KR20170120021A - 진통에 유효한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진통에 유효한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리된 활성화합물을 함유하는 진통에 유효한 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 진통에 유효한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리된 활성화합물을 함유하는 진통에 유효한 조성물에 관한 것이다.
통증은 자극에 대하여 즉각적인 반응을 보이는 1차 통증과 서서히 느끼는 2차 통증으로 나눌 수 있다. 이러한 통증은 피부나 조직에 분포되어 있는 수용체를 통하여 감지되는데, 주로 물리적인 자극이나 열에 의한 자극 및 화학물질에 의한 자극을 담당하는 수용체가 자극을 받아들이면 중추신경계로 전달되어 통증을 느끼게 된다. 이러한 통증은 다른 감각과는 달리 지속될수록 더 민감해지며, 약한 통증에도 감각반응은 더욱 높아진다. 통증을 치료하는 기존의 진통제는 크게 비마약성 진통제와 마약성 진통제로 분류되는데, 마약성 진통제로는 코데인, 모르핀, 펜타닐 등이 있으며, 비마약성 진통제로는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등이 속해 있다. 비마약성 진통제는 주로 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘이 생성되는 단계를 억제하며, 일반적인 통증과 관절염에 수반되는 통증, 해열 및 염증에 관한 치료 효과도 가지고 있어서 진통 및 소염제로 사용되고 있다. 주로 사용되고 있는 비마약성 진통제는 일반적으로 진통 및 해열 작용을 나타내는 아세트아미노펜과 프로스타글란딘을 억제하여 진통 및 해열, 소염 작용을 나타내는 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs)로 분류된다. 아세트아미노펜과 같은 약물은 미국 류마티스 학회의 지침에서 위장에 대한 부작용이 적기 때문에 염증을 동반하지 않는 골관절염 환자에게 우선적으로 사용하도록 권장되고 있으며, 비스테로이드성 소염진통제는 소염작용이 있기 때문에 주로 염증을 동반한 관절염에 사용하도록 권고하고 있으나, 이러한 비스테로이드성 약물들은 위궤양 및 소화기관 출혈 등의 부작용을 나타낼 수 있기 때문에 주의해서 섭취해야 한다.
한편, 초피 (Zanthoxylum piperitum)는 운향과의 낙엽관목으로서 대개 열매껍질 (과피)을 향신료와 약으로 쓰고 있으며, 씨앗이나 어린 잎, 나무, 줄기 또한 여러 용도로 사용되어진다. 초피 열매는 한방에서 해독, 구충, 진통제로 쓰이고 있으며, 주로 한국, 일본, 중국에 주로 분포하고 있다.
초피 (Zanthoxylum piperitum)와 관하여 다수의 특허가 공개되어 있다. (특허문헌 1 내지 4 참조) 종래발명에서는 주로 초피의 열매껍질, 뿌리, 목질부를 타겟으로 하여 연구가 진행되어 왔고, 이를 추출한 추출물이 항균, 항바이러스, 살충, 항암, 항염증, 동맥경화, 고지혈증, 당뇨, 골다공증, 피부미백에 유효한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
하지만 현재까지 발표된 어떠한 문헌에서도 초피 (Zanthoxylum piperitum)의 잎 추출물이 진통 개선에 유효함이 개시된 바가 없다,
특히 초피의 잎 추출물은 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드가 지표물질겸 활성화합물로서 포함되어 있는데, 이 점만 살피더라도 종래의 초피 열매껍질, 뿌리, 목질부의 추출물과는 차이가 있다. 또한, 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드가 진통 개선에 유효함에 대해서는 어떤 문헌에도 개시된 바가 없다,
이에, 본 발명자들은 초피 잎 추출물로부터 분리한 활성화합물이 통증 유도 동물모델에서 우수한 활성을 효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 특히, 초피 (Zanthoxylum piperitum)의 잎 추출물은 산초 (Zanthoxylum schinifolium) 추출물에 대비하여 함유성분의 차이가 극명하고, 또한 진통억제능이 탁월하게 우수하다는 것을 밝힘으로써 본 발명의 진보성을 확보하였다. [하기 실시예의 참고예 참조]
따라서, 본 발명은 초피 잎 추출물로부터 분리한 활성화합물을 유효성분으로 포함하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 초피 잎 추출물로부터 분리한 활성화합물을 유효성분으로 포함하는 통증 개선용 건강식품 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎을 C1~4알콜 및 C1~4알콜 수용액으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻은 초피 추출물로부터 분리한, 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 또는 이들의 혼합물이 활성성분으로 함유되어 있는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명의 다른 태양은 (A) 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드, (B) 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드, (C) 4'-히드록시-아세토페논, (D) 2,4-디-tert-부틸페놀, 및 (E) 1,2-벤젠디카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물이 포함되어 있는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 태양은 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎을 C1~4알콜 및 C1~4알콜 수용액으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻은 초피 추출물로부터 분리한, 상기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 상기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 또는 이들의 혼합물이 활성성분으로 함유되어 있는 통증 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 태양은 (A) 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드, (B) 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드, (C) 4'-히드록시-아세토페논, (D) 2,4-디-tert-부틸페놀, 및 (E) 1,2-벤젠디카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물이 포함되어 있는 통증 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명이 제공하는 초피나무 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리한 활성화합물로서 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 및/또는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드는 통증 유도 동물모델 실험에서 우수한 치료 효능을 나타내었다.
따라서, 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 및/또는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드는 통증 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 약제 또는 건강식품에 유효성분으로 포함될 수 있다.
도 1은 초피 잎 추출물로부터 용매 분획물 및 활성화합물을 수득하는 과정을 보여주는 공정도이다.
도 2는 (A)ZPE6A와 (B)ZPE6C 소분획물의 GC-MS 스펙트럼이다.
도 3은 ZPE6A 또는 ZPE6C 분획물로부터 분리된 4'-히드록시아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀, 1,2-벤젠디카르복시산에 대하여 통증 억제효능을 확인한 그래프이다.
도 4는 (A)꼬리 회피반응 시험법, (B)열판시험법, (C) 포르말린시험법에 의해 초피 잎 추출물의 통증 억제효능을 확인한 그래프이다.
도 5는 BV-2 미세교세포에서 초피 잎 추출물, 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드를 처치한 후에 K+ 개폐조절 단백질(KCNJ6)의 발현정도를 확인한 그래프이다.
도 6은 BV-2 미세교세포에서에서 포타슘(K+) 전류밀도를 측정한 그래프이다.
도 2는 (A)ZPE6A와 (B)ZPE6C 소분획물의 GC-MS 스펙트럼이다.
도 3은 ZPE6A 또는 ZPE6C 분획물로부터 분리된 4'-히드록시아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀, 1,2-벤젠디카르복시산에 대하여 통증 억제효능을 확인한 그래프이다.
도 4는 (A)꼬리 회피반응 시험법, (B)열판시험법, (C) 포르말린시험법에 의해 초피 잎 추출물의 통증 억제효능을 확인한 그래프이다.
