JP2022516437A - ５－ブロモピリジン－３－イル３－デオキシ－３－［４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶質形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物の安定化された非晶質形態、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む経口投与用組成物に関する。

Description

本発明は、式Ｉの化合物の非晶質形態に関する。式Ｉの化合物の非晶質形態は、不活性粒子上に噴霧した場合に、および非晶質固体分散体として調製した場合に、ポリマーにより安定化することができる。

式Ｉの化合物は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６１２０４０３に記載されているように、様々な障害または疾患を治療するのに有用なガレクチン３阻害剤としてそこに記載されている。式Ｉの化合物は、高度に結晶性であるが、比較的低い溶解度を有し、これにより、毒物学試験および臨床試験に適した製剤を調製することが困難になっている。

本明細書に記載の非晶質形態アプローチは、哺乳動物、例えばヒト疾患の治療のための都合の良い剤形の調製を可能にし、これは、本発明がなければ不可能であった。したがって、本明細書に記載されるあらゆる疾患、障害および／または状態は、本発明の製剤を用いて治療することができる。

式Ｉの化合物の材料特性評価は、ＸＲＰＤによってそれが高度に結晶性であることを示している。２３３．７℃の高い融点は、それが非常に安定した結晶構造を形成することを示唆している。熱重量分析（ＴＧＡ）データは水和の兆候を示さず、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、式Ｉの化合物が吸湿性でなく、水和物形成の兆候を示さないことを示す。

式Ｉの化合物の溶解度を高めるための賦形剤が必要とされ、以前の溶液製剤では、曝露が制限され、忍容性が不良という問題が見出されたため、毒性試験のために複数回繰り返して溶液製剤を開発した。

いずれも式Ｉの非晶質化合物を含有する２つの異なる非晶質製剤、すなわち、１）非晶質噴霧乾燥分散体（ＡＳＤ）および２）式Ｉの非晶質化合物を不活性マイクロスフェア上に噴霧コーティング／薬物積層することによって調製した構造化薬物組成物を見出し、検討した。

ＡＳＤ製剤は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間安定であることを見出した。不活性マイクロスフェア上にコーティングされた式Ｉの化合物の薬物層状製剤を実現し、２５℃／６０％ＲＨで１２カ月間および４０℃／７５％で６カ月間安定であることを見出した。

広い態様では、本発明は、式Ｉの化合物の非晶質形態に関する。

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の非晶質形態と、場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーおよび式Ｉの化合物の溶液の混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む液体組成物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの非晶質化合物および式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーの混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む非晶質固体分散体組成物に関する。一実施形態では、混合物は、１：０．５～１：５、例えば１：１～１：３の範囲、例えば１：２の、式Ｉの非晶質化合物対ポリマーの重量比を有する。さらなる実施形態では、式Ｉの非晶質化合物は、０．５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗの濃度で存在し、ポリマーは、少なくとも０．１％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる。

さらなる態様では、本発明は、本発明の非晶質固体分散体組成物を含む経口投与用錠剤またはカプセル組成物に関する。典型的には、本発明は錠剤組成物に関する。特定の実施形態では、錠剤またはカプセルなどの経口組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、錠剤またはカプセルなどの経口組成物は、１日２回投与される。

さらに別の態様では、本発明は、ａ）外表面を有する不活性固体コアと、ｂ）式Ｉの非晶質化合物、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマー、および場合により、薬学的に許容される添加剤の混合物とを含む薬物層状組成物であって、混合物が不活性固体コアの外表面上の層である薬物層状組成物に関する。典型的には、混合物は、好適な溶媒中の混合物の溶液を噴霧することによって不活性固体コアの表面上に堆積される。別の実施形態では、混合物は、１：０．５～１：５、例えば１：１～１：３の範囲、例えば１：２の、式Ｉの非晶質化合物対ポリマーの重量比を有する。さらなる実施形態では、式Ｉの非晶質化合物は０．５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの濃度で存在し、ポリマーは１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗの濃度で存在し、不活性固体コアは４０％ｗ／ｗ～９８．５％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる。

さらなる態様では、本発明は、本発明の薬物層状組成物を含む、１日１回または１日２回などの経口投与用カプセル組成物に関する。本発明の薬物層状組成物は、手動で、または好適な製造装置によって医薬用硬質シェルカプセルに容易に封入され、カプセルに含まれる用量の調整を可能にすることが見出された。

式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーが組成物の一部である上記の態様および実施形態では、そのようなポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドンビニルアセタート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば（ＰＶＰ Ｋ３０）、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、例えば、ヒプロメロース６０３（ＨＰＭＣ ６０３）、ヒプロメロース６０６（ＨＰＭＣ ６０６）、ヒプロメロース６１５（ＨＰＭＣ ６１５）、ヒプロメロースフタラート－５５（ＨＰ－５５）、およびヒプロメロースアセタートスクシナート－ＬＦ（ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、ポロキサマー、ならびにＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４からなる群の１つ以上、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ ６０３から選択される。

さらなる実施形態では、薬学的に許容される添加剤が存在する。層が本発明の薬物層状組成物に適用される場合、添加剤は細孔形成賦形剤を含み得る。細孔形成賦形剤が存在する場合、それは、典型的には、層中に２０％ｗ／ｗまでの濃度で存在する。本明細書で使用される細孔形成賦形剤は、当業者に公知であり、一実施形態では、リン酸二水素カルシウム、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロース（これらの混合物も含む）からなる群から選択される。

不活性固体コアが組成物の一部である上記の態様および実施形態では、不活性固体コアは、糖、例えば、デンプンおよびスクロース、ならびに微結晶セルロース（ＭＣＣ）からなる群から選択される材料、好ましくはＭＣＣから作製される。

さらなる実施形態では、不活性固体コアは、５０～２０００μｍ、例えば１００～１４００μｍの範囲のサイズを有する。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーおよび式Ｉの化合物の溶液の混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む液体組成物を調製する方法であって、
ａ）ポリマーの溶液もしくは分散液を調製し、溶液もしくは分散液に式Ｉの化合物を溶解させ、場合により、溶液もしくは分散液に薬学的に許容される添加剤を溶解させ、それによって液体組成物を提供する工程；または
ｂ）ポリマーの第１の溶液もしくは分散液と式Ｉの化合物の第２の溶液とを調製し、第１の溶液と第２の溶液とを混合し、場合により、第１もしくは第２の溶液もしくは分散液、または混合物に、薬学的に許容される添加剤を溶解させ、それによって液体組成物を提供する工程を含む方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの非晶質化合物および式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーの混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む非晶質固体分散体組成物を調製する方法であって、
式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーおよび式Ｉの化合物の溶液の混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む液体組成物を噴霧乾燥させる工程と、非晶質固体分散体組成物を回収する工程とを含む方法に関する。

