CN113330019A

CN113330019A - 5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的无定形形式

Info

Publication number: CN113330019A
Application number: CN201980089710.7A
Authority: CN
Inventors: L·格拉韦勒; P·蒂明斯; A·彼得森
Original assignee: Galecto Biotech AB
Current assignee: Galecto Biotech AB
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20220064204A1; BR112021011657A2; WO2020127461A1; CA3122935A1; JP2022516437A; EP3898644A1; MX2021007335A; KR20210106477A

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物稳定的无定形形式以及包含治疗有效量的式(Ⅰ)化合物的口服给药组合物。

Description

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的无定形形式

技术领域

本发明涉及式Ⅰ化合物的无定形形式。当喷雾到惰性颗粒上面以及制备为无定形固体分散体时，式Ⅰ化合物的无定形形式可以用聚合物稳定。

背景技术

正如国际专利申请公开号WO2016120403中所描述的，式Ⅰ化合物被描述为可用于治疗各种失调或疾病的半乳凝素3抑制剂。式Ⅰ化合物具有高度结晶性，但溶解度相对较低，因此难以制备适合毒理学和临床研究的制剂。

发明内容

本说明书中所描述的无定形形式方法能够制备用于治疗哺乳动物(例如人类疾病)的方便剂型，没有本发明的话不可能实现这一点。因此，本文所描述的所有疾病、失调和/或病症可用本发明的制剂治疗。

采用X射线粉末衍射(XRPD)对式Ⅰ化合物的材料表征表明其高度结晶。233.7℃的高熔点表明其形成了非常稳定的晶体结构。热重分析(TGA)数据显示无水合迹象，动态气相吸附(DVS)显示式I化合物不吸湿，且无水合物形成迹象。

需要使用赋形剂来提高式I化合物的溶解度，并且由于早期溶液制剂中发现了暴露受限和耐受性差的问题，因此，开发了多次迭代的溶液制剂用于毒理学研究。

发现并研究了均含有式I无定形化合物的两种不同的无定形制剂，即1)无定形喷雾干燥分散体(ASD)和2)通过将式I的无定形化合物喷雾包衣/药物分层到惰性微球上面制备的结构化药物组合物。

发现了一种ASD制剂，其在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下可稳定4周。获得了包覆到惰性微球上面的式I化合物的一种药物分层制剂，发现其在25℃/60％RH条件下可稳定12个月，在40℃/75％条件下稳定6个月。

在广泛的方面，本发明涉及式Ⅰ化合物的无定形形式

另一方面，本发明涉及包含式Ⅰ化合物无定形形式和任选药学上可接受的添加剂的药物组合物。

在进一步的方面，本发明涉及一种液体组合物，其包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散的聚合物与式Ⅰ化合物溶液，以及任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物。

在更进一步的方面，本发明涉及无定形固体分散体组合物，其包含式I无定形化合物与用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物，以及任选药学上可接受的添加剂的混合物。在一个实施方案中，所述混合物包含的式I无定形化合物与聚合物的重量比在1:0.5至1:5的范围内，例如1:1至1:3，例如1:2。在另一个实施方案中，式I无定形化合物以0.5％w/w至90％w/w的浓度存在，聚合物以至少0.1％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。

在进一步的方面，本发明涉及用于口服给药的片剂或胶囊组合物，其包含本发明的无定形固体分散体组合物。通常，本发明涉及片剂组合物。在一个特定的实施方案中，口服组合物(如片剂或胶囊)以每日一次给药。在另一个实施方案中，口服组合物(如片剂或胶囊)以每日两次给药。

在更进一步的方面，本发明涉及药物分层组合物，其包含a)具有外表面的惰性固体核和b)式I无定形化合物、用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物和任选药学上可接受的添加剂的混合物，其中所述混合物是惰性固体核外表面上的层。通常，通过喷雾合适溶剂中的混合物溶液，将混合物沉积到惰性固体核的表面上。在另一个实施方案中，所述混合物包含的式I无定形化合物与聚合物的重量比为1:0.5至1:5，例如1:1至1:3，例如1:2。在另一个实施方案中，式I无定形化合物以0.5％w/w至20％w/w的浓度存在，聚合物以1％w/w至40％w/w的浓度存在，惰性固体核以40％w/w至98.5％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。

在进一步的方面，本发明涉及用于口服给药的胶囊组合物，例如每日一次或每日两次，其包含本发明的药物分层组合物。已发现，本发明的药物分层组合物将易于手工或通过合适的制造设备封装在药物硬壳胶囊中，并且将允许定制胶囊中包含的剂量。

在上述方面和实施方案中，其中用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物是组合物的一部分，这种聚合物选自由一种或多种聚乙二醇(PEG)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVPVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(如(PVP K30))、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(如羟丙甲纤维素603(HPMC 603)、羟丙甲纤维素606(HPMC 606)、羟丙甲纤维素615(HPMC 615)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯-55(HP-55)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-LF(HPMCAS-LF))、聚丙烯酸树脂(Eudragit L100-55)、泊洛沙姆和月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)组成的组，优选羟丙基甲基纤维素，如HPMC 603。

在进一步的实施方案中，存在药学上可接受的添加剂。当在本发明的药物分层组合物中施加层时，添加剂可以包含成孔赋形剂。当存在成孔赋形剂时，其在层中的浓度通常至多20％w/w。本文所用的成孔赋形剂是本领域技术人员已知的，并且在一个实施方案中选自由磷酸二氢钙、乳糖、羟丙基纤维素和微晶纤维素以及包括其混合物组成的组。