도 5는 BV-2 미세교세포에서 초피 잎 추출물, 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드를 처치한 후에 K+ 개폐조절 단백질(KCNJ6)의 발현정도를 확인한 그래프이다.
도 6은 BV-2 미세교세포에서에서 포타슘(K+) 전류밀도를 측정한 그래프이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리된 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드를 유효성분으로 함유하는 통증을 개선, 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
초피 (Zanthoxylum piperitum) 추출물로부터 활성화합물을 분리하는 방법은, 하기의 단계를 포함한다 :
ⅰ) 초피 (Zanthoxylum piperitum)의 잎을 C1~4알콜 및 C1~4알콜 수용액으로부터 선택된 1종 이상의 추출용매로 추출하여 알콜 추출물을 얻는 단계;
ⅱ) 상기 알콜 추출물을 물로 현탁한 후, 노르말 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트로 및 노르말 부탄올의 차례로 분획하여, 에틸아세테이트 분획물을 얻는 단계; 및
ⅲ) 상기 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드를 각각 수득하는 단계.
[화학식 1]
[화학식 2]
도 1의 공정도를 참조하여, 초피 잎으로부터 추출물로부터 활성화합물의 분리방법을 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
ⅰ)단계는, 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물을 수득하는 단계이다.
초피는 잎, 줄기, 가지, 뿌리 등 식물 전체를 이용할 수도 있다. 본 발명자들의 실험결과에 의하면 초피의 부위별로 통증 억제능에서 현격한 차이를 나타내었는데, 초피 잎 추출물은 뿌리 추출물에 대비하여 대략 700% 정도의 통증억제율이 우수하였고, 열매 추출물에 대비하여서도 대략 26% 통증억제율이 우수하다는 것으로 확인하였다. [하기 실시예 1 참조] 이에, 본 발명에서는 초피 식물의 여러 부위 중에서도 잎(leaf) 부위를 선택 사용하는 것을 특징으로 한다.
초피의 잎은 물로 깨끗이 세척하고 건조시킨 후 음건 세절하였다. 그리고 C1~4알콜 및 C1~4알콜 수용액으로부터 선택된 1종 이상의 추출용매에 침지시켜 추출한다. 상기 추출용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올 및 이들의 수용액으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하기로는 에탄올 또는 에탄올 수용액을 사용하는 것이며, 보다 바람직하기로는 90 ~ 95% 농도의 에탄올 수용액을 사용하는 것이다. 상기 추출용매의 양은 초피 잎의 건조 중량 대비하여 1: 1 ~ 30 중량배로 사용함이 바람직하고, 보다 바람직하기로는 1: 10 ~ 20 중량배로 사용하는 것이며, 본 발명이 추출용매의 사용량을 한정하는 것은 아니다. 추출시 온도는 상온 내지 추출용매의 환류온도 범위일 수 있으며, 구체적으로는 20 ~ 80℃ 온도 조건에서 추출할 수 있다. 상기 추출 시간은 1 내지 10일인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 추출 횟수는 1회 이상 실시할 수 있으나, 추출이 계속될수록 활성성분의 수득량이 현저히 감소되므로 5회 이상 반복 실시하는 것은 경제적이지 않을 수 있으므로, 추출은 2 ~ 5회 반복 실시하는 것이 바람직하다.
상기 추출방법은 당업계에서 통상적으로 알려진 방법으로, 예를 들면 초임계추출, 아임계추출, 고온추출, 고압추출 또는 초음파추출법 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용하는 방법 등을 이용할 수 있다.
또한, 추출액은 진공회전증발기 등을 이용하여 감압 농축하여 엑기스를 얻는다. 또한, 얻어진 엑기는 필요에 따라 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조, 상온건조 또는 동결건조 등을 실시할 수도 있다.
ⅱ)단계는, 초피 추출물을 유기용매로 추출하여 에틸아세테이트 분획물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 ⅰ)단계에서 수득한 초피 잎의 에탄올 추출물을 물에 현탁시킨 후에, 노르말 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 노르말 부탄올로 순차적으로 계통 분획하여 얻은 분획물 중에서, 가장 활성이 우수한 에틸아세테이트 분획물을 수득한다. 상기 분획은 1회 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고, 분획 후 감압 농축 및 건조할 수 있으며 본 발명은 이에 한정하지 않는다.
ⅲ)단계는, 상기 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 수행하여 활성화합물을 분리 수득하는 단계이다.
구체적으로, 상기 ⅱ)단계에서 수득한 에틸아세테이트 분획물을 실리카 비드(Silica beads)가 충진된 유리컬럼 (5 × 50 cm)에 충진시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시한다. 이때, 용출액으로는 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합용액을 사용하였으며, 에틸아세테이트/메탄올의 부피비를 90/10로부터 60/40까지 변화시키면서 용출한다. 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과 7개의 분획을 얻었으며, 얻어진 분획물은 ZPE1, ZPE2, ZPE3, ZPE4, ZPE5, ZPE6, ZPE7로 명명하였다. 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 얻은 7개의 분획 중에서도 ZPE6가 가장 우수한 활성을 보였으며, 분획 ZPE6을 선택하여 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 이후에 실시하였다.
선택된 분획 ZPE6는 sephadex LH-20 컬럼에 충진시켜 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 실시한다. 이때, 용출액으로는 메탄올 단독용액을 사용하여 용출한다. 상기 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 수행한 결과 3개의 소분획을 얻었으며, 얻어진 소분획물은 ZPE6A, ZPE6B, ZPE6C로 명명하였다. 상기 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 실시하여 얻은 3개의 소분획 중에서도 ZPE6B가 가장 우수한 활성을 보였으며, 소분획 ZPE6B를 선택하여 활성화합물을 분리한다.
소분획 ZPE6B로부터 활성화합물을 분리하기 위하여, 옥타데실화 실리카가 충진된 역상컬럼을 이용하는 고속액체크로마트그래피 (HPLC)를 수행한다. 이때, 용출액으로는 메탄올과 물의 혼합용액을 사용하며, 바람직하기로는 메탄올과 물이 동등량으로 포함된 50% 메탄올 수용액을 사용하는 것이다.
상기 HPLC를 통해 분리된 활성화합물은 핵자기 공명 분광 분석을 통하여, 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (쿼시트린, Quercitrin)와 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (아프젤린, Afzelin)로 확인되었다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기에서 분리한 활성성분들은 각각 핵자기 공명 분광 분석을 통해 화학구조를 규명하였다.
