CN111875516A - 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法 - Google Patents

奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111875516A
CN111875516A CN202010926294.6A CN202010926294A CN111875516A CN 111875516 A CN111875516 A CN 111875516A CN 202010926294 A CN202010926294 A CN 202010926294A CN 111875516 A CN111875516 A CN 111875516A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
oseltamivir
compound
mixture
oseltamivir carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010926294.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111875516B (zh
Inventor
邬征
彭程
许庆
吴陈亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Ark Biosciences Co ltd
Original Assignee
Shanghai Ark Biosciences Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Ark Biosciences Co ltd filed Critical Shanghai Ark Biosciences Co ltd
Priority to CN202010926294.6A priority Critical patent/CN111875516B/zh
Publication of CN111875516A publication Critical patent/CN111875516A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111875516B publication Critical patent/CN111875516B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.在磷酸奥司他韦1上的胺基引入保护基得到化合物2，所述保护基为叔丁氧羰基；b.在氢氧化钠作用下将所述化合物2上的酯基水解后得到化合物3；c.通过氯化氢脱去所述化合物3的保护基得到奥司他韦羧酸盐酸盐4；反应路线如下：
Figure DDA0002668511610000011

Description

奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法
本申请是申请号为201610606318.3、申请日为2016年7月28 日、发明名称为“奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成和制剂领域，具体涉及一种抗流感药物的制备，特别是指奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法。
背景技术
流感病毒是一种造成人类及动物患流行性感冒的病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播，在世界各地常会有周期性的大流行。根据流感病毒核蛋白的抗原性可以分为甲、乙和丙三类。其中甲型和乙型容易造成流感的大流行，而丙型以散在形式出现，一般不引起流行。
流感病毒是一种呈球状(直径80-120nm)并含有节段基因组的负链RNA病毒。甲型和乙型流感病毒含有8个RNA节段，每个RNA 片段是由病毒核蛋白包裹并由聚合酶复合物相关联。核蛋白、RNA和聚合酶形成的复合物颗粒，被称之为核糖核蛋白颗粒，被含有基质蛋白M1和膜蛋白M2组成的脂质膜所包裹。两种刺突蛋白质嵌入到脂质膜中并伸向病毒表面：分别为棒状的血凝素和蘑菇状的神经氨酸酶。这两类蛋白对于病毒的复制起着重要作用。
