ES2239144T3

ES2239144T3 - Metodos y composiciones para tratar el dolor de la membrana mucosa.

Info

Publication number: ES2239144T3
Application number: ES01948733T
Authority: ES
Inventors: Robert O. Williams; Feng Zhang; John J. Koleng; Gavril W. Pasternak; Yuri A. Kolesnikov
Original assignee: Epicept Corp
Current assignee: Immune Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2021-06-26
Also published as: ATE289802T1; IL153656A; IL153656A0; PT1296650E; US20020192288A1; US6509028B2; DE60109164D1; WO2002000195A3; EP1296650A2; CA2413545A1; JP2009001574A; JP2004501181A; US20020013331A1; WO2002000195A2; US20030124190A1; AU2001270177A1; DE60109164T2; EP1296650B1

Abstract

En un aspecto, la invención proporciona composiciones y métodos que proporcionan anestesia local de larga duración y alivio eficaz del dolor. Las composiciones de la invención pueden aplicarse por vía tópica sobre el área afectada, por ejemplo, vía un aplicador con dosificador adaptado para pulverización o adaptado para uso con una cánula. Cuando se aplica por vía tópica, las composiciones de la invención proporcionan un efecto anestesiante local poderoso, a pesar de la baja concentración anestésica. Por lo tanto, las composiciones de la invención proporcionan un alivio del dolor significante con absorción sistémica baja y, por lo tanto toxicidad sistémica baja. Las composiciones de la invención, además de la habilidad para permanecer sobre el área afectada por períodos extensos, hidratan y calman. En una realización, las composiciones de la invención pueden aplicarse por vía tópica directamente sobre el área afectada para aliviar el dolor en un sujeto sobre cualquier área del cuerpo de unsujeto. En otra realización, las composiciones de la invención son útiles para aplicación tópica sobre una membrana mucosa de un sujeto, para inducir un efecto anestésico local de larga duración, aliviando con ello el dolor debido a mucositis, tal como inflamación de la mucosa, abrasiones, ulceraciones, y lesiones, sin absorción sistémica signifi- cante. En otra realización, las composiciones de la invención son útiles para aplicación tópica sobre el sitio de la cirugía dental, tal como empaste de raíz o cirugía de extracción de diente, para inducir un efecto anestésico local de larga duración, por lo tanto que alivia el dolor quirúrgico, sin absorción sistémica significante.

Description

Métodos y composiciones para tratar el dolor de la membrana mucosa.

Campo de la invención

La invención se refiere a métodos y composiciones para tratar el dolor asociado a daño de la mucosa, tal como inflamación, abrasiones, ulceraciones, lesiones, incisiones, y trauma.

Antecedentes de la invención

El término membrana mucosa se refiere a los revestimientos húmedos de la cavidad bucal, cavidad nasal, tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, conjuntivo, vagina, colon, vejiga urinaria, y uretra (Forstner et al., 1973, J. Cell. Sci. 12:585; Peppas et al., 1985 J. Control. Release 2:257; Lehr et al., 1992 J. Control. Release 18:249; Spiro, 1970 Ann. Rev. Biochem. 39:599; Lebat-Robert et al., 1979 Path. Biol. 24:241). La mucosa bucal normal lisa, húmeda y rosa es muy sensible e inflamación o ulceración (oral mucositis) causa dolor severo. La cirugía dental, tal como empaste de raíz y extracción de diente puede también dañar severamente la mucosa bucal causando dolor severo. Además, la mucositis oral y cirugía dental puede inducir estados secundarios, tal como pérdida de peso y deshidratación por desgana a comer o beber, infección (bacteriana, fúngica, y viral), fiebre, nausea, y diarrea.