本明細書ならびに明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、「固体分散体」は、乾燥粉末などの乾燥組成物を意味する。

さらなる態様では、本発明は、ａ）外表面を有する不活性固体コアと、ｂ）式Ｉの非晶質化合物、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマー、および場合により、薬学的に許容される添加剤の混合物とを含む薬物層状組成物を調製する方法であって、混合物が、不活性固体コアの外表面上の層として適用され、
式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーおよび式Ｉの化合物の溶液の混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む液体組成物を不活性固体コア上に噴霧する工程と、薬物層状組成物を回収する工程とを含む方法に関する。一実施形態では、噴霧は、噴霧コーティングまたは流動床コーティングである。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物と、

場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む経口組成物であって、式Ｉの化合物が、０．１～１０００ｍｇ、例えば１～１０００ｍｇの量で存在する経口組成物に関する。好ましくは、組成物は、錠剤またはカプセルなどの固体経口組成物である。典型的には、１つの錠剤または１つのカプセルは、式Ｉの化合物の当該量を含有する１つの単位用量形態である。ただし、治療では、１～４単位用量、例えば、式Ｉの化合物５ｍｇを含有するカプセル、または合計すると２０ｍｇの投与量になる、５ｍｇをそれぞれ含有する４つのカプセルなどの１つ以上の単位用量が投与され得る。

一実施形態では、経口組成物は単位用量形態である。

さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、５～９００ｍｇ、例えば、１０～８００ｍｇ、２０～７００ｍｇ、３０～６００ｍｇ、４０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～３００ｍｇ、７０～２００ｍｇ、８０～１００ｍｇの量で存在する。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば０．１～１ｍｇ、例えば０．２～０．８ｍｇの量で存在する。一例は、式Ｉの化合物５ｍｇの投与であり、別の例は、式Ｉの化合物２０ｍｇの投与であり、さらなる例は、式Ｉの化合物５０ｍｇの投与であり、さらに別の例は、式Ｉの化合物２００ｍｇの投与である。各単位用量は、１ｍｇ～２００ｍｇを含有し得、例えば、２０ｍｇの投与は、式Ｉの化合物５ｍｇをそれぞれ含有する４つのカプセルをヒト被験体に与えることによって行われ得る。

さらに別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、０．１～９９．５％ｗ／ｗ、例えば１０％ｗ／ｗ～９９．５％ｗ／ｗの濃度で存在し、式Ｉの化合物は０．５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗの濃度で存在する。

さらなる実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドンビニルアセタート（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒプロメロースフタラート、ヒプロメロースアセタートスクシナート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、糖、例えば、デンプンおよびスクロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および細孔形成賦形剤、例えば、リン酸二水素カルシウム、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上である。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトの炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫；転移する癌；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心疾患；心不全；病的血管新生、例えば、眼の血管新生、または眼の血管新生に関連する疾患もしくは状態、例えば、癌に関連する血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患、例えば、糖尿病；２型糖尿病；インスリン抵抗性；肥満；拡張期ＨＦ；喘息、およびヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む他の間質性肺疾患；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療するための方法に使用するための本発明の組成物または上記で定義された実施形態のいずれか１つに関する。一実施形態では、疾患または障害はＮＡＳＨである。別の実施形態では、疾患または障害は癌である。さらなる実施形態では、疾患または障害は腎線維症である。一実施形態では、経口組成物は、１日１回１～４単位用量など、１日１回投与される。別の実施形態では、経口組成物は、１日２回１～４単位用量など、１日２回投与される。特に、１日１回の量は５ｍｇ～９００ｍｇである。別の実施形態では、１日１回の量は、０．１～５ｍｇ、例えば０．１～１ｍｇである。特に、１日２回の量は、１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば５ｍｇ～２００ｍｇである。

さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物の炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症、および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫；転移する癌；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心疾患；心不全；病的血管新生、例えば、眼の血管新生、または眼の血管新生に関連する疾患もしくは状態、例えば、癌に関連する血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患、例えば、糖尿病；２型糖尿病；インスリン抵抗性；肥満；拡張期ＨＦ；喘息、およびヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む他の間質性肺疾患；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、非晶質固体分散体組成物または薬物層状組成物および上記で定義された実施形態のいずれか１つなどの本発明の組成物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、経口組成物は、１日１回または１日２回１～４単位用量など、１日１回または１日２回投与される。特に、１日１回の量は５ｍｇ～９００ｍｇである。特に、１日２回の量は、１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば５ｍｇ～２００ｍｇである。

治療方法の一実施形態では、組成物は、５～９００ｍｇ、例えば、１０～８００ｍｇ、２０～７００ｍｇ、３０～６００ｍｇ、４０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～３００ｍｇ、７０～２００ｍｇの量の式Ｉの化合物を含む。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物の１～４単位用量、例えば、５～２００ｍｇの式Ｉの化合物、例えば１０～１００ｍｇの式Ｉの化合物をそれぞれ含有する１～４つのカプセルまたは錠剤が投与される。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物とは異なる治療上活性な化合物（「異なる治療上活性な化合物」と交換可能）と一緒に本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む併用療法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン－３の結合に関連する障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物と、異なる治療上活性な化合物との組合せに関する。そのような障害は以下に開示される。

本発明の一実施形態では、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量が、それを必要とする哺乳動物に、異なる治療上活性な化合物と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物と、異なる治療上活性な化合物との上記組合せは、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症、および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫；転移する癌；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心疾患；心不全；病的血管新生、例えば、眼の血管新生、または眼の血管新生に関連する疾患もしくは状態、例えば、癌に関連する血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患、例えば、糖尿病；２型糖尿病；インスリン抵抗性；肥満；拡張期ＨＦ；喘息、およびヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む他の間質性肺疾患；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される障害に罹患している哺乳動物に投与される。

