CZ20032792A3

CZ20032792A3 - Jemně samoemulsifikující se farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ20032792A3
Application number: CZ20032792A
Authority: CZ
Inventors: Ping Gao; Aziz Karim; Fred Hassan; James C. Forbes
Original assignee: Pharmacia Corporation
Priority date: 2001-04-17
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2004-04-14
Also published as: BR0208994A; WO2002083177A1; KR20040018355A; PL364524A1; US20030105141A1; AU2002305175B2; IL158201A0; NZ528741A; EA008103B1; NO20034629D0; CN1516601A; EA200301019A1; PE20021145A1; CA2444220A1; EP1379279A1; AR033221A1; NO20034629L; MXPA03009411A; JP2004530669A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká orálně podávaných farmaceutických kompozic, které zahrnují účinnou látkou o nízké rozpustnosti ve vodě, konkrétně takových kompozic, kde je účinná látka v rozpuštěné formě.

Dosavadní oblast techniky

Kapalné dávkové formy, například roztoky vhodné pro orální podání, jsou důležitou metodou podávání účinných látek subjektům, zvláště když je potřebný rychlý nástup terapeutického účinku. Alternativou formulacím určeným k přímému vypití jsou také enkapsulované kapalné formulace například v měkkých, nebo tvrdých želatinových tobolek představujících diskrétní dávkovou formu.

Bohužel mnoho vhodných účinných látek má malou rozpustnost ve vodě a je tedy obtížné formulovat vhodně koncentrované roztoky ve vodném vehikulu. I v případě, že je nalezeno vhodné rozpouštědlo jako vehikulum, je často pozorována tendence zvláště u krystalických látek o malé rozpustnosti ve vodě precipitovat a/nebo krystalizovat, jakmile se látka dostane do kontaktu s vodou například ve vodném prostředí zažívacího traktu. Po precipitaci a/nebo krystalizaci může látka následně aglomerovat za vzniku větších částic, které následně zpomalují absorpci. Taková precipitace a/nebo krystalizace zvláště je-li spojena s aglomerací může zamezit, nebo snížit rychlý nástup účinku zamýšlený formulováním účinné látky jako roztoku.

Byly činěny pokusy usnadnit gastrointestinální absorpci ve vodě špatně rozpustných látek z roztokových formulací přidáním relativně velkého množství povrchově aktivních činidel, ovšem tyto pokusy přinesly pouze omezený úspěch. Navíc je použití povrchově aktivních činidel ve velkém množství omezeno problémy, jako je pěnění, které může způsobit vnesení plynu, a podráždění gastrointestinálního traktu.

Jsou známé kapalné dávkové formy včetně enkapsulovaných dávkových forem špatně ve vodě rozpustných látek upravených jako samoemulsifikující se formulace. Tyto formulace jsou obecně řečeno připraveny tak, aby vytvořily emulsi, v některých případech mikroemulsi, jakmile dojde k jejich smíchání s gastrointestinální tekutinou. Takové samoemulsifikující se formulace mohou pomoci udržet účinnou látku v solubilizované formě po dostatečně dlouhou dobu, takže je dosaženo zvýšené absorpce, ale i když je látka formulována tímto způsobem, mají určité účinné látky stále tendenci precipitovat a/nebo krystalizovat v gastrointestinální • 9 ·· 9 · 9 9· · » · · · 9 9 · · · ♦ · · 9 9 · · 9 » 9 · «9 999 « « 99 9999« • 999 9 9 ·· ··· ·· 9 tekutině. Navíc je často nutné použít k vyvolání vhodného samoemulsifikujícího chování větší množství povrchově aktivních činidel, což je spojeno s výše uvedenými problémy.

Existuje tedy potřeba pro nalezení vylepšených kapalných formulací ve vodě špatně rozpustných účinných látek, zvláště takových formulací, které jsou jemně samoemulsifikuj ící se v gastrointestinální tekutině. Termín “jemně samoemulsifikující se” zde znamená schopný tvořit emulse, kde alespoň asi 25% objemu emulsníchčástic má průměr ne větší než asi 1 pm. Domníváme se, že tam kde distribuce velikosti emulsnfch částic zahrnuje větší podíl větších částic, existuje větší tendence pro agregaci částic účinné látky a/nebo je omezena schopnost rychlé absorpce.

Ilustrativní skupinou účinných látek, kde je tato potřeba zřejmá, je skupina selektivních inhibitorů cyklooxygenasy-2 (COX-2) s nízkou rozpustností ve vodě.

Bylo nalezeno množství sloučenin majících terapeutický a/nebo profylaktický účinek jako selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2 a bylo uvedeno, že jsou využitelné v léčbě, nebo prevenci určitých poruch spojených s cyklooxygenasou-2, nebo takových poruch obecně. Mezi těmito sloučeninami je mnoho substituovaných pyrazolyl benzensulfonamidů jak je uvedeno v US patentu č. 5 760 068, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, zde také označované jako celecoxib (I), a sloučeniny 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-lH-pyrazol-1 -yl] benzensulfonamid, zde také označované jako deracoxib (Π).

Dalšími sloučeninami uváděnými jako terapeuticky a/nebo profylakticky výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2 jsou substituované benzensulfonamidy uvedené v US patentu č. 5 633 272, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl] benzensulfonamid, zde také označované jako valdécoxib (III) ··· ·· · · · · · • · · · ♦ · · · · ····· ···· ·· ·· ··· ·· 0

inhibitory cyklooxygenasy-2 jsou substituované (methylsulfonyl)fenyl furanózy uvedené v US patentu č. 5 474 995, Duchařme et al., včetně například sloučeniny 3-fenyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on, zde také označované jako rofecoxib (IV).

uváděné jako výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně 3-(l-cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on a 3-(l-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

US patent ě. 5,861,419, Dube et al. přináší substituované furanóz uváděné jako výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně například sloučeniny 5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, zde také označované jako etoricoxib (V) ·· ♦* ·· * »· · · · · · ··· • · · · · · 4 · · « • · « * · · · · · · · · · ·

-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, jako výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2.

US patent č. 6 034 256, Carter et al. uvádí skupinu benzopyranů jako výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně sloučeniny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzopyran-3-karboxylová kyselina (VI).

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/24719 uvádí substituované pyridazinony jako výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně sloučeniny 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinon.

Je zřejmá potřeba nových formulací kompozic selektivních inhibitorů COX-2, zvláště kompozic s rychlým nástupem účinku. Systémy s rychlým nástupem účinku poskytují oproti tradičním formulacím mnohé výhody. Obvykle je zde zaručen dřívější terapeutický účinek než u standardních dávkových forem. Například při léčbě akutní bolesti například bolesti hlavy, nebo migrény poskytují formy s rychlým nástupem rychlou úlevu od bolesti.

Australská patentová přihláška č. 200042711, č. 200043730 a č. 200043736 představují kompozice zahrnující selektivní inhibitory COX-2, agonisty 5THi receptorů a kofein jako použitelné pro léčbu migrény.

US patent č. 5 993 858 autorů Criston a Amidon uvádí formulace excipientů pro zvýšení biologické dostupnosti látek špatně rozpustných ve vodě. Formulace jsou zde nazvány jako samomikroemulsifíkující a zahrnují olej, nebo jiný lipidický materiál, povrchově aktivní činidlo a hydrofilní společné povrchově aktivní činidlo. Volba povrchově · ·· ·· · 0 · 0 Λ · 0 · 0 ··· 0 0 · · · · · · · 0 · 1 • 0 000 0 * · · 00000

000· ·· ·· ··· ♦· · aktivního činidla je podle patentu méně kritická než volba společného povrchově aktivního činidla, který jak je uváděno, by měl mít HLB (hydro-lipofilní rovnováhu) číslo větší než 8. Výhodným příkladem takového společného povrchově aktivního činidla je uvedený Labrasol™ (Gattefosse) obsahující triglyceridy s řetězci střední délky odvozené od kdkosového oleje, který má HLB číslo 14. Formulace obsahující 15 mg nifepidinu v tobolce ; velikosti 1 (0,5 ml), tj. při koncentraci 30 mg/ml je popisována jako ”čirý roztok” při 70 °C, ale”semi-pevná látka” při pokojové teplotě.

V US patentu č. 5 993 858 uvedeném výše je citována práce Farah et al., ve které byla zkoumána samomikroemulsifikující formulace pro zlepšení in vitro disoluce indomethacinu. Formulace podle Farah et al. obsahuje olejovou fázi materiálu Gelucite™ (Gattefosse) spolu s polyethylen glykol kaprinát/kaprylát glyceridy mající HLB asi 10, propylenglykol laurátem majícím HLB asi 4 a diethylen glykol monoethyletherem.

Účinné látky malé rozpustnosti ve vodě jsou někdy orálně podávány v suspenzi ve vodné kapalině vhodné k pití. například suspenze částic celecoxibu v jablečném džusu je uvedena v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/32189, zde zahrnuté formou odkazu. Na stejném místě je rovněž popsán zředěný roztok celecoxibu ve směsi PEG-400 (polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400) a vody v obj emovém poměru 2:1.

Suspenze a roztoky podle WO 00/32189 mají, jak je uvedeno, porovnatelnou biologickou dostupnost. Ovšem po orálním podání psům byl čas potřebný pro dosažení maximální koncentrace (T_max) kratší pro roztok ve srovnání se suspenzí.

Výše uvedený US. patent č. 5 760 068 uvádí, že pyrazolyl benzensulfonamidové sloučeniny, kterých příklady jsou celecoxib a deracoxib mohou být podávány parenterálně jako isotonické roztoky v různých rozpouštědlech zahrnujících polyethylen glykol a propylen glykol. Je zde rovněž uvedeno, že tyto sloučeniny mohou být případně přítomny i v tobolkách s kontrolovaným uvolňováním, nebo v tabletových formulacích pro orální podávání kde, například jsou tyto sloučeniny dispergované v hydroxymethylcelulose (HPMC).

Výše uvedený US. patent č. 5 633 272 uvádí, že jejich předmět isoxazolyl benzensulfonamidy, jejichž příkladem je valdecoxib, mohou být podávány parenterálně jako isotonické roztoky v různých rozpouštědlech zahrnujících polyethylen glykol a propylen glykol. Je zde rovněž uvedeno, že tyto sloučeniny mohou být případně přítomny i v tobolkách s kontrolovaným uvolňováním, nebo v tabletových formulacích pro orální podávání kde, například jsou tyto sloučeniny dispergované v HPMC.

• rf «· 0 · · · · 0 0 0 • 0 · · « · 0 · « «· • 00 00 0 9000

0 000 0 0 00 0 · 0 0 ·

Výše uvedený U.S. patent č. 5 474 995 uvádí, že jeho předmět (methylsulfonyl)fenyl furanony, jejichž příkladem je rofecoxib, mohou být podávány parenterálně v isotonickém roztoku v 1,3-butandiolu. Jsou zde rovněž uvedeny emulse olej/voda, sirupy a elixíry pro orální podání, formulované se sladidly jako je propylenglykol, a vodné suspenze formulované se suspendačními činidly včetně methylcelulosy a HPMC. \

Výše uvedený U.S. patent č. 5 861 419 uvádí, že jeho subjekt substituOvapé pyridiny, jejichž příkladem je etoricoxib, mohou být podávány parenterálně v isotonickémroztoku v 1,3-butandiolu. Jsou zde rovněž uvedeny emulse olej/voda, sirupy a elixíry pro orální podání, formulované se sladidly jako je propylenglykol, a vodné suspenze formulované se suspendačními činidly včetně methylcelulosy a HPMC.

Mnoho selektivních inhibitorů COX-2 obsahujících aminosulfonyl včetně celecoxibu, deracoxibu a valdecoxibu mají nízkou rozpustnost ve vodných médiích. Navíc některé z nich například celecoxib musí být podávány v relativně vysokých dávkách. Tyto vlastnosti představují praktický problém při formulaci koncentrovaných roztoků těchto látek pro orální podání s rychlým nástupem účinku. Vzhledem k vysokým dávkám, nízké rozpustnosti látek je velikosti tobolky, nebo objem roztoku limitujícím faktorem pro dávku, která může být podána. Například látka s rozpustností 10 mg/ml v daném rozpouštědle a terapeutické dávce 400 mg/den by potřebovala pro podání 40 ml roztoku. Takový objem může být nevhodný, nebo nepřijatelný pro konzumaci vypitím; tento objem také představuje problém pro enkapsulovatelnou dávkovou formu, protože tobolky obsahující více než 1,0 ml, nebo asi 1,5 ml jsou obecně považovány za obtížně polknutelné. Je-li tedy roztok podáván ve formě tobolek bylo by třeba polknout více tobolek pro dosažení optimální dávky. Pro zamezení těchto problémů musí být nalezeno vhodné rozpouštědlo, ve kterém má látka relativně vysokou rozpustnost.

Jak je zde dále popsáno je léčba selektivními inhibitory COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě indikována ve velmi širokém spektru s COX-2 souvisejících stavů a poruch a několik klinicky důležitých zástupců těchto látek obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu. Je tedy zřejmé, že kdyby byl problém chemické nestabilit těchto látek v roztoku polyethylen glykolu překonán byla by tím poskytnuta podstatná výhoda pro léčbu s COX-2 souvisejících stavů a poruch zvláště pro léčbu akutních poruch, kde je žádoucí rychlá úleva od bolesti a dalších symptomů. V současné době by byla velkou výhodou léčba akutní bolesti například bolesti hlavy, nebo migrény pomocí takových formulací.

Podstata vynálezu

Vynález přináší orální farmaceutické kompozice obsahující látku s nízkou rozpustností ve vodě a kapalné rozpouštědlo, které obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný organický amin, kde (a) podstatná část účinné látky například t -^z alespoň 15% je rozpuštěná, nebo solubilizovaná v kapalném rozpouštědle, a (b) mastná /

kyselina a organický amin jsou přítomny v celkovém a relativním množství takovém, le sloučenina je jemně samoemulsifikující se v žaludeční tekutině.

Termín kapalné rozpouštědlo” zde zahrnuje všechny komponenty kapalného média, ve kterém je konkrétní látka rozpuštěna, nebo solubilizována. “Kapalné rozpouštědlo” tedy obsahuje jedno, nebo více rozpouštědel, mastných kyselin a organických aminů, ale případně také dalších excipientů jako spolurozpouštědel, povrchově aktivních činidel, společných povrchově aktivních činidel, stabilizátorů, inhibitorů krystalizace, antioxidantů, sladidel, chuťových látek, barviv atd.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je podstatná většina množství látky rozpuštěno, nebo solubilizováno v kapalném rozpouštědle a v podstatě žádná látka není ve formě pevných částic. Takové kompozice je zde označována jako roztok”.

Kompozice podle vynálezu případně zahrnují mimo první část rozpuštěné, nebo solubilizované látky ještě druhou část látky ve formě pevných částeček dispergovaných v kapalném rozpouštědle. V tomto provedení je část látky v roztoku a část v suspenzi. Taková kompozice je ze označována jako ”roztok/suspenze”.

Simulovaná žaludeční tekutina” a její zkratka ”SGF” zde označuje vodný roztok 0,01M kyseliny chlorovodíkové a 0,15M chloridu sodného mající pH asi 2.

Ve výhodném provedení vynálezu je roztok, nebo roztok/suspenze enkapsulovaná v jedné, nebo více tobolkách, které uvolňují látku po rozrušení stěn tobolky po krátké době po vstupu do gastrointestinálního traktu.

