CN1921830A - 含有磺基烷基醚γ－环糊精以及皮质甾类的吸入制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含SAE－γ－CD和皮质甾类的可吸入制剂。该制剂适于以已知的喷雾器通过喷雾向个体给药。该制剂可包括在一种试剂盒中。该制剂是以含水溶液的形式给药，但其可以干燥的粉末、立即可用的溶液或浓缩组合物的形式储存。该制剂应用于通过吸入给药皮质甾类的改进的喷雾系统中。制剂中存在的SAE－γ－CD显著提高了布地奈德的化学稳定性。本发明提供了一种通过吸入给药该制剂的方法。该制剂还可以通过常规的鼻传递装置给药。该制剂还包括一种或多种额外的治疗物质以与所述皮质甾类联合应用。SAE－γ－CD特别适用于增溶酯化的皮质甾类。

Description

含有磺基烷基醚γ-环糊精以及皮质甾类的吸入制剂
发明人：James D.Pipkin，Rupert O.Zimmerer，Diane O.Thompson，Gerold L.Mosher
技术领域
本发明涉及一种通过吸入给药磺基烷基醚γ-环糊精和皮质甾类如布地奈德的方法和制剂。本发明还涉及治疗肺部疾病和病症的方法。
背景技术
通过吸入传递药物可以使药物沉积于呼吸道的不同部位，如喉咙、气管、支气管以及肺泡。通常，粒度越小，颗粒保持悬浮在空气中的时间就越长，因此药物能够传递到呼吸道的更深处。皮质甾类是利用喷雾器、刻度剂量吸入器或干燥粉末吸入器通过吸入来传递的。与采用其它肺部装置的方法相比，喷雾器的主要优点在于不需要患者协作，并且传递高剂量的药物更加简单。然而，喷雾器主要的问题是成本增加、可携带性降低以及需要预先制备药物所带来的不便，以及给予治疗所需的时间增加。因此需要一种能够改善药物如皮质甾类通过喷雾给药的方法。
布地奈德((R，S)-11β，16α，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮环16，17-缩丁醛；C25H34O6；Mw：430.5)是众所周知的。其商品供应为两种异构体(22R和22S)的混合物形式。布地奈德是具有强力糖皮质激素活性的抗炎皮质甾类。给药布地奈德的适应症为用于哮喘的维持性治疗以及作为儿童的预防性治疗。
布地奈德的市售制剂是由AstraZeneca LP(Wilmington，DE)，以ENTOCORTTM EC、PULMICORT RESPULES_、Rhinocort Aqua_、Rhinocort_Nasal Inhaler和Pulmicort Turbuhaler_为商标以及以其通用名进行销售。PULMICORT RESPULES_是微粒化的布地奈德的无菌水混悬剂，它是利用喷雾器、特别是压缩空气驱动的射流式喷雾器(compressedair driven jet nebulizer)通过吸入来给药的，这种喷雾器可以传递包含在标称载药量(nominal charge)中的2-18％的药物质量。RHINOCORT_NASAL INHALERTM是一种刻度剂量的加压气雾剂单位，它包含微粒化的布地奈德在推进剂混合物中的混悬剂。RHINOCORT_AQUATM是一种无气味的刻度剂量手动泵喷雾制剂，它包含微粒化的布地奈德在含水介质中的混悬剂。该混悬剂不应该以超声喷雾器给药。
用于喷雾的液体所需要的性质通常包括：1)粘性降低；2)无菌介质；3)表面张力降低；4)对喷雾器的机制稳定性；5)约4-10的适度pH；6)能够形成质量平均空气动力学直径(mass mean aerodynamicdiameter，MMAD)＜5μm或者优选为＜3μm的液滴；7)不含刺激性的防腐剂和稳定剂；8)适宜的张度(tonicity)。一方面，混悬剂具有一定的优点，但另一方面溶液具有其它的优点。
Smaldone等(J.Aerosol Med.(1998)，11，113-125)公开了对于体外测定布地奈德混悬剂得以吸入的质量和粒度分布研究结果。他们得出的结论为，2％-18％喷雾器载药量的布地奈德得以自混悬剂中传递，这意味着布地奈德的传递并不完全并导致药物的严重浪费。在十三种最有效的系统中，混悬剂可被非常充分地雾化以向下呼吸道传递。
另一项研究证明，喷雾器彼此之间的雾化效率是高度可变的。Barry等(J.Allergy Clin.Immunol.(1998)，320-321)声称，当利用雾化的布地奈德对患者进行治疗时应该考虑这种变化性。Berg等(J.Aerosol Sci.(1998)，19(7)，1101-1104)还报道，PULMICORTM混悬剂的雾化效率在喷雾器间是高度可变的。此外，雾化的液滴的质量平均空气动力学直径(MMAD)在喷雾器之间也是高度可变的。通常，混悬剂比溶液的雾化效率低，O′Riordan(Respiratory Care，(2002)，1305-1313)。被吸入的皮质甾类(inhaled corticosteroid)用于治疗哮喘，并由于它们被直接传递到作用部位肺，因此非常有利。被吸入的皮质甾类的目的在于提供对肺部具有直接的药物作用的局部治疗。被吸入的皮质甾类自肺部吸收良好。实际上，可以假定所有在肺部受体位点的可利用药物均将被全身吸收。然而，众所周知利用当前的方法和制剂时大部分被吸入的皮质甾类剂量被吞咽并可用于口服吸收，从而引起不希望的全身作用。对于被吸入的皮质甾类来说，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的产品对于在肺部发挥积极作用具有更大的潜力。理想的被吸入的皮质甾类制剂将提供最小的口服传递从而减少发生全身副作用的可能性。
多数传递到肺部的皮质甾类剂量被吸收并可被全身利用。对于被吸入的皮质甾类剂量的口服传递部分而言，生物利用度取决于自胃肠道的吸收和肝脏首过代谢的程度。由于皮质甾类药物传递的该口服分量并不提供任何有利的治疗作用反而会增加全身副作用，因而被吸入的皮质甾类的口服生物利用度相对较低是有利的。
粒度和剂型两者都会影响被吸入的皮质甾类的效果。药物的剂型对该药物传递至肺部具有重要的影响，并因此影响其功效。在药物到肺的传递中最重要的是气雾剂的载体和所传递的粒度。此外，肺部的沉积程度降低表明口咽沉积程度增大。由于所应用的特定剂型，一些皮质甾类更有可能沉积在口腔和咽部并可能引起局部副作用。
虽然受体分布是支气管扩张效果的主要决定因素，但是粒度在决定被吸入的皮质甾类(corticodsteroid)的功效方面似乎更为重要。最小的气道的内周长为2微米(mcm)或更少。因此，含有平均空气动力学直径为1mcm的颗粒的吸入器比含有平均直径为3.5-4mcm的颗粒的吸入器具有更多的可呼吸部分。对于患有阻塞性肺病(obstructive lung disease)的患者来说，所有的颗粒应该理想地不大于2-3mcm。较小的颗粒(小于5mcm)更可能被吸入到较小的肺部气道，从而提高功效。相反，大于5mcm的颗粒能够沉积于口腔和咽喉，两者都可降低到达肺部的颗粒的比例，并可能引起局部副作用如口腔念珠菌病和嘶哑(发声困难)。质量平均空气动力学直径(MMAD)接近1mcm的颗粒被认为比直径为3.5mcm或更大的颗粒具有更多的每剂量可呼吸部分。
布地奈德混悬剂的雾化的另一个缺点是需要产生非常小的、MMAD大约＜3μm的液滴。由于雾化的液滴很小，以致于微粒化的布地奈德甚至必须更小或者在0.5-2.0μm的范围内，并且该颗粒应该具有较窄的粒度分布。生成这种颗粒是困难的。
虽然如此，人们已作出各种努力利用亚微米级颗粒(submicron-sizedparticles)来改善布地奈德混悬剂通过超声喷雾器的雾化(Keller等，Respiratory Drug Delivery VIII(2002)，197-206)。与PULMICORTM混悬剂中的粗混悬剂相比，皮质甾类的纳米粒(0.1-1.0μm)混悬剂可以用于增加可呼吸颗粒的比例。并未观察到比PULMICORTM混悬剂(混悬剂中布地奈德的粒度约为4.4μm)有所改善。此外，小颗粒(＜0.05μm)可能在患者中引起变态反应，因此还存在对应用纳米混悬剂的顾虑。SheffieldPharmaceuticals，Inc.(St.Louis，MO；“ The Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrystal Budesonide Suspension in Healthy Volunteers”，Kraft，等，J.Clin.Pharmacol.，(2004)，44：67-72)已公开含有分散于液体介质中的布地奈德纳米粒的混悬剂基制剂UDB(单位剂量布地奈德)的制备和评价。这种产品正在由MAPPharmaceuticals，Inc.(Mountain View，California)进行开发。
已知吸入药物颗粒相对于溶解的药物来说是不利的。Brain等( Bronchial Asthma，第二版.(Ed.E.B.Weis等，Little Brown & Co.(1985)，pp.594-603)报道沉积在覆盖肺部气道和鼻道的粘液毯(mucous blanket)的溶解度低的颗粒在纤毛的作用下向咽部移动。这种颗粒可能包括沉积在上呼吸道的较大药物颗粒。来自鼻腔和肺的粘液、细胞和碎片在咽部汇集，与唾液混合，并经吞咽进入胃肠道。据报道，通过这种机制，颗粒以几分钟至几小时的半衰期自肺部被除去。因此，只有少量的时间来溶解溶解缓慢的药物如布地奈德。相反，沉积在无纤毛的隔室如肺泡中的颗粒具有更长的停留时间。由于难以生成非常小的布地奈德颗粒以沉积于肺部深处，大量被吸入的混悬剂将很可能出现在上呼吸道至中呼吸道。然而，由溶液要比由固体混悬剂更容易产生小的液滴。为此，含布地奈德的溶液的雾化比混悬剂的雾化更为优选。
O’Riordan(Respiratory Care(2002Nov)，47(11)，1305-1313)声称能够通过溶液或混悬剂的雾化来传递药物，然而通常溶液的雾化相对于混悬剂的雾化更为优选。他声称超声喷雾器不应用于混悬剂而应该只用于溶液。
O’Callaghan(Thorax，(1990)，45，109-111)、Storr等(Arch.Dis.Child(1986)，61，270-273)以及Webb等(Arch.Dis.Child(1986)，61，1108-1110)提示皮质甾类(特别是倍氯米松)溶液的雾化可能比其混悬剂更为优选，因为如果经雾化的颗粒太大而无法以治疗有效的量进入肺部则后者可能效率低。然而，由O’Callaghan(J.Pharm.Pharmacol.(2002)，54，565-569)提供的氟尼缩松溶液相对混悬剂的雾化数据表明两者性能类似。因此不能概括为溶液的雾化优于混悬剂的雾化。
喷雾器治疗当前的重点在于以更高浓度的药物给药，相对于可能的非水溶液或醇溶液或无水醇溶液或者混悬剂优选使用溶液、且主要是水基溶液，将治疗时间最小化、使吸入与雾化同步化、以及以更小的液滴给药以将药物沉积于肺部更深处。
已知含皮质甾类的用于雾化的溶液。有许多不同的方法来制备用于雾化的溶液。这些通常是通过加入助溶剂、表面活性剂、或者缓冲剂来制备。然而，由于对呼吸道的刺激，吸入给药时助溶剂如乙醇、聚乙二醇和丙二醇只能耐受较小的量。这些是对这些助溶剂在吸入产品中的可接受水平的限制。尽管是由助溶剂的总量和浓度确定这些限制，但该助溶剂通常构成低于35％的喷雾组合物重量。这种限制是由这些溶剂对肺部组织引起局部刺激、或形成会将流体吸入肺部的高渗溶液、和/或使患者中毒的趋势设定。此外，大多数潜在的疏水性治疗剂在这些助溶剂混合物中不能充分溶解。
Saidi等(美国专利No.6,241,969)公开了用于鼻和肺部传递的含皮质甾类的溶液的制法。溶解的皮质甾类是采用浓缩的、基本上无水的形式用于贮存，或者采用稀释的水基(aqueous-based)形式用于给药。
Lintz等(AAPS Annual Meeting and Exposition，2004)公开了包含布地奈德、水、柠檬酸盐、氯化钠和乙醇、丙二醇和/或表面活性剂如吐温、Pluronic、或者HLB值在10-20之间的磷脂的液体制剂的制备。
PULMICORTTM混悬剂的另一种给药方法是脂质体制剂给药。Waldrep等(J.Aerosol Med.(1994)，7(2)，135-145)报道成功制备了布地奈德和磷脂酰胆碱衍生物的脂质体制剂。
通过环糊精及其衍生物使药物增溶众所周知。环糊精是衍生自淀粉的环状烃。未改性的环糊精在圆柱状结构中连接到一起的吡喃型匍萄糖单元的数目不同。母体环糊精含有6、7或8个吡喃型葡萄糖单元，分别称作α-、β-和γ-环糊精。各环糊精亚单元在2和3位具有仲羟基以及在6位具有伯羟基。环糊精可被形象地描述为空心的截锥体，其具有亲水性外表面和疏水性内腔。在水性溶液中，这些疏水腔为可以将其全部或部分结构装入这些腔中的疏水性有机化合物提供驻所。该过程称作包合复合作用，它可以增强复合的药物的表观水溶解度和稳定性。复合物由疏水相互作用稳定化，而不涉及任何共价键的形成。
这种动态、可逆的平衡过程可以用方程1和2来表述，其中复合形式的量是药物和环糊精的浓度以及平衡或结合常数Kb的函数。当环糊精制剂通过注射给药进入血流中时，由于稀释作用以及药物与血液和组织成分的非特异性结合的作用下，复合物迅速解离。
方程1
Figure A20048004222800131
方程2
环糊精和活性物质的结合常数可以通过平衡溶解度技术(T.Higuchi等，在″Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol.4″；C.N.Reilly ed.；John Wiley & Sons，Inc，1965，pp.117-212)测定。通常，环糊精的浓度越高，方程1和2的平衡越向形成更多复合物的方向移动，这意味着增加溶液中的环糊精浓度会降低游离药物的浓度。
已知未衍生化的母体环糊精与人体组织相互作用，特别是累积于肾小管细胞中时吸取胆固醇和其它膜组分，从而导致中毒，有时会导致致命的肾脏作用。
母体环糊精通常对任何给定的底物具有不同的亲和力。例如，γ-环糊精经常形成溶解度有限的复合物，得到Bs型溶解度曲线。已知这种行为发生于大量甾体中，对γ-CD在液体制剂中的应用造成严重限制。而β-CD与不同类型的化合物宿主的复合不佳。已表明对于β-CD和γ-CD而言，衍生化如烷基化不仅使衍生物水溶解度比母体CD升高，而且还将溶解度曲线从限制性(limiting)的Bs型改变为更为线性的A型曲线(Bernd W.Muller and Ulrich Brauns，″Change of Phase-Solubility Behaviorby Gamma-cyclodetrin Derivatization″，Pharmaceutical Research(1985)p309-310)。
母体环糊精的化学改性(通常在羟基上)已经产生了许多具有更高的安全性，且同时保留或提高了复合能力的衍生物。至今在众多制备的衍生化环糊精中，似乎仅有两种可被商业化(commercially viable)：2-羟丙基衍生物(HP-CD，由Janssen等开发的商品中性环糊精)和磺基烷基醚衍生物如磺基丁基醚(SBE-CD，CyDex，Inc开发的阴离子环糊精)。然而，HP-β-CD仍然具有SBE-CD所没有的毒性。
                     R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n
                     其中n＝6.0-7.1
          Sulfobutyl Ether-β-Cyclodextrin(Captisol_)
Stella等的美国专利No.5,376,645和No.5,134,127，Parmerter等的美国专利No.3,426,011，Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)以及Qu等(J.InclusionPhenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公开了磺基烷基醚衍生化的环糊精。这些参考文献提示SAE-CD应该适用于溶解各种不同的化合物。然而，存在许多其中SAE-CD比HP-β-CD、DM-β-CD、β-CD或γ-CD更不适合使化合物增溶例外。
β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-β-CD)，尤其是每个环糊精分子中平均含7个取代基的衍生物(SBE7-β-CD)已经由CyDex公司作为CAPTISOL_商品化。阴离子磺基丁基醚取代基显著地提高了母体环糊精的水溶解度。此外，与羟丙基衍生物相比，电荷的出现降低了分子与胆固醇复合的能力。药物与CAPTISOL_环糊精的可逆、非共价复合通常可以增加药物在水溶液中的溶解度和稳定性。而CAPTISOL_是一种相对新颖但已知的环糊精，之前还没有评价过它在制备用于喷雾的含皮质甾类的溶液中的应用。
溶血试验通常用于非胃肠道制剂领域以预测特定的制剂是否可能不适于注射到个体的血流中。如果所测试的制剂引起大量溶血，则该制剂通常被认为不适于向个体给药。通常期望更高的同渗质量摩尔浓度与更高的溶血潜力相关。如图1所示(Thompson，D.O.，Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems，(1997)，14(1)，1-104)，将CAPTISOL_的溶血行为与母体β-环糊精、市售的羟丙基衍生物、ENCAPSINTM环糊精(取代度为约3-4)和MOLECUSOL_环糊精(取代度～7-8)、以及两种其它的磺基丁基醚衍生物SBE1-β-CD和SBE4-β-CD的溶血行为相比。与其它环糊精衍生物不同，磺基烷基醚(SAE-CD)衍生物尤其是如CAPTISOL_(取代度～7)和SBE4-β-CD(取代度～4)在观察期间基本上不显示溶血行为，并且与市售的羟丙基衍生物相比在通常用于增溶药物制剂的溶度下膜破坏潜力大幅降低。图中所示浓度范围包括通常用于在注射后起初在血流中被稀释时溶解药物制剂的浓度。口服给药后，SAE-CD并不经历明显的全身吸收。
制剂的同渗质量摩尔浓度通常与溶血能力相关：同渗质量摩尔浓度越高(更加高渗)，则溶血能力越强。Zannou等(″Osmotic properties ofsulfobutyl ether and hydroxylproyl cyclodextrins″，Pharma Res.(2001)，18(8)，1226-1231)比较了含SBE-CD和HP-CD的溶液的同渗质量摩尔浓度。如图2所示，含SBE-CD的溶液要比包含相似浓度的环糊精衍生物的含HP-CD的溶液具有更大的同渗质量摩尔浓度。因此，出人意料的是在同等浓度下，尽管HP-CD具有较低的同渗质量摩尔浓度，但SAE-CD比HP-CD具有更低的溶血作用。
甲基化的环糊精已得以制备并且评价了它们对人类红细胞的溶血作用。发现这些环糊精能够导致中度至严重的溶血(Jodal等，Proc.4th Int.Symp.Cyclodextrins，(1988)，421-425；Yoshida等，Int.J.Pharm.，(1988)，46(3)，217-222)。
向哺乳动物的肺部给药环糊精可能是不可接受的。实际上，关于天然环糊精和环糊精衍生物可能的或观察到的毒性在文献中已有报道。NTP Chemical Repository指出吸入α-环糊精可能有害。Nimbalkar等(Biotechnol.Appl.Biochem.(2001)，33，123-125)警告由于HP-β-CD/二乙酰氨苯砜复合物起始时延迟肺部细胞生长的作用，因而将其用于肺部应谨慎。
虽然如此，大量研究报道了关于环糊精的吸入应用，但均未被商业化。这些研究表明对于特定最佳的或甚至有效的吸入或鼻内制剂需要不同的药物-环糊精组合。已做出很多努力以开发用于口腔、肺部和/或鼻内传递的包含环糊精的散剂和溶液。
Otterbeck等的美国专利No.5,914,122公开了稳定的含布地奈德的喷雾溶液的制备。他们证明了环糊精如β-CD、γ-CD或HP-β-CD和/或EDTA作为稳定剂的优选的应用。其中还提示环糊精作为增溶剂用以增加溶液中布地奈德的浓度。在各种情况下，就活性成分可接受的保留而言，各制剂所报道的最大的化学保存期仅仅为三至六个月。
McCoy等的授权前(Pregrant)美国专利申请No.20020055496公开了包含HP-β-CD的基本无水的口腔内制剂。该制剂是以气溶胶、喷雾泵或抛射剂来给药。
Chuchalin的俄国专利No.2180217公开了一种用于吸入的含布地奈德的稳定溶液。该溶液包含布地奈德、丙二醇、聚(环氧乙烷)、琥珀酸、氨羧配合剂B(Trilon B)、nipazole、硫脲、水和任选的HP-β-CD。
Müller等(Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.(1997)，24，69-70)公开了一项通过ASES(气溶胶溶剂萃取系统)超临界二氧化碳方法来制备用于干粉吸入器的布地奈德微粒的研究结果。其中建议将HP-β-CD用作粉末的载体。
Müller等(美国专利No.6,407,079)公开了包含HP-β-CD的药物组合物。他们提示可能通过鼻内途径给药包含环糊精的溶液。
现有技术认为为了最优化特定化合物与特定类型的环糊精衍生物的结合，有必要对所述类型的环糊精衍生物在结构上相关的变化进行评价。然而通常的情况是，一种特定化合物与特定环糊精衍生物的第一种实施方案和第二种实施方案的结合不存在极端的差异。例如，特定治疗物质与第一种环糊精衍生物和结构上相关的第二种环糊精衍生物的结合之间存在极端差异的情况并不常见。当这种情况确实存在时，也是不可预料的。Worth等(24th International Symposium on Controlled Release ofBioactive Materials(1997))公开了对甾族化合物/环糊精复合物用于肺部传递进行评价的研究结果。在平行的(side-by-side)比较中，根据它们与丙酸倍氯米松(BDP)及其活性代谢物倍氯米松单丙酸酯(BMP)形成包合复合物的能力对β-CD、SBE7-β-CD和HP-β-CD进行了评价。BMP更容易被环糊精增溶，并且所观察到的增溶能力的顺序是：HP-β-CD(最高)＞β-CD＞SBE7-β-CD。因此，技术人员可以预测SAE-CD衍生物并不适用于使皮质甾类如BMP或BDP增溶。尽管未公开有关在吸入制剂中实际应用的结果，但他们提示BMP是比BDP更好的开发喷雾器溶液的选择。
Kinnarinen等(11th International Cyclodextrin Symposium CD，(2002))公开了对用于干燥粉末吸入剂的布地奈德/γ-CD包合复合物的体外肺部沉积研究结果。与γ-CD复合并未观测到优势。因此，就增溶皮质甾类而言，本领域技术人员不能预期制备γ-CD的水溶性衍生物的优点。Vozone等(11th International Cyclodextrin Symposium，(2002))公开了对用于干燥粉末吸入剂的布地奈德与γ-环糊精的复合的研究结果。在环糊精复合物或布地奈德与CD的物理混合物的喷射剂量间未观察到任何差异。但是，在两种制剂的微细粒子部分观察到的差异表明使用环糊精复合物用于肺部药物传递可能会增加干燥粉末的可呼吸部分。
