BR112014007568B1 - Composição farmacêutica sólida e seu processo de preparação - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO PARA PREPARAR A MESMA. A presente invenção provê uma composição farmacêutica que previne a diminuição da exposição sanguínea das drogas coxibe de terceira geração, um processo para preparar a dita composição farmacêutica e seu uso. Verificou-se nesta invenção que a adição de uma amina básica, ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina à droga coxibe de terceira geração pode conferir uma composição farmacêutica que pode prevenir a diminuição da exposição sanguínea, AUC e biodisponibilidade. A composição farmacêutica da presente invenção também tem boa estabilidade, o que é útil para drogas. A saber, o pensamento tecnológico de que adicionar uma amina básica, ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina à droga coxibe de terceira geração pode prevenir uma diminuição da exposição sanguínea, AUC e biodisponibilidade foi estabelecido nesta invenção.

Description

{Campo técnico}
{0001} Esta invenção se refere a composições contendo um composto representado pela fórmula (I) {Comp. 1}
Figure img0001
(os descritores na fórmula são descritos adiante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um processo para preparar a dita composição farmacêutica, e seu uso para tratar doenças mediadas por ciclooxigenase-2.
{Fundamentos da técnica}
{0002} Prostaglandinas têm um papel importante no processo inflamatório e a inibição da produção de prostaglandina, especialmente produção de PGG2, PGH2 e PGE2, tem sido um alvo comum de descoberta de drogas anti-inflamatórias. Entretanto, drogas anti-inflamatórias não esteroidais comuns (NSAIDs) que são ativas na redução da dor induzida por prostaglandina e inchaço associado ao processo inflamatório também são ativas em afetar outros processos regulados por prostaglandinas não associados ao processo inflamatório. Logo, uso de altas doses de NSAIDs mais comuns pode produzir efeitos colaterais graves, incluindo úlceras que oferecem risco de morte, o que limita seu potencial terapêutico. Uma alternativa a NSAIDs é o uso de corticosteroides, os quais têm efeitos colaterais ainda mais drásticos, especialmente quando terapia em longo prazo está envolvida.
{0003} NSAIDs previnem a produção de prostaglandinas através da inibição de enzimas na via de ácido araquidônico/prostaglandina humana, incluindo a enzima ciclooxigenase (COX). A expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2) é especificamente induzida nas condições patológicas tais como inflamação, dor, e câncer, e está envolvida na geração e manutenção dessas condições. De acordo com a linha, uma série de drogas chamadas coxibes, tais como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, e etoricoxib foi desenvolvida.
{0004} Os derivados benzopirano, dihidroquinolina, benzotiopirano e dihidronaftaleno, representados pela fórmula (I) nesta invenção, são divulgados na literatura patentária 1, e preferencialmente seletivamente inibem ciclooxigenase-2 ao invés de ciclooxigenase-1. Entre eles, o derivado benzopirano, por exemplo, confere analgesia mais potente e início de efeito mais rápido do que ibuprofeno, o qual é a primeira escolha entre as drogas convencionais. Ademais, confirmou-se nos estudos pré-clinicos que os derivados benzopirano têm menos problemas renais, que são uma questão de preocupação em inibidores da COX-2 convencionais e NSAIDs.
{0005} Drogas coxibe são úteis para o tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase-2, tais como inflamação, dor, câncer, febre, osteoartrite, artrite reumatoide, enxaqueca, doenças neurodegenerativas, doença cardiovascular, osteoporose, asma, lupus e psoríase, dismenorreia, trabalho de parto prematuro, glaucoma, gota, espondilite anquilosante, bursite, queimadura por calor, distensão, e contusão.
{0006} Em geral, ingredientes ativos envolvidos em drogas coxibe têm um grupo sulfonamida, enquanto o composto da fórmula (I) é uma estrutura química singular, a qual não tem grupo sulfonamida nem grupo alquilsulfonil, mas tem um grupo ácido carboxílico. (Doravante, no presente relatório descritivo, tais drogas coxibe ou compostos coxibe que não têm um grupo sulfonamida nem um grupo alquilsulfonil, mas têm um grupo ácido carboxílico, serão chamadas drogas coxibe de terceira geração ou compostos coxibe.) Como o composto da fórmula (I) tem um grupo ácido carboxílico em sua estrutura química, a solubilidade no campo de baixo pH é inferior àquela na condição neutra ou básica. Portanto, dependendo do tempo de residência gástrica, o problema de solubilidade pode causar a precipitação do composto seguida por absorção insuficiente, resultando na diminuição de concentração sanguínea e biodisponibilidade. Esses eventos adversos são observados em comum com drogas coxibe de terceira geração ou compostos coxibe definidos no presente relatório descritivo.
{0007} Na verdade, resultados de estudos clínicos são obtidos que quando Composto A (definido abaixo) foi administrado com a formulação de comprimido padrão, a concentração sanguínea inicial depois da administração foi baixa em comparação ao administrado com a solução (OPC, Constituição de Pó Oral: uma solução simplesmente dissolveu o ingrediente ativo).
{0008} A partir desse fundamento, investigou-se um método para prover uma composição farmacêutica de um inibidor da ciclooxigenase-2 em que a estabilidade e/ou solubilidade são melhoradas. A saber, a literatura patentária 2 divulga “uma nova composição farmacêutica injetável compreendendo pelo menos um inibidor da COX-II ou NSAID ou inibidor da COX/LOX ou sua forma tautomérica, ou seus análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-drogas, ou sais do mesmo como ingrediente ativo de 0,1% a 80% p/v e um sistema de solvente compreendendo uma mistura de glicois de 1% a 80% v/v; opcionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis” e também divulga “uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição adicionalmente compreende pelo menos um agente alcalinizante de 0,2% a 60% v/v”. Entretanto, essa é uma formulação farmacêutica como uma droga injetável, e, portanto, um meio eficaz como uma formulação oral que resolva essas questões é desejado.
{0009} Como um método para manter a basicidade da droga coxibe de terceira geração, um método para adicionar um sal de metal alcalino terroso básico, tal como carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, silicato de magnésio, e aluminato de magnésio, como um excipiente foi experimentado, mas ao adicionar tal sal de metal alcalino terroso básico ao Composto A, nenhum resultado preferencial foi obtido.
{Lista de citações} {Literatura patentária}
{0010} {PL 1} Patente No. JP4577534; {PL 2} Publicação de Pedido de Patente Japonês Não Examinado (Tradução de Pedido PCT) No. 2008542260 panfleto
{Resumo da invenção} {Problemas a serem resolvidos pela invenção}
{0011} É um objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica contendo como uma substância ativa uma droga coxibe que exerce uma excelente estabilidade ao mesmo tempo em que evita as desvantagens supramencionadas. É também um objetivo prover um processo para preparar a dita composição farmacêutica e seu uso.