La mucositis oral tiene una variedad de causas, por ejemplo, infecciones bacterianas, tal como estreptococos; infecciones virales, tal como virus del herpes simple; infecciones fúngicas; efectos secundarios de enfermedades sistémicas; deficiencia de vitaminas; deficiencia de hierro; mordedura de la mejilla interna; respiración por la boca; diente mellado; aparatos ortodóncicos; dentaduras postiza mal ajustada; excesivo uso de alcohol o tabaco; comidas térmicamente calientes; comidas especiadas; y como un efecto secundario de la medicación. La mucositis oral con dolor severo es un síntoma padecido por casi todos los pacientes de quimioterapia. Los síntomas de mucositis alcanzan su apogeo de 7 a 10 días siguientes a la quimioterapia, y gradualmente retrocede sobre las dos semanas siguientes. Para una discusión de las causas y síntomas de la mucositis, veáse The Merck Manuel, Fifteenth Edition, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, (1987) pp. 2322-2320.

La aplicación tópica de anestésicos locales pueden proporcionar algún alivio del dolor por mucositis oral y cirugía dental pero la absorción a través de las membranas mucosas ocurre rápidamente, y los productos farmacéuticos aplicados sobre la membrana mucosa para su efecto local causan algunas veces toxicidad sistémica (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed. J. G. Harman and L. E. Limird Eds., McGraw-Hill New Cork 1996 p. 8) especialmente con las dosis más altas requeridas para un alivio del dolor adecuado. La absorción sistémica es incluso más probable cuando la membrana mucosa está ulcerada o inflamada. De este modo, con composiciones anestésicas tradicionales para mucositis, p. ej., enjuague oral de lidocaína al 2 por ciento o ungüento de lidocaína al 5%, la toxicidad sistémica limita la dosis y de esta manera el alivio adecuado del dolor es difícil de conseguir. Otras composiciones menos tóxicas que alivian el dolor, tal como enjuagues que comprenden peróxido de hidrógeno y bicarbonato sódico son menos eficaces para reducir el dolor. Un problema adicional con los enjuagues orales es, esta aplicación siguiente, la acción de tragar y la saliva reduce la concentración del agente activo sobre el área afectada, de modo que enjuagues orales que comprenden anestésicos locales tienen una duración baja de actividad.

En suma, se necesita una composición anestésica no tóxica, de larga duración eficaz para mejorar el dolor severo inducido por daño de la mucosa, tal como mucositis y cirugía dental.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona composiciones y métodos que proporcionan anestesia local de larga duración y alivio eficaz del dolor. Las composiciones de la invención pueden aplicarse por vía tópica sobre el área afectada, por ejemplo, vía un aplicador con dosificador adaptado para pulverización o adaptado para uso con una cánula. Cuando se aplica por vía tópica, las composiciones de la invención proporcionan un efecto anestesiante local poderoso, a pesar de la baja concentración anestésica. Por lo tanto, las composiciones de la invención proporcionan un alivio del dolor significante con absorción sistémica baja y, por lo tanto toxicidad sistémica baja. Las composiciones de la invención, además de la habilidad para permanecer sobre el área afectada por períodos extensos, hidratan y calman.

En una realización, las composiciones de la invención pueden aplicarse por vía tópica directamente sobre el área afectada para aliviar el dolor en un sujeto sobre cualquier área del cuerpo de un sujeto.

En otra realización, las composiciones de la invención son útiles para aplicación tópica sobre una membrana mucosa de un sujeto, para inducir un efecto anestésico local de larga duración, aliviando con ello el dolor debido a mucositis, tal como inflamación de la mucosa, abrasiones, ulceraciones, y lesiones, sin absorción sistémica signifi-
cante.

En otra realización, las composiciones de la invención son útiles para aplicación tópica sobre el sitio de la cirugía dental, tal como empaste de raíz o cirugía de extracción de diente, para inducir un efecto anestésico local de larga duración, por lo tanto que alivia el dolor quirúrgico, sin absorción sistémica significante.

En una realización más, la invención se refiere a composiciones que comprenden un mucoadhesivo, un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, las composiciones contienen agua y son estériles. En un realización más preferida, las composiciones de la invención, además comprenden un agente quelante y un conservante.

En otra realización, la invención se refiere a un recipiente adaptado para aplicación tópica y que contiene una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un mucoadhesivo, un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el recipiente se adapta para una aplicación dosificada, tal como una bomba dosificadora para uso con un aplicador para pulverización o cánula.

