헬륨)는 40.0㎖/min으로 흐르게 하였다. 매스 인터페이스 온도는 250 ℃이고 이온 소스 온도는 250 ℃이다. 매스 스캔 데이터는 35 amu 내지 550 amu 범위의 스캔 범위에서 0.2 초 스캔 속도로 EI 모드에서 얻었다. 피크의 확인은 피크의 평균 질량 스펙트럼을 전자 라이브러리 데이터베이스 (NIST / EPA / NIH 질량 스펙트럼 라이브러리, 버전 2.0 g)와 비교하여 수행했다. 또한, kovats 지수 (KI)는 n-alkane (C7-C30) 표준 주입에 의해 계산되었고 피크 식별을 위한 보충 데이터로 설명되었다. 왕초피나무 유래 정유 추출물의 화학적 조성은 하기 표 1과 같다. Z. coreanum의 열매의 에센셜 오일에서 37가지 성분이 확인되었으며, 주성분은 β-Ocimene으로 전체의 24.48%, 그 뒤를 이어 (-)-α-pinene(16.56 %), 4-carvomenthenol(11.61%), sabinene(10.81%), linalool(10.09%), ο-cymene(3.56%), β-phellandrene(3.15%), limonene(2.63.%) α-terpineol(1.74%)의 성분이 확인되었다.
| RT | Constituent | Area % | KIa | Identificationb |
| 19.36 | α -Thujene | 0.59 | 917.77 | MS, KI |
| 20.17 | (-)-α-Pinene | 16.56 | 923.62 | MS, KI |
| 22.22 | Camphene | 0.06 | 938.43 | MS, KI |
| 25.24 | Sabinene | 10.81 | 960.24 | MS, KI |
| 26.01 | β-Pinene | 0.30 | 965.80 | MS, KI |
| 27.98 | β-Myrcene | 0.32 | 980.03 | MS, KI |
| 34.76 | ο-Cymene | 3.56 | 1029.00 | MS, KI |
| 35.62 | Limonene | 2.63 | 1035.21 | MS, KI |
| 35.91 | β-Phellandrene | 3.15 | 1037.31 | MS, KI |
| 37.39 | β-Ocimene | 24.48 | 1048.00 | MS, KI |
| 39.15 | α -Ocimene | 2.40 | 1060.71 | MS, KI |
| 40.82 | γ-Terpinene | 0.17 | 1072.77 | MS, KI |
| 42.21 | Sabinene hydrate | 0.07 | 1082.81 | MS, KI |
| 42.62 | α-Pinene oxide | 0.39 | 1085.77 | MS, KI |
| 43.56 | Terpinolene | 0.07 | 1092.56 | MS, KI |
| 44.27 | 3-Methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)-furan | 0.15 | 1097.69 | MS, KI |
| 44.80 | Linalool | 10.09 | 1103.31 | MS, KI |
| 45.95 | Camphor | 0.07 | 1121.42 | MS, KI |
| 46.52 | cis-ρ-Menth-2-en-1-ol | 0.48 | 1130.39 | MS, KI |
| 46.70 | (4E,6Z)-Alloocimene | 0.69 | 1133.23 | MS, KI |
| 47.52 | β-Pinene oxide | 0.18 | 1146.14 | MS, KI |
| 47.69 | p-Menth-3-en-1-ol | 0.46 | 1148.82 | MS, KI |
| 50.04 | 4-Carvomenthenol | 11.61 | 1185.83 | MS, KI |
| 50.65 | 4-Isopropyl-2-cyclohexenone | 0.64 | 1195.43 | MS, KI |
| 51.07 | α -Terpineol | 1.74 | 1201.69 | MS, KI |
| 52.09 | p-Penth-1-en-3-ol,cis-(+)- | 0.26 | 1217.95 | MS, KI |
| 53.14 | Ascaridole | 0.13 | 1228.61 | MS, KI |
| 57.77 | Bornyl acetate | 0.05 | 1288.82 | MS, KI |
| 58.70 | Limonene dioxide | 0.02 | 1301.19 | MS, KI |
| 64.33 | β-Elemene | 0.10 | 1396.61 | MS, KI |
| 67.00 | Humulene | 0.02 | 1461.44 | MS, KI |
| 67.51 | α-Farnesene | 0.20 | 1461.44 | MS, KI |
| 68.18 | α-Muurolene | 0.03 | 1490.80 | MS, KI |
| 69.55 | (+)-δ-Cadinene | 0.19 | 1531.75 | MS, KI |
| 71.79 | β-Caryophyllene oxide | 0.45 | 1603.38 | MS, KI |
| 73.48 | τ-Muurolol | 0.18 | 1666.92 | MS, KI |
| 73.80 | (-)-α-Cadinol | 0.49 | 1678.95 | MS, KI |
실시예 2. 왕초피나무 유래 정유 추출물의 항알레르기 효과 확인
2-1. 세포배양 및 시약