{Meios para resolver o problema}
{0012} Levar as circunstâncias acima em consideração, depois de um estudo exaustivo e cuidadoso visando a prevenir uma diminuição da exposição sanguínea de drogas coxibe representadas pela fórmula (I), os inventores da presente invenção conseguiram verificar que a adição de uma amina básica ou aminoácido básico ao composto de fórmula (I), ou a formação de complexo de inclusão de ciclodextrina com o composto de fórmula (I) pode conferir uma composição farmacêutica que pode prevenir uma diminuição da exposição sanguínea. A composição farmacêutica da presente invenção também tem boa estabilidade, o que é útil para drogas. Um ingrediente, o qual não forneça uma má influência em relação à estabilidade, pode ser incorporado na composição farmacêutica da presente invenção. Como mencionado nos fundamentos da técnica, apesar de haver uma tecnologia de droga injetável nas técnicas convencionais, não há nenhum exemplo de formulação oral que forneça solução efetiva das desvantagens supramencionadas. Os inventores da presente invenção estabeleceram o pensamento tecnológico de que a adição de uma amina básica ou aminoácido básico ao composto coxibe, ou a formação de complexo de inclusão de ciclodextrina com o composto coxibe podem prevenir uma diminuição da concentração sanguínea, AUC (área sob a curva de concentração sanguínea), e biodisponibilidade, e finalmente completaram a invenção.
{0013} Mais especificamente, esta invenção divulga: [1] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto coxibe de terceira geração ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição farmacêutica contém pelo menos uma amina básica ou aminoácido básico, ou pelo menos uma ciclodextrina na faixa de 0,5% (peso/peso de toda a composição farmacêutica) ou mais;
{0014} [2] A composição farmacêutica de acordo com [1], em que pelo menos uma amina básica ou aminoácido básico, ou pelo menos uma ciclodextrina está contida na faixa de 5 a 70% (peso/peso de toda a composição farmacêutica);
{0015} [3] A composição farmacêutica de acordo com [1] ou [2], em que o composto coxibe de terceira geração é um composto representado pela fórmula (I):{Comp. 2}
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em que X é selecionado a partir de O, S e NRa; em que Ra é selecionado a partir de hidrido, alquil C1-C3, (opcionalmente fenil substituído)-metil, e fenilmetil; em que o anel fenil é substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquil C1-C6, hidroxil, halo, haloalquil C1-C6, nitro, ciano, alcóxi C1-C6 e alquilamino C1-C6; em que R é carboxil; em que R" é selecionado a partir de hidrido e alquenil C2-C6; em que R1 é selecionado a partir de perfluoroalquil C1-C3, cloro, alquiltio C1-C6, nitro, ciano e ciano-alquil C1-C3; em que R2 é um ou mais radicais independentemente selecionados a partir de hidrido; halo; alquil C1-C6; alquenil C2-C6; alquinil C2-C6; halo- alquinil C2-C6; fenil-alquil C1-C6; fenil-alquinil C2-C6; fenil-alquenil C2-C6; alcóxi C1-C3; metilenodióxi; alcóxi C1-C3-alquil C1-C3; alquiltio C1-C3; alquilsulfinil C1-C3; fenilóxi; feniltio; fenilsulfinil; haloalquil C1-C3- hidroxialquil C1-C3; fenil-alcóxi C1-C3-alquil C1-C3; haloalquil C1-C3; haloalcóxi C1-C3; haloalquiltio C1-C3; hidroxialquil C1-C3; hidroxiimino- alquil C1-C3; alquilamino C1-C6; nitro; ciano; amino; aminossulfonil; N- (alquil C1-C6)aminossulfonil; N-arilaminossulfonil; N- heteroarilaminossulfonil; N-(fenil-alquil C1-C6)aminossulfonil; N-(heteroaril- alquil C1-C6)aminossulfonil; fenil-alquilsulfonil C1-C3; heterociclilsulfonil de 5 a 8 membros; alquilsulfonil C1-C6; fenil; opcionalmente fenil substituído substituído com um ou mais radicais selecionados a partir de cloro, fluoro, bromo, metóxi, metiltio e metiltiosulfonil; heteroaril de 5 a 9 membros; tienil substituído com cloro; fenil-alquilcarbonil C1-C6; fenilcarbonil; 4- clorofenilcarbonil; 4-hidroxifenilcarbonil; 4-trifluorometilfenilcarbonil; 4- metóxifenilcarbonil; aminocarbonil; formil; e alquilcarbonil C1-C6; em que os átomos do anel A A1, A2, A3 são carbono e A4 é carbono ou nitrogênio, ou em que R2 juntamente com anel A forma um radical naftil, benzofurilfenil, ou quinolil; ou um isômero dos mesmos;
{0016} [4] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-naftopirano-3-carboxílico; ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-trifluorometóxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]pirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metóxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-metóxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano- 3-carboxílico; ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-[(4-morpholino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6-[(1,1-dimetiletil)aminossulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-[(2-metilpropil)aminossulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-benzilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-iodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 7-(1,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; e ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopirano-3-carboxílico; ou um isômero dos mesmos;
{0017} [5] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido 6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano- 3-carboxílico (Esse composto pode ser chamado composto A ao longo do presente relatório descritivo.); ácido 2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]pirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(4-nitrofenóxi)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido (S)-6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-4-fenil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico; ácido 6-(4-hidroxibenzoil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopirano-3- carboxílico; ácido 2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopirano-3- carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopirano-3-carboxílico; ácido 6-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopirano-3- carboxílico; ácido 6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-trifluorometil-3-quinolinacarboxílico; ácido 6-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-trifluorometil-3-quinolinacarboxílico; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico; e ácido (S)-6-cloro-1,2-dihidro-2-trifluorometil-3-quinolinacarboxílico ou um isômero dos mesmos;
{0018} [6] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que a amina básica ou o aminoácido básico é trometamina, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, glucosamina, galactosamina, fructosamina, meglumina, N-etil glucamina, lisina, arginina, histidina, triptofano ou ornitina; e a ciclodextrina é β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, ou sulfobutiléter-e-ciclodextrina sódica (SBECD);
{0019} [7] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que a amina básica ou o aminoácido básico é trometamina, meglumina, lisina, ou arginina; e a ciclodextrina é β-ciclodextrina ou hidroxipropil-β-ciclodextrina;
{0020} [8] Um processo para preparar uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer um de [1] a [7], em que o processo compreende uma etapa para combinar um composto da fórmula (I) ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma amina básica ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina;
{0021} [9] O processo para preparar uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer um de [1] a [7], em que o processo compreende combinar um composto da fórmula (I) ou um isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma amina básica ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina; com pelo menos um veículo; e submeter a combinação a trituração ou moagem, ou granulação;
{0022} [10] O processo de acordo com [8] ou [9], em que o processo compreende adicionalmente comprimir a composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida;
{0023} [11] Um uso de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer um de [1] a [7] na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir que um paciente sofra de uma doença mediada por ciclooxigenase-2; e
{0024} [12] O uso de acordo com [11], em que a doença é uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo consistindo em febre, osteoartrite, artrite reumatoide, enxaqueca, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares, osteoporose, asma, lupus e psoríase, dismenorreia, trabalho de parto prematuro, glaucoma, gota, espondilite anquilosante, bursite, queimadura por calor, distensão, e contusão.