Pinto等(S.T.P.Pharma.Sciences(1999)，9(3)，253-256)公开了对于在可吸入的倍氯米松干燥粉末制剂中使用HP-β-CD的研究结果。在研究自MICRO-HALERTM吸入装置喷射的剂量的体外沉积中，将HP-β-CD作为与药物的复合物或物理混合物进行评价。据报道采用复合物时可呼吸药物部分的量最高，而单独采用微粒化的药物时最低。
Rajewshi等(J.Pharm.Sci.(1996)，85(11)，1142-1169)提供关于环糊精药学应用的综述。在那篇综述中，他们引用了评价环糊精复合物在干燥粉末吸入系统中的应用的研究。
Shao等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1994)，40，283-288)报道了环糊精作为肺部吸收促进剂的效力。根据药效学测定，在提高肺部胰岛素吸收方面环糊精的相对效力和相对效率排列为：二甲基-β-环糊精＞α-环糊精＞β-环糊精＞γ-环糊精＞羟丙基-β-环糊精。根据这项报道，技术人员将预料到γ-CD的水溶性衍生物比β-CD各衍生物相对不适于通过吸入传递化合物，因为未衍生化的β-CD比未衍生化的γ-CD更适合。
Williams等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1999年3月)，47(2)，145-52)报道了测定2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的制剂技术对阿斯匹林在包含氢氟烷(HFA)推进剂的混悬剂基压力刻度剂量吸入(pMDI)制剂中的稳定性的影响的研究结果。HP-β-CD在pMDI中配制为与阿斯匹林的冻干包合复合物或物理混合物。冻干包合复合物中的阿斯匹林在六个月的贮藏期内的降解程度最为显著，而阿斯匹林单独在pMDI中表现中等的降解程度。配制为物理混合物的阿斯匹林的降解程度最低。据报道，HP-β-CD可以用于增加化学不稳定药物的稳定性，但是药物稳定性可能受制剂制备方法的影响。
Gudmundsdottir等(Pharmazie(2001 Dec)，56(12)，963-6)公开了在含水磺基丁基醚-β-环糊精缓冲溶液中配制的咪达唑仑的研究结果。在开放性交叉试验中对健康志愿者进行鼻内喷雾测试并与静脉给药咪达唑仑进行对比。据报道该鼻内制剂在吸收速度、血清浓度和临床镇静作用方面接近静脉制剂。未观察到严重的副作用。
Srichana等(Respir.Med.(2001 Jun)，95(6)，513-9)报道了开发用于干燥粉末气雾剂的新型载体的研究结果。选择了两种环糊精，γ-环糊精(γ-CD)和二甲基-β-环糊精(DMCD)作为干燥粉末制剂的载体。采用沙丁胺醇作为模型药物并包括一种含乳糖和药物的对照制剂。利用双级采尘器(twin-stage impinger，TSI)来评价那些干燥粉末制剂的传递效率。从获得的结果发现，含γ-CD的制剂对药物向TSI低级阶段(沉积率＝65％)的传递的增强大大高于含DMCD的制剂(50％)和对照制剂(40％)(P＜0.05)。与DMCD复合物温育的血红细胞的溶血比γ-CD复合物中所获得的高。在含γ-CD和DMCD的两种制剂中的药物释放都快(5min内释放70％以上)并且在30min内几乎所有药物都得以释放。
van der Kuy等(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1999Nov)，55(9)，677-80)报道了利用市售的鼻内制剂研究两种含有双氢麦角胺甲磺酰酯(DHEM)的鼻内制剂的药代动力学性质的结果。该制剂还包含随机甲基化的β-环糊精(RAMEB)。三种鼻内制剂在最大血浆浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-8h)、Frel(t＝8h)以及Cmax/AUC(t＝8h)方面未发现统计学显著差异。该结果表明所述鼻内制剂的药代动力学性质与市售的鼻喷雾剂没有显著差异。
Merkus的美国专利5,942,251和5,756,483涵盖了用于鼻内给药双氢麦角胺、阿朴吗啡和吗啡的药物组合物，其包含那些药物活性成分之一与环糊精和/或二糖和/或多糖和/或糖醇的组合。
美国专利5,955,454公开了一种适于鼻内给药的包含孕激素和取代度为0.5-3.0的甲基化的β-环糊精的药物制剂。
Piazza等的美国专利5,977,070公开了一种用于鼻内传递可有效治疗骨质疏松症的化合物的药物组合物，其包含有效量的生理学活性的PTH或PTHrp的截短(truncated)类似物，或其盐以及选自二甲基β-环糊精的吸收增强剂。
Backstrom等的美国专利6,436,902公开了用于肺部给药适于吸入的干燥粉末形式的甲状旁腺激素的组合物和方法，其中至少50％的干燥粉末构成如下：(a)直径最高10微米的颗粒；或者(b)这种颗粒的附聚物。干燥粉末吸入装置包含由干燥粉末组成的制剂，该干燥粉末包括(i)甲状旁腺激素(PTH)，以及(ii)提高PTH在下呼吸道吸收的物质，其中至少50％的(i)和(ii)是由直径最高10微米的一级颗粒组成，并且所述物质选自脂肪酸盐、胆汁盐或其衍生物、磷脂和环糊精或其衍生物。
Kuo等的美国专利6,518,239公开了一种用于对肺部雾化给药的可分散的气雾剂，其包含活性成分和二肽或三肽。据报道该组合物还可包含聚合赋形剂/添加剂如聚乙烯基吡咯烷酮、衍生化的纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、Ficolls(一种聚合的糖)、羟乙基淀粉、葡聚糖结合剂(例如，环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精)、聚乙二醇和果胶。
Nakate等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(2003 Mar)，55(2)，147-54)公开了确定改善与β-环糊精共同配制的环肽FK224(水溶解度低)在大鼠的肺部吸收的研究结果。该项研究的目的是研究肺部传递与其它给药途径相比对FK224全身吸收的影响，并确定对以不同剂量形式向大鼠肺部给药后FK224的生物利用度(BA)。在以含水混悬剂给药后，其生物利用度降低至2.7％，相比之下，溶液剂为16.8％。然而，已发现β-环糊精(β-CD)是一种在提高FK224的溶解度方面有效的添加剂。包含β-CD的含水混悬剂的生物利用度增加至19.2％。据观察当β-CD的量增加时，FK224的C(max)和AUC两者都增加。血浆曲线显示持续吸收。它们提示β-CD在提高FK224在肺部的吸收方面是非常有效的添加剂。它们还提示，具有不同程度的水溶性的β-CD或衍生物是潜在的可用于控制肺部吸收的药物载体。
Kobayashi等(Pharm.Res.(1996Jan)，13(1)，80-3)公开了包含吸收增强剂的鲑鱼降血钙素(sCT)干燥粉末在大鼠肺部传递的研究结果。在向大鼠经气管内给药sCT干燥粉末和液体(溶液)制剂后，测量血浆sCT水平和钙水平。据报道，干燥粉末和液体中的sCT的吸收程度几乎相同。吸收增强剂(油酸、卵磷脂、柠檬酸、牛磺胆酸、二甲基-β-环糊精、辛基-β-D-糖苷)在干燥粉末中比在液体中更加有效。
Adiei等(Pharm.Res.(1992 Feb)，9(2)，244-9)公开了对大鼠和健康人经鼻和吸入传递醋酸亮丙瑞林后的生物利用度的研究结果。经吸入(i.h)和鼻内(i.n.)给药后比较黄体激素释放因子(LHRH)激动剂醋酸亮丙瑞林的全身传递。α-环糊精(CD)、EDTA和溶液体积显著提高大鼠中i.n的生物利用度。与i.v.对照相比，吸收百分比为8％-46％。以i.n经喷雾、或吸入气雾剂(i.h.)以及皮下(s.c.)和静脉(i.v.)注射给药醋酸亮丙瑞林对健康男性进行研究。与i.v.相比，s.c.注射的生物利用度为94％。i.n.的生物利用度平均为2.4％，具有显著的个体间差异。吸入传递的个体间差异稍低。1mg剂量的溶液型气雾剂的平均Cmax为0.97ng/mL，相比之下，一次性剂量为1-和2-mg的混悬剂气雾剂的平均Cmax分别为4.4和11.4ng/mL。混悬剂气雾剂的平均生物利用度(相对于s.c.给药来说为28％)比溶液型气雾剂(6.6％)高四倍。
CyDex(Cyclopedia(2002)，5(1)，3)公开了当单独存在时在吸入气雾剂组合物中的SBE-CD对大鼠无毒。他们并未公开包含药物尤其是皮质甾类和SBE-CD的可喷雾的组合物。
在决定是给药混悬剂还是溶液时，人们还必须考虑到所使用的喷雾器的类型。两种最常见类型的喷雾器是超声喷雾器和气动射流式喷雾器。两者之间具有显著的差异。例如，射流喷雾器是冷却储器中的液体而不是加热，反之超声喷雾器是加热所述液体。尽管加热储器中的溶液能够降低溶液的粘性并促进液滴的形成，但过度加热会导致药物降解。超声喷雾器比射流式喷雾器更安静并且提供更快的传递，但是超声喷雾器更贵并且并不建议用于目前可用的甾族化合物的喷雾给药。然而，最重要的是，超声喷雾器的给药速率通常明显高于射流式喷雾器。
患有哮喘的患者经常通过单独、陆续或联合吸入短效或长效β2激动剂、吸入抗胆碱能药以及吸入皮质甾类来治疗。联合吸入皮质甾类和长效β2激动剂为众人所知，例如可得到干燥粉末吸入器中的布地奈德加福莫特罗或者氟替卡松加沙美特罗。然而，未见喷雾溶液形式的这种组合的实例。将药物结合入溶液将减少药物单独给药所需的时间。
总而言之，现有技术提示，在一些情况下溶液的喷雾可能比混悬剂的喷雾更为优选，而在一些情况下视所比较的喷雾液体制剂而定，超声喷雾器、振动筛(vibrating mesh)、电子或其它气雾化机制可能比射流式喷雾器更为优选。即使现有技术公开了包含皮质甾类和环糊精的可吸入溶液制剂，但现有技术的结果仍不可预知。换句话说，一种环糊精与一种药物的组合并不表明另一种环糊精适用。并且现有技术也并未表明一种环糊精-皮质甾类的可吸入制剂会比另一种环糊精-皮质甾类的可吸入制剂具有优势。现有技术还提示，与β-CD及其衍生物相比，γ-CD及其衍生物不适用于可吸入制剂。
现有技术中仍需要一种不需要加入防腐剂并且比其它稳定化的含布地奈德的水溶液可吸入制剂具有显著的优势的稳定的含布地奈德的水溶液可吸入制剂。还需要一种通过将混悬剂转化为溶液来改善含布地奈德的混悬制剂的喷雾给药。
还需要开发一种能增溶水不溶性药物用于喷雾，并且使达到该目的所需助溶剂水平最小化的改进的系统。理想的系统应由无毒成分组成并在室温下长期贮存时稳定。当喷雾时，它将产生低于10微米或低于5微米或低于3微米的可呼吸的液滴，并且相当部分的特细气溶胶在低于约1微米的粒径范围内。
仍需要一种改善混悬剂基单位剂量制剂的喷雾给药的方法。这种方法将降低给药的总时间、增加所给药的药物总量、减少喷雾器中剩余的药物量、增加皮质甾类的肺部沉积物相对于咽部沉积物的比例、和/或与未经改进的混悬剂基单位剂量制剂的给药相比将提高皮质甾类的深度肺部渗透。
发明内容
本发明试图克服已知制剂中存在的缺点。因此，本发明提供衍生化的环糊精基如磺基烷基醚γ-环糊精(SAE-γ-CD)基可吸入制剂。本发明制剂包括至少一种皮质甾类作为主要的活性物质。本发明制剂可以增加该制剂中活性物质或其它成分的溶解度和/或提高它们的化学、热化学、水解和/或光化学稳定性。而且，与其它包含皮质甾类如布地奈德的可吸入溶液或混悬制剂相比本发明制剂拥有其它优点，例如，药物传递增强、药物给药速率增大、治疗时间减少、毒性降低、制备简单、保证无菌、稳定性提高、生物吸收增强、无控制粒度的要求、输出速率增加、总输出增加、无需担心固体颗粒的生长、和/或不必确定混悬剂的形成。
本发明的发明人出乎意料的发现SAE-CD在吸入给药后被全身吸收。它还自肺部消除。SAE-γ-CD还与可吸入的含水液体制剂中的皮质甾类复合。与不含SAE-CD的对照品相比，皮质甾类与SAE-CD联合给药可以使输出速率和药物传递总量增加。
含SAE-γ-CD的制剂可以制备为具有足以用于商品的活性物质溶解度和稳定性。如果需要，含SAE-CD的制剂可以制备为可通过孔径为0.45μm或更小的过滤器无菌过滤、并且稳定的、可以在各种贮藏条件下贮藏的澄清水溶液。
本发明的一个方面提供含有有效量的皮质甾类如莫美他松糠酸酯、丙酸氟替卡松、布地奈德和SAE-γ-CD的液体制剂，其中SAE-γ-CD存在的量足以使皮质甾类溶解并在储存期间稳定化皮质甾类。
本发明另一方面提供改善通过喷雾向个体给要皮质甾类的方法，该方法包括以下步骤：
以单位剂量的形式提供包含水和悬浮在其中的皮质甾类的含水混悬制剂；
在一段足以使皮质甾类溶解的时间内将该混悬剂与足以使皮质甾类溶解的量的SAE-γ-CD相结合并形成溶液；以及
将该溶液向个体给药，其中在相似或相当的喷雾条件下，以溶液给药治疗剂量的皮质甾类所需的时间低于以混悬剂给药相同治疗剂量的皮质甾类所需的时间。
当用喷雾器给药时，用于喷雾的混悬剂在第一组喷雾条件下将提供第一种皮质甾类输出速率。然而，当SAE-γ-CD加入到该混悬剂中并在其中混合时，足量的皮质甾类被溶解形成用于喷雾的液体制剂，与不含SAE-γ-CD的制剂相比，当在基本上相同的条件下所述液体制剂应提供更大的皮质甾类输出速率。当与SAE-β-CD相比时，SAE-γ-CD能更好地增溶酯化的和未酯化的皮质甾类，从而允许制备更浓的溶液并由于被雾化的体积更少因此获得更快的药物传递速率。此外，要增溶相同量的药物，SAE-γ-CD比SAE-β-CD需要更少量的环糊精，即每mmol药物的CD的mmol数较少，因此使得对于传递相同质量的药物而言传递至肺部的CD质量更低。在一个具体实施方案中，即使经喷雾的组合物的总体积即由喷雾器喷射的溶液的总体积可能并不增加，但该制剂的药物输出速率应比混悬剂的速率增加。在另一具体实施方案中，SAE-γ-CD存在的量足以使至少50％、至少75％、至少90％、至少95％或基本上全部的皮质甾类溶解。在另一具体实施方案中，SAE-γ-CD存在的量足以使足够的皮质甾类溶解，使得SAE-γ-CD所加入其中的混悬制剂转变为溶液、基本澄清的溶液(含低于5％的固体)、或澄清溶液。有可能其中混悬制剂的其它成分不会完全溶解，或者可能自含SAE-γ-CD的溶液剂中分离出来。
根据另一个具体实施方案，装有含皮质甾类/SAE-γ-CD的溶液的喷雾器产生的液滴应比在除此之外(otherwise)相似的条件下操作的装有含皮质甾类/HP-β-CD的溶液的相同喷雾器所产生的液滴要小。由于产生更小的液滴，含SAE-γ-CD的系统比含HP-β-CD的除此之外相似系统要有所改善，这是因为SAE-γ-CD基系统将产生更大比例的可呼吸液滴并允许更深的肺部渗透。
本发明一方面提供SAE-γ-CD在可雾化的单位剂量液体制剂中的应用。在一个具体实施方案中，本发明提供SAE-γ-CD在将可雾化的含皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂转化为可雾化的含皮质甾类的液体单位剂量制剂中的应用。
本发明的特定具体实施方案包括：1)布地奈德与SAE-γ-CD的摩尔比例为0.5至0.0001(1∶2至1∶10,000)、1∶1至1∶100、1∶1至1∶10,000、或0.1至0.03；2)该SAE-CD为磺基丁基醚4-β-CD或磺基丁基醚7-β-CD、磺基丁基醚6-γ-CD、磺基丁基醚4-γ-CD、磺基丁基醚3至8-γ-CD、或磺基丁基醚5-γ-CD；3)该SAE-γ-CD是通式1的化合物或其混合物；4)该喷雾组合物还包括常规的防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、增溶剂、复合增强剂、盐水、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、张度调节剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂或其组合；5)该SAE-γ-CD存在的量足以获得澄清溶液；6)该喷雾组合物包含至少4.8±0.5％重量/体积的SAE-γ-CD以提供能在预定时间内自我防腐的制剂；7)该喷雾组合物在贮藏之前用惰性气体进行净化以基本除去所有包含在制剂中的氧气；8)该皮质甾类如布地奈德与SAE-γ-CD的结合比制剂中存在的常规防腐剂更好；9)该制剂具有至少6个月的保存期限；10)该喷雾组合物还包括除水以外的液体载体；11)该制剂是在等于或高于5℃、等于或高于25℃、等于或高于35℃、等于或高于45℃或者等于或高于50℃的温度下制备；12)该喷雾组合物包含低于或大约21.5±2％重量/重量的SAE-CD；和/或13)当以肉眼看时该喷雾组合物外观澄清。
制备液体制剂的方法的特定具体实施方案包括：1)该方法还包括通过具有0.1微米或更大的孔径的过滤介质将该制剂无菌过滤的步骤；2)该液体制剂是通过照射或高压灭菌法灭菌；3)该喷雾溶液在贮存之前经过氮气或氩气或药物学可接受的其它惰性气体净化，从而将大部分溶解在溶液中或与溶液表面接触的氧气除去。
本发明提供一种稳定化在含有皮质甾类的含水制剂中的皮质甾类的方法，其包括将与不含SAE-γ-CD的对照品相比足以降低皮质甾类的降解速率的量的SAE-γ-CD加入到含有皮质甾类的含水混悬剂或溶液制剂中的步骤。
本发明还提供一种改善可吸入的含有皮质甾类的含水混悬制剂经喷雾给药的方法，该方法包括将其量足以使皮质甾类溶解的SAE-γ-CD加入到含有皮质甾类的含水混悬制剂中以形成可吸入的含有皮质甾类的水溶液制剂的步骤，改进之处包括增加了雾化的皮质甾类的输出速率和/或程度。
本发明提供一种减少通过利用喷雾器吸入含有皮质甾类的组合物向个体提供治疗有效量的皮质甾类所需要的时间的方法，该方法包括以下步骤：将其量足以使皮质甾类溶解的SAE-γ-CD包含在该组合物中，从而形成可吸入的含有皮质甾类的水溶液；以及利用喷雾器通过吸入向个体给药该溶液，其中当包含相同的量或浓度的皮质甾类的含有皮质甾类的混悬剂或溶液在除此之外相似的喷雾条件下给药时，以溶液向个体提供治疗有效量的皮质甾类所需要的时间比以所述混悬剂向个体提供治疗有效量的皮质甾类所需要的时间短。
本发明还提供一种包含水溶性γ-CD衍生物、(酯化或未酯化的)皮质甾类以及含水液体介质的可吸入组合物。
同样，本发明提供一种用于通过吸入给药含有皮质甾类的可吸入制剂的改进系统，改进之处包括将SAE-γ-CD包含在可吸入制剂中从而与不含SAE-γ-CD但在近乎相同的条件下给药的可吸入制剂对照品的给药相比，SAE-γ-CD的量足以提高吸入皮质甾类的速率。
本发明可用于提供一种通过吸入给药皮质甾类的系统，该系统包括吸入装置如喷雾器，以及包含治疗有效量的皮质甾类、液体载体和当存在于含水环境中时其量足以使皮质甾类溶解的SAE-γ-CD的药物组合物，其中皮质甾类与SAE-γ-CD的摩尔比例在约0.072-0.0001或0.063-0.003的范围内。在工作期间，该系统形成MMAD在1-8μ或3-8μ范围内的液滴。该皮质甾类应以至少约20-50μg/min的速率传递，其中根据喷雾器储器内的喷雾溶液中的皮质甾类的浓度不同，该范围可以增大或减小。
与以可吸入的喷雾混悬剂或氯氟烃(CFC)或氢氟烷烃(HFA)加压的刻度剂量吸入器(pMDI)混悬剂进行的可比的皮质甾类治疗相比，作为以可吸入的喷雾溶液进行SAE-CD皮质甾类治疗的结果，人们可以出人意料地预期以下优点，如药物传递改善、在所产生的更细小的气溶胶的促进下尤其是至外周或小气道的传递得以改善、可潜在地改善夜间无症状哮喘的治疗以及急性哮喘发作的恢复、恶化以及前往急诊室就诊的频率降低、药物给药速率提高、治疗时间缩短、制剂稳定性得以改善和/或患者顺应性得以改善。由于与SAE-β-CD相比，SAE-γ-CD的增溶能力更高，因此SAE-γ-CD液体制剂需要的单位剂量体积更少、当制备含有相同量的药物的液体制剂时以SAE-γ-CD可获得的粘度更低、当传递相同量的药物时传递药物所需的CD质量更低、以及与SAE-β-CD相比以SAE-γ-CD获得的输出速率更高。
本发明可用于包含SAE-γ-CD、含水载体、以及皮质甾类的试剂盒中，其中所述试剂盒适于制备喷雾溶液。试剂盒的具体实施方案在下文详述。本发明提供调整组合产品以用其它溶液剂型克服混悬剂的不相容性的可能性。
参考以下详细描述、实施例、权利要求书和附图，本发明的这些方面和其它方面将变得显而易见。
附图说明
以下附图仅为说明目的提供，而无意限制本发明的范围。
图1所示为在水中的β-CD、γ-CD、HP-β-CD、SBE5-γ-CD、SBE7-α-CD、以及SBE7-β-CD的环糊精(摩尔)浓度对布地奈德(摩尔)浓度相溶解度图。
图2所示为在若干不同的环糊精存在下丙酸氟替卡松的相溶解度图。
图3所示为在若干不同的环糊精存在下莫米松糠酸酯的相溶解度图。
图4所示为在SAE(5-6)-γ-CD存在下，酯化的和未酯化的氟替卡松的相溶解度图。
图5所示为概括在各种SAE-CD衍生物存在下丙酸倍氯米松的水溶解度的柱状图。
具体实施方式
本发明要求保护的制剂克服了其它已知的含有皮质甾类的含水可吸入溶液或混悬制剂的许多不期望的性质。通过在含有皮质甾类的可吸入液体制剂中加入SAE-γ-CD，皮质甾类得以溶解。出乎意料的是，皮质甾类的雾化在气动射流式喷雾器和超声喷雾器中均有改善。此外，与SAE-γ-CD不存在时相比，在SAE-γ-CD存在下皮质甾类表现出更大的稳定性。
皮质甾类存在的量应足够用于单剂量或多剂量给药。当将SAE-CD与皮质甾类置于含水载体中时，SAE-CD存在的量应足以使皮质甾类溶解。含水载体存在的量应足以辅助溶解皮质甾类并形成足够的体积和足够低的黏度的喷雾溶液以允许使用喷雾器进行单剂量或多剂量给药。SAE-γ-CD应以固体形式或在含水载体中的溶液的形式存在。皮质甾类应以干粉/颗粒形式或以含水载体中的混悬剂形式存在。
