JP2016172774A - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
C25H34O6、Mw:430.5)はよく知られている。これは、2つの異性体(22Rおよび22S)の混合物として市販されている。ブデソニドは、強力な糖質コルチコイド作用を示す抗炎症性コルチコステロイドである。ブデソニドの投与は、小児の喘息の維持治療のため、また予防治療として指示される。
の結果、薬剤の著しい無駄が生じたと結論付けている。13の最も効率的なシステムでは、懸濁液は、下気道送達に対し十分うまく噴霧できる。
に、噴霧される液滴の質量平均空気動力学的直径(MMAD)は、ネブライザー毎に非常にばらつく。一般に、懸濁液は、溶液に比べて噴霧効率があまりよくない(非特許文献4)。吸入コルチコステロイドは、喘息の治療で使用され、作用部位、すなわち肺に直接送達されるため著しく有益である。吸入コルチコステロイドの目標は、肺の局部療法で即効性薬剤作用を利用できるようにすることである。吸入コルチコステロイドは、肺からよく吸収される。実際、肺の受容体部位で使用できる薬剤はすべて、全身的に吸収されると仮定できる。しかし、現行の方法および製剤を使用するのでは、吸入コルチコステロイド投薬量の大部分が嚥下され、経口吸収に利用されることになり、望ましくない全身的影響が生じることがよく知られている。吸入コルチコステロイドでは、肺は標的器官であるため、高い肺利用率(high pulmonary availability)は、経口による高い生物学的利用率(high oral bioavailability)よりも重要である。肺利用率の高い製品は、肺に陽性効果をもたらす可能性が高い。理想的な吸入コルチコステロイド製剤であれば、経口送達を最小限に抑え、全身への悪影響が生じる可能性を低減する。
である粒子を使用する吸入器よりも大きな呼吸性画分を持つべきである。閉塞性肺疾患の患者の場合、すべての粒子は、2から3mcm以下であるのが理想的である。小さな(5mcm未満の)粒子は、肺のより小さな気道内に吸入される可能性が高く、そのため、効能が改善される。対照的に、5mcmよりも大きな粒子は、口および喉に沈着する可能性があり、両方とも、肺に到達する粒子の割合を減らし、口腔カンジダ症および嗄声(発声困難)などの局所的悪影響を引き起こす可能性がある。質量平均空気動力学的直径(MMAD)が1mcmに近い粒子は、3.5mcm以上の直径を有する粒子よりも用量当たり
の呼吸性画分が大きいと考えられる。
デソニドは、なおいっそう小さくなければならないか、または0.5〜2.0μmの範囲内になければならず、粒子は、狭い粒径分布を持つべきである。このような粒子の生成は、困難である。
)に対する改善は観察されなかった。さらに、ナノ粒子懸濁液の使用に関して、小さな粒子(0.05μm未満)は被験者にアレルギー性反応を誘発する可能性があるという点で
問題が存在する。Sheffield Pharmaceuticals,Inc.(ミ
ズーリ州セントルイス、非特許文献6)は、液体媒体中に分散されたブデソニドのナノ粒子を含む懸濁液ベースの製剤である、UDB(単位用量ブデソニド)の調製および評価を開示している。この製品は、MAP Pharmaceuticals,Inc.(カリフォルニア州マウンテンビュー)により開発されている。
剤は、吸入療法の分野では広く利用されて、そして受け入れられている。PULMICORT(登録商標)懸濁液単位用量製剤、またはより一般的には、コルチコステロイドを含
む懸濁液単位用量製剤の投与を改善する方法を提供することは、この治療分野には非常に有益であろう。
液、可能ならば好ましくは非水性もしくはアルコール性もしくは非水性アルコール性の溶液または懸濁液よりもむしろ主に水溶液を使用し、治療時間を最短にし、噴霧と吸入との同期をとり、薬剤のより深い肺沈着のため、より小さな液滴を投与することである。
希釈の効果、および血液および組織成分への薬剤の非特異的結合により急速に解離する。
いる。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶解度を劇的に改善する。さらに、電荷の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体と比較して分子がコレステロールと錯体を形成する能力を低下させる。薬剤とCAPTISOL(登録商標)シ
クロデキストリンとの可逆非共有錯体により、水溶液中の薬剤の溶解性および安定性を増大させることができる。CAPTISOL(登録商標)は、比較的新しく知られているシクロデキストリンであるが、噴霧用のコルチコステロイド含有溶液の調製での使用は、まだ評価されていない。
ン、市販のヒドロキシプロピル誘導体、ENCAPSIN(商標)シクロデキストリン(置換度約3−4)、およびMOLECUSOL(登録商標)シクロデキストリン(置換度
約7−8)、および他の2つのスルホブチルエーテル誘導体であるSBE1−β−CDおよびSBE4−β−CDに対する溶血挙動と比較される。他のシクロデキストリン誘導体とは異なり、スルホアルキルエーテル(SAE−CD)誘導体、特に、CAPTISOL(登録商標)(置換度約7)およびSBE4−β−CD(置換度約4)などの誘導体は、
本質的に、溶血挙動をまったく示さず、医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度の市販のヒドロキシプロピル誘導体よりも実質的に低い膜障害潜在性しか示さない
。図に示されている濃度の範囲は、注入後血流内で最初に希釈されたときに医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度を含む。経口投与後、SAE−CDは、著しい全身的吸収を受けない。
−β−CDは、粉末の担体として提案されている。
いと予想するであろう。
の溶血は、γ−CD錯体で得られる溶血よりも高かった。γ−CDおよびDMCDを含む両方の製剤の薬剤放出は、高速であり(70%超が5分以内に放出された)、ほぼすべての薬剤が30分以内に放出された。
ある短縮類似体(trancated analog)、またはそれらの塩、およびジメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される吸収促進剤を含む、骨粗鬆症の治療に役立つ化合物の経鼻送達用の医薬組成物を開示している。
。FK224のC(max)とAUCは両方とも、β−CDの量が増えるにつれて増大することが観察された。血漿プロファイルは、持続性吸収を示した。これらは、β−CDが、FK224の肺吸収を改善することに関する限りきわめて有効な添加剤であることを示唆している。また、さまざまな水溶解度を有するβ−CDまたは誘導体は、経肺吸収を制御する有望な薬剤担体であることも示唆している。
n.、吸入エアロゾル(i.h.)、ならびに皮下(s.c.)および静脈内(i.v.)注入
で研究が実施された。s.c.注入は、i.v.と比較して94%の生体利用率であった。i.n.生物学的利用率は平均2.4%であり、被験者間のバラツキが著しかった。吸入送達
により、被験者間バラツキは少し低かった。溶液エアロゾル1mg投薬での平均Cmaxは0.97ng/mlであり、それに対してそれぞれ1および2mgのボーラス投与で与
えられる懸濁液エアロゾルについては4.4および11.4ng/mlであった。懸濁液エアロゾルの平均生体利用率(s.c.投与に関して28%)は、溶液エアロゾル(6.6%
)と比べて4倍大きか
った。
以下のフィルターを通して細菌濾過できる、またさまざまな貯蔵条件の下で安定し、保存される澄明水溶液として調製することができる。
Dを含み、SAE−CDは貯蔵時にコルチコステロイドを溶解し安定化するのに十分な量で存在する、液体製剤を提供する。
水および水の中に懸濁されたコルチコステロイドを含む水性懸濁液製剤を単位用量で提供する工程と、
懸濁液と、コルチコステロイドを可溶化し溶液を形成するのに十分な量のSAE−CDを、そうするのに十分な時間、組み合わせる工程と、
その溶液を被験者に投与する工程とを含み、ここで治療用量のコルチコステロイドを溶液で投与するのに要する時間は、類似の、または他の何らかの形で匹敵する、噴霧条件の下で、懸濁液で同じ治療用量のコルチコステロイドを投与するのに要する時間よりも短い。
混合物であり、4)噴霧組成物は、さらに、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、等張化剤(tonicity modifier)、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、またはそれらの組み合わせを含み、5)SAE−CDは、澄明溶液が得られる十分な量で存在し、6)噴霧組成物は、所定の期間内に自己保存製剤をもたらすようにSAE−CDを少なくとも4.8±0.5質量/体積%を含み、7)噴霧組成物は、製剤中に含まれる酸素の実質的にすべてを除去するために貯蔵前に不活性ガスでパージ済みであり、8)ブデソニドなどのコルチコステロイドは、SAE−CDとの結合が、製剤中に存在する従来の保存剤の場合よりも大きく、9)製剤は、貯蔵寿命が少なくとも6ヶ月間であり、10)噴霧組成物は、さらに、水以外の液体担体を含み、11)製剤は、5℃以上、25℃以上、35℃以上、45℃以上、または50℃以上の温度で調製されており、12)噴霧組成物は、SAE−CDの約21.5±2質量/質量%以下を含み、および/ま