이상의 분리방법을 통해 분리된 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (화학식 1)와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (화학식 2)는 통증 유도 동물모델에서 유의성 있는 결과를 보이고 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 통증 질환의 개선, 예방, 치료를 목적하는 약제 조성물 또는 건강식품 조성물에 유효성분으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 활성화합물을 유효성분으로 포함하며, 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분은 0.1 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 약제 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로스, 규소화미결정셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 노이시린, 콜로이드실리콘디옥사이드, 유당, 탈크, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 스테아릴마그네슘, 및 광물유 등으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 트로키제, 로진지, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 엘릭실제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식이 일반적일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 약제 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약제 조성물은 1일 0.0001 내지 1000 ㎎／㎏으로, 바람직하게는 10 내지 300 ㎎／㎏(몸무게)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 활성화합물을 유효성분으로 포함하며, 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 상기 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 함유량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 조성물 중에 유효성분은 0.1 내지 90 중량% 포함될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 조성물을 이용하여 음료로 제조할 수 있다. 음료에 포함되는 성분으로서 유효성분 이외에 다른 성분의 선택에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
또한, 본 발명의 건강식품 조성물은 유효성분 이외에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 첨가제로 함유할 수 있다. 그 밖에도 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 조성물 중에 0.1 내지 20 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[통증억제 효능 측정방법]
본 발명에서 수득한 활성화합물의 통증억제 효능은 하기의 방법으로 측정하였다.
(1) 아세트산 유도 통증모델에 의한 진통효과
아세트산 유도 통증모델 (Acetic acid-induced writhing syndrome test)은 진통효과를 알아보기 위한 동물모델로서, 말초신경계에 작용하는 진통제의 효력시험에 주로 사용된다. 실험동물은 5주령 ICR 마우스 (중앙실험동물, 서울)를 구입하여 1주간 습도 50%, 온도 24~26℃로 유지되는 사육장에서 순화시켰으며, 사료 및 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다. 자극물 (irritants)로서 1.5% 아세트산을 마우스의 복강에 주입하면, 이에 의해 복강 내에서 통증을 유발하여 몸을 뒤틀거나, 뒷다리를 쭉 뻗는 동작 등의 라이딩 신드롬 (writhing syndrome) 반응을 보이게 된다. 이에 실험물질을 통증 유발 60분 전에 미리 경구 투여하여 진통효과 정도를 측정하였다.
(2) 꼬리 회피반응 시험법에 의한 진통효과
꼬리 회피반응 시험법 (Tail-flick test)은 급성 통증 모델을 이용하여 중 중추신경계에 작용하는 진통제의 효력시험에 주로 사용된다. 실험물질을 통증 유발 30분과 60분 전에 경구투여한 후 열판위에 마우스 꼬리를 올려놓고 꼬리의 회피반응을 측정하였다.
(3) 열판시험법에 의한 진통효과
열판시험법 (Hot plate test)은 중추신경계에 작용하는 진통제를 검색할 때 사용하는 방법으로, 마우스의 발바닥이 열에 매우 민감하므로 참을 수 없을 정도의 열이 감지되면 마우스사 뛰거나, 발바닥을 움츠리거나, 또는 핥는 행위를 한다. 실험물질을 통증 유발 60분 전에 경구투여 한 후, 열판에 접촉할 때부터 뒷발을 털거나 핥을 때까지의 시간 (sec)을 측정하였다.
(4) 포르말린 시험법에 의한 진통효과
포르말린 시험법은 통증자극과 반응이 일시적이지 않고 지속으로 있는 만성통증 모델을 대상으로 약물의 진통작용을 측정하는데 주로 이용된다. 포르말린에 의해 유도된 통증반응은 1, 2상 단계를 거치며, 이 두 단계는 약물학적으로 구별될 수 있다. 실험물질과 양성대조군인 아세트아미노펜 또는 아스피린을 통증 유발 60분 전에 경구투여한 후 랫트의 뒷발에 10% 포르말린을 피하 주사하고, 3분 단위로 통증에 대한 행동 수를 측정하였다. 통증에 대한 행동은 1상 (0~12분)과 2상 (24~39분)으로 나누어 측정하였다.
[제조예]
제조예 1. 초피 잎의 추출물, 분획물 및 활성화합물의 분리
도 1에 나타낸 공정도에 의거하여, 초피 잎으로부터 추출물, 분획물 및 활성화합물을 분리하는 과정을 설명하면 하기와 같다.
초피 (Zanthoxylum piperitum)는 우리나라 남부지방에서 채취한 국내산 초피를 입수하였다. 초피의 잎을 세척 및 건조시킨 후 음건 세절하였다. 초피의 잎을 90% 에탄올 수용액에 침지하고, 실온에서 2 ~ 5회 반복 추출하였다. 추출액을 감압 증류하여 초피 잎의 에탄올 추출물을 얻었다.
초피 잎의 에탄올 추출물 68.8 g을 증류수 2 L에 현탁한 후, 동등량의 노르말 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 노르말 부탄올 및 물로 차례로 분획한 다음 감압 농축하여 각 용매 분획물을 얻었다. 얻어진 각 용매 분획물 각각에 대해 통증억제 효능을 확인하여, 그 중에서 가장 우수한 활성을 보이는 에틸아세테이트 분획물을 선택하였다.
에틸아세테이트 분획물은 실리카 비드 (Silica beads)가 충진된 유리컬럼 (5 × 50 cm)에 충진시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 이때, 용출액으로는 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합용액을 사용하였으며, 에틸아세테이트/메탄올의 부피비를 90/10로부터 60/40까지 변화시키면서 용출하였다. 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 7개의 분획 (분획 ZPE1, 2.86 g; 분획 ZPE2, 0.32 g; 분획 ZPE3, 0.30 g; 분획 ZPE41, 1.13 g; 분획 ZPE5, 0.54 g; 분획 ZPE6, 1.90 g; 분획 ZPE7, 1.90 g)을 얻었다. 상기 7개의 분획 각각에 대해 통증억제 효능을 확인하여, 그 중에서 가장 우수한 활성을 보이는 분획 ZPE6을 선택하였다.
분획 ZPE6을 감압 농축하고, 완전히 건조시킨 후에 sephadex LH-20 컬럼에 충진시켜 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 실시하였다. 이때, 용출액으로는 메탄올 단독용액을 사용하여 용출하였다. 상기 중압 크로마토그래피 (MPLC)를 실시하여 3개의 소분획 (분획 ZPE6A, 24.7 ㎎; 분획 ZPE6B, 416 ㎎; 분획 ZPE6C, 85.4 ㎎)을 얻었다. 상기 3개의 소분획 각각에 대해 통증억제 효능을 확인하여, 그 중에서 가장 우수한 활성을 보이는 소분획 ZPE6B를 선택하였다.
소분획 ZPE6B는 옥타데실화 실리카가 충진된 역상컬럼을 이용하는 HPLC (용출액: 메탄올/물 = 50/50)를 실시하여, 활성성분 1과 활성성분 2를 분류하였다.
상기에서 분리한 활성성분 1과 활성성분 2는 각각 핵자기 공명 분광 분석을 통해 화학구조를 규명하였다.
