CZ20199A3 - Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy - Google Patents
Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20199A3 CZ20199A3 CZ2019-9A CZ20199A CZ20199A3 CZ 20199 A3 CZ20199 A3 CZ 20199A3 CZ 20199 A CZ20199 A CZ 20199A CZ 20199 A3 CZ20199 A3 CZ 20199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- enzalutamide
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- excipient
- crystalline
- Prior art date
Links
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 228
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 213
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 39
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 16
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 30
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 28
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 23
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 17
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- -1 form R1) Chemical compound 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N 0.000 description 1
- 238000003332 Raman imaging Methods 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující krystalický enzalutamid, farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, a alespoň jeden další farmaceuticky přijatelný excipient, která vykazuje při disolučních testech ve fosfátovém pufru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách za minutu prvních 45 minut a 150 otáčkách zbylých 15 minut, za 60 minut rozpuštění 80 až 95% veškeré účinné látky, a způsob přípravy této farmaceutické kompozice.
Description
Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy
Oblast techniky
Enzalutamid je látka s vysokou permeabilitou, avšak jediné, co limituje její biodostupnost, je její velmi špatná rozpustnost. V současné době je enzalutamid dostupný na trhu ve formě měkkých želatinových kapslí, které obsahují roztok enzalutamidu v látce na olejové bázi. Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice krystalického enzalutamidu vhodného pro použití v pevné lékové formě, se zvýšenou rozpustností, a tedy biodostupností.
Dosavadní stav techniky
Enzalutamid, MDV3100, což je chemicky 4-(3-(4-kyano-3-(trifluoromethy1)fenyl)-5,5-dimethyl4-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-fluor-M-methyl-benzamid, je lék určený k terapii nemocných s karcinomem prostaty, u kterých došlo k progresi po léčbě androgenní deprivací (kastračně rezistentní karcinom prostaty - CRPC). Jedná se o cílený inhibitor androgenového receptoru (AR), který se kompetitivně váže na jeho C-terminální doménu vázající ligand, narušuje translokaci AR do jádra, nábor kofaktorů AR i vazbu AR na DNA.
Molekula enzalutamidu byla společně s podobnými látkami poprvé zmíněna v mezinárodní patentové přihlášce WO 2006/124118. Enzalutamid zde byl izolován v podobě bezbarvé krystalické látky a byly zde popsány jeho farmakologické účinky i samotná syntéza.
Jsou známé tři krystalické formy samotného enzalutamidu. Patentová přihláška WO 2014/041487 popisuje krystalické formy R1 a R2. Patentová přihláška CZ PV 2016-275 pak popisuje další krystalickou formu označenou jako forma 5. Forma R1 je nej stabilnější krystalická forma, krystalické formy R2 a 5 jsou pak z pohledu fýzikální stability méně stabilní (metastabilní) a pn termické analýze obě tyto formy rekrystalizují na nej stabilnější krystalickou formu Rl.
Léčivo je však, pro jeho výše zmíněnou nízkou rozpustnost, prodáváno ve formě olejového roztoku v měkkých želatinových kapslích pod názvem Xtandi. Nevýhodou této formulace je kapacita jedné měkké želatinové kapsle maximálně 40 mg. Při maximální požadované dávce 160 mg je nutno, aby pacient polkl 4 želatinové kapsle, což může být u těchto závažných onemocnění problém.
Jiný způsob řešení této špatné rozpustnosti je použití amorfní formy enzalutamidu ve farmaceutické kompozici, jelikož amorfní forma jako forma metastabilní vykazuje vyšší rozpustnost než formy krystalické. V patentových přihláškách WO 2014/043208 a WO 2015/118015 jsou naznačena řešení využívající právě amorfní formu enzalutamidu ve farmaceutické kompozici. V první zmíněné přihlášce spočívá řešení ve vytvoření tuhých roztoků s polymery a ve druhé pak v nanesení enzalutamidu na porézní oxid křemičitý ve spojení se smáčedlem. Použití syntetických polymerů, jakož i pevných nosičů, zahrnujících netoxické nanočástice nebo mikročástice, mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý, oxid hlinitý, a také netoxické smáčedlo, v kompozici je přitom zmíněno již v základním patentu WO 2006/124118. Na rozdíl od v současné době prodávaných měkkých želatinových kapslí by amorfní forma mohla umožnit podání celých 160 mg účinné látky v jediné dávce.
- 1 CZ 2019 - 9 A3
Jak již bylo zmíněno, amorfní forma enzalutamidu vykazuje lepší rozpustnost, velmi rychle ale může dojít k jejímu přesycení a následnému vysrážení na nej stabilnější krystalickou formu Rl. Také z pohledu stability je použití amorfní formy do jisté míry rizikové, neboť amorfní forma může během procesu zpracování či skladování rekrystalovat. Obě výše zmíněné přihlášky WO 2014/043208 a WO 2015/118015 popisují postupy, jak amorfní formu stabilizovat.
