KR100965304B1 - Ｈｓｐ 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는치료용 조성물 - Google Patents
Ｈｓｐ 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갯길경(Limonium tetragonum) 또는 갯길경으로부터 추출된 활성 화합물을 포함하는 HSP 27(Heat shock protein 27)의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 활성 화합물을 갯길경으로부터 추출하는 방법, 그리고 상기 조성물을 포함하는 의약품 및 건강보조식품을 제공한다.
Description
본 발명은 갯길경(Limonium tetragonum)을 포함하는 HSP 27(Heat Shock Protein 27) 발현 억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 갯길경, 그 추출물, 또는 갯길경 추출물로부터 분리된 화합물을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
저분자 열충격 단백질 HSP 27은 활성산소(free radical), 열(heat), 독소(toxins)와 같은 외부환경적인 요인에 대하여 스스로 군집을 형성하여 이러한 스트레스에 방어 능력을 가지는 샤페론(Charperon) 기능을 가지는 저분자량을 가지는 단백질이다. 현재 사용되고 있는 항암제의 문제점은 치료시 의도하지 않은 정상세포의 사멸로 인한 부작용과 암세포의 항암제에 대한 내성의 발생이다. 본 발명자들의 연구 및 다른 여러 연구에 따르면, 여러 암세포의 항암제 내성의 주된 원인 중에 하나가 정상세포에 그 양이 매우 적으나 암세포에서 많이 발현되고 있는 저분자열충격단백질 때문인 것으로 나타났다(Yun-Sil Lee, et al., Heat shock protein 25 or inducible heat shock protein 70 activates heat shock factor 1; dephosphorylation on serine 307 through inhibition of ERK1/2 phosphorylation. J. Biol. Chem, 2006, 281(25), 17220-17227; Kroemer G, et al., Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties. Cell cycle, 2006, 5(22), 2592-2601). 이러한 HSP 27에 의해 내성이 유도되는 암 질환으로는 폐암, 골육종, 자궁암, 유방암등이 보고되고 있다(Yun-Sil Lee, et al.. Inhibition of heat shock protein 27-mediated resistance to DNA damaging agents by a novel PKC delta-V5 heptapeptide. Cancer Res. 2007, 67(13), 6333-6341; Kopecek J. et al., Free and N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-bound geldanamycin derivative induce different stress responses in A2780 human ovarian carcinoma cells, Cancer Res, 2003, 63(22), 7876-7882; Head JF, et al..Gene targets of antisense therapies in breast cancer, Expert Opin Ther Targets, 2002, 6(3), 375-385). 따라서, 저분자 열충격단백질 HSP 27의 발현을 저해하는 것이 HSP 27 저항성 암 질환의 새로운 예방 또는 치료법인 것으로 알려져 있다. 또한, 신경조직의 퇴행성질환인 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병에서 공통적으로 저분자열충격단백질 HSP 27의 발현이 비정상적으로 높게 나타나는 것으로 보고되었다. 따라서, 이러한 HSP 27의 발현을 억제하는 방법이 암 이외에도 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병과 같은 신경질환의 예방 및 치료에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다(M. M. M. Wilhelmus et al., Sepcific association of small heat shock proteins with the pathological hallmarks of Alzheimer's disease brains, Neuropathology and Applied Neurobiology (2006), 32, 119-130; Bobby Thomas and M. Flint Beal, Parkinson's disease, Journal of neuroscience Research (2007), 85, 1288-1294; Valerie Perrin et al., Meuroprotection by Hsp104 and HSP 27 in lentiviral-based rat models of huntington's disease, Molecular Therapy (2007), 15(5), 903-911).
현재, HSP 27과 다른 분자량의 열충격단백질에 대해서는 연구가 활발이 이루어지고 있다. 예를 들어, 분자량이 90,000인 열충격단백질(HSP90)에 대한 저해활성을 가지는 17AAG(17 allyl amino geldanamycin)은 이미 2상 임상시험에 들어가 있고, 분자량이 70,000인 열충격단백질 HSPA (HSP70)에 대한 저해제 개발도 활발히 진행되고 있다. 그러나, HSP 27(예를 들면, HSPB1)에 대한 저해제는 현재 개발되고 있는 것이 거의 없는 실정이다.