활성성분 1 :
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.9 (d, J = 6 Hz, CH3), 5.2 (d, J = 1.5 Hz, H-1"), 6.15 (d, J = 2.2 Hz, H-6), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, H-8), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, H-5'), 7.25 (dd, J = 2.2 Hz and J = 8.2 Hz, H-6'), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, H-2'); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 17.5 (C-6"), 70.0 (C-5"), 70.2 (C-3"), 70.5 (C-2"), 71.1 (C-4"), 93.6 (C-8), 98.6 (C-6), 101.8 (C-1"), 104.0 (C-10), 115.4 (C-2'), 115.6 (C-5'), 120.7 (C-6'), 121.1 (C-1'), 134.2 (C-3), 145.1 (C-3'), 148.3 (C-4'), 156.4 (C-2), 157.2 (C-9), 161.3 (C-5), 164.2 (C-7), 177.7 (C-4)
이상의 분광 분석한 결과를 토대로, 활성성분 1은 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드로 확인되었다. 활성성분 1의 분광 분석한 결과는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (쿼시트린, Quercitrin)의 문헌값과 잘 일치하였다.
[화학식 1]
활성성분 2 :
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.9 (d, J = 6 Hz, CH3), 5.29 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-1"), 6.21 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-6), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-1"), 6.21 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-6), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-8), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3' and H-5'), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2' and H-6'); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 17.4 (C-6"), 70.0 (C-5"), 70.2 (C-2"), 70.6 (C-3"), 71.0 (C-4"), 93.7 (C-8), 98.7 (C-6), 101.7 (C-1"), 104.0 (C-10), 115.3 (C-3', C-5'), 120.5 (C-1), 130.6 (C-2', C-6'), 134.2 (C-3), 156.5 (C-9), 157.2 (C-2), 159.9 (C-4'), 161.2 (C-5), 164.3 (C-4), 177.7 (C-7)
이상의 분광 분석한 결과를 토대로, 활성성분 2는 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드로 확인되었다. 활성성분 2의 분광 분석한 결과는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (아프젤린, Afzelin)의 문헌값과 잘 일치하였다.
[화학식 2]
실시예 1. 초피 부위별 통증억제 효능 대비
초피 잎, 어린가지, 열매, 줄기, 뿌리의 부위별로 추출물의 통증억제 효능을 대비하기 위하여, 상기 제조예 1에 따른 추출방법으로 실시하여 90% 에탄올 추출물을 각각 얻었다. 각 추출물에 대해서는 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 초피 부위별 에탄올 추출물의 통증억제율 | |
| 초피 부위 | 통증억제율 (%) (100 mg/kg, po) |
| 잎 | 91.6 |
| 어린가지 | 84.7 |
| 열매 | 72.8 |
| 줄기 | 65.0 |
| 뿌리 | 11.8 |
상기 표 1의 결과에 의하면, 초피 부위별로 통증 억제효능에서 현격한 차이를 나타내고 있으며, 잎 추출물의 효능이 가장 탁월하였다. 잎 추출물의 경우 열매 추출물에 대비하여 통증억제율이 약 25.8% 더 우수하다는 것을 알 수 있다.
실시예 2. 에탄올 수용액의 농도별 통증억제 효능 대비
추출용액의 농도에 따른 초피 잎 추출물의 통증억제 효능을 대비하였다. 즉, 0 ~ 100% 농도의 에탄올 수용액을 사용하여 상기 제조예 1에 따른 추출방법으로 실시하여 초피 잎의 에탄올 추출물을 각각 얻었다. 그리고 각 추출물에 대해서는 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 에탄올 수용액의 농도별 초피 잎 추출물의 통증억제율 | |
| 에탄올 수용액의 농도 (%) | 통증억제율 (%) (100 mg/kg, po) |
| 0(물) | 30.8 |
| 10 | 31.8 |
| 20 | 36.4 |
| 30 | 38.3 |
| 40 | 40.2 |
| 50 | 41.1 |
| 60 | 43.3 |
| 70 | 55.1 |
| 75 | 55.1 |
| 80 | 57.9 |
| 85 | 71.0 |
| 90 | 91.6 |
| 95 | 90.1 |
| 100 | 85.4 |
상기 표 2의 결과에 의하면, 추출에 사용된 에탄올 수용액의 농도가 증가될수록 초피 잎 추출물의 통증억제율이 증가되는 경향을 보였다. 통증억제 효능 면에서 볼 때, 에탄올 수용액의 농도는 50% 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하기로는 90% 이상의 에탄올 수용액을 사용하는 것이다.
실시예 3. 초피 잎 분획물의 통증억제 효능 대비
상기 제조예 1에 따라 초피 잎 에탄올 추출물을 용매분획하여 수득한 각 용매분획물에 대하여 통증억제 효능을 대비하였다. 즉, 90% 에탄올 추출물을 노르말 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 노르말 부탄올 및 물로 차례로 분획하여 얻은 각 분획물에 대하여 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 초피 잎 용매 분획물의 통증억제율 | |
| 분획물 | 통증억제율 (%) (50 mg/kg, po) |
| 노르말 헥산 분획물 | 24 |
| 디클로로메탄 분획물 | 48 |
| 에틸아세테이트 분획물 | 82 |
| 노르말 부탄올 분획물 | 27 |
| 물 분획물 | 42 |
상기 표 3에 의하면, 에틸아세테이트 분획물에서 가장 우수한 통증억제 효과를 보였다.
실시예 4. 에틸아세테이트 소분획물의 통증억제 효능 대비
상기 제조예 1에 따라 에틸아세테이트 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 수득한 7개의 소분획에 대하여 통증억제 효능을 대비하였다. 즉, ZPE1, ZPE2, ZPE3, ZPE4, ZPE5, ZPE6, ZPE7로 분류된 소분획에 대해서는 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
| 에틸아세테이트 소분획물의 통증억제율 | |
| EtOAc 소분획 | 통증억제율 (%) (100 mg/kg, po) |
| ZPE 1 | 18.2 |
| ZPE 2 | 30.1 |
| ZPE 3 | 31.6 |
| ZPE 4 | 59.5 |
| ZPE 5 | 71.3 |
| ZPE 6 | 82.9 |
| ZPE 7 | 48.3 |
상기 표 4에 의하면, 에틸아세테이트 소분획물 중에서도 6번째 소분획물(ZPE6)이 가장 우수한 통증억제 효과를 보였다.
실시예 5. ZPE6 소분획물의 통증억제 효능 대비
상기 제조예 1에서 수득한 ZPE6 분획을 중압 크로마토그래피(MPLC)로 분리하여 수득한 3개의 소분획물에 대하여 통증억제 효능을 대비하였다. 즉, ZPE6A, ZPE6B, ZPE6C로 분류된 소분획에 대해서는 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
| ZPE6 소분획물의 통증억제율 | |
| ZPE6 소분획물 | 통증억제율 (%) (100 mg/kg, po) |
| ZPE6A | 64.1 |
| ZPE6B | 79.4 |
| ZPE6C | 66.2 |
상기 표 5에 의하면, ZPE6의 소분획물 중에서도 2번째 소분획물(ZPE6B)이 가장 우수한 통증억제 효과를 보였다.