市售的气动射流式喷雾器、超声喷雾器或搏动膜(pulsatingmembrane)喷雾器包括AERONEBTM(Aerogen，San Francisco，CA)、PARILC PLUSTM、PARI BOYTM N和PARI DURANEBTM(PARI RespiratoryEquipment，Inc.，Monterey，CA)、MICROAIRTM(Omron Healthcare，Inc，Vernon Hills，Illinois)、HALOLITETM(Profile Therapeutics Inc，Boston，MA)、RESPIMATTM(Boehringer Ingelheim Ingelheim，Germany)、AERODOSETM(Aerogen，Inc，Mountain View，CA)、OMRON ELITETM(Omron Healthcare，Inc，Vernon Hills，Illinois)、OMRON MICROAIRTM(Omron Healthcare，Inc，Vernon Hills，Illinois)、MABISMISTTM II(MabisHealthcare，Inc，Lake Forest，Illinois)、LUMISCOPETM 6610(TheLumiscope Company，Inc，East Brunswick，New Jersey)、AIRSEPMYSTIQUETM(AirSep Corporation，Buffalo，NY)、ACORN-I和ACORN-II(Vital Signs，Inc，Totowa，New Jersey)、AQUATOWERTM(MedicalIndustries America，Adel，Iowa)、AVA-NEB(Hudson Respiratory CareIncorporated，Temecula，California)、CIRRUS(Intersurgical Incorporated，Liverpool，New York)、DART(Professional Medical Products，Greenwood，South Carolina)、DEVILBISSTM PULMO AIDE(DeVilbiss Corp；Somerset，Pennsylvania)、DOWNDRAFTTM(Marquest，Englewood，Colorado)、FANJET(Marquest，Englewood，Colorado)、MB-5(Mefar，Bovezzo，Italy)、MISTY NEBTM(Baxter，Valencia，California)、SALTER 8900(Salter Labs，Arvin，California)、SIDESTREAMTM(Medic-Aid，Sussex，UK)、UPDRAFT-IITM(Hudson Respiratory Care；Temecula，California)、WHISPER JETTM(Marquest Medical Products，Englewood，Colorado)、AIOLOSTM(Aiolos Medicnnsk Teknik，Karlstad，Sweden)、INSPIRONTM(Intertech Resources，Inc.，Bannockburn，Illinois)、OPTIMISTTM(Unomedical Inc.，McAllen，Texas)、PRODOMOTM、SPIRATM(Respiratory Care Center，Hameenlinna，Finland)、AERxTM(AradigmCorporation，Hayward，California)、SONIKTM LDI Nebulizer(Evit Labs，Sacramento，California)及SWIRLER_Radioaerosol System(AMICI，Inc.，Spring City，PA)。任何这些及其它已知的喷雾器都可以用于传递本发明的制剂，包括但不限于：不含推进器的雾化液体制剂的喷雾器适用于本文提供的组合物。喷雾器可以得自如：Pari GmbH(Starnberg，Germany)、DeVilbiss Healthcare(Heston，Middlesex，UK)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、AerosolMedical Ltd.(Colchester，Essex，UK)、AFP Medical(Rugby，Warwickshire，UK)、Bard Ltd.(Sunderland，UK)、Carri-Med Ltd.(Dorking，UK)、PlaemNuiva(Brescia，Italy)、Henleys Medical Supplies(London，UK)、Intersurgical(Berkshire，UK)、Lifecare Hospital Supplies(Leies，UK)、Medic-Aid Ltd.(West Sussex，UK)、Medix Ltd.(Essex，UK)、SinclairMedical Ltd.(Surrey，UK)及其它。
适用于此处的喷雾器包括但不限于射流式喷雾器(任选地与压缩机一同销售)、超声喷雾器及其它。适用于此处的示例性射流式喷雾器包括Pari LC plus/ProNeb、Pari LC plus/ProNeb Turbo、Pari LC Plus/Dura Neb1000 & 2000Pari LC plus/Walkhaler、Pari LC plus/Pari Master、Pari LCstar、Omron CompAir XL便携式喷雾系统(NE-C18及喷气式一次性喷雾器)、Omron compare Elite压缩机喷雾系统(NE-C21及Elite空气重复利用性喷雾器、具有Proneb Ultra压缩机的Pari LC Plus或Pari LC Star喷雾器、Pulomo-aide、Pulmo-aide LT、Pulmo-aide traveler、InvacarePassport、Inspiration Healthdyne 626、Pulmo-Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet、Acorn II、Misty-Neb、Allied aerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up-Draft、Up-Draft II、T Up-Draft、ISO-NEB、Ava-Neb、Micro Mist及PulmoMate。可用于此处的示例性超声喷雾器包括MicroAir、UltraAir、Siemens UltraNebulizer 145、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110Ultrasonic Neb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、Lumiscope′s Ultrasonic Nebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、MicrostatUltrasonic Nebulizer及Mabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizer。可用于此处的其它喷雾器包括5000 Electromagnetic Neb、5001 ElectromagneticNeb 5002 Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、AeronebPortable Nebulizer System、AerodoseTM Inhaler及AeroEclipse BreathActuated Nebulizer。
本发明提供SAE-γ-CD基制剂，其中SAE-γ-CD为通式1的化合物：
                            通式1
其中：
n是6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1-R9中至少之一独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，优选为-O-(CH2)mSO3 -基，其中m为2至6，优选为2至4，(如-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；并且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自独立地是药物学可接受的阳离子，包括如H+、碱金属(如Li+、Na+、K+)、碱土金属(如Ca+2、Mg+2)、铵离子及胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺及(C4-C8)-环烷醇胺的阳离子。
本发明的SAE-γ-CD衍生物的示例性具体实施方案包括通式II的衍生物(SAEz-y-CD)，其中“z”在1-24范围内，如：
SAEz-γ-CD                            名称
SEEz-γ-CD                            磺基乙基醚γ-CD
SPEz-γ-CD                            磺基丙基醚γ-CD
SBEz-γ-CD                            磺基丁基醚γ-CD
SptEz-γ-CD                           磺基戊基醚γ-CD
SHEz-γ-CD                            磺基己基醚γ-CD
“z”为1-24的数字且代表此处所定义为每个CD分子的磺基烷基醚基团的数目的平均取代度；
“SAE”代表与环糊精连接的磺基烷基醚取代基。
所用的SAE-CD通常记载于Stella等的美国专利No.5,376,645和No.5,134,127中，其全部公开内容均并入此处作为参考。Parmerter等的美国专利No.3,426,011公开了具有磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)和Qu等(J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公开了磺基烷基醚衍生化的环糊精。Shah等的美国专利No.6,153,746公开了磺基烷基醚环糊精衍生物的制备方法。SAE-γ-CD可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公开内容来制备，并且如果除去大部分(＞50％)未衍生化的母体环糊精，则可如本发明所述应用。制备SAE-γ-CD的关键的方面在于母体未衍生化的环糊精必须是γ-CD。
本文使用的术语“亚烷基”和“烷基”(如在-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基或在烷基胺中)分别包括直链、环状及支链、饱和及不饱和(即含有一个双键)的二价亚烷基和单价烷基。文中的术语“烷醇”同样包括烷醇基团的直链、环状及支链、饱和及不饱和的烷基成分，其中羟基可以位于烷基的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代或(如被甲基或乙基)取代的环醇。
本发明的一个具体实施方案提供含有具有通式(I)所示结构的环糊精衍生物的混合物的组合物，其中该组合物大体上在每个环糊精分子中平均含有至少1至3n+6个烷基磺酸基团(moiety)。本发明还提供包含单一类型环糊精衍生物或至少50％单一类型环糊精衍生物的组合物。本发明还包括含有具有窄范围或宽范围的高取代度或低取代度的环糊精衍生物的制剂。这些组合物可以根据需要进行优化以提供具有特定性质的环糊精。
本发明还提供含有环糊精衍生物的混合物的组合物，其中在组合物中包含两种或多种不同类型的环糊精衍生物。不同类型是指用不同类型的官能团如羟基烷基和磺基烷基衍生化的环糊精，而并非指由于其取代度不同而造成的衍生化环糊精的性质不均。每一个独立不同的类型可以含有一种或多种官能团，如其中环糊精环仅含有磺基丁基官能团的SBE-CD，以及其中环糊精环含有羟丙基官能团和乙基官能团的羟丙基-乙基-β-CD。各种类型的环糊精衍生物存在的量可以根据需要而不同以提供具有预期性质的混合物。
示例性的SAE-γ-CD衍生物包括SBE3.4-γ-CD、SBE4.2-γ-CD、SBE4.9-γ-CD、SBE5.2-γ-CD、SBE6.1-γ-CD、SBE7.5-γ-CD、SBE7.8-γ-CD、及SBE5-γ-CD。适宜的SAE-CD衍生物还包括平均DS为约3-约8的衍生物。这些SAE-CD衍生物在不同程度上增加了水溶性差的活性物质的溶解度。
由于SAE-CD为多阴离子环糊精，它可为不同的盐的形式。适宜的抗衡离子包括阳离子有机原子或分子以及阳离子无机原子或分子。SAE-CD可以包括单一类型的抗衡离子或不同抗衡离子的混合物。SAE-CD的性质可以通过改变存在的抗衡离子本身来进行改良。例如，SAE-CD的第一种盐形式可以比SAE-CD的不同的第二种盐形式具有更大的皮质甾类稳定性和/或增溶能力。同样，具有第一种取代度的SAE-CD可以比具有不同取代度的第二种SAE-CD具有更大的皮质甾类稳定性和/或增溶能力。一种SAE-CD与另一种相比对皮质甾类增溶能力的提高如下表中数据所示，表中所示是以浓度为约0.03至0.12M的不同SAE-CD增溶时丙酸氟替卡松的摩尔溶解度，在这一浓度范围内SAE-CD增溶能力符合以下次序(followed about this rank order)：SBE5.2-γ-CD＞SPE5.4-γ-CD＞SBE6.1-γ-CD＞SBE9.7-γ-CD_SBE7-α-CD＞SBE6.7-β-CD＞SPE7-β-CD。对于莫美他松糠酸酯而言，该浓度范围的SAE-CD的增溶能力大致符合该次序：SBE9.7-γ-CD＞SBE6.1-γ-CD＞SBE5.2-γ-CD_SPE5.4-γ-CD＞SBE7-α-CD＞SBE6.7-β-CD＞SPE7-β-CD。还观察到布地奈德和曲安奈德与SAE-CD的具体实施方案的结合力的差异。根据本发明，SAE-γ-CD与皮质甾类的结合显著优于SAE-β-CD并甚至优于SAE-α-CD。所述数据总结于图1-3。
-CD   [CD]M   [氟替卡松]×105M   [莫美他松]×105M   [布地奈德]×105M   [曲安奈德]×105M
  丙酸酯   未酯化   糠酸酯   未酯化
  H2O   NA   0.39   0.16   1.82   0.00   6.59   3.56
  β   0.015M   1.36   12.9   81.3
  (SBE)6.7β   0.0465   5.41   126.4   16.4   121.7   254.8   457.0
  0.0950   7.99   215.9   31.1   226.1   428.1   1023.3
  (SBE)2.4β   0.04   1.70   12.8
  0.08   2.46
  (SPE)7β   0.04   1.05   93.9   7.23   122.4
  0.08   2.12   151.2   10.8   223.3   241.6
通过α-环糊精增溶的选定甾族化合物的溶解度
-CD [CD]M [氟替卡松]×105M   [莫美他松]×105M   [布地奈德]×105M   [曲安奈德]×105M
  丙酸酯   未酯化   糠酸酯   未酯化
  H2O   NA   0.39   0.16   1.82   0.00   6.59   3.56
α   0.04   0.00   8.4
  0.08   0.27   28.5
  (SBE)7α   0.04   8.37   30.1   55.0   348.1
  0.08   11.4   35.5   116.9   597.9
通过γ-环糊精增溶的选定甾族化合物的溶解度
  -CD   [CD]M   [氟替卡松]×105M   [莫美他松]×105M   [布地奈德]×105M   [曲安奈德]×105M
  丙酸酯   未酯化   糠酸酯   未酯化
  H2O   NA   0.39   0.16   1.82   0.00   6.59   3.56
  γ   0.035   73.5   14.1   2.71   10.1   197.8
  0.1   22.1   82.2   65.8   0.09   4.1   138.6
  (SBE)5.2γ   0.04   79.12   375.8
  0.1   215.3   1440.4   93.9   889.2   861.6
  (SBE)6.1Γ   0.04   51.82   575.6   41.5   841.1   306.6   1059.5
  0.08   120.8   949.0   92.9   1423.1   698.8   2386.1
  (SBE)9.7Γ   0.04   54.5
  0.075   103.1   895.0   94.0   889.6   453.4
  (SPE)5.4γ   0.04   71.7   759.5   28.7   400.9
  0.08   140.1   1387.8   51.3   1467.1   774.2
与相同的皮质甾类与SAE-β-CD或SAE-α-CD的复合相比，本发明的发明者还发现SAE-γ-CD尤其适用于与酯化和未酯化的皮质甾类复合。上表还总结了在图3中所示的氟替卡松和丙酸氟替卡松与取代度在5-10范围内的各种不同的SAE-γ-CD的相溶解度数据。
尽管SAE-γ-CD可用于增溶皮质甾类，但同相应的SAE-β-CD和SAE-α-CD相比，其出人意料地更适用于增溶酯化的皮质甾类。例如图2-5包括了与相应的SAE-β-CD和SAE-α-CD相比SAE-γ-CD与酯化的皮质甾类的出人意料的结合性质。因此，本发明提供了一种包含酯化的皮质甾类、SAE-γ-CD以及含水载体的可吸入制剂。
此外，如图2-5所示，与具有相同核结构的酯化的皮质甾类相比，SAE-γ-CD出人意料地可更有效地增溶未酯化的皮质甾类。
本发明的发明者发现，SAE-γ-CD与酯化的皮质甾类的特定区域异构体结合比SAE-β-CD或SAE-α-CD更有效。实施例18所述的方法详细描述了SAE-γ-CD和SAE-β-CD与一系列结构相关的皮质甾类衍生物结合的对比评价。下表总结了其中z代表平均取代度的SBEz-γ-CD衍生物和SBE-β-CD衍生物与不同形式的倍氯米松结合的对比研究结果。
  CD   丙酸倍氯米松(μg/mL)   倍氯米松17-单-丙酸酯(μg/mL)   倍氯米松21-单-丙酸酯(μg/mL)   倍氯米松(未酯化)(μg/mL)
  SBE3.4γ-CD   0.04M→336.8   0.04M→10621.6   0.04M→172.6   0.04M→11360.2
  SBE5.24γ-CD   0.04M→267.0   0.04M→9500.8   0.04M→139.8   0.04M→10949.9
  SBE6.1γ-CD   0.04M→243.8   0.04M→11666.9   0.04M→153.8   0.04M→11007.0
  SBE7.5γ-CD   00.04M→168.5   0.04M→8539.1   0.04M→122.4   0.04M→9635.2
  SBE6.7β-CD   0.04M→60.4   0.04M→6799.6   0.04M→50.6   0.04M→6927.0
  γ-CD   0.04M→105.8   0.04M→136.9   0.04M→9.4   0.04M→114.8
观察研究表明在SBE(3.4)γ-CD(0.04M)的存在下，所有形式的倍氯米松具有或接近其最高溶解度。在任何衍生化CD中，BDP的活性代谢物B17P都具有酯化的倍氯米松形式的最高的溶解度。该结果提示，SBE-γ-CD与丙酸倍氯米松的复合优于单独的Captisol或γ-CD。在所评估的SAE-CD衍生物中，最能提高BDP溶解度的SBE-γ-CD的最佳取代度为DS＝3.4，并且溶解度几乎随着取代度的增加呈线性降低。对于24小时和5天平衡时间来说均是如此。因此就采用SAE-CD使BDP增溶而言：SBE(3.4)γ-CD＞SBE(5.2)γ-CD＞SBE(6.1)γ-CD＞SBE(7.5)γ-CD＞γ-CD＞Captisol(SBE7-β-CD)。该数据总结于图4。因此本发明的发明人发现在增溶皮质甾类方面，SAE-γ-CD环糊精衍生物出人意料地优于SAE-β-CD衍生物。此外，与Worth等提示SAE-CD衍生物不适用于可吸入制剂的公开(如上所述)相反，基于SAE-γ-CD的制剂适用于吸入制剂。
“复合的”是指“为所复合的包合物(clathrate或inclusion)的一部分”，即复合治疗剂是与环糊精衍生物复合的包合物的一部分。“大部分”是指至少约50重量％。因此本发明的制剂可以含有大于50重量％的其与环糊精复合的活性物质。复合的活性物质的实际百分比可以根据表征特定环糊精与特定活性物质的复合的复合平衡常数而变化。本发明还包括其中活性物质不与环糊精复合或其中小部分的活性物质与衍生化的环糊精复合的具体实施方案。应注意，SAE-CD或其它任意阴离子衍生化的环糊精可以与荷正电的化合物形成一个或多个离子键。不管所述荷正电的化合物是否与环糊精通过在在腔中包合或者通过形成盐桥而复合，该离子化结合都可以发生。
药物与衍生化的环糊精的结合可以通过在药物及环糊精中加入酸或碱而得到改善。例如，碱性药物与环糊精的结合可能通过在碱性药物及环糊精中加入酸而得到改善。同样，酸性药物与环糊精的结合可能通过在酸性药物及环糊精中加入碱(碱性物质)而得到改善。中性药物的结合可能通过在中性药物及环糊精中加入碱性、酸性或其它中性化合物而得到改善。适宜的酸性化合物包括无机和有机酸。无机酸的实例为无机酸如盐酸和氢溴酸。其它适宜的酸包括硫酸、磺酸、次磺酸及磷酸。有机酸的实例为脂肪族羧酸如乙酸、抗坏血酸、碳酸、柠檬酸、丁酸、富马酸、戊二酸、羟基乙酸、α-酮戊二酸、乳酸、苹果酸、甲羟戊酸、马来酸、丙二酸、草酸、庚二酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸或丙醇二酸。也可以使用在脂肪链中带有一个或多个氧化的取代基的脂肪族羧酸。还可以使用各种酸的组合。
适宜的碱性化合物包括无机和有机碱。适宜的无机碱包括氨水、金属氧化物和金属氢氧化物。适宜的有机碱包括伯胺、仲胺、叔胺、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吲哚、二乙醇胺、三乙醇胺、二乙胺、甲胺、氨丁三醇(TRIS)、芳香胺、不饱和胺、伯硫醇和仲硫醇。也可以使用各种碱的组合。
阴离子衍生化的环糊精可与酸可离子化的物质相复合或相结合。本文使用的术语酸可离子化的物质是指任何在酸存在下变为或被离子化的化合物。酸可离子化的物质包括至少一个在暴露于酸或置于酸性介质中时可以离子化的酸可离子化的官能团。示例性的酸可离子化的官能团包括伯胺、仲胺、叔胺、季胺、芳香胺、不饱和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羟基、烯醇以及化学领域普通技术人员公知的其它官能团。