たは13)噴霧組成物は、肉眼で見たときに澄明に見えるものである、実施形態を含む。
製剤は、放射線滅菌または高圧蒸気滅菌され、3)噴霧溶液は、溶液内にし、および/または溶液と表面で接触している酸素の相当部分が除去されるように、貯蔵前に窒素またはアルゴンまたは他の不活性の薬剤として許容されるガスでパージされる、実施形態を含む。
チコステロイド吸入速度を高めるのに十分な量で存在するように吸入可能製剤中にSAE−CDを入れることを含む。
州モンテレー)、MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、HALOLITE(商標)(Profile Therapeutics Inc、マサチューセッツ州ボストン)、RESPIMAT(商標)(Boehringer Ingelheim Ingelheim、ドイツ)、A
ERODOSE(商標)(Aerogen,Inc、カリフォルニア州マウンテンビュー)、OMRON ELITE(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、OMRON MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、MABISMIST(商標)II(Mabis Healthcare,Inc.、イリノイ州レークフォレスト
)、LUMISCOPE(商標)6610(The Lumiscope Company,Inc、ニュージャージー州イーストブランズウィック)、AIRSEP MYSTIQUE(商標)(AirSep Corporation、ニューヨーク州バッファロー)、ACORN−1およびACORN−II(Vital Signs,Inc、ニュージャージー州トトワ)、AQUATOWER(商標)(Medical Industries America、アイオワ州アデル)、AVA−NEB(Hudson Respiratory Care Incorporated、カリフォルニア州テメキュラ)、CIRRUS(Intersurgical Incorporated、ニューヨーク州リバプール)、DART(Professional Medical Products、サウスカロライナ州グリーンウッド)、DEVILBISS(商標)PULMO AIDE(DeVilbiss Corp、ペンシルバニア州サマセット)、DOWNDRAFT(商標)(Marquest、コロラド州エングルウッド)、FAN JET(Marquest、コロラド州エングルウッド)、MB−5(Mefar、イタリア、ボベッツオ)、MISTY NEB(商標)(Baxter、カリフォルニア州バレンシア)、SALTER 8900(Salter Labs、カリフォルニア州アービン)、SIDESTREAM(商標)(Medic−Aid、英国サセックス)、UPDRAFT−II(商標)(Hudson Respiratory Care、カリフォルニア州テメキュラ)、WHISPER JET(商標)(Marquest Medical Products、コロラド州エングルウッド)、AIOLOS(商標)(Aiolos Medicnnsk Teknik、スウェーデン、カルルスタード)、INSPIRON(商標)(Intertech Resources,Inc.、イリノイ
州バノックバーン)、OPTIMIST(商標)(Unomedical Inc.、テ
キサス州マッカレン)、PRODOMO(商標)、SPIRA(商標)(Respiratory Care Center、フィンランド、ヘメーンリンナ)、AERx(商標)(Aradigm Corporation、カリフォルニア州ヘーワード)、SONIK(商標)LDI Nebulizer(Evit Labs、カリフォルニア州サクラメント)、およびSWIRLER(登録商標)Radioaerosol System(AMICI,Inc.、ペンシルバニア州スプリングシティー)を含む。これらおよ
び他の公知のネブライザーはどれも、本発明の製剤を送達するために使用することができ、これらは、限定はされないが以下を含む。噴霧剤を含まない液体製剤を噴霧化するネブライザーは、本明細書で規定している組成物と併用するのに適している。ネブライザーは、例えば、Pari GmbH(ドイツ、シュタルンベルク)、DeVilbiss Healthcare(英国ミドルセックス州ヘストン)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd.(英国エセックス州コルチェスター)、AFP Medical(英国ウォリックシャー州ラグビー)、Bard Ltd.(英国サンダーランド)、Carri−Med Ltd.(英国ドーキング)、Plaem Nuiva(イタリア、ブレシア)、Henleys Medical Supplies(英国ロンドン)、Intersurgical(英国バークシャー州)、Lifecare Hospital Supplies(英国リース)、Medic−Aid
Ltd.(英国ウェストサセックス州)、Medix Ltd.(英国エセックス州)、Sinclair Medical Ltd.(英国サリー州)、およびその他から入手可能である。
System(NE−C21およびElite Air Reusable Nebulizer)、Proneb Ultraコンプレッサ付きPari LC PlusまたはPari LC Starネブライザー、Pulomo−aide、Pulmo−aide LT、Pulmo−aide traveler、Invacare Passport、Inspiration Healthdyne 626、Pulmo−Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet、Acorn II、Misty−Neb、Allied aerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up−Draft、Up−Draft II、T Up−Draft、ISO−NEB、Ava−Neb、Micro Mist、およびPulmoMateを含む。本発明で使用する例示的な超音波ネブライザーは、MicroAir、UltraAir、Siemens Ultra Nebulizer 145、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110 Ultrasonic Neb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、LumiscopeのUltrasonic Nebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、Microstat Ultrasonic Nebulizer、およびMabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizerを含む。本発明で使用する他のネブライザーは、5000 Electromagnetic Neb、5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、Aeroneb Portable Nebulizer System、Aerodose(商標)Inhaler、およびAeroEclipse Breath Actuated Nebulizerを含む。
[式中、
nは、4、5、または6であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に−O−また
は−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、R1からR9の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基、好ましくは−O−(CH2)mSO3 -基であり、mは2から6、好ましくは2から4であり(例えば、−OCH2CH2CH2SO3 -ま
たは−OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり、
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に例えば、H+、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、M
g+2)、アンモニウムイオン、および(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを含む、医薬として許容されるカチオンである]。
002年)、43、213〜221頁)は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。Shahらの米国特許第6,153,746号では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の調製の方法を開示している。SAE−CDは、Stellaら、Parmerterら、Lammersら、またはQuらの開示に従って作ることができ、未誘導体化親シクロデキストリンの大部分(>50%)を取り除くように処理すれば、本発明により使用することができる。SAE−CDは、未誘導体化親シ