En otra realización todavía, la invención se refiere a un método para inducir anestesia local en la membrana de la mucosa de un sujeto al aplicar por vía tópica una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable sobre la membrana de la mucosa del sujeto. Preferentemente, la composición se aplica sobre un área dentro de la cavidad bucal o nasal del sujeto. Preferentemente, la composición comprende además un mucoadhesivo.

En otra realización, la invención se refiere a un método para inducir anestesia local en un sujeto al aplicar por vía tópica una composición que comprende un mucoadhesivo, un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable a un sujeto. Preferentemente, la composición se aplica sobre una superficie de la mucosa del sujeto, por ejemplo, un área dentro de la cavidad bucal o nasal del sujeto.

Estas y otras características, aspectos, y ventajas de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en este texto incluye, pero no es limitante, a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una variedad amplia de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, sin ser limitantes, sales de sulfúrico, cítrico, maléico, acético, oxálico, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Los compuestos incluidos en la presente invención que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos, incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio, y hierro. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables véase Berge et al., 1977 J. Pharm. Sci., 66:1, incorporado en este texto como referencia.

Tal como se usa en este texto el térmico "opioide" significa todos los agonistas y antagonistas de receptores opioides, tal como receptores opioides mu (\mu), kappa (\kappa), y delta (\delta) y sus subtipos. Para una discusión sobre receptores opiodes y subtipos véase Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed. J. G. Harman and L. E. Limird Eds., Mc Graw-Hill New York: 1996 pp. 521-555, incorporado en este texto como referencia. El opioide puede ser cualquier agonista o antagonista de receptor opioide conocido o por desarrollar. Los opioides preferidos interaccionan con el receptor \mu-opioide, el receptor \kappa-opioide, o ambos. Preferentemente, el opioide es un agonista de receptor opioide.

Ejemplos de opioides adecuados para uso con la invención incluyen, pero no son limitantes, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida, nor-binaltorfimina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, CTOP, DAMGO, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, enol-acetato de dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprenorfina, DPDPE, eptazocina, etoheptazina, etilketociclazocina, etilmetiltiambuteno, etonitaceno, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocaína, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, naltrindol, benzoilhidrazona, naltrexona, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramida, proheptazina, promedol, propiram, propoxifeno, remifentanilo, espiradolina, sufentanilo, tilidina, U50,488 y U69,593, amifenazol, ciclazocina, levalorfano, nalmefeno, nalorfina, naloxona, y naltrexona o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

Ejemplos de opioides peptídicos incluyen, sin ser limitantes, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ([Leu^{5}]encefalina), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ([Met^{5}]encefalina), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (Dinorfina A), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr (Dinorfina B), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys (\alpha-Neoendorfina), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro (\beta-Neoendorfina), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (\beta_{h}-Endorfina), [D-Ala^{2},MePhe^{4}Gly(ol)^{5}]encefalina (DAMGO), [D-Pen^{2},D-Pen^{5}]encefalina (DPDPE), [D-Ser^{2},Leu^{5}]encefalina-Thr^{6} (DSLET), [D-Ala^{2},D-Leu^{5}]encefalina (DADL), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH_{2} (CTOP), [D-Ala^{2},N-MePhe^{4},Met(O)^{5}-ol]encefalina (FK-33824), Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH_{2} ([D-Ala^{2}]Deltorfina 1),
Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH_{2} ([D-Ala^{2}Glu^{4}]Deltorfina (Deltorfina II)), Tyr-Pro-Phe-Pro-NH^{2} (Morficeptina), Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH^{2} (PL-017), [D-Ala^{2},Leu^{5},Cys^{6}]encefalina (DALCE) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas. Opioides preferidos incluyen morfina, loperamida y derivados de loperamida tal como aquellos descritos en la patente de Estados Unidos Nos. 5 763 445; 5 981 513; 5 869 521; 5 744 458; 5 760 023; 5 798 093; 5 849 762; 5 811 078; 6 004 964; 5 962 477; 5 688 955; 5 888 494; 5 646 151; y 5 667 773 (todas estas patentes están incorporadas como referencia en este texto), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas. El opioide más preferido es morfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usa en este texto, el término "anestésico local" significa cualquier fármaco que proporciona adormecimiento o analgesia local o cualquier fármaco que proporciona un bloqueo regional de las rutas nociceptivas (aferente y/o eferente) y que no es un agonista o un antagonista de un receptor opioide. El anestésico local puede ser cualquier anestésico local conocido o por desarrollar. Ejemplos de anestésicos locales adecuados para uso con la invención incluyen: ambucaína, amolanona, amilcaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambén, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, diclonina, ecogonidina, ecogonina, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetercaína, isobutil p-aminobenzoato, leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, parentoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropicavaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

