CN115414326A - 一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，提出了一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法，其中巴洛沙韦酯颗粒剂包括巴洛沙韦酯共粉碎物、稀释剂、粘合剂、助流剂和掩味剂，每袋巴洛沙韦酯颗粒剂中含10mg或20mg的巴洛沙韦酯；所述巴洛沙韦酯共粉碎物由巴洛沙韦酯和辅料组成，粒度D90≤26μm。通过上述技术方案，解决了现有技术中的巴洛沙韦酯片剂溶解性差、老幼患者给药的顺应性较差的问题。

Description

一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体的，涉及一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法。
背景技术
巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)，化学名为(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，结构式如下：
Figure BDA0003857370700000011
巴洛沙韦酯是一种抗病毒药物，其作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，巴洛沙韦酯是首个流感病毒帽状结构(CAP)依赖型核酸内切酶抑制剂，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。与抗流感药物-神经氨酸酶抑制剂相比，巴洛沙韦靶向病毒复制周期的更早阶段，具有一次口服快速见效等显著优势。
巴洛沙韦酯对甲型、乙型流感病毒均有很好的抗病毒活性，同时对H5N1型和H7N9型禽流感病毒均具有高效的单次口服给药方案。
据世界卫生组织统计，每年流感季节性流行在全球可导致300万-500万重症病例，29万-65万死亡，其中多为老年人和慢性病患者。在既往的流感大流行中，继发性肺炎球菌感染是导致患者死亡的最主要原因之一。
目前国内上市的巴洛沙韦酯为片剂剂型；但由于巴洛沙韦酯溶解性较差，在pH1.2～pH 6.8介质中均难溶，制成的巴洛沙韦酯片在口服后吸收较慢，且不能被完全吸收，生物利用度较差，影响药物治疗的效果；若增加治疗剂量，则影响用药安全性。有文献采用将原料药微粉化的形式增加产品的溶出，但当巴洛沙韦酯微粉至一定的粒度后，其物料表面的静电增加，疏水性变强，反而使溶出降低，起到了反作用。专利202110023248.X采用固体分散体技术增加产品溶出的目的，但固体分散体技术生产工艺复杂，商业化成本高。
另一方面，片剂对于儿童患者尤其是低龄儿童患者给药的顺应性较差，无法确保给药的安全性；由于老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难，片剂对于这些特定人群而言并不适合。
发明内容
本发明提出一种巴洛沙韦酯颗粒剂及其制备方法，解决了现有技术中的巴洛沙韦酯片剂溶解性差、老幼患者给药的顺应性较差的问题。
本发明的技术方案如下：
一种巴洛沙韦酯颗粒剂，包括巴洛沙韦酯共粉碎物、稀释剂、粘合剂、助流剂和掩味剂，其中每袋巴洛沙韦酯颗粒剂中含10mg或20mg的巴洛沙韦酯；
所述巴洛沙韦酯共粉碎物由巴洛沙韦酯和辅料组成，粒度D90≤26μm。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中的辅料包括乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:(1～20)。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物的粒度D90≤13μm。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物的粒度D90≤6μm。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，辅料为甘露醇。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:1～10。
作为进一步的技术方案，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:1～3。
作为进一步的技术方案，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:1.8。
作为进一步的技术方案，所述稀释剂为甘露醇和麦芽糖醇；所述粘合剂为羟丙纤维素和聚维酮；所述助流剂为滑石粉和微粉硅胶；所述掩味剂为三氯蔗糖、氯化钠和草莓香精。
本发明的组合物，还可以添加必要的药学上可接受的其他助剂，制备成药物制剂。
本发明还提出所述的巴洛沙韦酯的颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将巴洛沙韦酯与辅料粉碎，得巴洛沙韦酯共粉碎物；
S2、将巴洛沙韦酯共粉碎物与稀释剂、粘合剂、助流剂和掩味剂混合均匀后加入水进行湿法制粒；
S3、干燥、整粒即可。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、通过本发明制得的巴洛沙韦酯颗粒的溶出与原研产品(Xofluza)的溶出相比有明显的提升，有助于增加产品的体内吸收，生物利用度得到提升。本发明得到的药物制剂，辅料相容性好，质量稳定，含量均匀性好，能够有效提高用药安全性，增加药物的溶出及在体内的吸收。