{0025} Em termos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto coxibe de terceira geração representado pela fórmula (I), a natureza do sal não é crítica, uma vez que ele é farmaceuticamente aceitável.
{0026} Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto coxibe de terceira geração representado na fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico.
{0027} Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico.
{0028} Exemplos de tais ácidos orgânicos são selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílico e sulfônico, os quais são exemplificados por ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, salicíclico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, 2- hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico,ciclohexilaminossulfônico, esteárico, algínico, β-hidroxibutirico, galactárico e galacturônico.
{0029} Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos coxibe de terceira geração representados pela fórmula (I) incluem sais metálicos, tais como sais feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais feitos de bases orgânicas incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas cíclicas, tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.
{0030} Todos esses sais podem ser preparados pelos meios convencionais a partir do composto coxibe de terceira geração correspondente representado pela fórmula (I) e o ácido ou base apropriado.
{Efeito da invenção}
{0031} A presente invenção provê uma composição farmacêutica que pode prevenir uma diminuição da concentração sanguínea, AUC, e biodisponibilidade; em que a composição farmacêutica tem um composto coxibe com inibidor da atividade da ciclooxigenase-2y como um ingrediente farmacêutico ativo e incorporou uma amina básica, aminoácido básico ou ciclodextrina. A composição farmacêutica também tem boa estabilidade, o que é útil para drogas.
{Breve descrição das figuras}
{0032} {Fig. 1} Um gráfico mostrando cada quantia de dissolução ao longo do tempo em um comprimido de Composto A contendo trometamina que é preparado pelo processo de fabricação 3 no exemplo 1, e um comprimido padrão que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo comparativo 2. Como descritos na tabela 10 e tabela 11, o comprimido padrão, tem uma formulação de comprimido usando excipiente amplamente usado.
{0033} {Fig. 2} Um gráfico mostrando cada quantia de dissolução ao longo do tempo em um comprimido de Composto A contendo trometamina que é preparado pelo processo de fabricação 3 no exemplo 1; um comprimido de Composto A contendo meglumina que é preparado pelo exemplo 3; um comprimido de Composto A contendo lisina que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo 4; um comprimido de Composto A contendo arginina que é preparado pelo exemplo 5; um comprimido de Composto A contendo β-ciclodextrina que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo 6; e um comprimido padrão, que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo comparativo 2.
{0034} {Fig. 3} Um gráfico mostrando cada quantia de dissolução ao longo do tempo em um comprimido de Composto A contendo hidróxido de cálcio que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo comparativo 3; carbonato de cálcio que é preparado pelo exemplo comparativo 4; óxido de magnésio que é preparado pelo exemplocomparativo 5; e um comprimido padrão que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo comparativo 2.
{0035} {Fig. 4} Um gráfico mostrando a razão (%) de concentração sanguínea ao longo do tempo em um comprimido padrão de Composto A contendo trometamina que é preparado pelo processo de fabricação 3 no exemplo 1, e em um comprimido padrão de Composto A que é preparado pelo exemplo comparativo 2; em que cada concentração sanguínea é dividida pela concentração sanguínea no tempo correspondente em uma solução OPC de Composto A preparada pelo exemplo comparativo 1.
{0036} {Fig. 5} Um gráfico mostrando a razão (%) de concentração sanguínea ao longo do tempo em um comprimido padrão de Composto A contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina que é preparado pelo processo de fabricação 1 no exemplo 6, e em um comprimido padrão de Composto A que é preparado pelo exemplo comparativo 2; em que cada concentração sanguínea é dividida pela concentração sanguínea no tempo correspondente em uma solução OPC de Composto A preparada pelo exemplo comparativo 1.
{Descrição detalhada da invenção} (Droga coxibe de terceira geração)
{0037} Uma droga coxibe de terceira geração da presente invenção inclui um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um isômero óptico e uma mistura de seus isômeros, um solvato, um polimorfo de cristal, e semelhantes.
{0038} Uma droga coxibe de terceira geração é comercialmente disponível ou pode ser preparada por um método conhecido per se.
{0039} Como usado em compostos representados pela fórmula (I), o termo "alquil" como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, alcóxi ou hidroxialquil, refere-se a um grupo alquil linear ou ramificado em todas as formas isoméricas.
{0040} O termo "alquil C1-C6" refere-se a um grupo alquil, como representado pela fórmula (I), contendo pelo menos 1, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquil incluem metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil e semelhantes.
{0041} O termo "alquenil C1-C6" refere-se a um grupo alquenil, como representado pela fórmula (I), contendo pelo menos 1, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquenil incluem vinil, 1- propenil, alil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, pentenil, hexenil e semelhantes.
{0042} O termo "Alquinil C2-C6", refere-se a um grupo alquinil, como representado pela fórmula (I), contendo pelo menos 2, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquinil incluem etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 3-butinil, pentinil, hexinil e semelhantes.
{0043} Como representado pela fórmula (I), o termo "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I) e o termo "halo" refere-se ao halogênio: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) e iodo (-I).
{0044} Como o termo "heteroaril" em um heteroaril, heterociclil de 5 a 8 membros e heteroaril de 5 a 9 membros na definição da fórmula (I), heteroanel de 5 a 6 membros contendo de um a três selecionados a partir de O, N, e S, exemplificados por furil, tienil, piridil, tiazolil e semelhantes é preferencial.
{0045} Por exemplo, os terceiros compostos coxibe são descritos na literatura patentária 1, Patente No. JP4577534, etc.