流感是一种传染性很强的疾病，主要由人体呼吸道分泌物传播，一般来说流感感染是通过咳嗽或者打喷嚏产生的飞沫传播。感染通常认为是从气管支气管上皮组织开始，然后蔓延。组织学研究表明流感病毒复制发生在整个上呼吸道和下呼吸道。流感疾病的发作与病毒复制的进展息息相关。
虽然流感病毒在呼吸道发生复制，但是会影响到全身的状态。流感病毒的感染和复制会引起宿主细胞的死亡，而这会导致呼吸道发炎，并引发快速的免疫反应，从而导致全身出现症状，包括全身乏力、发烧、寒颤、头痛、食欲不振、肌肉酸痛和头晕。这些早期的全身症状通常伴随有呼吸道症状，如干咳、流鼻涕、打喷嚏、咽痛。低频的症状包括有排痰性咳嗽、声音嘶哑、胸骨后疼痛。全身症状通常持续3-4天，然而咳嗽和身体不适可能在退烧后持续2周。感染流感后，还易诱发严重并发症，如并发肺炎、心肌炎、脑膜炎等严重疾病，甚至引起死亡。
大约每10-40年，由于新的流感病毒抗原的出现，会出现全球性的流感大流行。而由于人们很少或者根本没有抵抗新型病毒的免疫力，流感大流行可以影响到世界人口的50％。关于全球流感大流行已有数百年的报道。有据可查的流感大流行分别发生在1918年(西班牙流感)、1957年(亚洲流感)和1968年(香港流感)，造成 3000万、100万和80万人死亡。而在2009年爆发的H1N1猪流感波及全球200多个国家和地区，有20000人死亡。
在控制流感方面主要有两个方法：1)预防，接种疫苗或者其他抗病毒的预防性药物；2)使用抗病毒药物治疗。使用后一种办法的目的是缓解病毒感染后的症状以及缩短感染持续时间，同时预防其他并发症如支气管炎和肺炎。
高危人群一般建议接种疫苗以预防感染，如老人、儿童、严重慢性病患者、免疫力低下及可能密切接触患者的人员。由于流感病毒的高变异性增大了人们应对流行性感冒的难度，人们无法准确预测即将流行的病毒亚型，便不能有针对性地进行预防性疫苗接种。另一方面，每隔数十年便会发生的抗原转变更会产生根本就没有疫苗的流感新毒株。
M2抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺这两个药物是在20世纪60年代发现的，在80年代开始上市销售用于治疗流感。这两个药物均是含 10个碳的三元环取代的一级胺。M2离子通道在病毒进入宿主细胞后进行脱壳复制时起到了重要作用。这两个药物通过抑制M2离子通道发挥抗病毒作用。由于M2蛋白仅在甲型流感中有表达，因此M2抑制剂对乙型流感没有治疗作用。这两个药物会造成比较显著的肠胃道不良反应。同时金刚烷胺对中枢神经系统也会产生不良影响。最新的研究发现，在临床上流感病毒株已经对该类药物产生耐药性，限制了该类药物在流感治疗中的使用。
神经氨酸酶是糖苷水解酶，在甲型和乙型流感病毒均有表达。当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系,使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。同时神经氨酸酶活性位点的胺基酸序列是高度保守的，不易产生突变从而导致耐药。这使得神经氨酸酶成为一个理想的药物作用靶点，通过抑制神经氨酸酶可以阻止病毒向周围细胞的扩散。目前市面上常用的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦和奥司他韦(商品名达菲)。其中达菲被各国政府列为储备药品用于流感病毒的治疗。
流感病毒攻击人体的呼吸系统，主要分布在肺组织中。达菲作为前体药，本身没有抗病毒疗效，口服后需要经过肝脏代谢水解成为其活性代谢产物-奥司他韦羧酸盐才能起作用。但奥司他韦羧酸盐不能在肺部形成有效的富集，只有小于10％的药物分布到肺部，因此需要较高的剂量才能起到抗病毒效果，但也会造成较多的副作用，如眩晕、腹泻、恶心、呕吐以及中枢神经系统的不良反应等。
发明内容
针对现有技术存在的技术缺陷，根据本发明的一个方面，提供一种奥司他韦羧酸盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a.在磷酸奥司他韦1上的胺基引入保护基A得到化合物2，所述保护基A为叔丁氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，2-(4-联苯)异丙氧羰基，3,5- 二甲氧基苯基异丙氧羰基，三苯甲基，2-硝基苯硫基中的任一种；
b.在强碱作用下将所述化合物2上的酯基水解后得到化合物3；
c.通过氯化氢脱去所述化合物3的保护基A得到奥司他韦羧酸盐酸盐4；
反应路线如下：
Figure RE-GDA0002697693290000041
优选地，所述步骤a在有机溶剂和碱溶液的混合体系中完成，其中，反应温度为0～60℃.