V přihlášce WO 2014/043208 jsou popsána farmakokinetická data tuhé disperse amorfního enzalutamidu a polymeru. Jejich měření předchází obsáhlý výběr vhodného polymeru, kterým je HPMCAS (hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát). V tabulce 9.1. (str. 56) jsou srovnány disoluce amorfní tuhé disperse a krystalického enzalutamidu. Do roztoku vstoupí téměř desetinásobek dispersního enzalutamidu oproti krystalickému. Ukazuje se však, že po 20 hodinách obsah enzalutamidu u všech zkoumaných dispersí výrazně klesne. Výše zmíněná rekrystalizace se tedy jeví jako reálná i u stabilizovaných disperzí. Relativní komplikovanost přípravy těchto dispersí není plně vyvážena stabilitou.
V patentové přihlášce WO 2015/118015 jsou popsány pokusy směřující k redukci velikosti částic a tím zvýšení rozpustnosti. V referenčních příkladech 5 a 6 této přihlášky je uvedeno, že navzdory dosažené redukce velikosti částic mletím nebyl nárůst rozpustnosti odpovídající, a z tohoto pohledu je použitý postup nevyhovující.
Úkolem tohoto vynálezu je tedy připravit farmaceutickou kompozici obsahující nej stabilnější pevnou formu enzalutamidu - krystalickou formu Rl, s dostatečnou rozpustností a biodostupností, umožňující dosáhnout dostatečného množství účinné látky v jednotkové dávce takové velikosti, aby byla komfortní pro podání pacientům.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší předložený úkol využitím postupu mletí, při kterém je dosažena taková úprava částic krystalického enzalutamidu, že se jejich rozpustnost dostává na úroveň amorfního enzalutamidu (v tuhé dispersi), nebo ji dokonce překoná. Složením farmaceutické kompozice lze zamezit i případnému následnému srážení enzalutamidu v důsledku jeho přesycení.
Farmaceutickou kompozicí se rozumí kompozice léčiva pro úpravu do lékové formy, tedy například směs pro tabletaci či pro plnění kapslí.
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalický enzalutamid, farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, a alespoň jeden další farmaceuticky přijatelný excipient, jejíž podstata spočívá v tom, že vykazuje při disolučních testech ve fosfátovém pufiru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách za minutu prvních 45 minut a 150 otáčkách zbylých 15 minut, za 60 minut rozpuštění 80 až 95 % celkového množství enzalutamidu.
S výhodou je krystalickým enzalutamidem enzalutamid v krystalické formě Rl. Krystalická forma Rl, jakožto nej stabilnější krystalická forma enzalutamidu, je nej vhodnější pevná forma pro popsané farmaceutické kompozice. Podstatou tohoto vynálezu je zvýšení rozpustnosti krystalického enzalutamidu, zejména krystalické formy enzalutamidu Rl, pomocí úpravy velikosti částic mletím směsi krystalického enzalutamidu a alespoň jednoho farmaceutického excipientu, a využití takto upravené krystalické formy enzalutamidu pro farmaceutické kompozice. Lze tak získat farmaceutickou kompozici s výše uvedeným disolučním chováním. Farmaceutická kompozice podle vynálezu je první připravenou kompozicí obsahující krystalický enzalutamid, která dosahuje uvedeného disolučního chování.
-2 CZ 2019 - 9 A3
Při mletí krystalického enzalutamidu (například formy Rl) dochází k redukci velikosti částic a tím zvýšení specifického povrchu. Toto je dobře zaznamenatelné na průběhu disolučního chování znázorněného na obrázku 3. Ze záznamů disolučního chování znázorněných na obrázku 3 je patrné, že rozpustnost farmaceutické kompozice obsahující mletím upravenou krystalickou formu Rl enzalutamidu je sice významně vyšší než rozpustnost farmaceutické kompozice obsahující mletím neupravenou krystalickou formu Rl enzalutamidu, toto navýšení však stále nedosahuje takové míry, aby rozpustnost a následná biodostupnost farmaceutické kompozice obsahující mletím upravenou krystalickou formu Rl enzalutamidu byla dostačující. Pokud se však krystalická forma Rl enzalutamidu podrobí mletí spolu s alespoň jedním farmaceutickým excipientem, vykazuje pak farmaceutická kompozice obsahující takovouto mletím upravenou farmaceutickou směs velmi uspokojivou rozpustnost a tím i biodostupnost.
Společné mletí enzalutamidu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu se typicky provádí tak dlouho, dokud rozpustnost enzalutamidu v umletém produktu (farmaceutické směsi), měřeno výše uvedenou disoluční metodou, nedosáhne za 10 minut alespoň 25 % celkové účinné látky. Mletím získaná farmaceutická směs se pak použije k přípravě farmaceutické kompozice.
Průměrná velikost částic směsi krystalického enzalutamidu a excipientu po mletí je s výhodou do 50 pm nebo do 10 pm, s výhodou v rozmezí 0,5 až 50 pm, výhodněji 0,5 až 10 pm, ještě výhodněji 0,5 až 5 pm.
Jak se však ukazuje, samotná velikost částic není parametrem, který by dostatečně charakterizoval farmaceutickou směs nebo farmaceutickou kompozici podle vynálezu. Jak ukazují příklady 12, 13 a 14, s výslednými rozpustnostmi na obrázku 9, pro farmaceutickou směs hraje podstatnou roli vzájemná interakce částic enzalutamidu a příslušného excipientu. Mletí tedy musí poskytnout jak redukci velikosti částice, která zjevně vede ke zvýšení rozpustnosti, ale i vzájemnou interakci enzalutamidu a excipientu v průběhu mletí.
