CN107405504A - 米力农组合物及其给药方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案包括可吸入组合物，其包含米力农或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、赋形剂、表面活性剂；所述组合物能够通过吸入给药。

Description

米力农组合物及其给药方法
在先申请
本申请要求于2015年2月13日提交的美国专利申请号62/115,798 的权益，其内容援引加入本文。
技术领域
本发明公开的主题涉及米力农组合物及其制备和使用方法。具体地，本发明公开的主题的实施方案涉及雾化的吸入性米力农组合物以及使用雾化的吸入性米力农组合物治疗心力衰竭的方法。
引言
大约570万美国人患有心力衰竭，这是美国发病率和死亡率的主要原因。2008年，心力衰竭被列为造成美国超过28万人死亡的原因之一 (9人中有1人)，且约有一半诊断为心力衰竭的患者在5年内死亡。终末期(D期)心力衰竭患者有明显症状(包括疲劳和呼吸困难)，妨碍了他们进行大多数日常生活活动。这些患者通常需要反复或长期住院治疗进行疾病管理，这显著增加了美国用于心力衰竭的费用(每年344亿)。
米力农(磷酸二酯酶III抑制剂)是正性肌力药物(inotropic medication) 之一，已研究并用于治疗急性失代偿性心力衰竭。已有多项研究对长期使用静脉注射(IV)强心药(inotrope)来缓解终末期(D期)心力衰竭症状进行了评估，还评估了其通过减少再次入院对费用的影响。开始使用包括米力农在内的强心药可以通过减少住院天数和再次入院率来减少住院费用。然而，目前的米力农组合物和给药方法可以引起严重的并发症，严重的心律失常，或低血压事件。对目前使用米力农的担忧是尽管改善了症状和血流动力学(即心输出量增加，充盈压降低)，但仍可能增加与治疗相关的死亡率。这在长期使用口服强心药中已有记载。
本文所使用的“米力农”包括药学上可接受的盐以及药学上可接受的衍生物。如本文所用的，药学上可接受的衍生物是指具有衍生自米力农结构的结构的化合物，其结构与本文所公开的结构足够相似，基于这种相似性，本领域技术人员会预期表现出与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或作为前体引起与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括米力农的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、以及N-氧化物。一个实例是米力农乳酸盐。
PRIMACORTM是米力农乳酸盐的品牌，化学命名为1,6-二氢-2-甲基 -6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-腈乳酸盐，具有以下结构：
美国专利4,413,127公开了制备米力农的方法，援引加入本文，
PRIMACORTM通过注射给药。然而，据报道，在无血流动力学损伤的纽约心脏协会(NYHA)III-IV期缺血性心力衰竭患者中使用静脉注射米力农，患者的房性和室性心律失常的严重程度增加。米力农通常由长期留置的经外周置入中心静脉导管(PICC)给药，容易导致感染和血栓形成。不受IV米力农本身并发症的影响，PICC并发症就会导致27％的使用PICC进行IV米力农给药的患者进行住院治疗。目前的静脉注射米力农给药方法还会导致在可接受的治疗范围之外的超治疗性米力农血浆水平，并可能增加米力农的不良事件，而对患者没有其他益处。出于这些原因，美国心脏协会/美国心脏病学会实践指南建议仅对具有与低灌注和心脏充盈压升高相关的低血压临床证据的患者使用静脉注射米力农，以维持全身灌注并保持末端器官的功能。
因此，仍然需要新的米力农组合物及其给药方法，在改善血流动力学的同时没有上述药物本身及其给药方法的缺点。
附图简述
图1是显示平均围手术期血流动力学指标的图。参见实施例1
具体实施方案
本文阐述本发明所公开的主题的一个或多个实施方案的详细内容。在对本文所提供的信息进行学习研究后，对本文中所描述的实施方案和其他实施方案的改进对于本领域普通技术人员是显而易见的。本文所提供的信息，特别是所描述的示例性实施方案的具体内容主要是为了清楚的理解，不应当理解为非必要的限制。在冲突的情况下，以本文的说明书(包括定义)为准。
本发明所公开的主题涉及新的米力农组合物。在一些实施方案中，本发明的米力农组合物能够通过吸入给药。
本发明的其他实施方案包括可吸入组合物(包括干组合物)，其包含米力农或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体和本发明的米力农组合物。
本发明的其他实施方案进一步和任选地还含有赋形剂和/或表面活性剂。
其他实施方案包括药盒，其包含：(a)本发明的药物组合物和(b)雾化器。
本发明的其他实施方案包括本发明的组合物和抛射剂。
其他实施方案包括气密容器，其内容物包含：本发明的组合物和抛射剂。
本发明的其他实施方案包括用于给药米力农的系统，其包含：包含米力农和药学上可接受的载体的组合物；和雾化器，其包含用于容纳一定体积的组合物的容器。
本发明的其他实施方案包括治疗有此需要的个体心力衰竭的方法，其包括：提供包含有效量的米力农和药学上可接受的载体的药物组合物；对所述药物组合物进行雾化；和通过吸入给药所述雾化的药物组合物。
此外，本发明的实施方案包括治疗有此需要的个体肺动脉高压的方法。
本发明所公开主题的其他实施方案涉及治疗个体心肌功能异常 (depressedmyocardial function)的方法。心肌功能异常可能是心力衰竭。心肌功能异常还可能是慢性心力衰竭或急性心力衰竭。心肌功能异常还可能在个体进行心脏手术后发生。