異なる治療上活性な化合物と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の投与によって治療、管理および／または予防され得る癌の例として示される癌の非限定的な群は、結腸癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｅｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｅｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ ｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌（ｃｙｓｔａｎｄｅｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠芽腫、ニューロノーマ（ｎｅｕｒｏｎｏｍａｓ）、頭蓋咽頭腫、シュワン腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性骨髄性真性多血症（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ ｖｅｒａ）、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、尿路癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、肝癌、喉頭癌、食道癌、乳房腫瘍、小児期ヌル急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、急性巨核球性白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、およびＴ細胞白血病、小細胞肺癌および巨大非小細胞肺癌（ｌａｒｇｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、急性顆粒球性白血病、胚細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、有毛細胞白血病ならびに甲状腺癌から選択される。

本発明のいくつかの態様では、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加の治療剤との投与は、治療的相乗効果を示す。本発明の方法のいくつかの態様では、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および追加の治療剤の両方を投与した後に観察される治療に対する応答の測定は、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または追加の治療剤のみのいずれかを投与した後に観察される治療に対する応答の同じ測定よりも改善される。

本発明のさらなる態様は、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物とは異なる抗線維化化合物と一緒に本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む併用療法に関する。さらなる実施形態では、そのような抗線維化合物は、抗線維化化合物の以下の非限定的な群、すなわち、ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ（ＧＳ－６６２４、ＡＢ００２４）、ＢＧ０００１１（ＳＴＸ１００）、ＰＲＭ－１５１、ＰＲＭ－１６７、ＰＥＧ－ＦＧＦ２１、ＢＭＳ－９８６０２０、ＦＧ－３０１９、ＭＮ－００１、ＩＷ００１、ＳＡＲ１５６５９７、ＧＳＫ２１２６４５８ｍＰＡＴ－１２５１およびＰＢＩ－４０５０から選択され得る。

本発明のさらに別の態様は、追加の従来の癌治療、例えば、化学療法もしくは放射線療法、または免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、および樹状細胞を使用する治療と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む併用療法に関する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍化学療法剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と一緒に投与される。さらなる実施形態では、抗腫瘍化学療法剤は、オールトランスレチノイン酸、アクチミド（Ａｃｔｉｍｉｄｅ）、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。一実施形態では、本薬剤の組合せに使用するための化学療法剤は、それ自体、異なる化学療法剤の組合せであり得る。好適な組合せには、ＦＯＬＦＯＸおよびＩＦＬが含まれる。ＦＯＬＦＯＸは、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチンを含む組合せである。ＩＦＬ治療には、イリノテカン、５－ＦＵおよびロイコボリンが含まれる。

本発明のさらなる実施形態では、追加の従来の癌治療には、放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には、腫瘍に送達される局所放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には全身照射が含まれる。

本発明の他の実施形態では、追加の癌治療は、免疫刺激物質、例えば、サイトカインおよび抗体の群から選択される。そのようなサイトカインは、限定するものではないが、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｉ型ＩＦＮ、インターロイキン２１、インターロイキン２、インターロイキン１２およびインターロイキン１５からなる群から選択され得る。抗体は、好ましくは、免疫刺激抗体、例えば、抗ＣＤ４０抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。免疫刺激物質はまた、免疫阻害細胞（例えば、制御性Ｔ細胞）または因子を枯渇させることができる物質であり得、上記物質は、例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり得る。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＨＥＣＴ、ＲＩＮＧおよびＵ－ｂｏｘタンパク質）は、免疫細胞機能の主要な分子調節因子として浮上しており、それぞれが、タンパク質溶解的な破壊に対する特定の阻害分子を標的とすることにより、感染中の免疫応答の調節に関与している可能性がある。いくつかのＨＥＣＴおよびＲＩＮＧ Ｅ３タンパク質は、免疫自己寛容の誘導および維持にも関連している：ｃ－Ｃｂｌ、Ｃｂｌ－ｂ、ＧＲＡＩＬ、ＩｔｃｈおよびＮｅｄｄ４はそれぞれ、Ｔ細胞増殖因子の産生および増殖を負に調節する。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、チェックポイント阻害剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と一緒に投与される。本発明のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、以下の非限定的な標的群のうちの１つ以上、すなわち、ＣＥＡＣＡＭ１、ガレクチン－９、ＴＩＭ３、ＣＤ８０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－２、ＣＤ１５５、ＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＬＡＧ３、ＧＩＴＦ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯおよびＴＤＯに作用している。これらは公知の標的であり、これらの標的のいくつかはＭｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２０１５）に記載されている。式（１）の化合物と一緒に投与されるチェックポイント阻害剤の例には、抗ＰＤ－１：ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ；抗ＰＤ－Ｌ１：アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ；および１つの抗ＣＴＬＡ－４：イピリムマブがある。これらのチェックポイント阻害剤の各々は、式（１）の化合物のいずれか１つと組み合わせて実施形態の主題とすることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と一緒に投与される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＴＬＡ４経路の１つ以上の阻害剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４経路の阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する１つ以上の抗体から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ経路の１つ以上の阻害剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ経路の１つ以上の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に対する１つ以上の抗体から選択される。

健康な成人被験体ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症の疑わしい兆候を有する成人被験体を対象に、経口投与された式Ｉの化合物の安全性、忍容性および薬物動態を評価する第１相無作為化二重盲検プラセボ対照ファーストインヒューマン試験で式Ｉの化合物を試験する。

本試験は、健康な被験体に単回用量および複数回用量として式Ｉの化合物を経口投与した場合の安全性、忍容性および薬物動態データを得ることを目的とする。さらに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症を有することが疑われる被験体に式Ｉの化合物を複数回用量として経口投与した場合の安全性および忍容性データを得るための任意の部分が含まれている。

単回用量および複数回漸増用量を用いたファーストインヒューマン試験から得られた結果に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、ヒトでは安全かつ良好に忍容され、好ましいＰＫパラメーターは、典型的には１日１回または１日２回５ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１日２回１０ｍｇ～１００ｍｇの特定の用量範囲の１日１回または１日２回投与を裏付けるとの結論が下された。

式（Ｉ）の化合物は、化学名（ＩＵＰＡＣ）５－ブロモピリジン－３－イル３－デオキシ－３－［４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドを有する。