호염기구성 백혈병 세포주 RBL-2H3은 한국세포주은행 (서울, 한국)으로부터 공급받았다. RBL-2H3 세포는 5% CO2 및 가습 된 37℃ 배양기에서 10 % FBS (Gibco, Rockville, MD, USA)와 1% penicillin-streptomycin이 함유된 Minimum Essential Medium (MEM) (Welgene, Korea)에서 배양되었다. RAW 264.7 대식세포, IgEL b4 세포 및 293 T 세포를 American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)에서 구입하였고, 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토마이신을 함유한 Dulbecco Modified Eagle 배지 (DMEM)에서 배양 하였다. Calcium ionophore A23187과 phorbol 12-myristate13-acetate (PMA)는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA), 퀘르세틴은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 알부민, 2,4-dinitrophenylated (DNP-BSA)는 Thermo Fisher Scientific (Eugene, OR, USA)에 의해, rIL-4와 mTNF-α는 R&D system Inc (Minneapoils, MN, USA)에서 구입했고, mIL-6은 Biolegend (San Diego, CA, USA)로부터 구입하였다.
2-2. 세포 생존력의 측정
RBL-2H3 세포, RAW 264.7 세포 및 293T 세포는 1.5 ×105 cells/ mL의 농도로 96 well plate (SPL Life Sciences Co., Pocheon, Korea) 에 분주한 후 온도 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 밤새 배양하였으며, 세포에 0.0025, 0.005, 0.01 %의 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물을 각각 처리하여 24h 동안 배양하였다. 세포 증식은 제조사의 지시에 따라 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) (Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 분석하였고, 마이크로 플레이트 리더기 (BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존 능력에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 알레르기성 염증 억제 효과가 각 조건에서의 세포 사멸로 인한 것이 아닌 것을 확인하기 위해 RBL-2H3, RAW 264.7 및 293T 세포에서 각각 MTS를 이용해 평가했다. 24시간 동안 0.0025, 0.005, 0.01 중량%의 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물 처리 결과 유의한 세포 독성 효과를 나타내지 않았다 (도 1).
2-3. RBL-2H3 세포에서 β-hexosaminidase 분비에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
베타-헥소사미니다아제는 비만 세포 탈과립의 지표(marker)이다. RBL-2H3 세포는 10 % FBS와 IgE anti-DNP가 함유된 MEM를 사용하여 48 well plate (2 ×105 세포 / mL)에 서 배양하였다. Siraganian 완충액 (SB) (pH 7.2, 119 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl2 .6H2O, 25 mM PIPES (piperazine-N,N') 으로 2회 씻은 뒤(washing), 세포를 5.6 mM glucose, 1 mM CaCl2 및 0.1% BSA (SBC 완충액)를 포함하는 Siraganian 완충액과 함께 배양하였다. 1시간 동안 0.0025, 0.005, 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물과 양성 대조군 퀘르세틴 (20 μM)을 각각 전처리하고, 그런 다음 세포를 37℃ 30분간 DNP-BSA (1 μg/mL) (Thermo Fisher Science, OR, USA)로 자극한 후에 얼음 위에서 5 분간 냉각시킨 후, 원심 분리에 의해 수집된 세포 상등액 (50 μL)을 1 mM 4-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide (Sigma, St Louis, MO, USA)을 포함하는 0.1M sodium citrate (pH 4.5)에 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 반응은 0.1M Na2CO3 및 0.1M NaHCO3 (pH 10)을 함유하는 200㎕/well의 탄산염 완충액으로 종결시키고 마이크로 플레이트 리더 (BioTek, Winooski, VT, USA)로 405nm에서 흡광도를 측정하였다. 왕초피나무 유래 정유 추출물을 사용한 전처리는 IgE-항원 복합체 또는 PMA/A23187-자극된 RBL-2H3 세포의 탈과립을 억제했다. 또한, 왕초피나무 유래 정유 추출물 처리는 RBL-2H3 세포의 탈과립을 용량 의존적으로 감소시켰다. PMA/A23187-자극 RBL-2H3 세포에서 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물의 베타-헥소사미니다아제 방출 억제 효과는 양성대조군 퀘르세틴의 베타-헥소사미니다아제 방출 억제 효과와 유사하였다 (도 2).