Kompozice podle vynálezu jsou například výhodné, je-li účinnou látkou selektivní inhibitor COX-2, a bylo zjištěno, že řeší některé obtíže uvedené výše překvapivě účinným způsobem. Podle vynálezu jsou nyní účinné látky s malou rozpustností ve vodě k dispozici jako samoemulsifikovatelné roztokové formulace. S výhodou jsou takové formulace podávány v dávkové orální formě. Formulace podle vynálezu jsou zvláště výhodné, protože jsou chemicky stabilní, obsahují vysoké koncentrace účinné látky, jsou vhodné pro enkapsulaci a po orálním podání zajišťují rychlou absorpci látky do krevního oběhu vlivem •0 00 00 0 0·0 • •00 00 00 000

000 00 0 0000 0 0 «00 · 0 00 00000

0000 00 00 000 00 0 tvorby jemné emulse ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu. Rychlou absorpcí formulace podle vynálezu je umožněn rychlý nástup terapeutického účinku.

Je teoreticky zřejmé, že látky špatně rozpustné ve vodě mohou mít rychlejší nástup terapeutického účinku jsou-li podány v roztoku, zvláště v samoemulgujícím se roztoku, než když jsou podány v pevné formě, protože není nutný proces rozpouštění v zažívacím traktu. A ve srovnání s pevnými formúlacémi jako jsou tablety je zřejmá ještě větší výhoda, protože v případě roztoku není potřebný proces desintegrace a poté rozpuštění.

Navíc je látka podaná v ku vypití vhodném roztoku dostupná pro absorpci výše v trávícím traktu například v ústech a hltanu, než formulace, která je schopna absorpce až po desintegraci nosiče v žaludku, nebo střevě.

Další výhodou kapalné dávkové formy jako je roztok vhodný k vypití a roztok/suspenze pro mnoho subjektů je to, že tyto dávkové formy lze snadno spolknout. Další výhodou roztoku pro vypití, že dávka může být kontinuálně nastavena a poskytuje tak neomezenou flexibilitu. Výhoda snadného polykání a flexibility dávky je zvláště důležitá pro kojence, děti a staré pacienty.

Je-li roztok, nebo roztok/suspenze enkapsulován poskytuje pacientovi výhodu rychlé absorpce spojené s kapalnou formulací a navíc výhody dávkové a snadno polknutelné formy.

Vysoce koncentrované roztoky popisované vynálezem jsou výhodné z několika důvodů. Za prvé jsou koncentrované levnější co se týká jejich balení a transportu a manipulace ve srovnání se zředěnými roztoky. Dále poskytují koncentrované roztoky flexibilitu při podávání, jelikož mohou být podávány v jakémkoli žádoucím zředění. Za třetí koncentrované roztoky zvláště jsou-li enkapsulované nevyžadují konzumaci velkého objemu kapaliny, což může být pro některé pacienty nepohodlné.

V dalším provedení přináší vynález způsob analgese zahrnující orální podávání účinného množství kompozice obsahující selektivní inhibitor COX-2 podle vynálezu subjektu, který potřebuje takovou léčbu. V dalším provedení vynález přináší způsob pro léčbu a/nebo prevenci bolesti hlavy, nebo migrény zahrnující orální podávání účinného množství kompozice obsahující selektivní inhibitor COX-2 podle vynálezu a vasomodulátoru například methylxanthinu subjektu, který potřebuje takovou léčbu, kde selektivní inhibitor COX-2 a vasomodulátor jsou podávány v celkovém a relativním množství poskytujícím úlevu od bolesti. Selektivní inhibitor COX-2 a vasomodulátor mohou být podávány jako součást různých kompozic, nebo v jedné kompozici. Taková jedna kompozice obsahující (a) aminosulfonyl obsahující selektivní inhibitor COX-2, formulovaný, jak je uvedeno zde a (b) vasomodulátor je dalším provedením vynálezu. Výhodným methylxanthinem je kofein.

•« 9· ·· · ··« • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9

9999 99

Další vlastnosti vynálezu budou z části zřejmé a z části zdůrazněny dále.

Nové farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují jednu, nebo více orálně podávaných dávkových jednotek. Termín orálně podávaných” zde znamená jakoukoliv formu podávání terapeutické látky, nebo její kompozice pacientovi, kde tato látka, nebo kompozice je vložena do úst subjektu, kde tato látka, nebo kompozice je, nebo není spolknuta. Orální podání” tedy zahrnuje bukální a sublingvální stejně jako esofageální podání. Absorpce látky může probíhat v jakékoli části gastrointestinálního traktu včetně úst, hltanu, žaludku, dvanáctemíku, tračníku, kyčelníku a tlustého střeva. Termín dávková jednotka” zde znamená porci farmaceutické kompozice, která obsahuje množství terapeutické látky vhodné pro jedno orální podání pro vyvolání terapeutického účinku. Obvykle poskytuje jedna dávková jednotka, nebo malý počet dávkových jednotek (do 4) dostatečné množství látky k vyvolání žádoucího účinku.

Účinná látka s malou rozpustností ve vodě

Každá dávková jednotka, nebo malý počet dávkových jednotek obsahuje terapeuticky a/nebo profylakticky účinné celkové množství látky s malou rozpustností ve vodě, která obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu a/nebo je schopna reakce s polyethylen glykolem, nebo degradačními produkty polyethylenglykolu za vzniku další sloučeniny. Látka z malou rozpustností ve vodě”, nebo látka špatně rozpustná ve vodě” zde znamená jakoukoli sloučeninu mající rozpustnost ve vodě při 37 °C menší něž asi 10 mg/ml a s výhodou menší než asi 1 mg/ml. Je třeba zdůraznit, že kompozice podle vynálezu jsou zvláště výhodné pro látky jejichž rozpustnost ve vodě při 37 °C je menší než asi 0,1 mg/ml.

Rozpustnost ve vodě pro mnoho látek může být snadno stanovena za použití postupů uvedených ve standardních farmaceutických referenčních příručkách například The Merck Index, 11. vydání, 1989 (publikovaný firmou Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); United States Pharmacopoeia, 24. vydání (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29. vydání, 1989 (publikovaný Pharmaceutical Press, London); a the Physicians Desk Reference (PDR), vydání 2001 (publikovaný Medical Economics Co., Montvale, NJ), které jsou zde zahrnuty svými odkazy.

Například jednotlivé látky o nízké rozpustnosti ve vodě, jak jsou zde definovány, zahrnují kategorie látek “málo rozpustných”, “ velmi málo rozpustných”, “prakticky nerozpustných” a “nerozpustných” podle USP 24, strany 2254-2298; a těch látek, které jsou kategorizovány jako vyžadující 100 ml, nebo více pro rozpuštění 1 g účinné látky, jak je uvedeno v USP 24, strany 2299-2304.

Jako příklad, ovšem bez omezení, uvedenými účinnými látkami s malou rozpustností ve vodě jsou abortifacienty, ACE inhibitory, a- a β-adrenergní agonisté, a- a β-adrenergní blokátory, adrenokortikální supresory, adrenokortikotropické hormony, alkohol deterrenty, aldosa reduktasa inhibitory, aldosteron antagonisté, anabolika, analgetika (včetně narkotických a ne-narkotických analgetik, androgeny, antagonisté angiotensin II receptorů, anorexika, antacida, anthelminthika, látky proti akné, antialergika, antialopetika, antiamebika, antiandrogeny, látky proti angíně, antiarytmitika, antiarteriosklerotika, antiarthritika a antirevmatika (včetně selektivních COX-2 inhibitorů), antiastmatika, antibakteriální látky, pomocné antibakteriální látky, anticholinergika, antikoagulancia, antikonvulsanty, antidepresiva, antidiabetika, antidiarhetika, antidiuretika, antidota proti jedům, antidyskinetika, antiekzematika, antiemetika, antiestrogeny, antifibrotika, antiflatulenty, protiplísňové látky, látky proti glaucomům, antigonadotropiny, látky proti dně, antihistaminika, látky proti hyperaktivitě, antihyperlipoproteinemika, antihyperfosfatemika, antihypertensiva, látky proti hyperthyroidemiii, antihypotensiva, látky proti hypothyroidemii, anti-inflamatorika, antimalarika, antimanika, antimethemoglobinemika, látky proti migréně, antimuskarinika, antimykobacterika, antineoplastika a jejich adjuvancia, antineutropenika, antiosteoporotika, antipagetika, antiparkinsonika, antifeochromocytomika, antipneumocystika, látka proti hypertrofii prostaty, antiprotozoalika, antipruritika, antipsoriatika, antipsychotika, antipyretika, látky proti rikéciím, antiseborrheika, antiseptické desinfekční látky, antispasmodika, antisyfylitika, antithrombocytemika, antithrombotika, antitusiva, antiulcerativa, antiurolithika, antivenina, protivirové látky, anxiolytika, inhibitory aromatasy, astringentika, antagonisté benzodiazepinů, inhibitory resorpce kostí, bradykardické látky, antagonisté bradykininu, bronchodilatátory, blokátory kalciových kanálů, regulátory kalcia, inhibitory karbonát anhydrasy, kardiotonika, CCK antagonisté, chelatační činidla, cholelitholytická činidla, choleretika, cholinergika, inhibitory cholinesterasy, reactivátory cholinesterasy, CNS stimulanty, kontraceptiva, čistící látky do ran, dekongestanty, depigmentátory, suppressanty dermatitis herpetiformis, zažívací látky, diuretika, agonisté dopaminových receptorů, antagonisté dopaminových receptorů, ektoparasiticidy, emetika, inhibitory enkefalinasy, enzymy, enzymové kofaktory, estrogeny, expektoranty, antagonisté fíbrinogenových receptorů, doplňkové fluoridy, stimulanty žaludeční a pankreatické sekrece, žaludeční cytoprotectanty, inhibitory žaludeční protonové pumpy, inhibitory žaludeční sekrece, gastroprokinetika, glukokortikoidy, inhibitory aglukosidasy, stimulátory gonád, inhibitory růstového hormonu, růstový hormon uvolňující faktory, růstové stimulátory, hematinika, hematopoietika, hemolytika, hemostatika, ·* ·· »· · ·· · • « · · · · · · · · · • 9 · ·· · ····

9 999 9 9 99 99999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 9 antagonisté heparinu, induktory jatemích enzymů, hepatoprotektanty, antagonisté histaminových H₂ receptorů, inhibitory HIV proteas, inhibitory HMG CoA reductasy, imunomodulátory, imunosupresanty, zesilovače insulinu, iontoměniče, keratolytika, hormony stimulující laktaci, laxativa/kathartika, antagonisté leukotrienů, LH-RH agonisté, lipotropika, inhibitory 5-lipoxygenasy, supresanty lupus erythematosus, inhibitory matrixové metaloproteinasy, mineralkortikoidy, miotika, inhibitory monoamin oxidasy, mukolytika, uvolňovače svalů, mydriatika, antagonisté narkotik, neuroprotektiva, nootropika, ovariální hormony, oxytocika, inhibitory pepsinu, pigmentační činidla, expandéry objemu plasmy, aktivátory/otevírače draslíkových kanálů, progestogeny, prolaktin inhibitory, prostaglandiny, inhibitory proteas, radio-farmaceutika, inhibitory 5cc-reduktasy, stimulátory respirace, inhibitory reverzní transkriptasy, sedativa/hypnotika, serenika, inhibitory zpětné resorpce serotoninu a noradrenalinu, agonisté serotoninových receptorů, antagonisté serotoninových receptorů, inhibitory zpětné resorpce serotoninu, analoga somatostatinů, thrombolytika, antagonisté thromboxan AZ receptorů, thyroidní hormony, thyrotropické hormony, tokolytika, inhibitory topoisomerasy I a II, urikosurika, vasomodulátory včetně vasodilatátorů a vasokonstriktorů, vasoprotektanty, inhibitory xanthin oxidasy a jejich kombinace.

Neomezujícími příklady různých účinných látek s malou rozpustností ve vodě například acetohexamid, acetylsalicylová kyselina, alclofenac, allopurinol, atropin, benzthiazid, carprofen, celecoxib, chlordiazepoxid, chlorpromazin, clonidin, codein, codein fosfát, codein sulfát, deracoxib, diacerein, diclofenac, diltiazem, estradiol, etodolac, etoposid, etoricoxib, fenbufen, fenclofenac, fenprofen, fentiazac, flurbiprofen, griseofulvin, haloperidol, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, ketoprofen, lorazepam, medroxyprogesteron acetát, megestrol, methoxsalen, methylprednison, morfin, morfin sulfát, naproxen, nicergolin, nifedipin, niflumic, oxaprozin, oxazepam, oxyphenbutazon, paclitaxel, fenindion, fenobarbital, piroxicam, pirprofen, prednisolon, prednison, procain, progesteron, pyrimethamin, rofecoxib, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfisoxazol, sulindac, suprofen, temazepam, tiaprofenová kyselina, tilomisol, tolmetic, valdecoxib atd.

Množství použité účinné látky použité v dávkové formě podle vynálezu může být zvoleno na základě známých farmaceutických principů. Je zde konkrétně myšleno použití terapeuticky účinného množství látky. Termín “terapeuticky a/nebo profylakticky účinné množství”, jak je zde používáno znamená množství látky, které je dostatečné pro vyvolání požadované, nebo žádoucí terapeutické a/nebo profylaktické odpovědi.

Ve zvláště výhodném provedení je účinnou látkou selektivní COX-2 inhibitor s malou rozpustností ve vodě. Může být použit jakýkoli takový COX-2 inhibitor včetně (ovšem bez • φ · ΦΦΦ ΦΦΦ φ

ΦΦ· · ·· omezení pouze na tyto) látek uvedených v následujících patentech a publikacích, jejichž odkazy jsou zde uvedeny.

U.S. patent č. 5 344 991, Reitz & Li.

U.S. patent č. 5 380 738, Norman et al. v U.S. patent č. 5 393 790, Reitz et al. ý f >

U.S. patent č. 5 401 765, Lee.

U.S. patent č. 5 418 254, Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5 420 343, Koszyk & Weier.

U.S. patent č. 5 434 178, Talley & Rogier.

U.S. patent č. 5 436 265, Black et al.

Výše uvedený U.S. patent č. 5 466 823.

Výše uvedený U.S. patent č. 5 474 995.

U.S. patent č. 5 475 018, Lee & Bertenshaw.

U.S. patent č. 5 486 534, Lee et al.

U.S. patent č. 5 510 368, Lau et al.

U.S. patent č. 5 521 213, Prášit et al.

U.S. patent č. 5 536 752, Duchařme et al.

U.S. patent č. 5 543 297, Cromlish et al.

U.S. patent č. 5 547 975, Talley et al.

U.S. patent č. 5 550 142, Duchařme et al.

U.S. patent č. 5 552 422, Gauthier et al.

U.S. patent č. 5 585 504, Desmond et al.

U.S. patent č. 5 593 992, Adams et al.

U.S. patent č. 5 596 008, Lee.

U.S. patent č. 5 604 253, Lau et al.

U.S. patent č. 5 604 260, Guay & Li.

U.S. patent č. 5 616 458, Lipsky et al.

U.S. patent č. 5 616 601, Khanna et al.

U.S. patent č. 5 620 999, Weier et al.

Výše uvedený U.S. patent Č. 5 633 272.

U.S. patent č. 5 639 780, Lau et al.

U.S. patent č. 5 643 933, Talley et al.