化合物は、本明細書では、「式Ｉの化合物」と呼ばれる。

式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーと式Ｉの化合物の溶液との混合物を含む液体組成物では、ポリマーは、使用されるポリマーに依存する好適な溶媒に溶解または分散される。当業者であれば、ＨＰＭＣが使用される場合、ジクロロメタン、エタノール、水、または水とアセトンとの混合物が好適であるなど、最適な溶媒を見出すために様々な溶媒および溶媒混合物のスクリーニングを容易に行うことができる。さらに、式Ｉの化合物は、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどの様々な溶媒に溶解することができ、ここで当業者は、最適な溶媒を見出すために好適な溶媒または溶媒混合物のスクリーニングを行うことができる。例えば、式Ｉの化合物については、アセトンおよびＴＨＦが好ましく、特にアセトン水溶液の混合物が好ましい。ポリマーと式Ｉの化合物とは、同じ溶媒に溶解されてもよいことに留意されたい。

式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーおよび式Ｉの化合物の溶液の混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む液体組成物を調製する場合、ポリマーは第１の溶媒に溶解または分散され、式Ｉの化合物は第２の溶媒に溶解される。第１および第２の溶媒は、同じであっても異なってもよい。例えば、ポリマーはアセトンと水との混合物などの溶媒に溶解されてもよく、次いで、式Ｉの化合物は、ポリマーを含む同じ溶媒溶液に溶解される。ポリマーと式Ｉの化合物とを溶解する順序は重要ではないが、一実施形態では、最初にポリマーを溶解させ、次いで式Ｉの化合物をポリマーを含む溶媒に溶解させることが好ましく、第２の実施形態では、ポリマーを１つの溶媒に溶解させ、式Ｉの化合物を異なる溶媒に溶解させ、２つの溶液を混合することが好ましい。場合により、薬学的に許容される添加剤は、溶液のいずれか１つ、例えば、第１もしくは第２の溶液もしくは分散液に、または第１および第２の溶液もしくは分散液の混合物に、またはポリマーおよび／または式Ｉの化合物を含む溶液もしくは分散液に溶解される。薬学的に許容される添加剤は、典型的には、好適な界面活性剤および／または細孔形成賦形剤から選択される。

式Ｉの非晶質化合物は、非晶質固体分散体または薬物層状組成物として安定化することができる。

したがって、本発明は、式Ｉの非晶質化合物と、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーとの混合物を含む非晶質固体分散体組成物に関する。場合により、薬学的に許容される添加剤が組成物に含まれてもよい。

式Ｉの非晶質化合物対ポリマーの重量比は、式Ｉの最も安定な非晶質化合物を提供するために使用されるポリマーに応じて変更することができ、好適な範囲は１：０．５～１：５である。非晶質固体分散体中の式Ｉの化合物の非晶質形態の経時的な再結晶を防止するために、さらに好ましい重量比は１：１～１：３であり、最適な重量比は約１：２であることが見出された。加えて、または独立して、式Ｉの非晶質化合物は０．５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗの濃度で存在し、ポリマーは少なくとも０．１％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる。例えば、式Ｉの非晶質化合物は、１％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、２～７０％ｗ／ｗ、５～６０％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗおよび２０～４０％ｗ／ｗからなる範囲から選択される濃度で存在する。好ましくは、式Ｉの非晶質化合物は、３０～４０％ｗ／ｗの範囲の濃度で存在する。例えば、ポリマーは、０．１％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１～８０％ｗ／ｗ、５～７０％ｗ／ｗ、１０～６０％ｗ／ｗ、２０～５０％ｗ／ｗおよび３０～４０％ｗ／ｗからなる範囲から選択される濃度で存在する。好ましくは、ポリマーは、６０～７０％ｗ／ｗの範囲の濃度で存在する。

本発明の非晶質固体分散体組成物は、経口投与のためにカプセルに充填するか、錠剤に圧縮することができる。

典型的には、本発明は、本発明の非晶質固体分散体組成物を含む経口投与用錠剤組成物に関する。賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤などを加える前の式Ｉの非晶質化合物対ポリマーの上述の重量比ならびに式Ｉの非晶質化合物およびポリマーの濃度も、本発明の錠剤に適用される。

さらに、本発明は、ａ）外表面を有する不活性固体コアと、ｂ）式Ｉの非晶質化合物、および式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーの混合物とを含む薬物層状組成物であって、混合物が、例えば、好適な溶媒に溶解させた混合物を不活性固体コアの外表面上に噴霧し、溶媒を蒸発させることによって、層として適用される薬物層状組成物に関する。式Ｉの非晶質化合物対ポリマーの重量比は、最も安定な薬物層状組成物を提供するように変更することができ、好適な範囲は１：０．５～１：５である。薬物層状組成物中の式Ｉの化合物の非晶質形態の経時的な再結晶を防止するために、さらに好ましい重量比は１：１～１：３であり、最も好ましい重量比は約１：２である。加えて、または独立して、式Ｉの非晶質化合物は０．５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの濃度で存在し、ポリマーは１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗの濃度で存在し、不活性固体コアは４０％ｗ／ｗ～９８．５％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる。例えば、式Ｉの非晶質化合物は、１％ｗ／ｗ～１８％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗおよび１０％ｗ／ｗ～１４％ｗ／ｗからなる範囲から選択される濃度で存在する。例えば、ポリマーは、１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗからなる範囲から選択される濃度で存在する。例えば、不活性固体コアは、４５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗおよび６０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗからなる範囲から選択される濃度で存在する。好ましくは、薬物層状組成物は、１～１２％ｗ／ｗの濃度の式Ｉの非晶質化合物と、２～２４％ｗ／ｗの濃度のポリマーと、６４～９７％ｗ／ｗの濃度の不活性固体コアとを含む。一例は、式Ｉの非晶質化合物１．２％ｗ／ｗ、ポリマー２．４％ｗ／ｗおよび不活性固体コア９６．４％ｗ／ｗであり、別の例は、式Ｉの非晶質化合物１２％ｗ／ｗ、ポリマー２４％ｗ／ｗおよび不活性固体コア６４％ｗ／ｗである。別の好ましい実施形態は、１～１２％ｗ／ｗの濃度の式Ｉの非晶質化合物と、２～２４％ｗ／ｗの濃度のポリマーと、４５～９０％ｗ／ｗの濃度の不活性固体コアと、５～２０％ｗ／ｗの濃度の細孔形成賦形剤とを含む薬物層状組成物に関する。一例は、式Ｉの非晶質化合物１２％ｗ／ｗ、ポリマー２４％ｗ／ｗ、不活性固体コア５６．８％ｗ／ｗおよび細孔形成賦形剤７．２％ｗ／ｗである。

