KR20040018355A - 낮은 수용해도 약물(cox-2 저해제), 용매, 지방산 및유기아민을 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물 - Google Patents
낮은 수용해도 약물(cox-2 저해제), 용매, 지방산 및유기아민을 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
낮은 수용해도 약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 용매, 적어도 하난의 약학적으로 허용되는 지방산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기아민을 포함하는 용매 액체를 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물이 제공되며, 여기서 (a) 실질적인 약물 부분, 예를 들어 적어도 약 15중량%는 용매 액체에 용해된 형태로 있고, (b) 지방산 및 유기아민은 조성물이 가상 위액에서 미세 자기-에멀젼화 가능하도록 하는 총량 및 상대량으로 존재한다.
Description
액체 제형(dosage form), 예를 들어 경구 투여에 적합한 용액이, 특히 치료 효과의 신속한 개시가 바람직한 경우, 약물을 피험자에게 송달하는 중요한 방법이 되고 있다. 직접 마실 수 있는 액체 약물 제제의 대안으로서, 예를 들어 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 액체 제제를 캡슐화하여 분리된 제형을 제공하는 것이 또한 알려져 있다.
불행하게도, 많은 유용한 약물은 낮은 수용해도를 가지며, 따라서 수성 비히클에 용해된 용액으로서 편리한 농도로 조제하는 것이 어렵다. 심지어 그러한 약물을 위한 비히클로서 적합한 용매가 발견된 경우 조차도, 특히 낮은 수용해도의 결정질 약물에 대해서는, 약물이 물과 접촉되었을 때, 예를 들어 위장관의 수성 환경에 있게 되었을 때, 용액으로부터 침전하거나 및/또는 결정화하려는 경향이 흔히 있다. 그러한 침전 및/또는 결정화는, 특히 만일 응집작용을 수반한다면, 용액으로서 약물을 조제함으로써 추구되는 잠재적인 신속한 개시의 이점을 상쇄하거나 또는 감소시킬 수 있다.
비교적 많은 양의 계면활성제를 첨가함으로써 용액 제제로부터 불량한 수용성 약물의 위장 흡수를 용이하게 만들기 위한 시도가 있었지만, 이들 시도는 단지 제한된 성공만을 달성했을 뿐이다. 이에 더하여, 다량의 계면활성제의 유용성은 가스 포집을 일으킬 수 있는 거품형성 및 위장관 자극과 같은 문제에 의해 제한될 수 있다.
캡슐화된 액체 제형을 포함하여, 자기-에멀젼화(self-emulsifying) 제제로서 불량한 수용성 약물의 액체 제형을 제공하는 것이 알려져 있다. 이들 제제는 일반적으로 위장액과 혼합되었을 때 에멀젼을, 어떤 경우에는 마이크로에멀젼을 형성하도록 고안된다. 그러한 자기-에멀젼화 제제는 증진된 흡수를 제공할 만큼 충분한 시간 기간 동안 용해된 형태로 약물을 유지하도록 도울 수 있지만, 심지어 이런 방식으로 조제되었을 때 조차도 어떤 약물은 여전히 위장액에서 침전 및/또는 결정화하려는 경향을 가진다. 더욱이, 상기 나타낸 부수적인 문제들과 더불어, 허용가능한 자기-에멀젼화 거동을 제공하기 위해서는 주로 높은 계면활성제 부담이 필요하다.
따라서, 본 분야에서는 불량한 수용성 약물의 개선된 액체 제제, 특히 위장액에서 미세 자기-에멀젼화 가능한 그러한 제제에 대한 필요성이 있다. 본원에서용어 "미세 자기-에멀젼화 가능한"은 에멀젼 입자들 중 적어도 약 25부피%가 약 1㎛ 이하의 직경을 가지는 에멀젼을 형성할 수 있다는 의미이다. 에멀젼 입자 크기 분포가 더 큰 입자들을 더 많은 비율로 포함하는 경우, 약물 입자 집합에 대한 경향을 더 크게 나타내거나 및/또는 신속한 흡수에 대한 잠재성이 감소된다고 여겨진다.
이런 필요성이 분명한 약물 부류의 실례는 낮은 수용해도의 선택적 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제 부류이다.
치료적 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 갖는 수많은 화합물이 보고되었으며, 특이적 COX-2 매개 장애 또는 일반적인 그러한 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용성을 가진다고 개시되었다. 그러한 화합물 중에는 탈레이(Talley) 등의 미국특허 No. 5,466,823에 보고된 다수의 치환 피라졸릴 벤젠술폰아미드가 있으며, 예를 들어 본원에서 셀레콕시브(I)라고도 언급한 화합물 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드, 및 본원에서 데라콕시브(II)라고도 언급한 화합물 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 포함한다.
(I)(II)
치료적 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 가진다고 보고된 다른 화합물들은 탈레이 등의 미국특허 No. 5,633,272에 보고된 치환 이속사졸릴벤젠술폰아미드이며, 본원에서 발데콕시브(III)라고도 언급한 화합물 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 포함한다.
(III)
치료적 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 가진다고 보고된 또 다른 화합물은 듀챰(Ducharme) 등의 미국특허 No. 5,474,995에 보고된 치환 (메틸술포닐)페닐푸라논이며, 본원에서 로페콕시브(IV)라고도 언급한 화합물 3-페닐-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함한다.
(IV)
벨레이(Belley) 등의 미국특허 No. 5,981,576은 선택적 COX-2 저해제로서 유용하다고 하는 일련의 (메틸술포닐)페닐푸라논을 더 개시하며, 3-(1-시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 및 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함한다.
듀브(Dube) 등의 미국특허 No. 5,861,419는 선택적 COX-2 저해제로서 유용하다고 하는 치환 피리딘을 개시하며, 예를 들어 본원에서 에토리콕시브(V)라고도 언급한 화합물 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘을 포함한다.
(V)
유럽특허출원 No. 0 863 134는 선택적 COX-2 저해제로서 유용하다고 하는 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온을 개시한다.
카터(Carter) 등의 미국특허 No. 6,034,256은 선택적 COX-2 저해제로서 유용하다고 하는 일련의 벤조피란을 개시하며, 화합물 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(VI)을 포함한다.
(VI)
국제특허공보 No. WO 00/24719는 선택적 COX-2 저해제로서 유용하다고 하는 치환 피리다지논을 개시하며, 화합물 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논을 포함한다.
선택적 COX-2 저해제의 조제 조성물, 특히 그러한 약물의 신속-개시 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 신속-개시 약물 송달 시스템은 종래의 제형에 비하여 많은 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로, 신속-개시 제조물은 표준 제형보다 더욱 즉각적인 치료 효과를 제공한다. 예를 들어, 두통 또는 편두통의 급성 통증 치료에서, 신속-개시 제형은 빠른 통증 완화를 제공하는데 유용할 것이다.
호주특허출원 No. 200042711, 200043730 및 200043736은 선택적 COX-2 저해제, 5HT1수용체 작용제 및 카페인을 포함하는 조성물을 개시하며, 이것은 편두통의 치료에 유용하다고 한다.
크리슨과 아미돈(Crison 및 Amidon)의 미국특허 No. 5,993,858은 불량한 수용성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위한 부형제 제제를 개시한다. 이 제제는 자기-마이크로에멀젼화(self-microemulsifying)되며 기름 또는 다른 액체 물질, 계면활성제 및 친수성 보조-계면활성제를 포함한다고 한다. 계면활성제의 선택은 보조-계면활성제의 선택보다는 덜 중요하다고 하며, 보고된 바에 의하면 보조-계면활성제는 8 이상의 HLB(친수성-친유성 밸런스) 값을 가져야 한다. 그러한 보조-계면활성제의 바람직한 예는, 14의 HLB 값을 갖는 "코코넛 오일로부터 유래된 중간-사슬 트리글리세리드들로 이루어진" 생성물로서 확인된 Gattefosse의 LabrasolTM이다. 1 사이즈(0.5ml) 캡슐에 니페디핀 15mg을 함유하는 제제, 즉 30mg/ml 농도로 제조된 제제는 70℃에서는 "투명 용액"이지만 실온에서는 "반-고체"라고 설명된다.
상기 참조된 미국특허 No. 5,993,858에서 인용된 파라(Farah) 등에 의한 선행 기술에서는, 인도메타신의 시험관내 용해를 개선하기 위해 자기-마이크로에멀젼화 제제가 연구되었다. 파라 등의 제제는 보고된 바에 의하면, HLB 10의 폴리에틸렌 글리콜 카프르산/카프릴산 글리세리드 생성물, HLB 4의 프로필렌 글리콜 라우레이트 생성물, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 함께, Gattefosse의 유상 물질 GelucireTM을 포함했다.
낮은 수용해도 약물은 때로 마실 수 있는 수성 액체에 현탁된 현탁액으로 경구 투여된다. 예를 들어, 사과쥬스 비히클에 현탁된 미립자 셀레콕시브의 현탁액이 본원에 참고자료로 수록된 공동-양도된 국제특허공보 No. WO 00/32189에 개시된다. 또한, PEG-400(약 400의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)과 물이 2:1의 부피비로 혼합된 혼합물에 용해된 셀레콕시브의 희석 용액이 거기에 개시된다.
WO 00/32189의 현탁액 및 용액 조성물은 비슷한 생체이용율을 가진다고 거기에 나타난다. 그러나, 개에게 경구 투여한 후, 혈액 혈청 셀레콕시브 농도가 최대 레벨에 도달하기까지 걸린 시간(Tmax)은 현탁액보다 용액 조성물에서 더 짧았다.
상기 인용된 미국특허 No. 5,760,068은 그 주제인 피라졸릴 벤젠술폰아미드 화합물들, 그 중에서도 셀레콕시브를 예로 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 범위의 용매에 용해된 등장 용액으로서 비경구 투여될 수 있다는 것을 개시한다. 또한, 거기에는 그 주제 화합물들이 다른 식으로는 경구 투여용 조절-방출 캡슐 또는 정제 제제로 존재할 수 있으며, 예를 들어 그러한 화합물은 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 중에 분산된다는 것이 개시된다.
상기 인용된 미국특허 5,633,272는 그 주제인 이속사졸릴 벤젠술폰아미드들, 그 중에서도 발데콕시브를 예로 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 범위의 용매에 용해된 등장 용액으로서 비경구 투여될 수 있다는 것을 개시한다. 또한, 거기에는 그 주제 화합물들이 다른 식으로는 경구 투여용 조절-방출 캡슐 또는 정제 제제로 존재할 수 있으며, 예를 들어 그러한 화합물은 HPMC 중에 분산된다는 것이 개시된다.
상기 인용된 미국특허 No. 5,474,995는 그 주제인 (메틸술포닐)페닐푸라논들, 그 중에서도 로페콕시브를 예로 들어, 1,3-부탄디올에 용해된 등장 용액으로 비경구 투여될 수 있다는 것을 개시한다. 또한, 거기에는 프로필렌 글리콜과 같은 감미제와 함께 제조된 경구 투여용 수중유형 에멀젼, 시럽 및 엘리시르, 그리고 메틸셀룰로스 및 HPMC를 포함하는 현탁제와 함께 제조된 수성 현탁액이 개시된다.
상기 인용된 미국특허 No. 5,861,419는 그 주제인 치환 피리딘들, 그 중 예로 든 에토리콕시브가 1,3-부탄디올에 용해된 등장 용액으로 비경구 투여될 수 있다는 것을 개시한다. 또한, 프로필렌 글리콜과 같은 감미제와 함께 제조된 경구 투여용 오일-물 에멀젼, 시럽 및 엘리시르, 및 메틸셀룰로스 및 HPMC를 포함하는 현탁제와 함께 제조된 수성 현탁액이 거기에 개시된다.
셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브를 포함하는 많은 선택적 COX-2 저해성 화합물은 수성 매질에서 낮은 용해도를 가진다. 게다가 어떤 것은, 예를 들어 셀레콕시브는 상대적으로 고용량이 요구된다. 이들 특성은 신속-개시, 경구 투여용의 선택적 COX-2 저해제 농축 용액을 조제하는데 있어서 실제적인 문제를 나타낸다. 그러한 고용량, 저용해도 약물과 관련하여, 치료적 용량을 제공하는데 필요한 캡슐 크기 또는 용액 부피는 제한 요인이 되고 있다. 예를 들어, 주어진 용매에서 10mg/ml의 용해도 및 400mg/일의 치료적 용량을 갖는약물은 40ml의 용액을 섭취할 필요가 있을 것이다. 그러한 부피는 마실 수 있는 형태로 소비하는데 불편하거나 또는 허용되지 않을 수 있으며; 또한 이런 부피는, 캡슐화된 제형이 바람직한 경우 특별한 문제를 나타내는데, 왜냐하면 약 1.0ml 내지 약 1.5ml 이상의 액체를 함유하는 캡슐은 일반적으로 편안히 삼키기에 너무 크다고 생각되기 때문이다. 따라서, 용액이 캡슐 형태로 투여되는 경우, 필요한 용량을 제공하기 위해서는 다수의 캡슐이 섭취될 필요가 있을 것이다. 그러한 문제를 피하기 위해서, 약물이 상대적으로 고용해도를 갖는 용매가 선택되어야 한다.
하기 설명된 대로, 낮은 수용해도의 선택적 COX-2 저해제를 사용한 치료는 광범하게 포진된 COX-2 매개 장애 및 상태에서 처방된다. 따라서, 만일 그러한 약물의 개선된 자기-에멀젼화 제제, 특히 미세 자기-에멀젼화 제제가 제공될 수 있다면, COX-2 매개 상태 및 장애의 치료에서, 특히 통증 또는 다른 증상의 초기 완화가 바람직한 급성 장애의 치료에서 상당한 진보가 실현될 것이다. 그러한 제제를 사용하여, 예를 들어 두통 또는 편두통에서 급성 통증 치료의 효과적인 방법을 제공하는 것은 본 분야에서의 특히 중요한 진보를 나타낼 것이다.
발명의 개요
이제, 낮은 수용해도 약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 용매, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 지방산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기아민을 포함하는 용매 액체를 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물이 제공되며, 여기서 (a) 실질적인 약물 부분, 예를 들어 적어도 약 15중량%는 용매 액체 중에 용해된 형태로 있고, (b) 지방산 및 유기아민은 조성물이 가상 위액에서 미세자기-에멀젼화 가능하도록 하는 총량 및 상대량으로 존재한다.
본원에서 용어 "용매 액체"는 특정 약물이 용해되는 액체 매질의 모든 성분들을 포함한다. 따라서, "용매 액체"는 하나 이상의 용매, 지방산 및 유기아민을 포함할 뿐 아니라, 보조-용매, 계면활성제, 보조-계면활성제, 안정제, 결정화 저해제, 항산화제, 감미제, 향미제, 착색제 등과 같은 선택적으로 추가된 부형제도 포함한다.