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující krystalický enzalutamid, farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, a alespoň jeden další farmaceuticky přijatelný excipient, jejíž podstata spočívá v tom, že krystalický enzalutamid s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem jsou upraveny na farmaceutickou směs společným mletím, s výhodou na velikost částic do 50 pm.
Farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost je s výhodou vybraný z derivátů celulózy, polymerů vinylpyrrolidonu, kopolymerů vinylpyrrolidonu (např. s vinyl acetátem a akryláty), a polyakrylátů. Výhodněji je tento polymer vybrán z etherů celulózy, jako je hydroxypropylmethyl celulóza, a jejich esterů. Nejvýhodněji je polymerem zamezujícím zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižujícím jeho rozpustnost hydroxypropylmethyl celulóza acetát sukcinát.
Je výhodné, je-li obsah polymeru, zamezujícího zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižujícího jeho rozpustnost, ve farmaceutické kompozici alespoň 20 hm. %, výhodněji alespoň 30 hm. % nebo alespoň 40 hm. % nebo alespoň 50 hm. %.
Farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost může být farmaceutickým excipientem, který je mlet společně s enzalutamidem tedy může být přítomen ve farmaceutické směsi, nebo může být přítomen v intragranulámí fázi nebo v extragranulámí fázi, případně může být zároveň přítomen ve dvou nebo ve všech třech fázích (farmaceutická směs, intragranulámí fáze, extragranulámí fáze).
Výhody použití krystalické formy Rl enzalutamidu do farmaceutické kompozice vyplývají ze způsobu její přípravy a z faktu, že se jedná o nej stabilnější krystalickou formu enzalutamidu. Při přípravě amorfních forem je třeba používat speciálních technik, jako je například sprejové sušení, extruze tavením nebo lyofilizace. Takové techniky jsou nejen finančně nákladné, ale i náročné na
-3 CZ 2019 - 9 A3 provedení. Oproti tomu je mletí používané v tomto vynálezu běžný proces, používaný a hojně rozšířený pro úpravu velikosti částic. Výhoda druhá vyplývá ze stability jednotlivých forem. Amorfní formy obecně vykazují vyšší rozpustnost, a tím i biodostupnost, ovšem na úkor stability. Amorfní formy je velmi často nutno stabilizovat, při práci s nimi je nutno se vyhnout určitým procesům (např. vlhké granulaci), a často vyžadují i speciální skladování a balení. Krystalická forma R1 enzalutamidu je dosud nej stabilnější popsaná forma této účinné látky a nevyžaduje žádná speciální opatření týkající se zacházení s ní, skladování nebo balení. Také farmaceutická kompozice obsahující namletou farmaceutickou směs krystalické formy R1 enzalutamidu je stabilní a nevyžaduje žádné speciální balení či skladování. Přitom kompozice podle vynálezu obsahuje krystalickou formu enzalutamidu, a zároveň jeví disoluční chování srovnatelné s farmaceutickou kompozicí s obsahem amorfního enzalutamidu v tuhé dispersi připravené dle WO 2014/043208.
Farmaceutický excipient použitý do farmaceutické směsi, tj. pro společné mletí s krystalickým enzalutamidem, by měl mít rozpustnost alespoň 4 g/1000 ml vody, výhodněji alespoň 40 g/1000 ml vody.
Obecně mohou být farmaceuticky přijatelné excipienty vybrány zejména ze skupiny plniv, pojiv, antioxidantů, konzervantů, surfaktantů, rozvolňovadel a látek ovlivňujících rozpustnost.
S výhodou je farmaceuticky přijatelný excipient, který je spolu s enzalutamidem upravený společným mletím, vybrán ze skupiny zahrnující polymery zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, sacharidy a jejich deriváty, a organické kyseliny v pevné formě. Sacharidy a jejich deriváty zahrnují zejména monosacharidy, polysacharidy, estery a ethery polysacharidů, sacharidové alkoholy, aminosacharidy. Lze rovněž přidat povrchově aktivní látku (surfaktant).
Výhodněji je excipient vybrán ze skupiny zahrnující C5 až C14 sacharidy nebo deriváty C5 až C14 sacharidů, jejichž příkladem mohou být manitol, meglumin, laktóza; polysacharidy a jejich deriváty, zejména ze skupiny celulóz a jejich derivátů, například mikrokrystalické celulózy, práškové celulózy, hydroxypropylmethyl celulózu, hydroxypropyl celulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethyl celulózu ftalát, hydroxypropylmethyl celulózu acetát, hydroxypropylmethyl celulózu sukcinát, hydroxypropylmethyl celulózu acetát sukcinát; a ve vodě dobře rozpustné organické kyseliny jako například kyselina askorbová nebo sorbová.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou ve formě granulátu s přítomností extragranulámí fáze, a obsahuje alespoň jeden další intragranulámí excipient a alespoň jeden další extragranulámí excipient.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická směs sestávající z krystalického enzalutamidu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, která má rozpustnost alespoň 25 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, měřeno ve fosfátovém pufiru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách. Předmětem vynálezu je také použití této farmaceutické směsi pro přípravu výše charakterizované farmaceutické kompozice.