优选地，所述步骤a中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任几种，所述碱溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和乙酸钾水溶液中的任一种。
优选地，所述步骤b在有机溶剂和强碱溶液的混合体系中完成，其中，反应温度为0～60℃。
优选地，所述步骤b中有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的任一种或任多种，所述强碱溶液为氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化锂水溶液中的任一种。
优选地，所述步骤c在有机溶剂中完成，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种。
优选地，所述步骤a包括如下步骤：
a1.将磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水混合搅拌至澄清得到第一体系；
a2.在0～4℃的冰浴条件下，向所述第一体系中加入二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液后反应至少10小时得到第一溶液；
a3.蒸干所述第一溶液中的有机相后，使用叔丁基甲基醚对所述第一溶液萃取得到有机相溶液，将所述有机相溶液旋蒸至干得到所述化合物2。
优选地，所述步骤b包括如下步骤：
b1.将所述化合物2、甲醇和氢氧化钠水溶液混合搅拌得到第二溶液；
b2.通过减压旋蒸去除所述第二溶液中的甲醇，之后加入水和叔丁基甲基醚洗涤得到水相溶液；
b3.使用盐酸将所述水相溶液的pH值调至酸性直至析出化合物3。
优选地，所述步骤b1在0～60℃搅拌至少一小时，所述步骤b3在 0～4℃的冰浴条件下进行并将pH值调整至2。
优选地，所述步骤c包括如下步骤：
c1.向乙酸乙酯中通入氯化氢气体得到第二体系；
c2.向所述第二体系中加入所述化合物3加热至回流；
c3.将所述第二体系降温后反应直至析出奥司他韦羧酸盐酸盐4。
优选地，所述步骤c1在0～4℃的冰浴条件下进行，所述步骤c2 在撤去冰浴并加热至回流后反应0.5～3小时，所述步骤c3中的所述第二体系的温度降到20～25℃并反应至少10小时。
优选地，所述步骤a2中的反应时间为10～12小时，所述步骤b1 中的搅拌时间为1～2小时，所述步骤c3中的反应时间为10～12小时。
根据本发明的另一方面，还提供一种奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂的制备方法，通过前述任一种奥司他韦羧酸盐酸盐制备方法获得奥司他韦羧酸盐酸盐后，还包括如下步骤：
i.制备奥司他韦羧酸盐酸盐与渗透压调节剂的混合液，其中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐的含量为5～200mg；
ii.加入pH缓冲剂将所述步骤i中的混合液的pH值调节至3.5～ 8.5得到奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂。
优选地，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂中含有0～2％质量百分比的表面活性剂。
优选地，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂被加工为冻干粉或者胶囊或者片剂。
本发明提供的奥司他韦羧酸盐酸盐的制备方法，能够直接生成达菲在人体内代谢后的活性成分奥司他韦羧酸盐，在实际的应用中，可以将通过本发明制备的奥司他韦羧酸盐酸盐直接向人体给药。同时，本发明还将奥司他韦羧酸盐酸盐直接制成雾化剂，通过雾化装置直接将活性成分输送到呼吸道及肺组织发挥抗流感病毒作用，不仅可以避免药物对胃肠道的直接刺激作用，同时可以使用更低的剂量从而降低可能的不良反应。
附图说明
图1为奥司他韦羧酸盐酸盐的核磁共振氢谱谱图。
具体实施方式
本发明提供制备奥司他韦羧酸盐酸盐的方法，其具体的反应路线如下：
Figure RE-GDA0002697693290000071
结合上述反应路线，奥司他韦羧酸盐酸盐的制备方法具体如下：
首先执行步骤a，在有机溶剂中，磷酸奥司他韦与二叔丁基二碳酸酯(Boc)2O在强碱溶液的作用下在0～60℃反应得到化合物2。本领域技术人员理解，本步骤中的有机溶剂和碱溶液共同组成本步骤所需的反应体系，磷酸奥司他韦与二叔丁基二碳酸酯在此反应体系中进行反应。具体地，本步骤中有机溶剂的选择需要考虑以下因素：一是能溶解反应物和产物；二是本身不能参加反应；三是要便于与反应物和产物的分离；四是尽可能低毒或无毒，相应地，有机溶剂可以选择N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任多种，同时，当选定有机溶剂种类后，还应当保证有机溶剂的纯度，避免向体系中引入杂质。
进一步地，步骤a中的碱溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和乙酸钾水溶液中的任一种，本领域技术人员理解，碱溶液的加入使反应体系呈现弱碱性，优选地，以饱和的碳酸氢钠水溶液作为衡量标准，即pH值在8-9之间，这样的反应体系可以保证生成的化合物2的稳定性。
进一步地，步骤a中的反应在0～60℃均可以持续进行，本领域技术人员理解，反应温度与反应速度相关联，反应温度越低，则相应的反应速度也越低。优选地，在初始阶段温度可以控制在较低水平，例如5～ 15℃，反应一段时间后，例如反应1小时，开始升温到35～60℃，之后再持续反应直至反应结束。