{0046} A quantia do composto coxibe de terceira geração contida em uma composição farmacêutica para tratar doenças de sistema circulatório de acordo com a presente invenção não é especificamente restrita, entretanto, a dose preferencialmente deve ser suficiente para tratar, melhorar, ou reduzir os sintomas associados à doença do sistema circulatório. A dosagem de uma composição farmacêutica para tratar doenças de sistema circulatório de acordo com a presente invenção dependerá do método de uso, da idade, sexo e condição do paciente. Por exemplo, cerca de 1 mg a 1000 mg do composto coxibe de terceira geração pode estar contidos em uma forma de dosagem. Preferencialmente, cerca de 5 mg a 500 mg do composto coxibe de terceira geração podem ser contidos ali.
(O processo para preparar a composição farmacêutica)
{0047} A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por quaisquer meios convencionais, tais como, mas não limitados a, granulação a úmido ou a seco e compressão direta.
{0048} O processo para preparar a composição farmacêutica da presente invenção é caracterizado por conter um processo para combinar uma amina básica ou um aminoácido básico, ou ciclodextrina com um ingrediente farmacêutico ativo.
{0049} Em um processo de compressão direta, o processo para preparar uma composição farmacêutica compreende combinar uma amina básica ou um aminoácido básico, ou ciclodextrina e pelo menos um veículo com um ingrediente farmacêutico ativo, em que o veículo é intimamente admisturado com uma amina básica ou um aminoácido básico, ou ciclodextrina. Opcionalmente, um ou mais outros excipientes são adicionados à composição farmacêutica e a combinação resultante é comprimida em uma composição farmacêutica sólida, tal como comprimidos, pílulas, grânulos, etc. Preferencialmente, a composição farmacêutica sólida é comprimida em um comprimido.
{0050} Em uma forma semelhante ao processo de compressão direta, um processo de granulação úmida compreende adicionar e amassar uma quantia apropriada de água à composição farmacêutica a ser formulada e através de um processo adicionalmente adequado. A composição farmacêutica granulada é seca sob uma condição adequada, e é submetida a moldagem por compressão a comprimido etc. depois de regulação de tamanho de partícula.
{0051} Então, em uma forma semelhante ao processo de compressão direta, um processo de granulação seca compreende moldagem por compressão que compreende comprimir uma composição farmacêutica a ser formulada à forma de placas com um compressor adequado, quebrar a placa resultante com um moinho de trituração, sucessivamente regulando um tamanho de partícula, e então moldagem por compressão a comprimido, etc.
{0052} Uma amina básica, um aminoácido básico, e uma ciclodextrina da presente invenção são comercialmente disponíveis.
{0053} A amina básica (por exemplo, amina tal como trometamina, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina e semelhantes, ou aminoaçúcar tal como glucosamina, galactosamina, fructosamina, meglumina, N-etil-glucamina, e semelhantes), ou o aminoácido básico (por exemplo, lisina, arginina, histidina, triptofano, ornitina, e semelhantes) podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais tipos dos mesmos. Em uma maneira semelhante, a ciclodextrina (por exemplo, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutiléter—e— ciclodextrina sódica (SBECD), e semelhantes) pode ser também usada isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais tipos da mesma. Essas aminas básicas ou aminoácidos básicos, ou ciclodextrinas são adicionados ao ingrediente farmacêutico ativo na forma de um estado líquido, um estado sólido, ou um estado de suspensão.
{0054} Na composição farmacêutica oral da presente invenção obtida através da adição de uma amina básica ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina, composto coxibe é geralmente variado de cerca de 1 a 60% (p/p) na dita composição. Mais preferencialmente, é de 10 a 50% (p/p). A amina básica, o aminoácido básico, ou a ciclodextrina não é limitada, desde que não ofereça problema à formulação, mas é na faixa de 0,5% (p/p) ou mais na dita composição farmacêutica. Mais preferencialmente, é na faixa de 0,5 a 70% (p/p). A quantia da amina básica ou do aminoácido básico, ou da ciclodextrina é na faixa de 10 a 50% (p/p).
{0055} A composição farmacêutica da invenção pode tomar qualquer forma, mas é preferencialmente uma composição sólida. Mais preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção é comprimida a composição sólida por moldagem (por exemplo, granulação e pressurização). Formas de dosagem sólida adequadas incluem, mas não são limitadas a, comprimidos, pílulas, grânulos, cápsulas, pós, e sachês, e semelhantes. Particularmente, comprimidos são preferenciais.
{0056} Quando a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida, a forma de dosagem pode ser produzida através da incorporação de uma amina básica, ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina no ingrediente ativo, seguida por submeter a mistura a moldagem. A incorporação é conduzida por um método convencionalmente empregado no campo de preparações farmacêuticas, tal como misturar, amassar, agregar, peneirar, agitar e semelhantes. Por exemplo, uma amina básica, ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina podem ser diretamente misturados com o ingrediente ativo (adição em um estado de pó), ou um solvente é adicionado à mistura, seguido por amassamento, granulação e secagem convencionais. Alternativamente, uma amina básica, ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina é dissolvida em um solvente adequado, então a solução é uniformemente misturada com o ingrediente ativo, seguida por amassamento, granulação e secagem convencionais (adição em um estado líquido). No caso de adição em um estado líquido, qualquer solvente que não exerça influência indesejável sobre o ingrediente ativo, por exemplo, água, dimetilformamida, acetona, etanol, álcool propílico, álcool isopropílico, álcool butílico, cloreto de metileno, tricloroetano etc., pode ser empregado. Depois de conclusão da mistura, o material é submetido a um processo de moldagem convencional sob pressurização para preparar comprimidos contendo o ingrediente ativo. A moldagem sob pressurização significa que um material é comprimido sob pressurização em uma forma desejada, que mais geralmente refere-se a formação de comprimidos.
{0057} É também possível adicionar uma variedade de veículos a serem empregados para a preparação para constituir a composição farmacêutica sólida (por exemplo, preparações sólidas) da presente invenção em uma etapa adequada. Exemplos incluem, mas não limitados a, preenchedores, diluentes, desintegrantes, glidantes, excipientes, aglutinantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes, agentes de melhora de odor, agentes umidificantes, e semelhantes.
{0058} Preenchedores e diluentes adequados incluem, mas não são limitados a, materiais derivados de celulose, como celulose em pó, celulose microcristalina (por exemplo Avicel®), celulose microfina, metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, sais de carboximetilcelulose e outras celuloses substituídas e não substituídas; amido; amido pré-gelatinizado; lactose; talco; ceras; açúcares; alcoóis de açúcar, como manitol e sorbitol; polímeros e copolímeros de acrilato; dextratos; dextrina; dextrose; maltodextrina; pectina; gelatina; diluentes inorgânicos, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico dihidratado, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de sódio e outros diluentes conhecidos na indústria farmacêutica.