本发明治疗方法的实施方案可以包括向有此需要的个体给药雾化的米力农组合物的步骤。
术语“雾化的”是指任选地与环境空气一起转化成医用气溶胶的组合物，个体可以通过与“雾化器”(本文也称为吸入器)相连的吸嘴将其吸入。
术语“气溶胶”是指由气体(通常是空气)携带的细颗粒组成的雾化的液体制剂，所述细颗粒被携带到治疗作用部位或递送靶点。
本文所使用的术语“治疗”是指对个体进行医疗管理，旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或紊乱。该术语包括主动治疗，即专门针对改善疾病、病理状况或紊乱的治疗，还包括病因治疗，即针对去除相关疾病、病理状况或紊乱的病因的治疗。此外，该术语还可以包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或紊乱的治疗；预防性治疗，即旨在尽可能减小或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或紊乱发展的治疗；和支持治疗，即用于补充针对改善相关疾病、病理状况或紊乱的另一种特定疗法的治疗。
术语“给药”是指向个体提供组合物和/或其药物组合物的任何方法。在本发明雾化组合物的上下文中，“给药”等可以包括通过吸入给药、鼻内给药等等。给药可以是连续的或间歇的。在各种方面，制剂可以作为治疗给药；即，给药用于治疗已有的疾病或病况(如心力衰竭)。在进一步各种方面，制剂可以作为预防给药；即，给药用于预防疾病或病况。
本文所使用的术语“个体”是指给药对象，其可任选地表现出与特定疾病、病理状况、紊乱等相关的症状。本文所公开方法的个体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开方法的个体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语没有表示特定的年龄或性别。术语“个体”包括人和兽医个体。术语“个体”可以与本文的术语“患者”互换使用。
术语“治疗有效量”是指会引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的化合物或药物组合物的量，这些生物或医学反应是研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，例如，恢复或保持视力和/或改善视网膜静脉阻塞。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
本发明的米力农组合物可以是含水组合物。本发明米力农组合物的实施方案中的水可以包括无菌水。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种其他物质。
本发明的米力农组合物可以不含盐。
本发明组合物可以包括一系列米力农组合物。本发明组合物的一些实施方案包括约0.1mg/ml至约10.0mg/ml米力农，约0.1mg/ml至约 5.0mg/ml米力农，或约0.5mg/ml至约2.5mg/ml米力农。某些实施方案可以包括约0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、 0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml或0.9mg/ml米力农。其他实施方案可以包括约1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0 mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml、10.0mg/ml米力农，或中间的任何范围。其他实施方案可以包括约10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、 13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、 20mg/ml米力农，或中间的任何范围。在本发明的实施方案中，该量为约10mg/ml。在其他实施方案中，该量为约10mg/ml至约15mg/ml。
本发明组合物的pH可以不同。例如，当使用较低浓度的米力农时， pH可以为约2至约10。对于具有更高浓度的米力农的组合物，pH范围可以变窄。本发明实施方案的pH范围为约2至约4。其他实施方案的 pH范围为约2.5至约3.5。其他实施方案的pH范围为约2.6至约3.4。其他实施方案的pH范围为约3至约3.2。
在一些实施方案中，包括可以增强组合物雾化质量的其他物质。例如，在一些实施方案中，组合物可包括选自氯化钾、氯化钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠和磷酸三钠、乙酸、乙酸钠、盐酸、氢氧化钠、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、丙二醇、尿素、山梨醇、葡萄糖、甘油及其组合的物质，且不受理论或机理的约束，这样的物质可以增加组合物的雾化效率。在其他实施方案中，雾化增强物质或赋形剂是乳酸。
在这方面，除了水和米力农之外，本发明的组合物可以包含一系列赋形剂。米力农组合物的一些实施方案，在米力农和水的溶液中，包含约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、或10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、或16wt％(和其间的任何范围)的另一种物质/赋形剂(例如乳酸)。