クロデキストリンの0%から50重量%未満までを含むことができる。
D、SBE5.2−γ−CD、SBE6.1−γ−CD、SBE7.5−γ−CD、SBE
7.8−γ−CD、およびSBE5−γ−CDを含み、これらは式IのSAE−CD誘導
体に対応し、ただし、n=5、5、5、および6であり、mは、4であり、それぞれ、平均して、4、7、11、および5個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのSAE−CD誘導体は、水に溶けにくい活性物質の溶解度をさまざまな程度まで高める。
.03から0.12Mの濃度の異なるSAE−CDとのプロピオン酸フルチカゾンのモル溶解度を表しており、それによれば可溶化力がSAE−CDのこの濃度範囲で大体以下のランク順序:SBE5.2−γ−CD>SPE5.4−γ−CD>SBE6.1−γ−CD>
SBE9.7−γ−CD>>SBE7−α−CD>SBE6.7−β−CD>SPE7−β−CDとなった。フランカルボン酸モメタゾンでは、可溶化力はSAE−CDのこの濃度範囲で、大体以下のランク順序:SBE9.7−γ−CD>SBE6.1−γ−CD>SBE5.2−γ−CD>>SPE5.4−γ−CD>SBE7−α−CD>SBE6.7−β
−CD>SPE7−β−CDとなった。ブデソニドおよびトリアムシノロンとSAE−CDの特定の実施形態との結合について違いが観察された。本発明によれば、SAE−γ−CDは、SAE−β−CDに比べてコルチコステロイドとよく結合する。また、SAE−β−CDは、SAE−α−CDよりもよくブデソニドと結合する。データは、図13〜14にまとめられている。
よりも、エステル化コルチコステロイドの特定の位置異性体との結合においてかなり有効であることも発見した。実施例18で説明されている手順では、SAE−γ−CDおよびSAE−β−CDと一連の構造的に関係のあるコルチコステロイド誘導体との結合の比較評価を詳しく述べている。以下の表は、SBEx−γ−CD(xは平均置換度を表す)、誘導体、およびSBE−β−CD誘導体と異なる形態のベクロメタゾン(beclomethasone)との結合を比較する研究結果をまとめたものである。
であり、溶解度は、置換度が上昇すると共にほぼ直線的に低下する。これは、24時間および5日の両方の平衡時間についてあてはまる。したがって、SAE−CDによるBDP可溶化に関して、SBE(3.4)γ−CD>SBE(5.2)γ−CD>SBE(6.1
)γ−CD>SBE(7.5)γ−CD>γ−CD>Captisol(SBE7−β−
CD)となる。データは、図16にまとめられている。したがって、本発明者らは、SAE−γ−CDシクロデキストリン誘導体が思いがけなくSAE−β−CD誘導体よりもコルチコステロイドの可溶化に優れることを発見した。さらに、SAE−γ−CDベースの製剤は、SAE−CD誘導体がそうでないことを示唆する、Worthら(上記)の開示とは反対に、吸入可能製剤での使用に適している。
、本発明による製剤は、約50質量%を超える量がシクロデキストリンと錯体を形成する活性物質を含むことができる。錯化された活性物質の実際の割合は、特定のシクロデキストリンと特定の活性物質との錯体形成を特徴付ける錯体生成平衡定数により異なる。本発明は、さらに、活性物質がシクロデキストリンと錯体を形成していない、または活性物質の小部分が誘導体化されたシクロデキストリンと錯体を形成する実施形態も含む。SAE−CD、または他の何らかのアニオン性誘導体化シクロデキストリンは、プラスに帯電した化合物と1つまたはそれ以上のイオン結合を形成できることに留意されたい。イオン会合は、プラスに帯電した化合物が空洞への包摂、または塩橋の形成のいずれかにより、シクロデキストリンと錯体を形成するかどうかに関係なく発生しうる。
り、また酸イオン化剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析により、決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、化学種間の結合が、主に、非共有イオン結合または包接錯体形成により発生しているかどうかを判別するために溶液中に生じているそれぞれの種類の結合の量を近似することができる。両方の手段により誘導体化シクロデキストリンに結合する酸イオン化剤は、一般に、二相性相溶解度曲線を示す。非共有イオン結合が包接錯体形成よりも優位である条件の下では、包接錯体形成の量(NMRまたは円偏光二色性により測定される)は、これらの
条件の下で相溶解度データが化学種間の有意な結合を示すとしても、低下し、さらに、酸イオン化剤の固有溶解度(相溶解度データから決定されるものとして)は、一般に、これらの条件の下で予想される以上に高くなる。
体化β−CDの水溶解度は、飽和時に約1.85%w/vである。未誘導体化γ−CDの
水溶解度は、飽和時に約23.2%w/vである。ジメチル−β−シクロデキストリン(
DMCD)は、飽和時に43%w/wの水溶液を形成する。SAE−CDを吸入可能溶液中で1つまたはそれ以上の他のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と組み合わせて、コルチコステロイドを可溶化することができる。
60,804号、または第6,509,323号で説明されているような他の誘導体を含む
。
CD、Cyclolab)、および2,6,ジ−o−メチル−β−シクロデキストリン(DM−CD、Fluka)%w/w溶液は、その固有pHで調製されるか、または必要に応じて緩衝化される。スルホアルキルエーテルγ−CDおよびスルホアルキルエーテルα−CD誘導体は、CyDex,Inc.(カンザス州レネクサ)およびカンザス大学(カンザス州ロレンス)から入手した。
7−α−CD>SBE9.7−γ−CD≒SBE6.7−β−CD>SPE7−β−CDとなった。例えば、0.1Mの濃度のSBE7−β−CDは、γ−CDまたはHP−β−C
Dよりも多くの量のブデソニドを可溶化することができた。さらに、SAE−CD含有噴霧可能製剤では、他の類似条件の下で投与されたγ−CDまたはHP−β−CDと比べて噴霧によるコルチコステロイドのアウトプット率が高い。
あることが思いがけなく発見された。ネブライザーから出た液滴は、より有利なサイズであり、Captisol溶液は、他のシクロデキストリンの類似の溶液よりも高速に噴霧化される。以下の表は、Captisol溶液の平均粒径(Dv50)は、HP−β−CDまたはγ−CDのと比べて小さいことを示している。より重要なのは、以下の表からわかるように、Dv90は、他のシクロデキストリンが著しい数の非常に大きな液滴を有していたことを示していることである。データ(Malvern粒径)は、それぞれの製剤がPARI PRONEB ULTRAエアコンプレッサを備えたPARI LC PLUSネブライザーから放出されるそれぞれの製剤について得られた。小さな液滴サイズならばコルチコステロイドなどの活性物質が肺の奥深く送達することができるのに、吸入可能組成物より小さな液滴サイズが好ましい。
液は、Captisol(P5C)5%w/v、γ−CD(P1γCD)1%w/v、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(P5HPβCD)5%w/vを含んでいた。それぞれ、すべての試験の少なくとも30分前に調製された。3つの製剤はすべて、無色澄明な溶液であった。(注意:ブデソニドの250mg/mL溶液は、「B」型溶解性挙動を示すのでγ−シクロデキストリンの5%w/v溶液中に作ることはできない)。懸濁液または溶液2mlアリコートを同じPari LC Plusネブライザーセットアップに入れ、放出液滴内のブデソニドの量を決定するためにフィルター上に集め、HPLCを使用してブデソニドを測定した。以下の表に示されているように、全アウトプット率(μg回収ブデソニド/スパッター時間)は、それぞれの懸濁液または溶液に対するものである。
NASE(商標)AQ(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Schering Corporation、ニュージャージー州ケニルワース)、ATOMASE(商標)(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Douglas Pharmaceuticals Ltd.、オーストラリア、オークランド)、BECONASE(商標)(ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Glaxo Wellcome)、NASACORT AQ(商標)(トリアムシノロンアセトニド経鼻スプレー、Aventis Pharmaceuticals)、TRI−NASAL(商標)(トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液、Muro Pharmacaceuticals Inc.)、およ