式Ｉの非晶質化合物とポリマーとの混合物は、不活性固体コアが単に担体として機能するため、不活性固体コアの表面全体または表面の一部のみに積層されてもよい。

本発明の薬物層状組成物は、典型的には、経口投与に適したカプセルに充填される。そのようなカプセルは、ゼラチンカプセル、例えば、サイズ０ Ｌｉｃａｐハードシェルゼラチンカプセルであり得る。

式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーが組成物の一部である上記の態様および実施形態では、そのようなポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドンビニルアセタート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタラート、およびヒプロメロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ポロキサマーならびにＧｅｌｕｃｉｒｅからなる群の１つ以上から選択される。

好ましい実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００～ＰＥＧ１００００）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドンビニルアセタート（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン、例えば（ＰＶＰ Ｋ３０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、例えば、ヒプロメロース６０３（ＨＰＭＣ ６０３）、ヒプロメロース６０６（ＨＰＭＣ ６０６）、ヒプロメロース６１５（ＨＰＭＣ ６１５）、ヒプロメロースフタラート－５５（ＨＰ－５５）、およびヒプロメロースアセタートスクシナート－ＬＦ（ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、ならびにＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４からなる群の１つ以上、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨＰＭＣ ６０３から選択される。

さらなる実施形態では、式Ｉの非晶質化合物は、組成物、例えば、薬物層状組成物または非晶質固体分散体組成物中に、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば５ｍｇ～９００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、１０～８００ｍｇ、２０～７００ｍｇ、３０～６００ｍｇ、４０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～３００ｍｇ、７０～２００ｍｇ、８０～１５０ｍｇまたは９０～１００ｍｇの量で存在する。好ましくは、１つの錠剤は、１～２００ｍｇ、例えば５～１００ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する。好ましくは、１つのカプセルは、１～２００ｍｇ、例えば５～１００ｍｇの量の式Ｉの化合物を含有する。典型的な実施形態では、この量は１日１回または１日２回投与される。

不活性固体コアが組成物の一部である上記の態様および実施形態では、不活性固体コアは、糖および微結晶セルロース（ＭＣＣ）からなる群から選択される材料から作製される。

典型的には、固体コアは、デンプン、スクロースおよび微結晶セルロース（ＭＣＣ）、好ましくはＭＣＣから作製される。

さらなる実施形態では、不活性固体コアは、治療上妥当な量の式Ｉの非晶質化合物を担持するのに十分に大きいサイズを有し、サイズは、典型的には少なくとも４０μｍ、例えば少なくとも５０μｍである。薬物層状組成物は、経口投与のためにカプセルに適合すべきであるため、サイズは３０００μｍを超えるべきでなく、そのような大きな粒子はまた、活性の低い薬物を担持し、したがってカプセルに最適でない場合がある。好ましい不活性コアは、５０～２０００μｍ、例えば、１００～１４００μｍ、１００～２００μｍ、２００～３５５μｍ、３５５～５００μｍ、５００～７１０μｍ、７１０～１０００μｍおよび１０００～１４００μｍの範囲であるべきである。

本発明の非晶質固体分散体組成物を調製する方法では、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーと式Ｉの溶解化合物との混合物を含む液体組成物の噴霧乾燥は、ＰｒｏＣｅｐＴ ４Ｍ８ Ｔｒｉｘ噴霧乾燥機を使用して、以下のパラメーターを用いて行うことができる：

本発明の薬物層状組成物を調製する方法では、不活性固体コア上に対する式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマーと式Ｉの溶解化合物との混合物を含む液体組成物の噴霧は、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＳＴＲＥＡ－１またはＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３などのＷｕｒｓｔｅｒインサートを装備した流動床を使用して、以下のコーティング溶液およびパラメーターを用いて行うことができる（「ＡＰＩ」は、「式Ｉの化合物」と交換可能に使用される）：

本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態に対抗することを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を緩和するため、疾患、障害または状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和または軽減するため、および／または疾患、障害または状態を治癒または排除するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与など、患者が罹患している所与の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図しており、予防とは、疾患、状態または障害に対抗することを目的とした患者の管理およびケアとして理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。治療は慢性的に行われ得る。治療される患者は、肺線維症もしくは他の種類の肺の線維症、腎線維症またはＮＡＳＨと診断されたヒト被験体であり得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、限定するものではないが、当業者が医薬組成物を製造するために本発明の化合物を処方する際に使用することを検討する担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、防腐剤などを含むことを意図している。

本発明の組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体は、式（Ｉ）の化合物、および医薬組成物の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で薬学的に許容されなければならない。組成物が、アレルギー反応などの有害反応を引き起こす可能性のあるいかなる物質も含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者に周知である。

上記のように、本明細書に開示される組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示される化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体をさらに含み得る。活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体との合計量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％（１００％ｗ／ｗ）超を構成しない。

プロセスのさらなる実施形態が、本明細書の実験セクションに記載されており、各個々のプロセスおよび各出発物質が、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。

上記の実施形態は、実施形態が本発明の特定の単数または複数の態様に関連することが明記されていない限り、本明細書に記載の態様（「治療方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための化合物」または「方法に使用するための化合物」など）のいずれか１つ、および本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを指すと理解されるべきである。

本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

すべての見出しおよび小見出しは、本明細書では便宜のためにのみ使用されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

そのすべての可能な変形例における上記の要素の任意の組合せが、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。

本発明を説明する文脈で使用される用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内にある各別個の値を個別に参照する簡潔な方法として役立つことを単に意図するものであり、各別個の値は、本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書に提供されるすべての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、適切な場合、特定の因子または測定に関して提供されるすべての正確な例示的な値は、「約」によって修飾された対応する近似測定も提供すると見なすことができる）。

本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。

本明細書に提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらによく明らかにすることを意図しており、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な何らかの要素を示すと解釈されるべきではない。

本明細書中の特許文献の引用および援用は、便宜のためにのみ行われ、当該特許文献の有効性、特許性および／または執行可能性に関するいかなる見解も反映しない。

単数または複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様または実施形態の本明細書中の説明は、特に明記しない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、その特定の単数または複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の同様の態様または実施形態に対する裏付けを提供することを意図している（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、特に明記しない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載するものとして理解されるべきである）。