本发明的组合物还可以包含表面活性剂，特别是在与定量吸入器结合使用的组合物中。本发明的药物组合物的表面活性剂可以选自不同类型的药用表面活性剂。适合本发明使用的表面活性剂是所有特征为中等或低分子量的那些物质，其含有疏水部分和亲水(或极性)部分，疏水部分通常易溶于有机溶剂但微溶于或不溶于水，亲水(或极性)部分微溶于或不溶于有机溶剂但易溶于水。表面活性剂根据其极性部分进行分类。因此，具有带负电荷的极性部分的表面活性剂称为阴离子表面活性剂，而阳离子表面活性剂具有带正电荷的极性部分。不带电荷的表面活性剂通常称为非离子表面活性剂，而既带正电荷又带负电荷的表面活性剂称为两性离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的实例是脂肪酸盐(被更广泛称为皂)，硫酸盐，硫酸盐醚和磷酸酯盐。阳离子表面活性剂通常基于含氨基的极性基团。最常见的非离子表面活性剂是基于含低聚(环氧乙烷) 基团的极性基团。两性离子表面活性剂的特征通常是具有由季胺和硫酸基或羧基形成的极性基团。应用的具体实例是以下表面活性剂：苯扎氯铵、西曲溴铵、多库酯钠、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷脂和胆盐。
应用的具体实例是以下表面活性剂：苯扎氯铵、西曲溴铵、多库酯钠、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、磷脂和胆盐。
优选使用非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯-聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，称为“泊洛沙姆”。CTFA国际化妆品成分词典中描述聚山梨酯为山梨醇和山梨醇酐脂肪酸酯与环氧乙烷缩合的混合物。特别优选的是称为“吐温”的系列非离子表面活性剂，特别是称为“吐温80”的表面活性剂，即市售的聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。
表面活性剂(优选吐温80)的存在对于减少不含其的制剂中的静电电荷，粉末的流动性以及在无初始结晶条件下维持均匀固态是必要的。
如上所述，本发明的实施方案使用雾化器，其中药物以悬浮液形式溶解或分散并以细雾化颗粒递送到肺部。
此外，本发明的实施方案使用干粉吸入器，其能够递送作为干燥微粉化颗粒装在装置中的药物。
另外，本发明的实施方案使用加压吸入器/定量吸入器，药物(同样以小溶液滴或悬浮液滴的形式)通过从加压装置在空气中迅速膨胀的惰性气体递送到肺下部区域。
正如可以使用含本发明组合物的加压吸入器和抛射剂一样，本发明的实施方案还可以使用非加压软雾吸入器。
在实施方案中，与这样的吸入器相关的干粉制剂可以悬浮在非水性液体中，例如，氯氟烃、氢氟烷烃、氢氯氟烃和/或碳氟化合物，其可用于加压定量吸入器或在主动或被动吸入器中作为干粉进行气雾化。作为本发明的一个实施方案，包括具有本发明的米力农组合物和抛射剂的气密容器。
本发明所公开的主题还涉及用于给药雾化的米力农组合物的系统。如本文所用的，雾化的组合物或溶液是指分散在空气中以形成气溶胶的组合物。因此，雾化的组合物是气溶胶的特定形式。
如本文所用的，雾化器是能够生成用于吸入肺部的极细液滴的仪器。在此仪器内，通过本领域技术人员已知的方法，其包括但不限于压缩空气、超声波或振动孔，将雾化液或溶液雾化成具有宽的尺寸分布的液滴的喷雾。雾化器还可以包含，例如通过碰撞从喷雾中选择性地除去大液滴的挡板(沿着仪器的外壳)。因此，吸入到肺部的喷雾包含细的气溶胶液滴。
在一些实施方案中，系统包括能够容纳并给药米力农组合物的雾化器。示例性雾化器包括但不限于美国专利号5,758,637、6,983,747、 7,059,320、7,322,349中所描述的那些，其全部援引加入本文。
在一些实施方案中，雾化器是喷射雾化器。术语“喷射雾化器”是指将压缩气体(例如空气、氧气等)注入到喷嘴中以产生静压力降低的装置，压力从储存器中吸取米力农组合物。通过气体喷射使被吸上来的米力农组合物破碎成液滴的分散体。然后这些液滴的部分作为可被吸入的气溶胶从喷嘴中释放。
在其他实施方案中，雾化器包括超声雾化器。术语“超声雾化器”是指一类利用超声能量来产生可被个体吸入的细喷雾(即气溶胶)的装置。在一些情况下，超声雾化器通过将一束超声能量聚焦到组合物上以使组合物雾化来进行操作。在其他实例中，超声雾化器可以包括超声振动板，其中组合物可以通过将组合物放置到板上来进行雾化。
在其他实施方案中，雾化器是振动筛孔雾化器(vibrating mesh nebulizer)。术语“振动筛孔雾化器”是指使用具有多个孔的振动网或震动板来生成细颗粒(低速气溶胶)的装置。在许多情况下，这些装置具有高的将气溶胶递送到肺部的效率，使得可以显著降低要给药的药物的标称剂量。此外，当雾化已经停止时留在这些新装置中的药物溶液的体积是可忽略不计的，因此存在改善给药昂贵药物的成本效益的潜力。因为这些装置有时以比常规喷射或超声雾化器更快的速率进行雾化，所以潜在地可以缩短每次治疗的持续时间。
在另外其他的实施方案中，系统包括可以给药雾化的组合物的吸入器。吸入器包括容器，其包括抛射剂和压力条件下的组合物。吸入器还包括用于容纳和起动容器的壳体。当将容器接合在壳体中时，抛射剂通过喷嘴推动组合物，从而形成组合物的气溶胶。
本领域的普通技术人员在阅读此申请后会理解可用于雾化和给药本发明的组合物的其他系统，其包括本文所述的系统的变型。