{0059} Desintegrantes adequados incluem, mas não são limitados a, croscarmelose sódica (por exemplo, Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (por exemplo, Kollidon®, Poliplasdone®), celulose microcristalina, polacrilina potássica, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico (por exemplo, Explotab®, Primoljel®) e amido, e semelhantes.
{0060} Glidantes podem ser adicionados para melhorar a fluidez de uma composição sólida antes de compactação e para melhorar a precisão de dosagem, especialmente durante compactação e preenchimento de cápsula. Excipientes que podem funcionar como glidantes incluem, mas não são limitados a, dióxido de sílica coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco, e semelhantes.
{0061} Excipientes adequados que podem ser incorporados na formulação incluem, mas não são limitados a, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH101, PH101 (fabricada por Asahi Kasei Corporation)), carboximetilcelulose cálcica, amido de milho, amido de trigo, lactose, sacarose, glicose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, cloreto de sódio, e assim por diante. Em adição, tais excipientes incluem conservantes, surfactantes, antioxidantes, ou qualquer outro excipiente comumente usado na indústria farmacêutica.
{0062} Aglutinantes adequados que podem ser incorporados na formulação incluem, mas não são limitados a, água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, goma arábica, gelatina, alginato de sódio, metil celulose, carboximetilcelulose, goma-laca, polivinilpirrolidona, crospovidona,hidroxipropilcelulose (que pode ser doravante referida como HPC), hidroxipropilmetilcelulose, e semelhantes. Em adição, tais aglutinantes incluem outros aglutinantes usados em granulação a úmido ou a seco e em processos de formação de comprimidos por compressão direta.
{0063} Lubrificantes adequados que podem ser incorporados na formulação incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, talco, silicato de alumínio sintético, lauril sulfato de sódio, ácido bórico, óxido de magnésio, parafina, e semelhantes. Em adição, corantes, agentes aromatizantes, agentes de melhora de odor, agentes umidificantes, e semelhantes podem ser adicionados.
{0064} Incidentalmente, no caso de usar um composto cristalino cuja gravidade específica seja relativamente pequena como um ingrediente farmacêutico ativo, é desejável ter o composto disperso antecipadamente em um líquido espesso contendo tal aglutinante como HPC e água. Ademais, a composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ser preparada em comprimidos revestidos também.
{0065} O revestimento pode ser conduzido por um método conhecido per se. Como os agentes de revestimento, agentes de revestimento convencionais (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona etc.), e como agentes auxiliares para revestimento, uso é feito de, por exemplo, polietileno glicol 6000, polissorbato (por exemplo, Tween 80 etc.), óxido de titânio, e pigmentos, tais como óxido de ferro vermelho, podem ser usados.
{0066} No caso de usar a composição farmacêutica desta invenção para o tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase-2 em animais (por exemplo, homem, cão, coelho ou rato), ela pode ser administrada oralmente como comprimidos, etc. A dosagem varia de 0,0075 a 15 mgA/kg por dia, preferencialmente de 0,07 a 7,2 mgA/kg por dia em termos do ingrediente farmacêutico ativo (em que mgA significa peso em mg do ingrediente farmacêutico ativo com base no ácido livre). A dosagem pode ser aumentada ou diminuída dependendo da doença ou condição.
{0067} Quando a composição farmacêutica está na forma de dosagem de uma cápsula, a cápsula pode conter a composição farmacêutica da invenção em uma forma de granulados comprimidos ou não ou misturas de pós, etc. As cápsulas podem ser cobertas com um invólucro duro ou um invólucro mole. Os invólucros podem ser feitos de, mas não limitados a, gelatina e opcionalmente conter a plastificante, tal como glicerina e sorbitol, e um agente opacificante ou corantes.
{0068} Métodos de administração de uma composição farmacêutica para tratar doenças mediadas por ciclooxigenase-2 na presente invenção não são especificamente restritos, e podem ser administrados em várias preparações dependendo da idade, sexo, e sintomas do paciente. Rotas adequadas para administrar uma composição farmacêutica podem incluir, mas não limitadas a, administração oral, bucal, e retal. Embora a administração mais adequada em qualquer caso dado dependa da natureza e gravidade da condição sendo tratada, a rota de administração da mais preferencial da presente invenção é oral. As dosagens podem ser apresentadas de forma conveniente em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos comumente conhecidos nas técnicas farmacêuticas.
{0069} Tendo descrito a invenção com referência a certas modalidades preferenciais, outras modalidades se tornarão aparentes a alguém versado na técnica a partir da consideração do relatório descritivo. A invenção é adicionalmente explicada por referência aos seguintes exemplos, mas eles são apenas exemplos, que nunca limitam a presente invenção. Será aparente àqueles versados na técnica que muitas modificações, tanto a materiais quanto a métodos, podem ser praticadas sem se distanciar do escopo da invenção.
{Exemplos}
{0070} A presente invenção é explicada em mais detalhe no seguinte em referência aos Exemplos de Referência e Exemplos, que não devem ser entendidos como limitantes, mas apenas exemplos típicos.
{0071} Composto A pode ser preparado usando qualquer método conhecido na técnica (por exemplo, literatura patentária 1, Patente No. JP4577534).
[Exemplo 1] Comprimido de Composto A contendo trometamina que é uma amina básica Formulação
{0072} Comprimido de Composto A de 60 mg contendo trometamina é preparado de acordo com a formulação descrita na Tabela 1, Tabela 2, e Tabela 3. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Um comprimido contendo outra amina básica, tal como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, e semelhantes, é preparado em uma maneira semelhante à formulação em trometamina. Na verdade, o comprimido é preparado através da substituição trometamina na Tabela 1, Tabela 2, e Tabela 3 com outra amina básica.
Processo de fabricação 1
{0073} Pesar cada Composto A moído com uma tela áspera de 0,006 pol a 1800 rpm, trometamina e manitol que são ambos moídos com uma tela áspera de 0,018 pol a 1800 rpm. Adicionar celulose microcristalina PH102 no misturador PK e misturar por 1 minuto para revestir as superfícies. Adicionar Composto A, trometamina moída, croscarmelose sódica, e manitol moído nessa ordem. Misturar por 10 minutos e então adicionar estearato de magnésio (lubrificante) e misturar por 2 minutos. Moer com uma tela áspera de 0,062 pol a 900 rpm e adicionar grânulos moídos e o estearato de magnésio extra granulado em um misturador V e misturar por 2 minutos. Preparar comprimido de Composto A de 60 mg contendo trometamina com uma prensa de comprimido automatizada rotatória.{Tabela 1} Formulação 1: Formulação de comprimido de Composto A contendo trometamina.