한편, 갯길경은 길경이과(Plumbaginaceae)에 속하는 두해살이풀이며,우리나라 북부, 중부, 남부, 제주도의 바다가에서 자란다고 알려져 있으며 세계적으로는 중국, 일본에 분포되어 있다. 뿌리에 탄닌질이 많이 들어 있으며, 민간에서는 뿌리를 가려움증, 소염, 해독 등의 약재로 사용하는 것으로 알려져 있다. 갯길경의 뿌리에서 분리, 보고된 성분으로는 나프타퀴논계 화합물, 탄닌 화합물, 트리테르펜 화합물 등이 있다(Min BS et al., Inhibitory effects of Korean plants on HIV-1 activities, Phytotherapy Research, 2001, 15(6), 481-486.). 그러나, 아직까지 상기 화합물들이 저분자 열충격단백질 27과 관련된 대사에 미치는 영향에 대해서는 발표된 바 없다.
이에 본 발명자들은 저분자열충격단백질 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 약물을 개발하기 위해, 저분자열충격단백질 HSP 27의 발현을 저해할 수 있는 저해제에 대해 탐색한 결과, 식물 생약유래의 화합물이 HSP 27의 발현 억제효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 식물 생약 유래의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 식물 생약 유래의 화합물을 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식물 생약으로부터 HSP 27의 발현 억제 활성을 갖는 화합물을 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 의약품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 건강보조식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 갯길경을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 의 염을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-C4 알킬이다.
또한, 본 발명은 플룸바긴을 갯길경으로부터 분리하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 의약품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 건강보조식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 HSP 27의 발현을 억제하는 활성을 갖는 식물 생약을 발굴하기 위해 다양한 식물 생약에 대한 연구를 수행한 결과, 갯길경 추출물이 탁월한 HSP 27의 발현 억제활성을 갖는다는 것을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 갯길경을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물의 활성성분인 갯길경은 추출물의 형태로 포함되거나, 생약 자체의 분쇄물 또는 생약의 건조 분쇄물로서 포함될 수도 있다.
상기 갯길경의 추출물은 C1-C4 알콜 용매의 조추출물일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올의 추출물이며, 더욱 바람직하게는 70 내지 100%의 에탄올 추출물 일 수 있다. 용매로 추출 시, 추출은 가열 추출, 냉침 추출, 환류냉각 추출, 또는 초음파 추출 등이 이용될 수 있다. 이러한 추출은 실온에서 수행할 수도 있으며, 가온 조건 하에서 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 갯길경의 음건 세절물에 에탄올을 넣고 7일 이상 실온에서 보관한 다음 거름종이로 여과하여 얻을 수 있다. 상기 추출은 활성성분을 보다 다량 수득하기 위해 1 회 이상 여러 번 추출할 수 있으며, 바람직하게는 3 회 연속추출하여 합한 추출액을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 갯길경을 포함하는 조성물은 갯길경을 상기와 같이 조추출물로서 포함할 수도 있으나, 상기 조추출물을 비극성 유기 용매로 더욱 추출하여 얻어진 비극성 용매의 가용성 추출물로서 포함할 수도 있다. 상기 비극성 용매의 가용성 추출물은 상기 C1-C4 알콜 용매의 조추출물을 유기 용매를 일정량 제거한 다음, 물로 현탁시키고, 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 얻어진 클로로포름 가용성 분획을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 분별추출은 통상의 분별 추출 방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 분별 깔대기를 사용할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 의해 추출한 추출물은 그대로 사용할 수도 있으나, 농축한 엑스 형태로 사용될 수도 있고, 농축한 다음 동결 건조하여 동결건조물의 형태로서 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 충분한 농도로 사용될 수 있도록 농축 된 형태로서 사용한다.
상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피에 의한 정제를 더욱 수행하여 갯길경으로부터 HSP 27의 발현 억제활성을 갖는 구체적인 활성성분을 분리해 낼 수 있다.
상기 크로마토그래피는 실리카겔 크로마토그래피를 사용할 수 있으며, 이동상으로서 n-헥산, n-헥산·에틸아세테이트 혼합용매, 및 에탄올의 순서로 하여 정제를 수행할 수 있다. 그리하여 얻어진 조분획물 중의 일부를 이동상으로서 n-헥산·아세톤 혼합용매를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 추가적으로 수행함으로써 플룸바긴을 분리할 수 있다.