在上述方面和实施方案中，其中惰性固体核是组合物的一部分时，所述惰性固体核选自由糖类(如淀粉和蔗糖)和微晶纤维素(MCC)组成的组的材料制成，优选MCC。

在进一步的实施方案中，惰性固体核的尺寸在50至2000μm范围内，例如100至1400μm。

在进一步的方面，本发明涉及制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散的聚合物与式Ⅰ化合物的溶液，以及任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物，包括以下步骤：

a)制备聚合物的溶液或分散体，并将式Ⅰ化合物溶解在溶液或分散体中，并任选将药学上可接受的添加剂溶解在溶液或分散体中，从而提供液体组合物；或者

b)制备聚合物的第一溶液或分散体和式Ⅰ化合物的第二溶液，并将第一和第二溶液混合，并任选将药学上可接受的添加剂溶解在第一或第二溶液或分散体或混合物中，从而提供液体组合物。

在更进一步的方面，本发明涉及一种制备无定形固体分散体组合物的方法，所述固体分散体组合物包含式I的无定形化合物与用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物，以及任选药学上可接受的添加剂的混合物，包括以下步骤：

喷雾干燥液体组合物，所述液体组合物包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散的聚合物与式Ⅰ化合物的溶液，以及任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物；和收集无定形固体分散体组合物。

如本文以及整个说明书和权利要求书中所用，“固体分散体”是指干燥的组合物，例如干粉。

在进一步的方面，本发明涉及制备药物分层组合物的方法，所述药物分层组合物包含a)具有外表面的惰性固体核和b)式I的无定形化合物、用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物与任选的药学上可接受的添加剂的混合物，其中所述混合物作为层施加在惰性固体核的外表面上，包括以下步骤：

将包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散的聚合物与式Ⅰ化合物的溶液以及任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物的液体组合物喷雾到惰性固体核上面，并收集药物分层组合物。在一个实施方案中，所述喷雾是喷雾-包衣或流化床包衣。

在进一步的方面，本发明涉及包含式Ⅰ化合物的口服组合物

和任选药学上可接受的添加剂，其中式Ⅰ化合物的存在量为0.1至1000mg，例如1至1000mg。优选地，所述组合物是固体口服组合物，例如片剂或胶囊。通常，一个片剂或一个胶囊是含有一定数量式Ⅰ化合物的单位剂量。然而，对于治疗，可以施用一个或多个单位剂量，诸如1至4个单位剂量，例如施用含有5mg式I化合物的1个胶囊，或施用4个胶囊，每个胶囊含5mg，加起来剂量为20mg。

在一个实施方案中，口服组合物是单位剂型。

在进一步的实施方案中，式Ⅰ化合物的存在量为5至900mg，例如10至800mg、20至700mg、30至600mg、40至500mg、50至400mg、60至300mg、70至200mg、80至100mg。在另一个实施方案中，式Ⅰ化合物的存在量为0.1mg至1000mg，例如0.1至1mg，例如0.2至0.8mg。一个实例是施用5mg式I化合物，另一个实例是施用20mg式I化合物，进一步的实例是施用50mg式I化合物，更进一步的实例是施用200mg式I化合物。每个单位剂量可以含有1mg至200mg，例如，20mg的给药可以通过对人受试者施用每个含有5mg式I化合物的4个胶囊来进行。

在更进一步的实施方案中，药学上可接受的添加剂以0.1至99.5％w/w，如10％w/w至99.5％w/w的浓度存在，式I化合物以0.5％w/w至90％w/w的浓度存在。

在进一步的实施方案中，药学上可接受的添加剂是选自由聚乙二醇(PEG)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂(Eudragit)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)、糖类(如淀粉和蔗糖)、微晶纤维素(MCC)和成孔赋形剂(如磷酸二氢钙、乳糖、羟丙基纤维素和微晶纤维素)及它们的混合物组成的组中的一种或多种。

在进一步的方面，本发明涉及本发明的组合物和上述定义的实施方案中任一种，其用于治疗哺乳动物(例如人)的疾病或失调的方法中，所述疾病或失调选自以下项组成的组：炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤(如T细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢失调；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，如眼血管生成或与眼血管生成相关的疾病或病症(如与癌症相关的新血管形成)；和眼病，如老年性黄斑变性和角膜新血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，如糖尿病；Ⅱ型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、间皮瘤；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。在一个实施方案中，所述疾病或失调是NASH。在另一个实施方案中，所述疾病或失调是癌症。在进一步的实施方案中，所述疾病或失调是肾纤维化。在一个实施方案中，口服组合物以每日一次给药，例如每日一次一至四个单位剂量。在另一个实施方案中，口服组合物以每日两次给药，例如每日两次一至四个单位剂量。特别地，每日一次的量为5mg至900mg。在另一个实施方案中，每日一次的量为0.1至5mg，例如0.1至1mg。特别地，每日两次的量为1mg至500mg，例如5mg至200mg。

在更进一步的方面，本发明涉及治疗选自以下哺乳动物疾病或失调的方法：炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤(如T细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢失调；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，如眼血管生成或与眼血管生成相关的疾病或症状(如与癌症相关的新血管形成)；和眼病，如老年性黄斑变性和角膜新血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病，包括施用治疗有效量的本发明组合物(例如无定形固体分散体组合物或药物分层组合物)和上述定义实施例中的任一种。在进一步的实施例中，口服组合物以每日一次或每日两次给药，例如每日一次或每日两次一至四个单位剂量。特别地，每日一次的量为5mg至900mg。特别地，每日两次的量为1mg至500mg，如5mg至200mg。

在治疗方法的一个实施方案中，所述组合物包含式Ⅰ化合物的量为5至900mg，例如10-800mg、20-700mg、30至600mg、40至500mg、50至400mg、60至300mg、70至200mg。在进一步的实施方案中，施用1至4个单位剂量的式I化合物，例如1至4个胶囊或片剂，每个胶囊或片剂含有5至200mg的式I化合物，例如10至100mg的式I化合物。