U.S. patent č. 5 658 903, Adams et al.

• · ·· · · * · · · « ·· · · · · · · ·· ·· · · · · 9 9 9 9

999 9 9 · · 9999

U.S. patent č. 5 668 161, Talley et al.

U.S. patent Č. 5 670 510, Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5 677 318, Lau.

U.S. patent Č. 5 681 842, Dellaria & Gane. U.S. patent Č. 5 686 460, Nicolai et al.

U.S. patent Č. 5 686 470, Weier et al.

U.S. patent č. 5 696 143, Talley et al.

U.S. patent č. 5 710 140, Duchařme et al.

U.S. patent č. 5 716 955, Adams et al.

U.S. patent Č. 5 723 485, Gunger & Teulon. U.S. patent č. 5 739 166, Reitz et al.

U.S. patent č. 5 741 798, Lazer et al.

U.S. patent č. 5 756 499, Adams et al.

U.S. patent č. 5 756 529, Isakson & Talley. U.S. patent č. 5 776 967, Kreft et al.

U.S. patent č. 5 783 597, Beers & Wachter. U.S. patent č. 5 789 413, Black et al.

U.S. patent č. 5 807 873, Nicolai' & Teulon. U.S. patent č. 5 817 700, Dube et al.

U.S. patent č. 5 830 911, Failli et al.

U.S. patent č. 5 849 943, Atkinson & Wang. U.S. patent č. 5 859 036, Sartori et al.

Výše uvedený U.S. patent č. 5 861 419.

U.S. patent č. 5 866 596, Sartori & Teulon. U.S. patent č. 5 869 524, Failli.

U.S. patent č. 5 869 660, Adams et al.

U.S. patent č. 5 883 267, Rossen et al.

U.S. patent č. 5 892 053, Zhi et al.

U.S. patent č. 5 922 742, Black et al.

U.S. patent č. 5 929 076, Adams & Garigipati. U.S. patent č. 5 932 598, Talley et al.

U.S. patent č. 5 935 990, Khanna et al.

U.S. patent č. 5 945 539, Haruta et al.

U.S. patent č. 5 958 978, Yamazaki et al.

U.S. patent č. 5 968 958, Guay et al.

U.S. patent č. 5 972 950, Nicolai & Teulon.

U.S. patent č. 5 973 191, Mamett & Kalgutkar.

Výše uvedený U.S. patent č. 5 981 576.

U.S. patent č. 5 994 381, Haruta et al.

> U.S. patent č. 6 002 014, Haruta et al.

U.S. patent č. 6 004 960, Li et al.

U.S. patent č. 6 005 000, Hopper et al.

U.S. patent č. 6 020 343, Belley et al.

U.S. patent č. 6 020 347, DeLaszlo & Hagmann.

Výše uvedený U.S. patent č. 6,034,256.

U.S. patent č. 6 040 319, Corley et al.

U.S. patent č. 6 040 450, Davies et al.

U. S . patent Č. 6 046 208, Adams et al.

U.S. patent č. 6 046 217, Friesen et al.

U.S. patent č. 6 057 319, Black et al.

U.S. patent č. 6 063 804, De Nanteuil et al.

U.S. patent č. 6 063 807, Chabrier de Lassauniere & Broquet. U.S. patent č. 6 071 954, LeBlanc et al.

U.S. patent č. 6 077 868, Cook et al.

U.S. patent č. 6 077 869, Sui & Wachter.

U.S. patent č. 6 083 969, Ferro et al.

U.S. patent č. 6 096 753, Spohr et al.

U.S. patent č. 6 133 292, Wang et al.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 94/15932. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/19469. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/26921. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/31509. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/36623. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/38418. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/03953. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/10840. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/13755. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/13767.

·· · ·· ·» ·· ···· · · ·· ··· • · · ·· · ···· ic ······ ·······

1? ········» ···· ·· «· ··· ·♦ ·

Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/25048.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/30030.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/34882.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 97146524.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/04527.

( Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/06708.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98107425.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/17292.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/21195.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/22457.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/32732.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/41516.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/43966.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/45294.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/47871.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01130.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01131.

Mezinárodni patentová publikace č. WO 99/01452.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01455.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/10331.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/10332.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/11605.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/12930.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/14195.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/14205.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99115505.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/23087.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/24404.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/25695.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/35130.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/61016.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/61436.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/62884.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/64415.

• · · • ··· I • · I ···· ··

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/01380 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/08024 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/10993 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/13684 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18741 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18753 Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/23426 Výše uvedená mezinárodní patentová publikace č. WO 00/24719.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/26216.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/31072.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/40087.

Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/56348.

Evropská patentová publikace č. 0 799 823.

. Evropská patentová publikace č. 0 846 689.

Výše uvedená evropská patentová publikace č. 0 863 134.

Evropská patentová publikace č. 0 985 666.

Vhodné selektivní inhibitory COX-2 zde použitelné jsou sloučeniny obecného vzorce (VII):

^w (VII), kde:

A je substituent zvolený z částečně nenasycených, nebo nenasycených heterocyklylů a částečně nenasycených, nebo nenasycených uhlíkových kruhů, s výhodou heterocyklických skupin zvolených z množiny obsahující pyrazolyl, furanonyl, isoxazolyl, pyridinyl, cyklopentenonyl a pyridazinonyl;

X je O, S nebo CH₂; nje 0, nebo 1;

R¹ je alespoň jeden substituent zvolený z množiny obsahující heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a aryl, a je případně substituovaný na substituovatelné pozici jedním, nebo více « ·

··»· í

radikály zvolenými z množiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio;

R² je methyl, amino, nebo aminokarbonylalkyl;

R³ je jedena, nebo více skupin zvolených z množiny obsahující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, , οχσ, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, haloalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkylN-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylarilinosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, R³ je případně substituovaný na substituovatelné pozici jedním, nebo více radikály zvolenými z množiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio; a

R⁴ je zvolen z vodíku a halogenu.

Zvláště výhodným selektivním inhibitorem COX-2 jsou sloučeniny obecného vzorce (VIII):

kde R⁵ je methyl, nebo amino, R⁶ je vodík, nebo Ci-4alkyl, nebo alkoxy, X' je N, nebo CR⁷, kde R⁷ je vodík, nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové, nebo dusíkové atomy určující přilehlé atomy pěti až šesti-členného kruhu, který je nesubstituovaný, nebo

0 substituovaný na jedné, nebo více pozicích oxo, halogen, methyl, nebo halogenmethylovými skupinami, nebo jejich isomer, tautomer, farmaceuticky přijatelná sůl, nebo pro-lék .

Výhodnými pěti až šesti člennými kruhy jsou cyklopentenon, furanon, methylpyrazol, isoxazol a pyridin substituovaný na jedné, nebo více pozicích.

Kompozice podle vynálezu jsou například výhodné pro celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2cyklopenten-l-on a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4- (methylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinon.

Kompozice podle vynálezu jsou rovněž výhodné pro sloučeniny obecného vzorce (IX):

kde X” je O, S, nebo N-nižší alkyl; R⁸ je nižší haloalkyl; R⁹ je vodík, nebo halogen; R¹⁰je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nebo haloalkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, nebo 5- nebo 6- členný dusík-obsahující heterocyklosulfonyl; a R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nebo aryl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce IX je (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l -benzopyran-3-karboxylová kyselina.

Příklady sloučenin výhodných pro použití ve způsobech a kompozicích podle vynálezu jsou celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinon, a výhodněji celecoxib, valdecoxib, rofecoxib a etoricoxib, a ještě výhodněji celecoxib a valdecoxib.

Vynález je zde popsán na konkrétním příkladu celecoxibu, je však třeba zdůraznit, že jakýkoli jiný selektivní inhibitor COX-2 s malou rozpustností ve vodě může, je-li to žádoucí, • « ·· · λ'

v.

:t zcela, nebo částečně ve zde popsaných kompozicích celecoxib nahradit. Například jsou kompozice podle vynálezu výhodné pro formulaci valdecoxibu samotného, nebo v kombinaci s celecoxibem.

Tam kde je účinnou látkou celecoxib obsahuje sloučenina obvykle celecoxib v terapeuticky a/nebo profylakticky účinném celkovém množství asi do 10 mg do 1000 mg. V případě jiného selektivního inhibitoru COX-2 než celecoxibu je množství látky v dávce terapeuticky ekvivalentní dávce celecoxibu asi od 10 mg do 1000 mg.

Je zřejmé, že terapeuticky a/nebo profylakticky účinné množství účinné látky pro daný subjekt je závislé na tělesné hmotnosti subjektu. “Subjekt”, kterému mohou být podávány terapeutické látky, nebo kompozice zahrnuje lidské pacienty jakéhokoli věku a pohlaví a rovněž zahrnuje zvířata, zvláště hospodářská a společenská zvířata například kočky, psi a koně.

Tam kde je subjektem dítě, nebo malé zvíře (například pes) je pravděpodobné množství podaného celecoxibu pro dosažení terapeutického účinku relativně malé obvykle v rozmezí od asi 10 mg do asi 1000 mg. Je-li subjektem dospělý člověk, nebo velké zvíře (například kůň), vyžaduje terapeutický účinek větší dávku celecoxibu. Pro dospělého člověka je obvykle terapeuticky účinným množstvím celecoxibu na dávku v kompozici podle vynálezu množství od asi 50 mg do asi 400 mg. Zvláště výhodným množstvím celecoxibu v jedné dávkové jednotce je asi od 100 mg do asi 200 mg například asi 100 mg, nebo asi 200 mg.

Pro ostatní selektivní inhibitory COX-2 platí, že jejich dávky v jednotce jsou v rozmezí známé terapeutické účinnosti těchto látek. S výhodou je množství v dávkové jednotce v rozmezí terapeuticky ekvivalentnímu dávkovému rozmezí uvedenému výše pro celecoxib.

Forma kompozic podle vynálezu

Kompozice podle vynálezu jsou s výhodou ve formě koncentrovaných roztoků, kterou mohou, nebo nemusí být enkapsulovány jako diskrétní jednotky. Jsou-li enkapsulovány obsahuje obvykle jedna jednotka, nebo malé množství jednotek (do 10, nebo s výhodou do 4) dostatečnou denní dávku. Alternativně jsou kompozice podle vynálezu ve formě koncentrovaných kapalin k vypití. Fráze kapalina k vypití” zde znamená neenkapsulovanou v podstatě homogenní tekutou hmotu, jako je roztok, nebo roztok/suspenze, podávanou orálně a polknutou v kapalné formě, u které je možno odměřit dávkovou jednotku. Termín ”v podstatě homogenní” ve spojení s farmaceutickou kompozicí obsahující několik komponent znamená, že tyto komponenty jsou dostatečně promíchány takže jednotlivé nejsou přítomny v oddělených vrstvách a netvoří koncentrační gradienty uvnitř kompozice.

·· · « · · · · · ·· · · · • > W . · · ····

ΊΛ ···«*· ♦»$*····

Χνλ ··· * · · ^v * 2 «··4 · · < ♦ · ·♦ *· ·

Konkrétní dávková jednotka může být zvolena tak, aby byla přizpůsobena žádoucí frekvenci podávání pro dosažení specifické denní dávky. Například denní dávka asi 400 mg může být přizpůsobena pro podávání jedné 200 mg dávkové jednotky, nebo dvou 100 mg dávkových jednotek dvakrát denně. Množství kompozice, která je podávána a dávkový režim pro léčbu stavů, nebo poruch závisí na různých faktorech včetně věku, váhy, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, druhu ať závažnosti stavu, nebo poruchy, cestě a frekvenci podávání a konkrétní zvolené účinné- látky a může se tedy velice případ od případu lišit. Je ovšem možno shrnout, že pro většinu případů je terapeuticky účinný režim podávání jednou, nebo dvakrát denně.

Kompozice podle vynálezu obsahují účinnou málo rozpustnou ve vodě, kde alespoň část látky je rozpuštěna, nebo solubilizována v kapalném rozpouštědle vhodném pro orálním podání.

Kapalné rozpouštědlo zahrnuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný organický amin a případně jednu, nebo více dalších komponent včetně farmaceuticky přijatelných excipientů. Termín ”excipient” zde znamená jakoukoli substanci, kromě samotné účinné látky, použitou jako nosič, nebo vehikulum pro podání terapeutické látky subjektu, nebo přidané do farmaceutické kompozice pro zlepšení manipulace, skladování, desintegrace, dispergace, rozpuštění, uvolnění nebo organoleptických vlastností, nebo pro umožnění, nebo usnadnění vytvoření dávkové jednotky kompozice do formy diskrétních jednotek, jako jsou tobolky vhodné pro orální podání. Excipienty mohou zahrnovat pro ilustraci například zřeďovadla, desintegranty, disperganty, pojidla, adhesiva, zvlhčovadla, lubrikanty, kluzné látky, inhibitory krystalizace, stabilizátory, substance pro maskování, nebo překrytí nepřijatelné chuti, nebo pachu, chuťové látky, barviva, vonné látky, konzervanty a substance přidané pro zlepšení vzhledu kompozice.

Tyto další komponenty by měly být fyzikálně a chemicky kompatibilní s dalšími složkami kompozice a měly by být přijatelné pro příjemce. Je také důležité připomenout, že výše uvedené skupiny excipientů se překrývají. Kompozice podle vynálezu mohou být upraveny pro podávám jinou vhodnou orální cestou volbou komponent vhodného kapalného rozpouštědla a efektivní volbou dávky účinné látky.

Komponenty použité v kapalném rozpouštědle mohou být sami pevné látky, polo-pevné látky, kapaliny, nebo jejich kombinace.

Kompozice k vypití podle vynálezu může být ve formě například roztoku, roztoku/suspenze, elixíru, sirupu, nebo jiné kapalné formě vhodné pro orální užití. Tyto · · · · · · • · «· · • e · • * »· · · « · · kompozice mohou také obsahovat excipienty zvolené například z emulgátoru a suspendujících látek, sladidel a chuťových látek, povrchově aktivních činidel a společných povrchově aktivních činidel.

Případně, jak je popsáno dále, může být kompozice podle vynálezu připravena ve formě diskrétních dávkových jednotek napřikladtobolek majících stěnu, která pro ilustraci obsahuje například želatinu a/nebo zákal snižující polymer jako je HPMC, kde každá tobolka obsahuje kapalnou kompozici. Kapalná kompoziceuvnitř tobolky je uvolněna po rozrušení stěny tobolky po kontaktu s gastrointestinální kapalinou. Konkrétní mechanismus rozrušení stěny tobolky není důležitý a může zahrnovat mechanismy eroze, degradace, rozpuštění atd.

Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou farmacie, která přivádí do kontaktu účinnou látku a komponenty kapalného rozpouštědla. Obecně jsou celecoxibové kompozice podle vynálezu připravovány homogenním a dokonalým smícháním celecoxibu s kapalným rozpouštědlem takovým způsobem, že alespoň část a s výhodou téměř všechen celecoxib je rozpuštěn, nebo solubilizován v kapalném rozpouštědle; a poté je-li to žádoucí je výsledný roztok, nebo roztok/suspenze enkapsulován například ve tvrdých, nebo měkkých tobolkách.