系统可以容纳一系列的组合物的体积。在一些实施方案中，这些系统可以容纳约1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、 9mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL或更多的组合物。因此，系统内的米力农组合物的体积可以足以对有此需要的个体给药一个或多个剂量的组合物。除了其他方面，单个剂量的体积可以取决于组合物中米力农的浓度、正在被治疗的疾病或病况、以及正在被治疗的特定个体。
此外，另一方面，目前的方法通常通过长期留置的经外周置入中心静脉导管(PICC)来给药米力农。PICC容易导致感染和血栓形成，并且会增加患者的发病率和住院时间。此外，目前的静脉注射米力农给药方法还会导致在可接受的治疗范围之外的超治疗性米力农血浆水平，并可能增加米力农的不良事件，而对患者没有其他益处。相比之下，当通过吸入给药时，本发明的雾化的米力农组合物会导致相对较低但治疗性的米力农血浆水平。因此，当与已知的给药方法(诸如静脉注射给药)相比较时，本发明的组合物会导致较小的药物毒性和较少的不良副作用。
在一些实施方案中，本发明的治疗方法包括通过在规则的间隔时间吸入固定量的雾化的米力农组合物给药。要给药的米力农组合物的量旨在提供无毒但足够量的米力农，使得产生所需的效果。因此，所需要的米力农组合物的精确量会随着个体的变化而变化，这取决于个体的物种、年龄和一般情况、正在被治疗的病况的严重性、正在被使用的特定载体或辅剂及其给药模式等。类似地，给药方案还应该调整成适合于将该组合物给药的个体，并且还会随个体的年龄、体重、新陈代谢等而变化。
在一些实施方案中，在每个剂量中给个体提供约6mg至约24mg，其包括约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23或24mg。此外，在一些实施方案中，可以以一个或多个固定剂量对个体进行给药，这些剂量范围从连续雾化到间歇剂量，间歇剂量各自由大约4小时至12小时(包括约4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、 7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5或12.0小时)分隔开。吸入给药避免了对PICC放置的需要，从而降低了由PICC相关的感染或血栓形成导致的住院治疗或死亡的风险。在门诊病人环境中，吸入给药不会需要家庭输液药房和家庭医疗保健护士来复合并给药米力农，而这是经由PICC线的IV米力农所必需的。因此，吸入给药可以降低医疗保健的费用和利用率。
本发明的治疗方法可以应用于治疗各种疾病和病况。在一些实施方案中，疾病和/或病况是肺动脉高压。在一些实施方案中，正在被治疗的疾病和/或病况包括心肌功能异常。心肌功能异常可以是手术后发生。心肌功能异常可以是心力衰竭。如本文所使用的术语“心力衰竭”通常是指一种或多种疾病和/或病况，其中在此特定时刻心脏不再泵送与个体静脉回流和组织代谢需要相关的足够的血液供应。“充血性心力衰竭”是指由于心力衰竭导致的身体不同部分中发生异常流体积累(如四肢肿胀、肺部水肿、胸腔积液)的状态，心力衰竭包括但不限于由于机械性异常导致的循环衰竭、心肌(肌肉)衰竭、外周循环衰竭以及心脏和非心脏循环过载。
心力衰竭可以包括各种疾病和病况，其包括但不限于收缩性心力衰竭(在收缩期不能产生足够的力)、舒张性心力衰竭(不能在搏动之间完全放松)、右侧心力衰竭(右心室的衰竭)、左侧心力衰竭(左心室的衰竭)、前向心力衰竭(在锻炼或休息期间不能泵送足够的血液来满足组织需求)、后向心力衰竭(当心室充盈压力较高时心脏不能供应足够的血液来满足组织需求)以及高输出量心力衰竭(心输出量不足以满足过高的组织需求)。
纽约心脏协会已经开发了以I期、II期、III期和IV期表示的心脏病况分类。期由个体展现的症状来确定，诸如个体呼吸、锻炼或进行正常身体活动的能力。I期的特征在于正常身体活动情况下无呼吸困难。 II期的特征在于与正常身体活动相关的呼吸困难。III期的特征在于与甚至最小身体活动相关的呼吸困难。IV期的特征在于甚至在患者在休息时的呼吸困难。
类似地，美国心脏病学会/美国心脏协会根据患者心力衰竭的进展对他们进行分期。处于A期的个体具有高的发生心力衰竭的风险，且具有一种或多种发生心力衰竭的风险因素。处于B期的个体具有无症状性心力衰竭，且此期包括具有由任何原因导致的左心室扩大或功能障碍的个体。处于C期的个体具有症状性心力衰竭，并且经历了心力衰竭症状，诸如呼吸短促、疲劳、不能锻炼等等。最后，处于D期的个体具有难治性终末期心力衰竭，并且尽管进行了医学治疗但仍在休息时具有心力衰竭症状。
心力衰竭还可以包括急性失代偿性心力衰竭。如本文所使用的术语“急性失代偿性心力衰竭”通常是指导致入院或非计划医疗的呼吸困难、疲劳或水肿的新的或恶化的症状或体征。这些症状与左心室功能的潜在恶化相一致。与心力衰竭有关的术语“急性”可以指在没有心力衰竭既往史的个体中呈现的心力衰竭的症状。对于以前具有心肌功能障碍的个体也可以发生“急性”心力衰竭，诸如突然呈现新的或恶化的症状的充血性心力衰竭(CHF)患者。
如本文所讨论的心力衰竭可以分类为非动态的(non-ambulatory)或动态的(ambulatory)。此外，如本领域中所使用的术语，心力衰竭可以包括“慢性心力衰竭”。本领域中的普通技术人员还会认识到分类为心力衰竭的疾病和病况的范围。
在具体实施方案中，提供用于治疗动态心力衰竭个体的方法。在一些实施方案中，提供用于治疗动态D期心力衰竭个体的方法。对于动态和/或非动态D期心力衰竭以及其他的心力衰竭，个体可以需要米力农的给药。在一些情况下，个体所需要的米力农组合物的给药会在门诊病人环境中进行。因此，特别是当与已知的静脉注射给药方法相比较时，本发明的给药雾化的米力农组合物的方法使个体能通过受控的、简单的和非侵入性方式来给药米力农。