실시예 6. ZPE6B 소분획물에서 분리한 유효성분의 통증억제 효능 대비
상기 제조예 1에서 수득한 ZPE6B 분획에서 화학식 1과 2로 표시되는 2개의 활성성분 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (쿼시트린, Quercitrin)와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (아프젤린, Afzelin)를 분리하였으며, 이에 대하여 통증억제 효능을 대비하였다. 즉, 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (쿼시트린, Quercitrin)와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (아프젤린, Afzelin)에 대하여 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
| 활성성분의 통증억제율 | |
| 활성성분 | 통증억제율 (%) (50 mg/kg, po) |
| ZPE6B | 76.4 |
| 쿼시트린 | 69.2 |
| 아프젤린 | 93.6 |
상기 표 6에 의하면, 화학식 1과 2로 표시되는 활성성분인 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 (쿼시트린, Quercitrin)와 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드 (아프젤린, Afzelin)는 모두 아세트산 유도 통증모델에서 우수한 통증억제율을 나타내었다. 특히, 소분획물 ZPE6B로부터 분리된 아프젤린은 통증억제율이 탁월하게 우수하였다.
상기 표 6의 결과에 의하면, 상기 제조예 1에서 중압 크로마토그래피(MPLC)로 분리한 3개의 소분획물 중 ZPE6B가 진통효과가 우수하였는데, ZPE6B에는 아프젤린 등의 통증억제 활성이 우수한 화합물이 다량 포함되어 있는데 그 이유가 있는 것으로 판단된다.
실시예 7. ZPE6A 및 ZPE6C 소분획물의 GC-MS 분석 대비
상기 제조예 1에서 분리한 3개의 소분획물 중 ZPE6A와 ZPE6C의 경우는 ZPE6B보다 진통 효과가 낮게 나타났지만, 다른 분획물 또는 대조군과 비교하였을 때 진통효능이 우수한 것으로 판단된다. 하기 표 7에는 소분획 ZPE6A 및 ZPE6C에 포함된 활성성분을 분석하기 위하여, GC-MS 분석한 결과를 나타내었다.
| 피크 번호 |
화합물 | ZPE6A | ZPE6C | ||
| RT | Area (%) |
RT | Area (%) |
||
| 1 | 2,4-디-tert-부틸페놀 | 14.540 | 26.69 | 14.540 | 12.09 |
| 2 | 에이코산 | 15.974 | 3.99 | 14.288 | 3.67 |
| 3 | 메틸 미리스테이트 | 17.977 | 4.00 | 17.978 | 4.84 |
| 4 | 메틸 팔미테이트 | 20.933 | 32.09 | 20.934 | 31.05 |
| 5 | 1,2-벤젠디카르복시산 | 21.514 | 6.99 | 21.514 | 9.53 |
| 6 | 메틸 스테아레이트 | 23.638 | 10.78 | 23.649 | 9.86 |
| 7 | 1,2-벤젠디카르복시산 디프로필 에스터 | 28.674 | 15.47 | 28.674 | 17.85 |
| 8 | 4'-히드록시아세토페논 | N/D | N/D | 12.514 | 5.62 |
| 9 | 노나데칸 | N/D | N/D | 15.974 | 5.49 |
상기 표 7의 GC-MS 분석 결과에 의하면, ZPE6A 또는 ZPE6C 분획물 중에는 하기 화학식 3으로 표시되는 4'-히드록시아세토페논, 하기 화학식 4로 표시되는 2,4-디-tert-부틸페놀, 하기 화학식 5로 표시되는 1,2-벤젠디카르복시산이 함유되어 있는 것으로 확인된다.
또한, ZPE6A 또는 ZPE6C 분획물로부터 분리한 4'-히드록시아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀, 1,2-벤젠디카르복시산에 대하여 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증 억제효능을 측정하였으며, 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 의하면, 4'-히드록시아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀 및 1,2-벤젠디카르복시산 역시 통증 억제효능이 우수하다는 것을 확인할 수 있고, 그 중에서도 4'-히드록시아세토페논은 통증 억제효능이 탁월하게 우수하다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 8. 추출조건에 따른 활성화합물의 함량 대비
상기 제조예 1에 따른 초피 잎의 추출물을 수득하는 과정에서, 추출용매와 온도조건을 변화시키면서 각각의 추출물을 얻었다. 그리고, 각 추출물에 대해서는 활성화합물(쿼시트린, 아프젤린)의 함량을 HPLC로 분석하였고, 그리고 아세트산 유도 통증모델을 이용하여 통증억제율을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
[추출조건]
조건1) 90% 에탄올 추출물 (비가열),
조건2) 90% 에탄올 추출물 (가열),
조건3) 가열 방식을 이용한 90% 에탄올 추출물을 원심분리하여 에멀전을 제거한 물질.
조건4) 90% 에탄올 추출물을 디클로로메탄으로 분획한 분획물,
조건5) 90% 에탄올 추출물을 디클로로메탄으로 분획한 분획물을 제외한 잔류물,
조건6) 노르말 헥산 추출물,
조건7) 노르말 헥산 추출물을 90% 에탄올으로 추출한 에탄올 추출물,
조건8) 디클로로메탄 추출물,
조건9) 디클로로메탄 추출물을 90% 에탄올으로 추출한 에탄올 추출물.
| 추출조건에 따른 추출물의 통증억제율과 활성화합물의 함량 대비 | |||||
| 추출 조건 |
시료명 | 수율 (%) |
통증억제율 (%) (50 mg/kg, po) |
활성화합물 (area %, RT 25 min) | |
| 쿼시트린 | 아프젤린 | ||||
| 조건1 | EtOH추출물-비가열 | 5.1 | 45.5 | 36.47 | 12.85 |
| 조건2 | EtOH추출물-가열 | 6.8 | 75.2 | 56.44 | 4.68 |
| 조건3 | 조건2 추출물의 에멀전 제거물질 | 5.7 | 74.5 | 58.02 | 4.05 |
| 조건4 | 에탄올추출물의 CH2Cl2 분획물 |
2.2 | 41.8 | 2.60 | 7.88 |
| 조건5 | 조건4의 잔류물 | 3.6 | 60 | 66.47 | 15.36 |
| 조건6 | 노르말 헥산 추출물 | 1.1 | 76.4 | 0.41 | 4.81 |
| 조건7 | 조건6 추출물의 EtOH 추출물 | 5.1 | 0 | 49.5 | 14.33 |
| 조건8 | CH2Cl2 추출물 | 1.7 | 81.8 | 0.37 | 6.01 |
| 조건9 | 조건8 추출물의 EtOH 추출물 | 4.5 | 23.6 | 59.49 | 15.91 |
상기 표 8에 의하면, 추출조건에 의해서는 활성화합물의 함량이 달라질 수 있음을 알 수 있다. 본 발명이 제안하는 바대로 조건 1, 2, 3에 의해 추출하여 얻은 알코올 추출물은 활성화합물의 함량이 매우 높고 통증억제율도 효과적으로 억제하였다.