酸可离子化的物质通过非共价离子键结合相对于形成包合复合物的程度可以通过利用色谱方法如1HNMR、13CNMR或圆二色谱，以及通过分析酸可离子化的物质和阴离子衍生化的环糊精的相溶解度数据确定。本领域普通技术人员可以使用这些常规方法估计溶液中存在的各种结合的量，从而确定物种间的结合是否主要通过非共价键或形成包合复合物。通过两种方法与衍生化的环糊精结合的酸可离子化的物质通常表现为双相相溶解度曲线。在非共价离子结合超过形成包合复合物的情况下，尽管相溶解度数据提示在这些情况下物种间大量结合，但通过NMR或圆二色谱进行测定的形成包合复合物的量将会减少；此外，由相溶解度数据测定的酸可离子化的物质的固有溶解度在这些情况下通常比预期要高。
如本文所使用的术语非共价离子键是指在阴离子物质和阳离子物质之间形成的键。该键为非共价的，使得所述两种物质一起形成盐或离子对。阴离子衍生化的环糊精提供离子对中的阴离子物质，而酸可离子化的物质提供离子对中的阳离子物质。由于阴离子衍生化的环糊精是多价的，因此SAE-CD可以与一种或多种酸可离子化的物质形成离子对。
与SAE-CD和HPCD相比，母体环糊精具有有限的水溶解度。未衍生化的α-CD在饱和时具有约14.5％重量/体积的水溶解度。未衍生化的β-CD在饱和时具有约1.85％重量/体积的水溶解度。未衍生化的γ-CD在饱和时具有约23.2％重量/体积的水溶解度。二甲基-β-环糊精(DMCD)在饱和时形成约43重量％的水溶液。在可吸入溶液中，SAE-γ-CD可以与一种或多种其它环糊精或环糊精衍生物相结合以增溶皮质甾类。
其它可以用于本发明的水溶性环糊精衍生物包括羟乙基醚、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)醚和二羟丙基醚、其相应的混合醚及具有甲基或乙基的混合醚，如α-、β-和γ-环糊精的甲基羟乙基醚、乙基羟乙基醚及乙基羟丙基醚；以及α-、β-和γ-环糊精的麦芽糖基、葡萄糖基、麦芽三糖基衍生物，其可含有一个或多个糖残基，如葡萄糖基或二葡萄糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基和它们的各种混合物，如麦芽糖基和二麦芽糖基衍生物的混合物。用于本文的特定环糊精衍生物包括羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精和二麦芽糖基-β-环糊精及其混合物，如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精以及甲基-β-环糊精。制备这些环糊精衍生物的步骤众所周知，例如，1991年6月18日的Bodor美国专利No.5,024,998及其引用的参考文献。其它适用于本发明的环糊精包括羧烷基硫醚衍生物如由ORGANON(AKZO-NOBEL)生产的ORG26054和ORG 25969、由EASTMAN生产的羟基丁烯醚衍生物、磺基烷基-羟基烷基醚衍生物、磺基烷基-烷基醚衍生物、如美国授权前专利申请公开No.2002/0128468、No.2004/0106575、No.2004/0109888和No.2004/0063663或美国专利No.6,610,671、No.6,479,467、No.6,660,804或No.6,509,323中所述的其它衍生物。
HP-β-CD可以从Research Diagnostics Inc.(Flanders，NJ)获得。可得到不同取代度的HP-β-CD。示例性的产品包括ENCAPSINTM(取代度约4；HP4-β-CD)和MOLECUSOLTM(取代度约8；HP8-β-CD)；但是也可采用包括其它取代度的具体实施方案。由于HPCD为非离子性的，它没有盐的形式。
二甲基环糊精可以得自FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。其它适用于本发明的衍生化的环糊精包括水溶性的衍生化的环糊精。示例性的水溶性衍生化的环糊精包括羧化衍生物、硫酸化衍生物、烷基化衍生物、羟基烷基化衍生物、甲基化衍生物及羧基-β-环糊精如琥珀酰-β-环糊精(SCD)和6A-氨基-6A-脱氧-N-(3-羧基丙基)-β-环糊精。所有这些物质均可根据本领域已知的方法制备。适宜的衍生化的环糊精记载于 Modified  Cyclodextrins： Scaffolds  and  Templates  for  Supramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial CollegePress，London，UK，1999)和 New  Trends  in  Cyclodextrins  and  Derivatives(Ed.Dominique Duchene，Editions de Santé，Paris，France，1991)。
在其固有pH下或在根据需要缓冲下制备磺基丁基醚β-环糊精(CAPTISOL，CyDex Inc.，取代度＝6.6)、2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD，CERESTAR，取代度＝5.5)、琥珀酸化的β-环糊精(S-CD，Cyclolab)及2，6-二-O-甲基-β-环糊精(DM-CD，Fluka)重量％的溶液。磺基烷基醚γ-CD和磺基烷基醚α-CD衍生物得自CyDex，Inc.(Lenexa，KS)和TheUniversity of Kansas(Lawrence，KS)。
提供预期作用所需要的衍生化的环糊精的量将随构成制剂的物质不同而变化。
不同的环糊精能够不同程度地增溶皮质甾类。图1所示为布地奈德和HP-β-CD、SBE7-β-CD、SBE5-γ-CD、SBE7-γ-CD、β-CD、及γ-CD与水相比的摩尔相溶解度曲线。本发明的发明人已发现在溶解布地奈德方面SAE-γ-CD优于其它SAE-CD衍生物、环糊精和环糊精衍生物。在0.04至0.1M的SAE-CD浓度范围内，在SAE-CD衍生物中对布地奈德的增溶能力次序如下：SBE5-γ-CD＞SBE7-α-CD_SBE7-β-CD＞HP-β-CD_γ-CD。例如浓度为0.1M的SBE5-γ-CD可增溶比SBE7-β-CD或γ-CD或HP-β-CD更多的布地奈德。此外，与在除此之外相似的条件下给药的γ-CD或β-CD相比，含SAE-CD的喷雾制剂通过喷雾应提供更大的皮质甾类输出速率。
出人意料地发现，SAE-CD溶液的雾化可提供优于其它环糊精的若干优点。离开喷雾器的液滴具有更优越的粒径并且SAE-CD溶液比其它环糊精的相似溶液雾化更快。通常，SAE-CD溶液的平均粒度(Dv50)比HP-β-CD或γ-CD的小。更重要的是，如下表中所示，Dv90表明其它环糊精具有大量很大的液滴。可在各制剂从配备有PARI PRONEBULTRA空气压缩机的PARI LC PLUS喷雾器中喷射时获得其对比评价数据(Malvern粒度)。因为允许活性物质如皮质甾类传递进入肺部更深处，因此较小的液滴粒径对可吸入组合物有利。
这种优点还表现在这些溶液的输出速率中。通常，与其它非SAE-CD环糊精相比，SAE-CD从喷雾器喷射得更快并且程度更深，因此与雾化其它环糊精衍生物相比，雾化SAE-CD时喷雾器的输出速率更大。
本发明的制剂与含有皮质甾类以及环糊精如HP-β-CD、γ-CD的其它含水制剂相比具有巨大的优势。通常，本发明的制剂应提供更高的皮质甾类输出速率、可提高肺部传递以及深度肺部渗透的更佳的液滴粒径分布、可使需要向患者给药的溶液的总体积降低的更高浓度的溶液。
溶液中SAE-CD的浓度可以表示为重量比或重量体积比；然而，这两种单位可以相互转化。当已知重量的环糊精溶于已知重量的水中时，通过将以克为单位的环糊精重量除以相同单位的总重量(环糊精+水的重量)再乘以100确定重量％环糊精浓度。当已知重量的环糊精溶于已知的总体积时，通过将以克为单位的环糊精重量除以以毫升为单位的总体积再乘以100确定％重量/体积环糊精浓度。两种环糊精浓度百分比之间的相互关系是以实验方法通过制备各种重量％的环糊精溶液并通过比重计在25℃测定其密度来确定。本发明的可吸入溶液在喷雾器中的性能可能取决于其储器中的溶液即喷雾溶液的粘度。SBE-γ-CD水溶液的粘度随浓度变化。可吸入组合物的粘度能够对自喷雾器中喷射的喷雾组合物的百分比、雾化的皮质甾类的输出速率以及液滴粒径分布产生影响。
本发明的制剂比包含皮质甾类混悬于其中的其它含水混悬剂基制剂如含有布地奈德的PULMICORT RESPULES混悬剂具有巨大的优势。通常，尽管液体或混悬剂的总体积可能不同，但与PULMICORT RESPULES混悬剂相比，本发明制剂应提供更高的皮质甾类输出速率。然而无论喷雾器形式如何，在喷雾组合物中使用SAE-CD导致布地奈德的输出速率增加。混悬剂的其它优点还包括本发明溶液可用于各种不同的喷雾器形式中。
通常，SAE-CD的输出随着SAE-CD浓度的增加而增加。视所使用的喷雾器、喷雾器操作的条件以及SAE-CD在溶液中的浓度而定，可以达到不同的最大输出速率。一旦粘度超过大致的上限，更高的大于25％重量体积比的SAE-CD浓度会导致稍长的雾化时间以及低的输出速率。然而，对于所测试的喷雾器，20％-30％重量/体积的SAE-CD浓度应为大致的可接受的上限，“可接受的”定义为可使用而不会导致可能不利地影响喷雾时间和输出速率的过高粘度的SAE-CD浓度上限。SAE-CD可接受的浓度的实际上限将随着喷雾器的形式而变化。
使用喷雾器以产生适宜大小的液滴用于向呼吸道尤其是肺部给药。通常，由喷雾器产生的用于吸入的液滴的粒度位于约0.5至约5微米范围内。如果需要使液滴到达呼吸道的下部即肺泡和支气管末端，那么优选的粒度范围为约0.5至约2.5微米。如果需要液滴到达呼吸道上部，那么优选的粒度范围为2.5至约5微米。
PULMICORT RESPULES混悬剂包装中的插页声明该混悬剂不应该用超声喷雾器来喷雾。与混悬剂不同，含有SAE-CD的溶液可以用超声喷雾器来喷雾。
通常通过比较各组合物液滴粒径分布的Dv50对喷雾组合物在各种喷雾器上的性能进行对比。含SAE-CD的溶液适于以各种浓度通过喷雾给药。此外，可以通过调节SAE-CD的浓度部分地控制液滴粒径分布。
可用于本发明的皮质甾类通常包括肾上腺皮质生成的任何甾族化合物，包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及天然存在的皮质甾类的具有抗炎活性的合成的类似物和衍生物。适宜的合成类似物包括前药、酯衍生物。可用于本发明组合物的皮质甾类的实例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德(Altana Pharma AG)、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟皮酮四醇(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇(fluorocortolone)、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、艾可米松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫美他松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、RPR 106541、替可的松、曲安西龙、及其各自的药物学可接受的衍生物，例如丙酸倍氯米松(无水或单水合物)、倍氯米松单丙酸酯、地塞米松21-异烟酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。特别优选的化合物如丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安奈德。其它尚未上市但在本申请提交之后将上市的皮质甾类被认为可用于本发明，除非另有实验确定它们不合适。
本发明的皮质甾类制剂可通过将SAE-γ-CD与含水混悬剂基单位剂量制剂相混合而制备。可用于鼻部传递或肺部传递的制剂的示例性的混悬剂基含水制剂包括UDB制剂(Sheffield Pharmaceuticals，Inc.)、VANCENASETM AQ(丙酸倍氯米松水混悬液；Schering Corporation，Kenilworth，NJ)、ATOMASETM(丙酸倍氯米松水混悬液；DouglasPharmaceuticals，Ltd.，Aukland，Australia)、BECONASETM(丙酸倍氯米松水混悬液；Glaxo Wellcome)、NASACORT AQTM(曲安奈德鼻喷雾剂，Aventis Pharmaceuticals)、TRI-NASALTM(曲安奈德水混悬液；MuroPharmaceuticals，Inc.)及AEROBID-MTM，(氟尼缩松吸入气雾剂，ForestPharmaceuticals)、NASALIDETM和NASARELTM(氟尼缩松鼻喷雾剂，Ivax Corporation)、FLONASETM(丙酸氟替卡松，GlaxoSmithKline)和NASONEXTM(莫美他松糠酸酯，Schering-Plough Corporation)。所述混悬剂可以包含以颗粒、微颗粒、纳米颗粒或纳米结晶形式存在的皮质甾类。因此，SAE-CD可以用于改善皮质甾类混悬剂基单位剂量制剂的给药。此外，SAE-CD的性能胜过其它环糊精衍生物。
根据一个具体实施方案，本发明的方法如下实施：将(固体或液体形式的)SAE-CD和包含皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂相混合。其中SAE-CD存在的量足以增加溶解的皮质甾类的量，即减少未溶解的皮质甾类的量。在给药之前，所述液体可以任选地经无菌过滤或最终灭菌。然后利用喷雾器将液体通过吸入向个体给药。因此，个体所接受的药物量高于倘若以不变的混悬制剂给药时个体所能接受到的药物量。
根据另一个具体实施方案，将(以液体形式存在、作为立即可用的液体或作为浓缩液的)SAE-CD和含有皮质甾类的固体单位剂量制剂相混合以形成液体制剂。SAE-CD存在的量足以增溶相当部分的(substantialportion)皮质甾类。然后利用喷雾器将所述液体通过吸入给药。
根据另一个具体实施方案，将(固体形式的)SAE-CD和含有皮质甾类的固体单位剂量制剂混合以形成固体混合物，并向其中加入足以形成可喷雾制剂的量的含水液体载体。在加入液体载体以形成制剂时任选地进行混合和/或加热。SAE-CD存在的量足以增溶相当部分的皮质甾类。然后利用喷雾器将液体通过吸入给药。
不同类型喷雾器的储器(reservoir)的尺寸不同。液体制剂的体积可以根据需要进行调整以提供用于装入特定类型或品牌的喷雾器的储器中所需的体积。该体积可以通过加入额外的液体载体或额外的含SAE-CD的溶液进行调整。
通常，单次使用的混悬剂基皮质甾类单位剂量制剂含有混悬在约50μl至10mL液体载体中的约0.125、0.25、0.5、1、2或约0.125至约2mg的皮质甾类。或者，皮质甾类存在的浓度为每mL混悬剂约20mcg至约30mg皮质甾类。因此，将固体形式或溶于液体载体中的约10-500mg的SAE-CD、优选为10-250mg的SAE-CD、或者10-300mg的SAE-CD加入到每mL混悬剂中从而溶解相当部分的皮质甾类并形成然后向患者给药的可喷雾的单位剂量液体制剂。
通常，多次使用的混悬剂基单位剂量的皮质甾类制剂含有混悬在约1-100mL液体载体中的大约每mL 0.125-2mg的皮质甾类。实际上多次使用的制剂包含两个或多个皮质甾类的单位剂量。单个单位剂量等份自多次使用的单位剂量制剂中取出，并且该单个单位剂量通常是向患者每次一份给药。因此，将固体形式或溶于液体载体中的约10-500mg的SAE-γ-CD加入到每mL混悬剂中从而溶解相当部分的皮质甾类并形成然后以单个单位剂量等份向患者给药的多次使用的单位剂量液体制剂。
可在通过吸入(雾化的薄雾，nebulized mist)向个体肺部给药之前通过加入SAE-γ-CD将混悬剂基单位剂量制剂转变为液体单位剂量制剂。该转变可以在提供所述混悬剂的同一容器、不同容器或者喷雾器的储器中发生。为了形成液体制剂，相当部分的皮质甾类必须溶解。当使用关于皮质甾类的溶解量时，“相当部分”为至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、或至少20重量％并低于50重量％的皮质甾类。当用于溶解的皮质甾类的量时，“大部分”为至少50重量％的皮质甾类。
众所周知负责调配药物的药剂师能够制备并且确实制备含皮质甾类的混悬剂基单位剂量制剂。这样的药剂师现在将可以通过应用本文所述的方法来制备单次使用或多次使用的液体单位剂量制剂。或者，正在接受皮质甾类治疗的个体(患者)可通过应用本文所述的方法将混悬剂基制剂转变为本发明的液体制剂。可以制备包含混悬制剂和SAE-CD的试剂盒来代替在药房中由混悬剂制备液体制剂。
该皮质甾类化合物在最终稀释的用于吸入的皮质甾类组合物中存在的量为约1μg/mL至约10mg/mL、约10μg/mL至约1mg/mL、或者约20μg/mL至约500μg/mL。例如，视将要给药的体积而定，曲安奈德的药物浓度可以介于约30至1000μg/mL之间，而布地奈德可介于约50至2000μg/mL之间。通过遵循本发明优选的方法，在水基组合物中可达到相对高的皮质甾类浓度。
类似地，皮质甾类化合物在最终稀释的用于鼻内给药的皮质甾类组合物中存在的量为约50μg/mL至约10mg/mL、约100μg/mL至约2mg/mL、或者约300μg/mL至约1mg/mL。例如，视将要给药的体积而定，曲安奈德的药物浓度可以介于250μg/mL至1mg/mL之间，而布地奈德可介于约400μg/mL至1.6mg/mL之间。
为治疗支气管炎症，根据本文所述制备稀释的皮质甾类组合物。用于这种治疗的皮质甾类优选为丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、或曲安奈德，并且配制为本文所述的浓度。依照Physician′s Desk Reference，视药物和疾病而定，皮质甾类的每日剂量通常为约0.05-10mg。
该皮质甾类可以其中性形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非对映体形式、同分异构体形式、同分异构体形式、光学纯形式、外消旋形式、溶剂化物形式、无水形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式、酯化形式、未酯化的形式或其它常见形式存在。本文中无论何时提到活性物质，则所有可用的这些形式都包括在内。例如，布地奈德的所有已知的形式被认为都包括在本发明的范围内。
本发明的制剂可以用于传递两种或多种不同的活性物质。本发明制剂可以提供活性物质的特定组合。活性物质的一些组合包括：1)来自第一种治疗类别的第一种药物以及来自同一种治疗类别的不同的第二种药物；2)来自第一种治疗类别的第一种药物以及来自不同治疗类别的不同的第二种药物；3)具有第一类生物活性的第一种药物以及具有大致相同生物活性的不同的第二种药物；4)具有第一类生物活性的第一种药物以及具有不同的第二类生物活性的不同的第二种药物。本文记载了活性物质的示例性组合。
皮质甾类如布地奈德可以与一种或多种其它药物联合给药。这种其它药物包括：B2-肾上腺素受体激动剂、局部麻醉药、多巴胺D2受体激动剂、抗胆碱能药。
可用于与本文提供的组合物联合给药的B2-肾上腺素受体激动剂包括但不限于沙丁胺醇(α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、班布特罗(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-亚苯基酯)、比托特罗(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，2-亚苯基酯)、溴沙特罗(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-异噁唑甲醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯-二醇)、曲托喹酚(1，2，3，4-四氢-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-异喹啉二醇)、克仑特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非诺特罗(5-(1-羟基-2-((2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、福莫特罗(2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R，R)-福莫特罗、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羟基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-双(亚氨基(1-羟基-2，1-乙二基)))双-1，2-苯二醇)、异他林(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、奥西那林(5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、吡库特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特罗(α6-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羟基-2，6-吡啶甲醇)、丙卡特罗(((R*，S*)-(.+-.)-8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-2(1H)-喹啉酮)、瑞普特罗((7-(3-((2-(3，5-二羟基苯基)-2-羟基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌啉-2，6-二酮)、利米特罗(4-(羟基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)、沙丁胺醇((.+-.)-α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特罗((.+-.)-4-羟基-α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙美特罗、特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-苯二醇)、妥洛特罗(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹诺酮盐酸盐)。