Výhodným provedením vynálezu je kompozice zahrnující terapeuticky účinné množství látky o malé rozpustnosti ve vodě například celecoxib, nebo valdecoxib s velké většiny rozpuštěný v farmaceuticky přijatelném kapalném rozpouštědle zahrnujícím alespoň jedno rozpouštědlo, alespoň jednu mastnou kyselinu a alespoň jeden organický amin. V tomto uspořádání není v podstatě žádná Část účinné látky přítomna ve formě pevných částic. Kompozice podle tohoto provedení mohou být formulovány jednak k vypití, nebo jako diskrétní dávkové jednotky (například enkapsulovány). Tyto kompozice mohou dále obsahovat inhibitor krystalizace, což je dále popsáno, inhibitor krystalizace je přítomný v kapalném rozpouštědle a/nebo je to složka stěny tobolky. S výhodou mají koncentrované roztoky podle vynálezu koncentraci účinné látky asi od 10 % do 75 %, výhodněji asi od 20 % do 75 % hmotnosti kompozice.

Rozpouštědlo

Výhodným rozpouštědlem je glykol, nebo glykolether. Vhodnými glykolethery jsou, které vyhovují obecnému vzorci:

R’-O-((CH₂)_mO_n)-R² (X), • 9 9

9 · »99 t · » φφφφ* φ Φ Φ * φ Φ φ Φ Φ

99» 9 ·

I 2 kde R a R jsou nezávisle na sob vodík, nebo Ci.Có alkyl, Ci.Có alkenyl, fenyl, nebo benzyl, ale ne více než jeden z R¹ a R² je vodík; m je celé číslo od 2 do asi 5; a n je celé číslo od 1 do asi 20. Je výhodné, aby jeden z R¹ a R² byl C1-C4 alkyl a druhý byl vodík, nebo C1.C4 alkyl; výhodněji je alespoň jeden z R¹ a R² methyl, nebo ethyl. S výhodou je m rovno 2. S výhodou je n celé číslo od 1 do asi 4, výhodněji je 2.

Glykol ethery použité jako rozpouštědlo v kompozicích podle vynálezu mají obvykle molekulovou hmotnost asi od 75 do asi 1000, s výhodou od asi 75 do asi 500 a ještě výhodněji od asi 100 do asi 300. Je důležité, aby glykol ethery použité v kompozicích podle vynálezu byly farmaceuticky přijatelné a splňovaly další zde popsané podmínky.

Neomezujícími příklady glykol etherů, které mohou být použity v kompozicích podle vynálezu jsou ethylen glykol monomethyl ether, ethylen glykol dimethyl ether, ethylen glykol monoethyl ether, ethylen glykol diethyl ether, ethylen glykol monobutyl ether, ethylen glykol dibutyl ether, ethylen glykol monofenyl ether, ethylen glykol monobenzyl ether, ethylen glykol butylfenyl ether, ethylen glykol terpinyl ether, diethylen glykol monomethyl ether, diethylen glykol dimethyl ether, diethylen glycol monoethyl ether, diethylen glykol diethyl ether, diethylen glykol divinyl ether, ethylen glykol monobutyl ether, diethylen glykol dibutyl ether, diethylen glykol monoisobutyl ether, triethylen glykol dimethyl ether, triethylen glykol monoethyl ether, triethylen glykol monobutyl ether, tetraethylen glykol dimethyl ether a jejich směsi. Viz například Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5. vydání, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ. Zvláště výhodným glykol etherem je diethylen glykol monoethyl ether, někdy označovaný jako DGME, nebo ethoxydiglykol. Uvedená látka je dostupná například pod obchodním názvem Transcutol™ (Gattefossé Corporation).

Glykoly vhodné jako rozpouštědlo v kompozicích podle vynálezu jsou propylen glykol, 1,3-butandiol a polyethylen glykoly. Zde uvedeným výhodným rozpouštědlem je polyethylen glykol (PEG).

Jako rozpouštědlo může být v kompozicích podle vynálezu použit jakýkoli farmaceuticky přijatelný polyethylen glykol (PEG). S výhodou má PEG průměrnou molekulovou hmotnost asi od 100 do 10 000 a s výhodou asi od 100 do 1000. Ještě výhodněji je PEG kapalný. Neomezujícími příklady PEG, které mohou být použity v kapalných rozpouštědlech podle vynálezu zahrnují PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 a PEG-600. Viz například Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5. vydání, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ, p. 392. Nejvýhodněji má PEG průměrnou molekulovou hmotnost asi od 375 do asi 450 například PEG-400.

• · » »· · · · · · • * « · · · · · · «···· • •9 «·· · · · • · · t · a · · · · · 9* *

PEG jako je PEG-400 mnoho pozitivních vlastností jako rozpouštědlo ve vodě málo rozpustných látek. V případě celecoxibu například může být tato látka rozpuštěna, nebo solubilizována ve velmi vysoké koncentraci v PEG-400 umožňující formulaci terapeuticky účinných dávek ve velmi malém objemu kapalného rozpouštědla. To je zvláště důležité v případě, že výsledný roztok má být enkapsulován v tobolkách vhodných pro snadné polknutí, protože terapeuticky účinná dávka látky, jako je celecoxib, je relativně velká. Je-li to žádoucí mohou být dále použity ethanol, voda a další excipienty zde dále, nebo kdekoli jinde označené jako ko-rozpouštědla v kompozicích podle vynálezu. Obvykle je v kompozicích podle vynálezu přítomno jedno, nebo více rozpouštědel v celkovém množství asi od 5 % do 95 %, s výhodou asi od 10 % do 90 % a výhodněji asi od 15 % do 85 % hmotnosti. Jedno samotné rozpouštědlo, i když velmi dobré jako je PEG, však nemůže zajistit jemně samoemulsifikující formulaci. Podle vynálezu, jak je popsáno podrobněji dále, je problém vytvoření jemně samoemulsifikující kapalné formulace špatně ve vodě rozpustné látky vyřešen přítomností kombinace mastné kyseliny a aminu, s výhodou organického aminu. Ve výhodném provedení vynálezu proto kapalné rozpouštědlo obsahuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro alespoň jednu mastnou kyselinu a obsahuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro alespoň jeden organický amin. Termín “farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro alespoň jednu mastnou kyselinu” znamená, že rozpouštědlo je schopné rozpustit dostatečné množství mastné kyseliny, s výhodou pomocí středně účinného míchání za pokojové teploty. Termín “obsahuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro alespoň jeden organický amin” znamená, že rozpouštědlo je schopné rozpustit dostatečné množství organického aminu, s výhodou pomocí středně účinného míchání za pokojové teploty. Odborníci v oboru jsou schopni pomocí jednoduchých experimentů identifikovat farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo (rozpouštědla) pro mastnou kyselinu a pro organický amin. V některých případech může být rozpouštědlo přijatelné pro mastnou kyselinu i organický amin, ale v dalších případech bude použito více než jedno rozpouštědlo.

Mastná kyselina a organický amin

Zjistili jsme, že použití kombinace mastné kyseliny a organického aminu v roztokové kompozici, nebo kompozici roztok/suspenze pro špatně ve vodě rozpustné účinné látky propůjčují kompozici jemně samoemulsifikující vlastnosti v SGF. Kompozice podle vynálezu tedy obsahují alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný amin, s výhodou organický amin (zde také označované “pár mastná kyselina/organický amin”). Bez opory v teorii se domníváme, že je-li pár kyselina/organický amin přítomen v kompozici podle vynálezu ve vhodném celkovém a relativním množství, je umožněna tvorba nabytých jemných emulgovaných kapiček po vnesení kompozice do vodného média jako je SGF.

Je-li kompozice ”jemně samoemulsifikovatelná” v SGF, jak je definováno zde, může být ilustrativně stanoveno pomocí Testu I. \ . / '+ / '^Z

Testi: '

a) 400 μΐ alikvot testované kompozice je umístěn do nádobky se závitovým víčkem a bočním raménkem obsahující 20 ml SGF (udržované během testu při 37 °C) tvořící testovací kapalinu.

b) Testovaná kapalina je lehce míchána 75 otáček za minutu (rpm) po 2 minuty pomocí orbitální třepačky pro umožnění emulsifikace.

c) 5-50 μΐ alikvot testované kapaliny byl odebrán pomocí postranního raménka pomocí pipety a je přenesen z pipety do vzorkové nádobky.

d) Byla použita pumpa (např. model RHOCKC-LF, Fluid Metering lne., Syosset, NY) pro přivedení testované kapaliny přes kombinaci detektorů rozptyl/zatemnění (např. LE4000,5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) při průtoku 1 ml/minutu po dobu jedné minuty.

e) Částice emulse byly počítány pomocí rozptylu světla ve velikostech (tj. průměr) od 0,5 do 1 μΐ a pomocí zatemnění ve velikostech nad 1 pm pomocí software výrobce (např. verze 1,59).

f) je vytvořen graf závislosti počtu (tj nevážený), nebo objemu (tj. vážený) emulsních částic na průměru částic.

g) integrací grafu a vyhodnocením pro všechna ředění je možno odhadnout celkový počet částic, nebo objem emulsních částic přítomných v testované kapalině dostatečně velkých, aby mohly být senzorem detekovány.

h) je-li výsledek Testu I asi 25%, nebo vyšší tj. pro podíl objemu emulsních částic s průměrem 1 μΐ, nebo menších, je kompozice považována za jemně samoemulgující.

Výhodné mastné kyseliny mají nasycené, nebo nenasycené C6-C24 uhlíkové řetězce. Neomezujícími příklady vhodných mastných kyselin zahrnuje olejovou kyselinu, oktanovou kyselinu, kapronovou kyselinu, kaprylovou kyselinu, kaprinovou kyselinu, eleostearovou kyselinu, laurovou kyselinu, myristovou kyselinu, palmitovou kyselinu, stearovou kyselinu, ikosanovou kyselinu, elaidovou kyselinu, linolovou kyselinu, linolenovou kyselinu, • · » · · * • 9 9 a · · · • · eikosapentaenovou kyselinu a dokosahexaenovou kyselinu. Olejová kyselina je zvláště výhodnou mastnou kyselinou.

Výhodné organické aminy mají C2-C8 uhlíkové řetězce s jednou, nebo dvěma aminoskupinami. Výhodněji jsou organické aminy zvoleny z C2.Cs alkyl aminů, alkyl diaminů, alkanol aminů, alkylalkanol aminů, glykol ether aminů a aryl aminů. Neomezujícími příklady vhodný organických aminů jsou monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, trimethamin atd. Zvláště výhodnými organickými aminy jsou terciální aminy například triethanolamin a dimethylaminoethanol.

S výhodou je-li přítomen je pár mastná kyselina/organický amin zvolen (jak druh tak poměr obou složek) tak, aby je-li kompozice podle vynálezu podrobena testu I má alespoň 50 % a s výhodou alespoň 75 % objemu počítaných emulsních částic průměr asi 1 pm, nebo menší. Je zvláště výhodné, aby podstatná část objemu emulsních částic výhodněji alespoň asi 75 %, ještě výhodněji asi 85 % a nejlépe asi 90% mělo průměr asi 0,5 pm, nebo menší.

Výhodná látkový poměr mastné kyseliny k amino skupině v organickém aminu je od asi 5:1 do'asi 1:100, výhodněji od asi 3:1 do asi 1:50 a ještě výhodněji od asi 2:1 do asi 1:10 například asi 1:1. S výhodou, jsou-li přítomny, jsou mastná kyselina a organický amin dohromady přítomny v množství asi od 1 % do 50 %, výhodněji asi od 2 % do 30 % a ještě výhodněji asi od 5 % do 15 % hmotnosti kompozice.

Domníváme, bez opory v teorii, že jemně samoemulgující roztok jako kompozice podle vynálezu, zvláště ta, která má pár mastná kyselina/organický amin popsaný výše, poskytuje účinnou látku v zvláště rychle se absorbující v zažívacím traktu.

Další excipienty

Kompozice podle vynálezu případně obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty kromě polyethylen glykolu a volné radikály neutralizujících antioxidantů. V případě kompozice jako roztoku tyto excipienty například mohou zahrnovat další rozpouštědla, sladidla, inhibitory krystalizace, konzervanty, disperganty, emulgátory atd. Volbou a kombinací excipientů je možno zlepšit vlastnosti s ohledem na koncentraci látky, rozpouštědlo, dispergaci, emulgaci, účinnost, chuť, potřeby pacienta a další vlastnosti.

Kompozice zvláště roztoky podle vynálezu případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných ko-rozpouštědel. Neomezujícími příklady vhodných korozpouštědel jsou další glykoly, alkoholy například ethanol a n-butanol; triglyceridy olejové a linoleové kyseliny například sojový olej; kaprylyl/kapryl triglyceridy, například Miglyol™ 812 (Huls); kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy například Capmul™ MCM (Abitec);

0

0 0 0

0 0

0«·

0 0

0 0 0 ·· polyoxyethylen kaprylyl/kapryl glyceridy jako je polyoxyethylen (8) kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy například Labrasol™ (Gattefosse); estery propylen glykolu a mastných kyselin například propylen glykol laurát; polyoxyethylen (35) ricinový olej například Cremophor™ EL (BASF); polyoxyethylen glyceryl trioleát například Tagat™ TO (Goldchmidt); nižší alkyl estery mastných kyselin například ethyl butyrát, ethyl kaprylát a ethyl oleát a voda.

V roztoku jako kompozici podle vynálezu látka, i když jemně emulgovaná může po kontaktu s vodným prostředím gastrointestinálního traktu precipitovat a aglomerovat v pevnou látku, obvykle krystalickou částečkovou formu. Taková precipitace a/nebo krystalizace může negativně ovlivnit rychlý nástup účinku po podání látky v rozpuštěné formě, protože látka převedená do krystalické formy musí projít procesem rozpouštění, před tím než je absorbována.

Proto výhodná kompozice dále obsahuje inhibitor krystalizace, zde také označovaný jako polymer snižující turbiditu. Jak již bylo uvedeno, některé polymery mohou významně inhibovat precipitaci a/nebo krystalizací látky s malou rozpustností ve vodě, je-li roztok látky ve v podstatě nevodném prostředí přiveden do SGF. Proto kompozice podle vynálezu s výhodou obsahují zákal snižující polymer. Tento polymer může být na bázi celulosy, nebo ne a je s výhodou dobře rozpustný ve vodě.

Je zřejmě, že některé polymery jsou účinnější jako inhibitory precipitace a/nebo krystalizace zvolené ve vodě málo rozpustné látky než jiné, a že ne všechny polymery inhibují precipitaci a/nebo krystalizací žádoucím způsobem pro každou ve vodě málo rozpustnou látku. To zdaje daný polymer použitelný jako inhibitor krystalizace pro danou ve vodě málo rozpustnou látku podle vynálezu může být snadno stanoveno některým známým způsobem například pomocí Testu II.

Test II:

a) Vhodné množství látky je rozpuštěno v rozpouštědle (například ethanolu, dimethyl sulfoxidu, nebo je-li látka kyselinou, nebo bází ve vodě) za získání koncentrovaného roztoku látky.

b) Voda, nebo pufřovaný roztok s určitým pH je umístěna do první nádobky udržován při pokojové teplotě.

c) Je přidán alikvot koncentrovaného roztoku látky do obsahu první nádobky za získání prvního vzorku majícího žádoucí výslednou koncentraci látky. Koncentrace látky by měla být taková, jaká vede k precipitaci a následně k vyšší výsledné absorbanci (tj. turbiditě), než nasycený roztok bez precipitátu.