Hmotnostní poměr enzalutamidu vůči excipientu nebo směsi excipientů ve farmaceutické směsi je s výhodou v rozmezí od 1 : 0,5 do 1 : 10. S výhodou je hmotnostní poměr enzalutamidu vůči excipientu nebo směsi excipientů ve farmaceutické kompozici 10 : 90 až 65: 35, s výhodou 20 : 80 až 50 : 50.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy farmaceutické kompozice krystalického enzalutamidu popsané výše, zahrnující krok mletí směsi obsahující krystalický enzalutamid a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient, dokud nedosáhne rozpustnosti alespoň 25 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, měřeno ve fosfátovém pufru pH 6,8, s
-4 CZ 2019 - 9 A3 přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách, volitelně krok granulace této směsi s alespoň jedním intragranulámím excipientem, a volitelně krok smísení granulátu s alespoň jedním extragranulámím excipientem, přičemž jako farmaceuticky akceptovatelný excipient a/nebo jako intragranulámí excipient (je-li přítomen) a/nebo jako extragranulámí excipient (je-li přítomen) se použije polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a ne snižující jeho rozpustnost.
Mletí směsi krystalického enzalutamidu a alespoň jednoho excipientu se provádí tak dlouho, až se dosáhne rozpustnosti alespoň 25 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, měřeno ve fosfátovém pufiru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem pň 75 otáčkách, s výhodou rozpustnosti alespoň 35 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, zvláště výhodně alespoň 45 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut; nejvýhodněji 45 % celkového množství enzalutamidu za 5 minut.
Mletí enzalutamidu výrazně navyšuje specifický povrch dané látky a tím umožňuje zvýšení její rozpustnosti. Takto upravený materiál po následné granulaci nebo ztabletování vykazuje velmi dobrou rozpustnost.
Mletím krystalického enzalutamidu se upravuje velikost částic krystalů na potřebné hodnoty. K mletí lze s výhodou použít například tryskový mlýn. Mletím na tryskovém mlýně se velikost částic upraví na velikost pod 50 pm, obvykle pod 10 pm, většinou pod 5 pm. Lze však obecně použít jakýkoliv způsob mletí.
Měření rozpustnosti farmaceutické směsi umožňuje převod procesu podle vynálezu na různé mlýny. Odborníkovi je zřejmé, že provede validaci každého konkrétního mlýnu a zjistí jeho parametry a dobu mletí potřebnou k dosažení dané rozpustnosti a podle nich pak mletí provádí.
Rozpustnost v sobě spojuje faktor velikosti částic a stupně interakce mletých látek, který nelze jiným způsobem kvantitativně charakterizovat.
V příkladech provedení, uvedených v tomto textu dále, byla pro mletí farmaceutické směsi enzalutamidu s excipientem používána jeho nej stabilnější krystalická forma Rl. Pomocí XRPD bylo kontrolováno a ověřeno, že během mletí nedochází k žádné polymorfhí přeměně krystalické formy Rl enzalutamidu ani k její amortizaci.
Mletím připravenou farmaceutickou směs je možno dále granulovat s dalšími běžně používanými farmaceutickými pomocnými látkami (intragranulámími excipienty) a míchat s dalšími farmaceuticky přijatelnými látkami (extragranulámími excipienty), přičemž tyto pomocné látky jsou typicky vybrané ze skupin plniv, pojiv, lubrikantů, surfaktantů rozvolňovadel, barviv, rozpouštědel, protimikrobiálních látek nebo čichových a chuťových korigencií, za tvorby pevné lékové formy.
S výhodou obsahuje farmaceutická kompozice alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku vybranou ze skupiny, kterou tvoří manitol, laktóza, meglumin, askorbová kyselina, sorbová kyselina, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylškrob sodný, kroskarmelóza sodná, krospovidon, oxid křemičitý, stearát hořečnatý a jejich kombinace. Granulaci lze provést suchou nebo vlhkou cestou. V některých případech lze dále zpracovávat směs s excipienty přímým tabletováním bez nutnosti granulace.
Farmaceutická kompozice může být připravena v jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Kapsli lze s výhodou připravit tak, že se farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu s alespoň jedním excipientem smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a naplní do kapslí po případné předchozí granulaci. Tabletu lze s výhodou připravit tak, že se farmaceutická směs krystalického enzalutamidu s alespoň jedním excipientem
-5 CZ 2019 - 9 A3 smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí se tabletování po případné předchozí granulaci, po tabletování případně následuje potahování.
Obsah enzalutamidu v jednotkové pevné lékové formě může být 40 mg, 80 mg nebo 160 mg.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu má srovnatelné disoluční vlastnosti s komerčně dostupnou kompozicí či s kompozicí amorfního enzalutamidu, ale má vyšší stabilitu a lepší compliance pacientů, protože při stejné dávce účinné látky mají jednotkové lékové formy mnohem menší objem, a obvyklou dávku 160 mg lze formulovat do jediné tablety.