현재 본 발명의 바람직한 조성물에서, 실질적으로 모든 약물은 용매 액체에 용해된 형태로 있으며, 실질적으로 어느 약물도 고체 미립자 형태로 있지 않다. 그러한 조성물은 본원에서 "용액"으로 간주된다.
본 발명의 다른 조성물은 용해된 형태의 제 1 약물 부분에 더하여, 용매 액체 중에 분산된 미립자 형태의 제 2 약물 부분을 포함한다. 이 구체예에서, 약물의 일부는 용액 상태이고 일부는 현탁액 상태이다. 그러한 조성물은 본원에서 "용액/현탁액"으로 간주된다.
본원에서 "SGF"로 약기된 "가상 위액"은 약 2의 pH를 갖는 0.01M 염산 및 0.15M 염화나트륨의 수용액이다.
현재 바람직한 구체예에서, 용액 또는 용액/현탁액은 위장액에서 파괴되는 벽을 갖는 하나 이상의 캡슐에 캡슐화되며, 이로써 위장관으로 들어간 후 짧은 시간 내에 약물을 방출하게 된다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 약물이 선택적 COX-2 저해제인 경우 유용하며, 놀랄 만큼 효과적인 방식으로 상기 언급된 어려움들 중 적어도 일부를 해결하는 것으로 판명되었다. 따라서, 본 발명에 따라서, 이제 낮은 수용해도 약물이 미세 자기-에멀젼화 가능한 용액 제제로 제공된다. 바람직하게, 그러한 제제는 경구 투여에 편리한 제형으로 존재한다. 본 발명의 제제는 고농도의 약물을 허락하며, 캡슐화에 적합하고, 경구 투여 후, 위장관의 수성 환경에서 미세 에멀젼의 형성을 통해 혈류로 약물의 신속한 흡수를 허락할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 이런 신속한 흡수 덕택에 본 발명의 제제는 치료 작용의 신속한 개시를 제공할 수 있다.
불량한 수용성 약물은 미립자 형태보다 용액으로, 특히 자기-에멀젼화 가능한 용액으로 경구 투여되었을 때 치료 효과의 더욱 신속한 개시를 제공할 수 있으며, 그 이유는 위장관에서의 용해 과정이 필요하지 않기 때문이라고 이론화될 수 있다. 정제와 같은 고체 제제와 비교하여 훨씬 큰 이점이 자명할 수 있는데, 그 이유는 용액 조성물의 경우에는 붕해 또는 용해가 필요하지 않기 때문이다.
이에 더하여, 마실 수 있는 용액으로 투여된 약물은, 위 또는 창자에서 담체 제제의 붕해시에만 흡수될 수 있게 된 것 보다, 소화관, 예를 들어 입 및 식도에서 더 많이 흡수될 수 있다.
많은 피험자에 대해 마실 수 있는 용액 및 용액/현탁액과 같은 액체 제형의 더 이상의 이점은 이들 제형이 삼키기 쉽다는 점이다. 마실 수 있는 액체 제형의 더 이상의 이점은 용량의 계량이 연속적으로 변할 수 있어서 무한한 용량 유연성을 제공할 수 있다는 점이다. 삼킴 용이성 및 용량 유연성의 이점은 유아, 아동 및 노인층에 특히 유리하다.
캡슐화되었을 때, 용액 또는 용액/현탁액은 분리된, 삼키기 쉬운 캡슐 형태의 편리성에 더하여, 피험자에게 액체 제제에 관련된 이로운 신속한 흡수 특징을 제공할 수 있다.
본 발명에 의해 허락된 고도로 농축된 용액은 몇가지 이유로 인해 이롭다. 먼저, 농축 용액은 희석 용액보다 포장하는데 비용이 덜 들고 수송 및 취급이 용이하다. 둘째, 농축 용액은 그것들이 어떤 원하는 희석도로 투여될 수 있기 때문에 투여에 있어 유연성을 제공한다. 셋째, 농축 약물 용액은, 특히 캡슐화되었을 때, 많은 환자 집단을 불편하게 할 수 있는 큰 부피의 유체를 소비할 필요가 없다.
한 구체예에서, 본 발명의 선택적 COX-2 저해제 조성물의 유효한 통증-완화량을 진통을 필요로 하는 피험자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 진통 방법이 제공된다. 다른 구체예에서, 두통 또는 편두통의 치료 및/또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 본 발명의 선택적 COX-2 저해제 조성물 및 혈관조정제, 예를 들어 메틸크산틴을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 선택적 COX-2 저해제 및 혈관조정제는 통증을 효과적으로 완화하는 총량 및 상대량으로 투여된다. 선택적 COX-2 저해제 및 혈관조정제는 개별 조성물 또는 단일 조성물의 성분들로서 투여될 수 있다. (a) 본원에 제공된 대로 제조된 선택적 COX-2 저해제, 및 (b) 혈관조정제를 포함하는 그러한 단일 조성물은 본 발명의 더 이상의 구체예이다. 현재 바람직한 메틸크산틴은 카페인이다.
다음에 본 발명은 다른 특징들이 일부 분명해지고 일부 지적될 것이다.
본 발명은 낮은 수용해도 약물을 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물, 더 구체적으로는 약물이 용해된 형태(dissolved form 또는 solubilized form)로 있는 그러한 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 신규한 약학적 조성물은 하나 이상의 경구 송달가능한 용량 단위를 포함한다. 본원에서 용어 "경구 송달가능한"은 경구 투여에 적합하다는 의미이다. 본원에서 용어 "경구 투여"는 피험자에게 치료제 또는 그 조성물을 송달하는 어떤 형태를 포함하며, 여기서 치료제 또는 조성물은 그것들이 삼켜지든 아니든 피험자의 입에 놓여진다. 따라서, "경구 투여"는 볼 및 혀밑 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 치료제의 흡수는 입, 식도, 위, 샘창자, 공장, 회장 및 결장을 포함하는 위장관의 어떤 부분 또는 부분들에서 일어날 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위"는 치료 효과를 제공할 수 있는 단일 경구 투여에 적합한 양의 치료제를 함유하는 약학적 조성물의 일부를 의미한다. 전형적으로, 1 용량 단위, 또는 소수(약 4까지)의 용량 단위가 원하는 효과를 가져오는데 충분한 양의 치료제를 제공한다.
낮은 수용해도 약물
각 용량 단위 또는 소수의 용량 단위는 낮은 수용해도 약물을 치료적 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로 포함한다. 본원에서 "낮은 수용해도 약물" 또는 "불량한 수용해도 약물"은 37℃에서 측정되었을 때 약 10mg/ml 이하, 바람직하게는 약 1mg/ml 이하의 수용해도를 갖는 어떤 약물 화합물로 간주한다. 본 발명의 조성물은 37℃에서 측정되었을 때 약 0.1mg/ml 이하의 수용해도를 갖는 약물에 대해 특히 유리하다고 생각된다.
많은 약물에 대한 수용해도가 표준 제약 참고서로부터 쉽게 결정될 수 있으며, 예를 들어 The Merck Index, 11판, 1989(뉴저지 라웨이, Merck & Co., Inc. 출판); United States Pharmacopoeia, 24판, (USP 24), 2000; Extra Pharmacopoeia,29판, 1989(런던, Pharmaceutical Press에서 출판); 및 Physicians Desk Reference (PDR), 2001년판(뉴저지 몬트벨, Medical Economics Co.에서 출판)이 본원에 참고자료로 각각 수록된다.
예를 들어, 본원에서 규정된 낮은 용해도의 개별 약물은 USP 24, p. 2254-2298에서 "약간 가용성", "아주 약간 가용성, "실질적으로 불용성" 및 "불용성"으로 분류된 약물들; 및 USP 24, p. 2299-2304에 기재된 바와 같은, 약물 1g을 용해시키는데 물 100ml 이상이 필요한 것으로 분류된 약물들을 포함한다.
예를 들어, 적합한 낮은 수용해도 약물은, 제한은 없으나, 다음 부류로부터의 약물들을 포함한다: 낙태제, ACE 저해제, α- 및 β-아드레날린 작용제, α- 및 β-아드레날린 차단제, 부신겉질 억제제, 부신겉질자극 호르몬, 알콜 제지제, 알도스 환원효소 저해제, 알도스테론 길항제, 동화제, 진통제(마약성 및 비-마약성 진통제 포함), 안드로겐, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 식욕감퇴제, 제산제, 구충제, 항여드름제, 항알레르기제, 항탈모제, 항아메바제, 항안드로겐, 항협심증제, 항부정맥제, 항세동맥경화제, 항관절염/항류마티즘제(선택적 COX-2 저해제 포함), 항난시제, 항박테리아제, 항박테리아 보조제, 항콜린작용제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병약, 지사제, 항이뇨제, 해독제, 항운동장애제, 항습진제, 항구토제, 항에스트로겐, 항섬유화제, 항고창제, 항진균제, 항녹내장제, 항생식샘자극호르몬제, 항통풍제, 항히스타민제, 항활동항진제, 항과지방단백혈증제, 항고인산혈증제, 항고혈압제, 항갑상샘과다제, 항저혈압제, 항갑상샘저하제, 항염증제, 항말라리아제, 항조병제, 항메트헤모글로빈혈증제, 항편두통제, 항무스카린제, 항산균제, 항신생물제 및 보조제, 항호중구감소증제, 항골다공증제, 항파제트병약, 항파킨슨병약, 항갈색세포종제, 항주폐포자충약, 항전립선비대제, 항원충제, 가려움약, 항건선제, 항정신병제, 해열제, 항리케챠약, 지루약, 방부제/소독제, 항연축제, 항매독제, 항혈소판혈병제, 항혈전제, 진해제, 항궤양제, 항요결석제, 항뱀독소제, 항바이러스제, 항불안제, 아로마타제 저해제, 수렴제, 벤조디아제핀 길항제, 뼈흡수 저해제, 서맥약, 브라디키닌 길항제, 기관지확장제, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 조절제, 탄산 탈수효소 저해제, 강심제, CCK 길항제, 킬레이트제, 담석용해제, 이담제, 콜린작용제, 콜린에스테라제 저해제, 콜린에스테라제 재활성화제, CNS 자극제, 피임제, 괴사조직제거제, 충혈제거제, 탈색제, 포진 피부염 억제제, 소화 보조제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용제, 도파민 수용체 길항제, 엑토파라시티시드, 구토제, 엔케팔리나제 저해제, 효소, 효소 보조인자, 에스트로겐, 거담제, 피브리노겐 수용체 길항제, 불화물 보충제, 위 및 췌장 분비 자극제, 위세포보호제, 위 양성자 펌프 저해제, 위 분비 저해제, 위장운동촉진제, 글루코코르티코이드, α-글루코시다제 저해제, 생식샘-자극 원리, 성장 호르몬 저해제, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 자극제, 헤마티닉스, 조혈제, 용혈제, 지혈제, 헤파린 길항제, 간효소 유도제, 간보호제, 히스타민 H2수용체 길항제, HIV 프로테아제 저해제, HMG CoA 환원효소 저해제, 면역조정제, 면역억제제, 인슐린 민감제, 이온교환 수지, 각질용해제, 수유 자극 호르몬, 완하제/설사제, 류코트리엔 길항제, LH-RH 작용제, 친지방제, 5-리폭시게나제 저해제, 홍반성루푸스 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제저해제, 광질코르티코이드, 축동제, 모노아민 산화효소 저해제, 점액용해제, 근육 이완제, 동공확대제, 마약 길항제, 신경보호제, 누트로픽, 난소 호르몬, 급속분만제, 펩신 저해제, 색소침착제, 혈장 용적 팽창제, 칼륨 채널 활성제/오프너, 프로게스토겐, 프롤락틴 저해제, 프로스타글란딘, 프로테아제 저해제, 방사성-의약품, 5α-환원효소 저해제, 호흡 자극제, 역전사효소 저해제, 진정제/수면제, 세레닉스, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 저해제, 세로토닌 수용체 작용제, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제, 소마토스타틴 유사체, 혈전용해제, 트롬복산 A2수용체 길항제, 티로이드 호르몬, 갑상샘자극 호르몬, 진통용해제, 토포이소머라제 I 및 II 저해제, 요산배설촉진제, 혈관확장제 및 혈관수축제를 포함하는 혈관조정제, 혈관보호제, 크산틴 산화효소 저해제, 및 그것들의 조합.
적합한 낮은 수용해도 약물의 비제한적 예들은 아세토헥사미드, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 알로푸리놀, 아트로핀, 벤즈티아지드, 카르프로펜, 셀레콕시브, 클로로디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로니딘, 코데인, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 데라콕시브, 디아세레인, 디클로페낙, 딜티아젬, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포시드, 에토리콕시브, 펜부펜, 펜크로페낙, 펜프로펜, 펜티아작, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 할로페리돌, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 로라제팜, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메제스트롤, 메톡살렌, 메틸프레드니손, 모르핀, 모르핀 술페이트, 나프록센, 니세르골린, 니페디핀, 니플루믹, 옥사프로진, 옥사제팜, 옥시펜부타존, 파클리탁셀, 페닌디온, 페노바르비탈,피록시캄, 피르프로펜, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카인, 프로게스테론, 피리메타민, 로페콕시브, 술파디아진, 술파메라진, 술피속사졸, 술린닥, 수프로펜, 테마제팜, 티아프로펜산, 틸로미솔, 톨메틱, 발데콕시브 등을 포함한다.
본 발명의 제형에 결합되는 약물량은 공지된 제약 원리에 따라서 선택될 수 있다. 약물의 치료적 유효량이 특히 고려된다. 본원에서 사용된 용어 "치료적 및/또는 예방적 유효량"은 필요한 또는 원하는 치료적 및/또는 예방적 반응을 도출하는데 충분한 약물량으로 간주한다.
특히 바람직한 구체예에서, 약물은 낮은 수용해도의 선택적 COX-2 저해제이다. 본 분야에 공지된 어떤 그러한 선택적 COX-2 저해제가 사용될 수 있으며, 제한은 없으나, 본원에 참고자료로 각각 수록된 하기 기재된 특허 및 공보들에 개시된 화합물들을 포함한다.
미국특허 No. 5,344,991, Reitz & Li.
미국특허 No. 5,380,738, Norman 등.
미국특허 No. 5,393,790, Reitz 등.
미국특허 No. 5,401,765, Lee.
미국특허 No. 5,418,254, Huang & Reitz.
미국특허 No. 5,420,343, Koszyk & Weier.
미국특허 No. 5,434,178, Talley & Rogier.
미국특허 No. 5,436,265, Black 등.
상기 인용된 미국특허 No. 5,466,823.
상기 인용된 미국특허 No. 5,474,995.