多巴胺(D2)受体激动剂包括但不限于阿朴吗啡((r)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，gl]喹啉-10，11-二醇)、溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角烷(ergotaman)-3′，6′，18-三酮)、卡麦角林((8β)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麦角灵-8-甲酰胺)、麦角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二-脱氢-6-甲基麦角灵-8-基)-N，N-二乙基脲)、培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麦角灵)、左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)(L-tryrosine)、普拉克索((s)-4，5，6，7-四氢-N.sup.6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、盐酸喹吡罗(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉盐酸盐)、罗匹尼罗(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂_-2-胺)。可用于此处的其它多巴胺D2受体激动剂公开于国际专利申请公开No.WO 99/36095中，其相关公开内容并入此处作为参考。
可用于此处的抗胆碱能药包括但不限于：异丙托溴铵、氧托溴铵、甲硝阿托品(atropine methyl nitrate)、硫酸阿托品、异丙托铵(ipratropium)、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲溴后马托品、莨菪碱、isopriopramide、奥芬那君、苯扎氯铵、噻托溴铵(tiotropiumbromide)和格隆溴铵。在某些具体实施方案中，该组合物包含浓度为约5μg/mL至约5mg/mL、或者约50μg/mL至约200μg/mL抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵或噻托溴铵。在其它具体实施方案中，用于本发明方法的组合物包含浓度为约83μg/mL或约167μg/mL的抗胆碱能药，包括异丙托溴铵和噻托溴铵。
可用于此处联合治疗的其它活性成分包括但不限于：IL-5抑制剂例如公开于美国专利No.5,668,110、No.5,683,983、No.5,677,280、No.6,071,910和5,654,276中的物质，其相关公开内容并入此处作为参考；如美国专利No.6,136,603所公开的IL-5反义调节剂，其相关公开内容并入此处作为参考；米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力农；如美国专利No.5,525,623所公开的类胰蛋白酶抑制剂，其相关公开内容并入此处作为参考；如美国专利No.5,691,336、No.5,877,191、No.5,929,094、No.5,750,549和No.5,780,467所公开的速激肽受体拮抗剂，其相关公开内容并入此处作为参考；白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特钠(SingularTM，R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基-]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐)；5-脂氧合酶抑制剂如齐留通(ZyfloTM，Abbott Laboratories，Abbott Park，Ill.)、抗-IgE抗体如XolairTM(重组人源化的抗-IgE单克隆抗体(CGP 51901；IGE 025A；rhuMAb-E25)，Genentech，Inc.，South San Francisco，Calif.)，以及局部麻醉药如利多卡因、N-芳基酰胺(arylamide)、氨基烷基苯甲酸酯、丙胺卡因、依替卡因(美国专利No.5,510,339、No.5,631,267、和No.5,837,713，其相关公开内容并入此处作为参考)。
本发明包括治疗、预防或缓解一种或多种支气管收缩性疾病(bronchoconstrictive disorders)的症状的方法。所述方法还包括在本发明的组合物的同时、之前或之后给药以如下(a)、(b)、(c)或(d)中的一个或多种：(a)b2-肾上腺素受体激动剂；(b)多巴胺(D2)受体激动剂；(c)预防性治疗药物例如甾族化合物；或(d)抗胆碱能药物。
本发明的具体实施方案允许以各种不同的方式制备组合：
1)将β2-激动剂如左旋沙丁胺醇(levalbuterol)或抗胆碱能药如异丙托溴铵的立即可用的溶液与皮质甾类在SAE-CD中的立即可用的溶液相混合；
2)将β2-激动剂或抗胆碱能药的立即可用的溶液与用SAE-CD溶解的皮质甾类的浓缩液相混合；
3)将β2-激动剂或抗胆碱能药的立即可用的溶液与基本干燥的SAE-CD和基本干燥的皮质甾类相混合；
4)将β2-激动剂或抗胆碱能药的立即可用的溶液与SAE-CD和皮质甾类的基本干燥的混合物相混合，或者更方便地，与单位容器如胶囊(将胶囊腾空至立即可用的溶液)中的预称定量的混合物相混合；
5)将皮质甾类如布地奈德的立即可用的溶液与基本干燥的长效或短效β2-激动剂和/或与基本干燥的抗胆碱能药如异丙托溴铵或噻托溴铵相混合；
6)将基本干燥的β2-激动剂和/或基本干燥的抗胆碱能药以及基本干燥的SAE-CD加上基本干燥的皮质甾类溶解。
本领域普通技术人员容易理解，上述溶液或粉末可任选地包含其它成分例如缓冲剂和/或张度调节剂和/或抗菌剂和/或添加剂或者如此处列出或目前用于可吸入的液体制剂以改善喷雾器的输出的其它赋形剂。
本文公开的治疗药物的剂量定量(dosing)、应用和给药通常被设计为符合第55版Physician′s Desk Reference(Thompson Healthcare，Montvale，NJ，2005)中所阐明的指导原则，其相关公开内容并入此处作为参考。
要治疗、预防的支气管收缩性疾病、或者其中的一种或多种症状需要缓解的支气管收缩性疾病与哮喘有关，包括但不限于支气管哮喘、过敏性哮喘和内源性哮喘，例如迟发性哮喘(late asthma)和气道高反应性；并且特别是在使用抗胆碱能药的具体实施方案中，其它慢性阻塞性肺病(COPD)包括但不局限于慢性支气管炎、肺气肿、以及联合性肺源性心脏病(继发于肺部和呼吸系统疾病的心脏病)及肺动脉高压、右心室肥大以及右心衰竭。COPD常常与吸烟、感染、环境污染以及职业性灰尘暴露有关。
本发明的制剂将具有不低于6个月的保存期限。这种情况下，保存期限仅仅是根据布地奈德降解副产物的增加或该制剂中剩余的布地奈德量的减少来确定。例如，对于一种具有至少6个月保存期限的制剂来说，该制剂在至少6个月的储存期内降解产物的量不会无法接受和大幅度地升高。可接受的保存期限的标准根据给定产品及其储存稳定性需要设定。换句话说，具有可接受的保存期限的制剂中降解产物的量在预定的储存期内不会增加至超过预先确定的值。另一方面，具有不可接受的保存期限的制剂中降解产物的量在预定的储存期内将增加至超过预先确定的值。
SBE-γ-CD适用于增溶水溶液中的皮质甾类。利用储存于25℃或40℃下pH为4.5或6.0的丙酸氟替卡松水溶液进行稳定性试验。数据总结于下表。
  利用HPLC测定240μg/mL丙酸氟替卡松的10％SBE-γ-CD溶液的稳定性(面积％)
  时间   溶液的pH/储存温度
  pH＝4.5/25℃   pH＝4.5/40℃   pH＝6.0/25℃   pH＝6.0/25℃
  初始   97.99   97.84   97.86   97.85
  1个月   97.88   97.46   97.83   98.04
  2个月   98.15   97.75   97.86   98.00
  3个月   97.74   97.41   97.76   97.68
  4个月   97.36   96.56   97.55   96.63
在4个月后，丙酸氟替卡松的量变化很少或没有变化；然而，较低pH和较低的温度似乎为优选。本发明的丙酸氟替卡松制剂的估计保存期限大于2年。丙酸氟替卡松的T90在两种pH下都大于5年。该加速稳定性数据表明丙酸氟替卡松的预制备的溶液剂量形式在商业上是可行的。在pH6.0下，估计25℃储存下的SBE(6.1)-γ-CD-Enabled丙酸氟替卡松吸入溶液的期限估计超过2年的目标(在不加任何稳定剂的情况下预计为至少147个月)。
利用pH 3.5或4.5对莫美他松糠酸酯进行了一项类似的研究。其结果总结于下表。
 利用HPLC测定240μg/mL莫米松糠酸酯的12.5％SBE-γ-CD溶液的稳定性(面积％)
 时间   溶液的pH/储存温度
  pH＝3.5/25℃   pH＝4.5@25℃   pH＝3.5/40℃   pH＝4.5/40℃
 初始   99.61   99.72   99.61   99.61
 1周   99.74   99.84   99.63   99.72
 2周   99.54   99.89   99.62   99.61
 1个月   99.89   99.87   99.39   99.37
 2个月   98.96   99.84   98.92   98.82
 3个月   99.76   99.65   98.25   98.09
该结果与丙酸氟替卡松基本一致。通常，更加酸性的pH和更低的温度为优选。本发明的莫美他松糠酸酯的估计保存期限大于2年。在pH4.5下，估计25℃储存下的SBE(6.1)-γ-CD-Enabled莫美他松糠酸酯吸入溶液的保存期限超过2年的目标(在不加任何稳定剂的情况下预计为至少48个月)。25℃时两种pH下的T90估计都超过2年的稳定期，而pH 4.5时几乎在7年稳定。
这些皮质甾类的保存期限比Otterbeck所报道的布地奈德的保存期限(美国专利5,914,122，在EDTA、HP-β-CD和其它添加剂存在下在水中pH 4.0-6.0时最长6周)。SAE-γ-CD能够不同程度的稳定化布地奈德的异构体或其它皮质甾类。尽管SAE-γ-CD能非常充分地稳定化布地奈德的两种异构体以用于商品药物液体制剂，但这真实的。
SAE-γ-CD应该能够为皮质甾类对抗光解提供稳定化作用。
本发明的制剂可以提供为适用于形成用于喷雾的可吸入溶液的试剂盒。该试剂盒可包含皮质甾类、SAE-γ-CD、含水载体以及任选的一种或多种其它成分。皮质甾类和SAE-γ-CD可一同或单独以固体、混悬剂或溶解的形式提供。在将SAE-γ-CD与皮质甾类在含水载体存在下混合之后，所述固体将溶解形成用于喷雾的可吸入溶液而不是混悬剂。各个成分可在单独的容器中提供或者与另一成分一起提供。例如，SAE-CD可以水溶液的形式提供，而布地奈德可以干燥的固体形式或者湿的混悬剂形式提供。或者，SAE-γ-CD以干燥形式提供而布地奈德以含水混悬剂的形式提供，例如PULMICORT RESPULESTM。或者，该试剂盒可包含衍生化的固体环糊精和固体皮质甾类以及任选的至少一种固体药物赋形剂的混合物，使得大部分的活性物质在以含水载体复溶(reconstitute)混合物之前不与衍生化的环糊精复合。或者该组合物可包括一种包含衍生化的环糊精与活性物质的包合复合物的固体混合物，其中大部分的活性物质在以含水载体复溶固体混合物之前与衍生化的环糊精复合。视该试剂盒的储存温度而定，该含水载体可以是液体或冷冻的固体。在一个具体实施方案中，该试剂盒在储存期间不包括含水载体，而是在用来形成喷雾溶液之前将含水载体加入到SAE-γ-CD和皮质甾类中。该皮质甾类和SAE-γ-CD在加入含水载体之前可以复合并以含水的浓缩形式存在，随后加入含水载体将溶液制成一定的体积以及适于喷雾的粘度和浓度。可复溶的制剂可以根据以下任何方法制备。首先制备本发明的液体制剂，然后通过以下方法形成固体：冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、抗溶剂沉淀(antisolvent precipitation)、利用超临界或接近超临界流体的各种方法、或者本领域普通技术人员已知的其它制备用于复溶的固体的方法。
本发明制剂中包含的液体载体包含含水液体载体如水、含水醇、或含水有机溶剂。
尽管并非必须，但本发明的制剂可包含常规的防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、着色剂、增溶剂、复合增强剂、电解质、葡萄糖、稳定剂、张度调节剂、膨胀剂、消泡剂、油、乳化剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、本领域普通技术人员已知的用于制剂防腐的其它赋形剂或其组合。
本文所使用的术语“碱化剂”是指用于例如为产品稳定性提供碱性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸以及三乙醇胺以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文所使用的术语“酸化剂”是指用于为产品的稳定性提供酸性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
由于在可吸入溶液制剂中的SAE-CD根据其在溶液中的浓度可以使制剂自身具有防腐作用，所以在吸入溶液剂中加入常规防腐剂是任选的。虽然如此，如果需要还可在该制剂中包含常规防腐剂。防腐剂可以用于抑制组合物中的微生物生长。防腐剂的量通常为在至少6个月的保存期内防止该组合物中微生物生长所需要的量。本文所使用的常规的防腐剂是用于至少降低染菌数(bioburden)增长速率、但优选为维持生物负荷稳定或者在污染发生后能减少生物负荷的化合物。这样的化合物包括但不限于例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞、间甲酚、十四烷基对甲基氯化吡啶鎓、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、麝香草酚、以及对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯以及本领域普通技术人员已知的其它防腐剂。
本文所使用的术语“抗氧化剂”是指能抑制氧化并从而用于预防制剂由于氧化过程而变质的物质。这种化合物包括但不限于例如丙酮、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbyl palmitate)、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸(hypophophorous acid)、单硫代丙三醇、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、EDTA、喷替酸及焦亚硫酸钠及本领域普通技术人员已知的其它抗氧化剂。
本文所使用的术语“缓冲剂”是指用于在稀释或加入酸或碱时抵抗pH变化的化合物。在本组合物中使用缓冲剂以调节pH至约2到约8之间、约3到约7之间、约4到约5之间的范围内。这种化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸钠、脂肪酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、甘氨酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、酒石酸钠和柠檬酸钠的无水和二水合物以及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。其它缓冲剂包括柠檬酸/磷酸盐混合物、醋酸盐、巴比妥(barbital)、硼酸盐、Britton-Robinson、二甲胂酸盐、柠檬酸盐、三甲基吡啶、甲酸盐、马来酸盐、Mcllvaine、磷酸盐、Prideaux-Ward、琥珀酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐(Teorell-Stanhagen)、醋酸佛罗拿、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、BIS-TRIS(双(2-羟基乙基)亚氨基-三(羟基甲基)甲烷)、ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基乙酰乙酸)、ACES(N-(氨基甲酰基甲基)-2-氨基乙磺酸)、PIPES(哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸))、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸)、BIS-TRIS PROPANE(1，3-双(三(羟基甲基)甲基氨基)丙烷)、BES(N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)、TES(N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、HEPES(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)、DIPSO(3-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基)-2-羟基丙磺酸)、MOBS(4-(N-吗啉代)-丁磺酸)、TAPSO(3-(N-三(羟基甲基)甲基氨基)-2-羟基丙磺酸)、TRIZMATM(三(羟基甲基氨基甲烷)、HEPPSO(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-羟基丙磺酸)、POPSO(哌嗪-N，N′-双(2-羟基丙磺酸))、TEA(三乙醇胺)、EPPS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(3-丙磺酸))、TRICINE(N-三(羟基甲基)甲基甘氨酸)、GLY-GLY(N-甘氨酰甘氨酸)、BICINE(N，N-双(2-羟基乙基)甘氨酸)、HEPBS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸))、TAPS(N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、AMPD(2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇)、和/或本领域技术人员已知的其它缓冲剂。
可以向本发明制剂中加入复合增强剂。当存在这种物质时，环糊精/活性物质的比例能够被改变。复合增强剂是能增强活性物质和环糊精复合的一种或多种化合物。合适的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟酸和通常用于液体制剂中以增强特定物质与环糊精复合的其它有机化合物。
亲水性聚合物可用作复合增强剂、溶解度增强剂和/或水活度降低剂以提高含有环糊精的制剂的性能。Loftsson已经公开大量适于与环糊精(未衍生或衍生)组合应用以提高环糊精的性能和/或特性的聚合物。适宜的聚合物公开于：Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；InternationalJournal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin：From BasicResearch to Market，International Cyclodextrin Symposium，10th，Ann Arbor，MI，United States，May 21-24，2000(2000)，10-15(Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT国际专利申请公开No.WO 9942111；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；J Pharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；欧洲专利申请EP 0579435；Proceedings ofthe International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，May 31-June 3，1998(1999)，261-264(编辑：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242；AC S Symposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45；Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Development and Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal of Pharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACS National Meeting，Boston，August23-27(1998)，CELL-016，American Chemical Society；Journal of ControlledRelease，(1997)，44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11)，S203；Investigative Ophthalmology & Visual Science，(1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the International Symposium on Controlled Release ofBioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Development and IndustrialPharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the InternationalSymposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2，(1996)，373-376.(编辑：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)；Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal ofPharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third EuropeanCongress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK，9月15-17，1996；Pharmazie，(1996)，51(1)，39-42；Eur：J.Pharm.Sci.(1996)，4(Suppl.)，S143；美国专利No.5,472,954和No.5,324,718；InternationalJournal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers of the American Chemical Society，(02 APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；以及International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77；其公开全文并入此处作为参考。