Los anestésicos locales de tipo amida y éster son preferidos. Los anestésicos locales de tipo amida se caracterizan por una funcionalidad amida, mientras que los anestésicos locales de tipo éster contienen una funcionalidad éster. Los anestésicos locales de tipo amida preferidos, incluyen lidocaína, bupivacaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, ropivacaína, dibucaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. Los anestésicos locales de tipo éster preferidos incluyen tetracaína, procaína, benzocaína, cloroprocaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. El anestésico local más preferido es lidocaína. El significado de "anestésico local" también abarca fármacos no asociados tradicionalmente con propiedades anestésicas locales pero que tienen efecto anestésico local, por ejemplo, analgésicos no narcóticos, tal como, ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, piroxicam, diclofenaco, indometacina, ketorolaco, Vioxx®, y Celebrex®. Además, con el fin de mejorar la eficacia y tolerancia de la presente terapia eficaz por vía tópica, los anestésicos locales con farmacodinámicas y farmacocinéticas diferentes pueden combinarse en una composición de la invención. Una combinación preferida de anestésicos locales es lidocaína y prilocaína y otra combinación preferida es lidocaína y tetracaína.

Tal como se usa en este texto, la expresión "administración local" de un producto terapéutico, significa una aplicación tópica del producto terapéutico a un sujeto, a partir de entonces una cantidad terapéuticamente eficaz del producto terapéutico se absorbe en el área inmediata de aplicación, preferentemente, sin absorción significante en el torrente sanguíneo.

Tal como se usa en este texto, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de las composiciones de la invención significa que la cantidad requerida para inducir un efecto anestésico local o adormecimiento suficiente para mejorar el dolor inducido por ulceración, inflamación, o lesiones de la membrana bucal o nasal u otras membranas mucosas o el dolor asociado con trauma de la mucosa, tal como cirugía dental. Preferentemente, los agentes activos de la composición no se absorben sistémicamente.

Tal como se usa en este texto, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.