2-4. RBL-2H3 세포에서 IL-4 분비에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
배양 배지에서 IL-4 농도를 측정하기 위해 RBL-2H3 세포를 10 % FBS와 IgE anti-DNP를 37℃ 조건으로 48-well plate (2 X 105 Cells/ML) MEM에서 밤새 배양했다. MEM으로 2회 세척한 후, 0.0025, 0.005, 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물과 퀘르세틴(20μM)에서 각각 2시간 동안 전 처리한 후에 37℃에서 16시간 동안 DNP-BSA (1 μg/ml)로 처리하였다. 무세포 상층 액(cell-free supernant)을 수집하고 IL-4 농도는 제조자의 지시에 따라 ELISA 키트 (R&D, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 측정했다. 또한, RBL-2H3 세포를 10% FBS가 함유된 MEM에서 48 well plate로 밤새 배양하고, 각각 0.0025, 0.005, 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물과 퀘르세틴 (20μM)에서 2 시간 동안 전처리하였다. 그다음 세포는 30 ng/mL의 PMA 및 350 ng/mL의 A23187로 16 시간 동안 자극시켰다. 상층액을 수집하여 IL-4 수준을 측정하였다. DNP-BSA로 자극된 RBL-2H3 또는 PMA/A23187에 의해 자극된 RBL-2H3 세포에 왕초피나무 유래 정유 추출물을 처리하면 농도의존적으로 IL-4의 방출량이 억제되는 것을 확인하였다 (도 3).
실시예 3. 왕초피나무 유래 정유 추출물의 항염증 효과 확인
3-1. 293T 세포에서 NF-κB 활성화에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
293T 세포를 poly-D-lysine hydrobromide (Sigma, MO, USA)로 코팅 한 96 well plate에 1.5 x 105 cells/mL로 처리한 후, 리포터 플라스미드 pNF-κB-SEAP (Clontech Laboratories, Palo Alto, CA, USA)의 일시적인 세포 감염을 4시간 동안 HilyMax에서 세포에 수행하였다. 형질 감염 후, 세포 배지를 새로운 DMEM으로 교체한 후 밤새 두었다. 그 다음, 세포를 0.0025, 0.005, 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물과 양성 대조군 Bay11-7082 (20μM)로 2시간 동안 처리한 후 24시간 동안 3ng/mL PMA (Sigma, St. Louis, MO, USA)로 자극하였다. 상층액 (10μL)을 Quanti-Blue (100 μL) (Invitrogen, Carlsbad, MA, USA)와 1시간 동안 배양하고 흡광도를 ELISA 마이크로 플레이트 판독기 (BioTek, Winooski, VT, USA)로 630 nm에서 판독하였다. PMA는 NF-κB 전사를 증가 시켰고, 이는 왕초피나무 유래 정유 추출물에 의해 용량 의존적으로 감소 되었다. 0.01 %의 농도에서의 왕초피나무 유래 정유 추출물은 NF-κB 전사 활성을 가장 많이 억제하였다 (도 4A).