进一步地，步骤a反应完成后，化合物2溶解于反应体系中，之后还需要相应的萃取步骤以及干燥步骤以获得固体形态的化合物2，本领域设计人员理解，要实现萃取步骤，需要首先将步骤a中的水溶性有机溶剂蒸除，进而加入萃取溶剂萃取含有化合物2的水相，之后对溶解有化合物2的有机相进行干燥旋蒸得到固体形态的化合物2。
进一步地，执行步骤b，在有机溶剂中，所述化合物2在强碱溶液的作用下在0～60℃发生水解反应得到化合物3，其中，步骤b中的有机溶剂和强碱溶液共同组成步骤b的反应体系。具体地，步骤b中的有机溶剂的作用与步骤a中是类似的，其选用原则可参照步骤a中的选用原则，例如，步骤b中的有机溶剂可以选择二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的任一种或任多种。更为具体地，步骤b中的强碱溶液用于对化合物2上的酯基水解，所述强碱溶液可以选用氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化锂水溶液中的任一种，其pH值可以控制在13～14，反应完成后，还需要相应的萃取洗涤步骤以及酸化沉淀步骤以获得固体形态的化合物3。本领域设计人员理解，要实现萃取洗涤步骤，需要首先将步骤b中的水溶性有机溶剂蒸除，进而加入萃取溶剂，此后不同于步骤a中的方式，步骤b中需要萃取含有化合物3钠盐的水相中的杂质，之后对水相酸化后沉淀析出化合物3固体。
进一步地，执行步骤c，在有机溶剂中，所述化合物3与氯化氢反应得到奥司他韦羧酸盐酸盐4。本领域技术人员理解，步骤c中的有机溶剂单独作为反应体系，相应地，步骤c中的有机溶剂可以选择二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种。
进一步地，本领域技术人员理解，步骤a的目的在于在磷酸奥司他韦上的胺基引入保护基，上述实施例中选择叔丁氧羰基(Boc)作为胺基保护基，作为一些变化，还可以选择对甲氧基苄氧羰基，2-(4-联苯) 异丙氧羰基，3,5-二甲氧基苯基异丙氧羰基，三苯甲基，2-硝基苯硫基中的任一种作为胺基保护基，这些变化最终都可以通过氯化氢脱去，进而实现完成本发明设计的合成方案。
作为本发明的一个具体的实施例，包括如下步骤：
首先执行步骤a1，将磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水混合搅拌至澄清得到第一体系。具体地，投料的方式有多种，例如，依次向反应瓶中投入磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水，且投放每种材料时一次性全部投入；又例如，依次向反应瓶中投入磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水，且投放每种材料的方法为分批多次循环投入；又例如，可以边搅拌边投入磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水，但并不按照顺序投入。
进一步地，执行步骤a2，在0～4℃的冰浴条件下，向所述第一体系中加入二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液后，具体的加入方式为滴加的方式，全部滴加完毕后反应至少10小时得到第一溶液。优选地，反应10～12小时。
进一步地，执行步骤a3，蒸干有机相后，使用叔丁基甲基醚对所述第一溶液萃取得到有机相溶液，将所述有机相溶液旋蒸至干得到所述化合物2。具体地，首先通过减压旋蒸法除去所述第一溶液中的四氢呋喃，之后向第一溶液中加入叔丁基甲基醚执行萃取步骤，再提取有机相，优选地，执行多次萃取步骤并合并有机相经干燥后再旋蒸至完全干燥，得到所述化合物2。所述化合物2为类白色固体。
进一步地，执行步骤b1，将所述化合物2、甲醇和氢氧化钠水溶液混合并在0～60℃搅拌至少一小时得到第二溶液。具体地，先向反应瓶中投入所述化合物2，之后再加入甲醇搅拌，之后边搅拌边加入氢氧化钠水溶液，优选地，所述氢氧化钠水溶液为4.5N氢氧化钠水溶液，待所述氢氧化钠水溶液全部加入后，再持续搅拌1小时得到所述第二溶液。
进一步地，执行步骤b2，通过减压旋蒸去除所述第二溶液中的甲醇，之后加入水和叔丁基甲基醚洗涤得到水相溶液。具体地，本步骤的水与步骤a3中的叔丁基甲基醚的作用是类似的，相应地，本步骤中加入的水用于萃取产物3的钠盐。
进一步地，执行步骤b3，在0～4℃的冰浴条件下，使用盐酸将所述水相溶液的pH值调至2直至析出化合物3。具体地，由于所述化合物3不溶于水相，相应地，调节所述水相溶液的pH值为酸性后，化合物3的钠盐转化为化合物3并逐渐从水相沉淀析出。
进一步地，执行步骤c1，在0～4℃的冰浴条件下，向乙酸乙酯中通入氯化氢气体得到第二体系。具体地，所述氯化氢气体经过干燥后再通入乙酸乙酯中。本领域技术人员理解，所述氯化氢气体是持续通入的，相应地，可以配合气体循环装置以及干燥装置实现循环持续通入。
进一步地，执行步骤c2，向所述第二体系中加入所述化合物3，撤去冰浴并加热至回流后反应0.5～3小时。本领域技术人员理解，加热至回流后反应，可以保证每次反应的温度相同,并且可以使反应的温度与溶剂温度一致,使得反应有重复性,而且还恒定易于控制。
进一步地，执行步骤c3，将所述第二体系温度降到20～25℃并反应至少10小时直至析出奥司他韦羧酸盐酸盐4。具体地，析出奥司他韦羧酸盐酸盐4后还进行过滤洗涤烘干步骤，得到干燥的奥司他韦羧酸盐酸盐4。
更为具体地，以下示出了奥司他韦羧酸盐酸盐的制备实施例：
首先，向反应器中投入372g磷酸奥司他韦，381g碳酸氢钠，3600ml 四氢呋喃，900ml水，搅拌溶清，0～4℃冰浴下滴加238g二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液，滴毕，25℃下反应过夜，减压旋蒸除去四氢呋喃，叔丁基甲基醚萃取(2L*2)，合并有机相减压旋蒸至干，得到化合物2。