실시예 9. 초피 잎 추출물의 진통효과
상기 제조예 1에서 수득한 초피 잎의 90% 에탄올 추출물에 대하여, 여러 동물모델을 이용하여 진통효능을 측정하였다.
도 4에는 (A)꼬리 회피반응 시험법, (B)열판시험법, (C)포르말린 시험법에 의해 초피 잎 추출물의 진통효과를 측정한 결과가 도시되어 있다. 도 4에 의하면, 본 발명에 따른 초피 잎 추출물은 진통억제 효능이 우수하다는 것을 알 수 있다.
실시예 15. 초피 잎 추출물과 활성 물질의 통증억제 작용기전 규명
통증억제 작용기전을 규명하기 위하여 뇌 미세교세포인 BV-2 세포를 이용하여 PCR 배열을 관찰하였다. 실험군은 초피 잎 추출물과 활성화합물인 퀘르시트린(quercitrin), 아프제린(afzelin)으로 나누어 실시하였다.
도 5에는 뇌 미세교세포인 BV-2세포에서 초피 잎 추출물, 퀘르시트린(quercitrin) 및 아프제린(afzelin)으로 처리한 후에, 단백질 KCNJ6의 발현 정도를 확인한 그래프가 도시되어 있다. 또한, 도 6에는 뇌 미세교세포인 BV-2세포에서 포타슘(K+) 전류밀도를 측정한 그래프가 도시되어 있다.
상기 도 5와 도 6의 결과에 의하면, K+ 개폐조절 단백질인 KCNJ6의 발현 정도가 증가함에 따라 K+ 전류밀도도 증가하는 경향을 보인다는 것을 확인할 수 있다. 즉, 포타슘(K+) 전류밀도를 감소시켜 유발된 통증 질환은 초피 잎 추출물, 퀘르시트린(quercitrin) 또는 아프제린(afzelin)을 처리하여 포타슘(K+) 전류밀도가 증가됨으로 인하여 통증 질환이 치료됨을 확인할 수 있다.
[참고예]
본 발명은 초피(Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물의 통증억제 효능을 기반으로 하는 약제조성물 또는 건강식품 조성물을 특징으로 하는 발명이다. 또한, 종래 발명으로 한국등록특허 10-1363311호에는 산초(Zanthoxylum schinifolium) 추출물의 궤양성 대장염의 치료 및 예방 효능이 개시되어 있다.
초피나무와 산초나무는 초피 속(Zanthoxylum sp.)에 속하는 식물으로 동일 내지 유사한 식물로 취급될 수도 있다고 판단된다. 이에, 본 참고예에서는 초피나무(Zanthoxylum piperitum)의 잎 추출물과 산초나무(Zanthoxylum schinifolium)의 열매 추출물이 실질적으로 함유성분이 극명하게 차이가 있는 별개의 추출물임을 여러 분석 결과를 토대로 입증하기로 한다.
(1) 초피나무의 잎 추출물과 산초나무의 열매 추출물의 GC-MS 분석 대비
초피(Zanthoxylum piperitum)의 잎과 산초(Zanthoxylum schinifolium)의 열매를 90% 에탄올 수용액으로 추출하였고, 얻어진 각 추출물에 대해서는 GC-MS 분석하였다. 하기 표 9에는 초피의 잎 추출물과 산초 열매 추출물에 대해 GC-MS 분석한 결과를 정리하여 나타내었다.
| 성 분 | 상대적 함량 (%) | ||||
| 초피 잎 추출물 | 산초 열매 추출물 | ||||
| RT | Area | RT | Area | ||
| 1 | 2-(2-메틸-12-프로펜-1-일)-3-메틸티란 | 5.994 | 0.2 | ||
| 2 | 벤조티아졸 | 9.406 | 2.87 | ||
| 3 | 2-운데카논 | 10.59 | 0.61 | ||
| 4 | 2-부테날 | 11.8 | 1.02 | ||
| 5 | 1-듀테리오메틸옥탄 | 12.96 | 0.74 | ||
| 6 | 펜트-2-에노익 에시드 에틸 에스터 | 13.05 | 1.78 | ||
| 7 | 1H-1,2,4-트리아졸 | 13.75 | 0.54 | ||
| 8 | 2-트리데카논 | 14.24 | 22.97 | ||
| 9 | 페놀 | 14.54 | 1.42 | ||
| 10 | 헥사노익 | 15.02 | 1.43 | ||
| 11 | 3-t-부틸-1-메틸-2-피하졸린-5-온 | 15.68 | 0.36 | ||
| 12 | 2,6-옥타디엔-1-올, 3,7-디메틸아세테이트 | 15.84 | 0.63 | ||
| 13 | 카리오필렌 | 15.92 | 0.4 | ||
| 14 | (trans)-2-아지도시클로펜탄-1-올 | 15.99 | 0.84 | ||
| 15 | 메틸-베타-d-갈락토피라노사이드 | 16.57 | 1.07 | ||
| 16 | 데칸산 | 16.65 | 1.53 | ||
| 17 | 트리데칸 | 17.27 | 1.53 | ||
| 18 | 2-펜타데카논 | 17.58 | 15.5 | ||
| 19 | 히드록시-알파-터페닐아세테이트 2,6-디메틸-3,5,7-옥타트리엔-2-올 | 18.58 | 0.55 | ||
| 20 | (-)-롤리올리드 | 18.78 | 1.3 | ||
| 21 | 7H-퓨로[3,2-g]-벤조피란-7-온 | 19.7 | 3.93 | ||
| 22 | 솔라렌 | 19.74 | 6.43 | ||
| 23 | 카페인 | 19.92 | 3.51 | ||
| 24 | 1-8-메타디엔-4-올 | 20.14 | 0.54 | ||
| 25 | 2-헥사데센-1-올 | 20.32 | 0.88 | ||
| 26 | 2-도데카논 | 20.6 | 0.64 | ||
| 27 | 헥사데칸산 | 20.94 | 1.77 | ||
| 28 | 3-7-디메틸-3-(4-히드록시페닐)옥타 -1 | 21.06 | 0.74 | ||
| 29 | (4,4-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 | 21.45 | 0.77 | ||
| 30 | 1,2-벤젠디카르복시산 | 21.51 | 0.53 | ||
| 31 | 옥타데칸산 | 21.88 | 0.67 | ||
| 32 | 이소프로필 페닐아세테이트 | 21.93 | 1.03 | ||
| 33 | 3,7,11-트리메틸-2,4,10-도데카트리엔-1-올 | 22.14 | 2.23 | ||
| 34 | 7H-퓨로[3,2-g]-벤조피란-7-온-4-메톡시 | 22.94 | 1.04 | ||
| 35 | 에틸 리놀레이트 | 23.24 | 0.44 | ||
| 36 | 에틸 9,12,15-옥타데카트리엔노에이트 | 23.33 | 1.38 | ||
| 37 | 2-헥사데센-1-올 | 23.48 | 2.04 | ||
| 38 | 4H-시클로펜타[c]퓨란 | 24.1 | 2.27 | ||
| 39 | 시클로헥센 | 24.19 | 0.76 | ||