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Processo de fabricação 2
{0074} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 1. Na verdade, preparar comprimido de Composto A de 60 mg usando ingredientes descritos na Tabela 2.{Tabela 2} Formulação 2: Formulação de comprimido de Composto A contendo trometamina.
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Processo de fabricação 3
{0075} Pesar cada Composto A moído com uma tela áspera de 0,006 pol a 1800 rpm, trometamina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, e povidona que são todos moídos com uma tela áspera de 0,039 pol a 1800 rpm.
{0076} Transferir Composto A, trometamina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, e povidona para um granulador, e misturar de forma homogênea por 1 minuto.
{0077} Agitar a mistura, e granular durante adição de água purificada. Secar o grânulo com máquina de secagem a 50 a 55 oC. Submeter o grânulo seco a regulação de tamanho de partícula com uma tela áspera de 0,039 pol. Pesar croscarmelose sódica, e estearato de magnésio ambos moídos com uma tela áspera de 0,010 pol. Adicionar grânulos secos e croscarmelose sódica a um misturador e misturar a 49 rpm por 10 minutos. Adicionar estearato de magnésio e agitar a mistura na mesma rpm por 2 minutos adicionais. Preparar comprimido de Composto A de 60 mg contendo trometamina com uma formação de comprimidos por compressão única.{Tabela 3} Formulação 3: Formulação de comprimido de Composto A contendo trometamina.
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[Exemplo 2] Cápsula de Composto A contendo trometamina que é uma amina básica Formulação
{0078} Cápsula de Composto A de 60 mg contendo trometamina é preparada de acordo com a formulação descrita na Tabela 4. Cápsulas de outras dosagens são preparadas em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Uma cápsula contendo outra amina básica, tal como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, e semelhantes, é preparada em uma maneira semelhante à formulação em trometamina. Na verdade, a cápsula é preparada através da substituição de trometamina na Tabela 4 com outra amina básica.
Processo de fabricação
{0079} Misturar Composto A, trometamina, lactose monohidratada, celulose microcristalina PH102, hipromelose, e croscarmelose sódica, que são todos moídos com uma tela áspera de #120 mesh, em um granulador a úmido com alto cisalhamento. Adicionar uma solução de polissorbato 80 em água purificada no granulador. Moer o material granulado com uma tela áspera de 0,25 pol, seguida por secagem na bandeja. Moer o material granulado com uma tela áspera de 0,039 pol. Adicionar estearato de magnésio aos grânulos moídos e misturá-los em um misturador V. Embalar a mistura em pó em cápsulas.{Tabela 4} Formulação: Formulação de cápsula de Composto A contendo trometamina.
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[Exemplo 3] Comprimido de Composto A contendo meglumina que é uma amina básica Formulação
{0080} Preparar o comprimido usando meglumina ao invés de trometamina descrita na Tabela 3.
Processo de fabricação
{0081} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo meglumina usando meglumina ao invés de trometamina descrita na Tabela 3.
[Exemplo 4] Comprimido de Composto A contendo lisina que é um aminoácido básico Formulação
{0082} Comprimido de Composto A de 60 mg contendo lisina é preparado de acordo com a formulação descrita na Tabela 5 e Tabela 6. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Um comprimido contendo outro aminoácido, tal como arginina, histidina, triptofano, ornitina, e semelhantes, é preparado em uma maneira semelhante à formulação em lisina. Na verdade, o comprimido é preparado através da substituição de lisina na Tabela 5 e Tabela 6 por outro aminoácido.
Processo de fabricação
{0083} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 2 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo lisina usando ingredientes descritos na Tabela 5.{Tabela 5} Formulação 1: Formulação de comprimido de Composto A contendo lisina
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Processo de fabricação 2
{0084} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo lisina usando lisina ao invés de trometamina descrita no processo de fabricação 3.{Tabela 6} Formulação 2: Formulação de comprimido de Composto A contendo lisina.
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[Exemplo 5] Comprimido de Composto A contendo arginina que é um aminoácido básico Formulação
{0085} Preparar o comprimido usando arginina ao invés de lisina descrita na Tabela 6.
Processo de fabricação
{0086} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo arginina usando arginina ao invés de trometamina descrita no processo de fabricação 3.
[Exemplo 6] Comprimido de Composto A contendo hidroxipropil-β- ciclodextrina que é uma composto de clatrato Formulação
{0087} Comprimido de Composto A de 60 mg contendo um composto de clatrato é preparado de acordo com a formulação descrita na Tabela 7 e Tabela 8. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Um comprimido contendo outro composto de clatrato, tal como β-ciclodextrina, sulfobutiléter-e-ciclodextrina sódica (SBECD), e semelhantes é preparado em uma maneira semelhante à formulação em hidroxipropil-β-ciclodextrina. Na verdade, o comprimido é preparado através da substituição de hidroxipropil-β-ciclodextrina na Tabela 7 e Tabela 8 com outra composto de clatrato.
Processo de fabricação 1
{0088} Pesar Composto A e cada ingrediente, os quais são todos moídos com uma tela áspera de 0,006 pol a 1800 rpm. Adicionar celulose microcristalina PH102 em um misturador V e misturar por 1 minuto. Adicionar Composto A, hidroxipropil-β-ciclodextrina, croscarmelose sódica, e lactose nessa ordem. Misturar por 10 minutos. Adicionar estearato de magnésio moído com uma tela áspera de #20 mesh ao misturador V e misturar por 2 minutos. Preparar Comprimido de Composto A de 60 mg contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina com uma prensa de comprimido automatizada rotatória.{Tabela 7} Formulação 1: Formulação de comprimido de Composto A contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina.
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Processo de fabricação 2
{0089} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina usando hidroxipropil-β-ciclodextrina ao invés de trometamina descrita no processo de fabricação 3.{Tabela 8} Formulação 2: Formulação de comprimido de Composto A contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina.
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[Exemplo comparativo 1] Formulação de solução de Composto A Formulação
{0090} 360 mg Composto A/60 ml solução (OPC, Constituição de Pó Oral: uma solução simplesmente dissolveu o ingrediente ativo) foi preparado pela formulação descrita na Tabela 9. Soluções de outras concentrações são preparadas em uma maneira semelhante.
Processo de fabricação
{0091} Medir 20 mL de trometamina usando seringa com agulha e adicioná-la ao frasco OPC contendo 360 mg de composto A. Dissolver Composto A através de chacoalhamento do frasco. Medir 10 mL de água estéril usando seringa com agulha e coloca-la no frasco OPC. Chacoalhar bem. Abrir a tampa, colocá-la em vidros marrons de 120 ml para administração. Lavar adicionalmente o frasco OPC com 30mL de água estéril, e colocar o líquido lavado no vidro marrom para administração.{Tabela 9} Formulação: Formulação de solução Composto A (OPC).