상기 이동상으로서 사용되는 n-헥산·에틸아세테이트 혼합용매는 100:1 내지 1:4의 부피비가 바람직하고, n-헥산·아세톤 혼합용매는 150:1 내지 2:1의 부피비가 바람직하다. 상기 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1 회 내지 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 수행할 수도 있다. 그리하여 분리된 화합물은 분자량 측정, NMR 측정 등의 방법으로 분석할 수 있으며, 그 결과 하기 화학식 1a의 구조를 갖는 5-히드록시-2-메틸-1,4-나프타퀴논 (플룸바긴)이 분리되었다:
따라서, 본 발명의 다른 측면에서 있어서, 본 발명은
갯길경을 C1-C4 알콜 용매로 추출하여 조추출물을 획득하는 단계;
상기 조추출물을 물로 현탁시킨 다음, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 클로로포름 가용성 분획을 획득하는 단계; 및
상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 포함하는 갯길경으로부터 상기 화학식 1a의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다.
상기 분리된 플룸바긴 화합물은 HSP 27 억제 활성에 대해 시험한 결과, 우수한 HSP 27 발현 억제 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C4 알킬이다.
상기 화학식 1에서, R1은 바람직하게는 메틸이다.
상기 화학식 1의 화합물은 갯길경으로부터 추출될 수도 있으며, 유기화학분야에서 통상의 지식을 가지고 있는 자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 합성될 수도 있다.
상기 갯길경 또는 화학식 1의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로 하는 본 발명의 조성물은 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 상기 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병이란 HSP 27 발현의 억제 활성이 질병의 치료 또는 예방에 유익할 수 있는 임의의 질병을 말한다. 이러한 질병으로는 HSP 27 저항성 암질환, 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 HSP 27 저항성 암질환이란 HSP 27의 발현에 의해 내성을 나타내는 임의의 암질환을 말하며, 예를 들어 폐암, 골육종, 자궁암, 유방암 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물이 HSP 27 발현 억제 활성이 있다는 것은 하기 실시예에서 입증하였다. 구체적으로는, 본 발명의 분리방법의 일 구현예에 따라 갯길경의 추출물에서 분리된 상기 화학식 1a의 화합물인 플룸바긴을 HSP 27이 과발현된 암세포에 대해 처리하여 HSP 27의 발현이 억제되는 정도를 확인하였다. 또한 HSP 27에 대한 내성을 갖는 것으로 알려진 폐암세포를 누드 마우스이 대퇴부에 이식한 다음 상기 화학식 1a의 플룸바긴 화합물을 생체 내로 투여하여, 대조군 및 시스플라틴 투여 그룹과 비교한 결과 대조군에 비해 현저한 정도로 암 조직의 크기가 느리게 증가하였으며, 시스플라틴 투여군과 거의 유사한 정도의 효과를 갖는 것으로 나타났다.
상기 본 발명에 따른 갯길경 또는 화학식 1의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 원료로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 갯길경 또는 화학식 2의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 조성물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 의약품을 제공한다.
상기 의약품은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 의약품은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 또는 엑스제와 같은 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 부가하여 제조할 수 있다. 대표적으로 경구 투여용 제형으로 제제화 시 상기 담체로서 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 및 방부제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 및 항산화제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 가능하며, 구체적으로 희석제로는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히 드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 백납, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨이 바람직하다.
또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소, 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕과 같은 감미성분, 또는 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수도 있다.
상기 의약품은 HSP 27 저항성 암질환, 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병을 포함한 HSP 27 발현 억제활성이 효과가 있는 질병의 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 유효성분으로서 성인을 기준으로 1 일 총 투여량이 추출물 또는 화합물로서 0.5mg/kg - 3 mg/kg, 생약으로서 10mg/kg - 50 mg/kg이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다. 상기 투여량은 질병의 종류, 질병의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 갯길경 또는 화학식 1의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료에 효과가 있는 건강보조식품의 원료서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 상기 갯길경 또는 화학식 1의 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 조성물, 및 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 건강보조식품을 제공한다.