미국특허 No. 5,475,018, Lee & Bertenshaw.
미국특허 No. 5,486,534, Lee 등.
미국특허 No. 5,510,368, Lau 등.
미국특허 No. 5,521,213, Prasit 등.
미국특허 No. 5,536,752, Ducharme 등.
미국특허 No. 5,543,297, Cromlish 등.
미국특허 No. 5,547,975, Talley 등.
미국특허 No. 5,550,142, Ducharme 등.
미국특허 No. 5,552,422, Gauthier 등.
미국특허 No. 5,585,504, Desmond 등.
미국특허 No. 5,593,992, Adams 등.
미국특허 No. 5,596,008, Lee.
미국특허 No. 5,604,253, Lau 등.
미국특허 No. 5,604,260, Guay & Li.
미국특허 No. 5,616,458, Lipsky 등.
미국특허 No. 5,616,601, Khanna 등.
미국특허 No. 5,620,999, Weier 등.
상기 인용된 미국특허 No. 5,633,272.
미국특허 No. 5,639,780, Lau 등.
미국특허 No. 5,643,933, Talley 등.
미국특허 No. 5,658,903, Adams 등.
미국특허 No. 5,668,161, Talley 등.
미국특허 No. 5,670,510, Huang & Reitz.
미국특허 No. 5,677,318, Lau.
미국특허 No. 5,681,842, Dellaria & Gane.
미국특허 No. 5,686,460, Nicolai 등.
미국특허 No. 5, 686,470, Weier 등.
미국특허 No. 5,696,143, Talley 등.
미국특허 No. 5,710,140, Ducharme 등.
미국특허 No. 5,716,955, Adams 등.
미국특허 No. 5,723,485, Giingor & Teulon.
미국특허 No. 5,739,166, Reitz 등.
미국특허 No. 5,741,798, Lazer 등.
미국특허 No. 5,756,499, Adams 등.
미국특허 No. 5,756,529, Isakson & Talley.
미국특허 No. 5,776,967, Kreft 등.
미국특허 No. 5,783,597, Beers & Wachter.
미국특허 No. 5,789,413, Black 등.
미국특허 No. 5,807,873, Nicolai & Teulon.
미국특허 No. 5,817,700, Dube 등.
미국특허 No. 5,830,911, Failli 등.
미국특허 No. 5,849,943, Atkinson & Wang.
미국특허 No. 5,859,036, Sartori 등.
상기 인용된 미국특허 No. 5,861,419.
미국특허 No. 5,866,596, Sartori & Teulon.
미국특허 No. 5,869,524, Failli.
미국특허 No. 5,869,660, Adams 등.
미국특허 No. 5,883,267, Rossen 등.
미국특허 No. 5,892,053, Zhi 등.
미국특허 No. 5,922,742, Black 등.
미국특허 No. 5,929,076, Adams & Garigipati.
미국특허 No. 5,932,598, Talley 등.
미국특허 No. 5,935,990, Khanna 등.
미국특허 No. 5,945,539, Haruta 등.
미국특허 No. 5,958,978, Yamazaki 등.
미국특허 No. 5,968,958, Guay 등.
미국특허 No. 5,972,950, Nicolai & Teulon.
미국특허 No. 5,973,191, Marnett & Kalgutkar.
상기 인용된 미국특허 No. 5,981,576.
미국특허 No. 5,994,381, Haruta 등.
미국특허 No. 6,002,014, Haruta 등.
미국특허 No. 6,004,960, Li 등.
미국특허 No. 6,005,000, Hopper 등.
미국특허 No. 6,020,343, Belley 등.
미국특허 No. 6,020,347, DeLaszlo & Hagmann.
상기 인용된 미국특허 No. 6,034,256.
미국특허 No. 6,040,319, Corley 등.
미국특허 No. 6,040,450, Davies 등.
미국특허 No. 6,046,208, Adams 등.
미국특허 No. 6,046,217, Friesen 등.
미국특허 No. 6,057,319, Black 등.
미국특허 No. 6,063,804, De Nanteuil 등.
미국특허 No. 6,063,807, Chabrier de Lassauniere & Brouet.
미국특허 No. 6,071,954, LeBlanc 등.
미국특허 No. 6,077,868, Cook 등.
미국특허 No. 6,077,869, Sui & Wachter.
미국특허 No. 6,083,969, Ferro 등.
미국특허 No. 6,096,753, Spohr 등.
미국특허 No. 6,133,292, Wang 등.
국제특허공보 No. WO 94/15932.
국제특허공보 No. WO 96/19469.
국제특허공보 No. WO 96/26921.
국제특허공보 No. WO 96/31509.
국제특허공보 No. WO 96/36623.
국제특허공보 No. WO 96/38418.
국제특허공보 No. WO 97/03953.
국제특허공보 No. WO 97/10840.
국제특허공보 No. WO 97/13755.
국제특허공보 No. WO 97/13767.
국제특허공보 No. WO 97/25048.
국제특허공보 No. WO 97/30030.
국제특허공보 No. WO 97/34882.
국제특허공보 No. WO 97/46524.
국제특허공보 No. WO 98/04527.
국제특허공보 No. WO 98/06708.
국제특허공보 No. WO 98/07425.
국제특허공보 No. WO 98/17292.
국제특허공보 No. WO 98/21195.
국제특허공보 No. WO 98/22457.
국제특허공보 No. WO 98/32732.
국제특허공보 No. WO 98/41516.
국제특허공보 No. WO 98/43966.
국제특허공보 No. WO 98/45294.
국제특허공보 No. WO 98/47871.
국제특허공보 No. WO 99/01130.
국제특허공보 No. WO 99/01131.
국제특허공보 No. WO 99/01452.
국제특허공보 No. WO 99/01455.
국제특허공보 No. WO 99/10331.
국제특허공보 No. WO 99/10332.
국제특허공보 No. WO 99/11605.
국제특허공보 No. WO 99/12930.
국제특허공보 No. WO 99/14195.
국제특허공보 No. WO 99/14205.
국제특허공보 No. WO 99/15505.
국제특허공보 No. WO 99/23087.
국제특허공보 No. WO 99/24404.
국제특허공보 No. WO 99/25695.
국제특허공보 No. WO 99/35130.
국제특허공보 No. WO 99/61016.
국제특허공보 No. WO 99/61436.
국제특허공보 No. WO 99/62884.
국제특허공보 No. WO 99/64415.
국제특허공보 No. WO 00/01380.
국제특허공보 No. WO 00/08024.
국제특허공보 No. WO 00/10993.
국제특허공보 No. WO 00/13684.
국제특허공보 No. WO 00/18741.
국제특허공보 No. WO 00/18753.
국제특허공보 No. WO 00/23426.
상기 인용된 국제특허공보 No. WO 00/24719.
국제특허공보 No. WO 00/26216.
국제특허공보 No. WO 00/31072.
국제특허공보 No. WO 00/40087.
국제특허공보 No. WO 00/56348.
유럽특허출원 No. 0 799 823.
유럽특허출원 No. 0 846 689.
상기 인용된 유럽특허출원 No. 0 863 134.
유럽특허출원 No. 0 985 666.
본원에서 유용한 바람직한 선택적 COX-2 저해제는 하기 화학식 (VII)의 화합물이며;
(VII)
상기 식에서,
A는 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릴 및 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리로부터 선택된 치환기이며, 바람직하게는 피라졸릴, 푸라노닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 시클로펜테노닐 및 피리다지노닐기로부터 선택된 헤테로시클릴 기이고;
X는 0, S 또는 CH2이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환기이며, 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R2는 메틸, 아미노 또는 아미노카르보닐알킬이고;
R3은 히드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이며, R3은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R4는 히드리도 및 할로로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 하기 화학식 (VIII)를 갖는 선택적 COX-2 저해제 또는 그것의 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그에 대해 특히유용하다:
(VIII)
상기 식에서,
R5는 메틸 또는 아미노기이고, R6은 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고, X'는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소 또는 할로겐이고, Y 및 Z는 독립적으로, 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 고리의 인접 원자를 규정하는 탄소 또는 질소 원자이다. 바람직한 그러한 5- 내지 6-원 고리는 하나 이하의 위치에서 치환된 시클로펜텐, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리이다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논에 대해 적합하다.
또한, 본 발명의 조성물은 하기 화학식 (IX)를 갖는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염에 대해 유용하다:
(IX)
상기 식에서,
X"는 O, S 또는 N-저급 알킬이고; R8은 저급 할로알킬이고; R9는 수소 또는 할로겐이고; R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아랄킬아미노술포닐, 저급 헤테로아랄킬아미노술포닐, 또는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클로술포닐이고; R11및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 아릴이다.
화학식 (IX)의 특히 유용한 화합물은 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산이다.
예를 들어, 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 더 구체적으로는 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 더욱 더 구체적으로는 셀레콕시브 및 발데콕시브가 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용하다.
본 발명은 본원에서 특히 셀레콕시브에 관하여 예시되며, 낮은 수용해도의 어떤 다른 선택적 COX-2 저해제가 본원에 설명된 조성물 중에서 셀레콕시브를 전부 또는 일부 대신할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 발데콕시브 단독 제제 또는 셀레콕시브와 조합된 발데콕시브 제제에 적합하다.
약물이 셀레콕시브인 경우, 조성물은 전형적으로 용량 단위 당 약 10mg 내지 약 1000mg의 치료적 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로 셀레콕시브를 포함한다. 약물이 셀레콕시브 이외의 다른 선택적 COX-2 저해제인 경우, 용량 단위 당 약물량은 약 10mg 내지 약 1000mg의 셀레콕시브와 치료적으로 동등하다.
피험자에 대한 약물의 치료적 및/또는 예방적 유효량은 특히 피험자의 체중에 의존한다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 치료제 또는 그 조성물이 투여될 수 있는 "피험자"는 어느 한쪽 성별을 가진 어떤 나이의 사람 환자를 포함하며, 또한 어떤 사람이 아닌 동물, 구체적으로 가축 또는 애완 동물, 예를 들어 고양이, 개 또는 말을 포함한다.
피험자가 아동 또는 작은 동물(예를 들어, 개)인 경우, 예를 들어 약 10mg 내지 약 1000mg의 바람직한 범위 내에서 상대적으로 적은 양의 셀레콕시브가 치료적 유효성과 일치될 수 있을 것 같다. 피험자가 성인 사람 또는 큰 동물(예를 들어, 말)인 경우, 치료적 유효성은 상대적으로 더 많은 양의 셀레콕시브를 함유하는 용량 단위를 필요로 할 것 같다. 성인 사람에 대해, 본 발명의 조성물에서 용량 단위 당 셀레콕시브의 치료적 유효량은 전형적으로 약 10mg 내지 약 400mg이다.특히 바람직한 용량 단위 당 셀레콕시브 양은 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어 약 100mg 내지 약 200mg이다.
다른 선택적 COX-2 저해제에 대해, 용량 단위 당 약물량은 그러한 약물에 대해 치료적으로 효과적이라고 공지된 범위 내일 수 있다. 바람직하게, 용량 단위 당 양은 바로 위에 나타낸 용량 범위 내의 셀레콕시브와 치료적 동등성을 제공하는 범위 내이다.
본 발명의 조성물의 형태
본 발명의 조성물은 바람직하게는 분리된 물품으로 캡슐화될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있는 농축 용액의 형태이다. 만일 캡슐화된다면, 바람직하게는 단 한개의 그러한 물품 또는 소수(약 10개 까지, 더 바람직하게는 약 4개 이하)의 그러한 물품이 1일 용량을 제공하는데 충분하다. 또는 달리, 본 발명의 조성물은 농축된 마실 수 있는 액체 형태이다. 본원에서 사용된 문구 "마실 수 있는 액체"는 용액 또는 용액/현탁액과 같은 캡슐화되지 않은 실질적으로 균질한 유동성 매스로 간주하며, 액체 형태로 경구 투여되어 삼켜지고, 그것으로부터 단일 용량 단위가 측정할 수 있게 제거될 수 있다. 몇가지 성분들을 포함하는 약학적 조성물에 관하여 용어 "실질적으로 균질한"은 그 성분들이 충분히 혼합되어 개별 성분들이 분리된 층들로서 존재하지 않고 조성물 내에서 농도 구배를 형성하지 않도록 된다는 것을 의미한다.
명시된 1일 용량을 달성하는데 사용되는 원하는 투여 빈도를 만족하도록 특정한 용량 단위가 선택될 수 있다. 예를 들어, 400mg의 1일 투약은 200mg 용량 단위 1개, 또는 100mg 용량 단위 2개를 1일 2회씩 투여함에 의해 만족될 수 있다. 투여되는 조성물의 양 및 상태 또는 장애를 치료하기 위한 투약 섭생은 피험자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태, 그 상태 또는 장애의 성질 및 심각성, 투여 경로 및 빈도, 및 선택된 특정한 약물을 포함하는 여러 요인들에 좌우될 것이며, 따라서 광범하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 목적을 위해서는 1일 1회 또는 1일 2회 투여 섭생이 원하는 치료 효능을 제공한다고 생각된다.
본 발명의 조성물은 낮은 수용해도 약물을 포함하며, 이것의 적어도 일부는 경구 투여에 적합한 용매 액체에 용해된 형태이다.
용매 액체는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 용매, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 지방산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기아민, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한 하나 이상의 추가 성분을 포함한다. 본원에서 용어 "부형제"는 그 자체로는 치료제가 아닌, 치료제를 피험자에 송달하기 위한 담체 또는 비히클로서 사용되거나, 또는 취급, 저장, 붕해, 분산, 용해, 방출 또는 감각수용성을 개선하기 위해, 또는 경구 투여에 적합한 캡슐과 같은 분리된 물품으로 조성물의 용량 단위를 형성하도록 허락하거나 또는 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 어떤 물질을 의미한다. 부형제는 제한은 없으나, 예를 들어 희석제, 붕해제, 분산제, 결합제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 활제, 결정화 저해제, 안정제, 항산화제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 가리거나 또는 중화시키기 위해 첨가되는 물질, 향미제, 염료, 향기, 보존제, 및 조성물의 외관을 개선하기 위해 첨가되는 물질을 포함할 수 있다.
그러한 선택적 추가 성분은 조성물의 다른 성분들과 물리적 및 화학적으로 양립가능해야 하며, 수용자에게 해롭지 않아야 한다. 중요하게도, 상기 기재된 부형제 부류 중 일부는 서로 중복된다. 본 발명의 조성물은 적합한 용매 액체 성분들의 선택 및 의도된 치료에 효과적인 약물의 투약에 의해, 어떤 적합한 경구 경로에 의한 투여에 적합하게 될 수 있다. 따라서, 용매 액체에 사용된 성분들은 그 자체가 고체, 반-고체, 액체, 또는 그것들의 조합일 수 있다.