Objasnění výkresů
Obr. 1: Fotografie částic mletím neupravené krystalické formy R1 enzalutamidu ze skenovacího elektronového mikroskopu
Obr. 2: Fotografie částic mletím upravené krystalické formy R1 enzalutamidu ze skenovacího elektronového mikroskopu (mletím upravené farmaceutické směsi enzalutamidu a excipientu poskytovaly částice obdobné velikosti)
Obr. 3: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu
Obr. 4: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu s manitolem
Obr. 5: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu s laktózou
Obr. 6: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu s HPMC AS
Obr. 7: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu s kyselinou askorbovou
Obr. 8: Záznam disolučního chování farmaceutických kompozic formy R1 enzalutamidu s kyselinou sorbovou
Obr. 9: Záznam disolučního chování farmaceutických směsí formy R1 enzalutamidu s manitolem spolu s farmaceutickou kompozicí formy R1 enzalutamidu s manitolem
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Všechny následující experimenty byly provedeny s krystalickou formou R1 enzalutamidu, pokud není uvedeno jinak. Krystalická forma R1 enzalutamidu byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/041487.
Přehled použitých excipientů:
manitol - Parteck M200 laktóza - laktóza bezvodá
-6 CZ 2019 - 9 A3
MCC - mikrokrystalická celulóza - Avicel PH102 kroskarmelóza sodná - Ac-Di-Sol Na
HPMC AS - Hydroxypropylmethylcelulosa acetát sukcinát LF meglumin oxid křemičitý - Aerosil 200 krospovidon - l-vinyl-2-pyrrolidinon homopolymer
SLS - laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
Příklad 1
Farmaceutická kompozice I obsahující mletím neupravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu (srovnávací příklad)
Krystalická forma R1 enzalutamidu byla připravena dle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/041487. Pomocí skenovacího elektronového mikroskopu byla pořízena fotografie částic uvedená na Obrázku 1. Ke krystalické fromě R1 enzalutamidu byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 1, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 1 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 3 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety farmaceutické kompozice I (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi, s farmaceutickou kompozicí II, obsahující mletím upravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu, a farmaceutickou kompozicí III, obsahující amorfní enzalutamid.
Množství uváděná v tabulkách odpovídají deseti 40mg tabletám o hmotnosti tablety 260 mg.
Tabulka 1
| g | % | ||
| enzalutamid R1 | 0,40 | 15,4% | |
| intragranulámí | manitol | 1,20 | 46,1% |
| kroskarmelóza sodná | 0,16 | 6,0% | |
| mikrokrystalická celulóza | 0,35 | 13,3% | |
| laktóza | 0,09 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,05 | 1,9% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,07 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,26 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,03 | 1,2% | |
| suma | 2,60 | 100,0% |
Příklad 2
Farmaceutická kompozice II obsahující mletím upravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu (srovnávací příklad)
-7 CZ 2019 - 9 A3
Krystalická forma R1 enzalutamidu, připravena dle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/041487, byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku 5 bar. Pomocí skenovacího elektronového mikroskopu byla pořízena fotografie částic uvedená na Obrázku 2. Ke mletím upravené krystalické fromě R1 enzalutamidu byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 2, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 2 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 3 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety farmaceutické kompozice II (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi, s farmaceutickou kompozicí I, obsahující mletím neupravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu, a farmaceutickou kompozicí III, obsahující amorfní enzalutamid.
Tabulka 2
| g | % | ||
| enzalutamid R1 | 0,40 | 15,4% | |
| intragranulámí | manitol | 1,20 | 46,1% |
| kroskarmelóza sodná | 0,16 | 6,0% | |
| mikrokrystalická celulóza | 0,35 | 13,3% | |
| laktóza | 0,09 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,05 | 1,9% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,07 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,26 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,03 | 1,2% | |
| suma | 2,60 | 100,0% |
Příklad 3
Farmaceutická kompozice III obsahující amorfní enzalutamid připravený sprejovým sušením (srovnávací příklad)
Farmaceutická kompozice III byla z velké části připravena dle experimentů popsaných v patentové přihlášce WO 2014/043208.
Krystalický enzalutamid forma R1 (20 g) a HPMC AS (13,3 g) byly rozpuštěny v 750 ml acetonu. Vzniklý roztok byl sušen na sprejové sušárně Buchi B-290 mini při teplotě 85 °C na vstupu. Tímto postupem byl získán tuhý roztok amorfního enzalutamidu a HPMC AS s teplotou skelného přechodu 92 °C. K tuhému roztoku enzalutamidu a HPMC AS byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 3, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 3 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 3
CZ 2019 - 9 A3 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety farmaceutické kompozice III (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi, s farmaceutickou kompozicí I, obsahující mletím neupravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu, a farmaceutickou kompozicí II, obsahující mletím upravenou krystalickou formu R1 enzalutamidu.