本发明的另一方面涉及组合治疗，包括将本发明的式(I)化合物与不同于式(I)化合物的治疗活性化合物(可与“不同治疗活性化合物”互换使用)一起给药。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和不同的治疗活性化合物的组合，用于治疗哺乳动物中半乳凝素-3与配体结合有关的失调。下文公开了此类失调。

在本发明的一个实施方案中，将本发明治疗有效量的至少一种式(I)化合物与不同治疗活性化合物组合施用于有此需要的哺乳动物。在进一步的实施方案中，将式(I)化合物与不同的治疗活性化合物的所述组合施用于患有以下疾病的哺乳动物：炎症；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤(如T细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢失调；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，如眼血管生成或与眼血管生成相关的疾病或症状(如与癌症相关的新血管形成)；和眼病，如老年性黄斑变性和角膜新血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，如糖尿病；Ⅱ型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。

施用式(I)化合物与不同治疗活性化合物组合可以治疗、控制和/或预防的癌症实例的非限制性组选自：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、颅咽管瘤(craniopharingiomas)、神经鞘瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)和重链病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金淋巴瘤、直肠癌、尿路癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌(stomach cancer)、脑瘤、肝癌、喉癌、食道癌、乳腺肿瘤、儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)、胸腺ALL、B细胞ALL、急性髓系白血病、粒单核细胞样白血病、急性巨核细胞样白血病、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、急性髓系白血病、慢性髓系白血病和T细胞白血病、大小型非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、胃癌(gastric cancer)、头颈癌、慢性淋巴性白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。

在本发明的一些方面中，施用至少一种本发明的式(I)化合物和至少一种另外的治疗剂显示出治疗协同作用。在本发明方法的一些方面，与单独施用本发明的至少一种式(I)化合物或另外的治疗剂之后观察到的治疗反应相比，组合施用本发明的至少一种式(I)化合物和另外的治疗剂之后观察到的治疗反应得到改善。

本发明的另一个方面涉及组合治疗，包括将本发明的式(I)化合物与不同于式(I)化合物的抗纤维化化合物一起施用于有此需要的哺乳动物。在进一步的实施方案中，这种抗纤维化化合物可选自以下抗纤维化化合物的非限制性组：吡非尼酮、尼达尼布(nintedanib)、辛妥珠单抗(simtuzumab)(GS-6624、AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458、PAT-1251和PBI-4050。

本发明更进一步的方面涉及组合治疗，包括将式(I)化合物与另一种常规癌症治疗(如化疗或放疗、或免疫刺激物质治疗、基因治疗、抗体治疗和树突细胞治疗)组合施用于有此需要的哺乳动物。

在一个实施方案中，式(I)化合物与至少一种选自抗肿瘤化疗剂的附加治疗剂一起给药。在进一步的实施方案中，抗肿瘤化疗剂选自：全反式维甲酸、辅酶B12(Actimide)、氮杂胞苷(Azacitidine)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、博莱霉素、卡铂、卡培他滨(Capecitabine)、顺铂、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素(Daunorubicin)、多西他赛、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、阿霉素、表阿霉素(Epirubicin)、依托泊苷(Etoposide)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他滨(Gemcitabine)、羟基脲、伊达比星(Idarubicin)、伊立替康(Irinotecan)、来那度胺(Lenalidomide)、亚叶酸、氮芥(Mechlorethamine)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷利米得(Revlimid)、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星(Valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施例中，与本发明药剂联用的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康(irinotecan)、5-FU和亚叶酸。

在本发明进一步的实施方案中，进一步的常规癌症治疗包括放射治疗。在一些实施方案中，放射治疗包括递送至肿瘤的局部放射治疗。在一些实施例中，放射治疗包括全身放射。

在本发明的其它实施方案中，进一步的癌症治疗选自免疫刺激物质如细胞因子和抗体的组。这些细胞因子可选自但不限于：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、I型干扰素、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15组成的组。所述抗体优选为免疫刺激抗体，例如抗-CD40或抗-CTLA-4抗体。免疫刺激物质也可以是能够消耗免疫抑制细胞(如调节性T细胞)或因子的物质，例如所述物质可以是E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT蛋白、RING蛋白和U-box蛋白)已成为免疫细胞功能的关键分子调节因子，它们中的每一个都可能通过靶向特异性抑制分子进行蛋白水解破坏而参与感染时免疫反应的调节。现已有多种HECT蛋白和RING E3蛋白与免疫自身耐受的诱导和维持有关：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4中的每一个均负向调节T细胞生长因子的产生和增殖。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物与至少一种选自检查点抑制剂的其它治疗剂一起给药。在本发明的一些实施方案中，检查点抑制剂作用于下述一种或多种非限制性靶组：CEACAM1、半乳凝素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO和TDO。这些是已知的靶点，并且在Melero et al.,Nature Reviews Cancer(2015)中描述了其中的一些靶点。与式(I)化合物一起给药的检查点抑制剂的实例有：抗PD-1:纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)。抗PD-L1：阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)和一种抗CTLA-4：伊匹单抗(Ipilimumab)。这些检查点抑制剂中的每一种都可以与式(1)化合物中的任何一种组合而成为实施方案的主题。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的其它治疗剂一起给药。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物与选自一种或多种CTLA4途径抑制剂的至少一种其它治疗剂一起给药。在一些实施方案中，CTLA4途径抑制剂选自一种或多种抗CTLA4的抗体。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物与选自一种或多种PD-1/PD-L途径抑制剂的至少一种其它治疗剂一起给药。在一些实施方案中，一种或多种PD-1/PD-L途径抑制剂选自一种或多种抗PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体。

具体实施方式

在一期随机、双盲、安慰剂对照的首次人体研究中对式I化合物进行了试验，其中在健康成人受试者及疑似非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化指征的成人受试者中开展了口服式I化合物的安全性、耐受性和药代动力学评估。