2、本发明通过不断的研究，发现将巴洛沙韦酯与一定比例的稀释剂共粉碎后制备的产品的溶出明显增加，并控制粉碎后的粒径D90≤26μm，令人惊喜的是产品的溶出得到了显著提高。
3、本发明通过采用三氯蔗糖、氯化钠和草莓香精的组合，解决了巴洛沙韦酯口服带来的苦味的问题。因此，本发明提供的颗粒剂具有以口服混悬剂的形式给药并且掩盖了活性化合物的苦味的优点，大大增加了患者的用药顺应性。而且本发明制得的巴洛沙韦酯颗粒剂可以将颗粒溶于水，进行冲服；适合儿童和吞咽有困难的患者服用，用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例、对比例与原研药的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
一种巴洛沙韦酯颗粒剂的制备方法：
S1、将巴洛沙韦酯与共粉碎辅料在气流粉碎机内粉碎得巴洛沙韦酯共粉碎物；
S2、按配方将巴洛沙韦酯共粉碎物与其他助剂加入至湿法制粒混合机内混合均匀后进行湿法制粒；
S3、将湿颗粒在摇摆颗粒机内进行湿整粒；
S4、在沸腾干燥机中干燥；
S5、在摇摆颗粒机上进行干整粒，得到颗粒；
S6、将上述颗粒分装为500mg/每单位剂量的包装，其中含有巴洛沙韦10mg，用铝塑复合膜包装。
实施例1-8按照表1的配方以及上述制备方法制备巴洛沙韦酯颗粒剂。
表1实施例各组分含量及共粉碎物粒度
Figure BDA0003857370700000041
对比例1的配方如表2所示，制备方法如下：
S1、取巴洛沙韦酯，在气流粉碎机内粉碎，粉碎后粒度D90＝4.72μm；
S2、将粉碎后的巴洛沙韦酯与其他配料加入至湿法制粒混合机内混合均匀后进行湿法制粒；
S3、将湿颗粒在摇摆颗粒机内进行湿整粒；
S4、在沸腾干燥机中干燥；
S5、在摇摆颗粒机上进行干整粒，得到颗粒；
S6、将上述颗粒分装为500mg/每单位剂量的包装，其中含有巴洛沙韦10mg，用铝塑复合膜包装。
表2对比例1的配方
Figure BDA0003857370700000042
Figure BDA0003857370700000051
将实施例1-8以及对比例1制得的产品与市售原研药品(巴洛沙韦酯片，商品名：
Figure BDA0003857370700000052
)进行溶出试验：照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)，使用900ml pH6.8含0.07％CTAB w/v的缓冲液作为溶出介质，设置转速为50转/min，检测产品中巴洛沙韦酯的溶出量。
溶出实验的结果如图1所示，按照本发明制备的实施例样品在体外比市售原研药品的溶出更快。对比例1中，将巴洛沙韦酯单独在气流粉碎机内粉碎，虽然粒度和实施例4中的粒度相差很小，但是溶出却比实施例4的效果相差较大。本发明的实施例1-6的溶出与原研片剂相比明显增加，本发明中通过将巴洛沙韦酯与辅料共粉碎至指定粒度，并控制共粉碎辅料与巴洛沙韦酯的质量比，能够提高产品的溶出，提升生物利用度。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，包括巴洛沙韦酯共粉碎物、稀释剂、粘合剂、助流剂和掩味剂，其中每袋巴洛沙韦酯颗粒剂中含10mg或20mg的巴洛沙韦酯；
所述巴洛沙韦酯共粉碎物由巴洛沙韦酯和辅料组成，粒度D90≤26μm。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中的辅料包括乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:(1～20)。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物的粒度D90≤13μm。
5.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物的粒度D90≤6μm。
6.根据权利要求2所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，辅料为甘露醇。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:1～3。
8.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述巴洛沙韦酯共粉碎物中，巴洛沙韦酯与辅料的质量比为1:1.8。
9.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦酯颗粒剂，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇和麦芽糖醇；所述粘合剂为羟丙纤维素和聚维酮；所述助流剂为滑石粉和微粉硅胶；所述掩味剂为三氯蔗糖、氯化钠和草莓香精。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的巴洛沙韦酯颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将巴洛沙韦酯与辅料粉碎，得巴洛沙韦酯共粉碎物；
S2、将巴洛沙韦酯共粉碎物与稀释剂、粘合剂、助流剂和掩味剂混合均匀后加入水进行湿法制粒；
S3、干燥、整粒即可。
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