Tabulka 3
| g | % | ||
| tuhý roztok | 0,667 | 25,6% | |
| obsah tuhého roztoku | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| HPMC AS | 0,267 | 10,2% | |
| intragianulár ní | kroskarmelóza sodná | 0,300 | 11,5% |
| laktóza | 1,000 | 38,4% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| extragranulámí | krospovidon | 0,100 | 3,8% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,400 | 15,4% | |
| oxid křemičitý | 0,065 | 2,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,040 | 1,5% | |
| suma | 2,601 | 100,0% |
Příklad 4
Farmaceutická kompozice IV obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu a manitolu v hmotnostním poměru 1 : 3
Enzalutamid 30 g a manitol 90 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. K 1,6 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 4, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 4 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 4 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 4
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,600 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| manitol | 1,200 | 46,1% | |
| intiagianulámí | kroskarmelóza sodná | 0,156 | 6,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,345 | 13,3% | |
| laktóza | 0,091 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,050 | 1,9% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,070 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,260 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| suma | 2,602 | 100,0% |
Příklad 5
Farmaceutická kompozice V obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu, manitolu a HPMC AS v hmotnostním poměru 1:3:1
Enzalutamid 5 g, manitol 15 g a HPMC AS 5 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. Ke 2 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 5, poté byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 5 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 325 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 650 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1300 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 4 je znázorněno disoluční chování 325 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 10CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 5
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 2,000 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 12,3% |
| manitol | 1,200 | 36,9% | |
| HPMC AS | 0,400 | 12,3% | |
| intragranulár ní | kroskarmelóza sodná | 0,100 | 3,1% |
| laktóza | 0,439 | 13,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 0,9% | |
| extragranulámí | krospovidon | 0,093 | 2,9% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,440 | 13,5% | |
| oxid křemičitý | 0,110 | 3,4% | |
| stearát hořečnatý | 0,040 | 1,2% | |
| suma | 3,252 | 100,0% |
Příklad 6
Farmaceutická kompozice VI obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu a laktózy v hmotnostním poměru 1 : 3
Enzalutamid 30 g a laktóza 90 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. K 1,6 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 6, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 6 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 5 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 11 CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 6:
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,600 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| laktóza | 1,200 | 46,1% | |
| intiagianulámí | kroskarmelóza sodná | 0,156 | 6,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,351 | 13,5% | |
| laktóza | 0,091 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,045 | 1,7% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,070 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,260 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| suma | 2,603 | 100,0% |
Příklad 7
Farmaceutická kompozice VII obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu, laktózy a HPMC AS v hmotnostním poměru 1:3:1
Enzalutamid 5 g, laktóza 15 g a HPMC AS 5 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. Ke 2 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 7, poté byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 7 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 325 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 650 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1300 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 5 je znázorněno disoluční chování 325 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 12CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 7:
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 2,000 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 12,3% |
| laktóza | 1,200 | 36,9% | |
| HPMC AS | 0,400 | 12,3% | |
| intragranulár ní | kroskarmelóza sodná | 0,100 | 3,1% |
| laktóza | 0,439 | 13,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 0,9% | |
| extragranulámí | krospovidon | 0,093 | 2,9% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,440 | 13,5% | |
| oxid křemičitý | 0,110 | 3,4% | |
| stearát hořečnatý | 0,040 | 1,2% | |
| suma | 3,252 | 100,0% |
Příklad 8
Farmaceutická kompozice VIII obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu, laktózy a SLS v hmotnostním poměru 1:3:0,1
Enzalutamid 5 g, laktóza 15 g a SLS 0,5 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. Kl,64g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 8, poté byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 8 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 5 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 13 CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 8:
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,640 | 63,0% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| laktóza | 1,200 | 46,1% | |
| SLS | 0,040 | 1,5% | |
| intragranulámí | kroskarmelóza sodná | 0,156 | 6,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,351 | 13,5% | |
| laktóza | 0,050 | 1,9% | |
| stearát hořečnatý | 0,045 | 1,7% | |
| extragianulár ní | oxid křemičitý | 0,070 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,260 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| suma | 2,602 | 100,0% |
Příklad 9
Farmaceutická kompozice IX obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu a HPMC AS v hmotnostním poměru 1 : 3
Enzalutamid 30 g a HPMC AS 90 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. K 1,6 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 9, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 9 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 6 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 14CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 9:
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,600 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| HPMC AS | 1,200 | 46,1% | |
| intiagianulár ní | kroskarmelóza sodná | 0,100 | 3,8% |
| laktóza | 0,439 | 16,9% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| extragranulámí | krospovidon | 0,093 | 3,6% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,250 | 9,6% | |
| oxid křemičitý | 0,050 | 1,9% | |
| stearát hořečnatý | 0,040 | 1,5% | |
| suma | 2,602 | 100,0% |
Příklad 10
Farmaceutická kompozice X obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu a kyseliny askorbové v hmotnostním poměru 1 : 3
Enzalutamid 5 g a kyselina askorbová 15 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. K 1,6 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 10, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 10 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 7 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 15 CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 10
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,600 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| kyselina askorbová | 1,200 | 46,1% | |
| intragranulámí | kroskarmelóza sodná | 0,156 | 6,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,345 | 13,3% | |
| laktóza | 0,091 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,050 | 1,9% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,070 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,260 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| suma | 2,602 | 100,0% |
Příklad 11
Farmaceutická kompozice XI obsahující namletou farmaceutickou směs enzalutamidu a kyseliny sorbové v hmotnostním poměru 1 : 3
Enzalutamid 5 g a kyselina sorbová 15 g byly promíseny 15 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu. Vzniklá směs byla namleta na tryskovém mlýně při tlaku dusíku 5 bar. K 1,6 g namleté farmaceutické směsi byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 11, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 11 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 260 mg (obsah enzalutamidu 40 mg), 520 mg (obsah enzalutamidu 80 mg) nebo 1040 mg (obsah enzalutamidu 160 mg). Na Obrázku 8 je znázorněno disoluční chování 260 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg) v porovnání s měkkou želatinovou kapslí Xtandi a farmaceutickou kompozicí III.