본 발명의 마실 수 있는 조성물은, 예를 들어 용액, 용액/현탁액, 엘리시르, 시럽, 또는 경구 투여에 합리적으로 적합하게 된 어떤 다른 액체 형태일 수 있다. 그러한 조성물은 또한, 예를 들어 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제 및 향미제, 계면활성제 및 보조-계면활성제로부터 선택된 부형제를 포함할 수 있다.
또는 달리, 하기 상세히 설명된 대로, 본 발명의 조성물은 분리된 단위 용량 물품, 예를 들어 캡슐의 형태로 제조될 수 있는데, 이 캡슐은, 예를 들어 젤라틴 및/또는 HPMC와 같은 셀룰로스계 중합체를 포함하는 벽을 가지며, 각 캡슐은 용매 액체 중에 정해진 양의 약물을 포함하는 액체 조성물을 함유한다. 캡슐 내의 액체 조성물은 위장액과 접촉했을 때 캡슐벽의 파괴에 의해 방출된다. 캡슐벽 파괴의 특정한 메카니즘은 중요하지 않으며, 부식, 분해, 용해 등과 같은 메카니즘을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약물과 용매 액체 성분들이 결합되도록 하는 단계를 포함하는 어떤 적합한 제약법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 적어도 일부, 바람직하게는 실질적으로 전부가 용매액체에 용해되는 방식으로 셀레콕시브와 용매 액체를 균일하고 친밀하게 혼합하는 단계; 및 그 후 원한다면, 결과의 용액 또는 용액 현탁액을, 예를 들어 경질 또는 연질 캡슐에 캡슐화하는 단계에 의해 제조된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 적어도 하나의 용매, 적어도 하나의 지방산 및 적어도 하나의 유기아민을 포함하는 약학적으로 허용되는 용매 액체에 실질적으로 완전히 용해된, 치료적 유효량의 낮은 수용해도 약물, 예를 들어 셀레콕시브 또는 발데콕시브를 포함하는 조성물이다. 이 구체예에서, 실질적으로 약물의 어떤 부분도 고체 미립자 형태로 존재하지 않는다. 이 구체예의 조성물은 마실 수 있는 또는 분리된 제형(예를 들어, 캡슐화된)으로 조제될 수 있다. 그러한 조성물은 선택적으로 하기 더 충분히 설명된 결정화 저해제를 더 포함하며, 결정화 저해제는 용매 액체 중에 존재하거나 및/또는 캡슐벽의 성분으로서 존재한다. 바람직하게, 이 구체예의 농축 용액은 조성물 중 약 10% 내지 약 75중량%, 더 바람직하게 약 20% 내지 약 75중량%의 약물 농도를 가진다.
용매
바람직한 용매는 글리콜 또는 글리콜 에테르이다. 적합한 글리콜 에테르는 하기 화학식 (X)에 따르는 것들을 포함한다.
(X)
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, C1-6알케닐, 페닐 또는 벤질기이지만, R1및 R2중 하나 이하는 수소이고; m은 2 내지 약 5의 정수이고; n은 1 내지 약 20의 정수이다. R1및 R2중 하나는 C1-4알킬기이고 나머지 하나는 수소 또는 C1-4알킬기인 것이 바람직하며; 더 바람직하게는 R1및 R2중 적어도 하나는 메틸 또는 에틸기이다. m은 2인 것이 바람직하다. n은 1 내지 약 4의 정수인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 2이다.
본 발명의 조성물에서 용매로서 사용되는 글리콜 에테르는 전형적으로 약 75 내지 약 1000, 바람직하게 약 75 내지 약 500, 더 바람직하게 약 100 내지 약 300의 분자량을 가진다. 중요하게도, 본 발명의 조성물에 사용되는 글리콜 에테르는 약학적으로 허용되어야 하며, 본원에 규정된 모든 다른 조건들을 충족해야 한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 글리콜 에테르의 비제한적 예들은 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르, 에틸렌 글리콜 부틸페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 테르피닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노이소부틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, Flick(1998): Industrial Solvents Handbook, 5판(Noyes Data Corporation, 뉴저지 웨스트우드) 참조. 특히 적합한 글리콜 에테르 용매는 본 분야에서 DGME 또는 에톡시디글리콜로 언급되기도 하는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 예를 들어, 그것은 Gattefoss의 상품명 TranscutolTM으로 구입가능하다.
본 발명의 조성물에서 용매로서 적합한 글리콜은 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 현재 바람직한 용매이다.
어떤 약학적으로 허용되는 PEG가 사용될 수 있다. 바람직하게, PEG는 약 100 내지 약 10,000, 더 바람직하게는 약 100 내지 약 1,000의 평균 분자량을 가진다. 더욱 더 바람직하게, PEG는 액체 등급의 것이다. 본 발명의 용매 액체에 사용될 수 있는 PEG의 비제한적 예들은 PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 및 PEG-600을 포함한다. 예를 들어, Flick(1998), 앞서 인용한 참고자료, p. 392 참조. 현재 바람직한 PEG는 PEG-400에 의해 예시된 바와 같이, 약 375 내지 약 450의 평균 분자량을 가진다.
PEG-400과 같은 PEG들은 불량한 수용성 약물을 위한 용매로서 많은 바람직한 특성들을 가진다. 셀레콕시브의 경우, 예를 들어 이 약물은 PEG-400에 매우 고농도로 용해될 수 있으며, 이로써 매우 적은 부피의 용매 액체 중에서 치료적으로 유효한 용량의 형성을 가능하게 한다. 이것은 결과의 용액이 캡슐화될 경우 특히 중요한데, 심지어 효능을 위해 상대적으로 고용량이 필요한 셀레콕시브와 같은 약물에 대해서도, 삼키기 편리한 크기로서 치료적으로 유효한 용량을 함유하는 캡슐이 제조될 수 있기 때문이다. 중요하게도, 에탄올, 물, 및 하기 또는 다른 곳에서 보조-용매로서 확인된 다른 부형제가 원한다면 본 발명의 조성물에서 용매로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 하나 이상의 용매가 본 발명의 조성물에 약 5중량% 내지 약 95중량%, 바람직하게 약 10중량% 내지 약 90중량%, 더 바람직하게 약 15중량% 내지 약 85중량%의 총량으로 존재할 것이다. 그러나, 단독 용매는 심지어 PEG와 같은 매우 양호한 용매 조차도 미세 자기-에멀젼화 가능한 제제를 제공하기에 충분치 않다. 본 발명과 하기 더 충분히 설명된 바에 따르면, 지방산과 아민, 바람직하게는 유기아민의 조합이 불량한 수용성 약물의 미세 자기-에멀젼화 가능한 액체 제제를 제공하는 문제에 대해 놀랄 만큼 효과적인 용액을 제공한다. 따라서, 특히 바람직한 구체예에서, 용매 액체는 적어도 하나의 지방산을 위한 약학적으로 허용되는 용매 및 적어도 하나의 유기아민을 위한 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 용어 "적어도 하나의 지방산을 위한 약학적으로 허용되는 용매"는 용매가 바람직하게는 실온에서 부드럽게 교반하면서 관련된 양의 지방산을 용해시킬 수 있어야 한다는 의미이다. 용어 "적어도 하나의 유기아민을 위한 약학적으로 허용되는 용매"는 용매가 바람직하게는 실온에서 부드럽게 교반하면서 관련된 양의 유기아민을 용해시킬 수 있어야 한다는 의미이다. 기술자는 루틴 실험을 통해 지방산 및 유기아민을 위한 약학적으로 허용되는 용매(들)을 쉽게 확인할 것이다. 어떤 경우, 용매는 유기아민과 지방산 모두에 대해 허용되는 용매일 수 있는 반면, 다른 경우에는 하나 이상의 용매가 사용될 것이다.
지방산 및 유기아민
우리는 불량한 수용성 약물의 용액 또는 용액/현탁액 조성물 중에 지방산과 유기아민의 조합을 포함시키는 것이 그 조성물이 SGF 중에서 미세 자기-에멀젼화 가능하도록 만들 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 지방산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 아민, 바람직하게는 유기아민을 포함한다(본원에서는 "지방산/유기아민 쌍"이라고도 함). 이론과 결부되지는 않지만, 지방산/유기아민 쌍은 적합한 총량 및 상대량으로 용매 액체 중에 존재할 때, SGF와 같은 수성 매질에 조성물의 노출시 하전된 미세-에멀젼 방울들의 형성을 촉진하는 것으로 여겨진다.
조성물이 본원에 규정된 SGF 중에서 "미세 자기-에멀젼화 가능한지"의 여부는, 예를 들어 시험 I에 따라서 결정될 수 있다.
시험 I:
A. 20ml SGF(시험 전체를 통해 37℃로 유지)를 함유하는 스크류-탑 사이드-암 용기에 시험 조성물 400㎕를 넣어 시험 액체를 형성한다.
B. 오비탈 쉐이커를 사용하여 2분간 75rpm에서 시험 액체를 부드럽게 교반하여 에멀젼화를 허락한다;
C. 시험 액체 5-50㎕ 알리쿼트를 피펫을 사용하여 사이드-암을 통해 뽑아내고, 피펫으로부터 샘플링 용기로 방출했다;
D. 펌프(예를 들어, 모델 RH0CKC-LF; Fluid Metering Inc.; 뉴욕 쇼셋)를 사용하여 산란/가림 센서 조합(LE400-0.5; Particle Sizing Systems; 캘리포니아 산타바바라)을 통해 1ml/분의 속도로 1분간 샘플링 용기로부터 시험 액체를 끌어낸다;
E. 에멀젼 입자들을 벤더스(Vendor's) 소프트웨어(버전 1.59)를 사용하여 0.5에서 1μm까지의 범위 내는 광산란에 의해, 그리고 1μm 이상의 크기 범위 내는 광가림에 의해 개별 계수한다;
F. 에멀젼 입자들의 갯수(비-가중) 또는 부피(가중) 대 입자 직경의 플롯을 작성한다;
G. 모든 희석을 차지하는 플롯의 적분을 수행하여 센서에 의해 검출될 만큼 충분히 큰 시험 액체에 존재하는 에멀젼 입자들의 총 갯수 또는 부피를 추정한다.
H. 만일 시험 I의 결과 에멀젼 입자들 중 약 25부피% 이상이 1㎛ 이하의 직경을 가진다면, 시험 조성물은 미세 자기-에멀젼화 가능하다고 간주된다.
바람직하게, 지방산은 포화 또는 불포화 C6-24탄소 사슬을 가진다. 적합한 지방산의 비제한적 예들은 올레산, 옥탄산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 엘레오스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이코사노익산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타에노익산 및 도코사헥사에노익산을 포함한다. 올레산이 특히 바람직한 지방산이다.
바람직한 유기아민은 1 또는 2개의 아민기를 갖는 C2-8탄소 사슬을 가진다.더 바람직하게, 유기아민은 C2-8알킬 아민, 알킬렌 디아민, 알칸올 아민, 알킬알칸올 아민, 글리콜 에테르 아민 및 아릴 아민으로부터 선택된다. 적합한 유기아민의 비제한적 예들은 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 트로메타민 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기아민은 3차 아민, 예를 들어 트리에탄올아민 및 디메틸아미노에탄올이다.
지방산/유기아민 쌍은 본 발명의 조성물에 시험 I를 행했을 때 계수된 에멀젼 입자들 중 적어도 약 50부피%, 더 바람직하게 적어도 약 75부피%가 약 1㎛ 이하의 직경을 가지도록 선택된다(각 성분의 종류 및 양 모두에 관해). 계수된 에멀젼 입자들 중 실질적인 부피 부분, 더 바람직하게 적어도 약 75%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 85%, 가장 바람직하게 적어도 약 90%는 약 0.5㎛ 이하의 직경을 갖는 것이 특히 바람직하다.
지방산 대 유기아민에 있는 아민기(들)의 바람직한 몰비는 약 5:1 내지 약 1:100, 더 바람직하게 약 3:1 내지 약 1:50, 더욱 더 바람직하게 약 2:1 내지 약 1:10, 예를 들어 약 1:2이다. 바람직하게, 만일 존재한다면 지방산 및 유기아민은 집합적으로 조성물 중 약 1중량% 내지 약 50중량%, 더 바람직하게 약 2중량% 내지 약 30중량%, 더욱 더 바람직하게 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.
이론과 결부되지는 않지만, 본 발명의 미세 자기-에멀젼화 가능한 용액 조성물, 특히 상기 설명된 지방산/유기아민 쌍을 갖는 조성물은 위장관에서 특별히 신속하게 흡수될 수 있는 형태의 약물을 제공할 것으로 여겨진다.
다른 부형제
본 발명의 조성물은 선택적으로 용매 이외의 다른 약학적으로 허용되는 부형제 및 결정화 저해제를 함유한다. 용액 조성물의 경우, 예를 들어 그러한 부형제는 보조-용매, 감미제, 항산화제, 보존제, 분산제, 에멀젼화제 등을 포함할 수 있다. 부형제의 선택 및 조합을 통해, 약물 농도, 용해, 분산, 에멀젼화, 효능, 향미, 환자 순응성 및 다른 특성들에 관해 개선된 성능을 나타내는 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물, 특히 용액 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조-용매를 포함한다. 적합한 보조-용매의 비제한적 예들은 추가적인 글리콜, 알콜, 예를 들어 에탄올 및 n-부탄올; 올레산 및 리놀레산 트리글리세리드, 예를 들어 대두유; 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 예를 들어 Huls의 MiglyolTM812; 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세리드, 예를 들어 Abitec의 CapmulTMMCM; 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글레세리드와 같은 폴리옥시에틸렌 카프릴산/카프르산 글리세리드, 예를 들어 Gattefoss의 LabrasolTM; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트; 폴리옥시에틸렌(35) 피마자유, 예를 들어 BASF의 CremophorTMEL; 폴리에틸렌 글리세릴 트리올레에이트, 예를 들어 Goldschmidt의 TagatTMTO; 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 에틸 부티레이트, 에틸 카프릴레이트 및 에틸 올레에이트; 및 물을 포함한다.
본 발명의 용액 조성물에서, 약물은, 심지어 미세 에멀젼화되었을 때 조차도 위장관의 수성 환경에의 노출시 고체, 전형적으로는 결정질의 미립자 형태로 침전 및 응집할 수 있다. 그러한 침전 및/또는 결정화는 용해된 형태의 약물을 투여함으로써 얻어지는 어떤 신속-개시의 이점에 불리한 영향을 미칠 수 있는데, 이것은 결정질 형태로 되돌아간 약물은 흡수 전에 용해 과정을 겪어야 하기 때문이다.