Tal como se usa en este texto, el término "mucoadhesivo" significa una sustancia natural o sintética, p.ej., geles, pastas, macromoléculas, polímeros, y oligómeros, o sus mezclas, que pueden adherirse a la membrana mucosa de un sujeto por un periodo de tiempo suficiente para administrar localmente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la invención a un sujeto. La adhesión de mucoadhesivos a la membrana mucosa ocurre primeramente vía enlaces químicos secundarios, tal como enlace de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals (Tabor et al., 1977, J. Colloid Interface Sci. 58:2 and Good 1977 J. Colloid Interface Sci. 59:398). Las sustancias mucoadhesivas a menudo forman soluciones acuosas viscosas. La composición en sí no necesita ser mucoadhesiva, mientras pueda formar un gel mucoadhesivo en contacto con la membrana mucosa. Por ejemplo, goma gellan en sí es un mucoadhesivo muy débil. En contacto con la membrana bucal, la goma gellan puede interaccionar con los iones en la membrana mucosa y formar una capa de gel adhesiva. De acuerdo con la invención, los mucoadhesivos poseen propiedades de unión que pueden distinguirse de los no mucoadhesivos al comparar el grado de adhesión a una superficie de la mucosa. Por ejemplo, la comparación de un mucoadhesivo potencial con una emulsión control de viscosidad comparable preparada sin propiedades mucoadhesivas, p.ej. una solución de almidón. A viscosidades similares, la emulsión preparada con el mucoadhesivo se unirá a la superficie de la mucosa más fuertemente que lo hará la emulsión control, preferentemente al menos 25% mayor unión a la mucosa que la emulsión control, más preferentemente al menos 50% mayor, todavía más preferentemente al menos 100% mayor unión a la mucosa. Cualquier unión mecánica a la membrana mucosa per se o el grado de efecto biológico de un fármaco administrado puede usarse como un parámetro de medida para mucoadhesión. Este ensayo puede usarse para distinguir mucoadhesivos preferidos. Las sustancias pueden cribarse por su habilidad a ser usadas como mucoadhesivos para administración local de composiciones de la invención de acuerdo con la metodología descrita en Smart et al., 1982, J. Pharm. Pharmacol. 34:70P y Smart et al., 1984 J. Pharm. Pharmacol. 36:295, cuya metodología comprende estimar valores de fuerza de adhesión entre la sustancia y la membrana mucosa. Preferentemente, el mucoadhesivo es soluble en agua, de tal modo que al menos 1% en peso del mucoadhesivo es soluble en agua a 25ºC. En una realización preferida, el mucoadhesivo exhibirá propiedades de fluido no-Newtoniana, es decir, la viscosidad decrece al incrementar las fuerzas de cizallamiento. Por consiguiente, la viscosidad de la composición puede modularse al alternar las fuerzas de cizallamiento presentes cuando la composición se aplica sobre una superficie. Una composición con propiedades de fluido no-Newtoniana, se vuelve menos viscosa cuando se agita o se nebuliza, luego, al reposar, vuelve a su viscosidad original.

Ejemplos de mucoadhesivos para uso en la presente invención incluyen, sin ser limitantes, pectina, ácido algínico, quitosán, ácido hialurónico, polisorbatos, tal como polisorbato-20, -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85; poli(etilenglicol), tal como PEG-7, -14, -16, -18, -55, -90, -100, -135, -180, -4, -240, -6, -8, -9, -10, -12, -20, ó -32; oligosacáridos y polisacáridos, tal como gellan, carragenato, goma xantano, goma arábiga, y dextrano; ésteres de celulosa y éteres de celulosa; polímeros de celulosa modificada, tal como carboximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-etil-celulosa; polímeros y oligómeros de poliéter, tal como polioxietileno; productos de condensación de poli(óxido de etileno) con varios hidrógenos reactivos que contienen compuestos que tienen cadenas hidrófobas largas (p.ej. cadenas alifáticas de aproximadamente 12 a 20 átomos de carbono), por ejemplo, productos de condensación de poli(óxido de etileno) con ácidos grasos, alcoholes grasos, amidas grasas, alcoholes polihídricos; compuestos poliéter, tal como poli(metilviniléter), polioxipropileno de menos de 10 unidades que se repiten; compuestos poliéter, tal como copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; mezclas de copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno con otros excipientes, por ejemplo, organogel pleurónico de lecitina (véase 1997 International Journal of Pharmaceutical Compounding 1:71); poli(alcohol vinílico); poliacrilamida; poliacrilamida hidrolizada; poli(pirrolidona de vinilo); poli(ácido metacrílico); poli(ácido acrílico) o ácido poliacrílico reticulado, tal como carbómero, es decir, un homopolímero de ácido acrílico reticulado con cualquier éter alílico de pentaeritritol, un éter alílico de sacarosa, o un éter alílico de propileno (p.ej. Acrisint® 400, 410, ó 430 comercialmente asequibles en 3V Inc. Weehawkin, NJ); Orabase® (p.ej., una mezcla de gelatina, pectina y carboximetil-celulosa de sodio en un gel hidrocarbonado plastificado, comercialmente asequible en Hoyt Laboratories, Needhm, MA); Carafate® (sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio, comercialmente asequible en Marion Laboratorios, Inc., Kansas City, MO). Los copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno son particularmente preferidos. Los copolímeros en bloque preferidos de óxido de etileno y óxido de propileno se representan por la fórmula I a
continuación:

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1

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n la que x es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 128; y es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 14 a aproximadamente 80; y z es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 128. Preferentemente, x e y son aproximadamente iguales. Los copolímeros en bloque más preferidos de óxido de etileno y óxido de propileno, que entran dentro del género representado por la fórmula I, se muestran en la Tabla 1 a continuación.