之后，向反应器中加入化合物2，1600ml甲醇，搅拌下加入含290g 氢氧化钠的1600ml水溶液，25℃搅拌1h，通过TLC检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，再加入1L水，1L叔丁基甲基醚萃取杂质，水相冰浴下用浓盐酸调节pH＝2，析出大量白色固体，过滤烘干得340g白色固体化合物3，两步总产率为97.5％。
之后，0～4℃冰浴下向乙酸乙酯中通入干燥的氯化氢气体，后在搅拌下加入前面得到的化合物3，撤去冰浴，升温至回流后反应1h，降温至25℃反应过夜，析出大量白色固体，抽滤，烘干得280g白色固体即奥司他韦羧酸盐酸盐4，产率为98.6％。
通过本制备实施例得到的奥司他韦羧酸盐酸盐4的核磁共振氢谱如图1所示，从图1可以看出，得到的奥司他韦羧酸盐酸盐4的1H NMR(400MHz,D2O)，δ:6.77(s,1H),4.23～4.26(m,1H),3.94～4.00 (m,1H),3.44～3.50(m,2H),2.82～2.88(m,1H),2.38～2.45(m,1H),1.98 (s,3H),1.33～1.46(m,4H),0.72～0.80(m,6H)。从核磁共振图谱可以准确判断出化合物4即为奥司他韦羧酸盐酸盐。
本领域技术人员理解，奥司他韦羧酸盐是非常有效的流感病毒神经氨酸酶的抑制剂，其具体原理为：由于神经氨酸酶分子结构是由4个一模一样的部分组成的,形状就像一个“田”字,正中央是个空穴,那就是和唾液酸结合并将唾液酸水解的地方，而奥司他韦羧酸盐可以塞进这个空穴里面,并且可以与神经氨酸酶结合得很牢固,这样细胞上的唾液酸就被堵在外面,神经氨酸酶的活性就可以被抑制住了。当奥司他韦羧酸盐进入人体后，竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。具体地，奥司他韦羧酸盐可以到达所有被流感病毒侵犯的靶组织，在肺、气管、支气管肺泡灌洗液及鼻黏膜、中耳等部位都有积聚，但其与人血浆蛋白的结合可以忽略不计(不超过3％)。对于大多数受试者，奥司他韦羧酸盐的达峰血浆浓度半衰期为6～10小时，由肾脏排泄，肾脏的清除率(18.8L/h)超过肾小球滤过率(7.5L/h)，表明除肾小球滤过外还有肾小管排泄这一途径。
进一步地，现有的流感患者通过口服达菲达到治疗目的，但口服达菲到达作用部位肺部前，会有90％以上的吸收损失，而通过本发明提供的制备方法直接制成达菲的活性代谢产物奥司他韦羧酸盐酸盐，进而可以将奥司他韦羧酸盐酸盐制成吸入制剂直接作用于肺部，起效速度快于口服，而且损失较少，这样预期使用的有效剂量会降低，从而降低毒副作用。
作为本发明的另一具体实施方式，还提供一种奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂的制备方法，包括如下步骤：
首先制备奥司他韦羧酸盐酸盐与渗透压调节剂的混合液，其中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐的含量为5～200mg。本领域技术人员理解，本步骤制成的混合液为等渗溶液，具体地，渗透压调节剂的添加量可以根据实际情况增减，只要保证溶解在渗透压调节剂中的奥司他韦羧酸盐酸盐的含量在5～200mg即可。更为具体地，奥司他韦羧酸盐酸盐的含量越高，则相应的减少渗透压调节剂的添加量。优选地，渗透压调节剂可以选择氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇、甘露醇、乳糖中的一种或者多种。之后在所述混合液中加入pH缓冲剂将pH值调节至 3.5～8.5得到奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂。具体地，pH缓冲剂可以选用磷酸、柠檬酸、碳酸、乙酸、巴比妥酸、硼酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐 (如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)中的任一种。
在一个优选地的实施例中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂中含有 0～2％质量百分比的表面活性剂。所述表面活性剂是生理可接受的适宜表面活性剂，通常选用以下物质作为表面活性剂：脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷酯、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(2) 醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷酯、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯等。
为了更好的说明雾化剂的制备方法，以下示出了2个具体的配方：
配方一：奥司他韦羧酸盐酸盐10mg，磷酸氢二钠14.20mg，氯化钠18.04mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯4mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封，蒸汽高压120摄氏度灭菌12分钟。
配方二：奥司他韦羧酸盐酸盐40mg，磷酸氢二钠14.20mg，氯化钠18.04mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯4mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封，蒸汽高压120摄氏度灭菌12分钟。