本发明公开的治疗方法可以减少或消除对于侵入性程序的需要和米力农过量给药的可能性。因此，本发明公开的雾化的米力农治疗方法可以最小化或消除正在用米力农治疗心力衰竭的个体的并发症、费用和医院再入院率。例如，相对于已知的方法，本发明的雾化的组合物和方法可以产生相对较低的血浆米力农水平，在一些情况下这些血浆米力农水平一致地在治疗范围内，从而当与“护理标准”固定剂量静脉注射米力农治疗相比较时引起较少的全身不良反应。
本发明公开的用于给药雾化的米力农的方法可以用于治疗本文所描述的任何形式的心力衰竭。例如，在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗具有小于IV期心力衰竭(如III期心力衰竭)的个体。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用作急性失代偿性心力衰竭的预防性治疗。
本发明公开的雾化的米力农治疗方法可以包括向个体连续地给药雾化的组合物。在其他的实施方案中，雾化的米力农治疗方法包括以规则和/或预设的间隔时间向个体给药雾化的组合物。在另外其他的实施方案中，雾化的米力农治疗方法包括基于按需要的基础上向个体给药雾化的组合物。事实上，相对于高度侵入性的静脉注射方式，本发明的雾化的组合物在按需要的基础上是特别容易使用的。因此，本发明的组合物和治疗方法高度适用于在各种不同的环境中给药米力农并适用于治疗各种不同形式的心力衰竭。
实施例
本发明公开的主题通过以下具体的但非限制性的实施例来进一步说明。一些实施例是预言性的。一些以下的实施例可以包括数据的编辑，这些编辑表示与本发明公开的主题相关的开发和实验的过程中在不同的时间所收集的数据。
实施例1
此实施例表示描述本发明的益处的研究，其包括CF-LVAD植入后吸入性米力农(iMil)递送的耐受性、可行性、功效以及药代动力学。
方法本发明的发明人在10名术后的CF-LVAD(HeartMate-II＝10) 患者中评价了递送到呼吸机回路中24小时的固定剂量雾化的iMil。收集了耐受性(心律失常、低血压和过敏反应)、功效(血流动力学)、药代动力学(血浆米力农水平)和费用数据。
结果平均年龄是56±9岁(男性90％)，平均INTERMACS分布为 2.5±0.8。没有发生新的心房心律失常事件，然而发生了3例(30％)室性心动过速(1例非持续性的、2例持续性的)事件。没有观察到持续性低血压、药物过敏、死亡或对RVAD的需要。改善了从基线到iMil治疗期间的侵入式平均肺动脉压(p＝0.017)。基线、1、4、8、12和24小时处的平均血浆米力农水平(ng/ml)分别是74.2±35.4、111.3±70.9、135.9±41.5、 205.0±86.7、176.8±61.3、187.6±105.5。当将iMil与超过24小时的一氧化氮治疗相比较时，观察到降低的机构费用(分别为$165.29和 $1,944.00)。
结论CF-LVAD植入后的iMil递送是良好耐受的、可行的并且证明具有良好的血流动力学、药代动力学和费用分布。
缩写
INTERMACS 机械辅助循环支持的机构间登记(Interagency Registry forMechanically Assisted Circulatory Support)
RV 右心室
CF-LVAD 连续流量左心室辅助装置
RVAD 右心室辅助装置
MAP 平均动脉压
VT 室性心动过速
ICU 重症监护室
RAP 右心房压
mPAP 平均肺动脉压
PASP 肺动脉收缩压
CI 心脏指数
CO 心输出量
LVEDV 左心室舒张末期容量
LVEDd 左心室舒张末期内径
SV 每搏输出量
TAPSE 三尖瓣环平面收缩期偏移
HPLC 高效液相色谱
材料与方法
在内布拉斯加大学医学中心满足标准的CF-LVAD放置标准的患者在2012年4月与2013年6月之间招募入选。该方案由内布拉斯加大学机构审查委员会批准。被认为适合于架桥移植或目的治疗适应症的患者在CF-LVAD植入前被同意接受手术后吸入性米力农。连续10例患者被同意并接受了吸入性米力农治疗。预期地对数据进行了收集。排除标准包括妊娠期或哺乳期患者和记录对米力农过敏的患者。将患者与机构和国家数据库CF-LVAD对照组进行比较。所有的机构对照组均经历了吸入性一氧化氮治疗和米力农的静脉注射给药。入选此项研究的患者代替吸入性一氧化氮(40ppm)和静脉注射米力农接受了吸入性米力农。在完成研究方案后，如果临床上指示，所有患者均转变成静脉注射米力农。
研究终点的确定
主要终点是安全性，其包括记录1)新的房性心律失常，其持续大于 30秒或导致血流动力学不稳定(平均动脉压(MAP)<60mmHg或需要医学干预)，2)持续性室性心动过速(VT)，其持续大于30秒，与LVAD吸入事件或导致血流动力学不稳定的任何室性心律失常无关(与诸如急性失血或填塞的次要原因无关具有MAP<60mmHg的持续性低血压)，和 3)导致系统性低血压(MAP<60mmHg或需要医学干预)、支气管痉挛或疹的米力农的过敏反应，4)死亡30天。