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TABLA 1

Nombre	Nombre comercial	Valor	Valor	Valor
		aproximado	aproximado	aproximado
		de x	de y	de z

Poloxamer 101	Pluronic® L-31	2	16	2
Poloxamer 105	Pluronic L-35	11	16	11
Poloxamer 108	Pluronic F-38	46	16	46
Poloxamer 122	Calgene Nonionic®	5	21	5
	1042-L
Poloxamer 123	Pluronic L-43	7	21	7
Poloxamer 124	Pluronic L-44	11	21	11
Poloxamer 181	Pluronic L-61	3	30	3
Poloxamer 182	Pluronic L-62	8	30	8
Poloxamer 183	Calgene Nonionic®	10	30	10
	1063-L
Poloxamer 184	Pluronic L-64	13	30	13
Poloxamer 185	Pluronic P-65	19	30	19
Poloxamer 188	Pluronic F-68	75	30	75
Poloxamer 212	Calgene Nonionic®	8	35	8
	1072-L
Poloxamer 215	Calgene Nonionic®	24	35	24
	1075-P
Poloxamer 217	Pluronic F-77	52	35	52
Poloxamer 231	Pluronic L-81	6	39	6
Poloxamer 234	Pluronic P-84	22	39	22
Poloxamer 235	Pluronic P-85	27	39	27
Poloxamer 237	Pluronic F-87	62	39	62
Poloxamer 238	Pluronic F-88	97	39	97
Poloxamer 282	Pluronic L-92	10	47	10
Poloxamer 284	Calgene Nonionic®	21	47	21
	1094-P
Poloxamer 288	Pluronic F-98	122	47	122
Poloxamer 331	Pluronic L-101	7	54	7
Poloxamer 333	Pluronic P-103	20	54	20
Poloxamer 334	Pluronic P-104	31	54	31
Poloxamer 335	Pluronic P-105	38	54	38
Poloxamer 338	Pluronic F-108	128	54	128
Poloxamer 401	Pluronic L-121	6	67	6
Poloxamer 403	Pluronic P-123	21	67	21
Poloxamer 407	Pluronic F-127	98	67	98

El mucoadhesivo más preferido para uso con la invención es poloxamer 407. Los copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno vendidos bajo el nombre comercial Pluronic son comercialmente asequibles, p.ej., BASF (Washington, NJ). Los copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno vendidos bajo el nombre comercial Calgene son comercialmente asequibles, p.ej., Calgene Chemical, Inc. Skokie, IL.

Preferentemente, cuando se administran a un sujeto, las composiciones de la invención son ésteriles.

Preservativos adecuados incluyen, pero no son limitantes, compuestos de amonio cuaternario, tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decalinio, y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tal como nitrato fenilmercúrico, acetato de fenilmercúrico, y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico, y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de ácido para- hidroxibenzoico; y otros agentes anitimicrobianos tal como clorohexidina, clorocresol, y polimixina.

Agentes quelantes adecuados incluyen, sin ser limitantes, deferoxamina, ditiocarbo de sodio, edetato de calcio y disodio, edetato de disodio, edetato de sodio, edetato de trisodio, penicilamina, pentetato de calcio y trisodio, ácido pentético, succímero, trientina.