이러한 건강보조식품은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건강보조식품의 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 건강보조식품은 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 액제, 엑스제, 차, 젤리, 엑스, 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 제조하고자 하는 제형의 제조에 당해 기술분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 담체 또는 첨가제가 이용될 수 있다. 이와 같이 다양한 형태로 가공된 본 발명의 건강보조식품은 HSP 27 과발현에 의해 매개되는 각종 질환의 예방에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 복용이 용이하여 편리하게 사용될 수 있다.
또한, 갯길경은 민간에서 널리 사용되는 식물 생약이므로, 갯길경으로부터 유래된 갯길경 추출물 또는 화학식 1의 화합물 역시 독성 또는 부작용이 거의 문제가 되지 않는다고 볼 수 있으므로, 본 발명에 따른 의약품 및 건강보조식품은 질병의 예방 또는 치료 목적으로 장시간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 장점이 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 갯길경 또는 상기 화학식 1의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이나 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 조성물은 HSP 27 발현의 억제 활성이 탁월하여 HSP 27의 과발현에 의해 매개되는 각종 질환, 즉 암, 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅톤병과 같의 질 환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 또한, 안전성이 입증된 식물 생약을 원료로 함으로써 종래 항암제나 신경질환 약물이 나타낼 수 있는 각종 부작용을 해소할 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
갯길경으로부터 화합물의 추출, 분리 및 정제
건조된 갯길경의 뿌리 (경상남도 지리산) 2.0 kg을 95% 에탄올 20 ℓ에 넣어 실온에서 7일 동안 보관 후 여과지로 여과한 다음, 감압농축시켜 노란색의 추출물(140 g)을 얻었다. 여기에 증류수 3 ℓ를 넣어 현탁시키고, n-헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 부탄올 순으로 분획하여 그중 클로로포름 분획물(70 g)을 얻었다. 얻은 클로로포름 가용성 분획은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1.5 kg, 240 ~ 400 메쉬, Merk)를 사용하였으며, 이동상 용매로서는 n-헥산, n-헥산:에틸아세테이트(100:1 ~ 1:6 혼합비) 혼합용매 및 에탄올을 순차적으로 사용하여 40 개의 분획(분획물 1-1 ~ 40)을 얻었다. 분획물 1-20 ~ 1-24 (5.2 g)을 실리카겔(80 g, 70 ~ 230 메쉬)에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(700 g, 230 ~ 400 메쉬)를 하였으며, 이때 이동상 용매로서 n-헥산:아세톤의 혼합용매를 사용하여 분획물 1- 20-4 ~ 12을 얻었다. 이중에서 소분획인 Fr.1-20-4 ~ 8은 n-헥산:아세톤 (25:1 부피비)의 혼합용매를 이동상 전개용매로 사용하여 두 번째 컬럼크로마토그래피(13 g, 230 ~ 400 메쉬)를 수행하여 화학식 1a의 화합물인 플룸바긴(48 mg)을 얻었다.
실시예 2
천연물로부터 분리한 화합물의 구조 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 물질에 대해 VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, JEOLJMS-700 )를 사용하여 분자량 및 분자식을 결정하였다. 또한, 편광기(Perkin-Elmer polarimeter 343 )를 사용하여 선광도를 측정하였으며, 핵자기공명 분석(Bruker Bruker IFS 66)을 통하여 1H NMR, 13C NMR, 호모-코지(HOMO-COSY), HMQC(1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization) 스펙트럼을 얻고, 분자구조를 결정하였다.
상기 측정된 화합물의 물성, 분자량, 분자식, NMR 분석, 및 질량분광분석 결과는 하기와 같으며, 화합물은 하기 화학식 1a의 구조를 갖는 5-하이드록시-2-메틸-1,4-나프타퀴논인 것으로 동정되었다.