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[Exemplo comparativo 2] Formulação de comprimido de Composto A padrão (formulação de comprimidos convencional que não contém aminas básicas, aminoácidos básicos, ciclodextrinas) Formulação
{0092} O comprimido padrão é preparado pela formulação descrita na Tabela 10 e Tabela 11. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente.
Processo de fabricação 1
{0093} Pesar Composto A e ingredientes que são todos moídos com uma tela áspera de 0,018 pol a 1800 rpm. Adicionar celulose microcristalina PH102 em um misturador V e misturar por 1 minuto. Adicionar Composto A, croscarmelose sódica, dióxido de sílica, e lactose monohidratada nessa ordem. Misturar por 10 minutos. Adicionar estearato de magnésio moído com uma tela áspera de #20 mesh no misturador V e misturar por 2 minutos. Preparar comprimido de Composto A de 60 mg padrão com uma prensa de comprimido automatizada rotatória.{Tabela 10} Formulação 1: Formulação de comprimido de Composto A padrão.
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Processo de fabricação 2
{0094} Pesar cada Composto A moído com uma tela áspera de 0,006 pol a 1800 rpm, lactose, celulose microcristalina, e croscarmelose sódica que são todos moídos com uma tela áspera de 0,039 pol. Transferir Composto A, lactose, celulose microcristalina, e croscarmelose sódica a um misturador, e misturar a mistura a 49 rpm por 5 minutos. Pesar estearato de magnésio moído com uma tela áspera de 0,010 pol e adicioná-lo à mistura acima, e então misturar a mistura a 49 rpm por 2 minutos. Preparar Comprimido de Composto A de 60 mg padrão com uma formação de comprimidos por compressão única. {Tabela 11} Formulação 2: Formulação de comprimido de Composto A padrão.
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[Exemplo comparativo 3] Formulação de comprimido de Composto A contendo um sal de metal alcalino terroso básico Formulação
{0095} Comprimido de Composto A de 60 mg contendo hidróxido de cálcio que é um sal de metal alcalino terroso básico é preparado de acordo com a formulação descrita na Tabela 12 e Tabela 13. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Um comprimido contendo outro sal de metal alcalino terroso básico, tal como carbonato de cálcio, e semelhantes, é preparado em uma maneira semelhante à formulação em hidróxido de cálcio. Na verdade, o comprimido é preparado através da substituição de hidróxido de cálcio na Tabela 12 e Tabela 13 por outro sal de metal alcalino terroso básico.
Processo de fabricação 1
{0096} Preparar o comprimido usando ingredientes descritos na Tabela 12 em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 2 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo hidróxido de cálcio usando ingredientes descritos na Tabela 12.{Tabela 12} Formulação 1: Formulação de comprimido de Composto A contendo um sal inorgânico básico.
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Processo de fabricação 2
{0097} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo hidróxido de cálcio usando hidróxido de cálcio ao invés de trometamina descrita no processo de fabricação 3.{Tabela 13} Formulação 2: Formulação de comprimido de Composto A contendo hidróxido de cálcio.
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[Exemplo comparativo 4] Formulação de comprimido de Composto A contendo carbonato de cálcio que é um sal de metal alcalino terroso básico Formulação
{0098} Preparar o comprimido usando carbonato de cálcio ao invés de hidróxido de cálcio descrito na Tabela 13.
Processo de fabricação
{0099} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação 3 no exemplo 1. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo carbonato de cálcio usando carbonato de cálcio ao invés de trometamina descrita no processo de fabricação 3.
[Exemplo comparativo 5] Comprimido de Composto A contendo óxido de magnésio que é um sal de metal alcalino terroso básico Formulação
{0100} Comprimido de Composto A contendo óxido de magnésio que é um sal de metal alcalino terroso básico é preparado de acordo com a formulação descrita na Tabela 14. Comprimidos de outras dosagens são preparados em proporção a dosagem dependendo da % em peso de cada ingrediente. Um comprimido contendo outro sal de metal alcalino terroso básico, tal como carbonato de cálcio, e semelhantes, é preparado em uma maneira semelhante à formulação em hidróxido de cálcio. Na verdade, o comprimido é preparado através da substituição de hidróxido de cálcio na Tabela 13 com outro sal de metal alcalino terroso básico.
Processo de fabricação
{0101} Preparar o comprimido em uma maneira semelhante ao processo de fabricação no exemplo comparativo 4. Na verdade, preparar o comprimido de Composto A de 60 mg contendo óxido de magnésio usando óxido de magnésio ao invés de hidróxido de cálcio.{Tabela 14} Formulação: Formulação de comprimido de Composto A contendo óxido de magnésio.
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[Exemplo comparativo 6] Cápsula de Composto A Formulação
{0102} Cápsula de Composto A de 1 mg e cápsula de 10 mg foram preparadas de acordo com a formulação descrita na Tabela 15. Cápsulas de outras dosagens são preparadas através do ajuste da % em peso de lactose monohidratada em proporção ao peso de Composto A.
Processo de fabricação
{0103} Misturar Composto A, lactose monohidratada, celulose microcristalina PH102, hipromelose, e croscarmelose sódica, que são todos moídos com uma tela áspera de #120 mesh, em um granulador a úmido com alto cisalhamento. Adicionar uma solução de polissorbato 80 em água purificada ao dito granulador. Moer o material granulado com uma tela áspera de 0,25 pol, seguido por secagem na bandeja. Moer o material granulado com uma tela áspera de 0,039 pol. Adicionar estearato de magnésio aos grânulos moídos e misturá-los em um misturador V. Embalar s mistura em pó em cápsulas.{Tabela 15} Formulação: Formulação de cápsula de Composto A.
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Cápsula de gelatina dura que é branca semitransparente e tamanho #3. Nota) Água purificada é usada no processo de granulação e é removida no processo de secagem.
[Teste de dissolução]
{0104} As formulações preparadas acima são submetidas ao teste de dissolução, método de pás. Método HPLC é usado como um método de medição.
Resultados
{0105} Fig. 1 mostra cada quantia de taxa de dissolução (%) ao longo do tempo em um comprimido padrão de Composto A contendo trometamina e um comprimido padrão. Pode-se ver que a taxa de dissolução de comprimido de Composto A contendo trometamina é maior do que aquela da preparação de formulação padrão.