びAEROBID−M(商標)(フルニソリド吸入エアロゾル、Forest Pharmaceuticals)、NASALIDE(商標)およびNASAREL(商標)(フルニソリド経鼻スプレー、Ivax Corporation)、FLONASE(商標)(プロピオン酸フルチカゾン、GlaxoSmithKline)、およびNASONEX(商標)(フランカルボン酸モメタゾン、Schering−Plough Corporation)を含む。
量で存在する。その後、ネブライザーを使用してこの液体を吸入投与する。
、1、2、または約0.125から約2mgを含む。それとは別に、コルチコステロイド
は、懸濁液1ml当たりコルチコステロイド約20mcgから約30mgの濃度で存在する。その結果、SAE−CD約10から500mg、またはSAE−CD 10から250mg、またはSAE−CD 10から300mgを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、懸濁液1mL毎に加え、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、噴霧可能単位用量液体製剤を形成し、その後これを被験者に投与する。
。複数回使用する製剤は、実際には、コルチコステロイドの2つ以上の単位用量を含む。単回の単位用量アリコートを複数回使用する単位用量製剤から取り出し、その単回の単位用量を典型的には1ずつ被験者に投与する。その結果、SAE−CD約10から500mgを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、懸濁液1ml毎に加え、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、複数回使用する単位用量液体製剤を形成し、その後これを単回の単位用量アリコートで被験者に投与する。
%w/v=[(%w/w×勾配)+y−切片]×%w/w
により%w/vで表された濃度に容易に変換することができるが、ただし、勾配および切片の値は、表の中の密度データの直線回帰から決定される。例えば、上記の式を使用することにより、40%w/wのCAPTISOL溶液は、約48.3%w/vのCAPTI
SOL溶液に相当する。
T、およびMYSTIQUE)から放出される噴霧組成物の推定パーセンテージのグラフである。PULMICORT RESPULES懸濁液は、対照として使用された。PARI LC PLUS、MYSTIQUE、およびHUDSONネブライザーは、この比較のために使用された。MYSTIQUEネブライザーは、懸濁液および濃縮SAE−CD溶液(20%w/w)を効率よく噴霧化することができず、そのネブライザーでは評価されなかった。これらの結果から、試験された条件の下で、PULMICORT RESPULES懸濁液を噴霧すると、噴霧化される組成物の割合が多くなる、すなわち懸濁液の場合、溶液の場合と比べて噴霧の完了後にネブライザーのリザーバに噴霧組成物はあまり残っていないことが示唆される。場合によっては、懸濁液を噴霧することで、ネブライザーにより放出される全組成物は最大質量%になった。すなわち、類似の噴霧条件の下で、PARI LC PLUSおよびHUDSONネブライザーは、噴霧溶液よりも効率的に噴霧懸濁液の体積を減らしているが、これは、ネブライザーにより放出される薬剤の総量に対応しなかったということである。
濃度が25%w/vを超えて高いほど、いったん粘度がほぼ上限を超えると、噴霧時間はわずかに長くなり、アウトプット率は低下した。
ネブライザーの近似的な許容上限レベルであると同定されたが、ただし「許容」は、噴霧時間およびアウトプット率に悪影響を及ぼす可能性のある、過剰な粘度を発生することなく使用できるSBE7−β−CDの上限濃度と定義される。SAE−CDの濃度に対する実用上の上限は、ネブライザーの形式により変動する。ネブライザーで使用する液体製剤中のSAE−CDの許容上限濃度は、誘導体のDS、スルホアルキル官能基のアルキル鎖の長さ、および/またはSAE−CDのCD環の大きさによって変動する場合がある。
5から約5ミクロンまでの範囲である。液滴が気道の下側領域、すなわち肺胞および終末細気管支に到達するのが望まれる場合、好ましい粒径範囲は、約0.5から約2.5ミクロンである。液滴が上気道に到達するのが望まれる場合、好ましい粒径範囲は、2.5ミク
ロンから5ミクロンである。
イドを含む副腎皮質により製造されるステロイド、および抗炎症性を有する天然に生ずるコルチコステロイドの合成類似化合物および誘導体を含む。好適な合成類似化合物は、プロドラッグ、エステル誘導体を含む。本発明の組成物中で使用できるコルチコステロイドの実例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド、シクレソニド(Altana Pharma AG)、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン(deoxycortone)、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン(fluclorolone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン(flurandrenolone)、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン(icomethasone)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、RPR 106541、チクソコルトール(tixocortol)、トリアムシノロン、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(無水物または一水和物)、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、21−イソニコチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、21−ピバル酸チクソコルトール、およびトリアムシノロンアセトニドなどのそれらのそれぞれの薬剤として許容される誘導体を含む。特に好ましいのは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドなどの化合物である。まだ商品化されていないが、本出願の出願移行に商品化される他のコルチコステロイドは、他の形で適当でないと実験により確立されない限り本発明において有用であると考えられる。
g/mlである。
まれる。例えば、ブデソニドの公知のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
局所麻酔剤、D2受容体アゴニスト、抗コリン剤を含む。
トは、限定はされないが、アルブテロール(α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメ
チルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエ
チル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2
−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル−)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼン−ジオー
ル);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4,5−トリメトキ
シフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−ア
ミノ−3,5−ジクロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホル
モテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−1−ヒドロキシ−2−(((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)または(S,S)−3
−アミノ−4−ヒドロキシ−α−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4’−(1,6−ヘキサン−ジイル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス
−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メ
チルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(
1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオ
ール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(α6−(((1,1−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール((