3-2. Raw264.7 세포에서 NF-κB 활성화에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
밤새 RAW 264.7 세포를 8-well glass chamber plate (Thermo Fisher Scientific, USA)에 1 ×105 cells/mL에 놓았다. 자극 전에 2시간 동안 세포를 왕초피나무 유래 정유 추출물 (0.01 %)와 Bay11-7082 (20μM)로 전처리 후 1 μg/mL의 LPS로 2시간 동안 자극을 준 다음 4% paraformaldehyde (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR, USA)로 고정시키고 15분 동안 0.1% 트리톤으로 투과하였다. NF-κB p65 단백질은 polyclonal-anti-NF-κB p65 항체 (Invitrogen, Carlsbad, MA, USA)와 Alexa Fluor 488-접합 항 토끼 IgG 항체 (Molecular Probes Invitrogen, MA, USA)를 사용하여 면역 염색에 의해 검출되었다. Actin은 Alexa Fluor 594 conjugated phalloidin으로 염색하여 검출하였다. 세포는 DAPI (Molecular Probes)가 있는 Prolong gold anti-fade 시약을 사용하여 세포를 안착했다. Bay 11-7082 (Sigma, MO, USA)를 NF-κB 억제제에 대해 양성 대조군으로 사용하였다. 형광 이미지는 레이저 스캐닝 공초점 현미경 시스템 (Leica TCS SP5 / AOBS / Tandem, 독일)을 사용하여 한국 기초 과학 지원연구원 광주 센터에서 획득했다. LPS-NF-κB 경로에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 효과를 시험했다. 왕초피나무 유래 정유 추출물에 의해 억제된 LPS는 세포기질 (cytosol)에서 세포핵까지의 NF-κB의 전사를 억제 하였다 (도 4B).
3-3. LPS-활성화된 RAW264.7 세포에서 산화질소 생성에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
RAW 264.7 세포를 48-well plate(SPL Life Sciences Co., Pocheon, Korea)에 2 x 105cells/mL로 놓고, 2 시간 동안 왕초피나무 유래 정유 추출물 (0.0025, 0.005, 0.01 %)와 양성 대조군 Bay11-7082 (20μM)로 처리한 후 500 ng/mL 의 LPS로 자극 하였다. 배양 24 시간 후, 배양 상층액에서 산화 질소 (NO) 생산은 Griess 시약 (1% sulfanilamide in 5% H3PO4,0.1%N-(1-naphthyl)-ethylendiaminedihydrochloride)을 이용해 측정하고 실온에서 30 분간 배양 하였다. 흡광도는 ELISA 마이크로 플레이트 판독기(BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 570 nm에서 판독하였다. LPS-활성화된 RAW 264.7 세포에서의 산화질소 생산 또한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 처리에 의해 유의하게 감소하였다 (도 5C).
3-4. LPS-활성화된 RAW264.7 세포에서 염증 매개체 생성에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
RAW 264.7 세포를 48-well plate (SPL Life Sciences, Pocheon, Korea)에 2 x 105 cells/mL로 배양하고, 2시간 동안 왕초피나무 유래 정유 추출물 (0.0025, 0.005, 0.01 %)와 양성 대조군 Bay11-7082 (20μM)로 처리한 후 500 ng/mL의 LPS로 자극하였다. TNF-α (R&D system, Minneapolis, MN, USA) 및 IL-6 (Biolegend, CA, USA)의 측정을 위해 24시간 동안 배양한 후 상층액을 수집하여 ELISA 키트로 분석했다. 왕초피나무 유래 정유 추출물은 농도 의존적으로 TNF-α 방출에 대해 현저한 활성을 저해하는 것을 보여주었다 (도 5A). 게다가 왕초피나무 유래 정유 추출물은 IL-6 분비를 유의하게 억제하였으며 대조군과 매우 큰 차이를 보였다. 0.01 중량%의 왕초피나무 유래 정유 추출물의 억제 효과는 20 μ에서의 기준 화합물 Bay11-7082의 효과에 근접했다.