따라서, 바람직한 조성물은 결정화 저해제를 더 포함하며, 이것은 본원에서 탁소-감소 중합체라고도 언급된다. 우리는 어떤 중합체들은 실질적으로 비수성 용매에 용해된 약물 용액이 SGF에 노출될 때, 불량한 수용해도 약물의 침전 및/또는 결정화를 실질적으로 저해할 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 탁도-감소 중합체를 포함한다. 중합체는 셀룰로스계 또는 비-셀룰로스계 중합체일 수 있으며, 바람직하게는 실질적으로 수용성이다.
어떤 중합체는 다른 것들보다 선택된 불량한 수용성 약물의 침전 및/또는 결정화를 저해하는데 있어서 더 효과적이며, 모든 중합체가 모든 불량한 수용성 약물의 본원에서 설명된 침전 및/또는 결정화를 저해하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 특정한 중합체가 본 발명에 따르는 특정한 불량한 수용성 약물에 대한 결정화 저해제로서 유용한지의 여부는, 예를 들어 시험 II에 따라서 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
시험 II:
A. 적합한 양의 약물을 용매(예를 들어, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 또는 약물이 산 또는 염기인 경우에는 물)에 용해시켜 농축 약물 용액을 얻는다.
B. 어떤 부피의 물 또는 pH 고정된 완충액을 제 1 용기에 넣고 실온에서 유지한다.
C. 농축 약물 용액의 알리쿼트를 제 1 용기의 내용물에 첨가하여 원하는 목표 약물 농도를 갖는 제 1 샘플 용액을 얻는다. 선택된 약물 농도는 실질적인 침전 및 그 결과 그러한 침전을 갖지 않는 포화 용액보다 더 높은 겉보기 흡광도(즉, 탁도)를 야기하는 것이어야 한다.
D. 시험 중합체를 선택하고, 제 2 용기에서 0.25%-2% w/w 중합체 용액을 형성할 만큼 충분한 양의 물 또는 pH 고정된 완충액(단계 C에 사용된 것과 조성, pH 및 부피 동일)에 중합체를 용해시킨다.
E. 제 2 샘플 용액을 형성하기 위해, 단계 A에서 제조된 농축 약물 용액의 알리쿼트를 제 2 용기의 중합체 용액에 첨가하여 제 1 샘플 용액과 동일한 최종 약물 농도를 갖는 샘플 용액을 형성한다.
F. 두 샘플 용액의 제조 후 60분에서, 650nm 파장을 갖는 광을 사용하여 각 샘플 용액의 겉보기 흡광도(즉, 탁도)를 측정한다.
G. 만일 제 2 샘플 용액의 탁도가 제 1 샘플 용액의 탁도보다 낮다면, 시험 중합체는 "탁도-감소 중합체"로 간주되고, 시험 약물을 위한 결정화 저해제로서 유용하다.
시험 II를 수행하는 기술자는 루틴 실험에 의해 상기 제공된 중합체 농도 범위 내에서 시험을 위한 적합한 중합체 농도를 쉽게 발견할 것이다. 특히 바람직한구체예에서, 중합체의 농도는, 시험 II가 수행되었을 때, 제 2 샘플 용액의 겉보기 흡광도가 제 1 샘플 용액의 겉보기 흡광도의 약 50% 이하이도록 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 셀룰로스계 중합체를 포함하는 결정화 저해제를 포함한다. 바람직한 셀룰로스계 중합체는 HPMC, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스로부터 선택된다. 더 바람직하게, 적어도 하나의 셀룰로스계 중합체는 적어도 일부의 메톡실기 및/또는 히드록시프로폭실기로 치환된 치환가능한 히드록실기를 셀룰로스계 중합체로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게, 셀룰로스계 중합체들 중 적어도 하나는 HPMC이다.
본 발명에 따르는 결정화 저해제로서 유용한 HPMC는 바람직하게 2% 수용액에서 약 100 내지 약 20,000cP의 점도를 가진다. HPMC는 메톡실기 및 히드록시프로폭실에 의한 셀룰로스 백본 상의 이용가능한 히드록실기의 치환도가 변한다. 히드록시프로폭실 치환이 증가함에 따라, 결과의 HPMC는 천연에서 더 친수성으로 된다. 약 15% 내지 약 35%, 더 바람직하게 약 19% 내지 약 30%, 가장 바람직하게 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환을 갖고, 약 3% 내지 약15%, 더 바람직하게 약 4% 내지 약 12%, 가장 바람직하게 약 7% 내지 약 12%의 히드록시프로폭실 치환을 갖는 HPMC를 사용하는 것이 바람직하다.
천연에서 상대적으로 친수성인 적합한 HPMC는, 예를 들어 Dow Chemical Co.의 상품명 MethocelTM및 Shin-Etsu Chemical 사의 MetoloseTM으로 구입가능하다.
예를 들어, 현재 바람직한 HPMC는 약 19% 내지 약 24% 메톡실 치환 및 약 7% 내지 약 12% 히드록시프로폭실 치환을 나타내는 치환형 2208를 갖고, 2% 수용액에서 약 4000cP의 명목 점도를 갖는 것이다.
놀랍게도, 결정화 저해제가 용매 액체의 성분일 필요는 없다는 것이 밝혀졌다. 선택적으로, HPMC와 같은 결정화 저해제는 본 발명의 용액 조성물이 캡슐화되는 캡슐벽의 성분일 수 있다. 한 구체예에서, 실질적으로 어떤 HPMC 또는 다른 결정화 저해제도 용매 액체에 존재하지 않지만, 캡슐벽이 HPMC를 포함한다. 캡슐벽은 심지어 그러한 HPMC로 압도적으로 구성될 수 있다.
만일 존재한다면, 결정화 저해제는 바람직하게 SGF 중에서 조성물의 희석시 약물 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해하는데 충분한 총량으로 존재한다. 본원에서 "약물 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해"하는데 충분한 양은 용액으로부터 약물의 침전을 방지하거나 늦추거나 저해하거나 또는 지연시키며, 및/또는 용해된 약물 입자로부터 결정질 약물 입자의 형성을 방지하지거나 늦추거나 저해하거나 또는 지연하는데 충분한 양을 의미한다. 실제적인 목적을 위해, 주어진 시험 조성물에서 결정화 저해제의 양이 약물 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해하는데 충분한지의 여부는 시험 III에 따라서 결정될 수 있으며, 이것은 또한 특정한 중합체 성분이 본 발명의 특정한 조성물에서 결정화 저해제로서 유용한지의 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
시험 III:
A. 캡슐화되지 않은 또는 캡슐화된 형태의, 중합체 성분을 갖는 어떤 부피의 시험 조성물을 어떤 부피의 SGF에 두어, SGF 100ml 당 조성물 약 1g 내지 약 2g의 고정비를 갖는 혼합물을 형성한다.
B. 혼합물을 약 37℃의 일정한 온도에서 유지하고, II형 패들(USP 24)을 사용하여 4시간 동안 75rpm의 속도로 교반한다.
C. 적어도 약 15분 교반한 후에서부터 약 4시간 전까지 1회 이상의 시간 지점에서 혼합물의 알리쿼트를 예를 들어 0.8㎛ VersaporTM멤브레인을 갖는 비-멸균 AcrodiscTM주사기 필터를 통해 뽑아내고 여과한다.
D. 여과물을 용기에 수집한다.
E. 여과물 중의 약물 농도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정한다.
F. 중합체 성분이 없다는 것을 제외하고는 시험 조성물과 실질적으로 유사한 비교 조성물을 사용하여 동일한 시험을 반복한다. 시험 조성물에서 중합체 성분이 용매 액체 중에 존재하는 경우, 비교 조성물에서 용매 액체를 폴리에틸렌 글리콜 용매로 대체한다. 시험 조성물에서 중합체 성분이 캡슐벽에 존재하는 경우, 비교 조성물에서 캡슐벽을 젤라틴으로 대체한다.
G. 만일 시험 조성물로부터의 결과인 여과물 중의 약물 농도가 비교 조성물로부터의 결과인 여과물 중의 농도보다 더 크다면, 시험 조성물에 존재하는 중합체 성분은 SGF에서 약물의 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해한다고 생각된다.
HPMC와 같은 결정화 저해제는, 용매 액체에 존재할 때, 일반적으로 용매 액체 중 약 1% 내지 약 20중량%, 바람직하게 약 1% 내지 약 15중량%, 가장 바람직하게 약 1% 내지 약 10중량%의 총량으로 존재한다. 전형적으로, 조성물 중의 약물 농도가 높아질수록, 결정화-저해 효과를 제공하기 위해서 더 많은 셀룰로스계 중합체가 필요될 것이다. 일반적으로, 만일 존재한다면, 결정화 저해제 및 약물은 약 1:100 내지 약 1:1, 바람직하게 약 1:50 내지 약 1:1, 더 바람직하게 약 1:25 내지 약 1:1의 중량비로 존재한다.
어떤 불량한 수용성 약물은 PEG에 용해된 형태로 조제된 때, 저장 동안 불순물이 생성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, PEG-400에 용해된 셀레콕시브 용액 조성물의 경우, 불순물은 셀레콕시브와 PEG-400 자체의 반응이 아니라, 셀레콕시브와 PEG-400의 파괴 생성물의 반응에서 그 유래가 밝혀졌다. 이론과 결부되지는 않지만, 셀레콕시브와 반응하는 파괴 생성물은 에틸렌 옥시드라고 여겨진다. 그 반응 생성물은 부가적인 화합물을 포함한다. 아미노술포닐 작용기를 갖는 어떤 약물 화합물은 유사한 방식으로 폴리에틸렌 글리콜 파괴 생성물과 반응할 가능성을 가진다고 생각된다.
폴리에틸렌 글리콜 용매에서 그러한 약물의, 또는 실제로는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 파괴 생성물과 반응하여 부가적인 화합물을 형성할 수 있는 어떤 약물의 화학적 불안정성의 문제는, 용매 액체에 자유 라디칼-스캐빈징(scavenging) 항산화제를 포함시킴으로써 극복될 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제를 더 포함한다. 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제는"비-자유 라디칼-스캐빈징 항산화제", 즉 자유 라디칼-스캐빈징 특성을 지니지 않는 항산화제와 대비된다. 적합한 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제의 비제한적 실례들은 α-토코페롤(비타민 E), 아스코르브산(비타민 C) 및 나트륨 아스코르베이트 및 아스코르브산 팔미테이트를 포함하는 그것의 염, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 푸마르산 및 그것의 염, 차아인산염, 말산, 알킬 겔레이트, 예를 들어 프로필 겔레이트, 옥틸 겔레이트 및 라우릴 겔레이트, 나트륨 티오술페이트, 나트륨 술파이트, 나트륨 비술파이트 및 나트륨 메타비술파이트를 포함한다. 바람직한 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제는 알킬 겔레이트, 비타민 E, BHA 및 BHT이다. 더 바람직하게, 적어도 하나의 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제는 프로필 겔레이트이다.
하나 이상의 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제는 선택적으로 부가적인 화합물의 형성을 실질적으로 감소시키는데 효과적인 총량으로, 전형적으로는 조성물 중 약 0.01% 내지 약 5중량%, 바람직하게 약 0.01% 내지 약 2.5중량%, 더 바람직하게 약 0.01% 내지 약 1중량%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 감미제를 포함한다. 적합한 감미제의 비제한적 예들은 만니톨, 프로필렌 글리콜, 나트륨 사카린, 아세술팜 K, 네오탐 및 아스파르탐을 포함한다. 다르게는 또는 여기에 더하여, 소르비톨 용액, 시럽(수크로스 용액) 또는 고-프럭토스 옥수수 시럽과 같은 점성 감미제가 사용될 수 있는데, 감미 효과에 더하여 점성을 증가시키고 침강을 저지하는데 또한 유용할 수 있다. 감미제의 사용은 삼키기 전에 피험자가 이것들을맛보게 되므로 본 발명의 마실 수 있는 조성물에서 특히 유리하다. 캡슐화된 조성물은 전형적으로 입에 있는 맛 기관과 상호작용하지 않으며, 감미제의 사용이 보통 불필요하다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 자유 라디칼-스캐빈징 항산화제 이외의 다른 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 비제한적 예들은 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 벤질알콜, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸알콜, 페닐수은 니트레이트, 티메로살 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 습윤제를 포함한다. 계면활성제, 친수성 중합체 및 어떤 클레이가 셀레콕시브와 같은 소수성 약물의 용해 및/또는 분산을 돕기 위한 습윤제로서 유용할 수 있다. 적합한 계면활성제의 비제한적 예들은 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 염화 세틸피리디늄, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 논옥시놀 9, 논옥시놀 10, 옥톡시놀 9, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세리드(예를 들어, Gattefosse의 LabrasolTM), 폴리옥시에틸렌(35) 피마자유, 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(10) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80(예를 들어, ICI의 Tween 80), 프로필렌 글리콜 라우레이트(예를 들어, Gattefosse의 LauroglycolTM), 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 티록사폴, 및 그것들의 혼합물을 포함한다.
이에 더하여, 본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 완충제, 향미제, 착색제, 안정제 및/또는 증점제를 포함한다. 완충액을 사용하여 제제의 pH를 조절함으로써 약물 용해도를 조정할 수 있다. 향미제는, 특히 마실 수 있는 조성물의 경우, 조성물을 더 맛 좋게 만듦으로써 환자 순응성을 증진시킬 수 있고, 착색제는 더 미적이고 및/또는 특색 있는 외관을 갖는 제품을 제공할 수 있다. 적합한 착색제의 비제한적 예들은 D & C Red No. 33, FD & C Red No. 3, FD & C Red No. 40, D & C Yellow No. 10, 및 C Yellow No. 6을 포함한다.
용액/현탁액 조성물
한 구체예에서, 용매 액체는, 그것에 존재하는 특정 성분들에 따라서, 용액으로 제 1 약물 부분을 유지하여 치료적으로 효과적인 신속-개시 용량을 제공하면서 동시에 또한 용해되지 않은 현탁액으로 제 2 약물 부분을 유지하는데 적합할 수 있다. 현탁 부분은 전형적으로 덜 즉각적인 약물 방출을 제공하며, 그로써 치료 효과의 지속 기간을 연장할 수 있지만, 그러한 연장된 지속 기간이 본 발명의 이 구체예의 요건은 아니다.
따라서, 이 구체예에 따르면, 적어도 하나의 용매, 적어도 하나의 지방산 및 적어도 하나의 유기아민을 포함하는 약학적으로 허용되는 용매 액체에 일부 용해되고 일부 분산된, 치료적 유효량의 불량한 수용성 약물을 포함하는 조성물이 제공된다. 이 구체예에서, 약물의 일부는 용액 상태이고, 일부는 현탁액 상태이다. 조성물은 상기 설명된 결정화 저해제를 더 포함할 수 있는데, 결정화 저해제는 용매액체 중에 존재하거나 및/또는 캡슐벽의 성분으로서 존재한다.