(R*,S*)−(±)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエ
チル)アミノ)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロ
ピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン);リミテ
ロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);
サルブタモール((±)−α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−
ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモール;サルメテロー
ル((±)−4−ヒドロキシ−α1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)−
アミノ)メチル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブ
タリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−
1,3−ベンゼンジオール);ツロブテロール(2−クロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);およびTA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)を含む。
リン−8−イル)−N,N−ジエチル尿素);ペルゴリド((8−β−)−8−((メチ
ルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドーパ(3−ヒドロキシ−L−チロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,
6−ベンゾチアゾールジアミン);塩酸キンピロール(trans−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);およびタリペキソール(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−ア
ミン)を含む。本発明で使用する他のドーパミンD2受容体アゴニストは、国際特許出願
公開WO99/36095で開示されており、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
メチル−6−オキソ−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル)、乳酸ミルリノ
ン、米国特許第5,525,623号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる)で開示されたものなどのトリプターゼ阻害剤、米国特許第5,691,336号、第5,
877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,
467号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる)で開示されたものなどの
タキキニン受容体アンタゴニスト、モンテルカストナトリウム(Singular(商標)、R−(E)]−1−[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩)などのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ジレウトン(Zyflo(商標)、Abbott Laboratories、Abbott Park、Ill)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤、Xolair(商標)(組み換え型ヒト化抗−IgEモノクローナル抗体(CGP 51901、IGE 025A、rhuMAb−E25)、Genentech,Inc.、カリ
フォルニア州サウスサンフランシスコ)などの抗−IgE抗体、およびリドカイン、N−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカイン(米国特許第5,510,339号、第5,631,267号、および第5,837,713号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる))などの局所麻酔剤を含む。
b)ドーパミン(D2)受容体アゴニスト、(c)ステロイドなどの、予防的治療薬、ま
たは(d)抗コリン剤のうちの1つまたはそれ以上を、本明細書で提示されている組成物と同時に、または前に、または後に、投与することを含む。
1)レバルブテロールなどのβ2−アゴニストまたは臭化イプラトロピウム(ipra
tropium)などの抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CD中のコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液と混合する。
2)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDを使
用して溶解したコルチコステロイドの濃縮溶液と混合する。
3)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥して
いるSAE−CDおよび実質的に乾燥しているコルチコステロイドと混合する。
4)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDおよ
びコルチコステロイドの実質的に乾燥している混合物と、またはより便利に、カプセルなどのユニットコンテナ内の予め測定された量の混合物と混合する(カプセルをすぐに使用できる溶液内に空ける)。
5)ブデソニドなどのコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥している長時間作用型もしくは短時間作用型β2−アゴニストと、および/または臭化イパ
トロピウムもしくは臭化チオトロピウムなどの実質的に乾燥している抗コリン剤と混合する。
6)実質的に乾燥しているβ2−アゴニスト、ならびに/または実質的に乾燥している抗コリン剤および実質的に乾燥しているSAE−CD、それに加えて、実質的に乾燥しているコルチコステロイドを溶解する。
4,122号、EDTA、HP−β−CD、および他の添加剤の存在下で水の中でpH
4.0〜6.0により最大6週間)。
、等張化剤、増量剤、消泡剤、油、乳化剤、抗凍結剤、可塑剤、矯味矯臭剤、甘味料、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、保存される製剤中で使用する当業者に公知の他の賦形剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
ウム、第二リン酸ナトリウム、HEPES、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性の酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、および無水クエン酸ナトリウムおよび二水和物ならびに当業者に公知の他の物質を含む。他の緩衝剤は、クエン酸/リン酸塩混合液、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、Britton−Robinson、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、Mcllvaine、リン酸塩、Prideaux−Ward、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩(Teorell−Stanhagen)、酢酸ベロナール、MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、BIS−TRIS(ビス(2−ヒドロキシエチル)イミノ−トリス(ヒドロキシメチル)メタン)、ADA(N−(2−アセトアミド)−2−イミノ二酢酸)、ACES(N−(カルバモイルメチル)−2−アミノエタンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン
酸))、MOPSO(3−(N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、BISTRIS PROPANE(1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルア
ミノ)プロパン)、BES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタン
スルホン酸)、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)、TES(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−2−アミノエタンスルホン酸)、HEPES(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)、DIPSO(3−(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸)、MOBS(4−(N−モルホリノ)−ブタンスルホン酸)、TAPSO(3−(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TRIZMA(商標)(トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン−N,N’−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸))、
TEA(トリエタノールアミン)、EPPS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(3−プロパンスルホン酸)、TRICINE(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)、GLY−GLY(グリシルグリシン)、BICINE(N,N−ビ
ス(2−ヒドロキシエチル)グリシン)、HEPBS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(4−ブタンスルホン酸))、TAPS(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸)、AMPD(2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール)、および/または当業者に公知の他の緩衝剤を含む。
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Development and Industrial Pharmacy(1996年)、22(5)、401〜405頁、Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins,8th,Budapest、3月31日〜4月2日(1996年)、373〜376頁(Editor(s):Szejtli,J.;Szente,L.Kluwer:Dordrecht,Neth.)、Pharmaceutical Sciences(199
6年)、2(6)、277〜279頁、European Journal of Pharmaceutical Sciences(1996年)4(SUPPL.)、S1
44、Third European Congress of Pharmaceutical Sciences、Edinburgh、Scotland、UK、1996年9月15〜17日、Pharmazie(1996年)、51(1)、39〜42頁、Eur.J.Pharm.Sci.(1996年)、4(Suppl.)、S143、米国特許第5,472,954および第5,324,718号、International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)、(1995年12月29日)126、73〜78頁、Abstracts of Papers of the American Chemical Society(1995年4月2日)209(1)、33−CELL、European Journal of Pharmaceutical Sciences(1994年)2、297〜301頁、Pharmaceutical Research(New York)、(1994年)11(10)、S225、International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)、(1994年4月11日)104、181〜184頁、およびInternational Journal of Pharmaceutics(1994年)、110(2)、169−77であり、これらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Alfonso R.Gennaro(editor),Mack Publishing Company,Easton,PA,1990年、291〜294頁、Alfred Martin、James Swarbrick、およびArthur Commarata、Physical Pharmacy.Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences,3rd edition(Lea & Febinger,Philadelphia,PA,1983年、592〜638頁)、A.T.FlorenceおよびD.Altwood(Physicochemical Principles of Pharmacy,2nd Edition,MacMillan Press,London,1988年、281〜334頁に記載されている。本明細書で引用されている文献の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他の好適なポリマーは、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体など)および水溶性合成ポリマーを含む。天然ポリマーは、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えば、アルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖類、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドを含む。半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの混合エーテルおよびヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。合成ポリマーは、ポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)およびポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート)ならびにアクリル酸のさまざまなコポリマー(例えば、カルボマー)を含む。水溶解度、医薬としての許容性、および薬理学的不活性の基準を満たしているここで取りあげていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも、同様に、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
カラギナン、ローカストビーンガム、グァーガム、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムホスファチド、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステルおよびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸および酒石酸の混合エステル、脂肪酸のショ糖エステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロール
エステル、ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン−1,2−ジオールエステル、ステアロイル−2−乳酸ナトリウム、ステアロイル−2−乳酸
カルシウム、ステアロイルタルトレート、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、キラヤ抽出物、大豆油の二量化脂肪酸のポリグリセロールエステル、酸化的に重合された大豆油、およびペクチン抽出物を含む。
される泡を防ぐか、または量を減らす1つの化合物または複数の化合物を意味することが意図されている。好適な消泡剤は、ジメチコーン、シメチコーン、オクトキシノール、エタノール、および当業者に知られている他の物質を含む。
ack Publishing Company,Easton,PA、1985年に記
載されており、関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明による例示的な製剤は、以下の一般的手順に従って作られた。
シクロデキストリンを水(または緩衝液)に溶解して、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、場合によっては加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末、または他の形態の活性物質と混合し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥している活性物質と混合した。液体をこの混合物に加えて、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに加え、吸入可能溶液を形成した。
SBE7−β−CDおよびブデソニドを含む噴霧溶液のMMDは、以下のように決定した。
貯蔵されている液体から定期的に引き出されるアリコートのHPLCクロマトグラフィによりSAE−CDを含む液体製剤の安定性を決定した。
コーンプレート粘度計を使用して、SAE−CDを含む水溶液の粘度を測定した。
れの測定の前に約5回転している間に試料を剪断した。これにより、試料の正確なレオロジー特性が得られた。電子制御恒温循環水槽(Model、8001、Fisher Scientific、ペンシルバニア州ピッツバーグ)から水が供給される二重壁粘度計コーンを使用してすべての試料の温度を25±1℃に合わせた。シリコーンオイル較正基準を使用し、5および50センチポアズを使って粘度計を較正した。5以上の回転速度で粘度測定を行い、ずり流動化挙動(ずり速度が増加すると減少する粘度)を調べた。高回転になる程、ずり速度が増した。
以下の一般的手順に従って、SAE−CD濃度の関数としてのネブライザーアウトプッ
ト率を測定した。
む溶液について、Pari LC Plus NebulizerをPari ProNeb Ultra Air Compressorと共に使用し(最小ネブライザー体積=2ml、最大ネブライザー体積=8ml)、ネブライザーアウトプットを試験した。放出された試料のパーセンテージを質量測定法で推定した。噴霧が完了する前後にネブライザーカップを計量した。噴霧時間は、ネブライザー作動が開始してから最初のスパッター時間までの持続時間と定義した。ネブライザーアウトプット率は、放出%を噴霧時間で割って計算した。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
クエン酸緩衝液3mMおよびNaCl 82mMを含むpH4.45の緩衝液を調製し
た。CAPTISOL約12.5グラムを250ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニ
ド約62.5mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl
溶液82mMの体積にした。フラスコをボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機でフラスコを週末に攪拌した。約62時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durap
ore Millex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の数滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロン(登録商
標)でライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料濃度は、約237μg/mlであった。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
CAPTISOL約5グラムを100ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約26.3mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl溶液82
mMの体積にした。混合液をボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機で混合液を一晩攪拌した。約16時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durapore Mil
lex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の5滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロンでライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料は、233μg/mlのブデソニドであると分析された。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
12.5gのCAPTISOL、62.5mgのブデソニド、および約250mlの緩衝液を用いた以外は、実施例7の手順に従った。十分なEDTA二ナトリウムを加えて、EDTA濃度約0.01または0.05%wt/vEDTAを有する溶液を調製した。
PULMICORT RESPULES懸濁液から調製されるようなSAE−CDおよびブデソニドを含む溶液の調製。
方法A
Pulmicort Respulesの1つまたはそれ以上の容器の内容物に対し(懸濁液公称2mL)、CAPTISOL約50mg(水分について補正)をRespuleの1mL毎に加え、数分間よく混ぜるか、振った。約30分間から数時間の間放置後、インビトロ特徴付けの場合のように溶液を使用した。ブデソニドおよび水に加えて、PU
LMICORT RESPULE(懸濁液)は、さらに、ラベルごとに、活性物質に以下のもの:クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、EDTA二ナトリウム、およびポリソルベート80も含む。
CAPTISOL(水分について補正)約200mgの量を計って2−ドラムアンバーバイアルに入れた。CAPTISOLの計量した量を含むそれぞれのバイアル内に、変形可能プラスチック容器を軽く押しつぶして最後の1滴まで絞り出すことにより2つのPulmicort Respules容器の中身(0.5mg/2mL、Lot#3080
16Feb05)を空けた。Respulesはすでに回転させ、ブデソニド粒子を再懸濁させてあった。バイアルはネジ蓋付きであり、ボルテックスで激しく混合し、次いでホイルで包んだ。この材料は、使用するまで冷蔵庫に保管しておくことができる。
酸緩衝液(salinated citrate buffer)(塩化ナトリウム109mMを含む4mM)で1対4に希釈した。0.22μm Millipore Durapore Millex
−GVシリンジフィルターーユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いで補助ブデソニドを必要に応じて加えて、溶液の最終濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。
濃縮物Bを無水ベースで5%w/vのCAPTISOLを含むpH4.5の食塩クエン
酸緩衝液(塩化ナトリウム109mMを含む4mM)で1対4に希釈した。0.22μm
Millipore Durapore Millex−GVシリンジフィルターユニ
ットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いでpH4.5の食塩クエン酸緩衝液(塩化ナトリウム82mMを含む3mM)で必要に応じて
さらに希釈し、最終溶液濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。この手法は、溶液を飽和させるために使用される過剰固体ブデソニドを利用した。
目視検査または計測器で溶液の澄明度を測定した。肉眼による目視検査では、澄明溶液は少なくとも澄明であった。
以下の方法を使用して、図10a〜10bに従い、ネブライザーから放出された噴霧組成物の性能を決定した。
SBE7−β−CDがある場合とない場合のブデソニドの溶液を2つの異なるpH(4および6)で調製し、2つの異なる温度(60℃および80℃)で保管した。クエン酸50mMおよびクエン酸ナトリウム溶液(三塩基性、二水和物)50mMの異なる部分を混合することによりそれぞれのpH値のクエン酸塩緩衝剤(50mM)を調製した。正確な測定を行うのに十分なSBE7−β−CDなしで緩衝液中のブデソニドの濃度を得るために、まず、ブデソニドを100%エチルアルコールに溶解した。次いでエタノール/ブデソニドのアリコートを攪拌しつつ1滴ずつそれぞれの緩衝液に加えた。理論的ブデソニド濃度は、100μg/mlであり、最終エタノール含有量はそれぞれの緩衝液中で5%であった。ブデソニドを伴うすべての溶液の調製および手順は、赤色光で照らした暗室内で行った。溶液を24時間振った後、両方の緩衝液をMillipore Millex−GV 0.22μmシリンジフィルターに通して濾過し、溶液から沈殿した固体(有意な量は観察されなかった)を取り除いた。最終的なブデソニド濃度は約50μg/mLであった。pH4および6の溶液の両方を2つに分けて、固体SBE7−β−CDを一方の部分に加え、それぞれのpHで1%w/vのSBE7−β−CDがある場合とない場合の溶液を作成した。それぞれの溶液を等分して個々のアンバーバイアルに入れた。次いで、60℃および80℃のオーブンに入れた。試料バイアルをオーブンから取り出して、0、96、164、および288時間でHPLCにより分析した。HPLCアッセイ条件を以下にまとめた。
(Hou、S.、Hindle、M.、およびByron、P.R.A.Stability−Indicating HPLC Assay
Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis、2001年、24:371から380頁から適合)
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロールを含む併用溶液の調製および使用。
実施例9(SAE−CDをPULMICORT RESPULES懸濁液と混合する)に従ってブデソニド溶液を調製し、硫酸アルブテロールとして提供される2.5mgのア
ルブテロール(アルブテロール塩基の世界保健機関推奨名は、サルブタモールである)を含む溶液3mlに加えた。アルブテロール溶液は、事前希釈で市販されており、PROVENTIL(登録商標)Inhalation Solution(0.083%)とい
う名前で販売されているか、または市販の濃縮物0.5%(吸入用にPROVENTIL
(登録商標)Solutionという名前で、またVENTOLIN(登録商標)Inhalation Solutionという名前で販売されている)から調製した。
1から0.15mg/kg)に基づき、その後、用量を漸増して、所望の臨床反応を得る
ようにした。投薬は、1日3から4回噴霧で、2.5mg以下としなければならない。0.5%吸入溶液の適切な体積は、噴霧投与前に、無菌生理食塩水で希釈し全体積を3mLにしなければならない。2.5mgを与えるために、濃縮物0.5mLを無菌生理食塩水で3mLに希釈した。アルブテロール水溶液は、さらに、塩化ベンザルコニウムも含み、硫酸を使用して、pHを3から5の範囲に調整した。それとは別に、保存剤塩化ベンザルコニウムを添加した場合またはしない場合に適切な強度のアルブテロールの水溶液を硫酸アルブテロールから調製することができ、硫酸を使用するpH調整は、コルチコステロイド溶液と組み合わせる場合には不要な場合もある。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、以下の実施例で説明されているように4倍減らして、全体積を小さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロール、またはレバルブテロールHCL(Xopenex)を含む併用溶液の調製および使用。
以下のようにクエン酸緩衝剤(3mM pH4.5)を調製した。1つの100ml容
量フラスコでクエン酸約62.5mgを水に溶解し、水を入れてその体積にした。もう1
つの100ml容量フラスコでクエン酸ナトリウム約87.7mgを水に溶解し、水を入
れてその体積にした。ビーカー内で、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に加え、p
Hを約4.5にした。
SAE−CD、ブデソニド、およびホルモテロール(FORADIL(登録商標)(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)を含む併用溶液の調製および使用。
乳糖25mgとブレンドされた12mcgのフマル酸ホルモテロールを含む1カプセルの内容物をバイアルに空けて、そこに、前の実施例で説明されているように調製された3mMのクエン酸緩衝液(pH4.5)3mLを加えた。バイアルの内容物を激しく攪拌し
て、存在する固形物を溶解した。前の実施例で説明されているようにブデソニド濃縮物を調製し、濃度を約1mg/mLとした。約1mlのブデソニド溶液をフマル酸ホルモテロール緩衝化溶液に加えた。その結果得られる溶液は、光を遮った室温条件で少なくとも1ヶ月間本質的に澄明のままであった。
投薬形態の噴霧投与の前後に、被験者に対しガンマシンチグラフィー分析を実施することにより本発明による投薬形態の臨床評価を行った。
es(登録商標)として1mgブデソニド、または2)7.5% w/v Captis
ol(登録商標)が加えられた2mL×0.5mg/mL Pulmicort Res
pulesとして1mgブデソニドで構成された。
後に決定されたスパッター時間の分数(すなわち、25% TTS、50% TTS、お
よび75% TTS)として表される投与の長さにより制御された。同じ濃度のブデソニドが短時間の間に噴霧されるとしても、ボランティアの肺に到達する薬剤の量は、研究の複数の区間の1つに対する基準懸濁液と本質的に同じであると予想された。ボランティアへの投薬の完了直後に、ガンマカメラを使用してシンチグラフィー像を得た。
コルチコステロイド誘導体の可溶化におけるさまざまな形態のSAE−CDの比較評価。
CAPTISOLおよびさまざまなSBEnγ−CDを含む溶液中のジプロピオン酸ベ
クロメタゾン(BDP)、17−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B17P)、21−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B21P)、およびベクロメタゾン(非エステル化)の溶解度を評価した。BDP、B17P、およびB21Pは、Hovioneから入手した。ベクロメタゾンは、Spectrum Chemicalsから入手した。CAPTISOL、SBE(3.4)γ−CD、SBE(5.23)γ−CD、およびSBE(6.
1)γ−CDは、CyDex,Inc.(カンザス州レネクサ)が提供した。γ−CDは、Wacker Chemical Co.から入手した。SBE(5.24)γ−CDおよびSBE(7.5)γ−CDは、カンザス大学から提供された。
ゾンは、2mlのCD溶液を必要とした。したがって0.04M溶液を20または25m
L容量フラスコ内で二重(N=2)に調製した。以下の表は、それぞれのCD内の水の含有量を計算した後に使用されたそれぞれのCDの量を示している。
を助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク(lab quake)上に置いて平衡させた。バイアルを定期的に目視検査し、固体が適切に濡れ、流体に接触していることを確認した。サンプリングの時間点は、すべての試料について24時間、BDPのみについては72時間であった。
23)γ−CDの溶液を0.04および0.08Mでのみ調製した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンは、予想溶解度を超える量だけ計量して2−ドラムのテフロンでライニングされたネジ蓋付きバイアル内に直接入れた。これらの量では、典型的に、約2mg/mLの固体が得られた。次いで、それぞれのバイアルは、適切なCD溶液2mLを受け入れた(N=1)。バイアルを激しく攪拌し、約10分間超音波処理し、固形物を流体で濡らすのを助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク上に置いて5日間で平衡させた。
SAE−CD、ブデソニド、およびフマル酸ホルモテロールを含む併用溶液の調製および使用。
フマル酸ホルモテロール乾燥粉末をCaptisol乾燥粉末と混合したが、両方とも、質量比12mcgフマル酸ホルモテロール/100mg Captisolで含有量一様になるように適切なサイズにした。単位用量のフマル酸ホルモテロールに対応する粉末ブレンドの量を後で使用するためのHPMCカプセルなどの適当な単位用量容器に入れるか、または直接、単位用量のPulmicort Respulesブデソニド吸入用懸濁液(500mcg/2mL)に加え、次いで、混合して、すべての固体の溶解を行い(澄明溶液)、投与用のネブライザーリザーバ内に入れた。
SAE−CD、ブデソニド、および臭化イプラトロピウムを含む併用溶液の調製および使用。
ブデソニド溶液を実施例9に従って調製し、市販されており、ATROVENT(登録商標)Inhalation Solution Unit Doseという名称で販売されている臭化イプラトロピウム溶液に加えた。ATROVENT(登録商標)(臭化イプラトロピウム)吸入用溶液は、1日3回から4回に分けて、6時間から8時間間隔の投薬で経口噴霧投与される500mcg(1単位用量バイアル)である。ATROVENT(登録商標)吸入用溶液単位用量バイアルは、塩酸で3.4(3から4)にpH調整され
た2.5mlの無菌保存剤不使用等張食塩水中に500mcgの無水臭化イプラトロピウ
ムを含んでいる。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、上記の実施例(ブデソニド濃縮物約1mg/mL)で説明されているように4倍減らして、全体積を小
さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
Claims (1)
- コルチコステロイド、スルホアルキルエーテル−ベータ−シクロデキストリン(SAE−β−CD)、および水性液体媒体を含む製剤であって、
コルチコステロイドのSAE−β−CDに対するモル比が0.072:1〜0.0001:1の範囲であり、
該製剤は5%未満の析出固体を含み、
SAE−β−CDが該製剤中に10mg〜500mg/mlの濃度で存在する、
製剤。
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