3-5. LPS-활성화된 RAW264.7 세포에서 COX-2 및 iNOS의 발현에 대한 왕초피나무 유래 정유 추출물의 영향
6 well plate에서 1 ×106 cells/mL로 밤새 배양 한 RAW 264.7 세포를 0.01 %, 0.005 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물과 celecoxib (10 μM) (Sigma Co., MO, USA)로 2시간 동안 처리한 후 16 시간 동안 200 ng/mL의 LPS (Sigma Co., MO, USA)로 자극하였다. 용해 완충액에서 동일한 양의 단백질 추출물 (20 μg)을 10 % SDS-PAGE 분석을 한 후 polyvinylidene fluoride막 (PVDF) (Millipore, Bedford, MA, USA)에 전기 전사시켰다. Western blot 분석은 특이성 다클론항체(polyclonal antibodies)를 COX-2 (1: 1000, Cell Signaling Tech., Danvers, MA, USA)와 iNOS (1 : 1000, Santa Cruz, CA, USA), β-actin (1 : 1000, Santa Cruz, MA, USA)에 수행 하였다. western blot 분석을 통해 LPS를 가진 RAW 264.7 세포의 자극이 iNOS 및 COX-2 단백질의 축적을 일으킨 것을 확인했고, 왕초피나무 유래 정유 추출물은 iNOS 단백질의 수준을 상당히 감소시켰다. 또한, 왕초피나무 유래 정유 추출물은 LPS-활성화된 RAW 264.7 세포에서의 COX-2 단백질 발현을 감소시켰고, 특히 0.01 % 농도의 왕초피나무 유래 정유 추출물은 COX-2와 iNOX 발현의 억제에 두드러진 효과를 나타내었다 (도 6).
실시예 4. 왕초피나무 유래 정유 추출물의 아토피피부염의 치료 효과 확인
본 발명에서는 7주령의 Female BALB/c 마우스 20마리를 다물사이언스에서 구입하여, 1일간 적응시킨 다음 실험에 사용하였다. 실험동물실의 환경은 표준적인 사육조건으로서 온도는 23±3℃, 습도는 40-60%, 명암 주기는 12시간으로 유지되며, 실험동물전용사료와 음수는 제한 없이 공급하였다. 본 발명의 모든 동물실험은 전남대학교 동물실험윤리위원회의 승인 하에 수행되었다. BALB/c 마우스는 배쪽의 털을 넓게 제모하고 2% 1-Chloro-2,4-dinitrobenzene (DNCB)을 olive oil/acetone 혼합물(1:4)에 용해시킨 후, 150μL를 배쪽의 제모한 피부에 도포하여 감작시켰다. 감작 후 5일 뒤에 1% DNCB을 olive oil/acetone 혼합물(1:4)에 용해시킨 후, 마우스의 양쪽 귀에 각각 20μL를 처리하는데 왕초피나무 유래 정유(ZCO)를 30분 전처리 후 1% DNCB을 처리하고 3시간 뒤에 왕초피나무 유래 정유를 후 처리하여 2일동안 피부염을 유발하였다. 그 후 하루에 한번씩 왕초피나무 유래 정유를 3일 동안 반복적으로 처리하여 왕초피나무 유래 정유(ZCO)의 약물 효과를 확인하였다. 그 결과, 2%, 1% 왕초피나무 유래 정유 처리군은 1% DNCB을 처리한 군보다 귀 두께가 감소하였고, 염증반응을 억제하는 것을 확인하였다. 왕초피나무 유래 정유를 처리한 군의 염증 억제 효과는 양성 대조군으로 사용한 1% Dexamethasone (Dex)처리한 군과 비슷하였다 (도 7).
Claims (15)
- 왕초피나무 (Zanthoxylum coreanum Nakai) 유래 정유 추출물을 포함하는, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 선택하여 추출한, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol) 을 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 부피의 1 내지 1.5배 부피의 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90℃ 내지 110℃ 온도에서 1 시간 내지 72 시간 동안 추출한, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 잎, 뿌리, 줄기 및 열매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 선택하여 추출한, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 오시멘 (β-ocimene), 알파 피넨 ((-)-α-pinene), 카르보멘테놀 (4-carvomenthenol), 사비넨 (sabinene), 리나롤(linalool), 사이멘 (ο-cymene), 펠란드렌 (β-phellandrene), 리모넨 (limonene) 또는 테르피네올 (α-terpineol_을 포함하는, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 왕초피나무의 부피의 1 내지 1.5배 부피의 물을 가하고, 클레벤저형 추출장치(Clevenger type apparatus)를 이용하여 90℃ 내지 110℃ 온도에서 1 시간 내지 72 시간 동안 추출한, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 5항에 있어서, 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 또는 아나필락틱 쇼크(anaphylactic shock)인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 알레르기, 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 염증 질환인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 왕초피나무 유래 정유 추출물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 1 중량%인, 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는, 항염증용 화장료 조성물.
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