| 40 | 4,5-디히드로-3-에틸-5-메틸-1,2,4-트리아진 | 24.3 | 0.58 | ||
| 41 | 네오헤르쿨린 벤젠아세트산 | 24.45 | 2.05 | ||
| 42 | 네오헤르쿨린 시클로펜탄카복시산 | 24.53 | 1.22 | ||
| 43 | 7,11,15-트리메틸,3-메틸렌-1-헥사데센 | 26.44 | 0.22 | ||
| 44 | 7H-퓨로[3,2-g][1]벤조피란-7-온 | 26.56 | 0.78 | ||
| 45 | 3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로필아민 | 27.47 | 0.32 | ||
| 46 | 1-메틸-2-(인돌-3'-일)-벤즈이미다졸 | 28.21 | 1.08 | ||
| 47 | 프로판, 1-(벤질옥시)-2,3-에폭시 | 28.5 | 1.43 | ||
| 48 | 1,2-벤젠디카르복시산 | 28.67 | 1.2 | ||
| 49 | 2,6,9,11-도데카테트라닌-1-카복시산 | 28.69 | 0.24 | ||
| 50 | 1,4-시클로옥타디엔, 6-브로모 | 28.81 | 0.75 | ||
| 51 | 9-아미노-6H-벤조[c]크로멘-8,10-디카보니트릴 | 28.88 | 1.34 | ||
| 52 | 헥사데칸산 | 28.93 | 0.75 | ||
| 53 | 1-(1'-메톡시시클로프로필)-6,6-디메틸-2,4-시클로옥타디엔-1-올 | 29.49 | 0.44 | ||
| 54 | 헥사데칸산, 에틸 에테르 | 29.58 | 0.34 | ||
| 55 | 2-시클로헥센-1-카복스알데히드 | 29.67 | 0.71 | ||
| 56 | 4,6-디메틸인단 | 30.96 | 8.56 | ||
| 57 | 2,2-디도테리오벤즈[b]퀴뉴클리돈 | 31.67 | 11.02 | ||
| 58 | 9,10H-9-시아노페난쓰렌 | 32.04 | 3.62 | ||
| 59 | 네오헤르쿨린 5-(프로펜-2-일)-1,3,7-노나트리엔 | 32.85 | 6.49 | ||
| 60 | 피페리딘일-(1-옥소프로필)-(cas) | 33.03 | 1.29 | ||
| 61 | 5,5'-(테트라히드로-1H,3H-퓨로[3,4-c]퓨란-1,4-디일)비스-1,3-벤조디옥솔 | 34.77 | 1.67 | ||
| 62 | 5,5'-(테트라히드로-1H,3H-퓨로[3,4-c]퓨란-1,4-디일)-비스-1,3-벤조디옥솔-아사리닌 | 34.84 | 4.11 | ||
| 63 | (1R)-(-)-미르테날 | 35.24 | 22.12 | ||
| 64 | 1-메틸-3-(프로프-2'-엔-1-일)피롤리딘-2-온 | 35.4 | 6.92 | ||
| 65 | 2-프로파논-1-히드록시-1-페닐 | 35.68 | 17.78 | ||
| 66 | a-아세틸-벤질알콜 | 35.74 | 3.91 | ||
| 67 | 벤젠, 1-메톡시-4-옥틸 | 36.07 | 0.98 | ||
| 68 | 2-(3-카보메톡시페닐)-1,3-디옥솔란 | 36.76 | 1.6 | ||
| 69 | 벤젠, 1-시클로프로필메틸-4-(1-메틸에틸) | 37.45 | 0.4 | ||
| 70 | 알파-구아이엔 | 37.56 | 0.44 | ||
| 71 | 시클로펜탄카복시산 | 37.94 | 0.66 | ||
| 72 | 3-부텐-1-올, 4-클로로-2-메틸-1-페닐-아세틸페닐카비놀 | 38.36 | 0.55 | ||
| 73 | 비스(p-페녹시페닐)-7-(3,4-메틸렌디옥시)-테트라히드로벤조퓨란논 | 41.25 | 0.41 | ||
| 74 | 세사민 5,5'-(테트라히드로-1-H,3H-퓨로[3,4-c]퓨란-1,4,-디일) | 47.56 | 0.21 | ||
| 75 | 인돌, 5-메틸-2-페닐-2-에틸아크리딘 | 48.42 | 0.35 | ||
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 초피(Zanthoxylum piperitum)의 잎 추출물과 산초(Zanthoxylum schinifolium)의 열매 추출물은 공통된 함유성분이 거의 없으며, 함유성분의 구성이 극명하게 차이가 있다는 것을 확인할 수 있다.
또한, 초피(Zanthoxylum piperitum)의 잎 추출물, 열매 추출물과 산초(Zanthoxylum schinifolium)의 열매 추출물에 대하여 말초신경계와 중추신경계의 진통효과를 동시에 알아보기 위하여, 포르말린 시험법으로 진통효능을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 10 나타내었다.
| 초피 잎과 열매, 산초 열매 추출물의 진통 효능 비교 | |||
| 시험군 | 투여농도 (mg/kg) | 억제율 (%) | |
| 1상 | 2상 | ||
| 대조군 | CMC 0.5% | - | - |
| 아세토아미노펜 | 100 | 35.2 | 41.7 |
| 초피 잎 | 100 | 35.2 | 22.6 |
| 초피 열매 | 100 | 16.6 | 10.8 |
| 산초 열매 | 100 | 14.9 | 15.5 |
하기 표 10에 의하면 초피 잎 추출물은 초피 열매 추출물 또는 산초 열매 추출물보다 그 효과가 극명하게 우수함을 확인할 수 있다.
[제제예]
하기 제제예에서는 본 발명의 추출물, 분획물 또는 활성화합물(퀘르시트린(quercitrin)과 아프젤린(afzelin) 또는 이의 혼합물)을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 또는 건강식품 조성물의 제조예를 설명하였다. 하기 제제예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이고, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 약학적 조성물의 제조
(1) 정제의 제조
에탄올 50 g에 포비돈 10 g을 녹여 결합액을 조제한 후 유효성분 150 g을 결합액에 넣어 균질하게 교반하였다. 규소화미결정셀룰로오스 130 g, 크로스카멜로오스나트륨 15 g, 콜로이드실리콘디옥사이드 20 g을 혼합한 후 유효성분과 균질하게 교반시킨 결합액을 투입하여 과립공정을 진행 후 과립물을 건조 및 정립하였다. 제조된 과립물에 크로스포비돈 15 g을 넣고 혼합하고, 콜로이드실리콘디옥사이드 3.5 g과 스테아르산마그네슘 6.5 g을 넣고 활택공정을 진행 후 정제로 만들었다.