配方三：奥司他韦羧酸盐酸盐60mg，氯化钠18.04mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、0.22um滤膜过滤除菌，转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封。
在一个变化例中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂被加工为冻干粉，例如一个具体配方为：奥司他韦羧酸盐酸盐30mg，葡萄糖200mg，氯化钠3.6mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到4ml，溶解并搅拌均匀、过滤除菌、定量分液灌装，半压塞，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，待冷冻干燥完成，全压塞。临床使用前，加注射用水4.0ml，振摇5～10秒至溶解备用。
在一个变化例中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂被加工为胶囊或者片剂，例如一个具体配方为：奥司他韦羧酸盐酸盐5～60mg，甘露醇 80～100mg，乳糖20～40mg，氯化钠3.6mg，将上述各物质按照配方量取、三维混合器或V型混合器混合均匀、定量分装至胶囊或使用压片机压制剂量规格为100～200mg的小片。临床使用前，取一片加注射用水 4.0ml，或取一胶囊将内容物倒出并加注射用水4.0ml，振摇5～10秒至溶解备用。
本领域技术人员理解，人类的呼吸系统是一个相对脆弱的生理系统，特别是在大气污染、吸烟等因素影响下，呼吸系统的疾病总体呈上升趋势。从临床角度来看，治疗呼吸系统疾病首选吸入类药物。但老人、小孩或部分病患在使用吸入类药物时，部分吸入类药物如气雾剂或粉雾剂，因适应性差，导致不易使用，临床治疗效果不佳。而雾化吸入水溶液通过专用雾化器的雾化，形成的药物雾滴直径一般在0.5～12um之间，有利于药物被直接吸入至呼吸道，局部浓度相对较高，给药剂量相对较少，且相比气雾剂或粉雾剂而言，患者的耐受性大大提高。本发明中，以配方一、配方二和配方三为说明，以呼吸模拟器(美国药典USP35-1601 章节)和NGI撞击器(中国药典2015版-装置3)为体外评价手段，模拟评价药物雾化后可被人体吸入的百分率，结果如下表：
试样 递送剂量％ 体外沉积率(FPF) 微细粒子剂量
配方一 35.5％ 48.5％ 31％
配方二 31.1％ 52.8％ 28％
配方三 25.7％ 57.0％ 27％
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.奥司他韦羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.在磷酸奥司他韦1上的胺基引入保护基得到化合物2，所述保护基为叔丁氧羰基；
b.在氢氧化钠作用下将所述化合物2上的酯基水解后得到化合物3；
c.通过氯化氢脱去所述化合物3的保护基得到奥司他韦羧酸盐酸盐4；
反应路线如下：
Figure FDA0002668511580000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a在有机溶剂和碱溶液的混合体系中完成，其中，反应温度为0～60℃，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任几种，所述碱溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液和乙酸钾水溶液中的任一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b在有机溶剂和氢氧化钠水溶液的混合体系中完成，其中，反应温度为0～60℃，所述有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的任一种或任多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c在有机溶剂中完成，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括如下步骤：
a1.将磷酸奥司他韦、碳酸氢钠、四氢呋喃以及水混合搅拌至澄清得到第一体系；
a2.在0～4℃的冰浴条件下，向所述第一体系中加入二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液后反应至少10小时得到第一溶液；
a3.蒸干所述第一溶液中的有机相后，使用叔丁基甲基醚对所述第一溶液萃取得到有机相溶液，将所述有机相溶液旋蒸至干得到所述化合物2；
所述步骤b包括如下步骤：
b1.将所述化合物2、甲醇和氢氧化钠水溶液混合搅拌得到第二溶液；
b2.通过减压旋蒸去除所述第二溶液中的甲醇，之后加入水和叔丁基甲基醚洗涤得到水相溶液；
b3.使用盐酸将所述水相溶液的pH值调至酸性直至析出化合物3；所述步骤b1在0～60℃搅拌至少一小时，所述步骤b3在0～4℃的冰浴条件下进行并将pH值调整至2。
所述步骤c包括如下步骤：
c1.向乙酸乙酯中通入氯化氢气体得到第二体系；
c2.向所述第二体系中加入所述化合物3并加热至回流；
c3.将所述第二体系降温后反应直至析出奥司他韦羧酸盐酸盐4。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c1在0～4℃的冰浴条件下进行，所述步骤c2在撤去冰浴并加热至回流后反应0.5～3小时，所述步骤c3中的所述第二体系的温度降到20～25℃并反应至少10小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a2中的反应时间为10～12小时，所述步骤b1中的搅拌时间为1～2小时，所述步骤c3中的反应时间为10～12小时。