φ ♦

d) Je zvolen testovaný polymer a v druhé nádobce je rozpuštěn ve vodě, pufrovaném roztoku s určitým pH (identickým ve složení, pH a objemu jako ten v kroku C) v množství dostatečném pro vytvoření 0,25 hmotn.% až 2 hmotn.% roztoku polymeru.

e) Pro vytvoření druhého vzorkuje alikvot koncentrovaného roztoku látky připravený v kroku A přidán: do roztoku polymeru v druhé nádobce za vytvoření druhého vzorku o stejné koncentraci látky jakov u prvního vzorku.

f) Po 60 minutách po přípravě obou vzorkových roztoků je stanovená zdánlivá absorbance (tj. turbidita) obou roztoků při vlnové délce 650 nm.

g) Je-li turbidita druhého vzorkového roztoku menší, než turbidita prvního roztoku je testovaný polymer označen jako turbiditu snižující polymer” a je vhodný jako inhibitor krystalizace testované látky.

Provedení Testu II umožňuje snadno nalézt koncentraci testovaného polymeru v rozmezí uvedeném výše pomocí rutinního experimentování. Ve zvláště výhodném provedení podle vynálezu je koncentrace polymeru zvolena tak, že je-li proveden Test II proveden, není zdánlivá absorbance druhého vzorkového roztoku větší, než asi 50 % zdánlivé absorbance prvního vzorkového roztoku.

V dalším provedení obsahuje kompozice podle vynálezu inhibitor krystalizace zahrnující alespoň polymer na bázi celulosy. Výhodné polymery na bázi celulosy jsou HPMC, methylcelulosa, ethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa. Výhodněji je alespoň jeden polymer na bázi celulosy zvolen z polymerů na bázi celulosy mající alespoň část vhodných hydroxylových skupin substituovaný methoxy a/nebo hydroxypropoxy skupinami. Ještě výhodněji je alespoň jeden z polymerů na bázi celulosy HPMC.

HPLC používané v kompozicích podle vynálezu má s výhodou viskozitu 2% vodného roztoku asi od 10 kPa.s do 2 MPa.s (asi od 100 do 20000 cP). Různé HPMC se liší stupněm substituce dostupných hydroxylových skupin na celulosové páteři methoxy a hydroxypropoxy skupinami. Se vzrůstajícím stupněm hydroxypropoxy substituce je výsledná HPMC více hydrofilní povahy. Je výhodné použít HPMC mající asi 15 % až 35 %, výhodněji asi 19 % až 30 % a nejlépe asi 19 % až 24 % stupeň methoxy substituce a mající od asi 3 % do 15 %, výhodněji od asi 4 % do 12 % a nejlépe od asi 7 % do 12 % hydroxypropoxy substituce.

Vhodné HPMC, které jsou relativně hydrofilní povahy jsou například dostupné pod obchodném názvem Methocel™ (Dow Chemical Co.) a Metolose™ (Shin-Etsu Chemical Co.).

44 ·♦ • · · 4 * 4

4« »4 • 4 4 ♦ · 4 « · 4

4 4 4

44444 « 4 · ·· <

««II » * · * · ·

Příkladem výhodné HPMC je ta s typem substituce 2208, označující stupeň methoxy substituce od asi 19 % do 24 % a od asi 7 % do 12 % hydroxypropoxy substituce a s udanou viskozitou 2 % vodného roztoku 400 kPa.s (4000 cP).

Překvapivě bylo zjištěno, že inhibitor krystalizace není nutnou součástí kapalného rozpouštědla. Případně může být inhibitor krystalizace jako je HPMC součástí stěny tobolky, ve které je kompozice podle vynálezu enkapsulována. V jednom z provedení vynálezu není'v > '' ^? podstatě žádný HPMC, nebo jiný inhibitor krystalizace přítomen kapalném rozpouštědle, ale ' stěna tobolky obsahuje HPMC. Stěna tobolky se může skládat převážně z HPMC.

Je-li přítomen, je inhibitor krystalizace s výhodou přítomen v celkovém množství dostatečném k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace po zředění kompozice v SGF. Množství dostatečné k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace” zde znamená množství dostatečné k prevenci, zpomalení, inhibici, nebo zpoždění precipitace účinné látky z roztoku a/nebo k prevenci, zpomalení, inhibici, nebo zpoždění tvorby krystalických částic účinné látky, z rozpuštěné účinné látky. Pro praktické účely k určení zdaje množství inhibitoru krystalizace v dané testované kompozici dostatečné k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace je možno použít Test III, který může být použit rovněž pro stanovení, zda je příslušná polymerní komponenta vhodná jako inhibitor krystalizace v příslušné kompozici podle vynálezu.

Test III:

a) Objem testované kompozice neenkapsulované, nebo enkapsulované spolu s polymerní komponentou je přenesen do objemu SGF za vzniku směsi mající určený poměr tj. od asi 1 g do asi 2 g kompozice na 100 ml SGF.

b) Směs je udržována při konstantní teplotě asi 37 °C a je míchána pomocí lopatek typu II (USP 24) rychlostí 75 otáček za minutu (rpm) a to 4 hodiny.

c) V jednom, nebo více časech alespoň po uplynutí 15 minut míchání, ale maximálně za 4 hodiny míchání je odebrán alikvot směsi a zfiltrován například přes nesterilní Acrodisc™ filtr s 0,8 μιη membránou Versapor™.

d) Filtrát je veden do nádobky.

e) Je měřena koncentrace účinné látky ve filtrátu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).

f) Test je zopakován stejným způsobem se srovnávací kompozicí, která je stejná jako testovaná kompozice vyjma toho, že neobsahuje polymerní komponentu. Polymerní komponenta v testované kompozici je v kompozici srovnávací nahrazena polyethylen

00 «0 · 000 • 00 0 0 0 00 0 00

0 0 »0 0 0000 0» 0 0* · » · · »000·

0000 00 00 «·0 »0 glykolovým rozpouštědlem. V případech, že je polymerní komponenta v testované kompozici přítomna v ve stěně tobolky je ve srovnávací kompozici nahrazena želatinou.

g) Pokud je koncentrace ve filtrátu získaném z testovací kompozice větší než ve filtrátu získaném ze srovnávací kompozice považujeme testovanou kompozici za významně inhibující krystalizaci účinné látky a/nebo její precipitaci v SGF.

Inhibitor krystalizace jako je HPMC, je-li přítomen v kapalném rozpouštědle, je obvykle přítomen v celkovém množství asi od 1 % do 20 %, s výhodou asi od 1 % do 15 % a nejlépe asi od 1 % do 10 % hmotnosti kapalného rozpouštědla. Obvykle čím je větší koncentrace účinné látky v kompozici tím větší množství celulosového polymeruje potřebné pro zajištění inhibice krystalizace. Obvykle, je-li přítomen, jsou inhibitor krystalizace a účinná látka přítomny v poměru od asi 1:100 do asi 1:1, výhodněji od asi 1:50 do asi 1:1 a výhodněji od asi 1:25 do asi 1:1 hmotnosti.

Když jsou některé špatně rozpustné látky formulované v rozpuštěné, nebo solubilizované formě v PEG, bylo zjištěno, že během skladování vznikají nečistoty. Během skladování formulace obsahující celecoxib jako roztoku v PEG-400 vznikaly nečistoty. Tyto nečistoty byly přičteny reakci celecoxibu s degradačními produkty PEG-400. Bez vazby na teorii se předpokládá, že degradačním produktem, který reaguje s celecoxibem je ethylen oxid. Produkty této reakce jsou adiční sloučeniny. Předpokládá se, že jakákoli látka obsahující aminosulfonylovou funkční skupinu má potenciál reagovat s degradačními produkty polyethylen glykolů podobným způsobem.

Problém chemické nestability těchto látek v roztoku celecoxibu v polyethylenglykolu, nebo dokonce jakékoli látky, která reaguje s polyethylen glykolem, nebo jeho degradačními produkty, může být vyřešen přítomností radikály neutralizujícího antioxidantu v kapalném rozpouštědle.

Kompozice podle vynálezu tedy obsahují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný volné radikály neutralizující antioxidant. Volné radikály neutralizující antioxidant se liší od ”antioxidantů, které neneutralizují volné radikály”, tj. antioxidantu, který nemá vlastnost neutralizovat volné radikály. Neomezujícími příklady vhodných volné radikály neutralizujících antioxidantů jsou α-tokoferol (vitamin-E), butylovaný hydroxytoluen (BHT), kyselina fumarová a její soli, kyselina fosfomá, kyselina jablečná, alkylgaláty, například propylgalát, oktylgalát a laurylgalát, thiosíran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný a disiričitan sodný. Výhodnými volné radikály neutralizujícími antioxidanty jsou alkylgaláty, vitamín E, BHA a BHT. Nej výhodnějším volné radikály neutralizujícím antioxidantem je propyl galát.

• « • « · · a « « · «9 · a · 9 • 9 9 • a · · a a

V kompozici podle vynálezu je přítomen jeden, nebo více volné radikály neutralizujících antioxidantů v celkovém množství, které je schopno podstatně redukovat tvorbu dalších sloučenin obvykle v celkovém množství asi od 0,01 % do 5 %, s výhodou asi od 0,01 % do 2,5 % a výhodněji asi od 0,01 % do 1 % hmotnosti kompozice.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno, nebo více farmaceuticky přijatelných sladidel. Neomezujícími příklady vhodných sladidel jsou manitol, propylen glykol, sodná sůl sacharinu, acesulfam K, neotam a aspartam. Alternativně, nebo navíc může být použito viskózní sladidlo jako je roztok sorbitolu, sirup (roztok sacharosy), nebo kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktosy a navíc k účinku sladidla může být také výhodné pro zvýšení viskozity a zpomalení sedimentace. Použití sladidel je zvláště výhodné u kompozic podle vynálezu pro vypití, protože ty před spolknutím jsou ve styku s chuťovými čidly příjemce. Enkapsulovaná kompozice obvykle neinteraguje s chuťovými orgány v ústech, takže použití sladidla není nutné.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jednu, nebo více farmaceuticky konzervačních látek rozdílných od volné radikály neutralizujících antioxidantů. Neomezujícími příklady vhodných konzervantů jsou benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, benzyl alkohol, chlorbutanol, fenol, fenylethylalkohol, fenylhydrargium dusičnan, thimerosal, atd.

Kompozice podle vynálezu případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných zvlhčovačích činidel. Vhodnými zvlhčovacími činidly mohou být povrchově aktivní činidla, hydrofilní polymery a jisté jíly a tyto mohou napomáhat rozpuštění a/nebo dispergaci hydrofobní účinné látky jako je celecoxib. Neomezujícími příklady vhodných povrchově aktivních činidel jsou benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, dioktyl natrium sulfosukcinát, nonoxynol 9, nonoxynol 10, oktoxynol 9, poloxamery, polyoxoethylen (8) kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy (např. Labrasol™ od Gattefossé), polyoxyethylen (35) derivát ricinového oleje, polyoxyethylen (20) cetostearyl ether, polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylen (10) oleyl ether, polyoxyethylen (40) stearát, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, poylsorbát 80 (např. Tween ™ 80 od ICI), propylen glykol laurát (např. Lauroglykol™ od Gattefossé), natrium lauryl sulfát, sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát, sorbitan monostearát, tyloxapol a jejich směsi.

Kompozice podle vynálezu dále případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných pufrovacích činidel, chuťových látek, barviv, stabilizátorů a/nebo zahušťovadel. Pufry mohou být použity pro udržování pH formulace a mohou tak ovlivňovat rozpustnost účinné látky. Chuťové látky mohou zvyšovat přijatelnost pro pacienta tím, že kompozice je chutnější a to zvláště v případě kompozic určených pro vypití, a barviva mohou zvýšit estetické kvality výrobku a/nebo produkt vzhledově odlišit. Neomezujícími příklady vhodných barviv jsou D&C červeň č. 33, FD&C červeň č. 3, FD&C červeň č. 40, D&C žluť

č. 10 a C žluť č. 6. ý

Kompozice roztok/suspenze

V jednom z provedení podle vynálezu je kapalné rozpouštědlo, v závislosti na konkrétním složení, schopno udržovat jednu část účinné látky v roztoku pro zajištění terapeuticky účinného rychlého nástupu účinku a druhou část účinné látky nerozpuštěnou, ale v suspenzi. Suspendovaná část obvykle poskytuje méně okamžité uvolnění látky a tak prodlužuje trvání terapeutického účinku, ačkoliv tento prodloužený účinek není požadavkem tohoto provedení vynálezu.

Podle tohoto provedení tedy kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství ve vodě špatně rozpustné látky částečně rozpuštěné a částečně dispergované v kapalném rozpouštědle obsahující alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, alespoň jedna mastná kyselina a alespoň jeden organický amin. V tomto provedení je část látky v roztoku a část v suspenzi. Kompozice dále obsahuje inhibitor krystalizace, jak je popsán výše, inhibitor krystalizace je přítomen v kapalném rozpouštědle a/nebo jako komponenta stěny tobolky.

S výhodou jsou složky kapalného rozpouštědla zvoleny tak, že alespoň 15 % hmotnosti účinné látky je rozpuštěno, nebo solubilizováno v kapalném rozpouštědle. Jedním ze způsobů modifikace kapalného rozpouštědla pro zvýšení množství ve vodě špatně rozpustné látky v suspenzi oproti roztoku je přidat vodu v množství nezbytném pro dosažení požadovaného snížení rozpustnosti účinné látky v kapalném rozpouštědle.

V závislosti na relativní důležitosti rychlého nástupu a prodlouženého účinku pro danou indikaci, pro kterou je látka podávána se může relativní podíl suspendované a rozpuštěné látky významně lišit. Například pro indikace při akutní bolesti může být asi 50 % látky v roztoku a asi 50 % látky může být dispergováno ve formě pevných částeček. Případně pro indikace vyžadující déle působící účinek může být například 20% látky v roztoku a asi 80% látky může být dispergováno ve formě pevných částeček.

Forma pevných částeček látky může být generována mechanicky například mletím, nebo drcením, nebo precipitací z roztoku. Částečky tvořené přímo v těchto procesech jsou zde popisovány jako primární částečky” a mohou aglomerovat za vzniku sekundárních částeček. Termín ”velikost částeček” zde použitý označuje velikost v nejdelším rozměru primárních ·» 9· 9 9 • 9 * 9 9 * • 99 9 9

9 9 9 · 9 • 9 ·9·

9 »9 · • 999 9 · ·· ··· částeček pokud z kontekstu neplyne něco jiného. Velikost částic je důležitým parametrem ovlivňujícím klinický účinek celecoxibu a dalších látek o nízké rozpustnosti ve vodě.

Velikost částic může být vyjádřena jako procento všech částic, které mají průměr menší, než daný referenční průměr. Například je vhodným parametrem ”D₉₀ velikost částic”. Podle definice je v souboru částic, který má D₉₀ velikost částic 60 pm, je 90 % částic podle objemu menších než 60 pm. Pro praktické účely je vhodnější stanovení D₉₀ na základě 90 % hmotnosti ve srovnání se stanovením objemu.

Kompozice podle tohoto provedení mají s výhodou distribuci suspendovaných částeček takovou, že D₉o částeček v jejich nejdelším průměru, je asi od 0,5 pm do asi 200 pm, s výhodou od asi 0,5 pm do asi 75 pm a ještě výhodněji od asi 0,5 pm do asi 25 pm. Například je-li účinnou látkou celecoxib zlepšuje se obvykle s klesající velikostí částeček v tomto uspořádání podle vynálezu biologická dostupnost látky. Navíc, nebo alternativně mají suspendované částečky v kompozici podle vynálezu s výhodou průměrnou velikost částeček menší než asi 10 pm, výhodněji od asi 0,1 pm do asi 10 pm a nej výhodněj i asi od 0,5 pm do asi 5 pm například asi 1 pm.