[화학식 1a]
5-하이드록시-2-메틸-1,4-나프타퀴논
1) 물성 : 노란색 침상 결정체(녹는점 : 79 ~ 80 ℃)
2) 분자량 : 188
3) 분자식 : C11H8O3
4) 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.93 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.56 (2H, m)
5) EIMS m/z 188 [M]+(100), 172 (100), 158 (90)
실시예 3
HSP 27 발현 억제활성 시험
5개의 디쉬를 사용하여, 정상세포에 비해 HSP 27의 발현이 많은 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460), 골육종세포(Osteosarcoma)(Hos), 자궁암세포(HeLa)를 10%의 FBS(fetal bovine serum)와 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지(GIBCO BRL) 중에서 배양하였다. 배양은 5개의 60 mm 디쉬(dish)에 나누어 37 ℃의 CO2 배양기에서 하루동안 실시하였다. 상기 실시예 1에서 얻어진 플룸바긴을 하기 표 1과 같은 조건으로 투여하고 농도별, 시간별 웨스턴 블럿팅(Western Blotting) 시험을 수행하였다.
웨스턴 블랏팅 시험을 수행하기 위해, 인체 폐암세포를 세포용해용 완충액(lysis buffer: 20mM Tris/HCl, pH 8.0, 0.1 mM EDTA, 1% SDS 및 0.5 mg/ml 프로티나아제 K)으로 용해시킨 후 원심분리하여 단백질을 추출하고, SDS PAGE에서 단백질을 분리하여 니트로셀룰로오스막으로 전이시켰다. HSP 27 항체를 막에 부착시키고 HRP(horseradish peroxide)가 연결된 2차 항체(secondary antibody)를 결합시킨 후 ECL시약(PerkinElmer Life Sciencec, Inc.)을 사용하여 HSP 27의 발현을 확인하였다. 그 결과를 도 1 내지 도 2에 나타내었다.
도 1은 인체폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460), 골육종세포(Osteosarcoma)(Hos), 자궁암세포(HeLa) 각각의 HSP 27에 대한 웨스턴 블랏팅 시험 결과를 나타낸 도면이고, 도 2는 상기 실시예 1에서 획득한 플룸바긴의 HSP 27의 발현 억제활성을 인체폐암세포주(H1299)에 대해 농도별, 시간별로 웨스턴 블럿팅한 결과를 나타낸 도면이다.
도 1 및 도 2의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 갯길경으로부터 분리된 플룸바긴 화합물은 세포사멸(apoptosis), 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤 질환을 조절하는 주요 단백질인 HSP 27의 발현을 현저히 감소시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 4
세포 독성 시험
상기 실시예 1에서 얻어진 플룸바긴의 세포 독성 효과를 확인하기 위해, 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460), 골육종세포(Osteosarcoma)(Hos), 자궁암세포(HeLa) 각각을 대상으로 MTT 어세이를 수행하였다. 6 웰 플레이트에 플룸바긴을 0, 5, 10, 20, 30, 40 μM 씩 첨가하여 2 일후 세포의 생존율을 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 5
생체내 (in vivo) 동물실험
15 g의 누드 마우스를 3 개의 군으로 나누어, 각각 인체 폐암세포(NCI-H1299 세포)를 누드 마우스의 대퇴부에 이식하여 종양 크기가 약 120-150 cm3에 이르도록 하였다. 제 1 군은 대조군으로 하고, 제 2 군은 플룸바긴을 DMSO에 용해시켜 1 mg/kg의 용량으로 종양내 주사 또는 복강내 주사로 7일동안 매일 투여하였고, 제 3 군은 시스플라틴을 DMSO에 용해시켜 종양내 주사로 7일동안 1 mg/kg의 용량으로 매일 투여하였다. 그런 다음, 각각의 대조군과 투여군을 3 주동안 약물투여 없이 종양의 크기를 관찰하였다. 각각의 처리군에서 종양내주사는 7 일 간격으로, 복강내주사는 3일 간격으로 종양의 부피를 측정하였으며, 그 결과를 각각 도 4 및 도 5에 나타내었다. 또한, 대조군 및 플룸바긴을 종양내 주사한 투여군의 3주 후의 사진을 도 6에 나타내었다.
도 4 내지 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 플룸바긴을 투여한 군에서 암 조직의 크기가 현저히 감소함을 알 수 있다. 또한, 누드 마우스의 배양 일수가 증가함에 따라 폐암 세포만 이식한 군은 배양 일수에 의존적으로 종양의 크기가 빠르게 증가하였고, 폐암세포를 이식한 누드 마우스에 플룸바긴을 투여한 군은 종양의 크기가 느리게 증가하였다. 또한, 도 4에 나타난 결과에 따르면, 플룸바긴은 종래 항암제로서 사용되는 시스플라틴의 종양 치료 효과와 유사한 정도의 종양 치료효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 플룸바긴은 배양세포 수준에서 뿐만 아니라 인체 암세포 이식 마우스를 이용한 동물시험에서도 종양을 효과적으로 치료하는 것으로 관찰되었다.