该研究旨在获得健康受试者口服单剂量和多剂量式I化合物时的安全性、耐受性和药代动力学数据。此外，还包括了一个可选部分，以获得疑似非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化受试者口服多剂量式I化合物时的安全性和耐受性数据。

基于单次和多次递增剂量的首次人体研究的结果，得出结论：式(I)化合物在人体内既安全又耐受良好，有利的PK参数支持在特定剂量范围内以每日一次或每日两次给药，通常为5mg至200mg，每日一次或每日两次给药，例如10mg至100mg，每日两次给药。

式(I)化合物的化学名称为(IUPAC)5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。

该化合物在本文称为“式Ⅰ化合物”。

在包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散聚合物与式Ⅰ化合物溶液的混合物的液体组合物中，聚合物溶解或分散在取决于所用聚合物的合适溶剂中。本领域技术人员可以容易地筛选各种溶剂以及溶剂混合物以找到最佳溶剂，例如当使用HPMC时，二氯甲烷、乙醇、水或水和丙酮的混合物是合适的。此外，式Ⅰ化合物可溶于各种溶剂，如丙酮、四氢呋喃、DMSO、甲醇、乙醇、二氯甲烷，在此，技术人员可对合适的溶剂或溶剂混合物进行筛选，以找到最佳溶剂。例如，对于式Ⅰ化合物，丙酮和THF是优选的，特别地，丙酮在水中的混合物是优选的。应当注意的是，聚合物和式I化合物可以溶解在相同的溶剂中。

当制备包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散聚合物与式Ⅰ化合物的溶液以及任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物的液体组合物时，将聚合物溶解或分散在第一溶剂中，将式Ⅰ化合物溶解在第二溶剂中。第一和第二溶剂可以相同或不同。例如，可以将聚合物溶解在诸如丙酮和水的混合物这样的溶剂中，然后将式Ⅰ化合物溶解在包含聚合物的相同溶剂溶液中。溶解聚合物和式Ⅰ化合物的顺序并不重要，然而，在一个实施方案中，优选先将聚合物溶解，然后将式Ⅰ化合物溶解在包含聚合物的溶剂中，在第二个实施方案中，优选将聚合物溶解在一种溶剂中，将式Ⅰ化合物溶解在不同的溶剂中，并将两种溶液混合。任选将药学上可接受的添加剂溶解在任何一种所述溶液中，例如溶解在第一或第二溶液或分散体中，或第一和第二溶液或分散体的混合物中，或包含聚合物和/或式Ⅰ化合物的溶液或分散体中。药学上可接受的添加剂通常选自合适的表面活性剂和/或成孔赋形剂。

式I的无定形化合物可被稳定为无定形固体分散体或药物分层组合物。

因此，本发明涉及无定形固体分散体组合物，其包含式I的无定形化合物与用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物的混合物。任选药学上可接受的添加剂可以包含在组合物中。

式I无定形化合物与聚合物的重量比可以根据所用的聚合物而变化，以提供最稳定的式I无定形化合物，合适的范围为1:0.5至1:5。为了防止无定形固体分散体中式Ⅰ化合物的无定形形式随时间发生重结晶，更优选重量比为1:1至1:3，并且发现最优选的重量比为约1:2。此外，或独立地，式I无定形化合物以0.5％w/w至90％w/w的浓度存在，聚合物以至少0.1％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。例如，式I无定形化合物以选自由1％w/w至80％w/w、2％至70％w/w、5％至60％w/w、10％至50％w/w和20％至40％w/w组成的组的浓度范围存在。优选式I无定形化合物以30-40％w/w的浓度存在。例如，聚合物以选自由0.1％w/w至99％w/w、1至80％w/w、5至70％w/w、10至60％w/w、20至50％w/w和30至40％w/w组成的组的浓度范围存在。优选聚合物以60-70％w/w的浓度存在。

本发明的无定形固体分散体组合物可以填充到胶囊中或压成片剂用于口服给药。

通常，本发明涉及包含本发明无定形固体分散体组合物的口服片剂组合物。如上所述的式I无定形化合物与聚合物的重量比以及式I无定形化合物和聚合物在加入赋形剂(如粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等)之前的浓度也适用于本发明的片剂。

进一步地，本发明涉及一种药物分层组合物，其包含a)具有外表面的惰性固体核和b)式I的无定形化合物与用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物的混合物，其中所述混合物作为层施用，例如通过将溶解在合适溶剂中的混合物喷雾到惰性固体核的外表面上并蒸发掉溶剂。可以改变式I无定形化合物与聚合物的重量比，以提供最稳定的药物分层组合物，合适的范围为1:0.5至1:5。为了防止药物分层组合物中式Ⅰ化合物的无定形形式随时间发生重结晶，更优选重量比为1:1至1:3，最优选重量比为约1:2。此外，或独立地，式I的无定形化合物以0.5％w/w至20％w/w的浓度存在，聚合物以1％w/w至40％w/w的浓度存在，惰性固体核以40％w/w至98.5％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。例如，式I无定形化合物以选自由1％w/w至18％w/w、5％w/w至15％w/w、7％w/w至15％w/w和10％w/w至14％w/w组成的组的浓度范围存在。例如，聚合物以选自由1％w/w至40％w/w、5％w/w至35％w/w、10％w/w至30％w/w和15％w/w至25％w/w组成的组的浓度存在。例如，惰性固体核以选自由45％w/w至90％w/w、50％w/w至80％w/w和60％w/w至70％w/w组成的组的浓度范围存在。优选药物分层组合物包含浓度为1-12％w/w的式I无定形化合物、浓度为2-24％w/w的聚合物和浓度为64-97％w/w的惰性固体核。一个实施例是1.2％w/w的式I无定形化合物、2.4％w/w的聚合物和96.4％w/w的惰性固体核，另一个实施例是12％w/w的式I无定形化合物、24％w/w的聚合物和64％w/w的惰性固体核。另一个优选的实施方案涉及药物分层组合物，其包含浓度为1-12％w/w的式I无定形化合物、浓度为2-24％w/w的聚合物、浓度为45-90％w/w的惰性固体核和浓度为5-20％w/w的成孔赋形剂。一个实施例是12％w/w的式I无定形化合物、24％w/w的聚合物、56.8％w/w的惰性固体核和7.2％w/w的成孔赋形剂。