8.奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂的制备方法，其特征在于，通过权利要求1至7中任一项所述的制备方法获得奥司他韦羧酸盐酸盐后，还包括如下步骤：
i.制备奥司他韦羧酸盐酸盐与渗透压调节剂的混合液，其中，所述奥司他韦羧酸盐酸盐的含量为5～200mg；
ii.加入pH缓冲剂将所述步骤i中的混合液的pH值调节至3.5～8.5得到奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂中含有0～2％质量百分比的表面活性剂，所述奥司他韦羧酸盐酸盐雾化剂被加工为冻干粉或者胶囊或者片剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
配方一：奥司他韦羧酸盐酸盐10mg，磷酸氢二钠14.20mg，氯化钠18.04mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯4mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封，蒸汽高压120摄氏度灭菌12分钟；
或配方二：奥司他韦羧酸盐酸盐40mg，磷酸氢二钠14.20mg，氯化钠18.04mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯4mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封，蒸汽高压120摄氏度灭菌12分钟；
或配方三：奥司他韦羧酸盐酸盐60mg，氯化钠18.04mg，将上述各物质按照配方量取再加入注射用水到2ml，混合均匀、0.22um滤膜过滤除菌，转移至已清洁的玻璃安剖瓶，熔封。
CN202010926294.6A 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法 Active CN111875516B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010926294.6A CN111875516B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610606318.3A CN107663158B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法
CN202010926294.6A CN111875516B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610606318.3A Division CN107663158B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111875516A true CN111875516A (zh) 2020-11-03
CN111875516B CN111875516B (zh) 2023-06-09

Family

ID=61017422

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010926294.6A Active CN111875516B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法
CN201610606318.3A Active CN107663158B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610606318.3A Active CN107663158B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN111875516B (zh)
WO (1) WO2018018851A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114262278B (zh) * 2021-12-20 2023-09-26 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种制备磷酸奥司他韦的方法
CN115745921A (zh) * 2022-10-28 2023-03-07 北京格林意锐医药科技有限责任公司 一种奥司他韦中间体杂质的制备方法和其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102225058A (zh) * 2011-06-22 2011-10-26 中国药科大学 磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859284A (en) * 1996-08-23 1999-01-12 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102225058A (zh) * 2011-06-22 2011-10-26 中国药科大学 磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUANCHAO XIE等: "Discovery of a series of novel compounds with moderate anti-avian H5N1 influenza virus activity in chick embryo", 《MED. CHEM. RES.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018018851A1 (zh) 2018-02-01