{0106} Fig. 2 mostra cada quantia de taxa de dissolução (%) ao longo do tempo em um comprimido padrão de Composto A contendo meglumina, lisina, arginina, ou hidroxipropil-β-ciclodextrinand, e um comprimido padrão. Pode-se ver que a taxa de dissolução de cada comprimido é maior do que aquela da preparação de formulação padrão.
{0107} Logo, comprimidos de Composto A contendo uma amina básica ou um aminoácido básico, ou uma ciclodextrina mostram uma boa taxa de dissolução em comparação à formulação de comprimido padrão.
{0108} Pelo contrário, como mostrado na Fig. 3, taxa de dissolução de comprimidos de Composto A contendo hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, óxido de magnésio é menor do que 50% até mesmo no tempo de 60 minutos, que é dissolução pobre em comparação àquela dos comprimidos da presente invenção.
[Teste de estabilidade]
{0109} As formulações preparadas acima são submetidas ao teste de estabilidade para armazenamento. Método HPLC é usado como um método de medição.
Resultados
{0110} Como um resultado do teste de estabilidade, comprimidos da presente invenção mostram boa estabilidade.
[Estudo farmacocinético]
{0111} Administrar composições farmacêuticas preparadas acima a humano, coletar seu sangue, e medir a concentração sanguínea. Concentrações sanguíneas de Composto A são medidas com HPLC-MS.
Resultados
{0112} Fig. 4 e Fig. 5 mostram a razão (%) de concentração sanguínea ao longo do tempo em um comprimido padrão de Composto A contendo trometamina que é preparado pelo processo de fabricação 2 no exemplo 1, e em um comprimido padrão de Composto A contendo β- ciclodextrina que é preparado pelo processo de fabricação 1 no exemplo 6, respectivamente, e juntamente em um comprimido padrão de Composto A que é preparado pelo exemplo comparativo 2; em que cada concentração sanguínea é dividida pela concentração sanguínea no tempo correspondente em uma solução OPC de Composto A preparada pelo exemplo comparativo 1.
{0113} Pode-se ver que na Fig. 4 a concentração sanguínea do comprimido contendo trometamina é quatro vezes mais alta que do comprimido padrão em 15 minutos pós-dose, e é tão alta como aquela da solução OPC. Adicionalmente, como mostrado na Tabela 16, a concentração sanguínea no caso de administrar o comprimido contendo trometamina é maior do que aquela no caso de administrar a cápsula, e a AUC em comprimido contendo trometamina é também três vezes mais alta do que em cápsula.
{0114} Fig. 5 e Tabela 16 mostram os resultados no caso de uso do comprimido contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina.
{0115} Pode-se ver que na Fig. 5 a concentração sanguínea no caso de administrar o comprimido padrão é apenas 10 a 20% em comparação àquela no caso de solução OPC a 15 minutos e 30 minutos pós-dose, mas pelo contrário, a concentração sanguínea no caso de administrar o comprimido contendo ciclodextrina é duas vezes mais alta de que no caso do comprimido padrão a 15 minutos e 30 minutos pós-dose, e, em adição, ela é tão altas como aquela no caso de solução OPC a 1 hora pós-dose. Ademais, como mostrado na Tabela 16, a concentração sanguínea no caso de administrar o comprimido contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina é maior do que aquela no caso de administrar a cápsula, e a área sob a curva de concentração sanguínea (AUC) é também o dobro.{Tabela 16}
{0116} Comparação de área sob a curva de concentração sanguínea (AUC) entre a solução OPC de Composto A preparada pelo exemplo comparativo 1, o agente em cápsula preparado pelo exemplo comparativo 6, e comprimido de Composto A contendo trometamina preparado pelo processo de fabricação 1 no exemplo 1.
Figure img0025
{0117} De forma semelhante, bons resultados são obtidos no caso de uso de comprimidos contendo um aminoácido básico, tal como lisina, arginina, histidina, triptofano, ornitina, e semelhantes, o que é divulgado na presente invenção.
{0118} Entretanto, quando um comprimido contendo um sal inorgânico básico, tal como hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, e semelhantes, é usado, somente efeito menor na melhora da absorção é observado como em comparação com os comprimidos da presente invenção.
{0119} Como mencionado nos presentes exemplos e exemplos comparativos, conclui-se que o comprimido que é uma composição farmacêutica da presente invenção compreendendo adicionar uma amina básica, ou aminoácido básico, ou uma ciclodextrina ao Composto A do composto coxibe de terceira geração pode prevenir uma diminuição da concentração sanguínea, AUC e biodisponibilidade.
{Aplicabilidade industrial}
{0120} A presente invenção provê uma composição farmacêutica que pode prevenir a diminuição da concentração sanguínea, AUC, e biodisponibilidade; em que a composição farmacêutica tem um composto coxibe com inibidor da atividade da ciclooxigenase-2y como um ingrediente farmacêutico ativo e incorporou uma amina básica, um aminoácido básico ou uma ciclodextrina. A composição farmacêutica também tem boa estabilidade, o que é útil para drogas.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica sólida para uso em tratamento de uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo consistindo em febre, osteoartrite, artrite reumatoide, enxaqueca, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares, osteoporose, asma, lúpus, psoríase, dismenorreia, trabalho de parto prematuro, glaucoma, gota, espondilite anquilosante, bursite, queimadura por calor, distensão e contusão, caracterizada pelo fato de que compreende (i) uma forma de ácido livre do ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2- trifluorometil-2H-1-benzopirano-3-carboxílico, (ii) um excipiente trometamina ou meglumina na faixa de 0,5 a 70% (peso/peso de toda a composição farmacêutica), e (iii) veículos selecionados a partir do grupo consistindo em preenchedores, diluentes, desintegrantes, glidantes, excipientes, aglutinantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes, agentes de melhora de odor e agentes umidificantes.
2. Composição farmacêutica sólida, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a trometamina ou meglumina está contida na faixa de 10 a 50% (peso/peso de toda a composição farmacêutica).
3. Composição farmacêutica sólida para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o excipiente é trometamina.
4. Composição farmacêutica sólida para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o excipiente é meglumina.
5. Processo para preparar uma composição farmacêutica sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o processo compreende uma etapa para combinar uma forma de ácido livre do ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H- 1-benzopirano-3-carboxílico e trometamina ou meglumina.
6. Processo para preparar uma composição farmacêutica sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o processo compreende combinar uma forma de ácido livre do ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1- benzopirano-3-carboxílico e trometamina ou meglumina com pelo menos um veículo; e submeter a combinação à trituração ou moagem ou granulação.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o processo compreende, adicionalmente, comprimir a composição farmacêutica sólida em uma forma de dosagem sólida.
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