Kompozice podle tohoto provedení mohou případně obsahovat další excipienty jako jsou inhibitory krystalizace, disperganty, ko-rozpouštědla, sladidla, konzervanty, emulgátory, atd., jak je popsáno výše. Kompozice podle tohoto provedení mohou být formulovány buď jako kompozice k vypití, nebo diskrétní dávkové formy.

Navíc tam, kde je žádoucí přítomnost suspendovaných částic látky mohou být zvláště výhodné další excipienty jako jsou suspendující činidla, zahušťovadla a flokulanty a to například v kompozicích roztok/suspenze. Volbou a kombinací excipientů mohou kompozice roztoky/suspenze vykazovat zlepšené vlastnosti například co se koncentrace látky týká, fyzikální stabilitu, účinnost, chuť a přijatelnost pro pacienta.

Kompozice roztok/suspenze podle vynálezu případně obsahují jedno, nebo více farmaceuticky přijatelných suspendační ch činidel. Suspendační činidla jsou přítomna pro zvýšení viskozity a zpomalení sedimentace. Suspendační činidla různých tříd zahrnují deriváty celulosy, jíly, přírodní gumy, syntetické gumy a různá činidla. Neomezujícími příklady suspendačních činidel, které mohou být použity v kompozicích podle vynálezu zahrnují akácii, agar, alginát, aluminium monostearát, attapulgit, bentonit, kalcium karboxymethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa, carageenan, carbomer například carbomer 910, dextrin, ethylmethylcelulosa, želatina, guar guma, HPMC, methylcelulosa, ethylcelulosa, ethylhydroxyethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, • 0 · • 0 • 1 0

0··· • 09 · · • 0 • · • · · kaolin, magnesium aluminium silikát, mikrokrystalická celulosa, mikrokrystalická celulosa s natrium karboxymethylcelulosou, prášková celulosa, silikagel, koloidní oxid křemičitý, akátová guma, pektin, natrium alginát, propylen glykol alginát, tamarind guma, tragacanth, xanthanová guma, povidon, veegum, glycyrrhizin, želatinizovaný škrob, natrium škrobový glykolát a jejich směsi.

Za jistých okolností může být žádoucí v kompozicích roztok/suspenze podle vynálezu použití flokulačních činidel. Flokulační činidla umožňují spojování částeček vzájemně do volných agregátů, nebo vloček a zahrnují povrchově aktivní činidla, hydrofilní polymery, jíly a elektrolyty. Neomezujícími příklady vhodných flokulantů zahrnují natrium lauryl sulfát, natrium docusát, benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, polysorbát 80, sorbitan monolaurát, natrium karboxymethylcelulosa, xanthanová guma, tragacanth, methylcelulosa, PEG, magnesium aluminium silikát, attapulgit, bentonit, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid hlinitý, chlorid sodný a jejich směsi.

Diskrétní dávkové formy

Bylo zjištěno, že požadavky formulace s rychlým nástupem účinku jsou překvapivě dobře splněny pomocí přípravků obsahujících roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu enkapsulované jako diskrétní dávkové jednotky. Proto jsou dalším provedením vynálezu koncentrované kompozice roztoky, nebo roztoky/suspenze, kde tato kompozice je formulována jako jedna, nebo více diskrétních dávkových jednotek například měkkých, nebo tvrdých tobolek.

Pro enkapsulaci může být použit jakýkoli vhodný materiál například želatina, nebo HPMC. Jak bylo uvedeno výše HPMC může být výhodným materiálem pro přípravu stěny tobolky, protože může působit jako inhibitor krystalizace po kontaktu kompozice a gastrointestinální tekutiny. Polymemí komponenta jako je HPMC je přítomna ve stěně tobolky”, nebo je složkou stěny tobolky” jak je zde popsáno v případě, že polymer je (a) dispergován, nebo smíšen společně s dalšími komponentami, (b) je jedinou složkou stěny tobolky, nebo (c) přítomna jako pokrytí vnější, nebo vnitřní stěny tobolky.

Ve výhodném provedení je inhibitor krystalizace, s výhodou polymer mající methoxy a/nebo hydroxypropyl substituenty, jak je popsáno výše, a výhodněji HPMC přítomen ve stěně kapsule v celkovém množství asi od 5 % do v podstatě 100 % a s výhodou asi 15 % do v podstatě 100 % hmotnosti stěny.

Inhibitor krystalizace je s výhodou přítomen ve stěně v celkovém množství dostatečném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace účinné látky po disoluce, rozpuštění • · • ·

a/nebo degradaci kompozice v SGF. Pro praktické účely, pro stanovení zda je množství inhibitoru krystalizace přítomné ve stěně dané testované kompozice dostatečné pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace účinné látky je možné použít Testu IV, který může být také použít pro stanovení, zda je daná polymerní komponenta vhodná jako inhibitor krystalizace, když je přítomna ve stěně tobolky dané kompozice podle vynálezu.

Test IV:

a) Objem roztoku/suspenze, jak je zde popsán, je uzavřen v tobolce obsahující testovaný polymer za vzniku testované je přenesen do objemu SGF za vzniku směsi mající určený poměr tj. asi od 1 g do 2 g kompozice na 100 ml SGF.

c) V jednom, nebo více časech alespoň po uplynutí 15 minut míchání, ale maximálně za 4 hodiny míchání je odebrán alikvot směsi a zfíltrován například přes nesterilní Acrodisc™ filtr s 0,8 pm membránou Versapor™.

d) Filtrát je veden do nádobky.

f) Test je zopakován stejným způsobem se srovnávací kompozicí, která je stejná jako testovaná kompozice vyjma toho, že neobsahuje polymerní komponentu. Polymerní komponenta v testované kompozici je v kompozici srovnávací nahrazena polyethylenglykolovým rozpouštědlem. V případech, že je polymerní komponenta v testované kompozici přítomna ve stěně tobolky je ve srovnávací kompozici nahrazena želatinou.

g) Je-li koncentrace ve filtrátu získaném z testovací kompozice větší než ve filtrátu získaném ze srovnávací kompozice považujeme testovanou kompozici za významně inhibující krystalizaci účinné látky a/nebo její precipitaci v SGF.

Je-li přítomen polymer na bázi celulosy jako inhibitor krystalizace a je součástí stěny tobolky může roztok, nebo roztok/suspenze dále případně obsahovat další množství tohoto polymeru na bázi celulosy.

S výhodou představují terapeuticky účinnou dávku účinné látky od jedné do šesti, výhodněji od jedné do čtyřech a ještě výhodněji jedna, nebo dvě diskrétní dávkové jednotky.

Kompozice podle tohoto provedení jsou s výhodou formulovány tak, že každá diskrétní dávková jednotka obsahuje asi od 0,3 ml do 1,5 ml, výhodněji asi od 0,3 ml do 1 ml například asi 0,8 ml, nebo asi 0,9 ml roztoku, nebo suspenze.

Koncentrované roztoky, nebo roztoky/suspenze mohou být enkapsulovány jakoukoli známou technologií včetně plotnového, vakuového, nebo rotačními razidlem. Viz například Ansel et al. (1995) v Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliveřy Systems, 6. vydání, Williams and Wilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182. V procesu s rotačním razidlem teče kapalný enkapsulační materiál například želatina přiváděný z výše položeného zásobníku a je pomocí zařízení s rotačním razidlem tvarován do dvou kontinuálních pásků, které jsou spojeny pomocí dvojice rotujících razidel. Současně je mezi pásky injektováno odměřené množství plnícího materiálu a to v té chvíli, kdy razidla vytvoří z oněch dvou pásků kapsu. Tyto kapsy obsahující plněný materiál se poté zataví pomocí tepla a tlaku a tobolky vyjdou ze stroje.

Měkké tobolky mohou být vyráběny v různých tvarech včetně kulatých, oválných, protáhlých a trubicovitých, kromě jiného. Navíc za použití dvou pásků různé barvy mohou být vyrobeny dvojbarevné tobolky.

Tobolky, které obsahují HPMC jsou známy a mohou být připraveny, zataveny a/nebo pokryty kromě jiného například pomocí procesů zde uvedených citovaných patentů a publikací vyjmenovaných níže, z nichž každá je zde svým odkazem začleněna.

US patent č. 4 250 997, Bodenmann et al.

US patent č. 5 264 223, Yamamoto et al.

US patent č. 5 756 123, Yamamoto et al. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/05812. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/35537. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18377. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/27367. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/28976. Mezinárodní patentová publikace č. WO 01/03676. Evropská patentová přihláška č. 0 211 079. Evropská patentová přihláška č. 0 919 228. Evropská patentová přihláška č. 1 029 539.

• · ·· · · · ·· φ a · φ φ φ φ φφ · · · ··· φ φ φ φφφφ φφ φ · φ φ φ · φ φφ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·

Neomezujícími ilustrativními příklady vhodných HPMC obsahujících tobolek jsou XGel™ tobolky od Bioprogress a Qualicaps™ od Shionogi.

Dávko véformy k vypití

Dalším provedením vynálezu je koncentrovaná kompozice a to buď koncentrovaný roztok, nebo koncentrovaný roztok/suspenze, který může být přímo vypit, nebo zředěn inertním zřeďovadlem a/nebo jinými nosiči a vypit; taková kompozice podle vynálezu ať zředěná, nebo ne, je zde pro jednoduchost označována jako ”kompozice k vypití”. Kompozice k vypití mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou farmacie, která zahrnuje kroky, kdy je přivedena do kontaktu ve vodě málo rozpustná látka například celecoxib a kapalné rozpouštědlo. Tam, kde je účinnou látkou celecoxib obsahují kompozice podle vynálezu s výhodou asi od 40 mg/ml do 750 mg/ml, výhodněji asi od 50 mg/ml do 500 mg/ml a ještě výhodněji asi od 50 mg/ml do 350 mg/ml a nejvýhodněji asi od 100 mg/ml do 300 mg/ml například 200 mg/ml celecoxibu.

V dalším provedení jsou roztoky, nebo roztoky suspenze podle vynálezu v takové formě, že vyžadují vhodné zředění pro přímé vypití. V tomto provedení jsou roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu přidány v terapeuticky účinné dávce do asi od 1 ml do asi 20 ml inertní kapaliny. S výhodou jsou roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu přidáno asi od 2 ml do 15 ml a ještě výhodněji asi od 5 ml do 10 ml inertní kapaliny. Termín inertní kapalina” je zde používána ve významu farmaceuticky přijatelného s výhodou chutného nosiče. Takové nosiče jsou obvykle vodné. Příklady jsou voda, ovocná šťáva, sycené nápoje, atd.

Použití kompozic podle vynálezu

Ve výhodném provedení obsahují kompozice podle vynálezu aminosulfonyl obsahující selektivní inhibitor COX-2 s malou rozpustností ve vodě. Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu a prevenci velkého počtu poruch spojených s cyklooxygenasou-2 (COX-2) včetně, bez limitace, poruchy charakterizované zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Tyto kompozice jsou zvláště vhodné jako protizánětlivé látky při léčbě arthritidy a mají další pozitivní znaky jako jsou významně menší vedlejší účinky ve srovnání s kompozicemi konvenčních nesteroidních protizánětlivých látek (NSAID), které nemají selektivitu pro COX-2 oproti COX-1. Konkrétně tyto kompozice snižují potenciální gastrointestinální toxicitu a gastrointestinální podráždění včetně vředy a krvácení v horní části

4 4

4444 gastrointestinálního traktu, snižuje možnost ledvinových vedlejších účinků jako je snížení ledvinových funkcí vedoucí k zadržování tekutin a zhoršení hypertenze, snížení účinků na zastavení krvácení včetně inhibice funkce destiček a případně i zmenšená možnost indukovat záchvaty astmatu u na aspirin citlivých astmatiků ve srovnání s konvenčními NSAID. Kompozice podle vynálezu obsahující selektivní inhibitor COX-2 jsou tedy zvláště výhodnou alternativou konvenčních NSAID v případech, kdy tyto NSAID jsou kontraindikovány například u pacientů s vředovou chorobou, gastritidou, místní enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou, nebo opakující se historií gastrointestinálních lézí, gastrointestinálním krvácením, poruchami koagulace včetně anemie jako je hypoprothrombinemie, hemofilie, nebo jiné problémy spojené s krvácením, nemoci ledvin, nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem, nebo pacientů užívajících antikoagulancia.

Takové kompozice jsou vhodné pro léčbu arthritických poruch včetně, ale bez limitace, revmatické arthritidy, spondyloarthropatií, dny, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus ajuvenilní arthritidy.

Tyto kompozice jsou výhodné pro léčbu asthmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tenditidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirových infekcí, apoptosy včetně HIV indukované apoptosy, ústřelu, jatemích chorob včetně hepatitidy, kožních problémů jako je psoriasa, ekzémy, akné, zápaly, dermatitidy a poškození ultrafialovým zářením jako je úžeh, pooperační záněty včetně následujících chirurgických výkonů tj. oční chirurgie jako je chirurgie šedého zákalu, nebo chirurgie oční čočky.

Tyto kompozice jsou výhodné pro léčbu gastrointestinálních stavů jako jsou záněty, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podráždění vnitřních orgánů a ulcerativní kolitida.

Kompozice jsou výhodné pro léčbu zánětů při chorobách jako je bolest hlavy - migréna, periarteriidní nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleróza, revmatická horečka, diabetes prvního typu, nemoci nervově svalových spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků vyskytujících se po zraněni včetně edemu mozku, ischemie myokardu a podobně.

Kompozice jsou vhodné pro léčbu očních chorob jako je renitida, skleritida, episkleritida, zánětu spojivek, retinopatie, uveitidy, oční fotofobie a akutních poranění očních tkání.

Kompozice jsou vhodné pro léčbu plicních zánětů jako jsou ty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou a kostní resorpce jako jsou ty spojené s osteoporózou.

« · φ · · • · · · ι « · • · ·

Kompozice jsou vhodné pro léčbu jistých poruch centrálního nervového sytému jako je kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému následkem mrtvice, ischemie a traumatu. Termín ”léČba” má v kontextu vynálezu význam částečné, nebo úplné inhibice demenci včetně Alzheimerovy choroby, ' v vaskulámí demence, demence po četných infarktech, presenilní demence, alkoholické ty demence a senilní demence. ' ty

Kompozice jsou vhodné pro léčbu alergické rýmy, sydromu respiračního stresu, syndromu endotoxinového šoku a jatemích chorob.

Kompozice jsou vhodné pro léčbu bolesti včetně, ale bez limitace, pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svalů a bolesti spojené s rakovinou. Například jsou kompozice vhodné pro úlevu od bolesti, horečky a zánětu při různých stavech včetně revmatické horečky, chřipky a dalších virových infekcí včetně obvyklého nachlazení, bolestí zad a krku, dysmenorhei, bolesti hlavy, bolesti zubů, arthritidy, degenerativních nemocí kloubů (osteoarthritida), dny a ankylosní apondylitidy, bursitidy, zápalů a traumat po chirurgických a dentálních zákrocích.