其它适宜的聚合物为药物制剂领域常用的赋形剂并包含于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294；Alfred Martin，James Swarbrick及Arthur Commarata，Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences，第3版(Lea & Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-638)；A.T.Florence及D.Altwood，(Phvsicochemical Principles of Pharmacy，第2版，MacMillan Press，London，1988，pp.281-334。其公开全文并入此处作为参考。其它适宜的聚合物还包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如水溶性纤维素衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊糖、果胶、藻胶衍生物(如藻酸钠)及琼脂，以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素和其它的混合醚例如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。符合水溶性、药物学可接受及无药理活性标准的其它的在此未提及的天然、半合成及合成聚合物同样认为处于本发明的范围内。
乳化剂是指辅助形成乳剂的化合物。乳化剂可以用来使皮质甾类湿润并且使之更容易溶解。可用于此处的乳化剂包括但不局限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯或聚山梨醇酯，包括但不局限于聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、卵磷酯、海藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、藻酸丙烷-1，2-二醇酯、琼脂、角叉菜胶、槐树豆胶、瓜尔胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、黄原胶、刺梧桐树胶、果胶、酰胺化果胶、磷胺脂(ammonium phosphatides)、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、脂肪酸的钠盐、钾盐和钙盐、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的醋酸酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的乳酸酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的柠檬酸酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的酒石酸酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的单和双乙酰酒石酸酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油脂的乙酸和酒石酸混合酯、脂肪酸蔗糖酯、蔗糖甘油酯(sucroglycerides)、脂肪酸的聚甘油酯、蓖麻油的缩聚脂肪酸的聚甘油醇酯、脂肪酸的1，2-丙二醇酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰-2-乳酸钙、硬脂酰酒石酸盐、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸脂、脱水山梨醇单月桂酸脂、脱水山梨醇单油酸脂、脱水山梨醇单棕榈酸脂、皂树皮提取物(Quillaia Extracts)、大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油酯、氧化聚合的大豆油、以及果胶提取物。
本文使用的术语“稳定剂”是指用于稳定治疗物质抵抗会降低所述物质的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。合适的稳定剂包括但不限于例如白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠(sodium acetyltryptophonate)、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠和糖精钠以及本领域普通技术人员已知的其它稳定剂。
本文使用的术语“张度调节剂”是指可以用来调节液体制剂的张度的一种或多种化合物。合适的张度调节剂包括甘油、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖以及本领域普通技术人员已知的其它物质。其它张度调节剂包括无机和有机张度调节剂。张度调节剂包括但不局限于碳酸铵、氯化铵、乳酸铵、硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵、抗坏血酸、酒石酸铋钠、硼酸、氯化钙、依地酸二钠钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸、葡萄糖、二乙醇胺、二甲基亚砜、依地酸二钠、依地酸三钠单水合物、荧光素钠、果糖、半乳糖、甘油、乳酸、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘露醇、聚乙二醇、乙酸钾、氯酸钾、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、磷酸钾、硫酸钾、丙二醇、硝酸银、乙酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、溴化钠、二甲胂酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、碘化钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、酒石酸钠、硫代硫酸钠、山梨醇、蔗糖、酒石酸、三乙醇胺、脲、尿烷(urethan)、尿苷和硫酸锌。在一个具体实施方案中，该液体制剂的张度接近呼吸道组织的张度。
可以在组合物中使用渗透剂以提高皮质甾类组合物传递时患者的整体舒适度。可以加入渗透剂以调节含SAE-CD的溶液的张度。同渗质量摩尔浓度与SAE-CD在水中的浓度有关。当SAE-CD浓度低于约11-13％重量/体积时，溶液相对于血液来说是低渗性或低渗的，而当SAE-CD浓度高于约11-13％重量/体积时，所述溶液相对于血液来说是高渗性或高渗的。当血红细胞暴露于低渗或高渗溶液中时，其大小会收缩或膨胀从而导致溶血。SAE-CD比其它衍生化的环糊精不易于诱导溶血。适宜的渗透剂包括任何制药学准许用于肺部和鼻部传递的小分子量的水溶性物质，如氯化钠、乳糖和葡萄糖。本发明的制剂还可以包括生物盐、氯化钾或其它电解质。
本文使用的术语“消泡剂”是指能预防或减少在液体制剂表面形成的泡沫的量的一种或多种化合物。适宜的消泡剂包括二甲硅油、西甲硅油、辛苯聚糖、乙醇以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
本文使用的术语“膨胀剂”是指用于使冷冻产品膨胀和/或在冻干期间用于协助控制制剂的性质的化合物。这些化合物包括但不限于例如葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙及本领域的普通的技术人员已知的其它物质。
本文使用的术语“冷冻保护剂”是指用于在冻干期间保护活性治疗物质使之避免经物理或化学降解的化合物。这种化合物包括但不限于例如二甲基亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本领域的普通的技术人员已知的其它化合物。
可以将增溶剂加入到本发明的制剂中。增溶剂是在液体制剂中时能提高活性物质的溶解度的一种或多种化合物。当存在这种物质时，环糊精/活性物质的比例可能会改变。适宜的增溶剂包括一种或多种有机溶剂、洗涤剂、肥皂、表面活性剂及通常用在非胃肠道制剂中以提高特定物质的溶解度的其它有机化合物。
可用于该制剂中的适宜的有机溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆以及本领域普通技术人员已知的其它溶剂。
应当理解，在制药领域使用的化合物通常具有多种功能或目的。因此，如果这里提及的化合物仅仅提到1次、或用于定义此处的超过1个的术语，其目的或功能不应当理解为仅仅限于所提及的目的或功能。
本发明制剂中的活性物质可以其药物学可接受的盐的形式存在。本文使用的“药物学可接受的盐”是指所公开化合物的其中活性物质根据需要通过与酸或碱反应形成离子结合对予以修饰的衍生物。药物学可接受的盐的实例包括所形成的例如来自无毒的无机酸或有机酸的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。适宜的无毒盐包括源自如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域普通技术人员已知的其它无机酸的盐。所述盐可以由有机酸制备，如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、以及本领域普通技术人员已知的其它有机酸。本发明的药物学可接受的盐可以通过常规的化学方法自含有碱性或酸性基团的母体活性物质合成。其它的适宜的盐的清单参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相关的公开内容并入此处作为参考。
短语“药物学可接受的”用于本文中指那些在合理的医学判断范围内适用于同人类及动物的组织接触而不会导致过多的毒性、刺激性、过敏性反应、或其它问题或并发症同时具有合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的术语“患者”或“个体”是指恒温动物，例如哺乳动物如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、羊和人。
本发明的制剂将包含有效量的活性物质。术语“有效量”是指足以引发需要的或理想的反应的活性物质的量或数量，或者换句话说，是指当向个体给药时足以引起明显的生物反应的量。
参考上面的描述和以下实施例，本领域普通技术人员将能够无需过多试验即可实现如所要求保护的本发明。参考下面的详述制备本发明制剂的某些方法的实施例，将能够更好地理解前面的描述。参考这些实施例都是用于解释目的。以下实施例不应当被理解为穷举性的，其只是本发明包含的许多具体实施方案中的一小部分。
实施例
实施例1
本发明的示例性制剂是根据下列通用方法制备。
                            方法A
将环糊精溶于水(或缓冲液)中形成含有已知浓度的环糊精的溶液。任选地在加热下将该溶液与固体、混悬剂、凝胶、液体、糊剂、散剂或其它形式的活性物质混合以形成可吸入的溶液。
                            方法B
将已知量的基本干燥的环糊精与已知量的基本干燥的活性物质相混合。在搅拌下将液体加入到该混合物中以形成混悬剂、凝胶、溶液、糖浆或糊剂，任选地同时加热并任选地在一种或多种其它赋形剂存在下以形成可吸入的溶液。
                            方法C
任选地在加热下并任选地在一种或多种其它赋形剂存在下，在搅拌下将已知量的基本干燥的环糊精加入到含有已知量的活性物质的混悬剂、凝胶、溶液、糖浆或糊剂中形成可吸入的溶液。
该实施例的这些方法可以通过在组合物中加入用于促进溶解的湿润剂以及随后加入皮质甾类的包合复合物来进行修改。表面活性剂、肥皂、洗涤剂或乳化剂可以用作润湿剂。正如本文所指出，其它通常用于可吸入制剂的赋形剂可以任选地包含于本发明制剂中。
实施例2
如下测定含有SAE-γ-CD及布地奈德的雾化的溶液的MMD。
在不同浓度下制备三种不同的环糊精安慰剂溶液。将2mL所述溶液加入到以Pari Proneb Ultra压缩机提供空气的Pari LC Plus喷雾器的杯中。利用Malvern Mastersizer S激光光散射装置确定喷射的液滴的粒度。
实施例3
通过以分析定期由储备液中抽取的等分试样，从而确定含有SAE-CD的液体制剂的稳定性。
通过将各种比例的0.01M柠檬酸与0.02M Na2HPO4混合来制备pH为4、5、6、7或8的柠檬酸磷酸盐(McIlvaines)缓冲液。这些储备液将含有SAE-γ-CD。将大约250μg/mL的布地奈德溶于各缓冲液中。将等分试样的溶液储存于40℃、50℃和60℃。对照样品储存于5℃。在最初和储存1、2及3个月后对样品的进行HPLC分析。
HPLC条件包括：
  设备   PE系列200
  色谱柱   Phenomenex Luna C18(2)4.6×150mm 3μm
  流动相   58％磷酸盐缓冲液pH 3.4/39.5％ACN/2.5％MeOH
  流动相程序   100％A(等梯度，isocratic)
  波长   240
  流速   0.6mL/min
  标准曲线范围   七个标准点-1至500μg/mL
实施例4
利用锥式及平板粘度计测定含有SAE-CD的水溶液的粘度。
利用Brookfield Programmable DV-III+流变仪、CPE-40锥及CPE 40Y平板(Brookfield Engineering Laboratories，Middleboro，MA)在1、2、3、5及10rpm下测定0.5mL样品。在每次测量之前将样品剪切约5转。这使得样品具有准确的流变学特征。利用由电控恒温循环水浴(Model，8001，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)供给水的双层粘度计锥将所有样品的温度平衡在25±1摄氏度。该粘度计采用硅油校正标准品以5及50厘泊进行校正。粘度测定是在5或更大的旋转速度下进行以寻找剪切稀释特性(粘度随着剪切速率的增加而减小)。更高的旋转速度使剪切速率增大。
实施例5
根据以下通用方法测定作为SAE-CD浓度的函数的喷雾器输出速率。
使用具有Pari ProNeb Ultra空气压缩机的Pari LC Plus喷雾器(最小喷雾器体积＝2mL，最大喷雾器体积＝8mL)测定含有各种不同的量的SAE-γ-CD的溶液的喷雾器输出速率。喷射的样品百分比是通过重量分析评估。在喷雾之前及结束之后对喷雾器杯称重。喷雾时间定义为从喷雾器启动开始直到第一次噼啪作响的持续时间。喷雾器输出速率通过用喷射％除以喷雾时间计算。
实施例6
含有布地奈德的可吸入溶液的制备。
制备pH为4.45的含有3mM柠檬酸缓冲盐和82mM NaCl的缓冲溶液。将约12.5克SAE-γ-CD置于250mL的容量瓶中。将约62.5mg布地奈德置于同一容量瓶中。用3mM柠檬酸缓冲液/82mM NaCl溶液定容。将容量瓶在涡旋器中充分混合10分钟并超声10分钟。可用磁力搅拌器将该容量瓶搅拌一个周末。若干小时后停止搅拌并将容量瓶再次涡旋并再次超声各10分钟。若有必要，将该溶液通过0.22μm的DuraporeMillex-GV Millipore注射过滤器进行过滤。弃去开始的几滴，然后将剩余溶液滤至带有Teflon-密封的(Teflon-lined)旋帽的琥珀色玻璃广口瓶中。
实施例7
含有布地奈德的可吸入溶液的制备。
将大约1.25克的SAE-γ-CD置于100mL的容量瓶中。将约25mg布地奈德置于同一容量瓶中。用3mM柠檬酸缓冲液/82mM NaCl溶液进行定容。将混合物在涡旋器中充分混合10分钟并超声10分钟。用磁力搅拌器将该混合物搅拌过夜。约16小时后停止搅拌并将容量瓶再次涡旋并再次超声各10分钟。将该溶液通过0.22μm的Durapore Millex-GVMillipore注射过滤器进行过滤。弃去开始的5滴，然后将剩余溶液滤至带有Teflon-密封的(Teflon-lined)旋帽的琥珀色广口瓶中。
实施例8
含有布地奈德的可吸入溶液的制备。
除使用6.25g的SAE-γ-CD、62.5mg布地奈德和约250mL缓冲液外均按照实施例7的方法进行。若需要，加入足够的EDTA二钠以制备EDTA浓度约为0.01或0.05％重量/体积的EDTA溶液。
实施例9
由PULMICORT RESPULES混悬剂制备含有SAE-CD和布地奈德的溶液制剂
                            方法A
向一个或多个Pulmicort Respules容器的内容物中(标示为2mL的混悬剂)中每毫升Respule加入约50mg(根据水含量校正)的SAE-γ-CD，并充分搅拌或振摇若干分钟。放置约30分钟至若干小时之后，该溶液用于测定其体外特性。根据标签，除了布地奈德和水之外，PULMICORTRESPULE(混悬剂)还包含下列活性成分：柠檬酸、柠檬酸钠、氯化纳、EDTA二钠及聚山梨醇酯80。
                            方法B
将约200mg量的SAE-γ-CD(根据水含量校正)称入2dram的琥珀色小瓶中。通过轻轻的挤压可变形的塑料容器将两个Pulmicort Respules容器(0.5mg/2mL)的内容物腾空到每个含有称定量的CAPTISOL的小瓶中直至尽可能的最后一滴。预先涡旋Respules以使布地奈德微粒重新混悬。将小瓶的盖拧上，通过涡旋剧烈混合然后用金属薄片包裹。可以将其保存在冰箱中直到使用。
根据这些方法任意之一制备的可吸入液体组合物可用于任何已知的喷雾器中。通过将混悬剂转化为液体，可观测到布地奈德(皮质甾类)的传递得到改善。
实施例10
本发明的其它溶液可以如下所述进行制备。
  成分  Mg/mL   Mg/mL(目标浓度)
 浓缩液A  浓缩液B   最终溶液
  布地奈德EP  1  2   0.250
  SAE-γ-CD  50  100   12.5
  柠檬酸三钠二水合物  0  0   0.44
  柠檬酸  0  0   0.32
  氯化纳  0  0   4.8
  EDTA二钠  0  0   0-0.5
  聚山梨醇酯(吐温80)  0  0   0-1
  水  Qs  Qs   用含有SAE-γ-CD的缓冲液稀释
·在无水条件下，用pH 4.5的含有1.25％重量/体积的SAE-γ-CD的盐化的柠檬酸盐缓冲液(4mM含有109mM氯化纳)以1∶4的比例稀释浓缩液A。将稀释的浓缩液通过0.22μm MilliporeDurapore Millex-GV注射过滤器进行过滤。通过HPLC对滤液进行分析然后加入所需的补充布地奈德以得到最终浓度约为250μg/mL(±＜5％)的溶液。
·在无水条件下，用pH 4.5的含有1.25％重量体积比SAE-γ-CD的盐化的柠檬酸盐缓冲液(4mM含有109mM氯化纳)以1∶4的比例稀释浓缩液B。将稀释的浓缩液通过0.22μm MilliporeDurapore Millex-GV注射过滤器进行过滤。通过HPLC对滤液进行分析然后根据需要用pH 4.5的盐化的柠檬酸盐缓冲液(3mM含有82mM氯化纳)进行稀释以得到浓度约为250μg/mL(±＜5％)的最终溶液。该技术的优势在于利用多余的固体布地奈德以饱和该溶液。
实施例11
通过肉眼观察或仪器来确定溶液的澄明度。澄清溶液是指通过肉眼目测至少为澄清。
实施例12
下列方法用于确定由喷雾器中喷射的喷雾组合物的性能。
在每次实验开始之前将2mL待测CD溶液或Pulmicort混悬剂通过移液管准确移入干净的喷雾器杯中。根据厂商说明书组装待测喷雾器并装以待测吸入溶液或混悬剂。将喷口的末端置于MALVERNMASTERSIZER平台距离喷雾器喷口尖端中点约18cm的高处。在测定粒径(sizing)后将真空源置于喷口对面距离6cm处以清除气溶胶。喷口和探测器之间的距离约为8cm。喷口的中心与激光束齐平(或根据喷雾器的特殊设计加以适当调整)。当喷雾器开动之后激光通过喷射的云雾的中心。喷雾15秒后手动开始测量。当15,000扫(30秒)以上的光束暗化(beam obscuration)平均达到10％时开始收集数据。使用“Standard-Wet”模型拟合探测器环上的散射光强度数据。由于相对湿度低，在测试期间中止通道1和2以防止光束转向。测定了限定为10％、50％(体积中值)及90％的累积体积小于其的液滴体积直径。(Dv10为存在10体积％的物质低于其的尺寸，Dv50为存在50体积％的物质低于其的尺寸，而Dv90为存在90体积％的物质低于其的尺寸)。
实施例13