设计了第二终点用于评价吸入性米力农治疗的功效、成本效益和药代动力学特征。功效终点包括在医院和重症监护室(ICU)的停留时间，使用强心药的天数，30天死亡率和右心室每搏做功指数(RSVWi)[13]和右心脏导管插入术和超声心动图参数从基线值的变化。右心脏导管插入术在住院治疗期间在LVAD植入之前进行，包括以下参数：右心房压(RAP)、平均肺动脉压(mPAP)、肺动脉收缩压(PASP)、心脏指数(CI)和心输出量 (CO)。超声心动图数据回溯地从最接近LVAD植入日期的超声心动图收集(不包括在手术前1个月以上进行的研究)并在LVAD植入后72小时内预期地获得。超声心动图参数包括：左心室舒张末期容量(LVEDV)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、心输出量(CO)、PASP、定性RV功能、和三尖瓣环平面收缩期偏移(TAPSE)。
用于测定血浆米力农水平的血液样品在基线以及开始吸入性米力农后的1、4、8、12和24小时获得。血浆米力农水平通过紫外高效液相色谱(HPLC)法测定[14]。
在研究期间(24小时)基于每个患者计算，把吸入性米力农递送的设备和药物治疗费用与吸入性一氧化氮治疗进行比较。所有费用数据在 2012年机构价格的基础上计算。
吸入性米力农的表征
通过使用连接到机械呼吸机回路的振动筛孔雾化器进行吸入性米力农验证研究，用来表征吸入性米力农气溶胶颗粒大小，评估雾化降解曲线并定量药物递送。吸入性米力农样品的质谱分析未发现新药形成或降解产物。使用药物等级碰撞器来测定平均空气动力学粒径，使用HPLC 来测定在实验气管导管的远端收集的米力农的量[15]。在该分析的基础上，我们制备了在0.9％生理盐水中稀释至最终浓度为0.5mg/ml的米力农溶液，并通过输液泵以12ml/hr的固定速率连续输注来递送，该输液泵连接到Areogen Solo(Aeroneb,Galway,Ireland)振动筛孔雾化器和Aeroneb Pro-X雾化器控制单元(Aerogen,Galway,Ireland)。该雾化器连接到具有双加热线呼吸机回路(Teleflex HudsonRCI,Research Triangle Park,NC)的机械呼吸机(Servo-I,Maquet Inc.Wayne NJ)上，双加热线呼吸机回路靠近加热型加湿器(Teleflex Hudson Neptune,Research TrianglePark,NC)。即使是连续雾化，气雾化药物产品仍根据机械呼吸机的呼吸速率以‘间歇-连续’的方式递送。所有的吸入性米力农产品都由许可的呼吸治疗专家来给药。
吸入性米力农的临床递送
在手术室内进行LVAD植入后，在第一次尝试脱离心肺转流术前五分钟开始吸入性米力农的递送。由一个在解释术中超声心动图显像方面经认证的心脏麻醉师进行术中经食管超声心动图显像并进行分析。在开始吸入性米力农之前，获取血液样品并分析米力农的基线血浆水平。患者在LVAD植入后立即到达ICU定义为‘零时间’。另外，在到达ICU后的1、4、8、12和24小时获得用于测定血浆米力农水平的血液样品。来自留置肺部动脉导管的血流动力学数值和常规生命体征也在1、4、8、 12和24小时的间隔获得。患者最多接受吸入性米力农24小时或者直到患者拔管(如果小于24小时)。在拔管或吸入性米力农治疗停止后1小时获得最终的血流动力学数值。在吸入性米力农停止48-72小时后，所有患者接受经胸超声心动图检查。
如果不能完全脱离心肺转流术支持(通过以下方面来确定：尽管使用了强力的强心药支持(>2血管活性剂)，仍MAP<60mmHg)，需要紧急血液透析或者应心外科医生/心脏麻醉师的请求，个体从该研究中退出。
统计
使用9.3版本的PC SAS(Cary,NC)分析收集的患者数据。显著性统计水平设定在p≤0.05。对于连续变量，给出了平均值、标准偏差、最小值/最大值、第25个/第75个百分位数和中值。对于分类变量，为每个感兴趣的变量给出了频率和百分比。使用配对t检验来比较具有预置值/ 事后值(pre/post value)的连续变量。使用符号秩检验和卡方检验来比较具有可比机构标准的研究变量。
结果
基线人口统计变量和术前风险评分列在表1中。术前6分钟行走距离的中值是281英尺。右心室衰竭风险评分的平均值(RVFRS)是1.5±2.0 [16]。右心室每搏做功指数的平均值是571±218。测试组(cohort)术前 CVP:PCWP比率的平均值为0.54±0.04。患者接受8(100％)、12(78％) 和24(67％)小时的连续吸入性米力农治疗。
主要结果
没有发现房性心律失常、持续性低血压或对吸入性米力农的过敏反应。在1个非持续性VT患者和2个持续性VT患者中发现了室性心律失常。该分析中的所有患者在LVAD植入前记录有非持续性或持续性 VT情况。在吸入性米力农治疗期间，室性心律失常的比率(n＝3，30％) 与2006年6月到2012年6月记录在INTERMACS数据库中的CF-LVAD 植入后患者的心律失常事件(n＝1919，36％)相当(p＝0.99)。在接受吸入性米力农治疗时没有发生死亡。CF-LVAD植入后30天研究组的死亡(0/10) 与机构的CF-LVAD 30天死亡率(12％，12/102；p＝0.60)相当。没有患者从吸入性米力农治疗中退出。尽管没有患者需要RVAD，在LVAD植入数小时内有1个患者需要静脉-动脉体外膜氧合(ECMO)来支持，然而没有确定绝对的原因，并且由植入外科医生决定，该患者完成了吸入性米力农治疗。
第二结果
第二结果的分析表明吸入性米力农组在ICU和医院的总停留时间长度的中值(分别是5天和33天)与机构的在ICU和医院的总停留时间长度相当(分别是5天和28天；p＝0.49和p＝0.26)。吸入性米力农组(9天) 和机构组(6天)之间，强心药支持的总天数的中值是相当的(p＝0.08)。