바람직하게, 용매 액체의 성분들은 약물 중 적어도 약 15중량%가 용매 액체에 용해된 형태로 있도록 선택된다. 용매 액체를 변경하여 용액에 비하여 현탁액 중에서 불량한 수용성 약물의 양을 증가시키는 한 방식은, 용매 액체에서의 약물 용해도를 필요한 만큼 감소시키는데 필요한 양으로 물을 첨가하는 것이다.
약물 투여를 위한 처방에 있어 신속한 개시 및 지속 작용의 상대적 중요성에 따라서, 용해된 약물 및 현탁된 약물의 상대적 비율은 유의하게 변할 수 있다. 예를 들어, 급성 통증 처방에 대해, 약 50%의 약물은 용액 상태일 수 있고, 약 50%의 약물은 미립자 형태로 분산될 수 있다. 또는 달리, 더 오래 작용하는 치료적 유효성을 요구하는 처방에 대해서는, 예를 들어 약 20%의 약물은 용액 상태일 수 있고, 약 80%의 약물은 미립자 형태로 분산될 수 있다.
미립자 형태의 약물은 기계적으로, 예를 들어 밀링 또는 그린딩에 의해, 또는 용액으로부터의 침전에 의해 생성될 수 있다. 그러한 과정으로부터 직접 형성된 입자들은 본원에서 "1차 입자"로서 설명되며, 응집시켜서 2차 집합 입자를 형성할 수 있다. 내용상 다른 방식이 요구되지 않는다면, 본원에서 사용된 용어 "입자 크기"는 1차 입자의 최장 치수의 크기로 간주한다. 입자 크기는 셀레콕시브 및 다른 낮은 수용해도 약물의 임상적 유효성에 영향을 미치는 중요한 파라미터로 여겨진다.
입자 크기는 주어진 기준 직경보다 작은 직경을 갖는 총입자의 퍼센트로서표현될 수 있다. 예를 들어, 유용한 파라미터는 "D90입자 크기"이다. 정의에 의하면, 60㎛의 D90입자 크기를 갖는 약물 뱃치에서는, 90부피%의 입자가 60㎛ 미만의 직경을 가진다. 실제적인 목적을 위해, 부피보다는 오히려 90중량%를 기준으로 한 D90측정이 일반적으로 적합하다.
이 구체예의 조성물은 바람직하게 입자의 D90이 그것들의 최장 치수로 약 0.5㎛ 내지 약 200㎛, 바람직하게 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛, 더 바람직하게 약 0.5㎛ 내지 약 25㎛가 되도록 하는 현탁된 약물 입자 크기들의 분포를 가진다. 예를 들어, 약물이 셀레콕시브인 경우, 본 발명의 이 구체예에 따르면, 입자 크기의 감소는 일반적으로 약물 생체이용율을 개선한다. 이에 더하여 또는 다르게는, 본 발명의 조성물에 현탁된 셀레콕시브 입자는 바람직하게는 약 10㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 가장 바람직하게는 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛, 예를 들어 약 1㎛의 평균 입자 크기를 가진다.
이 구체예의 조성물은 선택적으로, 상기 설명된 결정화 저해제, 분산제, 보조-용매, 감미제, 보존제, 에멀젼화제 등과 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다. 더 이상으로, 이 구체예의 조성물은 마실 수 있는 또는 분리된 제형으로 제조될 수 있다.
이에 더하여, 현탁제, 증점제 및 솜털침전제와 같은 어떤 부형제가 현탁된 약물 입자가 바람직한 경우, 예를 들어 용액/현탁액 조성물에서 특히 유용할 수 있다. 부형제의 선택 및 조합을 통해, 약물 농도, 물리적 안정성, 효능, 향미, 및전반적인 환자 순응성에 관해 개선된 성능을 나타내는 용액/현탁액 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 용액/현탁액 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 현탁제를 포함한다. 현탁제는 점도를 증가시키고 침강을 저지하기 위해 사용된다. 셀룰로스 유도체, 클레이, 천연 고무, 합성 고무 및 잡다한 제제를 포함하는 다양한 부류의 현탁제가 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 현탁제의 비제한적 예들은 아카시아, 한천, 알긴산, 알루미늄 모노스테아레이트, 애타풀자이트, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라게닌, 카르보머, 예를 들어 카르보머 910, 덱스트린, 에틸메틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, HPMC, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 갖는 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 실리카겔, 콜로이드상 이산화규소, 로커스트빈 고무, 펙틴, 나트륨 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 타마린드 고무, 트래거캔스, 크산탄 고무, 포비돈, 비검, 글리시리진, 사전젤라틴화 녹말, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 그것들의 혼합물을 포함한다.
어떤 환경에서는, 본 발명의 용액/현탁액 조성물에 솜털침전제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 솜털침전제는 입자들이 느슨한 집합체 또는 솜 모양의 침전물 상태로 서로 결합할 수 있게 하며, 계면활성제, 친수성 중합체, 클레이 및 전해질을 포함한다. 적합한 솜털침전제의 비제한적 예들은 나트륨 라우릴 술페이트,도큐세이트 나트륨, 염화 벤즈알코늄, 염화 세틸피리디늄, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노라우레이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크산탄 고무, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, PEG, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 애타풀자이트, 벤토나이트, 칼륨 디히드로겐 포스페이트, 염화 알루미늄, 염화 나트륨 및 그것들의 혼합물을 포함한다.
분리된 제형
신속-개시 제제에 대한 요구는 분리된 투약 단위 물품으로서 캡슐화된 본 발명의 용액 또는 용액/현탁액을 함유하는 제조물에 의해 놀랄만큼 잘 충족된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 용액 또는 용액/현택액 농축 조성물이며, 여기서 조성물은 하나 이상의 분리된 용량 단위, 예를 들어 연질 또는 경질 캡슐로서 조제된다.
어떤 적합한 캡슐화 재료, 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC가 사용될 수 있다. 상기 나타낸 대로, 탁도-감소 중합체는 위장액에 조성물의 노출시 결정화 저해제로서 작용할 수 있기 때문에 캡슐벽에 사용하기 유리한 재료일 수 있다. HPMC와 같은 중합체 성분은, 만일 중합체가 (a) 어떤 다른 캡슐벽 성분(들)에 분산되거나 또는 함께 혼합되거나, (b) 유일한 캡슐벽 성분이거나, 또는 (c) 캡슐벽의 외부 또는 내부 코팅으로서 존재한다면, 본원에 설명된 바와 같이 "캡슐벽에 존재"하거나 또는 "캡슐벽 성분"이다.
현재 바람직한 구체예에서, 상기 설명된 메톡실 및/또는 히드록시프로폭실 치환을 갖는 셀룰로스계 중합체, 바람직하게 HPMC는 벽 중 약 5중량% 내지 실질적으로는 100중량%, 바람직하게 약 15중량% 내지 실질적으로는 100중량%의 총량으로 캡슐벽에 존재한다. 하나 이상의 그러한 셀룰로스계 중합체에 더하여, 적합한 캡슐벽은 젤라틴, 녹말, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 가소제, 염화 칼륨, 착색제 등과 같은 본 분야에서 유용한 어떤 추가적 성분을 포함할 수 있다. 본원에서 적합한 캡슐은 경질 또는 연질의 벽을 가진다.
결정화 저해제는 바람직하게 SGF 중에서 조성물의 용해, 희석 및/또는 분해시 약물 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해하는데 충분한 총량으로 그 벽에 존재한다. 실제적인 목적을 위해서, 주어진 시험 조성물의 벽에 존재하는 결정화 저해제의 양이 약물 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해하는데 충분한지의 여부는 시험 IV에 따라서 결정될 수 있으며, 이것은 또한 특정한 중합체 성분이 본 발명의 특정한 조성물의 캡슐벽에 존재할 때 결정화 저해제로서 유용한지의 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
시험 IV:
A. 어떤 부피의 상기 설명된 용액 또는 용액/현탁액을 시험 중합체를 포함하는 캡슐에 넣어 시험 조성물을 형성하고, 어떤 부피의 SGF에 두어 SGF 100ml 당 조성물 약 1g 내지 약 2g의 고정비를 갖는 혼합물을 형성한다.
B. 혼합물을 약 37℃의 일정한 온도에서 유지하고, II형 패들(USP 24)을 사용하여 4시간 동안 75rpm의 속도로 교반한다.
C. 적어도 약 15분 교반한 후에서부터 약 4시간 전까지 1회 이상의 시간 지점에서 혼합물의 알리쿼트를 예를 들어 0.8㎛ VersaporTM멤브레인을 갖는 비-멸균 AcrodiscTM주사기 필터를 통해 뽑아내고 여과한다.
D. 여과물을 용기에 수집한다.
E. 여과물 중의 약물 농도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정한다.
F. 결정화 저해제를 포함하지 않는 캡슐(즉, 중합체를 포함하지 않거나, 또는 만일 중합체가 존재한다면, 그것은 결정화 및/또는 침전을 저해하지 않는 젤라틴과 같은 중합체이다)에 넣는다는 것을 제외하고는, 단계 A에서 사용된 용액 또는 용액/현탁액과 실질적으로 유사한 용액 또는 용액/현탁액을 포함하는 비교 조성물을 사용하여 동일한 시험을 반복한다. 중합체 성분은 젤라틴을 사용하여 비교 조성물을 넣은 캡슐로 대체한다.
G. 만일 시험 조성물로부터의 결과인 여과물 중의 약물 농도가 비교 조성물로부터의 결과인 여과물 중의 농도보다 더 크다면, 시험 조성물의 캡슐벽에 존재하는 중합체 성분은 SGF에서 약물의 결정화 및/또는 침전을 실질적으로 저해할 만큼 충분한 양으로 존재한다고 생각된다.
결정화-저해 셀룰로스계 중합체가 캡슐벽의 성분으로서 존재할 경우, 그것에 함유된 용액 또는 용액/현탁액은 추가적으로, 그러나 선택적으로 그러한 셀룰로스계 중합체의 더 이상의 양을 포함할 수 있다.
바람직하게, 1일 당 1 내지 약 6개, 더 바람직하게 1 내지 약 4개, 더욱 더바람직하게 1 또는 2개의 그러한 분리된 투약 단위가 치료적으로 유효한 약물 용량을 제공한다.
이 구체예의 조성물은 바람직하게, 각 분리된 투약 단위가 약 0.3ml 내지 약 1.5ml, 더 바람직하게 약 0.3ml 내지 약 1ml, 예를 들어 약 0.8ml 또는 약 0.9ml의 용액 또는 용액/현탁액을 함유하도록 조제된다.
농축 용액 또는 용액/현탁액은 플레이트법, 진공법, 또는 회전다이법을 포함하는 본 분야에 공지된 어떤 방법에 의해 캡슐화될 수 있다. 예를 들어, Ansel 등 (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6판, Williams & Wilkins, 매릴랜드 발트모어, p. 176-182. 참조. 회전다이법에 의해, 오버헤드 탱크로부터 흐르는 액체 캡슐화 재료, 예를 들어 젤라틴이 회전다이 기계에 의해 2개의 연속되는 띠로 형성되고, 트윈 회전다이에 의해 함께 모아진다. 동시에, 다이가 이 띠들을 주머니로 형성하는 동일한 순간에 계량된 충전 재료가 띠들 사이에 주입된다. 다음에, 충전물-함유 캡슐화 재료의 이들 주머니가 압력 및 열에 의해 밀봉되고, 캡슐이 기계로부터 제공된다.
연질 캡슐은 특히 라운드형, 타원형, 직사각형, 및 튜브-모양을 포함하는 상이한 모양들로 제조될 수 있다. 추가하여, 2가지의 상이한 띠 색을 사용함에 의해 2-색조 캡슐이 생성될 수 있다.
HPMC를 포함하는 캡슐은 본 분야에서 공지이며, 비제한적인 예시의 방식으로, 본원에 참고자료로 각각 수록된 하기 기재된 특허 및 공보에 개시된 과정에 따라서, 제조, 밀봉 및/또는 코팅될 수 있다.
미국특허 No. 4,250,997, Bodenmann 등.
미국특허 No. 5,264,223, Yamamoto 등.
미국특허 No. 5,756,123, Yamamoto 등.
국제특허공보 No. WO 96/05812.
국제특허공보 No. WO 97/35537.
국제특허공보 No. WO 00/18377.
국제특허공보 No. WO 00/27367.
국제특허공보 No. WO 00/28976.
국제특허공보 No. WO 01/03676.
유럽특허출원 No. 0 211 079.
유럽특허출원 No. 0 919 228.
유럽특허출원 No. 1 029 539.
적합한 HPMC을 포함하는 캡슐의 비제한적 예들은 Bioprogress의 XGelTM캡슐 및 Shionogi의 QualicapsTM을 포함한다.
마실 수 있는 제형
본 발명의 또 다른 구체예는 직접 마시거나, 또는 불활성 희석제/또는 다른 담체로 희석하여 마실 수 있는 농축 용액 또는 농축 용액/현탁액인 농축 조성물이며; 본 발명의 그러한 조성물은, 희석되든 아니든, 본원에서 편의상 "마실 수 있는 조성물"로서 언급된다. 마실 수 있는 조성물은 낮은 수용해도 약물, 예를 들어 셀레콕시브, 및 용매 액체의 성분들이 결합되도록 하는 단계를 포함하는 어떤 적합한 제약법에 의해 제조될 수 있다. 이 구체예에서는 캡슐벽이 없으므로, 만일 결정화 저해제를 포함시키길 원한다면, 그것은 용매 액체 중에 존재해야 한다. 약물이 셀레콕시브인 경우, 이 구체예의 조성물은 바람직하게 셀레콕시브를 약 40mg/ml 내지 약 750mg/ml, 더 바람직하게 약 50mg/ml 내지 약 500mg/ml, 더욱 더 바람직하게 약 50mg/ml 내지 약 350mg/ml, 가장 바람직하게 약 100mg/ml 내지 약 300mg/ml, 예를 들어 약 200mg/ml 함유한다.
더 이상의 구체예에서, 직접 마시는 투여에 적합한 희석물을 제공하기 위해서 희석될 필요가 있는 본 발명의 용액 또는 용액/현탁액이 제공된다. 이 구체예에서, 본 발명의 용액 또는 용액/현탁액은 약 1ml 내지 약 20ml의 불활성 액체에 치료적으로 유효한 투약량으로 첨가되다. 바람직하게, 본 발명의 용액 또는 용액/현탁액은 약 2ml 내지 약 15ml, 더 바람직하게 약 5ml 내지 약 10ml의 불활성 액체에 첨가된다. 본원에서 사용된 용어 "불활성 액체"는 약학적으로 허용되는, 바람직하게는 맛좋은 액체 담체로 간주한다. 그러한 담체는 전형적으로 수성이다. 예를 들어, 물, 과일 쥬스, 탄산 음료 등이 있다.