- 16CZ 2019 - 9 A3
Tabulka 11
| g | % | ||
| farmaceutická směs | 1,600 | 61,5% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 15,4% |
| kyselina sorbová | 1,200 | 46,1% | |
| intragranulámí | kroskarmelóza sodná | 0,156 | 6,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,345 | 13,3% | |
| laktóza | 0,091 | 3,5% | |
| stearát hořečnatý | 0,050 | 1,9% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,070 | 2,7% |
| HPMC AS | 0,260 | 10,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,030 | 1,2% | |
| suma | 2,602 | 100,0% |
Příklad 12
Farmaceutická směs A obsahující zvlášť namleté složky - formu R1 enzalutamidu a manitol v hmotnostním poměru 1 : 3
Krystalická forma R1 enzalutamidu byla separátně namleta na tryskovém mlýnu při tlaku dusíku 5 bar. Také manitol byl samostatně namlet na tryskovém mlýnu za stejných podmínek. Na 3D mísícím mixéru byla následně míšena namletá krystalická forma R1 (10 g) spolu s namletým manitolem (30 g) po dobu 30 minut při frekvenci 49 otáček za minutu. Disoluční chování takto připravené směsi (farmaceutická směs A) je znázorněno na Obrázku 9.
Příklad 13
Farmaceutická směs B obsahující dohromady namleté složky - formu R1 enzalutamidu a manitol v hmotnostním poměru 1 : 3
Na 3D mísícím mixéru byla během 15 minut promísena krystalická forma R1 (10 g) spolu s manitolem (30 g) při frekvenci 49 otáček za minutu. Tato promísená směs byla následně namleta na tryskovém mlýnu při tlaku dusíku 5 bar. Disoluční chování takto připravené směsi (farmaceutická směs B) je znázorněno na Obrázku 9.
Příklad 14
Farmaceutická kompozice XII obsahující farmaceutickou směs B
Kl,6g farmaceutické směsi B byly domíchány intragranulámí excipienty dle Tabulky 12, vzniklá směs byla míchána 5 minut na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu a následně ztabletována při tlaku 10 kN. Tablety byly nadrceny na sítu 0,8 mm, k přesítovanému granulátu byly domíchány extragranulámí excipienty dle Tabulky 12 (3 min na 3D mísícím mixéru při frekvenci 49 otáček za minutu) a vzniklá tabletovina byla tabletována při tlaku 10 kN na hmotnost 450 mg (obsah enzalutamidu 40 mg) nebo 900 mg (obsah enzalutamidu 80 mg). Na Obrázku 9 je znázorněno disoluční chování 450 mg tablety (obsah enzalutamidu 40 mg)
- 17CZ 2019 - 9 A3 farmaceutické kompozice XII v porovnání s farmaceutickou směsí A, farmaceutickou směsí B a měkkou želatinovou kapslí Xtandi.
Tabulka 12
| g | % | ||
| farmaceutická směs B | 1,600 | 35,6% | |
| obsah farm, směsi | enzalutamid | 0,400 | 8,9% |
| manitol | 1,200 | 26,7% | |
| intiagranulár ní | kroskarmelóza sodná | 0,135 | 3,0% |
| mikrokrystalická celulóza | 0,225 | 5,0% | |
| stearát hořečnatý | 0,022 | 0,5% | |
| extragranulár ní | oxid křemičitý | 0,090 | 2,0% |
| HPMC AS | 2,400 | 53,4% | |
| stearát hořečnatý | 0,022 | 0,5% | |
| suma | 4,494 | 100,0% |
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 300 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 20 mm, Sollerovy clonky 0,04 rad a protirozptylová clonka'/2°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,04 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy disolučních křivek tablet jednotlivých farmaceutických kompozic byly naměřeny na přístroji Agilent 708-DS se spektrofotometrem Cary 60 v objemu 900 ml fosfátového pufiru pH 6,8 s přídavkem 0,2% SDS. Pádlové míchání, prvních 45 minut s frekvencí 75 otáček za minutu, dalších 15 minut s frekvencí 150 otáček za minutu. Detekce: UV 237 nm (pro kompozice bez kyseliny sorbové) a 293 nm pro kompozice s kyselinou sorbovou.
Velikosti krystalů byly zjišťovány z fotografií ze SEM mikroskopu. Jednalo se o doplňkové zjištění, zda farmaceutická směs po umletí neobsahuje krystaly větší než 50 pm. Podobná zjištění lze provádět u farmaceutické kompozice například Ramanovou zobrazovací technikou. Ve všech případech uvedených v příkladech 2, 4 až 14 byla velikost částic do 50 pm, převážná většina částic měla velikost do 10 pm.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice obsahující krystalický enzalutamid, farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, a alespoň jeden další farmaceuticky přijatelný excipient, vyznačující se tím, že při disolučních testech ve- 18 CZ 2019 - 9 A3 fosfátovém pufru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách za minutu prvních 45 minut a 150 otáčkách zbylých 15 minut, vykazuje za 60 minut rozpuštění 80 až 95 % celkového množství enzalutamidu.
- 2. Farmaceutická kompozice obsahující krystalický enzalutamid, farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost, a alespoň jeden další farmaceuticky přijatelný excipient, vyznačující se tím, že krystalický enzalutamid s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem jsou upraveny společným mletím, s výhodou na velikost částic do 50 pm.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krystalický enzalutamid je v krystalické formě Rl.