本発明は、適用法によって許可される最大限の範囲まで、本明細書に提示される態様または特許請求の範囲に記載される主題のすべての修正および同等物を含む。

本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、これらは、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。前述の説明および以下の例に開示される特徴は、別個に、およびそれらの任意の組合せの両方で、本発明をその多様な形態で実現するための材料であり得る。

実験
非晶質固体分散体
ＰｒｏＣｅｐＴ製の４Ｍ８ ＴｒｉＸ噴霧乾燥機を使用して、ＡＰＩ－ＨＰＭＣ ６０３（１：２）噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）の少量の試験バッチを調製した。１グラムのＨＰＭＣ ６０３を２２．２ｍＬのＤＣＭ／エタノール（１／１）溶液に溶解させ（４５ｍｇ／ｍＬ）、５００ｍｇのＡＰＩを１０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた（５０ｍｇ／ｍＬ）。２つの溶液を室温で混合し、４５μｍフィルターを通して濾過し、続いて以下に列挙するパラメーターを使用して噴霧乾燥させた。

噴霧乾燥に使用したパラメーター：

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって、調製したＳＤＤを特性評価した。ＸＲＰＤデータは、ＳＤＤが非晶質であったことを示し、ｍＤＳＣ走査から得られた１０９℃での単一のＴｇは、相分離のない、ＡＰＩとＨＰＭＣ ６０３との間の混和性系の形成を示した。噴霧乾燥の収率は、９７％のＨＰＬＣアッセイでは７８％であった。

図１は、ＡＰＩ／ＨＰＭＣ ６０３（１：２）ＳＤＤのＸＲＰＤディフラクトグラムである。

図２は、１０９℃でのＴｇを示す、ＡＰＩ／ＨＰＭＣ ６０３（１：２）ＳＤＤのｍＤＳＣサーモグラム（反転シグナル）である。

非製剤化ＡＰＩと比較したＡＰＩ－ＨＰＭＣ ６０３ ＳＤＤの溶解結果を図３に示す。ＡＰＩの低い溶解度のため、ＡＰＩのみを含有するカプセルからは１２％未満のＡＰＩ（すなわち、ＦａＳＳＩＦ中０．０１１ｍｇ／ｍＬ）が１８時間にわたって溶解媒体中に放出された。非製剤化ＡＰＩと比較して、ＡＰＩ－ＨＰＭＣ６０３ ＳＤＤ充填カプセルは、ＡＰＩの少なくとも８倍の溶解度と、大幅に改善された溶解プロファイルとを示し、１８時間以内に９７％を超えるＡＰＩが放出された（ＦａＳＳＩＦ中０．０９６ｍｇ／ｍＬ）。

ＳＤＤではプラグ形成が観察されたため、ポロキサマー１８８とＳＤＤとの物理的混合物から構成された第３の製剤を調製した。ポロキサマー１８８を加えると、プラグ形成が防止され、ＡＰＩの崩壊／溶解速度が上昇した（すなわち、溶解の２時間後、ポロキサマー１８８を含む場合７４％（０．０７３ｍｇ／ｍＬ）に対してポロキサマー１８８を含まない場合４３％（０．０４２ｍｇ／ｍＬ））。

ポロキサマーを含むおよび含まない調製したＳＤＤに対して、４週間の安定性試験を行った。２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで最大４週間保存した後、アッセイまたは溶解プロファイルに変化はなかった。ＳＤＤは両条件で非晶質のままであったが、保存中にＴｇは６０～７０℃にシフトするように思われた。

ポロキサマー１８８の代替として、ＳＤＤの分散を助ける界面活性剤ＳＬＳも評価した。ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の両方を含むＳＤＤは、同様の放出プロファイルをもたらしたが、ＳＬＳの存在下では、ＳＤＤ粉末は、ポロキサマー１８８を使用した場合（約３０分）よりも速い１０分以内に溶解媒体中に完全に視覚的に分散した。

式Ｉの非晶質化合物の噴霧コーティング／薬物積層
Ａｅｒｏｍａｔｉｃコーター（流動床実験ユニット、ＧＥＡ Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ製のＳＴＲＥＡ－１）を使用することにより、小規模（３０ｇの層状ペレット）での薬物積層を行った。コーティング溶液の組成、および薬物積層プロセス中に使用したパラメーターを以下に示す。

薬物積層プロセスに使用したコーティング溶液およびパラメーター：

不活性コア上に薬物：ポリマー混合物を適用するためのコーティング溶液を以下のように調製した。２００ｍＬのコーティング溶液を調製するために、１２ｇのＨＰＭＣ ６０３をビーカー内の４０ｍＬの蒸留水に加え、混合物をマグネチックスターラーを使用して撹拌しながら７０～８０℃に加熱した。ＨＰＭＣ ６０３が完全に分散した後、溶液を室温まで冷却すると、透明なＨＰＭＣ ６０３溶液が得られた。アセトン１４０ｍＬを溶液に加え、均質な溶液が得られるまでマグネチックスターラーを使用して混合物を撹拌した。これに６ｇのＡＰＩを加え、ＡＰＩが残らず溶解するまで溶液を撹拌した。プロセス中、アセトンの蒸発を防ぐためにパラフィルムを使用してビーカーを密封した。最後に、使用前にコーティング溶液を０．２５ｍｍメッシュを通してふるい分けした。

ＪＲＳ製の３０ｇのＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）微結晶セルロース（ＭＣＣ）スフェア７００（７１０～１０００μｍ）を薬物積層に使用した。薬物層状ＭＣＣスフェアの最終組成を以下に示す。

薬物層状ペレットの組成：

得られた薬物層状ペレットをＵＶ－ＨＰＬＣによって分析して、薬物負荷を決定し、ＳＥＭ、ＸＲＰＤによって生体関連（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）培地への溶解を決定した。

ＵＶ－ＨＰＬＣの結果は、ペレットの薬物負荷が１２．１９％であり、ＡＰＩの分解は観察されなかったことを示した。ＸＲＰＤは、ＡＰＩが薬物積層後も非晶質のままであることを示した。