선택적 COX-2 저해제를 포함하는 조성물의 이용
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 낮은 수용해도의 아미노술포닐-포함 선택적 COX-2 저해제를을 포함한다. 이 구체예의 조성물은 COX-2에 의해 매개된 매위 광범한 장애들의 치료 및 예방에 유용하며, 제한은 없으나, 염증, 통증 및/또는 발열을 특징으로 하는 장애들을 포함한다. 그러한 조성물은 관절염 치료에서와 같은 항-염증제로서 특히 유용하며, COX-1에 비하여 COX-2에 대한 선택성이 부족한 종래의 비스테로이드계 항-염증제(NSAID)의 조성물보다 상당히 덜 해로운 부작용을 가진다는 추가의 이점을 가진다. 구체적으로, 그러한 조성물은 종래의 NSAID의 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 포함하는 위장 독성 및 위장 자극의 가능성을 감소시키고, 체액 보유 및 고혈압의 악화를 가져오는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용의 가능성을 감소시키고, 혈소판 기능의 저해를 포함하는 출혈 시간에 대한 효과를 감소시키며, 아마도 아스피린-민감성 천식 피험자에서 천식 발작을 유발할 수 있는 능력을 적게 할 것이다. 따라서, 선택적 COX-2 저해제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 예를 들어 소화궤양, 위염, 국소장염, 궤양결장염, 게실염 또는 위장 병소의 재발 병력을 가진 환자; 위장 출혈, 저프로트롬빈혈증과 같은 빈혈을 포함하는 응고 장애, 혈우병 또는 다른 출혈 문제; 신장 질환; 또는 수술 전 환자 또는 항응고제를 복용중인 환자에서 NSAID가 금기되는 경우, 종래의 NSAID의 대안으로서 특히 유용하다.
그러한 조성물은, 제한은 없으나, 류마티스관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 전신홍반성 루프스 및 소아관절염을 포함하는 여러 가지 관절염 장애의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 또한 천식, 기관지염, 생리통, 조기산통, 힘줄염, 주머니염, 알레르기신경염, 시토메갈로바이러스 감염력, HIV-유발 아폽토시스를 포함하는 아폽토시스, 요통, 간염, 건선, 습진, 좌창, 화상, 피부염 및 일광화상을 포함한 자외선 손상과 같은 피부-관련 상태, 및 백내장 수술 또는 굴절교정 수술과 같은안과 수술 후의 것을 포함하는 수술후 염증의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 염증장질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양결장염과 같은 위장 상태의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 편두통, 결절동맥주위염, 갑상샘염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 피부경화증, 류마티스열, I형 당뇨병, 중증근무력증을 포함하는 신경근육이음부 질환, 다발경화증을 포함하는 백색질 질환, 사르코이드증, 콩팥 증후군, 베체트 증후군, 다발근육염, 치은염, 신장염, 과민, 뇌부종을 포함한 손상 후 발생하는 종창, 심근허혈 등과 같은 질환에서 염증의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 망막염, 결막염, 포도막염, 눈부심과 같은 안과 질환, 및 급성 눈조직 손상의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 바이러스성 감염 및 낭성섬유증에 관련된 폐염증의 치료에서, 그리고 골관절염과 관련된 골흡수에서 유용하다.
그러한 조성물은 알쯔하이머병을 포함하는 겉질치매와 같은, 어떤 중추신경계 장애, 신경변성, 및 뇌졸중, 허혈 및 외상을 가져오는 중추신경계 손상의 치료에 유용하다. 본 문맥에서 용어 "치료"는 알쯔하이머병, 혈관치매, 다발경색치매, 초로치매, 알콜치매 및 노인치매를 포함하는 치매의 부분적 또는 전체적 저해를 포함한다.
그러한 조성물은 알레르기비염, 호흡곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간질환의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은, 제한은 없으나, 수술후 통증, 치통, 근육통을 포함하는 통증, 및 암으로 인한 통증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 그러한 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 감기를 포함한 다른 바이러스 감염, 요통 및 목의 통증, 생리통, 두통, 치통, 염좌 및 근육강직, 근육염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절질환(골관절염), 통풍 및 강직척추염을 포함하는 관절염, 주머니염, 화상, 및 수술 및 치과 과정 후의 외상을 포함하는 여러 가지 상태에서 통증, 발열 및 염증 완화에 유용하다.
그러한 조성물은 혈관 질환, 관상동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 동맥경화증, 심장 이식조직 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 심근경색, 색전증, 뇌졸중, 정맥혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정 협심증을 포함하는 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아-유발 염증을 포함하는 박테리아-유발 염증, 바이러스-유발 염증, 및 관상동맥우회술을 포함하는 혈관 이식과 같은 수술 과정, 혈관성형술을 포함하는 혈관재형성 과정, 스텐트 배치, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관을 포함한 다른 침습적 과정에 관련된 염증을 포함하여, 염증-관련 심혈관 장애의 치료 및 예방에 유용하다.
그러한 조성물은 피험자에서 혈관형성-관련 장애의 치료에 유용하며, 이로써 예를 들어 종양 혈관형성을 저해할 수 있다. 그러한 조성물은 전이를 포함한 신생물; 각막이식 거부, 안구 혈관신생, 상처 또는 감염 후 혈관신생을 포함한 망막 혈관신생, 당뇨망막병증, 황반변성, 수정체뒤섬유증식 및 신생혈관녹내장과 같은 안과적 상태; 위궤양과 같은 궤양 질환; 병적이지만 비악성인, 영아혈관종을 포함한 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관괴사와 같은 상태; 및 자궁내막증과같은 여성 생식계통 장애의 치료에 유용하다.
그러한 조성물은 양성 및 악성 종양 및 암을 포함하는 신생물, 예를 들어 결직장암, 뇌암, 골암, 기저세포암종과 같은 상피세포-유래 신생물(상피암종), 샘암종, 위장암, 예를 들어 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예를 들어 편평세포 및 기저세포암, 전립선암, 신장세포암종, 및 신체 도처의 상피세포에서 초래되는 다른 공지된 암들의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용할 것으로 생각되는 신생물은 위장암, 바렛츠 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전림선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 그러한 조성물은 또한 방사선요법에서 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 조성물은 가족샘종폴립증(FAP)을 가진 피험자를 포함해서, 샘종폴립을 가진 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이에 더하여, 그러한 조성물은 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립 형성을 예방하는데 사용될 수 있다.
그러한 조성물은 수축 프로스타노이드의 합성을 저해함으로써 프로스타노이드-유발 평활근 수축을 저해하며, 그로 인해 월경불순, 조기산통, 천식 및 호산구-관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 그것들은 특히 폐경후 여성에서 골손실을 감소시키고(즉, 골다공증의 치료), 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 나타날 수 있는 치료 효과의 신속한 개시 때문에, 이들 조성물은 선행 제제에 비해 급성 COX-2 매개 장애의 치료에, 특별히, 예를 들어 동두통 및 편두통을 포함한 두통의 통증을 완화하는데 특히 유리하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 사용은 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적인 통증 관리(구체적으로, 구강외과술후 통증, 일반외과술후 통증, 정형외과술후 통증, 및 골관절염의 급성 발적), 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알쯔하이머병의 치료, 및 결장암 화학예방을 위한 것이다.
류마티스관절염 또는 골관절염의 치료에 대해서, 본 발명의 그러한 조성물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 100mg 내지 약 600mg, 더 바람직하게 약 150mg 내지 약 500mg, 더욱 더 바람직하게 약 175mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 200mg의 셀레콕시브의 1일 투약을 제공하도록 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물로 투여되었을 때, 약 0.7 내지 약 13mg/kg 체중, 바람직하게 약 1.3 내지 약 8mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 2 내지 약 6.7mg/kg 체중, 더욱 더 바람직하게 약 2.3 내지 약 5.3mg/kg 체중, 예를 들어 약 2.7mg/kg 체중의 셀레콕시브의 1일 용량이 일반적으로 적합하다. 1일 용량은 1일 당 1 내지 약 4회 용량, 바람직하게는 1일 당 1 또는 2회 용량으로 투여될 수 있다.
알쯔하이머병 또는 암의 치료에 대해서, 본 발명의 그러한 조성물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 100mg 내지 약 800mg, 더 바람직하게 약 150mg 내지 약 600mg, 더욱 더 바람직하게 약 175mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 400mg의 셀레콕시브의 1일 투약을 제공하도록 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물로 투여되었을 때, 약 0.7 내지 약 13mg/kg 체중, 바람직하게 약 1.3 내지 약 10.7mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 2 내지 약 8mg/kg 체중, 더욱 더 바람직하게 약 2.3 내지 약 5.3mg/kg 체중, 예를 들어 약 5.3mg/kg 체중의 일일 용량이 일반적으로 적합하다.1일 용량은 1일 당 1 내지 약 4회 용량, 바람직하게는 1일 당 1 또는 2회 용량으로 투여될 수 있다.
두통 및 편두통의 치료 및 예방을 위한 일반적인 및 특별한 통증 관리에 대해서, 본 발명의 그러한 조성물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 100mg 내지 약 600mg, 더 바람직하게 약 150mg 내지 약 500mg, 더욱 더 바람직하게 약 175mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 200mg의 셀레콕시브의 1일 투약을 제공하도록 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물로 투여되었을 때, 약 0.7 내지 약 13mg/kg 체중, 바람직하게 약 1.3 내지 약 8mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 2 내지 약 6.7mg/kg 체중, 더욱 더 바람직하게 약 2.3 내지 약 5.3mg/kg 체중, 예를 들어 약 2.7mg/kg 체중의 셀레콕시브의 1일 용량이 일반적으로 적합하다. 1일 용량은 1일 당 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 50mg 용량 단위를 1개씩 1일 4회, 100mg 용량 단위를 1개 또는 50mg 용량 단위를 2개씩 1일 2회 또는 200mg 용량 단위를 1개, 100mg 용량 단위를 2개 또는 50mg 용량 단위를 4개씩 1일 1회의 비율로 투여하는 것이 바람직하다.
셀레콕시브 이외의 다른 선택적 COX-2 저해제에 대해서, 적합한 용량은 상기 인용된 특허 문헌을 참조하여 선택될 수 있다.
사람의 치료에 유용한 것에 외에도, 본 발명의 그러한 조성물은 애완 동물, 외래 동물, 사육 동물 등의, 특히 포유류의 수의과적 치료에 유용하다. 더 구체적으로, 본 발명의 그러한 조성물은 말, 개 및 고양이에서 COX-2 매개 장애의 치료에 유용하다.
더 이상으로, 본 발명의 이 구체예는 COX-2 저해제를 사용한 치료가 처방된 경우 상태 또는 장애를 치료하는 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본 발명의 조성물을 그것을 필요로 하는 피험자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 상태 또는 장애를 예방하거나, 그로부터의 완화를 제공하거나 또는 그를 개선하기 위한 투약 섭생은 1일 1회 또는 1일 2회 치료에 상응하지만, 여러 요인들에 따라서 변경될 수 있다. 이것들은 피험자의 종류, 나이, 체중, 성별, 식이요법 및 의학적 상태 및 장애의 성질 및 심각성을 포함한다. 따라서, 실제 사용되는 투약 섭생은 광범하게 변할 수 있으며, 따라서 상기 제시된 바람직한 투약 섭생으로부터 벗어날 수도 있다.
초기 치료는 상기 나타낸 용량 섭생을 사용하여 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로, 상태 또는 장애가 조절 또는 제거될 때까지, 필요에 따라 수주 내지 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 계속된다. 본 발명의 조성물로 치료중인 피험자는 본 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것에 의해 정기적으로 모니터되어 치료법의 유효성을 측정할 수 있다. 그러한 모니터링 데이타의 연속 분석은 치료법 동안 치료 섭생의 변경을 허락하며, 이로써 최적의 유효 용량이 적시에 투여되고, 치료 기간이 결정될 수 있다. 이 방식에서, 치료 섭생 및 투여 계획은 치료법 전 과정에 걸쳐 합리적으로 변경될 수 있으며, 이로써 만족할 만한 유효성을 나타내는 최저량의 조성물이 투여되고, 상태 또는 장애를 성공적으로 치료하는데 필요한 동안에만 투여가 계속되게 된다.
본 구체예의 조성물은 조합 치료법에 사용될 수 있으며, 그 중에서도 마약성진통제를 포함하는 오피오이드 및 다른 진통제, Mu 수용체 길항제, Kappa 수용체 길항제, 비-마약성(즉, 비-중독성) 진통제, 모노아민 흡수 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 섭스턴스 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 채널 차단체와 함께 사용된다. 바람직한 조합 치료법은 본 발명의 조성물을 하기 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 사용하는 것을 포함한다:
아세클로페낙, 아세메타신,e-아세트아미도카프로산, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린),S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 벤지트라미드, α-비스아볼롤, 브롬페낙,p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜로메, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토파놀, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르밤아제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로니신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테싸미드, 데소모르핀, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드,디클로페낙 나트륨, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데이논 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메페프탄올, 디메틸디암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 에프타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 갈라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소니신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락,p-락토페네티드, 레페타민, 레보르페놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 메프타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈 염산염, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 메페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 염산염, 모르핀 술페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤,옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세탄, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 염산염, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드o-아세트산, 살리실황산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 나트륨 살리실레이트, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 과산소 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락(Merck Index, 12판(1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, 제목 "Analgesic", "Anti-inflammatory" 및 "Antipyretic" 참조).
특히 바람직한 조합 치료법은 이 구체예의 조성물을 오피오이드 화합물과 함께 사용하는 것을 포함하며, 더 구체적으로 오피오이드 화합물은 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 그것들의 유도체이다.
선택적 COX-2 저해제와 조합하여 투여되는 화합물은 이 약물과 별도로 조제되거나, 또는 본 발명의 조성물 중에 약물과 함께 공동-조제될 수 있다. 선택적 COX-2 저해제가 제 2 약물, 예를 들어 오피오이드 약물과 공동-조제되는 경우, 제2 약물은 즉각-방출, 신속-개시, 지속-방출 또는 이중-방출 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 특히 COX-2 매개 상태가 두통 또는 편두통인 경우, 본 발명의 선택적 COX-2 저해제 조성물은 혈관조정제, 바람직하게는 혈관조정 효과를 갖는 크산틴 유도체, 더 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과 함께 조합 치료법으로 투여된다.
알킬크산틴 화합물이 본원에서 제공된 선택적 COX-2 저해제 조성물과 함께 공동-투여되는 조합 치료법은, 알킬크산틴이 혈관조정제이든 아니든, 그리고 이 조합의 치료 유효성이 혈관조정 효과에 어느 정도 기인하든 아니든, 본 발명의 구체예에 의해 포함된다. 본원에서 용어 "알킬크산틴"은 하나 이상의 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 치환기를 갖는 크산틴 유도체, 및 그러한 크산틴 유도체의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 포함하는 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 알킬크산틴 화합물은 카페인이다.