Tyto kompozice vhodné pro léčbu a prevenci zánětlivých kardiovaskulárních poruch včetně vaskulámích nemocí, nemocí koronárních tepen, aneurismat, odejmutí cév, arteriosklerosy, atherosklerosy včetně atherosklerosy po transplantaci srdce, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, thrombosy včetně žilní thrombosy, angíny včetně nestabilní angíny, tvorby koronárních plaků, bakteriemi indukovaných zánětů včetně Chlamydiemi indukovaných zánětů, viry indukovaných zánětů a zánětů spojených s chirurgickými zákroky jako je přenos cévních štěpů včetně vytvoření srdečního bypassu, revaskularizační chirurgie včetně angioplastie, zavedení stentu, endarterektomie, nebo dalších invazivních procedur týkajících se tepen, žil a kapilár.

Kompozice jsou vhodné, ale bez omezení, pro léčbu poruch angiogeneze například pro inhibicí angiogeneze tumorů. Kompozice jsou vhodné pro léčbu novotvarů včetně metastáz, chorobných stavů očí včetně odvrhnutí štěpu rohovky, oční neurovaskularizace, neurovaskularizace sítnice včetně neurovaskularizace po operaci, nebo infekci, diabetické retinopathie, skvrnové degenerace, retrolentální fibroplasie a glaukomu včetně neurovaskulámího glaukomu, vředových chorob jako je žaludeční vřed, patologických, ale nemaligních, stavů jako je hemangliom včetně dětského hemangliomu, angiofibrom nosohltanu a vaskulámí nekrosy kosti a poruch ženského reprodukčního ústrojí jako je endometriosa.

·· ·1 • · « · ·

Kompozice jsou vhodné pro prevenci, nebo léčbu benigních, nebo maligních tumorů a novotvarů včetně rakoviny, například karcinomu tlustého střeva, rakoviny mozku, kostní rakoviny, novotvarů epitelových buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníku, rakovina hrdla děložního, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk, rakovina prostaty, rakovina ledvinových buněk a další známé typy rakoviny, které postihují epitelové buňky celého těla. Novotvary, pro které je léčba kompozicemi podle vynálezu zamýšlena jsou zvláště rakovina gastrointestinálního traktu, Barrettův esophagus, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníku, rakovina prostaty, rakovina hrdla děložního, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk. Kompozice podle vynálezu mohou být také použity pro léčbu fibrózy, která se objevuje po terapii ozařováním. Kompozice mohou být použity pro léčbu adenomatózních polypů včetně familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dále mohou být kompozice použity pro prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.

Tyto kompozice inhibují prostanoidy indukované kontrakce hladkých svalů inhibici syntézy kontraktivních prostanoidů a tak mohou být použity pro léčbu dysmenorhei, předčasného porodu, asthmatu a s eosinofily souvisejících poruch. Mohou být také použity pro zmenšení ztráty kostí zvláště u žen po menopauze (tj. pro léčbu osteoporózy) a pro léčbu glaukomu.

Protože díky kompozicí podle vynálezu může být dosaženo rychlého nástupu terapeutického účinku, jsou tyto kompozice mnohem výhodnější ve srovnání s formulacemi dřívějšími formulacemi pro léčbu akutních s COX-2 souvisejících poruch, zvláště pro zajištění úlevy od bolesti například bolesti hlavy, včetně sinové bolesti hlavy a migrény.

Výhodné je použití kompozic podle vynálezu pro léčbu revmatické arthritidy a osteoarthritidy, pro ovlivnění bolesti obecně (zvláště pro ovlivnění bolesti po operaci ústní dutiny, obecné chirurgie, ortopedické chirurgie a akutních záchvatů osteoarthritidy), pro léčbu Alzheimerovy nemoci a pro chemoprevenci rakoviny tlustého střeva.

Pro léčbu revmatické arthritidy a osteoarthritidy mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibu jsou asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg, výhodněji asi od 150 mg do 500 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 200 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, • 0

00 00 0 0 0 * 0 0 0

0 0 9 9

0 0 0 0 0 • 0 0 0 0

0« *

0 9 9 0

000

0 0

0 s výhodou asi od 1,3 mg do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, je-li podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den, výhodně v jedné, nebo dvou dávkách za den. ý

Pro léčbu Alzheimerovy choroby.nebo rakoviny mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibttjsou asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 800 mg, výhodněji asi od 150 mg do 600 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 400 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 1,3 mg do 10,7 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, je-li podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den, výhodně v jedné, nebo dvou dávkách za den.

Pro ovlivnění bolesti a konkrétně pro léčbu a prevenci bolesti hlavy a migrény mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibu jsou asi od 50 mg do asi 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg, výhodněji asi od 150 mg do 500 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 200 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 1,3 mg do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, je-li podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den. Výhodné je podávání jedné 50 mg dávky čtyřikrát za den, jedné 100 mg dávky, nebo dvou 50 mg dávek dvakrát za den, nebo jedné 200 mg dávky, dvou 100 mg dávek, nebo čtyř 50 mg dávek jednou za den.

Pro další selektivní inhibitory COX-2 jiné než celecoxib mohou být vhodné dávky stanoveny na základě patentové literatury citované výše.

Kromě toho, že jsou kompozice podle vynálezu vhodné pro léčbu lidí, jsou také použitelné pro veterinární použití pro společenské savce, exotická zvířata, užitková zvířata a podobně, zvláště savce včetně hlodavců. Konkrétněji mohou být kompozice podle vynálezu použity pro veterinární léčbu poruch spojených s cyklooxygenasou-2 u koní, psů a koček.

Toto provedení vynálezu je zaměřeno také na terapeutický způsob léčby stavů a poruch, při kterých je indikována léčba inhibitory COX-2, způsob zahrnuje orální podávání jedné, nebo více farmaceutických kompozic podle vynálezu pacientovi, který tuto léčbu potřebuje.

• · · 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

99 9

9 9 9

9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9

99» 99 ·

Dávkový režim pro prevenci, poskytnutí úlevy, nebo zlepšení stavu, nebo poruchy s výhodou odpovídá podání jednou za den, nebo dvakrát za den, ale může být modifikován s ohledem na různé faktory. Těmito faktory jsou typ, věk, hmotnost, pohlaví, výživa a zdravotní stav pacienta a povaha a závažnost poruchy. Dávkový režim , který je použit, tedy může být značně rozmanitý a může se odchylovat od výhodných dávek uvedených výše.

Na počátku může léčba pacientů trpících stavy, nebo poruchami začít dávkovým režimem, jak je uveden výše. Léčba je-li to nezbytné dále pokračuje po několik týdnů až několik měsíců, nebo let dokud není stav, nebo porucha kontrolována, nebo eliminována. Pacienti podstupující léčbu kompozicemi podle vynálezu mohou být rutině monitorováni některou z dobře známých metod, aby byla zjištěna účinnost terapie. Analýza dat z tohoto monitorování umožňuje modifikace léčebného režimu v průběhu terapie, takže je možno optimalizovat účinné množství léku, který je podáván, v kterémkoli okamžiku a může být stanovena délka léčby. Tímto způsobem může být léčebný a dávkový režim racionálně modifikován v celém průběhu terapie takže je podáváno nejnižší množství léku, které vykazuje uspokojivé účinky a podávání tak pokračuje jen po dobu nezbytnou pro úspěšnou léčbu stavu, nebo poruchy.

Kompozice výhodné ve způsobech podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s opiáty a jinými analgetiky včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptorů, antagonistů Kappa receptorů, nenarkotickými (nenávykovými) analgetiky, inhibitory příjmu monoaminů, adenosin regulujícími látkami, deriváty kannabinoidu, antagonisty substance P, antagonisty neurokinin-1 receptorů a blokátory sodíkového kanálu a dalšími. Výhodné kombinované terapie zahrnují kompozice výhodné ve způsobech podle vynálezu s jednou, nebo více látkami vybranými ze skupiny látek aceclofenac, acemetacin, eacetamidokapronová kyselina, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylová kyselina (aspirin), S-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, aluminum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, 3amino-4-hydroxybutyrová kyselina, 2-amino-4-picolin, aminopropylon, aminopyrin, amixetrin, ammonium salicylát, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, apazon, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramide, a-bisabolol, bromfenac, pbromoacetanilide, acetát 5-bromsalicylové kyseliny, bromosaligenin, bucetin, bucloxová kyselina, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, calcium acetylsalicylát, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, chlorbutanol, chlorthenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, • · · · · • · · · • · ···· • · ·

9» Φ • · · · · * • · · · · · • · · · · clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein methyl bromid, kodein fosfát, kodein sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, natrium diclofenac, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminum acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuten, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamová kyselina, epirizole, eptazocin, etersalát, ethenzamide, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmethylthiambuten, ethylmorfin, etodolac, etofenamát, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozová kyselina, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamová kyselina, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisová kyselina, glafenin, glucametacin, glycol salicylát, guaiazulen, hydrocodon, hydromorfon, hydroxypethidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazole salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetide, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysin acetylsalicylát, magnesium acetylsalicylát, meclofenamová kyselina, mefenamová kyselina, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon hydrochlorid, methotrimeprazin, metiazinová kyselina, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfine, morfin hydrochlorid, morfin sulfát, morfolin salicylát, myrofín, nabumeton, nalbufin, 1-nafthyl salicylát, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfin, nifenazon, niffumová kyselina, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfm, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, protizinová kyselina, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamide, salicin, salicylamid, salicylamid o-octová kyselina, salicylsírová kyselina, saisalte, salverin, simetrid, natrium salicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutasa, suprofen, suxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, thiazolinobutazon, tiaprofenová kyselina, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamová kyselina, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz The Merck Index, 12th vydání (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, seznam nazvaný Analgesic, Anti-inflammatory a Antipyretic).

• ·

« « · • · · · • · · ···· • · ♦ • Φ ě

Zvláště výhodné kombinační terapie zahrnují použití celecoxibové, nebo valdecoxibové kompozice podle vynálezu s opiátovou sloučeninou, výhodněji takové, že opiát je kodein, meperidin, morfin, nebo jejich deriváty.

Sloučeniny, které mohou být podávané v kombinační terapii spolu se selektivním inhibitorem COX-2 ve způsobech podle vynálezu, mohou být formulované odděleně od uvedených kompozic, nebo formulovány společně s uvedenými kompozicemi. Je-li kompozice obsahující selektivní inhibitory COX-2 formulována spolu s druhou látkou například opiátem, může být druhá látka formulována ve formě s okamžitým, rychlým, prodlouženým, nebo duálním uvolněním a účinkem.

V provedeních vynálezu zvláště v případě, že COX-2 ovlivněným stavem je bolest hlavy, nebo migréna, je kompozice obsahující selektivní inhibitor COX-2 podávána v kombinační terapii s vasomodulátorem, s výhodou s derivátem xanthinu majícím vasomodulační efekt, výhodněji s alkylxanthinovou sloučeninou.

Kombinované terapie, kde je alkylxanthinová sloučenina spolupodávána s kompozicí obsahující selektivní inhibitor COX-2, jak je zde uvedena, patří do rozsahu vynálezu nezávisle na tom zda je alkylxanthin vasomodulátorem, nebo nezávisle na tom zda terapeutický účinek závisí do určité míry na vasomodulačním efektu, nebo ne. Termín alkylxanthin” zde použitý zahrnuje deriváty xanthinu mající jeden, nebo více Ci.₄alkylů, s výhodou methylových substituentů a farmaceuticky přijatelné soli těchto xanthinových derivátů. Dimethyl xanthiny a trimethylxanthiny včetně kofeinu, theobrominu a theofilinu jsou zvláště výhodné. Nejvýhodněji je alkylxanthinovým derivátem kofein.

Celkové a relativní dávky kompozicí obsahujících selektivní inhibitor COX-2 a vasomodulátoru, nebo alkylxanthinu jsou zvoleny tak, aby byly terapeuticky, nebo preventivně účinné pro uvolnění bolesti spojené s bolestí hlavy, nebo migrénou. Vhodné dávky budou záviset na zvoleném selektivním inhibitoru COX-2 zvoleném vasomodulátoru, nebo alkylxathinu. Například budou celecoxib a kofein podávány v kombinační terapii obvykle v denních dávkách asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg a kofeinu v denních dávkách asi od 1 mg do 500 mg, s výhodou asi od 10 mg do 400 mg a nejvýhodněji asi od 20 mg do 300 mg.

Vasomodulační, nebo alkylxathinová složka kombinační terapie může být podávána v jakékoli vhodné dávkové formě, jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou orálně. Vasomodulátor, nebo alkylxanthin mohou být případně spoluformulovány s kompozicí obsahujících selektivní inhibitor COX-2 v jedné dávkové formě. Orální rychle se rozpouštějící kompozice podle vynálezu případně zahrnuje jak aminosulfonyl obsahující ·· 0 · 0

0 0 0

0 00000 · 0 · 0 t • 0 · 0 ·

I · · 0 0· · · selektivní inhibitor COX-2 i vasomodulátor, nebo alkylxanthin jako je kofein, celkových a relativních množstvích v souladu s dávkami uvedenými výše.

Fráze ”v celkových a relativních množstvích účinných pro uvolnění bolesti” v souvislosti z množstvími selektivního inhibitoru COX-2 a vasomodulátoru, nebo alkylxanthinu v kompozicích podle vynálezu znamená, že tato množství jsou taková že (a) spolu tyto složky poskytují účinnou úlevu bolesti a (b) každá složka je,^y nebo měla by být schopna přispívat k bolest uvolňujícímu účinku, i v případě žé druhá složka je, nebo není přítomna v tak velkém množství, aby k tomuto účinku rovněž přispívala.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Šest celecoxibových roztoků formulací SF-1 až SF-6 bylo připraveno z komponent v tabulce 1.

Tabulka 1. Složení (mg) celecoxibových roztoků formulací SF-1 až SF-6

Složení	SF-1	SF-2	SF-3	SF-4	SF-5	SF-6
celecoxib	250	250	250	250	250	250
Tagat™ TO	400	400	400	400	400	400
Transcutol^1M	230	230	230	230	230	230
kyselina olejová (OA)	90	90	90	90	90	90
dimethylethanolamin (DA)	—	7	12,8	20	40	82
molární poměr OA:DA	1:0	1:0,23	1:0,45	1:0,7	1:1,4	1:2,9

Příklad 2

Bylo provedeno in vitro stanovení samoemulgujících vlastností celecoxibových roztokových formulacích SF-1 až SF-6 z příkladu 1 a to následovně:

• · · * • · · ···· ♦ · · • · ··

c) 5 až 50 μΐ alikvot testované kapaliny byl odebrán pomocí postranního raménka pomocí pipety a je přenesen z pipety do vzorkové nádobky.

d) Byla použita pumpa (např. model RHOCKC-LF, Fluid Metering lne., Syosset, NY) pro přivedení testované kapaliny přes kombinaci detektorů rozptyl/zatemnění (např. LE4000,5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) při průtoku 1 ml/minutu po dobu jedné minuty. / v'

e) Částice emulse byly počítány pomocí rozptylu světla ve velikostech (tj; průměr) od 0,5 do 1 μΐ a pomocí zatemnění ve velikostech nad 1 pm pomocí software výrobce (např. verze 1,59).

• Získaná data zobrazená v tabulce 2 ukazují, že daná hladina kyseliny olejové a přítomnost dostatečného množství organického aminu v kompozici podle vynálezu dávají formulaci jemně samoemulgující vlastnosti v simulované žaludeční kapalině.