薬物層状ペレットの溶解プロファイルと、ＡＰＩ単独およびＡＳＤ製剤（ＳＤＤ（ＡＰＩ：ＨＰＭＣ６０３＝１：２）とポロキサマー１８８の物理的混合物）の溶解プロファイルとを比較した（図４を参照）。薬物層状ペレットは、３時間以内にＡＳＤ製剤のものと同様の最大放出率を示すが、初期放出速度はやや遅く、３０分以内にはＡＰＩの約３３％が放出された（ＡＳＤ製剤から放出された約５０％と比較して）。

比較的遅い溶解をさらに検討するために、ＨＰＣコーティングを薬物層状ペレットの表面に適用した（７％重量増加）。Ｃａｌｅｖａミニコーター乾燥機を使用してコーティングプロセスを行い、５ｇの薬物層状ペレットにコーティング溶液を約１時間噴霧して、７％のポリマー重量増加を達成した。使用したコーティング溶液は５％ｗ／ｗ ＨＰＣ水溶液であり、使用したパラメーターと、最終ＨＰＣコーティング薬物層状ペレットの組成とを以下に示す。

ＨＰＣコーティングに使用したパラメーター：

ＨＰＣコーティング薬物層状ペレットの組成：

ＨＰＣコーティングペレットの溶解試験は、ＨＰＣコーティングペレットが３０分以内に生体関連溶解媒体中に完全に分散したが、溶解プロファイルが改善されなかったことを示した（図５を参照）。

薬物層状ペレットに対して４週間の安定性試験を行った。サイズ００ Ｌｉｃａｐハードシェルゼラチンカプセルに、薬物層状ペレットを手作業で充填した（４１０ｍｇのペレット／カプセル、５０ｍｇのＡＰＩに相当）。閉じたガラスバイアルにカプセルを入れ、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％でインキュベートした。各時点（Ｔ＝０、７日間および４週間）で、ＸＲＰＤ、ＳＥＭおよび溶解によって試料を分析／特性評価した。

安定性試験の結果は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％で４週間保存した後、ペレットが変化しないままであることを示している。薬物層状ペレットの溶解プロファイルは、いずれの条件でも変化しなかった。ＸＲＰＤにより、ＡＰＩが非晶質のままであり、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％の両方で保存した場合、４週間の期間中に再結晶の形跡が認められないことも確認された。薬物層状ペレットのＳＥＭの結果は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％の両方で４週間の保存中にペレットの表面への明らかな形態変化が観察されなかったことを示している。

さらに大きな規模（１～４ｋｇのコーティングペレット）では、６または７インチのＷｕｒｓｔｅｒインサートを有するＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３流動床を使用して薬物積層を行った。薬物積層プロセス中に使用した装置パラメーターを以下に示す。２つの異なる薬物負荷のＭＣＣスフェアを調製した。

薬物積層プロセスに使用したパラメーター：

以下のようにコーティング溶液を調製した。水をジャケット付き混合ボウルに入れ、３５～３７℃に加熱した。ＨＰＭＣを混合しながら、加熱した水にゆっくり加え、次いで、混合物を５２～５５℃に加熱し、均質な分散液が形成されるまで混合を続けた。混合物を室温に冷却し、透明な溶液が得られるまで混合を続けた。流動床コーティング機に溶液を供給するのに適したガラス容器内で、ＨＰＭＣ水溶液およびアセトンを一緒に混合した。ＡＰＩをＨＰＭＣ水溶液／アセトン混合物に溶解させた。ＭＣＣマイクロスフェアを流動床コーティング機のボウルに移し、所望の量の薬物積層が達成されるまでＡＰＩ／ＨＰＭＣ水溶液／アセトン混合物を噴霧コーティングした。薬物層状ＭＣＣスフェアの最終組成を以下に示す。

薬物層状ペレットの組成：

細孔形成剤の使用：
積層溶液に細孔形成剤を含めて、追加の薬物積層試験を行った。細孔形成剤、例えば、リン酸二水素カルシウム、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースは、コーティング中に小さな細孔またはチャネルを形成させる、ＨＰＭＣ ６０３および式Ｉの化合物とともに積層溶液に加えられる賦形剤である。細孔は、層状コーティングのさらに迅速な湿潤を可能にするため、コーティングされたマイクロスフェアからの薬物放出速度を増加させる。これらの賦形剤は、最大２０％ｗ／ｗ濃度で加えることができる。賦形剤は、噴霧コーティング前に、ＨＰＭＣ ６０３ポリマー水溶液に、または式Ｉの化合物を含有する最終アセトン／水溶液に溶解させることができる。

細孔形成賦形剤を含有する薬物層状ペレットの一例は、以下の組成を有する。

細孔形成賦形剤を含む薬物層状ペレットの組成：

上記組成物を使用して、薬物層状ペレットを製造した。ＳＥＭ分析は、コーティングペレットの表面上の細孔の存在を示した。溶解試験は、リン酸二水素カルシウムを含まない薬物層状ペレットよりも速い放出プロファイルを示した。

ヒトにおける薬物動態データ
本試験の第１部は、上記薬物層状製剤を使用して健康な被験体に式Ｉの化合物を単回用量として経口投与した場合の安全性、忍容性および薬物動態データを得ることを目的とする。

健康な被験体コホートＡ１から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）５ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物５ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＡ２から得られた実験データ：式Ｉの化合物２０ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物２０ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

絶食状態の健康な被験体コホートＡ３から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）５０ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物５０ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

摂食状態の健康な被験体コホートＡ３から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）５０ｍｇ
摂食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物５０ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＡ４から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）５０ｍｇ（１０×５ｍｇカプセルとして）
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物５０ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＡ５から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）１００ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物１００ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＡ６から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）２００ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物２００ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＡ７から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）４００ｍｇ
絶食状態の健康な被験体６例に、式Ｉの化合物４００ｍｇのカプセルを単回用量として経口投与し、被験体２例にプラセボを投与した。最初の被験体２例（実薬１例およびプラセボ１例）には、残りの被験体の２４時間前に投与した。投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。以下の表を参照されたい。

本試験の第２部は、上記薬物層状製剤を使用して健康な被験体に式Ｉの化合物を１０日間１日２回経口投与した場合の安全性、忍容性および薬物動態データを得ることを目的とする。

健康な被験体コホートＢ１から得られた実験データ：式Ｉの化合物（ＡＰＩ）５０ｍｇ
１０日間にわたって１日２回、健康な被験体８例に式Ｉの化合物５０ｍｇのカプセルを経口投与し、被験体３例にプラセボを経口投与した。１日目の投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。１０日目に採血を繰り返した。以下の表を参照されたい。