式I无定形化合物与聚合物的混合物可以在惰性固体核的整个表面或仅部分表面的上分层，因为惰性固体核仅用作载体。

本发明的药物分层组合物通常填充到适于口服给药的胶囊中。这种胶囊可以是明胶胶囊，例如0号(size-0)的Licap硬壳明胶胶囊。

在上述方面和实施方案中，其中用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物是组合物的一部分，这种聚合物选自由一种或多种聚乙二醇(PEG)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVPVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素或HPMC))、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、聚丙烯酸树脂(Eudragit)、泊洛沙姆和月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)组成的组。

在优选的实施方案中，聚合物选自由一种或多种聚乙二醇(PEG300至PEG10000)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮如(PVP K30)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(如羟丙甲纤维素603(HPMC 603)、羟丙甲纤维素606(HPMC 606)、羟丙甲纤维素615(HPMC 615)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯-55(HP-55)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-LF(HPMCAS-LF))、聚丙烯酸树脂(Eudragit L100-55)和月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)组成的组，优选羟丙基甲基纤维素，如HPMC 603。

在进一步的实施方案中，式I无定形化合物以0.1mg至1000mg，如5mg至900mg的量存在于组合物，如药物分层组合物或无定形固体分散体组合物中。在进一步的实施方案中，式Ⅰ化合物的存在量为10-800mg、20-700mg、30-600mg、40-500mg、50-400mg、60-300mg、70-200mg、80-150mg或90-100mg。优选一个片剂含有1-200mg，如5-100mg的式Ⅰ化合物。优选一个胶囊含有1-200mg，如5-100mg的式Ⅰ化合物。在通常的实施方案中，该量以每日一次或每日两次给药。

在上述方面和实施方案中，其中惰性固体核是组合物的一部分，所述惰性固体核采用选自糖类和微晶纤维素(MCC)的材料制造。

通常，所述固体核由淀粉、蔗糖和微晶纤维素(MCC)，优选MCC制造。

在进一步的实施方案中，惰性固体核具有足够大的尺寸以携带治疗相关量的式I无定形化合物，并且该尺寸通常为至少40μm，例如至少50μm。由于药物分层组合物应适合放进口服给药的胶囊，其大小不应超过3000μm，此类大颗粒还可能携带较低活性的药物，因此不是胶囊的最佳选择。优选的惰性核应在50至2000μm的范围内，例如100至1400μm、100至200μm、200至355μm、355至500μm、500至710μm、710至1000μm和1000至1400μm。

在制备本发明的无定形固体分散体组合物的方法中，可以使用具有以下参数的ProCepT4M8 Trix喷雾干燥器，将包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散聚合物与溶解的式Ⅰ化合物的混合物的液体组合物进行喷雾干燥：

喷嘴	0.4-0.6mm
		空速	0.35m<sup>3</sup>/min
喷嘴气压	30PSI
		进口温度	90℃
出口温度	54.9℃
		旋风	小
样品进料速率	1-3mL/min

在制备本发明的药物分层组合物的方法中，将包含用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的溶解或分散聚合物与溶解的式Ⅰ化合物的混合物的液体组合物喷雾到惰性固体核上面，可以使用配备有Wurster插件的流化床来进行，例如，所述Wurster插件为具有以下包衣溶液和参数的诸如Aeromatic STREA-1或Glatt GPCG3(其中‘API’与‘式Ⅰ化合物’互换使用)：

本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指为了对抗病症(例如疾病或失调)而对患者进行的管理和护理。该术语旨在包括对患者所患有的特定病症的全方位治疗，例如施用活性化合物以减轻症状或并发症，延迟疾病、失调或病症的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、失调或病症以及预防病症，其中预防应理解为为了对抗疾病、病症或失调而对患者进行的管理和护理，并且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发作。治疗可以以慢性方式进行。待治疗的患者可以是诊断为肺纤维化或其他类型肺纤维化、肾纤维化或NASH的人类受试者。

本文所用的“药学上可接受的添加剂”旨在包括但不限于本领域技术人员在配制本发明的化合物以制备药物组合物时将考虑使用的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等。

可用于本发明组合物的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体从与式(I)化合物和药物组合物的其它成分相容的意义上来说，必须是药学上可接受的，并且对其接受者无害。优选组合物不应含有任何可能引起不良反应(如过敏反应)的物质。可用于本发明药物组合物的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域技术人员熟知的。

如上所述，除了本文公开的化合物之外，本文公开的组合物特别是药物组合物，可以进一步包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的组合含量可以不超过组合物，特别是药物组合物的100％重量(100％w/w)。

本文在实验部分中描述了所述方法的进一步实施方案，并且每个单独的方法以及每种起始材料构成了可形成实施方案的一部分的实施方案。

上述实施方案应视为参考本文所述的方面(如‘治疗方法’、‘药物组合物’、‘用作药物的化合物’或‘用于方法的化合物’)中的任何一个，以及本文所述的实施方案中的任何一个，除非具体说明一个实施方案涉及本发明的某个方面或多个方面。

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以引用的方式并入本文，其并入程度如同每一参考文献均单独且明确地指示以引用的方式并入且在本文中全文阐述一样。