详细的血流动力学对比如表2所示。术前RVSWi的平均值和中值 (571和453)的比较相对于停止米力农1小时后获得的值(383和326)没有显著性差异(p＝0.179)。比较术前的右心脏导管插入术到到达ICU的时间的血流动力学测量，在吸入性米力农治疗期间和停止吸入性米力农1小时后，表明在CF-LVAD植入后和吸入性米力农治疗时在术后早期具有改善的RV血流动力学(表2和图1)。在整个术后期间，CI和CO始终改善。与基线测量相比，吸入性米力农时RAP减小，但是并未达到统计学显著性。与吸入性米力农治疗时的基线、到达ICU和平均RAP值相比，当停止吸入性米力农时，RAP显著提高。与LVAD植入前的超声心动图变量相比，在吸入性米力农治疗时进行LVAD移植后，超声心动图变量 (LVED容量，LVIDd和PASP)显著减小(所有的p<0.009)，然而，TAPSE 和定性RV功能没有显著的不同(分别地p＝0.846和p＝0.347)。
血浆米力农水平
在基线、吸入性米力农给药期间和之后监测血浆米力农水平，如表 3所示。吸入性米力农治疗导致血浆米力农水平处于可接受的治疗性米力农范围100-300ng/mL内[17,18]。这些数据表明随着持续的药物施用，血浆米力农水平开始增加(0-4小时)，随后血浆米力农水平出现平台效应 (4-24小时)。
吸入性米力农与吸入性一氧化氮给药24小时相比，每个患者的费用显著降低(表4)。
讨论
本研究表明，对于接受CF-LVAD放置的患者来说，术后吸入性米力农的递送是可行的，耐受性良好并且是有效的。我们的主要终点的评价表明没有出现与吸入性米力农给药相关的新的房性心律失常、持续性低血压或过敏反应。三个患者出现室性心律失常；但是这与INTERMACS 登记中报告的室性心律失常是相当的。在CF-LVAD植入和脱离心肺转流术数小时后，一个患者需要静脉-动脉ECMO支持，但是不认为这与吸入性米力农治疗有关，并且该患者完成了整个研究方案。
吸入性米力农的作用
与接受吸入性一氧化氮的机构CF-LVAD对照组相比，在ICU和医院的总停留时间长度、使用强心药的总天数或30天死亡率没有发现显著性差异。在CF-LVAD支持的背景下，术后血流动力学和超声心动图变化与改善心力衰竭是一致的。这些发现表明，接受吸入性米力农的患者并没有比术后递送吸入性一氧化氮经历更多的RV功能障碍。另外，血流动力学参数间接显示，在接受吸入性米力农时RV功能有所改善，且在停止吸入性米力农治疗后血流动力学出现轻度恶化。该研究不能确定吸入性米力农的递送是否引起与米力农全身吸收相关的作用分开的直接的或附加的特定于肺血管系统的改善。然而，在接受心脏外科手术的人中使用吸入性米力农与平均肺动脉压、肺血管阻力和经肺梯度的显著降低有关，这已表明便于脱离心肺转流术[8-12]。
吸入性米力农的药代动力学
接受吸入性米力农的患者的药代动力学特征确认吸入性米力农被全身吸收，并且米力农的递送通过吸入途径引起血浆米力农水平处于引起全身作用的适当范围内。该研究展示了新发现，表明通过吸入途径递送的米力农的吸收。在吸入给药期间，血浆米力农水平保持在可接受的治疗范围100-300ng/mL内[17,18]。由于显著的肾脏排泄，米力农在肾功能受损患者体内的半衰期有所增加。因此，米力农可能会在有慢性肾病或围手术期心肾综合征的患者体内积累[19]。这可能引起超治疗性米力农水平和与静脉注射米力农相关的药物治疗相关不良事件风险的增加[20]。我们没有发现超治疗性血浆米力农水平或药物不良反应(诸如心律失常、低血压或药物不耐症)比率增加的证据。
吸入性米力农的潜在益处
吸入性肺血管扩张药，诸如一氧化氮和依前列醇，通常在CF-LVAD 植入后凭经验使用，用于通过降低RV后负荷来改善RV功能，但是昂贵并且给药麻烦。我们证明了吸入性米力农可以使用标准IV输液泵来给药并在进入呼吸机回路之前直接递送到振动筛孔雾化器。这使得在手术室和ICU中以及在医院位置之间运送患者时吸入性米力农的给药是可行的。此外，并不需要特别的米力农溶液的药物制剂，并且在我们的机构中吸入性米力农的费用低。连续吸入性米力农24小时，每个患者的费用是$165，包括药物和递送设备(雾化器、注射器和IV管)，与之相比吸入性一氧化氮的费用是$1944。医院和供应商受到逐渐增加的压力以在CF-LVAD植入后递送更具成本效益和有效的护理，在这种临床和经济环境下，吸入性米力农确保了在更大的临床试验中的进一步研究。目前正在进行将来的研究以确定吸入性米力农的分离作用是否对于用心脏移植中列出的强心药(NCT 02077010)来过渡的患者是有益的。
结论
数据表明没有与吸入性米力农直接相关的显著不良事件，并且临床结果与可选的术后策略相似。相对于吸入性一氧化氮，吸入性米力农能显著节省费用。
表格和表格说明
表1基线临床变量
INTERMACS机械辅助循环支持的机构间登记，RVFRS右心室衰竭风险评分，RVSWI右心室每搏做功指数-mmHg-mL/m2，TIA短暂性脑缺血发作，IABP主动脉内球囊泵，ICD内部心脏除颤器，GFR估计的肾小球滤过率，ACE血管紧张素转换酶，ARB血管紧张素受体阻滞药。(*仅静脉注射米力农)
表2围手术期血流动力学对比
*p-值≤0.05，ICU重症监护室，VAD心室辅助装置，RHC右心脏导管插入
表3血浆米力农药代动力学
*拔管的患者
患者1在LVAD外科手术前6小时停止米力农静脉注射；所有其他患者在LVAD 外科手术前12小时以上停止米力农静脉注射
GFR-肾小球滤过率，hrs-小时
表4每个患者治疗24小时吸入性米力农和吸入性一氧化氮之间的比较费用分析
虽然本领域普通技术人员容易理解本文使用的术语，提供本文所述的定义是为了便于对本发明公开主题的说明。
除非另有定义，本文所用的所有科技术语与本发明公开主题所属领域的普通技术人员通常理解的术语具有相同的含义。虽然类似于或等同于本文描述的任何方法、设备和材料均能够用于本发明公开主题的实践或测试中，现描述代表性的方法、设备和材料。