健康な被験体コホートＢ２から得られた実験データ：式Ｉの化合物１００ｍｇ
１０日間にわたって１日２回、健康な被験体８例に式Ｉの化合物１００ｍｇのカプセルを経口投与し、被験体３例にプラセボを経口投与した。１日目の投与前、次いで投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４時間の時点で、静脈穿刺によって、血漿ＡＰＩ濃度の薬物動態分析のための血液試料を得た。１０日目に採血を繰り返した。以下の表を参照されたい。

Claims (27)

1. 式Ｉの化合物の非晶質形態
   

   
2. 請求項１に記載の非晶質形態と、場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
3. 式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための溶解または分散ポリマー、および式Ｉの化合物の溶液の混合物と、
   

   

   
   場合により、薬学的に許容される添加剤の溶液とを含む、液体組成物。
4. 式Ｉの非晶質化合物および式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマーの混合物と、場合により、薬学的に許容される添加剤とを含む非晶質固体分散体組成物。
5. 前記混合物が、１：０．５～１：５の範囲の、式Ｉの非晶質化合物対前記ポリマーの重量比を有する、請求項４に記載の組成物。
6. 式Ｉの非晶質化合物が０．５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗの濃度で存在し、前記ポリマーが少なくとも０．１％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる、請求項４または５に記載の組成物。
7. 請求項４～６のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体組成物を含む、経口投与用錠剤組成物。
8. ａ）外表面を有する不活性固体コアと、ｂ）式Ｉの非晶質化合物、式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するためのポリマー、および場合により、薬学的に許容される添加剤の混合物とを含む薬物層状組成物であって、前記混合物が、前記不活性固体コアの前記外表面上の層である薬物層状組成物。
9. 好適な溶媒に溶解させた前記混合物が、前記不活性固体コアの前記表面上に噴霧される、請求項８に記載の薬物層状組成物。
10. 前記混合物が、１：０．５～１：５の範囲の、式Ｉの非晶質化合物対前記ポリマーの重量比を有する、請求項８または９に記載の薬物層状組成物。
11. 式Ｉの非晶質化合物が０．５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの濃度で存在し、前記ポリマーが１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗの濃度で存在し、前記不活性固体コアが４０％ｗ／ｗ～９８．５％ｗ／ｗの濃度で存在し、場合により、薬学的に許容される添加剤が加わって１００％ｗ／ｗになる、請求項８～１０のいずれか一項に記載の薬物層状組成物。
12. 請求項８～１１のいずれか一項に記載の薬物層状組成物を含む、経口投与用カプセル組成物。
13. 式Ｉの化合物の非晶質形態を安定化するための前記ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドンビニルアセタート（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒプロメロースフタラート、ヒプロメロースアセタートスクシナート、ＥｕｄｒａｇｉｔおよびＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４からなる群から選択される１つ以上、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３～１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記薬学的に許容される添加剤が存在し、細孔形成賦形剤を含む、請求項８～１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記細孔形成賦形剤が、前記層中に２０％ｗ／ｗまでの濃度で存在する、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記細孔形成賦形剤が、リン酸二水素カルシウム、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の組成物。
17. 前記不活性固体コアが、糖、例えば、デンプンおよびスクロース、ならびに微結晶セルロース（ＭＣＣ）からなる群から選択される材料でできている、請求項８～１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記不活性固体コアが、５０～２０００μｍの範囲のサイズを有する、請求項８～１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. ０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、５ｍｇ～９００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、２０～７００ｍｇ、３０～６００ｍｇ、４０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～３００ｍｇ、７０～２００ｍｇ、８０～１５０ｍｇまたは９０～１００ｍｇの量、典型的には５～２００ｍｇの量、好ましくは１０～１００ｍｇの量の、式Ｉの前記非晶質化合物を含む、請求項２～１８のいずれか一項に記載の組成物。
20. 請求項３に記載の液体組成物を調製する方法であって、
    ａ）前記ポリマーの溶液もしくは分散液を調製し、前記溶液もしくは分散液に式Ｉの化合物を溶解させ、場合により、前記溶液もしくは分散液に薬学的に許容される添加剤を溶解させ、それによって前記液体組成物を提供する工程；または
    ｂ）前記ポリマーの第１の溶液もしくは分散液と式Ｉの化合物の第２の溶液とを調製し、前記第１の溶液と第２の溶液とを混合し、場合により、前記第１もしくは第２の溶液もしくは分散液、または前記混合物に、薬学的に許容される添加剤を溶解させ、それによって前記液体組成物を提供する工程を含む方法。
21. 請求項４に記載の非晶質固体分散体組成物を調製する方法であって、
    請求項３に記載の液体組成物を噴霧乾燥させる工程と、前記非晶質固体分散体組成物を回収する工程とを含む方法。
22. 請求項８に記載の薬物層状組成物を調製する方法であって、
    請求項３に記載の液体組成物を不活性固体コア上に噴霧する工程と、前記薬物層状組成物を回収する工程とを含む方法。
23. 前記噴霧が、噴霧コーティングまたは流動床コーティングである、請求項２２に記載の方法。
24. 哺乳動物、例えば、ヒトの炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症、および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫；転移癌；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心疾患；心不全；病的血管新生、例えば、眼の血管新生、または眼の血管新生に関連する疾患もしくは状態、例えば、癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患、例えば、糖尿病；２型糖尿病；インスリン抵抗性；肥満；拡張期ＨＦ；喘息、およびヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む他の間質性肺疾患；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療するための方法に使用するための、請求項４～１９のいずれか一項に記載の組成物。
25. 式Ｉの化合物を含む前記組成物が、１日１回または１日２回投与される、請求項２４に記載の組成物。
26. 請求項４～１９のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症、および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫；転移癌；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心疾患；心不全；病的血管新生、例えば、眼の血管新生、または眼の血管新生に関連する疾患もしくは状態、例えば、癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患、例えば、糖尿病；２型糖尿病；インスリン抵抗性；肥満；拡張期ＨＦ；喘息、およびヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む他の間質性肺疾患；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療するための方法。
27. 式Ｉの化合物を含む前記組成物が、１日１回または１日２回投与される、請求項２６に記載の方法。
    
    

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