本文使用的所有标题和子标题仅仅是为了方便，不应被解释为以任何方式限制本发明。

除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则上述元素在其所有可能的变化中的任何组合都被本发明所涵盖。

除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一(a)”和“一(an)”和“所述(the)”以及类似的指代物应被解释为均涵盖单数和复数。

除非本文另有说明，本文数值范围的叙述仅旨在作为单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法，并且每个单独数值被并入说明书中，如同其在本文被单独叙述一样。除非另有说明，本文提供的所有精确值代表相应的近似值(例如，关于特定因素或测量提供的所有精确的示例性值也可以被认为提供了相应的近似测量，在适当的地方用“大约”修饰)。

除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。

除非另有说明，否则本文任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)仅旨在更好地阐明本发明，不对本发明的范围构成限制。除非同样做了明确说明，说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何元素对于本发明的实践是必不可少的。

在此引用和并入专利文件只是为了方便，并不反映对此类专利文件的有效性、可专利性和/或可执行性的任何观点。

除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文使用诸如“包括”、“具有”、“包含”或“由…组成”等术语对本发明的任何方面或实施方案关于一个或多个元素的描述旨在为本发明的类似方面或实施例中特定的一个或多个元素“由…组成”、“本质上由…组成”或“实质上包括”提供支持(例如，除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的包含特定元素的组合物也应理解为描述由该元素组成的组合物)。

在适用法律允许的最大程度上，本发明包括本文所呈现的方面或权利要求中所述主题的所有修改和等同物。

通过以下实施例进一步说明本发明，然而，这些实施例不应被解释为对保护范围的限制。在前面的描述和下面的实施例中公开的特征，无论是单独地还是以它们的任意组合，都可以是以不同形式实现本发明的材料。

实验

无定形固体分散体

使用来自ProCepT的4M8 TriX喷雾干燥器制备了一小批试验API-HPMC 603(1:2)喷雾干燥分散体(SDD)。将1克HPMC 603溶于22.2mL DCM/乙醇(1/1)溶液(45mg/mL)中，将500mg API溶于10ml四氢呋喃(THF)(50mg/mL)中。将两种溶液在室温下混合，通过45-μm过滤器过滤，然后使用下列参数进行喷雾干燥。

喷雾干燥使用的参数:

喷嘴	0.4mm
		空速	0.35m<sup>3</sup>/min
喷嘴气压	30PSI
		进口温度	90℃
出口温度	54.9℃
		旋风	小
样品进料速率	1mL/min

用XRPD和调制差示扫描量热法(mDSC)对制备的SDD进行了表征。XRPD数据显示，SDD是无定形的，从mDSC扫描得到的109℃的Tg表明在API和HPMC 603之间形成了可混溶的体系，没有相分离。喷雾干燥产率为78％，HPLC测定的含量为97％。

图1是API/HPMC 603(1:2)SDD的XRPD衍射图。

图2是API/HPMC 603(1:2)SDD的mDSC热图谱(反向信号)，显示其Tg为109℃。

图3显示了API-HPMC 603SDD与未配制的API的溶出度比较结果。由于API的溶解度低，含API的胶囊在溶出介质中18小时内仅释放出不到12％的API(即0.011mg/mL，在FaSSIF中)。与未配制的API相比，API-HPMC603 SDD填充的胶囊显示API的溶解度至少高8倍，溶出曲线显著改善，18小时内97％以上的API被释放出来(0.096mg/mL，在FaSSIF中)。

由于观察到SDD形成栓塞，因此制备了由泊洛沙姆188与SDD的物理混合物组成的第三制剂。添加泊洛沙姆188防止了栓塞的形成，并致使API的崩解/溶出速率更快(即溶出2小时后含泊洛沙姆188(0.073mg/mL)的溶出率为74％vs.不含泊洛沙姆188(0.042mg/mL)的为43％)。

对制备的SDD(含和不含泊洛沙姆)进行了4周稳定性研究。在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下储存长达4周后，含量或溶出度曲线没有变化。在这两种条件下，SDD仍保持无定形状态，然而，在储存过程中，Tg似乎转移至60-70℃。

作为泊洛沙姆188的替代，对表面活性剂SLS帮助SDD分散的情况进行了评估。使用泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠(SLS)的SDD产生了相似的释放曲线，然而，在SLS的存在下，目测SDD粉末在10分钟内完全分散在溶出介质中，这比使用泊洛沙姆188(～30分钟)更快。

式I无定形化合物的喷雾包衣/药物分层

使用气动包衣机(流化床实验室设备，来自GEA Niro Inc.的STREA-1)进行小规模药物分层(30g分层微丸)。下面提供了包衣溶液的组成以及在药物分层过程中使用的参数。

包衣溶液和用于药物分层过程的参数：

药物包衣溶液：按照以下方法制备包覆惰性核的聚合物混合物。为了制备200mL包衣溶液，将12g HPMC 603加入到烧杯中的40mL蒸馏水中，并将混合物加热至70-80℃，使用磁力搅拌器搅拌。HPMC 603完全分散后，将溶液冷却至室温，得到透明的HPMC 603溶液。向溶液中加入140mL丙酮，并用磁力搅拌器搅拌混合物，直至得到均匀的溶液。向其中加入6gAPI，并搅拌溶液，直至所有API溶解。在此过程中，使用封口膜密封烧杯以防止丙酮蒸发。最后，使用前将包衣溶液经0.25mm筛孔过筛。