含有SBE6.1-γ-CD的水溶液中的皮质甾类的稳定性的确定。
丙酸氟替卡松。通过将不同比例的0.003M的柠檬酸与0.003M的柠檬酸三钠相混合制备了pH 4.5的柠檬酸盐缓冲溶液。通过将不同比例的0.003M的磷酸二氢钠与0.003M的磷酸氢钠相混合制备了pH 6.0的磷酸盐缓冲溶液。这些储备溶液包含10％重量/体积的SBE-γ(D.S＝6.1)。将过量的丙酸氟替卡松加入到小瓶中并在振荡器中平衡3天。之后通过PVDF 0.22μm注射过滤器过滤样品。将等分试样的溶液置于含有2mL血清的具有钳口铝盖(aluminum crimp caps)和daikyo flurotec隔膜的透明玻璃瓶中，并在25℃和40℃下保存。对照样品储存在5℃但此处并未报道。在最初(时间为0)、以及储存30天、60天、90天、和120天之后对样品实施HPLC分析。采用指示稳定性的(stability-indicating)HPLC法。在每次HPLC分析期间证明重现性和线性。
莫美他松糠酸酯。通过将不同比例的3mM的柠檬酸与3mM的柠檬酸钠相混合制备了pH 3.5和4.5的柠檬酸盐缓冲溶液。这些储备溶液包含0.01％的吐温80和12.5％重量比的SBE(6.1)-γ-CD。将过量的莫美他松糠酸酯加入到小瓶中并在振荡器中平衡3天。之后通过PVDF 0.22μm注射过滤器将过滤样品。将等分试样的溶液置于具有橡胶塞和钳口密封铝盖(aluminum crimp seal caps)的血清小瓶中，并在25℃和40℃下保存。对照样品保存在5℃。在最初(时间为0)、储存1周、2周以及1个月、2个月和3个月之后对样品实施HPLC分析。采用指示稳定性的HPLC方法。
实施例14
含有SAE-CD、布地奈德和硫酸沙丁胺醇的组合溶液的制备和应用
根据实施例9制备布地奈德溶液(将SAE-CD与PULMICORTRESPULES混悬剂相混合)并加入到3mL含有硫酸沙丁胺醇形式的2.5mg沙丁胺醇(沙丁胺醇碱的世界卫生组织推荐命名为salbutamol)的溶液中。该沙丁胺醇溶液是预先稀释的市售品，并且是以PROVENTIL_吸入溶液，0.083％的商品名销售，或者可由市售的0.5％的浓缩液(商品名：PROVENTIL_吸入溶液和VENTOLIN_吸入溶液)制备。
为了获得2-12岁的儿童所需的剂量，最初的剂量应基于体重(每剂量0.1至0.15mg/kg)，随后通过剂量逐渐增加以获得所需的临床反应。每天三至四次的喷雾剂量不应该超过2.5mg。在通过喷雾给药之前应该将适当体积的0.5％的可吸入溶液在无菌生理盐水中稀释至3mL。要提供2.5mg的量，需将0.5mL的浓缩液用无菌生理盐水稀释至3mL。沙丁胺醇水溶液还含有苯扎氯铵，且硫酸用于将pH调节至3-5之间。或者，适当浓度的沙丁胺醇水溶液可以由含有或不含加入其中的防腐剂苯扎氯铵的USP硫酸沙丁胺醇来制备，并且当与皮质甾类溶液结合时可能也不需要使用硫酸来调节pH。此外，如以下实施例所述，含有适当剂量的皮质甾类的体积可以减小四倍，使得总体积更小并因此缩短了给药时间。
实施例15
含有SAE-CD、布地奈德和硫酸沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇(Xopenex)的组合溶液的制备和应用
如下制备柠檬酸盐缓冲液(3mM，pH 4.5)。将约62.5mg柠檬酸溶于100mL容量瓶中并用水定容。将约87.7mg柠檬酸钠溶于另一个100mL容量瓶中并用水定容。在一个烧杯中，将柠檬酸钠溶液加入到柠檬酸溶液中直到pH近似为4.5。
将大约10.4mg布地奈德和1247.4mg的SAE-γ-CD用研钵和碾槌一同研磨并转移至10mL的烧瓶中。加入缓冲溶液并将混合物涡旋、超声，并额外加入1.4mg布地奈德。振摇过夜后，将该溶液通过0.22μm的Durapore Millex-GV Millipore注射过滤器进行过滤。所得布地奈德浓度为约1mg/mL。将约0.5mL的布地奈德溶液加入到Proventil(2.5mg/3mL)或Xopenex(1.25mg/3mL)单位剂量中从而形成本发明的澄清液体组合剂量形式。所得混合物在避光室内环境条件下储存时应在适宜的时间内保持基本澄清。
实施例16
含有SAE-γ-CD、布地奈德和福莫特罗(FORADIL_(富马酸福莫特罗粉雾剂))的组合溶液的制备和应用
将含有12mcg富马酸福莫特罗和25mg乳糖的胶囊的内容物倒空入小瓶中，向其中加入了3-mL如之前的实施例所述制备的3mM的柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)。将小瓶中的内容物涡旋以溶解存在的固体。如之前实施例所述制备布地奈德浓缩液得到约1mg/mL的浓度。将大约1mL的布地奈德溶液加入到富马酸福莫特罗缓冲溶液中。所得溶液在避光的室内环境条件下储存时应在适宜的时间内保持基本澄清。
实施例17
在本发明剂量形式经喷雾给药之前及之后，通过实施γ闪烁扫描分析(gamma scintigraphy analyses)在患者上对所述剂量形式进行临床评价。
进行单中心、四交叉γ闪烁扫描分析以比较布地奈德利用Pari LC喷气式喷雾器通过Pulmicort Respules_和含SAE-γ-CD的布地奈德制剂向肺部的传递。该项研究的目的在于通过γ闪烁扫描分析确定在健康男性志愿者中在喷雾布地奈德混悬剂(Pulmicort Respules_，Astra Zeneca，参比制剂)和含SAE-γ-CD的布地奈德溶液(待测制剂)之后经放射性标记的布地奈德在肺内的沉积。使用Pari LC Plus喷气式喷雾器定量给药。采用γ闪烁扫描分析并结合经放射性标记的受试药物和/或载体是定量评价所吸入的药物和/或载体在肺部的沉积与清除的标准技术。
该受试剂量形式可具有如下组成：1)作为2mL×0.5mg/mL PulmicortRespules_的1mg布地奈德；或2)作为其中加有2.5％重量/体积的SAE-γ-CD的2mL×0.5mg/mL Pulmicort Respules的1mg布地奈德。
所有个体可以非随机的方式接受放射性标记的布地奈德的四种受试给药之一。由于参比制剂(Pulmicort Respules_)必须首先向所有个体给药以确定噼啪作响的时间(TTS)，因此本研究采用非随机方案。个体间的TTS不同。对于随后的给药，所给药的剂量是通过给药时间来控制，表现为在参比制剂给药之后确定的噼啪作响的时间的百分比(即25％TTS、50％TTS和75％TTS)。作为本研究各部分(立足点)之一，可预期即使相同浓度的布地奈德可在较短的时间内雾化，但到达志愿者肺部的药物量将会与参比混悬剂基本相同。在向个体定量给药完成后立即使用γ相机获得闪烁扫描图像。
比较参比产品与25％TTS部分的图像将表明，来自Respule的较大百分比的布地奈德在给药后立即出现在胃和咽喉。因此当利用SAE-γ-CD溶解布地奈德时较大百分比的布地奈德将到达肺部靶组织。这可以减少由药物引起的不必要的副作用。因此本发明方法和剂量形式的一方面提供了一种经改进的给药皮质甾类混悬剂基剂量单位的方法，该方法包括加入足量的SAE-γ-CD将混悬剂转化为澄清溶液，然后向个体给药所述的澄清溶液。因此，与最初的单位剂量混悬制剂相比，本发明方法能够增加给药速率并提高传递至肺部的皮质甾类总量。
实施例18
各种形式的SAE-CD增溶皮质甾类衍生物的对比评价。
对丙酸倍氯米松(BDP)、倍氯米松17-单丙酸酯(B17P)、倍氯米松21-单丙酸酯(B21P)和倍氯米松(未酯化)在含有CAPTISOL和各种SBEnγ-CD的溶液中的溶解度进行评价。BDP、B17P和B21P得自Hovione。倍氯米松得自Spectrum Chemicals。CAPTISOL、SBE(3.4)γ-CD、SBE(5.23)γ-CD及SBE(6.1)γ-CD得自CyDex，Inc.(Lenexa，KS)。γ-CD得自Wacker Chemical Co.。SBE(5.24)γ-CD和SBE(7.5)γ-CD由University of Kansas提供。
制备各种选定的CD的0.04M溶液。倍氯米松的各种形式都需要2mL的CD溶液，因此0.04M的溶液在20或25mL容量瓶中以一式两份的形式进行制备(N＝2)。下表显示在考虑各CD的水含量后各CD的用量。
  CD   MW(g/摩尔)   CD的mg数(体积)
  SBE(6.7)β-CD   2194.6   2297.0(25ml)
  γ-CD   1297   1433.0(25ml)
  SBE(3.4)γ-CD   1834.9   1891.6(25ml)
  SBE(5.24)γ-CD   2119.5   1745.7(20ml)
  SBE(6.1)γ-CD   2261.9   1866.8(20ml)
  SBE(7.5)γ-CD   2483.3   2560.0(25ml)
称取超过预期溶解度的量的倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。这些量通常提供大约6mg/mL的固体。然后将2mL适宜的CD溶液加入各小瓶中。将小瓶涡旋并超声约10分钟以协助流体润湿固体。然后用铝箔包裹小瓶以避光，并置于实验振荡器使之平衡。定期观察小瓶以确保固体充分润湿并与流体接触。所有样品的取样点均为24小时，仅BDP是72小时。
制备0.04、0.08和0.1M的SBE(6.1)γ-CD溶液及0.04和0.08M的SBE(5.23)γ-CD溶液。称取超过预期溶解度的量的丙酸倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。这些量通常提供大约2mg/mL的固体。然后将2mL的适当CD溶液(N＝1)加入到各小瓶中。将小瓶涡旋并超声约10分钟以协助流体润湿固体。然后用铝箔包裹小瓶以避光并放置于实验振荡器上平衡五天。
制备0.01和0.02M的γ-CD溶液。称取超过预期溶解度的量的丙酸倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。这些量通常提供大约2mg/mL的固体。然后将2mLγ-CD溶液(N＝2)加入至各小瓶中。还制备了一种溶液以测定使用HPLC级的水代替CD的BDP的固有溶解度。用铝箔包裹样品，并放置于实验振荡器上五天。
在各阶段的平衡时间结束时，对小瓶进行离心并除去1mL的上清液。然后将除去的上清液利用Durapore PVDF 0.22μm注射过滤器(弃去开始的几滴)进行过滤并用流动相稀释到标准曲线范围内的适当浓度。然后通过HPLC对样品进行分析以确定溶解的皮质甾类的浓度。
实施例19
含有SAE-CD、布地奈德和富马酸福莫特罗的组合溶液的制备和应用。
将富马酸福莫特罗干燥粉末与SAE-γ-CD干燥粉末混合，两者均经分级(sized)以提供重量比为12mcg富马酸福莫特罗/25mg SAE-γ-CD的均匀含量。将对应于单位剂量富马酸福莫特罗的粉末混合物置于适宜的单位剂量容器如HPMC胶囊中以备以后使用或直接加入到单位剂量的Pulmicort Respules布地奈德可吸入混悬剂中(500mcg/2mL)，然后混合以使所有固体溶解(澄清的溶液)并置于喷雾器储器中用于给药。
实施例20
含有SAE-γ-CD、布地奈德和异丙托溴胺的组合溶液的制备及应用。
按照实施例9制备布地奈德溶液并将其加入到以商品名为ATROVENT_吸入溶液单位剂量的商品名市售的异丙托溴胺溶液中。ATROVENT_(异丙托溴胺)吸入溶液为500mcg(1个剂量单位的小瓶)，通过经口吸入每天三至四次间隔6至8小时给药。ATROVENT_吸入溶液单位剂量瓶含有在2.5mL无菌、无防腐剂、等张盐水溶液中的500mcg无水异丙托溴胺，用盐酸调节pH至3.4(3-4)。此外，如上述实施例所述，含有适当剂量的布地奈德的体积可减少4倍(布地奈德浓缩液约1mg/mL)，从而允许总体积减小从而缩短给药时间。
上面是本发明特定的具体实施方案的详细描述。应当明白，虽然出于说明的目的对本发明的具体实施方案予以描述，但是可以作出各种改变而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明仅受所附的权利要求的限制。参考本说明书，无需不必要的实验即可实现本文所公开并要求保护的所有具体实施方案。

Claims (23)

1.一种可吸入组物，其包含SAE-γ-CD、酯化或未酯化的皮质甾类、以及含水液体介质，其中所述SAE-γ-CD存在的量足以使相当部分的皮质甾类溶解。
2.权利要求1所述的组合物，其还包含一种或多种独立地选自以下组中的治疗物质：β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺(D2)受体激动剂、局部麻醉药、抗胆碱能药、IL-5抑制剂、IL-5反义调节剂、米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力农、类胰蛋白酶抑制剂、速激肽受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂及抗-IgE抗体。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂选自以下组中：沙丁胺醇(α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、班布特罗(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-亚苯基酯)、比托特罗(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，2-亚苯基酯)、溴沙特罗(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-异噁唑甲醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、曲托喹酚(1，2，3，4-四氢-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-异喹啉二醇)、克仑特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非诺特罗(5-(1-羟基-2-((2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、福莫特罗(2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R，R)-福莫特罗、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羟基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-双(亚氨基(1-羟基-2，1-乙二基)))双-1，2-苯二醇)、异他林(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、奥西那林(5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、吡库特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特罗(α6-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羟基-2，6-吡啶甲醇)、丙卡特罗(((R*，S*)-(.+-.)-8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(1H)-喹啉酮)、瑞普特罗((7-(3-((2-(3，5-二羟基苯基)-2-羟基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌啉-2，6-二酮)、利米特罗(4-(羟基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)、沙丁胺醇((.+-.)-α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特罗((.+-.)-4-羟基-α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙美特罗、特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-苯二醇)、妥洛特罗(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹诺酮盐酸盐)。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述多巴胺(D2)受体激动剂选自以下组中：阿朴吗啡((r)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，gl]-喹啉-10，11-二醇)、溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角烷-3′，6′，18-三酮)、卡麦角林((8β)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麦角灵-8-甲酰胺)、麦角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二脱氢-6-甲基麦角灵-8-基)-N，N-二乙基脲)、培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麦角灵)、左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)、普拉克索((s)-4，5，6，7-四氢-N.sup.6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、盐酸喹吡罗(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉盐酸盐)、罗匹尼罗(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂_-2-胺)。
5.如权利要求2所述的组合物，其中所述抗胆碱能药选自以下组中：异丙托溴铵、氧托溴铵、甲硝阿托品、硫酸阿托品、异丙托铵、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲溴后马托品、莨菪碱、isopriopramide、奥芬那君、苯扎氯铵、噻托溴铵和格隆溴铵。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述局部麻醉药选自以下组中：利多卡因、N-芳基酰胺、氨基烷基苯甲酸酯、丙胺卡因、依替卡因。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述皮质甾类选自以下组中：醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟皮酮四醇、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、艾可米松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫美他松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、RPR 106541、替可的松、曲安西龙、及其各自的药物学可接受的衍生物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述皮质甾类衍生物选自以下组中：丙酸倍氯米松、倍氯米松单丙酸酯、地塞米松21-异烟酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述皮质甾类选自以下组中：丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安奈德。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述SAE-γ-CD存在的量足以使至少90％的皮质甾类溶解。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述SAE-γ-CD存在的量足以使至少95％的皮质甾类溶解。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述SAE-γ-CD存在的量足以使足够的皮质甾类溶解，使得所述溶液制剂为含有低于5重量％固体皮质甾类的基本澄清的溶液。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述皮质甾类与SAE-CD的摩尔比例为约1∶2至约1∶10,000。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述溶液制剂进一步包括常规的防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、增溶剂、着色剂、复合增强剂、盐水、电解质、另一种治疗物质、碱化剂、张度调节剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、消泡剂、矫味剂、甜味剂、亲水性聚合物、或其组合。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述溶液制剂具有至少6个月的保存期限。
16.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括除水之外的液体载体。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含低于或大约21.5±2重量％的SAE-CD。
18.如权利要1所述的组合物，其中所述组合物包含低于或大约30±5重量％的SAE-CD。
19.如权利要求1所述的组合物，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少50％的皮质甾类溶解。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述SAE-CD在所述液体制剂中存在的浓度为每ml液体制剂约10至约500mg的SAE-CD。
21.如以上权利要求之一所述的组合物，其中所述环糊精为通式1的化合物：
Figure A2004800422280005C1
                通式1
其中：