선택적 COX-2 저해제 및 혈관조정제 또는 알킬크산틴의 총투약량 및 상대적 투약량은 두통 또는 편두통에 관련된 통증의 완화에 있어서 치료적 및/또는 예방적으로 효과적이도록 선택된다. 적합한 투약량은 선태된 특정한 선택적 COX-2 저해제 및 특정한 혈관조정제 또는 알킬크산틴에 좌우될 것이다. 예를 들어, 셀레콕시브 및 카페인을 사용한 조합 치료법에서, 전형적으로 셀레콕시브는 약 50mg 내지약 1000mg, 바람직하게 약 100mg 내지 약 600mg의 1일 투약량으로, 카페인은 약 1mg 내지 약 500mg, 바람직하게 약 10mg 내지 약 400mg, 더 바람직하게 약 20mg 내지 약 300mg의 1일 투약량으로 투여될 것이다.
조합 치료법의 혈관조정제 또는 알킬크산틴 성분은 어떤 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 경구적으로, 어떤 적합한 제형으로 투여될 수 있다. 혈관조정제 또는 알킬크산틴은 선택적으로 단일 경구 제형으로 선택적 COX-2 저해제와 공동-제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 용액 또는 용액/현탁액 제제는 선택적으로 상기 제시된 투약량과 일치하는 총량 및 상대량으로, 아미노술포닐-포함 선택적 COX-2 저해제 및 혈관조정제 또는 카페인과 같은 알킬크산틴을 포함한다.
본 구체예의 조성물에서 선택적 COX-2 저해제 및 혈관조정제 또는 알킬크산틴긔 양에 관하여, 문구 "통증을 완화하는데 효과적인 총량 및 상대량으로"는, 이들 양이 (a) 이들 성분이 함께 통증을 완화하는데 효과적이도록 하고, (b) 만일 나머지 성분이 그러한 기여를 미연에 방지할 만큼 많은 양으로 존재하지 않거나 존재하지 않았다면, 각 성분이 통증-완화 효과에 기여할 수 있도록 또는 그럴 수 있었도록 하는 양이라는 의미이다.
실시예 1
6개의 셀레콕시브 용액 제제 SF-1에서 SF-6을 표 1에 따라 제조했다.
실시예 2
실시예 1의 셀레콕시브 용액 제제 SF-1에서 SF-6의 자기-에멀젼화 특성을 측정하기 위한 시험관내 분석을 다음과 같이 수행했다:
(a) 시험 전체를 통해 37℃에서 유지되는 SGF를 20ml 함유하는 스크류-탑 사이드-암 용기에 용액 제제 400㎕를 넣어 시험 액체를 형성했다;
(b) 오비탈 쉐이커를 사용하여 2분간 75rpm에서 시험 액체를 부드럽게 교반했다;
(c) 시험 액체 5-50㎕ 알리쿼트를 피펫을 사용하여 사이드-암을 통해 뽑아냈고, 피펫으로부터 샘플링 용기에 방출했다;
(d) 펌프(모델 RH0CKC-LF; Fluid Metering Inc.; 뉴욕 쇼셋)을 사용하여 산란/가림 센서 조합(LE400-0.5; Particle Sizing Systems; 캘리포니아 산타바바라)을 통해 1ml/분의 속도로 1분간 샘플링 용기로부터 시험 액체를 끌어냈다;
(e) 에멀젼 입자를 벤더스(Vendor's) 소프트웨어(버전 1.59)를 사용하여 0.5와 1μm 사이는 광산란에 의해, 그리고 1μm 이상의 크기 범위는 광가림에 의해 개별 계수했다;
(f) 계수된 에멀젼 입자들의 갯수(미칭량) 또는 부피(칭량) 대 직경으로서 플롯을 작성했다;
(g) 모든 희석을 차지하는 플롯을 적분하여 센서에 의해 검출될 만큼 충분히 큰 혼합물에 존재하는 물질의 총질량을 추정했다.
표 2에 나타낸 결과의 데이타는, 주어진 수준의 올레산에서, 본 발명의 조성물에 있는 충분한 양의 유기아민의 존재가 용액 제제를 가상 위액에서 미세 자기-에멀젼화 가능하게 만든다는 것을 나타낸다.
실시예 3
6개의 셀레콕시브 용액 제제 SF-7에서 SF-12를 표 3에 따라 제조했다.
실시예 4
실시예 2에 설명된 시험관내 분석을 용액 제제 SF-7에서 SF-12에 대해 수행했다. 데이타를 표 4에 나타낸다.
이들 데이타는, 주어진 수준의 올레산에서, 본 발명의 조성물에 있는 충분한 양의 유기아민의 존재가 용액 제제를 가상 위액에서 미세 자기-에멀젼화 가능하게 만든다는 것을 나타낸다.
실시예 5
셀레콕시브 용액 제제 SF-13을 표 5에 따라 제조했다.
SF-13을 1g을 몇개의 경질 젤라틴 캡슐(Capsugel) 각각에 개별적으로 넣어서 시험 조성물 1을 형성했다.
실시예 6
비교를 위해 셀레콕시브 현탁액 제제를 다음과 같이 제조했다:
(a) 5.0g TweenTM 80(폴리소르베이트 80)을 부피 플라스크에 넣었다;
(b) 에탄올을 첨가하여(100ml) 혼합물을 형성했고, 그 혼합물을 휘저어 균일한 용액을 형성했다;
(c) 균일한 용액 5ml를 200mg 셀레콕시브를 함유하는 새 100ml 병으로 옮겨서 프레-믹스를 형성했다;
(d) 프레-믹스에 5ml 사과 쥬스를 첨가하여 중간 셀레콕시브 현탁액을 형성했다;
(e) 중간 셀레콕시브 현탁액을 5분간 방치한 후 흔들어서 셀레콕시브 현탁액을 형성했다.
실시예 6의 비교 셀레콕시브 현탁 조성물 및 상업용 셀레콕시브(Pharmacia의 Celebrex) 200mg 캡슐과 비교하여, 사람 피험자에게 실시예 5의 시험 조성물 1을 투여한 결과인 생체이용률 파라미터를 24 피험자, 무작위, 4 주기, 밸런스, 크로스오버 연구에서 평가했다. 또한, 본 발명과 관련 없는 4번째 조성물을 연구에 포함시켰지만 여기에 기록하지는 않는다. 연구 기간은 대략 15일이었고, 피험자에게는 1, 5, 9 및 12일째에 4가지 제형 중 각 하나를 무작위로 제공했으며, 각 용량의 투여 전에 물 180ml를 곁들인 8시간의 금식 기간이 있었다. 각 피험자의 혈장 혈액 농도를 투여 전과 투약량 투여 후 15, 30, 45분, 그리고 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24시간에서 측정했다. 본 분야의 표준 과정에 따라서 데이타로부터 Cmax 및 AUC를 계산했다. 표 6에 나타낸 대로, 시험 조성물 1의 섭취는 비교 셀레콕시브 현탁액 또는 상업용 셀레콕시브 캡슐 섭취로부터의 결과보다 2.5배 이상 더 큰 Cmax를 가져왔다. 또한, 시험 조성물 1의 섭취는 비교 셀레콕시브 현탁액 섭취로부터의 결과보다 43% 더 큰 AUC를 가져왔으며, Tmax는 실질적으로 유사했다.
실시예 7
표 7에 따른 조성을 갖는 2개의 셀레콕시브 용액 제제 SF-14 및 SF-15를 제조했다.
각각 500mg 및 1000mg의 용액 제제 SF-12 및 SF-13을 몇개의 연질 젤라틴 캡슐 각각에 개별적으로 넣어서 시험 조성물 2(100mg 셀레콕시브) 및 3(200mg 셀레콕시브)을 각각 형성했다. 시험 조성물 4를 시험 조성물 3의 캡슐 2개로 구성했으며, 그 결과 400mg 셀레콕시브 용량이 되었다. 위약 용액 제제 P-2 및 P-3을 용액 제제 SF-12 및 SF-13을 함유하는 것들과 크기에서 각각 상응하는 연질 캡슐에 채워서 위약 조성물 2 및 위약 조성물 3을 형성했다.
무작위, 이중-블라인드, 활성 및 위약 대조군, 단일-용량 병행 그룹 연구를 수행하여, 사람 경구외과수술 후 통증 모델에서 적합하게 시각적으로 일치된 위약과 비교하여 시험 조성물 2, 3 및 4의 진통 효능을 평가했다.
수술 종료 후 6시간 안에 범주별 통증 스케일(CPS; 0 = 통증 없음, 1 = 약한 통증, 2 = 중간 통증, 3 = 심한 통증)에서 중간 또는 심한 경구외과수술 후 통증,및 시각에 의한 아날로그식 스케일(VAS; 이것에 의하면 환자는 "통증 없음" 표시된 좌측 가장자리(0mm) 및 "가장 격심한 통증" 표시된 우측 가장자리(100mm)를 갖는 100mm 수평 스케일 상에 그 또는 그녀의 통증 수준을 나타내도록 이동 막대를 위치시킨다)에서 50mm 이상의 베이스라인 통증 강도를 기록했던 수술 후 환자(뼈의 제거가 필요한 2개 이상의 매복 사랑니의 적출 후)를 선택하여 무작위 연구했다.
각 환자를 무작위로 4개 치료 그룹(대략 그룹 당 55명) 중 하나로 하고, 수술 종료 후 6시간째에 표 8에 있는 의약 스케쥴에 따라 Bottle A 및 Bottle B 모두로부터 그 또는 그녀의 그룹에 할당된 연구대상 의약을 받았다. 본 발명의 실례는 아닌 2개의 추가 조성물이 연구에 또한 포함되었지만 여기에 기록하지는 않는다.
연구대상 의약의 투여 후 베이스라인(0시간), 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 1.25, 1.50, 1.75, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 및 24시간에서 통증을 평가했다. 각 환자는 개별적으로 측정했고, 2개의 스톱워치를 사용하여 지각할 수 있는 통증 완화까지의 시간 및 의미 있는 통증 완화까지의 시간을 기록했다.
다음에, 지각할 수 있는 통증 완화 및 의미 있는 통증 완화까지의 시간에 대한 환자의 스톱워치 평가로부터의 데이타를 조합하는 시간-대-사건 분석을 수행하여 진통 개시까지의 시간을 각 환자에 대해 계산했다. 각 그룹의 베이스라인 통증 강도를 표 9에 나타낸다. 진통 개시까지의 중간 시간은 표 10에 나타낸다.
이들 데이타는 각 시험 그룹의 환자들이 비슷한 베이스라인 통증 강도를 가졌다는 것을 나타낸다.
본원에 참고자료로 수록된 국제특허공보 No. WO 01/91750에서 보고된 유사한 통증 연구에서 측정된 바와 같이, 200mg Celebrex캡슐은 41분의 진통 개시까지의 중간 시간을 나타낸다. 표 12의 데이타는 시험 조성물 2, 3 또는 4를 복용한 환자들이 31분 이하의 상대적으로 빠른 진통 개시까지의 중간 시간을 경험했음을 나타낸다.
Claims (30)
- 낮은 수용해도 약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 용매, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 지방산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 유기아민을 포함하는 용매 액체를 포함하는 경구 송달가능한 약학적 조성물로서, 여기서 (a) 실질적인 약물 부분은 용매 액체에 용해된 형태로 있고, (b) 지방산 및 유기아민은 조성물이 가상 위액에서 미세 자기-에멀젼화 가능하도록 하는 총량 및 상대량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약물은 조성물 중 약 1중량% 내지 약 75중량%의 총량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 실질적으로 모든 약물은 용해된 형태로 용매 액체 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제는 하기 화학식을 갖는화합물 또는 그러한 화합물의 프로드러그인 것을 특징으로 하는 조성물.(상기 식에서, R3은 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고, X는 N 또는 CR5이며, 여기서 R5는 수소 또는 할로겐이고, Y 및 Z는 독립적으로 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환된 5- 내지 6-원 고리의 인접 원자를 규정하는 탄소 또는 질소 원자이다)
- 제 5 항에 있어서, 5- 내지 6-원 고리는 하나 이하의 위치에서 치환된 시클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제는 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸) -2H-1-벤조피란-3-카르복실산 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논으로 구성되는 군으로부터 선택된것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제는 셀레콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 약물은 발데콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관조정제를 더 포함하며, 여기서 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제 및 혈관조정제는 두통 또는 편두통의 통증을 완화시키는데 효과적인 총량 및 상대량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬크산틴 화합물을 더 포함하며, 여기서 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제 및 알킬크산틴 화합물은 두통 또는 편두통의 통증을 완화시키는데 효과적인 총량 및 상대량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 지방산은 포화 또는 불포화 C6-24탄소 사슬을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 지방산은 올레산, 옥탄산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 엘레오스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이코사노익산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타에노익산 및 도코사헥사에노익산으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 지방산은 올레산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 유기아민은 C2-8탄소 사슬 및 1 또는 2개의 아민기를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 유기아민은 C2-8알킬 아민, 알킬렌 디아민, 알칸올 아민, 알킬알칸올 아민, 글리콜 에테르 아민 및 아릴 아민으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 유기아민은 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올 및 트로메타민으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 유기아민은 3차 아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 3차 아민은 디메틸아미노에탄올 및 트리에탄올아민으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 대 적어도 하나의 유기아민에 있는 아민기의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 및 유기아민은 집합적으로 조성물 중 약 1중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 액체는 약학적으로 허용되는 글리콜 및 글리콜 에테르로 구성되는 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 용매는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 액체 등급인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 375 내지 약 450의 평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 시클로옥시게나제-2 저해제를 사용한 치료가 처방된 피험자에서 의학적 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 조성물을 피험자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 진통을 필요로 하는 피험자에게 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 조성물을 유효한 통증-완화량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 진통 방법.
- 제 27 항에 있어서, 피험자는 두통 또는 편두통으로 고통받으며, 혈관조정제를 피험자에게 더 경구 투여하고, 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제 및 혈관조정제는 두통 또는 편두통의 통증을 완화시키는데 효과적인 총량 및 상대량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 피험자는 두통 또는 편두통으로 고통받으며, 알킬크산틴 화합물을 피험자에게 더 경구 투여하고, 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제 및 알킬크산틴 화합물은 두통 또는 편두통의 통증을 완화시키는데 효과적인 총량 및 상대량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 시클로옥시게나제-2 저해제를 사용한 치료가 처방된 피험자의 의학적 상태 또는 장애를 치료하는데 유용한 의약의 제조에서 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 조성물의 사용 방법.
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