(2) 정제의 제조
에탄올 50 g에 포비돈 19 g을 녹여 결합액을 조제한 후, 유효성분 150 g을 결합액에 넣어 균질하게 교반하였다. 규소화미결정셀룰로오스 143 g, 크로스카멜로오스나트륨 15 g, 노이시린 20 g을 혼합한 후 유효성분과 균질하게 교반시킨 결합액을 투입하여 과립공정을 진행 후 과립물을 건조 및 정립하였다. 제조된 과립물에 크로스포비돈 15 g을 넣고 혼합하고, 콜로이드실리콘디옥사이드 5 g과 스테아르산마그네슘 8 g을 넣고 활택공정을 진행 후 정제로 만들었다.
(3) 정제의 제조
에탄올 50 g에 포비돈 12.5 g을 녹여 결합액을 조제한 후 유효성분 150 g을 결합액에 넣어 균질하게 교반하였다. 규소화미결정셀룰로오스 62.5 g, 유당수화물 65 g, 크로스카멜로오스나트륨 15 g, 콜로이드실리콘디옥사이드 20 g을 혼합한 후 유효성분과 균질하게 교반시킨 결합액을 투입하여 과립공정을 진행 후 과립물을 건조 및 정립하였다. 제조된 과립물에 크로스포비돈 15 g을 넣고 혼합하고, 콜로이드실리콘디옥사이드 3.5 g과 스테아르산마그네슘 6.5 g을 넣고 활택공정을 진행 후 정제로 만들었다.
(4) 정제의 제조
에탄올 33.5 g에 포비돈 19g을 녹여 결합액을 조제한 후 유효성분 150 g을 결합액에 넣어 균질하게 교반하였다. 규소화미결정셀룰로오스 105 g(주성분이 함유하고 있는 에탄올의 양 만큼 규소화미결정셀룰로오스의 양을 추가한다.), 크로스카멜로오스나트륨 17.5 g, 노이시린 20 g을 혼합한 후 유효성분과 균질하게 교반시킨 결합액을 투입하여 과립공정을 진행 후 과립물을 건조 및 정립하였다. 제조된 과립물에 크로스포비돈 17.5 g과 규소화미결정셀룰로오스 33 g을 넣고 혼합하고, 콜로이드실리콘디옥사이드 7.5 g과 스테아르산마그네슘 8 g을 넣고 활택공정을 진행 후 정제로 만들었다.
(5) 코팅정의 제조
상기 제제예 1의 (1) 내지 (4)에서 제조한 정제 755 mg(유효성분 300 mg 포함)을 통상적인 펜 코팅 시스템(Opadryㄾ, Opadry200ㄾ 또는 Opaglosㄾ)을 이용하여 코팅정을 제조하였다
제제예 2. 건강식품의 제조
음료의 제조
유효성분 1000 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 타우린 1 g을 혼합하여, 여기에 정제수를 가하여 전체 부피가 900 ㎖가 되도록 하였다. 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 담아서 밀봉 멸균하여 음료를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. 정제의 붕해도 측정
상기 제제예 1의 (5)에서 제조한 정제 755 mg(유효성분 300 mg 포함)을 12개 준비하였다. 약전 붕해시험법에 따라 시험하여 5분 간격으로 붕해된 정제의 개수를 확인하여 하기 표 13에 나타내었다. 12개의 정제가 완전히 붕해될 때까지 시험을 실시하였다.
| 시험군 | 붕해된 정제의 수 | ||
| 5 분 | 10 분 | 15 분 | |
| 제제예 5의 정제 | 0 개 | 3 개 | 9 개 |
실험예 2. 타정의 마손도 측정
상기 제제예 1의 (5)에서 제조한 정제 755 mg(유효성분 300 mg 포함)을 경도 10~12 kp, 12~14 kp, 14 kp 이상으로 나누어 타정하였다. 타정의 마손도를 측정한 결과, 10 kp 이상의 경도에서 마손도 0.1% 이하의 수치를 나타내었다.
실험예 3. 정제의 물성 측정
상기 제제예 1의 (5)에서 제조한 정제 755 mg(유효성분 300 mg 포함)의 유동성을 확인하기 위하여, 부피밀도 (bulk density), 탭밀도 (Tapped density), 하우스너비 (Hausner ratio), 압축지수 (Compressibility index), 인식각 (Angle of repose)를 각각 측정하였다. 그 결과는 하기 표 12에 나타내었다.
| 구 분 | 제제예 5의 정제 |
| 부피밀도 | 0.501 |
| 탭밀도 | 0.547 |
| 하우스너 비 | 1.093 |
| 압축지수 | 8.500 |
| 안식각(o) | 38.0 |
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드, 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드, 또는 이의 혼합물이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 및 상기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드는 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리된 천연물인 것을 특징으로 하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
4'-히드록시-아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀, 및 1,2-벤젠디카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물이 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
정제 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드, 하기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드, 또는 이의 혼합물이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 통증 개선용 건강식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제 5 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 쿼세틴-3-O-알파-L-람노사이드 및 상기 화학식 2로 표시되는 캠퍼롤-3-O-알파-L-람노사이드는 초피 (Zanthoxylum piperitum) 잎 추출물로부터 분리된 천연물인 것을 특징으로 하는 통증 치료 및 예방용 약제 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
4'-히드록시-아세토페논, 2,4-디-tert-부틸페놀, 및 1,2-벤젠디카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물이 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 통증 개선용 건강식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170011100A KR101901888B1 (ko) | 2017-01-24 | 2017-01-24 | 진통에 유효한 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170011100A KR101901888B1 (ko) | 2017-01-24 | 2017-01-24 | 진통에 유효한 조성물 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160048071A Division KR101841092B1 (ko) | 2016-04-20 | 2016-04-20 | 진통에 유효한 초피 잎 추출물의 분획물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170120021A true KR20170120021A (ko) | 2017-10-30 |
| KR101901888B1 KR101901888B1 (ko) | 2018-09-28 |
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ID=60301336
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|---|---|---|---|
| KR1020170011100A KR101901888B1 (ko) | 2017-01-24 | 2017-01-24 | 진통에 유효한 조성물 |
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| KR (1) | KR101901888B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200039377A (ko) * | 2018-10-05 | 2020-04-16 | 대한민국(산림청 국립산림과학원장) | 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2021230667A1 (ko) * | 2020-05-13 | 2021-11-18 | 메콕스큐어메드 주식회사 | 초피 잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 치료제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5462430B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2014-04-02 | オリザ油化株式会社 | 抗炎症剤及び鎮痛剤 |
-
2017
- 2017-01-24 KR KR1020170011100A patent/KR101901888B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|---|---|---|
| KR20200039377A (ko) * | 2018-10-05 | 2020-04-16 | 대한민국(산림청 국립산림과학원장) | 왕초피나무 유래 정유 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2021230667A1 (ko) * | 2020-05-13 | 2021-11-18 | 메콕스큐어메드 주식회사 | 초피 잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 치료제 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101901888B1 (ko) | 2018-09-28 |
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