- 4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující jeho rozpustnost je vybraný z derivátů celulózy, polymerů vinylpyrrolidonu, kopolymerů vinylpyrrolidonu, a polyakrylátů, výhodněji je polymerem zamezujícím zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižujícím jeho rozpustnost hydroxypropylmethyl celulóza acetát sukcinát.
- 5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který je spolu s enzalutamidem upravený společným mletím, vybrán ze skupiny zahrnující polymery zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a nesnižující má rozpustnost alespoň 4 g/1000 ml vody, s výhodou alespoň 40 g/1000 ml.
- 6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který je spolu s enzalutamidem upravený společným mletím, vybrán ze skupiny zahrnující polymery zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a ne snižující jeho rozpustnost, sacharidy a jejich deriváty, a organické kyseliny v pevné formě, a případně je dále pro společné mletí přidán surfaktant.
- 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr enzalutamidu vůči uvedenému alespoň jednomu farmaceuticky přijatelnému excipientu, který je spolu s enzalutamidem upravený společným mletím, je v rozmezí od 1 : 0,5 do 1 : 10, s výhodou v rozmezí 10 : 90 až 65: 35, výhodněji v rozmezí 20 : 80 až 50 : 50.- 19CZ 2019 - 9 A3
- 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě granulátu s přítomností extragranulámí fáze, a obsahuje alespoň jeden další intragranulámí excipient a alespoň jeden další extragranulámí excipient.
- 9. Farmaceutická směs sestávající z krystalického enzalutamidu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, vyznačující se tím, že má rozpustnost alespoň 25 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, měřeno ve fosfátovém pufm pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, za míchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách.
- 10. Farmaceutická směs sestávající z krystalického enzalutamidu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, vyznačující se tím, že krystalický enzalutamid s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem jsou upraveny společným mletím, s výhodou na velikost částic do 50 pm.
- 11. Farmaceutická směs podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr enzalutamidu vůči excipientu nebo směsi excipientů ve farmaceutické směsi je v rozmezí od 1 : 0,5 do 1 : 10, s výhodou je hmotnostní poměr enzalutamidu vůči excipientu nebo směsi excipientů ve farmaceutické kompozici 10 : 90 až 65: 35, výhodněji 20 : 80 až 50 : 50.
- 12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice krystalického enzalutamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje- krok mletí směsi obsahující krystalický enzalutamid a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient, až takto připravená farmaceutická směs dosáhne rozpustnosti alespoň 25 % celkového množství enzalutamidu za 10 minut, měřeno ve fosfátovém pufiru pH 6,8, s přídavkem 0,2% lauryl sulfátu sodného, zamíchání pádlovým míchadlem při 75 otáčkách, a- volitelně krok granulace této směsi s alespoň jedním intragranulámím excipientem, a následný krok smísení granulátu s alespoň jedním extragranulámím excipientem, přičemž jako farmaceuticky akceptovatelný excipient a/nebo jako intragranulámí excipient - je-li přítomen - a/nebo jako extragranulámí excipient - je-li přítomen - se použije polymer zamezující zpětné krystalizaci enzalutamidu a ne snižující jeho rozpustnost.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-9A CZ20199A3 (cs) | 2019-01-08 | 2019-01-08 | Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-9A CZ20199A3 (cs) | 2019-01-08 | 2019-01-08 | Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20199A3 true CZ20199A3 (cs) | 2020-07-15 |
Family
ID=71526490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-9A CZ20199A3 (cs) | 2019-01-08 | 2019-01-08 | Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20199A3 (cs) |
-
2019
- 2019-01-08 CZ CZ2019-9A patent/CZ20199A3/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1163234B1 (en) | Pharmaceutical formulations with improved aqueous solubility | |
| JP6666254B2 (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物 | |
| JP2022510732A (ja) | ニロチニブの医薬組成物 | |
| WO2008027600A2 (en) | Imatinib compositions | |
| WO2015032873A1 (en) | High-load pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate | |
| AU2022202500B2 (en) | Elagolix formulation | |
| WO2018153925A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising macitentan | |
| US20240173310A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide | |
| JP2021059551A (ja) | フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物 | |
| EP1061803B1 (en) | Compositions of eprosartan | |
| AU2014295100B2 (en) | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation. | |
| EP3592338A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4 | |
| JP2025026876A (ja) | ５－ブロモピリジン－３－イル３－デオキシ－３－［４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶質形態 | |
| WO2013024494A2 (en) | Amorphous mixture of lopinavir and ritonavir co-precipitated on copovidone | |
| WO2016078481A1 (zh) | 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 | |
| US20030022928A1 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| CZ20199A3 (cs) | Farmaceutická kompozice krystalického enzalutamidu a způsob její přípravy | |
| EP2925306A1 (en) | Pharmaceutical composition of febuxostat | |
| JP6199922B2 (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
| KR101375290B1 (ko) | 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법 | |
| CZ2018234A3 (cs) | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu | |
| JP6233911B2 (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
| WO2025017072A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of a cyp11a1 inhibitor | |
| CA3187241A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ribociclib | |
| WO2025140579A1 (zh) | 一种药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080725 |