将来自JRS的30g

微晶纤维素(MCC)球700(710-1000μm)用于药物分层。药物分层MCC球的最终组成如下所示。

药物分层微丸的组成：

通过紫外-高效液相色谱法(UV-HPLC)以及扫描电镜(SEM)、XRPD法和生物相关介质溶出法分析生成的药物分层微丸，以测定药物载量。

UV-HPLC结果显示，微丸的载药量为12.19％，未观察到API降解。XRPD表明，API在药物分层后仍保持无定形状态。

将药物分层微丸的溶出度曲线与单独使用API以及ASD制剂(SDD(API:HPMC603＝1:2)和泊洛沙姆188的物理混合物)的溶出度曲线进行比较(见图4)。药物分层微丸在3小时内表现出与ASD制剂相似的最大％释放量，而初始释放速率稍慢，在30分钟内释放约33％的API(相比ASD制剂释放约50％)。

为了进一步研究较慢的溶出度，在药物分层微丸的表面施加了HPC包衣(增重7％)。使用Caleva微型包衣机干燥器进行包衣过程，用包衣溶液对5g药物分层微丸喷雾约1小时，以达到7％的聚合物增重。所用包衣溶液为5％w/w HPC水溶液，所用参数以及最终HPC包衣药物分层微丸的组成如下所示。

HPC包衣使用的参数：

HPC包衣药物分层微丸的组成：

材料	％w/w
		MCC 700球	59.8
API	11.2
		HPMC603	22.4
HPC	6.5
		总计	100

HPC包衣微丸的溶出度试验表明，虽然HPC包衣微丸在30分钟内完全分散在生物相关的溶出介质中，但溶出度曲线没有改善(见图5)。

对药物分层微丸进行了4周的稳定性研究。将药物分层微丸手动装入大小为00号(size-00)的Licap硬壳明胶胶囊(每个胶囊410mg微丸，相当于50mg API)。将胶囊置于密闭玻璃瓶中，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下培养。在每个时间点(T＝0、7天和4周)，通过XRPD、SEM和溶出度法对样品进行分析/表征。

稳定性研究结果显示，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下储存4周后，微丸仍保持不变。在任一条件下，药物分层微丸的溶出度均无变化。XRPD还证实，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下储存4周期间，API仍保持无定形状态，无重结晶迹象。药物分层微丸的SEM结果显示，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下储存4周，未观察到微丸表面出现明显的形态变化。

在较大规模(1-4kg包衣微丸)中，使用6或7英寸Wurster插件的Glatt GPCG3流化床进行药物分层。药物分层过程中使用的设备参数如下所示。制备了两种不同载药量的MCC球。

药物分层过程采用的参数：

包衣溶液制备如下。将水放入带夹套的混料罐中，并加热至35-37℃。在混合的同时，将HPMC缓慢加入到加热的水中，然后将混合物加热至52-55℃，并继续混合，直到形成均匀的分散体。将混合物冷却至室温，继续混合，直至得到透明溶液。将HPMC水溶液和丙酮在一个玻璃容器中混合，以适用于将溶液供应给流化床包衣机。将API溶解在HPMC水溶液/丙酮混合物中。将MCC微球转移至流化床包衣机的罐中，并用API/HPMC水溶液/丙酮的混合物进行喷雾包衣，直至达到期望的药物分层量。药物分层MCC球的最终组成如下所示。

药物分层微丸的组成：

成孔剂的使用：

开展了分层溶液中包含成孔剂的其他药物分层试验。成孔剂(如磷酸二氢钙、乳糖、羟丙基纤维素和微晶纤维素)是与HPMC 603和式Ⅰ化合物一起加入到分层溶液中的赋形剂，它们会在包衣中形成小孔或通道。这些孔允许更快速的润湿分层包衣，从而增大药物从包衣微球中释放的速率。这些赋形剂的添加量可高达20％w/w的浓度。在进行喷雾包衣之前，可以将赋形剂溶解在HPMC 603聚合物水溶液中或溶解在含有式I化合物的最终丙酮/水溶液中。

含有成孔赋形剂的药物分层微丸的一个实施例具有以下组成：

含有成孔赋形剂的药物分层微丸的组成：

使用上述组合物制备药物分层微丸。SEM分析显示包衣微丸表面存在孔。溶出度检测显示，与不含磷酸二氢钙的药物分层微丸相比，其释放速率更快。

人体药代动力学数据

本研究的第一部分旨在获得使用上述药物分层制剂在健康受试者中以单剂量口服式I化合物时的安全性、耐受性和药代动力学数据。

来自健康受试者队列A1的实验数据：5mg式I化合物(API)

6名健康受试者在禁食状态(fasted state)下口服5mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名施用活性成分和1名施用安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

来自健康受试者队列A2的实验数据：20mg式I化合物

6名健康受试者在禁食状态下口服20mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

来自禁食健康受试者队列A3的实验数据：50mg式I化合物(API)

6名健康受试者在禁食状态下口服50mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

来自进食健康受试者队列A3的实验数据：50mg式I化合物(API)

6名健康受试者在进食状态(fed state)下口服50mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

来自健康受试者队列A4的实验数据：50mg式I化合物(API)(10x5mg胶囊形式)

健康受试者队列A5的实验数据：100mg式I化合物(API)

6名健康受试者在禁食状态下口服100mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

健康受试者队列A6的实验数据：200mg式I化合物(API)

6名健康受试者在禁食状态下口服200mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

健康受试者队列A7的实验数据：400mg式I化合物(API)

6名健康受试者在禁食状态下口服400mg式I化合物胶囊作为单剂量，2名受试者接受安慰剂。前2名受试者(1名给活性成分和1名给安慰剂)在其余受试者服药前24小时服药。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。见下表。

表1单次口服给药后GB1211的几何(％CV)平均药代动力学参数

^a表示中间值(最小-最大)

^a表示中间值(最小-最大)

本研究的第二部分旨在获得使用上述药物分层制剂在健康受试者中口服施用式I化合物(每日两次，持续10天)时的安全性、耐受性和药代动力学数据。

来自健康受试者队列B1的实验数据：50mg式I化合物(API)