n是6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1-R9中至少之一独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，优选为-O-(CH2)mSO3 -基，其中m为2至6，-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；并且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自独立地是药物学可接受的阳离子。
22.如前述权利要求之一所述的组合物，其中所述环糊精为式II(SAEz-γ-CD)的化合物，其中“z”为1-24，且其中“SAE”代表磺基烷基醚取代基，并且“z”值代表就每个CD分子的磺基烷基醚基团的数目而言的平均取代度。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述的环糊精选自以下组中：
                    SAEz-γ-CD
                    SEEz-γ-CD
                    SPEz-γ-CD
                    SBEz-γ-CD
                    SPtEz-γ-CD
                    SHEz-γ-CD。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307567A (zh) * 2009-02-04 2012-01-04 艾克蒂维罗研究和开发有限责任公司 糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途
CN104411334A (zh) * 2012-05-08 2015-03-11 欧尼斯治疗公司 用于配制肽蛋白酶体抑制剂的环糊精络合法
CN106413759A (zh) * 2014-03-28 2017-02-15 列日大学 用于治疗和预防肺部炎症的包含环糊精和布地奈德衍生物的组合物
CN107405504A (zh) * 2015-02-13 2017-11-28 范德比尔特大学 米力农组合物及其给药方法
TWI725935B (zh) * 2014-03-28 2021-05-01 比利時列日大學 環糊精和布地奈德衍生物的組合物和方法
CN113018280A (zh) * 2021-03-01 2021-06-25 石家庄四药有限公司 一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
RU2006141358A (ru) 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
DK2581078T3 (en) * 2005-10-26 2015-03-02 Cydex Pharmaceuticals Inc Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
PL1948678T3 (pl) 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
BRPI0618653A2 (pt) * 2005-11-15 2011-09-06 Baxter Int composições compreendendo inibidores da lipoxigenase e ciclodextrina
EP1959953A2 (en) * 2005-12-02 2008-08-27 Alembic Limited Stabilized pharmaceutical composition of pramipexole and method of preparation thereof
EP1971348A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-24 Tika Läkemedel AB Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
AU2006329042B2 (en) * 2005-12-21 2012-02-02 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
TR201807714T4 (tr) * 2006-02-10 2018-06-21 Pari Pharma Gmbh İnhalasyon tedavisine yönelik nebülize antibiyotikler.
JP2009526858A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー コルチコステロイド溶液を製造する方法
ES2913483T3 (es) * 2006-04-03 2022-06-02 Ceva Animal Health Pty Ltd Formulaciones estabilizadas de polisulfato de pentosano (PPS)
DK2041158T3 (da) 2006-06-19 2013-06-24 Onyx Therapeutics Inc Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering
WO2009003199A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
EP1894559A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-05 PARI Pharma GmbH Means to solubilise steroids for inhalation
US20090325917A1 (en) * 2006-10-19 2009-12-31 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions and Nasal Spray Incorporating Anhydrous Mometasone Furoate
WO2008065142A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 N.V. Organon Stabilized solution of rocuronium comprising a sulfoalkyl-ether-beta-cyclodextrin derivative
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
KR20150131405A (ko) 2007-10-04 2015-11-24 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
MX2010005100A (es) * 2007-11-09 2010-11-12 Map Pharmaceuticals Inc Metodos para administrar formulaciones de corticoesteroides.
EP2349313A4 (en) 2008-10-21 2012-08-29 Onyx Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
EP2400987B1 (en) * 2009-02-25 2014-09-03 Supratek Pharma, Inc. Bendamustine cyclopolysaccharide compositions
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
KR101743591B1 (ko) 2009-05-13 2017-06-20 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
MX343193B (es) * 2009-06-18 2016-10-26 Allergan Inc Administracion segura de desmopresina.
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MX2012010017A (es) 2010-03-01 2012-10-01 Onyx Therapeutics Inc Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.
RU2445119C2 (ru) * 2010-05-25 2012-03-20 Сергей Викторович Чепур Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения
WO2012146642A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Activaero Gmbh Administration of iloprost as aerosol bolus
CN102188371B (zh) * 2011-05-11 2013-01-23 台州职业技术学院 一种环索奈德纳米粒水溶液及其制备方法
CN102973574A (zh) * 2011-09-02 2013-03-20 北京燕锋晨医药技术发展有限公司 一种用于治疗哮喘的药物组合物及制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
DK3517541T3 (da) 2012-05-08 2020-09-07 Nicox Ophthalmics Inc Polymorf form af fluticasonpropionat
RU2504382C1 (ru) * 2012-06-13 2014-01-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
RU2506080C1 (ru) * 2012-09-25 2014-02-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) Способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой
RU2493827C1 (ru) * 2012-10-03 2013-09-27 Шолекс Девелопмент Гмбх Стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида
BR112015010601B1 (pt) * 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
WO2017193110A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Stites Adam Cannabinoid compositions for sublingual spray nebulizer
KR20220119529A (ko) 2016-06-02 2022-08-29 애브비 인코포레이티드 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체
WO2019106609A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
WO2019147154A1 (ru) * 2018-01-23 2019-08-01 Александр Григорьевич ЧУЧАЛИН Фармацевтическая композиция (варианты) применение фармацевтической композиции (варианты)
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CN115811978B (zh) * 2020-06-23 2024-04-26 广州谷森制药有限公司 包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备
CN115835885A (zh) * 2020-06-23 2023-03-21 广州谷森制药有限公司 包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3008875A (en) * 1960-01-08 1961-11-14 Upjohn Co Neomycin and mirystyl-gamma-picolinium halide compositions
BE629985A (zh) * 1962-11-29
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5977070A (en) 1992-07-14 1999-11-02 Piazza; Christin Teresa Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5510339A (en) 1993-02-02 1996-04-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method for the treatment of bronchial asthma by administration of topical anesthetics
US5525623A (en) 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
WO1994022445A2 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Merkus Franciscus W H M Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine
BE1007402A5 (nl) 1993-03-26 1995-06-06 Adir Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof.
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
EP1283035A3 (en) 1994-12-22 2003-03-19 AstraZeneca AB Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone
DE4446891A1 (de) * 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5840713A (en) * 1995-04-03 1998-11-24 Weisz; Paul B. Therapy for tissue membrane insufficiency
US5576645A (en) * 1995-06-05 1996-11-19 Hughes Aircraft Company Sample and hold flip-flop for CMOS logic
US5654276A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor
US5683983A (en) 1995-06-07 1997-11-04 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor
US5668110A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor
US5677280A (en) 1995-06-07 1997-10-14 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor
US5750549A (en) 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
GB9625843D0 (en) 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
US5929094A (en) 1996-10-25 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
JP2001503406A (ja) * 1996-10-28 2001-03-13 ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ 医薬組成物
US6071910A (en) 1996-12-05 2000-06-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies
US5837713A (en) 1997-02-26 1998-11-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
PT889056E (pt) 1997-07-01 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Processo para produzir um,a ciclodextrina.
JP2002509119A (ja) 1998-01-13 2002-03-26 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物
CA2320772A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Cyclops, Ehf. High-energy cyclodextrin complexes
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US20020198174A1 (en) * 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
WO2000047203A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
FR2789685B1 (fr) 1999-02-15 2001-05-04 Univ Lille Sciences Tech Procede de fabrication de polymeres solubles et insolubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) et polymeres solubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s)
US6136603A (en) 1999-03-26 2000-10-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of interleukin-5 signal transduction
ES2343124T3 (es) 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
US6479467B1 (en) 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
RU2180217C2 (ru) 2000-03-21 2002-03-10 Закрытое акционерное общество "Пульмомед" Стабильный водный раствор противовоспалительного действия, содержащий будесонид
JP2003532757A (ja) 2000-05-11 2003-11-05 イーストマン ケミカル カンパニー アシル化シクロデキストリン：ゲスト分子包接錯体
JP2005503446A (ja) 2001-01-11 2005-02-03 イーストマン ケミカル カンパニー シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質
WO2002064635A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Akzo Nobel N.V. 2-alkylated-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
WO2004032862A2 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307567A (zh) * 2009-02-04 2012-01-04 艾克蒂维罗研究和开发有限责任公司 糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途
CN104411334A (zh) * 2012-05-08 2015-03-11 欧尼斯治疗公司 用于配制肽蛋白酶体抑制剂的环糊精络合法
CN106413759A (zh) * 2014-03-28 2017-02-15 列日大学 用于治疗和预防肺部炎症的包含环糊精和布地奈德衍生物的组合物
TWI725935B (zh) * 2014-03-28 2021-05-01 比利時列日大學 環糊精和布地奈德衍生物的組合物和方法
CN113144215A (zh) * 2014-03-28 2021-07-23 列日大学 用于治疗和预防肺部炎症的包含环糊精和布地奈德衍生物的组合物
CN107405504A (zh) * 2015-02-13 2017-11-28 范德比尔特大学 米力农组合物及其给药方法
CN113018280A (zh) * 2021-03-01 2021-06-25 石家庄四药有限公司 一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法

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