도 1은 인체 폐암세포(NCI-H1299, NCI-H460), 골육종세포(Osteosarcoma)(Hos), 및 자궁암세포(HeLa)를 배양하여 각각을 대상으로 HSP 27의 발현 정도를 웨스턴 블랏팅 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 방법에 따라 갯길경에서 분리된 플룸바긴을 인체폐암세포주(H1299)에 농도별(10 μM, 20 μM) 시간별(12시간, 24시간)로 처리한 다음 HSP의 발현 정도를 웨스턴 블랏팅으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 방법에 따라 갯길경에서 분리된 플룸바긴의 각종 암세포에 대한 세포독성의 효과를 MTT 어세이에 의해 측정한 결과를 정리한 표이다.
도 4는 인체폐암세포주(H1299)를 마우스의 대퇴부에 이식하여 이미 종양이 형성된 마우스에, 본 발명의 방법에 따라 갯길경에서 분리된 플룸바긴을 7일간 매일 종양내주사한 다음, 종양의 크기 변화를 7일마다 관찰한 결과를 음의 대조군 및 양의 대조군(시스플라틴 투여군)의 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 5는 인체폐암세포주(H1299)를 마우스의 대퇴부에 이식하여 이미 종양이 형성된 마우스에, 본 발명의 방법에 따라 갯길경에서 분리된 플룸바긴을 7일간 매일 1 mg/Kg 으로 복강주사 한 다음, 종양의 크기 변화를 3일마다 관찰한 결과를 음의 대조군과 함께 나타낸 그래프이다.
도 6은 인체폐암세포주(H1299)를 마우스의 대퇴부에 이식하여 이미 종양이 형성된 마우스에, 본 발명의 방법에 따라 갯길경에서 분리된 플룸바긴을 7 일간 매일 1mg/Kg으로 종양내 주사한 다음, 3 주후에 종양크기의 변화를 촬영한 사진이다.
Claims (13)
- 갯길경(Liminium tetragonum)을 활성성분으로서 포함하는 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병으로 구성된 그룹에서 선택된 질병의 예방 또는 치료용 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 갯길경은 생약 자체의 분쇄물, 생약의 건조 분쇄물, 또는 C1-C4 알콜 용매의 조추출물로서 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 갯길경은 상기 C1-C4 알콜 용매의 조추출물의 클로로포름 추출물로서 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병으로 구성된 그룹에서 선택된 질병의 예방 또는 치료용 조성물:[화학식 1]
상기 화학식 2에서,R1은 C1-C4 알킬이다. - 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 플룸바긴인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 갯길경으로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 갯길경을 C1-C4 알콜 용매로 추출하여 조추출물을 획득하는 단계;상기 조추출물을 물로 현탁시킨 다음, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름의 순서로 분별추출하여 클로로포름 가용성 분획을 획득하는 단계; 및상기 클로로포름 가용성 분획을 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 수행하는 갯길경으로부터 플룸바긴을 분리하는 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 6 항, 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 알츠하이머, 파킨슨병, 및 헌팅톤병으로 구성된 그룹에서 선택된 질병의 예방 또는 치료용 의약품.
- 제 10 항에 있어서, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 액제, 에어로졸, 엑스제, 주사제, 경피 투여제, 또는 좌제의 형태인 것을 특징으로 하는 의약품.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 6 항, 및 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및, 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 건강보조식품.
- 제 12 항에 있어서, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 액제, 에어로졸, 엑스제, 차, 젤리, 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는 건강보조식품.
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| KR1020080013084A KR100965304B1 (ko) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | Ｈｓｐ 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는치료용 조성물 |
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| KR1020080013084A KR100965304B1 (ko) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | Ｈｓｐ 27의 과발현에 의해 매개되는 질병의 예방 또는치료용 조성물 |
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| Molecular Carcinogenesis, Vol.40, pp201-211 (2004. 공개)* |
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