8名健康受试者接受50mg式I化合物胶囊，3名受试者接受安慰剂，口服每日两次，持续10天。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在第1天给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。第10天重复采血样。见下表。

来自健康受试者队列B2的实验数据：100mg式I化合物

8名健康受试者接受100mg式I化合物胶囊，3名受试者接受安慰剂，口服每日两次，持续10天。用于血浆API浓度药代动力学分析的血样在第1天给药前以及在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时通过静脉穿刺采集。第10天重复采血样。见下表。

表2多次口服给药后GB1211的几何平均(％CV)药代动力学参数

^a表示中间值(最小-最大)

NA＝不适用

^b由于0-12小时的短采样持续时间，t_1/2和导出参数不可靠：在本中期报告中仅出于探索目的进行报告。

Claims

1.式Ⅰ化合物的无定形形式

2.药物组合物，其包含权利要求1所述的无定形形式，以及任选药学上可接受的添加剂。

3.液体组合物，其包含用于稳定式Ⅰ化合物的无定形形式的溶解或分散的聚合物与式Ⅰ化合物的溶液和任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物，

4.无定形固体分散体组合物，其包含式I无定形化合物与用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物和任选药学上可接受的添加剂溶液的混合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述混合物包含的式I无定形化合物与聚合物的重量比为1∶0.5至1∶5。

6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述式I的无定形化合物以0.5％w/w至90％w/w的浓度存在，并且所述聚合物以至少0.1％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。

7.用于口服给药的片剂组合物，其包含权利要求4-6中任一项所述的无定形固体分散体组合物。

8.药物分层组合物，其包含a)具有外表面的惰性固体核和b)式I无定形化合物、用于稳定式I化合物无定形形式的聚合物和任选药学上可接受的添加剂的混合物；其中所述混合物是所述惰性固体核外表面上的层。

9.根据权利要求8所述的药物分层组合物，其中将溶解在合适溶剂中的所述混合物喷雾到惰性固体核的表面上。

10.根据权利要求8或9所述的药物分层组合物，其中所述混合物包含的式I无定形化合物与聚合物的重量比为1∶0.5至1∶5。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的药物分层组合物，其中所述式I无定形化合物以0.5％w/w至20％w/w的浓度存在，所述聚合物以1％w/w至40％w/w的浓度存在，所述惰性固体核以40％w/w至98.5％w/w的浓度存在，以及任选药学上可接受的添加剂添加至100％w/w。

12.用于口服给药的胶囊组合物，其包含权利要求8-11中任一项所述的药物分层组合物。

13.根据权利要求3-12中任一项所述的组合物，其中用于稳定式Ⅰ化合物无定形形式的聚合物是选自由聚乙二醇(PEG)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、Eudragit和Gelucire 44/14组成的组中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素。

14.根据权利要求8-13中任一项所述的组合物，其中存在药学上可接受的添加剂并且所述药学上可接受的添加剂包含成孔赋形剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述成孔赋形剂在所述层中以至多20％w/w的浓度存在。

16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中所述成孔赋形剂选自由磷酸二氢钙、乳糖、羟丙基纤维素和微晶纤维素组成的组。

17.根据权利要求8-16中任一项所述的组合物，其中所述惰性固体核选自由糖类，例如淀粉和蔗糖，和微晶纤维素(MCC)组成的组的材料制成。

18.根据权利要求8-17中任一项所述的组合物，其中所述惰性固体核的尺寸为50至2000μm。

19.根据权利要求2-18中任一项所述的组合物，其包含0.1mg至1000mg，例如5mg至900mg、10mg至800mg、20mg至700mg、30mg至600mg、40mg至500mg、50mg至400mg、60mg至300mg、70mg至200mg、80mg至150mg，或90mg至100mg，通常为5mg至200mg，优选10mg至100mg的量的式I无定形化合物。

20.制备权利要求3所述的液体组合物的方法，包括以下步骤：

a)制备聚合物的溶液或分散体，并将式I化合物溶解在溶液或分散体中，并任选将药学上可接受的添加剂溶解在溶液或分散体中，从而提供液体组合物；或者

b)制备聚合物的第一溶液或分散体和式I化合物的第二溶液，并将第一和第二溶液混合，并任选将药学上可接受的添加剂溶解在第一或第二溶液或分散体或混合物中，从而提供液体组合物。

21.制备权利要求4所述的无定形固体分散体组合物的方法，包括以下步骤：

喷雾干燥权利要求3所述的液体组合物并收集无定形固体分散体组合物。

22.制备权利要求8所述的药物分层组合物的方法，包括以下步骤：

将权利要求3所述的液体组合物喷雾到惰性固体核上面并收集药物分层组合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述喷雾是喷雾-包衣或流化床包衣。

24.根据权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于治疗哺乳动物例如人的疾病或失调的方法中，所述疾病或失调选自以下项组成的组：炎症；纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，例如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如T细胞淋巴瘤；转移癌；自身免疫性疾病，例如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢失调；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，例如眼血管生成或与眼血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新血管形成；和眼病，例如老年性黄斑变性和角膜新血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，例如糖尿病；Ⅱ型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述包含式Ⅰ化合物的组合物以每日一次或每日两次给药。

26.治疗哺乳动物的疾病或失调的方法，所述疾病或失调选自以下项组成的组：炎症；纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，例如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，例如T细胞淋巴瘤；转移癌；自身免疫性疾病，例如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢失调；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，例如眼血管生成或与眼血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新血管形成；和眼病，例如老年性黄斑变性和角膜新血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病，例如糖尿病；Ⅱ型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病，包括施用治疗有效量的权利要求4-19中任一项所述的组合物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中包含式Ⅰ化合物的组合物以每日一次或每日两次给药。