根据长期的专利法惯例，当在本申请包括权利要求中使用时，术语“一”和“所述”是指“一个或多个”。因此，例如，提及“一种组合物”包括多种这样的组合物等等。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的数量、性能(诸如反应条件)等的数值在所有情况下应理解为由术语“大约”修饰。因此，除非相反地指出，本说明书和权利要求书中列出的数字参数是近似值，其可以根据通过本发明公开主题试图获得的期望性能来变化。
如本文所用的，当指数值或者指质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的量时，术语“大约”指包括在一些实施方案中从特定数量变化±50％，在一些实施方案中变化±40％，在一些实施方案中变化±30％，在一些实施方案中变化±20％，在一些实施方案中变化±10％，在一些实施方案中变化±5％，在一些实施方案中变化±1％，在一些实施方案中变化±0.5％，在一些实施方案中变化±0.1％，这种变化适于进行所公开的方法。
如本文所用的，范围可表示为从一个“大约”特定值，和/或到另一个“大约”特定值。还理解的是，本文公开了多个数值，每一个数值本文也公开了除其值本身外的“大约”特定值。例如，如果公开了数值“10”，那么还公开了“大约10”。还理解的是，两个具体单元之间的每个单元也被公开。例如，如果10和15被公开，那么11、12、13和14也被公开。
在本全文中，提及了许多参考文献。所有这些参考文献，包括以下列出的那些参考文献，都援引加入本文。
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Claims (41)

1.可吸入组合物，其包含米力农或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、赋形剂、表面活性剂；所述组合物能够通过吸入给药。
2.权利要求1的可吸入组合物，其中所述组合物不含盐。
3.权利要求1的可吸入组合物，其中所述组合物包含约0.1mg/mL至约10mg/mL米力农。
4.权利要求1的可吸入组合物，其中所述组合物包含约10mg/mL至约17mg/mL米力农。
5.权利要求1的可吸入组合物，其中所述组合物包含约8mg/mL至约12mg/mL米力农。
6.权利要求1的组合物，其中所述赋形剂选自氯化钾、氯化钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠和磷酸三钠、乙酸、乙酸钠、盐酸、氢氧化钠、丙二醇、尿素、山梨醇、葡萄糖和甘油。
7.权利要求1的组合物，其中所述赋形剂是乳酸。
8.权利要求1的组合物，其包含约1wt％至约15wt％的赋形剂。
9.权利要求1的组合物，其包含约1wt％至约15wt％的乳酸。
10.权利要求1的组合物，其包含约5wt％的乳酸。
11.权利要求1的组合物，其包含约10wt％的乳酸。
12.权利要求5的组合物，其还包含约1wt％至约15wt％的乳酸。
13.上述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物代表单个剂量。
14.权利要求13的组合物，其中所述单个剂量以气溶胶的形式提供。
15.权利要求13的组合物，其还包含约10mg/ml至约15mg/ml米力农。
16.权利要求1的组合物，其中pH为约2至约10。
17.权利要求4的组合物，其中pH为约3.0至约3.2。
18.药盒，其包含：(a)上述权利要求中任一项的药物组合物和(b)雾化器。
19.气密容器，其内容物包含：权利要求1-17中任一项的组合物和抛射剂。
20.用于给药米力农的系统，其包含：
权利要求1-17中任一项的组合物；和
雾化器，其包含用于容纳一定体积的所述组合物的容器。
21.权利要求20的系统，其中所述雾化器是喷射雾化器。
22.权利要求20的系统，其中所述雾化器是超声雾化器。
23.权利要求20的系统，其中所述雾化器是振动筛孔雾化器。
24.权利要求20的系统，其中所述容器可以容纳约1mL至约100mL的所述组合物。
25.权利要求20的系统，其中所述组合物为单个剂量形式。
26.权利要求25的系统，其中所述组合物提供约6-24mg米力农。
27.权利要求20的系统，其中所述组合物包含约1wt％至约15wt％的乳酸。
28.治疗有此需要的个体心肌功能异常的方法，其包括：
提供包含有效量的米力农和药学上可接受的载体的药物组合物；和对所述药物组合物进行雾化，并通过吸入给药所述雾化的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述心肌功能异常是心力衰竭。
30.权利要求28的方法，其中所述心肌功能异常在心脏手术后发生。
31.权利要求28的方法，其中将所述组合物每约4小时至约12小时通过吸入给药。
32.权利要求28的方法，其中所述个体被诊断患有心肌功能异常。
33.权利要求28的方法，其中所述个体被诊断患有D期动态心力衰竭。
34.权利要求28的方法，其中所述个体被诊断患有右心室衰竭。
35.权利要求28的方法，其中所述雾化器是喷射雾化器。
36.权利要求28的方法，其中所述雾化器是超声雾化器。
37.权利要求28的方法，其中所述雾化器是振动筛孔雾化器。
38.权利要求28的方法，其中所述容器可以容纳约1mL至约100mL的所述组合物。
39.权利要求28的方法，其中所述组合物为单个剂量形式。
40.权利要求28的方法，其中所述组合物提供约6-24mg米力农。
41.权利要求28的方法，其中所述组合物包含约1wt％至约15wt％的乳酸。
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