CN107663158A (zh) 2018-02-06
CN111875516B (zh) 2023-06-09
CN107663158B (zh) 2020-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI796665B (zh) 1'-氰基經取代碳核苷類似物之吸入式調配物
CA2714286C (en) The use of an acetylsalicylic acid salt for treating viral infections
CA3175596A1 (en) Traditional chinese medicine for dispersing lung qi and detoxicating
WO2021159570A1 (zh) 黄芩素在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染疾病的药物中的应用
US20200316003A1 (en) Fudosteine Solution Preparation for Aerosol Inhalation, and Preparation Method Therefor
WO2020241759A1 (ja) インフルエンザウイルス感染症またはコロナウイルス感染症の予防および／または治療剤
WO2024017161A1 (zh) 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用
CN107663158B (zh) 奥司他韦羧酸盐酸盐及其雾化剂的制备方法
EP3932400A1 (en) Peramivir solution type inhalant and preparation method therefor
CN103028001B (zh) 一种用于平喘、镇咳、抗炎的中药组方、其制备方法及其用途
CN106860638A (zh) 一种止咳祛痰平喘的中药气雾剂及制备方法
US20230026277A1 (en) Composition for prevention, alleviation, or treatment of respiratory disease
EP4188546A2 (en) Treatment of viral diseases
WO2016036273A1 (ru) Лекарственное средство для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей
US20200261362A1 (en) Solution Preparation for Aerosol Inhalation of Carbocisteine, and Preparation Method Therefor
CN114903889A (zh) 利扎曲普坦鼻喷雾剂及其制备方法
WO2016110173A1 (zh) 一种流感病毒神经氨酸酶的新型抑制剂及其用途
WO2021198962A1 (en) Method for treating viral diseases
EP4099983A1 (en) Composition in the form of powder containing an extract of cannabis sativa for the treatment of inflammations or infections or allergies of the respiratory system and /or hypersecretion of the mucus, and device for its dosage
CN111110634A (zh) 一种磷酸氯喹吸入气雾剂及其制备方法
CN107334754B (zh) 一种清开灵雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
WO2024096743A1 (en) Sars-cov-2 binding antibody
US20230331792A1 (en) New multi-functional oligopeptides
WO2021110061A1 (en) Peptides and their use in the treatment of inflammation
WO2022162635A1 (en) Novel antiviral compositions and their use in therapy and in the treatment of viral infections

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Room 701, 780 Cailun Road, Pudong New Area pilot Free Trade Zone, Shanghai, 201203

Applicant after: Shanghai Aike Baifa Biomedical Technology Co.,Ltd.

Address before: Room 701, 780 Cailun Road, Pudong New Area pilot Free Trade Zone, Shanghai, 201203

Applicant before: SHANGHAI ARK BIOSCIENCES Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant