KR20040083503A - 점막 송달을 위한 약제학적 투약형 - Google Patents

점막 송달을 위한 약제학적 투약형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구내 붕해가능한 코어 및 그에 부착하는, 겔란 고무를 함유하는 부형제 코팅을 함유하는 약제학적 정제를 제공한다. 이 정제는 구내 투여하는데, 예를들어 정제의 코어 내에 함유된 약물을 적어도 부분적으로는 대상자의 구강 점막을 통한 약물의 흡수에 의해서 대상자, 예를들어 인간 대상자에게 송달하는데 적합하다.

Description

점막 송달을 위한 약제학적 투약형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR MUCOSAL DELIVERY}
약물이 구강 점막을 통해서 대상자의 혈류 내로 흡수되도록 대상자의 구강 내에, 예를들어 설하 또는 입의 협측 공간 내에 정치시키기에 적합한 약제학적 투약형은 잘 알려져 있다 (참조예: Rathbone, ed. (1996)Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, 특히 본 문헌 내의 논문, Kellaway & Warren, "Mucoadhesive hydrogels for buccal delivery", pp. 221-239; 및 Rathboneet al., "Systemic oral mucosal drug delivery and delivery systems," pp. 241-284).
이러한 구내 투약형, 특히 설하 투여를 목적으로 하는 투약형은 약물을 신속하게 방출하여 투여한 후에 가능한 한 빠르게 치료학적 효과의 발현을 제공하는 것이 종종 바람직하다. 이러한 이유로, 구내 투여를 위한 투약형은 편리하게는 "연질 (soft)" 정제, 즉 제조 중에 낮은 압축도에 적용되고/되거나 비교적 적은 양의 결합제를 사용한 정제로 제제화되어 구강 내에서 신속하게 붕해할 수 있고, 따라서 신속한 약물 방출이 가능하게 한다. 통상적으로 사용되는 필름 코팅은 정제의 붕해를 지연시키고, 바람직할 수 있는 것보다 더 느린 약물 방출을 야기시킬 수 있기 때문에, 일반적으로 이러한 정제는 코팅되지 않는다.
일반적인 구내, 특히 설하 정제의 낮은 압축, 및 그에 대한 보호성 코팅의 부재는 이러한 정제를 부서지기 쉽고, 따라서 포장, 운송 및 조제 중에 파쇄 및 마모를 일으키기 쉽게 만드는 경향이 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 6,326,028 호 (Nivaggioliet al.)에는 겔란 고무 (gellan gum)을 함유하는 정제 코팅이 기술되어 있다. 이러한 코팅은 경구적으로 섭취되는 정제에 유용하며, 외관, 식별, 입의 감촉, 감소된 분진, 안정성, 색상 및(또는) 연하성에서의 잇점을 제공하는 것으로 언급되어 있다.
국제특허공보 제 WO 00/40226 호에는 남성 및 여성에게서 성기능부전을 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, H, C1-6알킬 (임의로 페닐 치환됨), C3-5알케닐 또는 알키닐 또는 C3-10사이클로알킬이거나, R3가 상기한 바와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 함께 폐환되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-6알킬 또는 알콕시, CN, 카복스아미드, 카복실 또는 (C1-6알킬)카보닐이며;
A는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, SO2또는 N이고;
B는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이며, n은 0 또는 1이고;
D는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이며;
또한 다양한 단서조항이 언급되어 있다.
WO 00/40226 호에는 또한, 약물 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)를 1-3 ㎎의 용량으로 남성 및 여성 대상자에게 성적 행동을 하기 0.5-1시간 전에 섭취하도록 하는 처방을 고려하였으며, 이러한 용량 및 투여 시기에서 약물은 치료학적으로 효과가 있다고 시시하고 있다. 투여의 경로 또는 투약형의 특징에 대하여는 어떠한 정보도 제시되지 않았다.
WO 00/40226 호에서 성기능부전의 치료를 위해서 제안된 화합물의 부류는 치료학적으로 유용한 중추신경계 활성을 갖는 것으로 미합중국 특허 제 5,273,975 호 (Moonet al.)에 이미 기술되었다. 상기 인용된 국제특허공보 제 WO 00/40226 호 및 미합중국 특허 제 5,273,975 호는 본 발명에 참고로 포함되어 있다. 상기한 부류의 특정 화합물들은 하이어 (Heier) 등의 논문 ("Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-5-amine and its metabolites",J. Med. Chem.40, 639-646, 1997)의 주제이다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 99/16442 호에는 파킨슨병의 치료를 위한 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 서방성 정제 제제가 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 유럽 특허출원 제 0 992 240 호에는 남성 발기기능부전의 치료에 유용한 것으로 언급된 cGMP-PDE 억제제 화합물이 기술되어 있으며, 예를들어 설하제제의 형태로 이러한 화합물의 경점막 투여가 제안되어 있다.
히톤 (Heaton)은 문헌 ("Buccal apomorphine",Journal of Urology155, 49, 1996)에서 아포모르핀의 설하제제의 남성의 비-기질적 발기기능부전의 치료에 있어서의 효능을 보고하였다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 5,985,889 호 (El-Rashidyetal.)는 남성의 심인성 발기기능부전의 치료를 위해서 아포모르핀의 설하 투여를 제안하였다. 이 특허에는 아포모르핀 하이드로클로라이드의 다양한 설하정 제제가 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 00/35457 호는 남성의 기질적, 예를들어 맥관형성성 발기기능부전의 치료를 위한 아모포르핀의 사용을 제안하고 있으며, 아포모르핀 하이드로클로라이드의 설하정 제제의 사용을 예시하고 있다. WO 00/35457 호는 또한, 아포모르핀의 통상적인 부작용인 오심은 제제 내에 니코틴과 같은 진토제를 포함시킴으로써 조절될 수 있다고 시사하고 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 6,121,276 호 (El-Rashidy & Ronsen)에는 아포모르핀 하이드로클로라이드와 니코틴을 함유하는 향미를 가한 설하정이 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 5,994,363 호 (El-Rashidy & Ronsen)에는 오심, 구토, 하품, 및 심혈관계 효과와 같은 부작용을 감소시키는 것으로 언급된 아포모르핀에 의한 치료 레지메 (regime)가 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 5,624,677 및 5,888,534 호 (둘다 El-Rashidyet al.)에는 아포모르핀의 지연 방출형 설하제제가 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 01/49292 호에는 파킨슨병의 치료에 유용한 것으로 언급된 것으로서 약물의 지연 방출을 제공하는 아포모르핀의 설하정이 기술되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 00/42992 호에는 구강 점막에적용하기에 적합한 것으로 언급된 점막 접착성 필름 내에 수용성 하이드로콜로이드 및 실데나필 시트레이트를 함유하는 투약형이 기술되어 있다. WO 00/42992 호에 제시된 약력학적 데이타는 동일한 용량에서 실데나필 시트레이트의 시판 정제 제제 (비아그라 (Viagra™))에 비해 이러한 필름의 설하 적용에 의해서 혈류 내로 더 빠른 흡수가 일어남을 나타낸다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 01/10406 호에는 협측 및 설하 경로를 포함한 실데나필 시트레이트의 광범한 투여 경로에 적합한 것으로 언급된 조성물이 기술되었다. 기술된 바람직한 조성물은 용액, 겔, 반고체, 현탁액, 계량식 장치 (metered dose device), 경피 패치 또는 필름을 포함하는 것으로 언급되어 있다. 이러한 조성물은 겔화 시스템, 예를들어 겔란 고무 0.5% 내지 10%를 포함할 수 있는 것으로 시사되었다.
본 발명에 참고로 포함된 국제특허공보 제 WO 02/05820 호에는 실데나필 시트레이트를 함유하는 필름 투약형이 기술되어 있다. 이들 투약형은 실데나필 시트레이트와 수용성 당의 고체 분산액을 하이드로콜로이드 및 임의로 그밖의 다른 성분들과 혼합시킴으로써 제조되며, 점막 표면상에 정치시키면 코팅을 형성하며, 이것은 이어서 붕해 및 용해하여 실데나필을 방출하는 것으로 언급되어 있다. 열거된 하이드로콜로이드 중에서 겔란 나트륨 염이 이러한 필름 투약형에서 유용한 것으로 언급되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 6,291,506 호 (Levin)에는 안과용 약물인 카베딜롤을, 약물과의 각막 접촉시간을 증가시킬 수 있는 겔란 고무와같은 성분에 현탁시킴으로써 안내 투여용으로 제제화할 수 있다고 기술되어 있다. 약물에 대한 그밖의 다른 이용가능한 송달모드도 이 특허에서 고려되었다. 특허청구범위는 약물을 설하를 포함한 경로를 선택함으로써 송달하는 방법이 포함되어 있다.
본 발명에 참고로 포함된 미합중국 특허 제 6,297,240 호 (Embleton)에는 안과용 약물, 예를들어 안내압을 저하시키는데 유용한 약물을 함유하는 구내 송달가능한 조성물이 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명에서는 구내 붕해가능한 코어 및 그에 부착하는 겔란 고무를 함유하는 부형제 코팅을 함유하는 약제학적 정제가 제공된다.
이 정제는 구내 투여하는데, 예를들어 정제의 코어 내에 함유된 약물을 적어도 부분적으로는 대상자의 구강 점막을 통한 약물의 흡수에 의해서 대상자, 예를들어 인간 대상자에게 송달하는데 적합하다. 본 발명에서 용어 "구내 (intraoral)"는 대상자의 구강 내에 정제를 정치시켜 투여하는 것을 칭하며, 여기에서 정제는 붕해하고/하거나 용해한다. 따라서, 본 발명에서 구내 투여는 정제를 실질적인 붕해 또는 용해가 일어나기 전에 삼키는 통상적인 경구 투여와는 상이하다. 구내 투여를 위해서는 정제를 구강 내에 또는 구강의 어떤 부분 상에라도 정치시킬 수 있지만, 설하 또는 협측 공간에 정제를 정치시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서 "구내 붕해가능한" 코어는 코팅의 부재 하에서 구강 내에서 쉽게 붕해하는 코어이다. 코어가 약물을 함유하는 경우에, 약물은 코어가 붕해됨에 따라서 방출되어 점막 흡수에 이용할 수 있게 된다. 일반적으로, 구내 붕해가능한 코어는 낮은 경도 (예를들어, 약 4 SCU 미만)의 코어이다.
본 발명에서 "부형제 코팅"은 적어도 코어에 코팅을 적용할 때에 단지 부형제 물질로 만 구성되는, 즉 실질적으로 약물이 존재하지 않는 코팅이다. 제조 및 저장 중에, 약물 성분의 약간의 이동이 본 발명의 정제의 코어로부터 코팅 쪽으로 잠재적으로 일어날 수 있지만, 이것은 일반적으로 최소이며, 이러한 정제를 본 발명의 범주로부터 제외시키는 것은 아닌 것으로 이해될 수 있다. 본 발명에 따르면 약물 성분이 정제 내에 존재하는 경우에, 이것은 대부분 겔란 고무와 혼합되지 않는 코어에 제한되는 것을 인식하는 것이 중요하다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예는 치료학적으로 및(또는) 예방적으로 유효한 양으로 약물을 함유하는 약제학적 정제이며, 이 정제는 구내 붕해가능한 코어 및 그에 부착한 코팅을 가지며, 여기에서 코팅은 겔란 고무를 함유하고, 실질적으로 모든, 예를들어 적어도 약 90%의 약물은 코어 내에 위치하고, 겔란 고무와 혼합되지 않는다.
본 발명은 통상적으로 매우 부서지기 쉽고, 따라서 제조, 포장, 운송 및 조제 중에 파쇄 및 마모를 일으키기 쉬운 구내 투여에 적합한 연질 정제를 구강 내에서의 붕해율의 유의적인 감소를 일으키지 않으면서 더 견고하게 만들 수 있어서 본 기술분야에서의 오래된 문제에 대한 해결책을 제공한다. 본 발명에서 고려되는 것으로 겔란 고무를 함유하는 코팅은 투여하기 전에 정제의 감소된 파쇄 및(또는) 마모에 의해서 측정될 수 있는 것으로서 이러한 견고성을 부여하지만, 구강 내에 정제를 정치시켰을 때 붕해의 상당한 지연을 일으키지 않는다. 연하가능한 정제에 광범하게 사용되는 정제 코팅, 예를들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 에틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 폴리머를 함유하는 필름 코팅은, 이들 코팅이 이러한 정제의 구내 붕해 및(또는) 이러한 정제에 함유된 약물의 점막 흡수를 억제하는 경향이 있기 때문에 구내 투여를 목적으로 하는 정제에는 일반적으로 부적합하다. 셀룰로즈성 폴리머를 함유하는 필름 코팅에 의한 또 다른 문제점은 이러한 코팅이 기본 정제 코어로부터 구강 내에서 필름 플레이크 (flakes)로 분리되는 경향이 있다는 것이다. 이것은 불쾌한 구감을 야기시킬 수 있고, 환자가 정제를 구강 내에 잔류시키게 하기 보다는 정제를 삼키게 유도할 수 있다.
또한, 구내 약물 송달에 일반적으로 사용되는 매우 부서지기 쉬운 정제는 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 셀룰로즈성 폴리머로 코팅하기가 어렵다. 대조해 보면, 본 발명에서 고려되는 겔란 고무를 함유하는 코팅은 코팅과정 중에 코어의 허용할 수 없는 파쇄 또는 마모를 일으키지 않으면서, 본 발명에 기술된 코팅방법에 따라 매우 부서지시 쉬운 코어에 적용될 수 있다.
본 발명의 정제는 선행기술의 구내 투여가능한 정제에 비해서 하나 또는 그 이상의 추가의 잇점을 가질 수 있다. 예를들어, 본 발명의 정제는 광택이 있고/있거나 색상-증진된 외관, 방향성 및(또는) 구감과 같은 개선된 관능적 품질, 및 정치된 위치에서 정제의 더 우수한 체류 또는 "수용 (seating)" 및(또는) 정제 내에 함유된 약물의 증진된 점막 흡수를 야기시키는 개선된 점막 접착성 중의 하나 또는그 이상을 가질 수 있다.
본 발명에서 제공된 것으로서 코팅된 정제는 일반적으로, 필름 및 겔과 같은 그밖의 다른 하이드로콜로이드-함유 투약형에 비해서 덜 비싸고/비싸거나 제조, 포장 및 조제하기에 더 편리하다.
본 발명의 그밖의 다른 특징, 잇점 및 효과는 이하의 설명으로부터 명백해 질 것이다.
본 발명은 구강 점막을 통한 약물의 송달을 제공하기 위한 구내 (intraoral) 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 정제는 그의 코어 내에 약물을 함유하지 않거나 다른 활성성분을 함유하는 위약 정제일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 정제는 코어 내에 치료학적으로 및(또는) 예방적으로 유용한 양의 약물, 더욱 바람직하게는 구내 투여에 의해서 유리하게 송달되는 약물을 함유한다. 원칙적으로, 어떠한 약물이라도 구내 송달될 수 있지만, 실제로 구내 투여는 특정 부류의 약물 및 약물 생성물, 예를들어 (a) 위장관계 내에서 보다 구강 점막을 통해서 더 용이하거나 더 빠르게 흡수되는 약물; (b) 간 내에서의 초회-통과 대사 (first-pass metabolism)를 받기 쉬운 약물; (c) 금연용 제품, 예를들어 니코틴을 함유하는 제품; (d) 항균성 약물; (e) 안과 질환을 치료하기 위한 약물; (f) 진통제, 해열제 및 항염증제, 예를들어 선택적 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제성 약물을 포함하는 NSAIDs (비스테로이드성 항염증성 약물); (g) 성기능부전을 치료하는 약물, 예를들어 도파민 작용성 작용제 등에 대하여 특히 유리하다.
상기 언급된 바와 같은 "초회-통과 대사 (first-pass metabolism)"는 몇가지 약물의 위장관 송달에 따른 문제이며, 위장관으로부터 혈류 내로의 약물의 흡수는 순환계를 통한 그의 초회 통과 중에 간에서의 대사에 약물을 노출시킨다는 점에 주의하여야 한다. 이에 대비하여, 구강 점막 내의 모세혈관상으로부터 혈액은 대순환 내로 직접적으로 배출되어 초회-통과 대사를 피할 수 있다 (참조: Rathboneet al.,op. cit.).
더욱 일반적으로, 본 발명의 정제의 코어 내에 존재하는 약물은 다음의 예시적 부류로부터 선택될 수 있다: ACE 억제제; α-아드레날린성 작용제; β-아드레날린성 작용제; α-아드레날린성 차단제; β-아드레날린성 차단제 (베타 차단제); 알콜 억제제; 알도즈 환원효소 억제제; 알도스테론 길항제; 아미노산; 동화제 (anabolics); 진통제 (마약성 및 비-마약성 둘다); 마취제; 식욕감퇴제; 제산제; 구충제; 항여드름제; 항앨러지제; 항안드로젠; 항협심증제; 항불안제; 항부정맥제; 항천식제; 항균제 및 항생제; 항탈모제 및 항독두제; 항아메바제; 항체; 항콜린작용제; 항응고제 및 혈액 희석제; 항대장염 약물; 항경련제; 항방광염 약물; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제; 항이뇨제; 해독제; 진토제; 항에스트로젠; 항팽만제; 항진균제; 항원; 항녹내장제; 항히스타민제; 항활동항진제; 항과지단백질혈증제; 항고혈압제; 항갑상선기능항진제; 항저혈압제; 항갑상선기능저하제; 항감염제; 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성 둘다); 항말라리아제; 항편두통제; 항신생물제; 항비만제; 항파킨슨병제 및 항운동이상제; 항폐렴제; 항원생동물제; 항소양제; 항건선제; 항정신병제; 해열제; 항류마티스제; 항분비제; 항-쇼크 약제; 진경제; 항혈전제; 항종양제; 진해제; 항궤양제; 항바이러스제; 불안해소제; 살균소; 골 치밀화제 (bone densifiers); 기관지확장제; 칼슘 채널 차단제; 카보닉 안하이드라제 억제제; 강심제 및 심장자극제; 화학요법제; 담즙분비촉진제; 콜린작용제; 만성피로증후군 약제; CNS 자극제; 응고제; 피임제; 낭포성 섬유증 약제; 충혈제거제; 이뇨제; 도파민 수용체 작용제; 도파민 수용체 길항제; 효소; 에스트로젠; 거담제; 위장 활동항진 약제; 글루코코르티코이드; 지혈제; HMG CoA 환원효소 억제제; 호르몬; 최면제; 면역조정제; 면역억제제; 완하제; 구강 및 치근막 질병을 위한 약제; 감수분열제; 모노아민 산화효소 억제제; 점액용해제; 다발성 경화증 약제; 근육이완제; 산동제; 마약성 길항제; NMDA 수용체 길항제; 올리고뉴클레오타이드; 안과용 약제; 자궁수축제; 펩타이드, 폴리펩타이드 및 단백질; 폴리사카라이드; 프로제스토젠; 프로스타글란딘; 프로테아제 억제제; 호흡 촉진제; 진정제; 세로토닌 흡수 억제제; 안드로젠을 포함한 성호르몬; 금연 약물; 평활근 이완제; 평활근 자극제; 혈전용해제; 정온제; 뇨 산성화제; 요실금 약제; 혈관확장제; 혈관보호제; 및 이들의 배합물.
특정 약제 화합물에 대하여 본 발명에서 언급한 것은 그 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 에난티오머, 염 및 프로드럭을 포함하며, 약물의 어떤 한가지 고체상 형태에 대하여 특유한 것은 아님을 이해하여야 한다.
한가지 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 금연 약물, 예를들어 니코틴, 니코틴 대사산물 또는 부프로피온 또는 이보가인과 같은 금연을 위한 비-니코틴 보조제이다.
실례로서, 금연 약물은 니코틴 및 그의 대사산물 (예를들어, 코티닌, 노르코티닌, 노르니코틴, 니코틴 N-옥사이드, 코티닌 N-옥사이드, 3-하이드록시코티닌 및 5-하이드록시코티닌), 이보가인, 부프로피온 및 그의 대사산물 (예를들어, 부프로피온의 에리트로- 및 트레오-아미노 알콜, 부프로피온의 에리트로-아미노 디올 및 하이드록시부프로피온), 로벨린, 셀레길린, 리스페리돈 및 그의 9-하이드록시 대사산물, 데스메틸셀레길린, 치환된 피리딘 유도체 (예를들어, 1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2-이미다졸리딘, 1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-2-이미다조티아졸 및 그의 동족체), 메트카밀아민, 데시프라민, 플루옥세틴, 로피니롤, 트리메타판, 트리메타판 캄실레이트, 독세핀, 2-(3-클로로페닐)-3,5,5-트리메틸-2-모르폴리놀, 불안해소제 (예를들어, 이소발레르아미드), γ-비닐 GABA (GVG), 에피바티딘 및 그의 유도체, 7-아자비사이클로-[2.2.1]-헵탄 및 -헵텐 화합물, 날트렉손, 날메펜, 케타민, 헥사메토늄, 펜톨리늄, 디하이드로-β-에리트로이딘, 에리소딘, d-투보큐라린, 펨피딘, 클로리손다민, 아만타딘, 헤테로-옥시 알칸아민, 벤질리덴- 및 신나밀리덴-아나바신, 아자인돌-에틸아민 유도체, N-(피리디닐메틸)-헤테로사이클릴인덴아민 및 NK-1 수용체 길항제 (예를들어, 9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온)로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 항균성 약물이다. 실례로서, 이러한 약물은 항생제, 예를들어 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 페니실린, 린코사미드, 마크로라이드, 폴리펩타이드 또는 테트라사이클린; 또는 합성 항균제, 예를들어 2,4-디아미노피리미딘, 니트로푸란, 옥사졸리디논, 퀴놀론 또는 그의 동족체, 설폰아미드 또는 설폰일 수 있다. 현재 바람직한 항균제에는 다음의 예시적 예가 포함된다: 아미카신, 아지트로마이신, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 클로람페니콜, 사이프로플록사신, 클린다마이신, 콜리스틴, 도메클로사이클린, 독시사이클린, 에리트로마이신, 겐타마이신, 린코마이신, 리네졸리드, 마페나이드, 메타사이클린, 미노사이클린, 네오마이신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 펄리마이신, 폴리믹신 B, 피리메타민, 은 설파디아진, 설프아세트아미드, 설프이속사졸, 테트라사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림 및 이들의 배합물. 한가지 구체예에서, 정제의 코어 내에 존재하는 항균성 약물은 예를들어, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시아세틸)-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (에페레졸리드), (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (리네졸리드), N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, (S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 및 (S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드로부터 선택된 옥사졸리디논이다.
또 다른 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 항편두통제이다. 실례로서 이러한 약제는 알킬크산틴, 예를들어 카페인; 도파민 D2수용체 작용제, 예를들어 알피로프라이드 또는 리수라이드; GABAA수용체 조정제, 예를들어 가낙솔론; 5-하이드록시트리프타민 (5-HT) 수용체 작용제, 예를들어 알모트리프탄, 엘레트리프탄, 프로바트리프탄, 나라트리프탄, 리자트리프탄, 수마트리프탄 또는 졸미트리프탄; 에르고트 또는 그의 유도체, 예를들어 에르고타민 또는 디하이드로에르코타민; 또는 혈관조정제, 예를들어 도타리진, 포나진 또는 로메리진일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 안과 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한다.
실례로서 이러한 안과용 약물은 예를들어, 상기 언급된 부류로부터 선택된 항균제일 수 있다.
대용으로 또는 부가하여, 이러한 안과용 약물은 실례로서, (a) α-아드레날린성 작용제 또는 교감신경흥분제, 예를들어 아드레놀론, 아프라클로니딘, 브리모니딘 또는 디피레프린; (b) β-아드레날린성 차단제, 예를들어 아세부토롤, 아다프로롤, 알프레노롤, 아테노롤, 베탁소롤, 부페토롤, 부푸라롤, 부니트로롤, 부노롤, 부프라노롤, 카르테오롤, 카르베디롤, 세타모롤, 덱스프로프라노롤, 라베타롤, 레보부노롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 나도롤, 니페나롤, 옥시프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프락토롤, 프로네타롤, 프로프라노롤, 소타롤, 티모롤, 톨라모롤, 톨리프로롤 또는 바니로롤; (c) 카보닉 안하이드라제 억제제, 예를들어 아세타졸라마이드 또는 도르졸라마이드; 또는 (d) 프로스타글란딘 또는 그의 동족체, 예를들어 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤 이소프로필과 같은PGF2α동족체와 같은 항녹내장제 또는 안내압 저하제일 수도 있다.
대용으로 또는 부가하여, 이러한 안과용 약물은 실례로서 축동제, 예를들어 카바콜, 피조스티그민 또는 필로카핀일 수도 있다.
대용으로 또는 부가하여, 이러한 안과용 약물은 실례로서 항염증제, 예를들어 NSAID, 더욱 바람직하게는 선택적 COX-2 억제성 약물, 예를들어 이하에 열거된 것으로부터 선택되는 약물일 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 진통제, 해열제 또는 항염증제, 예를들어 아세클로페낙, 아세메타신,e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노사롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산 (아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알클로메타존, 알펜타닐, 알제스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시피린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페닌, 아파존, 베클로메타존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베타메타존, 베지트라미드, α-비스아보롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부데소나이드, 부펙사맥, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토파놀, 카바마제핀, 카비펜, 카프로펜, 카르살람, 셀레콕시브, 클로로부탄올, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클린다낙, 클로베타졸, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코티존, 코티바졸, 크로프로파마이드, 크로테타마이드, 데플라자코트, 데소모르핀, 데소나이드, 데속시메타존, 덱사메타존, 덱속사드롤, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디클로페낙, 디페나미졸, 디펜피라마이드, 디플로라존, 디플루코르톨론, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자마이드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에토리콕시브, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도잘, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루아자코트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타존, 플루니졸라이드, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴 부틸, 플루오코톨론, 플루오레존, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니졸론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀라이드, 플루르비프로펜, 포르모코탈, 포스포잘, 겐티신산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 할시노나이드, 할로메타존, 할로프레드논, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티존, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토로락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레보르파놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리존, 메페남산, 메페리딘, 메프레드니존, 멥타지놀, 메잘라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메틸프레드니졸론, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 살리실레이트, 마이로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플루민산, 니메술라이드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타존, 파라닐린, 파레콕시브, 파르살마이드, 펜타조신, 페리족살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸설페이트, 로페콕시브, 살라세타마이드, 살리신,살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실산, 살리실황산, 살살레이트, 살베린, 시메트라이드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 석시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트리암시놀론, 트로페신, 발데콕시브, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 또는 조메피락이다.
특정의 구체예에서, 이러한 약물은 선택적 COX-2 억제성 약물, 예를들어 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
A는 부분적으로 불포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴 및 부분적으로 불포화되거나 불포화된 카보사이클릭 환으로부터 선택된 치환체, 바람직하게는 피라졸릴, 푸라노닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 사이클로펜테노닐 및 피리다지노닐기로부터 선택된 헤테로사이클릴기이고;
X는 O, S 또는 CH2이며;
n은 0 또는 1이고;
R11은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환체이며, 치환가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 래디칼에 의해서 임의로 치환되고;
R12는 메틸, 아미노 또는 아미노카보닐알킬이며;
R13은 하이드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노설포닐로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 래디칼이고, 여기에서 R13은 치환가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 래디칼에 의해 임의로 치환되며;
R14는 하이드리도 및 할로로부터 선택된다.
본 구체예에 따르는 바람직한 조성물에서, 선택적 COX-2 억제성 약물은 하기 화학식 III을 갖는 화합물이다:
상기 식에서, R15는 메틸, 아미노 또는 이미드기이며; R16은 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고; X는 N 또는 CR17이며, 여기에서 R17은 수소 또는 할로겐이고; Y 및 Z는 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸 기에 의해서 치환되거나 비치환된 5- 내지 6-원 환의 인접한 원자를 규정하는 탄소 또는 질소 원자이다. 이러한 바람직한 5- 내지 6-원 환은 하나 이하의위치에서 치환된 사이클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 환이다.
본 구체예에 따르는 또 다른 바람직한 조성물에서, 선택적 COX-2 억제성 약물은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기에서, X"는 O, S 또는 N-저급 알킬이고; R18은 저급 할로알킬이며; R19는 수소 또는 할로겐이고; R20은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시, 저급 아르알킬카보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노설포닐, 또는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐이고; R21및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴이다.
화학식 IV의 특히 유용한 화합물은 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산이다.
본 구체예에 따르는 또 다른 바람직한 조성물에서 선택적 COX-2 억제성 약물은 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 또는 그의 유도체이다. 이러한 부류의 특히 유용한 화합물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
예를들어, 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논 및 그의 염이 본 구체예의 조성물에서 유용하다.
예를들어, 선택적 COX-2 억제성 약물 또는 그의 프로드럭은 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산 및 그의 염으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 남성 및(또는) 여성 대상자에게서 성기능부전의 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 이러한 약물은 예를들어, (a) 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제, 예를들어 실데나필, 타달라필 또는 바르데나필, (b) 사이클릭 GMP 포스포디에스테라제, (c) 사이클릭 AMP 활성화제, (d) α-아드레날린성 길항제, 예를들어 펜톨아민 또는 요힘빈, 또는 (e) 도파민성 작용제, 예를들어 아포모르핀일 수 있다. 대용으로, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 성기능부전의 치료 및(또는) 예방에 유용한 약물 이외의 것일 수도 있다. 또 다른 대용으로서, 정제의 코어 내에 함유된 약물은 성기능부전의 치료 및(또는) 예방에 유용할 수 있지만, 하기 화학식 I의 화합물 이외의 것이다.
예시적 조성물에서 성기능부전의 치료 및(또는) 예방에 유용한 약물은 정제당, 약 0.05 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 양으로 정제의 코어 내에 존재하며, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, H, C1-6알킬 (임의로 페닐 치환됨), C3-5알케닐 또는 알키닐 또는 C3-10사이클로알킬이거나, R3가 상기한 바와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 함께 폐환되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-6알킬 또는 알콕시, CN, 카복스아미드, 카복실 또는 (C1-6알킬)카보닐이며;
A는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, SO2또는 N이고;
B는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이며, n은 0 또는 1이고;
D는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 수용성인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 어떠한 제한이 없이 이하의 산의 염들을 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산, 및 화학식 CH3-(CH2)n -COOH 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서 n은 0 내지 4이다)의 모노- 및 디카복실산, 예를들어 말론산.
특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염 및 말리에이트, 즉 (Z)-2-부텐디오에이트 염이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 본 발명에서 인용된 특허문헌에 기술된 방법을 포함한 그 자체가 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 치료제를 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제한되지 않는다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 상기 인용된 미합중국 특허 제 5,273,975 호에 일반적이거나 구체적으로 기술된 것이다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기에서 X는 O 또는 S이다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물의 "치료학적 유효량"은 성기능부전 상태를 갖는 대상자에게서 성적 욕구, 관심 또는 성능을 개선시키는데 충분한 양이다. 본 발명에서 "성적-흥분성 유효량"은 대상자가 성기능부전 상태를 갖든지 아니든지 대상자에게서 성적 욕구, 관심 또는 성능을 개선시키는데 충분한 양이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양은 유의적인 부작용을 야기시키는 양 보다 작은 것이 바람직하며, 일반적으로 약 5 ㎎ 보다 더 작은, 특히는 약 3 ㎎ 보다 적은 투약량이 비교적 이러한 부작용이 없는 것으로 확인되었다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 V의 화합물 및 그의 염은 본 발명에 기술된 바와 같이 제제화되는 경우에 놀랍게도 작은 용량에서 효과적일 수 있다. 이러한 저용량에서는, 화학식 V의 화합물 및 특히 그의 염의 높은 수용성에도 불구하고, 일반적으로 치료제와 연관된 현저한 맛을 나타내지 않는다. 비록 맛을 검출할 수 있지만, 이것은 부형제에 의해서 비교적 쉽게 차폐되거나 상쇄되며, 캅셀화 (encapsulation)은 통상적으로 필요하지 않다.
화학식 I의 약물을 함유하는 본 발명의 정제는 신중하게 자체-투여되는데 적합하다. 본 발명에서 "신중한 자체-투여 (discreet self-administration)"는 성기능부전의 존재, 치료의 필요성 또는 성기능 증진에 대한 필요성 또는 욕구에 대하여 성적 파트너의 주의를 끌지 않거나 강조하지 않는 방식으로 성행위를 하기 조금 전에 자체-투여하는 것을 의미한다. 본 발명에 의해서 허용되는 신중성 (discreetness)와 신속한 작용발현의 조합은 자발성에 있어서의 잇점을 제공하며; 이와 반대로 성기능부전을 치료하기 위한 선행기술의 조성물은 그들의 자체-투여가 전투약을 필요로 하고/하거나 신중하게 수행될 수 없고, 따라서 이러한 자체-투여가 자발성을 유도하지 못하는 경우에는 그들의 유효성이 심각하게 손상될 수 있다. 특히, 본 발명은 자체-주사를 포함하지 않으며, 연하를 돕는 것으로서 물 또는 그밖의 음료수를 필요로 하지 않는다.
치료제가 수마니롤 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온인 본 발명의 정제는 바람직하게는 유리염기 또는 염으로 수마니롤 유리염기 등가물 약 0.05 내지 약 5 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 더 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 ㎎를 함유한다. 한가지 구체예에서, 정제는 유리염기 또는 염으로 수마니롤 유리염기 등가물 약 0.25 내지 약 3 ㎎, 예를들어 약 1 내지 약 3 ㎎을 함유한다. 필요한 경우에, 수마니롤은 유리염기가 정제 내에서 염과 공존하도록 산에 의해서 단지 부분적으로 중화될 수 있다.
치료제가 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온인 본 발명의 정제는 바람직하게는 유리염기 또는 염으로 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 유리염기 등가물약 0.05 내지 약 5 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 ㎎, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2 ㎎를 함유한다. 한가지 구체예에서, 정제는 유리염기 또는 염으로 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 유리염기 등가물 약 0.1 내지 약 3 ㎎, 예를들어 약 0.25 내지 약 1 ㎎을 함유한다. 필요한 경우에, (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온은 유리염기가 정제 내에서 염과 공존하도록 산에 의해서 단지 부분적으로 중화될 수 있다.
한가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 정제 내에 1 ㎎ 미만의 치료학적 또는 성적-흥분성 유효량, 예를들어 약 0.05 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎의 양으로 존재한다. 놀랍게도, 이러한 소량의 활성성분을 갖는 본 발명의 정제는 목적하는 정도의 효능을 나타낼 수 있으며; 또한 정제에 의한 구내 상호작용으로 인한 불쾌한 맛이 최소화되거나 없게 된다.
본 발명에 따르는 유용한 정제 코어는 본 기술분야에서 공지된 어떠한 적합한 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 그후에 이러한 코어는 이하에 더 상세히 기술되는 바와 같은 겔란 고무를 함유하는 코팅 조성물로 코팅된다. 코팅은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 5%의 중량 증가를 나타내는 양으로 존재하지만, 필요한 경우에는 더 다량 또는 더 소량이 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 겔란 고무는 코팅의 중량을 기준으로 약 25% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 50% 내지 100%를 차지한다.
어떠한 겔란 고무라도 코팅 조성물에서 사용될 수 있지만, 상품명 켈코겔(Kelcogel™)로서 판매되는 것과 같은 탈아실화된 겔란 고무를 사용하는 것이 바람직하다. 임의로, 하나 또는 그 이상의 추가의 고무 및(또는) 바이오폴리머, 예를들어 알기네이트가 코팅 조성물 내에 존재할 수 있다.
코팅 조성물은 그 안에 용해되거나 분산된 겔란 고무 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 부형제를 갖는 스프레이 가능한 비히클, 바람직하게는 물을 함유한다. 바람직하게는 코팅 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 총 고체 농도 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 겔란 고무 농도를 갖는다.
코팅 조성물 내에 존재하는 추가의 부형제에는 일반적으로 약 0.03 중량% 내지 약 3 중량% 농도의 하나 또는 그 이상의 완충제; 일반적으로 약 0.03 중량% 내지 약 3 중량% 농도의 하나 또는 그 이상의 가소제; 및(또는) 일반적으로 약 0.03 중량% 내지 약 3 중량% 농도의 하나 또는 그 이상의 분산 및(또는) 유화제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제의 예는 나트륨 시트레이트이다. 적합한 분산 또는 유화제의 예는 레시틴이다. 필요에 따라서 방향제 및 착색제가 또한 코팅 조성물 내에 포함될 수도 있다.
코팅 조성물은 겔란 고무 및 그밖의 임의의 부형제를 비히클, 바람직하게는 물에 용해시키는 것을 포함하는 어떠한 적합한 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 첨가의 순서는 중요하지 않다. 물은 바람직하게는, 예를들어 약 55℃ 내지 약 85℃의 온도로 가열된다. 겔란 고무, 및 존재하는 경우에 그밖의 부형제는 모든 성분들이 균일하게 분산될 때까지 교반하면서 첨가한다. 생성된 코팅 액체는 바람직하게는 교반 및 후속 스프레이 과정 중에 상승된 온도에서 유지된다.
코팅될 정제 코어는 적합한 코팅장치, 예를들어 코팅 팬 (coating pan) 내에 정치시키고, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃의 상온도로 전가열된다. 코팅 액체를 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 최적화될 수 있는 조건 하에서 정제 상에 스프레이한다. 스프레이는 약 0.1% 내지 약 5%의 중량 증가에 해당하는 양의 코팅용액이 적용될 때까지 지속된다. 생성된 코팅된 정제는 코팅 팬으로부터 배출시키기 전에 주위온도 또는 약 20℃ 내지 약 35도로 냉각된다.
활성성분으로서 수마니롤 또는 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 염, 예를들어 말리에이트 염을 함유하는 본 발명의 예시적 설하정은 다음의 조성을 갖는 코어를 갖는다 (모든 백분율은 중량 기준이다):
활성성분 0.1-3% 유리염기 등가물
만니톨 50-90%
분말상 소르비톨 10-40%
하이드록시프로필셀룰로즈 0-10%
크산탄 고무 0-5%
방향제 0-0.5%
착색제 0-0.5%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 0-1%
마그네슘 시트레이트 0.5-5%
활성성분으로서 수마니롤 또는 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 염, 예를들어 말리에이트 염을 함유하는 본 발명의 또 다른 예시적 설하정은 다음의 조성을 갖는 코어를 갖는다 (모든 백분율은 중량 기준이다):
활성성분 0.1-3% 유리염기 등가물
락토즈 모노하이드레이트 50-85%
전젤라틴화 전분 10-45%
크산탄 고무 0-5%
방향제 0-0.5%
착색제 0-0.5%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 0-1%
마그네슘 시트레이트 0.5-5%
활성성분으로서 수마니롤 또는 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온의 염, 예를들어 말리에이트 염을 함유하는 또 다른 본 발명의 예시적 설하정은 다음의 조성을 갖는 코어를 갖는다 (모든 백분율은 중량 기준이다):
활성성분 0.1-3% 유리염기 등가물
미세결정성 셀룰로즈 30-70%
전젤라틴화 전분 25-65%
크로스카르멜로즈 나트륨 0-10%
크산탄 고무 0-5%
방향제 0-0.5%
착색제 0-0.5%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 0-1%
마그네슘 시트레이트 0.5-5%
이하의 실시예는 본 발명의 관점을 설명하는 것이지만 제한적인 것으로 이해되지는 않아야 한다. 이들 실시예에서 "화합물 Z"는 (R)-5,6-디하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-티온 말리에이트 염을 의미한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한, 모든 백분율은 중량 기준이다.
실시예 1
다음의 조성을 갖는 설하정 제제를 제조하였다:
화합물 Z 1.11%
아비셀(Avicel™) PH-101 (미세결정성 셀룰로즈) 46.71%
칼라콘 (Colorcon)의 전분 1500 (전젤라틴화 전분) 44.00%
크로스카르멜로즈 나트륨 NF 5.00%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 NF 0.50%
신나몬 향료 0.14%
민트 향료 0.04%
색소 (cherry shade #1632, Crompton & Knowles) 0.50%
마그네슘 스테아레이트 2.00%
전젤라틴화 전분 및 색소를 고전단 믹서 내에서 2분 동안, 또는 균일하게 혼합될 때까지 블렌딩하였다. 그후, 다음의 성분들을 고전단 믹서 내에서 생성된 혼합물 상에 개별적으로 적층시켰다: 화합물 Z; 미세결정성 셀룰로즈; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 크로스카르멜로즈 나트륨. 고전단 믹서 내에서의 혼합물은 추가로 2분 동안 다시 계속하였다. 생성된 혼합물 전체에 걸쳐서 색상이 적절하게 분산되지 않았다면, 혼합은 색상의 우수한 분산이 관찰될 때까지 1분씩 증가시켜서 계속하였다. 그후, 혼합물의 소부분을 분리하여 마그네슘 스테아레이트와 수동 혼합시켜 마그네슘 스테아레이트 전혼합물 (premix)을 형성시켰다. 이 전혼합물을 향료와 함께 고전단 믹서에 첨가하고, 1분 동안 혼합시켜 윤활된 정제 원료를 형성시켰다.
윤활된 정제 원료를 고전단 믹서로부터 배출시키고, 정제화가 준비될 때까지 건조된 용접밀폐용기 내에서 저장하였다. 정제는 약간의 만곡이 있는 12/32 인치 (약 9 ㎜) 플레인/플레인 툴링 (Plain/Plain tooling)을 사용하여 다음의 명세로 압축시킴으로써 제조되었다:
정제 중량 180 ㎎
경도 3-4 SCU
파쇄성 < 0.5%
실시예 2
실시예 1에서와 같이 제조된 설하정을 이하의 절차에 따라서 겔란 고무 코팅에 의해서 코팅하였다.
이하의 조성을 갖는 코팅 액체를 제조하였다:
겔란 고무 (Kelcogel™) 2.00%
나트륨 시트레이트 0.13%
프로필렌 글리콜 0.40%
레시틴 0.20%
탈이온수 97.27%
탈이온수를 70℃로 가열하였다. 다른 성분들은 모든 성분들이 균일하게 분산될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 2.73%의 고체 함량을 갖는 생성된 코팅 액체는 교반 및 후속 스프레이 과정 중에 70℃의 온도에서 유지시켰다.
실시예 1의 정제를 700 g의 양으로 12 인치 (약 300 ㎜) 코팅 팬 내에 정치시키고, 60℃의 상온도로 전가열하였다. 코팅 액체는 다음의 조건 하에서 정제 상에 스프레이하였다:
배출공기 온도 50-60℃
팬 속도 16 rpm
공기 유량 30-35 cfm (0.84-0.98 ㎥/분)
분무공기 압력 10 psi (69 kPa)
연동식 펌프 셋팅 15-20 g/분
스프레이는 1.2%의 중량 증가에 상응하는 양의 코팅용액이 적용될 때까지 계속되었다. 생성된 코팅된 정제는 코팅 팬으로부터 배출시키기 전에 30℃로 냉각시켰다.
실시예 3
다음의 조성을 갖는 설하정 제제를 제조하였다:
화합물 Z 1.05%
만니톨, 과립상 70.00%
소르비톨 16.57%
하이드록시프로필셀룰로즈, 타입 LH-11 7.00%
크산탄 고무 2.50%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 NF 0.50%
신나몬 향료 0.14%
민트 향료 0.04%
색소 (cherry shade #1632, Crompton & Knowles) 0.20%
마그네슘 스테아레이트 2.00%
만니톨 및 색소를 고전단 믹서 내에서 2분 동안, 또는 균일하게 혼합될 때까지 블렌딩하였다. 그후, 다음의 성분들을 고전단 믹서 내에서 생성된 혼합물 상에 개별적으로 적층시켰다: 화합물 Z; 소르비톨; 하이드록시프로필셀룰로즈; 크산탄 고무; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드. 고전단 믹서 내에서의 혼합물은 추가로 2분동안 다시 계속하였다. 생성된 혼합물 전체에 걸쳐서 색상이 적절하게 분산되지 않았다면, 혼합은 색상의 우수한 분산이 관찰될 때까지 1분씩 증가시켜서 계속하였다. 그후, 혼합물의 소부분을 분리하여 마그네슘 스테아레이트와 수동 혼합시켜 마그네슘 스테아레이트 전혼합물을 형성시켰다. 이 전혼합물을 향료와 함께 고전단 믹서에 첨가하고, 1분 동안 혼합시켜 윤활된 정제 원료를 형성시켰다.
윤활된 정제 원료를 고전단 믹서로부터 배출시키고, 정제화가 준비될 때까지 건조된 용접밀폐용기 내에서 저장하였다. 정제는 약간의 만곡이 있는 12/32 인치 (약 9 ㎜) 플레인/플레인 툴링 (Plain/Plain tooling)을 사용하여 다음의 명세로 압축시킴으로써 제조되었다:
정제 중량 190 ㎎
경도 3-4 SCU
파쇄성 < 0.5%
실시예 4
실시예 3에서와 같이 제조된 설하정을 이하의 절차에 따라서 겔란 고무 코팅에 의해서 코팅하였다.
이하의 조성을 갖는 코팅 액체를 제조하였다:
겔란 고무 (Kelcogel™) 2.00%
나트륨 시트레이트 0.13%
프로필렌 글리콜 0.40%
레시틴 0.20%
탈이온수 97.27%
탈이온수를 70℃로 가열하였다. 다른 성분들은 모든 성분들이 균일하게 분산될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 3.03%의 고체 함량을 갖는 생성된 코팅 액체는 교반 및 후속 스프레이 과정 중에 70℃의 온도에서 유지시켰다.
실시예 1의 정제를 700 g의 양으로 12 인치 (약 300 ㎜) 코팅 팬 내에 정치시키고, 60℃의 상온도로 전가열하였다. 코팅 액체는 다음의 조건 하에서 정제 상에 스프레이하였다:
배출공기 온도 50-60℃
팬 속도 16 rpm
공기 유량 30-35 cfm (0.84-0.98 ㎥/분)
분무공기 압력 10 psi (69 kPa)
연동식 펌프 셋팅 15-20 g/분
스프레이는 1.36%의 중량 증가에 상응하는 양의 코팅용액이 적용될 때까지 계속되었다. 생성된 코팅된 정제는 코팅 팬으로부터 배출시키기 전에 30℃로 냉각시켰다.
실시예 5
다음의 조성을 갖는 설하정 제제를 제조하였다:
화합물 Z 0.43%
아비셀(Avicel™) PH-101 (미세결정성 셀룰로즈) 47.39%
칼라콘 (Colorcon)의 전분 1500 (전젤라틴화 전분) 44.00%
크로스카르멜로즈 나트륨 NF 5.00%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 NF 0.50%
신나몬 향료 0.14%
민트 향료 0.04%
색소 (cherry shade #1632, Crompton & Knowles) 0.50%
마그네슘 스테아레이트 2.00%
전젤라틴화 전분 및 색소를 고전단 믹서 내에서 2분 동안, 또는 균일하게 혼합될 때까지 블렌딩하였다. 그후, 다음의 성분들을 고전단 믹서 내에서 생성된 혼합물 상에 개별적으로 적층시켰다: 화합물 Z; 미세결정성 셀룰로즈; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 크로스카르멜로즈 나트륨. 고전단 믹서 내에서의 혼합물은 추가로 2분 동안 다시 계속하였다. 생성된 혼합물 전체에 걸쳐서 색상이 적절하게 분산되지 않았다면, 혼합은 색상의 우수한 분산이 관찰될 때까지 1분씩 증가시켜서 계속하였다. 그후, 혼합물의 소부분을 분리하여 마그네슘 스테아레이트와 수동 혼합시켜 마그네슘 스테아레이트 전혼합물 (premix)을 형성시켰다. 이 전혼합물을 향료와 함께 #20 메쉬 약제학적 스크린을 통해서 수동 선별한 다음에, 고전단 믹서에 첨가하고, 1분 동안 혼합시켜 윤활된 정제 원료를 형성시켰다.
윤활된 정제 원료를 고전단 믹서로부터 배출시키고, 정제화가 준비될 때까지 건조된 용접밀폐용기 내에서 저장하였다. 정제는 약간의 만곡이 있는 12/32 인치(약 9 ㎜) 플레인/플레인 툴링 (Plain/Plain tooling)을 사용하여 다음의 명세로 압축시킴으로써 제조되었다:
정제 중량 180 ㎎
경도 3.5-4 SCU
파쇄성 < 0.8%
실시예 6
실시예 5에서와 같이 제조된 설하정을 이하의 절차에 따라서 겔란 고무 코팅에 의해서 코팅하였다.
이하의 조성을 갖는 코팅 액체를 제조하였다:
겔란 고무 (Kelcogel™) 2.00%
나트륨 시트레이트 0.13%
프로필렌 글리콜 0.40%
레시틴 0.20%
뜨거운 신나몬 향료 0.30%
탈이온수 96.97%
탈이온수를 70℃로 가열하였다. 다른 성분들은 모든 성분들이 균일하게 분산될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 3.03%의 고체 함량을 갖는 생성된 코팅 액체는 교반 및 후속 스프레이 과정 중에 70℃의 온도에서 유지시켰다.
실시예 5의 정제를 7000 g의 양으로 24 인치 (약 600 ㎜) 코팅 팬 내에 정치시키고, 60℃의 상온도로 전가열하였다. 코팅 액체는 다음의 조건 하에서 정제 상에 스프레이하였다:
배출공기 온도 48-55℃
팬 속도 10-14 rpm, 바람직하게는 14 rpm
공기 유량 300-400 cfm (8.5-11.3 ㎥/분)
분무공기 압력 20-35 psi (138-242 kPa), 바람직하게는 약 20 psi
연동식 펌프 셋팅 15-40 g/분/건 (gun)(2 건 스프레이 시스템), 바람직하게는 30-40 g/분/건
정제상 (tablet bed) 온도 37-50℃, 바람직하게는 약 40℃
스프레이는 2.04%의 중량 증가에 상응하는 양의 코팅용액이 적용될 때까지 계속되었다. 생성된 코팅된 정제는 코팅 팬으로부터 배출시키기 전에 30℃로 냉각시켰다.

Claims (29)

  1. 구내 붕해가능한 코어 및 그에 부착하는, 겔란 고무를 함유하는 부형제 코팅을 함유하는 약제학적 정제.
  2. 치료학적 및(또는) 예방적 유효량의 약물을 함유하며, 구내 붕해가능한 코어 및 그에 부착한, 겔란 고무를 함유하는 코팅을 갖는 (여기에서, 실질적으로 모든 약물은 코어 내에 위치하고, 겔란 고무와 혼합되지 않는다) 약제학적 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 약물이 ACE 억제제; α-아드레날린성 작용제; β-아드레날린성 작용제; α-아드레날린성 차단제; β-아드레날린성 차단제; 알콜 억제제; 알도즈 환원효소 억제제; 알도스테론 길항제; 아미노산; 동화제; 진통제 (마약성 및 비-마약성 둘다); 마취제; 식욕감퇴제; 제산제; 구충제; 항여드름제; 항앨러지제; 항안드로젠; 항협심증제; 항불안제; 항부정맥제; 항천식제; 항균제 및 항생제; 항탈모제 및 항독두제; 항아메바제; 항체; 항콜린작용제; 항응고제 및 혈액 희석제; 항대장염 약물; 항경련제; 항방광염 약물; 항우울제; 항당뇨병제; 지사제; 항이뇨제; 해독제; 진토제; 항에스트로젠; 항팽만제; 항진균제; 항원; 항녹내장제; 항히스타민제; 항활동항진제; 항과지단백질혈증제; 항고혈압제; 항갑상선기능항진제; 항저혈압제; 항갑상선기능저하제; 항감염제; 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성 둘다); 항말라리아제; 항편두통제; 항신생물제; 항비만제; 항파킨슨병제 및 항운동이상제; 항폐렴제; 항원생동물제; 항소양제; 항건선제; 항정신병제; 해열제; 항류마티스제; 항분비제; 항-쇼크 약제; 진경제; 항혈전제; 항종양제; 진해제; 항궤양제; 항바이러스제; 불안해소제; 살균소; 골 치밀화제; 기관지확장제; 칼슘 채널 차단제; 카보닉 안하이드라제 억제제; 강심제 및 심장자극제; 화학요법제; 담즙분비촉진제; 콜린작용제; 만성피로증후군 약제; CNS 자극제; 응고제; 피임제; 낭포성 섬유증 약제; 충혈제거제; 이뇨제; 도파민 수용체 작용제; 도파민 수용체 길항제; 효소; 에스트로젠; 거담제; 위장 활동항진 약제; 글루코코르티코이드; 지혈제; HMG CoA 환원효소 억제제; 호르몬; 최면제; 면역조정제; 면역억제제; 완하제; 구강 및 치근막 질병을 위한 약제; 감수분열제; 모노아민 산화효소 억제제; 점액용해제; 다발성 경화증 약제; 근육이완제; 산동제; 마약성 길항제; NMDA 수용체 길항제; 올리고뉴클레오타이드; 안과용 약제; 자궁수축제; 펩타이드, 폴리펩타이드 및 단백질; 폴리사카라이드; 프로제스토젠; 프로스타글란딘; 프로테아제 억제제; 호흡 촉진제; 진정제; 세로토닌 흡수 억제제; 안드로젠을 포함한 성호르몬; 금연 약물; 평활근 이완제; 평활근 자극제; 혈전용해제; 정온제; 뇨 산성화제; 요실금 약제; 혈관확장제; 혈관보호제; 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  4. 제 2 항에 있어서, 약물이 금연 약물인 정제.
  5. 제 4 항에 있어서, 금연 약물이 부프로피온, 이보가인, 니코틴 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  6. 제 2 항에 있어서, 약물이 항균성 약물인 정제.
  7. 제 6 항에 있어서, 항균성 약물이 옥사졸리디논인 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 옥사졸리디논이 에페레졸리드, 리네졸리드, N-[(5S)-3-[3-플루오로-4-[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소-1-피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, (S)-N-[[3-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 및 (S)-N-[[3-[5-(4-피리딜)피리드-2-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드로부터 선택되는 정제.
  9. 제 2 항에 있어서, 약물이 항편두통제인 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 항편두통제가 5-HT 수용체 작용제인 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 5-HT 수용체 작용제가 알모트리프탄, 엘레트리프탄, 프로바트리프탄, 나라트리프탄, 리자트리프탄, 수마트리프탄 및 졸미트리프탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  12. 제 2 항에 있어서, 약물이 안과 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 정제.
  13. 제 12 항에 있어서, 약물이 항녹내장제 또는 안내압 저하제인 정제.
  14. 제 13 항에 있어서, 항녹내장제 또는 안내압 저하제가 아드레놀론, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 디피레프린, 아세부토롤, 아다프로롤, 알프레노롤, 아테노롤, 베탁소롤, 부페토롤, 부푸라롤, 부니트로롤, 부노롤, 부프라노롤, 카르테오롤, 카르베디롤, 세타모롤, 덱스프로프라노롤, 라베타롤, 레보부노롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 나도롤, 니페나롤, 옥시프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프락토롤, 프로네타롤, 프로프라노롤, 소타롤, 티모롤, 톨라모롤, 톨리프로롤, 바니로롤, 아세타졸라마이드, 도르졸라마이드, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 이소프로필 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  15. 제 2 항에 있어서, 약물이 진통제, 해열제 또는 항염증제인 정제.
  16. 제 15 항에 있어서, 진통제, 해열제 또는 항염증제가 아세클로페낙, 아세메타신,e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노사롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알클로메타존, 알펜타닐, 알제스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시피린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페닌, 아파존, 베클로메타존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베타메타존, 베지트라미드, α-비스아보롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부데소나이드, 부펙사맥, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토파놀, 카바마제핀, 카비펜, 카프로펜, 카르살람, 셀레콕시브, 클로로부탄올, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클린다낙, 클로베타졸, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코티존, 코티바졸, 크로프로파마이드, 크로테타마이드, 데플라자코트, 데소모르핀, 데소나이드, 데속시메타존, 덱사메타존, 덱속사드롤, 덱스트로모라마이드, 데조신, 디암프로마이드, 디클로페낙, 디페나미졸, 디펜피라마이드, 디플로라존, 디플루코르톨론, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자마이드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에토리콕시브, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산,펜도잘, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루아자코트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타존, 플루니졸라이드, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코틴 부틸, 플루오코톨론, 플루오레존, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니졸론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀라이드, 플루르비프로펜, 포르모코탈, 포스포잘, 겐티신산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 할시노나이드, 할로메타존, 할로프레드논, 하이드로코돈, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티존, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토로락, p-락토페네타이드, 레페타민, 레보르파놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리존, 메페남산, 메페리딘, 메프레드니존, 멥타지놀, 메잘라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메틸프레드니졸론, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 살리실레이트, 마이로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플루민산, 니메술라이드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타존, 파라닐린, 파레콕시브, 파르살마이드, 펜타조신, 페리족살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸설페이트, 로페콕시브, 살라세타마이드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실산, 살리실황산, 살살레이트, 살베린, 시메트라이드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 석시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트리암시놀론, 트로페신, 발데콕시브, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  17. 제 15 항에 있어서, 진통제, 해열제 또는 항염증제가 선택적 COX-2 억제성 약물인 정제.
  18. 제 17 항에 있어서, 선택적 COX-2 억제성 약물이 하기 화학식을 갖는 화합물인 정제:
    상기 식에서,
    R15는 메틸, 아미노 또는 이미드기이며;
    R16은 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고;
    X는 N 또는 CR17이며, 여기에서 R17은 수소 또는 할로겐이고;
    Y 및 Z는 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기에 의해서 치환되거나 비치환된 5- 내지 6-원 환의 인접한 원자를 규정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
  19. 제 17 항에 있어서, 선택적 COX-2 억제제가 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  20. 제 2 항에 있어서, 약물이 성기능부전의 치료 및(또는) 예방에 유용한 정제.
  21. 제 20 항에 있어서, 약제가 PDE5 억제제, 사이클릭 AMP 활성화제, α-아드레날린성 길항제, 및 도파민성 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제.
  22. 제 20 항에 있어서, 약제가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 정제:
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, H, C1-6알킬 (임의로 페닐 치환됨), C3-5알케닐 또는 알키닐 또는 C3-10사이클로알킬이거나, R3가 상기한 바와 같고 R1및 R2는 부착된 N 원자와 함께 폐환되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;
    X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-6알킬 또는 알콕시, CN, 카복스아미드, 카복실또는 (C1-6알킬)카보닐이며;
    A는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH3, C=O, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, SO2또는 N이고;
    B는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH3이며, n은 0 또는 1이고;
    D는 CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH3이다.
  23. 제 20 항에 있어서, 약제가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 정제:
    상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
  24. 제 1 항에 있어서, 설하 투여에 적합한 정제.
  25. 제 1 항에 있어서, 협측 투여에 적합한 정제.
  26. 제 1 항에 있어서, 코팅이 약 0.1% 내지 약 5%의 중량 증가를 나타내는 양으로 존재하는 정제.
  27. 제 1 항에 있어서, 겔란 고무가 코팅 중량 기준으로 약 25% 내지 100%를 구성하는 정제.
  28. 제 1 항에 있어서, 겔란 고무가 코팅 중량 기준으로 약 50% 내지 100%를 구성하는 정제.
  29. 제 1 항에 있어서, 코팅이 추가로 완충제, 가소제, 및 분산 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 부형제를 함유하는 정제.
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