Tabulka 2. Samoemulgující vlastnosti formulací SF-1 až SF-6 v SGF

Formulace	objemové % částic >1 pm	Kvalitativní popis vlastností emulse
SF-1	50	špatně dispergované velké olejové částice
SF-2	65	špatně dispergované velké olejové částice
SF-3	46	významné množství velkých olejových částic
SF-4	31	rychlá dispergace na submikronové částečky s malou frakcí velkých částic
SF-5	3	rychlá dispergace na submikronové částečky s malou frakcí velkých částic
SF-6	2	rychlá dispergace na submikronové částečky

Příklad 3

Šest celecoxibových roztoků formulací SF-7 až SF-12 bylo připraveno z komponent v tabulce 3.

Tabulka l. Složení (mg) celecoxibových roztoků formulací SF-7 až SF-12

Složení	SF-7	SF-8	SF-9	SF-10	SF-11	SF-12
celecoxib	200	200	200	200	200	200
PEG-400	440	440	440	440	440	440
Tween™ 80	/· í	2	2	2	2	2
	50	50	50	50	50	50
kyselina olejová (OA)	90	90	90	90	90	90
dimethylethanolamin (DA)	—	4,9	9,9	14,8	19	29
molární poměr OA:DA	1:0	1:0,25	1:0,5	1:0,75	1:1	1:1,5

Příklad 4

Bylo provedeno in vitro stanovení samoemulgujících vlastností roztokových formulacích SF-7 až SF-12 z příkladu 1 a to podle příkladu 2. Data jsou uvedena v tabulce 4.

Tabulka 2. Samoemulgující vlastnosti formulací SF-7 až SF-12 v SGF

Formulace	objemové % částic >1 pm	Kvalitativní popis vlastností emulse
SF-7	100	v podstatě nedispergovaná (trocha opalescence); většina materiálu na dně nádobky
SF-8	100	většinou nedispergovaná (opalescence)
SF-9	17	nedisperguje okamžitě; během několika minut bylo zřeďovací médium bílé, silně zamlžené
SF-10	2,7	dispergováno velmi dobře; během minut bylo zřeďovací médium bílé, opalescentní
SF-11	5	dispergováno velmi dobře; během minut bylo zřeďovací médium bílé, opalescentní
SF-12	0,05	velmi dobrá dispergace; rychlá tvorba bílé opalescentní disperze

Získaná data, že daná hladina kyseliny olejové a přítomnost dostatečného množství organického aminu v kompozici podle vynálezu dávají formulaci jemně samoemulgující vlastnosti v simulované žaludeční kapalině.

Příklad 5

Byla připravena celecoxibová roztoková formulace SF-13, jak je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5. Složení (mg/g) roztokové formulace celecoxibu SF-13

Složka	SF-13
Celecoxib	200
Voda USP	26
HPMC (E5)	38
Ethanol	113
PEG-400	271
Polyvinylpyrrolidon	47
Polysorbát 80	217
Tromethamin	26
Kyselina olejová	61
Propylgalát NF	1
celkově	1000

Po jednom gramu formulace SF-13 bylo jednotlivě umístěno do několika tvrdých želatinových tobolek (Capsugel) za vzniku testovací kompozice 1.

Příklad 6

Celecoxibové suspenze pro účely srovnání byly připraveny následujícím způsobem:

A. Do odměmé baňky bylo odváženo 5,0 g Tweenu 80 (polysorbát 80).

B. Byl přidán ethanol (do 100 ml) za vzniku směsi a tato směs protřepána za získání homogenního roztoku.

C. 5 ml alikvot homogenního roztoku byl přenesen do další 100 ml baňky obsahující 200 mg celecoxibu a zde byl připraven premix.

D. Do premixu bylo přidáno 75 ml jablečného džusu za získám počáteční celecoxibové suspenze.

• · 9 » · · » · · · • · ·· · <

• ·

E. Počáteční celecoxibová suspenze byla ponechána 5 minut stát a poté byla třepána za získání celecoxibové suspenze pro srovnávací účely.

Biologická dostupnost po podání testovací kompozice 1 podle příkladu 5 ve srovnání se srovnávací celecoxibovou suspenzí podle příkladu 6 a komerčními (Celebrex®, Pharmacia) v 200 mg tobolkami pacientům byla hodnocena u 24 subjektů v randomizované, čtyřdobé,' ú balancované, křížové studii. Ve studii byly také zařazeny čtyři kompozice nesouvisející s tímto vynálezem, ale výsledky zde nejsou uvedeny. Doba studie byla asi 15 dnů a subjektům byla náhodně podána jedna ze čtyř dávkových forem a to ve dnech 1, 5, 9 a 12; podání každé dávky předcházelo 8 hodin hladovění a dávka byla zapita 180 ml vody. Hladina celecoxibu v krevní plasmě u každého subjektu byla měřena před dávkou a v časech 15, 30, 45 minut a 1,

1,5, 2, 3, 4, 6, 8,12 a 24 hodin po podání dávky. Byly vypočteny C_max a AUC a to v souladu s obecnou praxí. Jak je vidět s tabulky 8 mělo podání testované kompozice 1 za následek C_maxvíce než 2,5 krát větší ve srovnání se srovnávacími kompozicemi celecoxibové suspenze, nebo komerčních celecoxibových tobolek. Podání testovací kompozice 1 také vede k AUC o 43 % větší a T_max přibližně stejné jako při podání srovnávacích celecoxibových suspenzí.

Tabulka 8. In vivo biologická dostupnost celecoxibu u lidských subjektů

Parametr	Komerční tobolky	Srovnávací suspenze	Testovaná kompozice 1
Cmax (ng/ml)	624	804	2061
Tmax (h)	2,15	0,97	1,03
AUC (ng/ml)*h	5060	4892	7593

Příklad 7

Dvě roztokové formulace celecoxibu SF-14 a SF-15 a byly připraveny tak, jak je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7. Složení (mg) roztokových formulací SF-14 a SF-15 a placebo roztokových formulací P-2 a P-3

Složka	SF-14	SF-15	P-2	P-3
Celecoxib	100	200	-	-
Voda USP	13	26	15,1	30,2

• · · • « · • ·· · ·

·· ·· ··

HPMC (E5)	19	38	22,1	44,2
Ethanol	56,6	113	65,7	131,4
PEG-400	135,5	271	157,5	315
Polyvinylpyrrolidon	23,5	47	27,3	54,6
Polysorbát 80	108,5	217	126,1	252,3
Tromethamin	13	26	15,1	30,2
Kyselina olejová	30,5	61	35,5	70,9
Propyl galát NF	0,5	1	0,6	1,2
celkově	500	1000	465	930

Po 500 mg a 1000 mg roztoko vých formulací SF-14 respektive SF-15 bylo jednotlivě vneseno do několika měkkých želatino vých tobolek za získání testovaných kompozic 2 (100 mg celecoxibu) a 3 (200 mg celecoxibu). Testovaná kompozice 4 byla tvořena dvěma tobolkami testované kompozice 3, což vedlo k dávce celecoxibu 400 mg. Placebo roztokové formulace P-2 a P-3 byly naplněny do měkkých tobolek, které odpovídaly ve velikosti těm, které obsahovaly roztokové formulace SF-12 a SF-13 za získání placebo kompozice 2 a placebo kompozice 3.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, jedno dávková studie s dvěma paralelními skupinami za účelem zhodnocení analgetické účinnosti testovaných kompozic 2, 3 a 4 ve srovnání s příslušným vizuálně nerozlišitelným placebem u lidských subjektů trpících pooperační bolestí.

Do studie byly zařazeni pacienti po chirurgickém zákroku (po extrakci dvou, nebo více zasažených třetích stoliček vyžadujících odnětí kosti), kteří udávali střední, nebo silnou bolest po chirurgickém zákroku na stupnici bolesti (CPS; 0 = žádná bolest, 1 = slabá bolest, 2 = střední bolest a 3 = silná bolest) a základní intenzitu bolesti >50 mm na vizuální analogové stupnici (VAS; kde pacient umístí na posuvném pravítku značku reprezentujícím jeho, nebo její stupeň bolesti na horizontální škále s levým koncem (0 mm) označeným žádná bolest” a pravým koncem (100 mm) označeným nejhorší bolest”) během 6 hodin po ukončení chirurgického výkonu.

Každý pacient byl náhodně zařazen do jedné ze čtyř skupin (přibližně 55 v každé skupině) a 6 hodin po chirurgickém výkonu obdržel studovaný přípravek přiřazený jeho skupině z lahve A a lahve B, jak je ukázáno v tabulce 8. Dvě další kompozice, které nesouvisí s tímto vynálezem, byly také zařazeny do této studie.

• · · • · · • · · · • · · ····

Tabulka 8. Tabulka přípravků podaných pacientům ve skupinách 1-4

Skupina	Láhev A (1 tobolka)	Láhev B (2 tobolka)
1. placebo	1 x placebo kompozice 2	2 x placebo kompozice 3
2. testovaná kompozice 2	1 x test kompozice 2	2 x placebo kompozice 3
3. testovaná kompozice 3	1 x placebo kompozice 2	lx placebo kompozice 3 a 1 x testovaná kompozice 3
4. testovaná kompozice 4	1 x testovaná kompozice 2	2 x testovaná kompozice 3

Bolest byla hodnocena (0 hodin), 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16 a 24 hodin po podání studovaného přípravku. Každý pacient individuálně stanovil a zaznamenal patrnou úlevu od bolesti a čas významné úlevy od bolesti pomocí dvojice stopek.

Čas nástupu analgese byl poté vypočítán u každého pacienta provedením analýzy časudálost skombinováním dat ze stopek pacienta udávajících čas patrné a významné úlevy od bolesti. Základní intenzita bolesti pro každou skupinu je uvedena v tabulce 9. Střední čas nástupu analgese je uveden v tabulce 10.

Tabulka 9: Základní intenzita bolesti

Stupeň bolesti	testovaná kompozice 2	testovaná kompozice 3	testovaná kompozice 4
CPS	(%)
střední	56	56	57
silná	44	44	43
VAS	0-100 mm
průměr	73,29	72,78	73,86

Uvedená data ukazují, že pacienti v každé testované skupině měli srovnatelnou základní intenzitu bolesti.

Tabulka 10. Střední čas nastání analgese « · • · · • · · ·

Léčba	čas (min)
placebo	>1440
testovaná kompozice 2	31
testovaná kompozice 3	28
testovaná kompozice 4	³¹ T

JI

Jak bylo ukázáno v podobné studii bolesti uvedené v Mezinárodní patentové publikaci č. WO 01/91750, zde zařazené odkazem, 200 mg Celebrex® tobolek vykazovalo střední čas nástupu analgese 41 minut. Data uvedená v tabulce 10 ukazují, že pacienti, kteří užili testovanou kompozici 2, 3, nebo 4 pocítili relativně rychlý střední čas nástupu analgese a to 31 minut, nebo méně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálně podávané farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují účinnou látku o malé rozpustnosti ve vodě a kapalné rozpouštědlo, které obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný organický amin, kde (a) významná část účinné látky je v rozpuštěné, nebo solubilizované formě v kapalném rozpouštědlu, a (b) mastná kyselina a organický amin jsou přítomny v celkovém a relativním množství, takže kompozice je jemně samoemulsifikující se v simulované žaludeční tekutině.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je přítomna v celkovém množství od 1 % do 75 % hmotnosti kompozice.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že podstatná část účinné látky je přítomna v kapalném rozpouštědle v rozpuštěné, nebo solubilizované formě.
4. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že účinná látka je selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2 je sloučenina obecného vzorce:

kde R³ je methyl, nebo amino, R⁴ je vodík, nebo Ci.C4alkyl, nebo alkoxy skupina, X je N, nebo CR⁵, kde R⁵ je vodík, nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové, nebo dusíkové atomy určující přilehlé atomy pěti-, nebo šesti-členného kruhu, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný na jedné, nebo více pozicích oxo, halogen, methyl, nebo halogenmethylovými skupinami; nebo proléčivo takové sloučeniny.
6. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že pěti-, nebo šesti-členný kruh je zvolen ze skupiny cyklopentanonu, furanonu, methylpyrazonu, isoxazolu a kruhů pyridinu substituovaných v nejvýše jedné pozici.
7. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinná látka je zvolena ze skupiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu, (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1 -butoxy)-5 - [4-(methylsulfonyl)fenyl] -3 -(2H)-pyridazinonu.
8. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinnou látkou je celecoxib.
9. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinnou látkou je valdecoxib.
10. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 4 až 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje vasomodulátor, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a vasomodulátor jsou přítomny v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
11. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 4 až 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje alkylxanthin, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a alkylxanthin jsou přítomny v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
12. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna mastná kyselina má nasycený, nebo nenasycený C6.C24 uhlíkový řetězec.
13. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna mastná kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z olejové kyseliny, oktanové kyseliny, kapronové kyseliny, kaprylové kyseliny, kaprinové kyseliny, eleostearové kyseliny, laurové kyseliny, myristové kyseliny, palmitové kyseliny, stearové kyseliny, ikosanové kyseliny, ·· 4

44 44

I 4 4 «

4 4 <

• 4 4 4 • · · ···· • · ·

4 44 · elaidové kyseliny, linolové kyseliny, linolenové kyseliny, eikosapentaenové kyseliny a dokosahexaenové kyseliny.
14. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jedna mastná kyselina je olejová kyselina. v ζ/ /
15. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin má C₂-Cg uhlíkový řetězec s jednou, nebo dvěma aminoskupinami.
16. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin je zvolen ze skupiny sestávající z C₂.Cg alkylaminů, alkyldiaminů, alkanolaminů, alkylalkanolaminů, glykoletheraminů a arylaminů.
17. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin je zvolen ze skupiny sestávající z monoethanolaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, dimethylaminoethanolu, tromethaminu.
18. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin je terciální amin.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin je zvolen ze skupiny sestávající z dimethylaminoethanolu a triethanolaminu.
20. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že látkový poměr mastné kyseliny k aminoskupinám v alespoň jednom organickém aminu je od 5:1 do 1:100, s výhodnou 1:1.
21. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jsou mastná kyselina a organický amin dohromady přítomny v množství od 1 % do 50 %, s výhodou od 5 % do 15 % hmotnosti kompozice.
22. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kapalné rozpouštědlo obsahuje rozpouštědlo zvolené ze skupiny sestávající z farmaceuticky přijatelného glykolu a glykoletheru.

• ♦ · • · · • ··· _ ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · cc ······

JJ · · · · · ···· ·· ··
23. Kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je polyethylenglykol.
24. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je kapalný.

X ' i z
25. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že polyethylenglykol ftiá průměrnou molekulovou hmotnost od 375 do 450.

*
26. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 4 až 9 pro použití při léčení medicínských , stavů, nebo poruch u subjektů, kde je indikována léčba inhibitory cyklooxygenasy-2.
27. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 4 až 9 pro použití při léčení bolestivých stavů u subjektů, kteří potřebují analgesii.
28. Kompozice podle nároku 27, kde subjekt trpí bolestí hlavy, nebo migrénou, přičemž se dále použije vasomodulátor spolu se selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2 v orální formě v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
29. Kompozice podle nároku 27, kde subjekt trpí bolestí hlavy, nebo migrénou, přičemž se dále použije alkylxanthinová sloučenina spolu se selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2 v orální formě v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo * migrény.

Λ
30. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 4 až 9 pro přípravu léků vhodných ’ pro léčbu medicínských stavů, nebo poruch u subjektů, kde je indikována léčba inhibitory cyklooxygenasy-2.