Preferentemente, el pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 9, más preferentemente, aproximadamente 3 a aproximadamente 7, incluso más preferentemente aproximadamente 4 a aproximadamente 5, y opcionalmente aproximadamente 4,5. Bajo condiciones ácidas, la protonación permite enlaces de H entre el polímero y la red de mucina, que resulta en una retención mejorada del polímero en contacto con la superficie de la mucosa. El pH puede ajustarse al añadir un ácido o base acuosos, gota a gota a la composición hasta que se obtiene el pH deseado. Cualquier pH aceptable fisiológicamente que ajuste ácidos, bases o tampones son aceptables, p.ej., ácidos, tal como acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico; bases, tal como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, THAM (trishidroximetilaminometano); y tampones tal como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y sus mezclas, preferentemente, ácido clorhídrico 0,1 normal para un pH de menos de 7 e hidróxido de sodio 0,1 normal acuoso para un pH mayor de 7.

La composición de la invención puede comprender también antagonistas de receptor NMDA que incluyen, sin ser limitantes, dextrometorfano, ketamina, piroloquinolina quinona, cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina-ácido carboxílico, MK801, memantina, D-metadona, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de la invención pueden también incluir otros excipientes y productos farmacéuticos. Ejemplos de excipientes que pueden incluirse en las composiciones tópicas de la invención incluyen, sin ser limitantes, antibióticos, analgésicos, agentes antifúngicos, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, agentes anti-tusivos, expectorantes, glucocorticoides, vitaminas, anti-oxidantes, agentes para el gusto, agentes edulcorantes, agentes iso-osmóticos, humectantes, emolientes, agentes tampones, agentes solubilizantes, agentes de penetración, protectores, tensioactivos, y propelentes, y otras terapias convencionales de alivio del dolor tópicas o sistémicas, analgésicos, y productos farmacéuticos.

Ejemplos de antibióticos adecuados incluyen, sin ser limitantes, antibióticos aminoglicosídicos; tal como apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, y espectinomicina; antibióticos de amfenicol, tal como azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, y tianfenicol; antibióticos de ansamicina, tal como rifamida y rifampina; carbacefemos, tal como loracarbef; carbapenemos, tal como bianepem e imipenem; cefalosporinas, tal como cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefozoprán, cefpimizol, cefpiramida, y cefpiroma; cefamicinas, tal como cefbuperazona, cefmetazol, cefminox; monobactamas, tal como aztreonam, carumonam, y tigemonam; oxacefemos, tal como flomoxef, y moxalactama; penicilinas, tal como amdinocilina amdinocilina pivoxil, amoxicilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina de sodio, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, penamcilina, hidroioduro de penetamato, penicilina o-benetamina, penicilina 0, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina, y fencihicilina de potasio; lincosamidas, tal como clindamicina, y lincomicina; macrólidos, tal como azitromicina, carbomicina, claritomicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina; polipéptidos, tal como anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, y enviomicina; tetraciclinas, tal como apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, y demeclociclina; 2,4-diaminopirimidinas, tal como brodimoprima; nitrofuranos, tal como furaltadona, y cloruro de furazolio; quinolonas y análogos, tal como cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, flumequina, y grepagloxacina; sulfonamidas, tal como sulfametoxipirazina de acetilo, bencilsulfamida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, sulfacrisoidina, y sulfacitina; sulfonas, tal como diatimosulfona, glucosulfona de sodio, y solasulfona; y otros, tal como cicloserina, mupirocina, y tuberina.

Ejemplos de analgésicos adecuados incluyen, sin ser limitantes, aceclofenaco, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, aclofenaco, alminoprofeno, aloxiprina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, aminoclortenoxazina, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, salicilato de amonio, amtolmetina guacilo, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, benorilato, beoxaprofeno, benzpiperilona, bencidamina, bermoprofeno, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bucetina, bufexamaco, bumadizona, butacetina, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carsalam, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, ciramadol, clometacina, clonixina, cropropamida, crotetamida, dexoxadrol difenamizol, difiunisal, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dipirocetilo, dipirona, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, etersalato, etenzamida, etoxaceno, etodolaco, felbinaco, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, ibufenaco, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol, isonixina, ketoprofeno, ketorolaco, p- lactofenetida, lefetamina, lornoxicam, loxoprofeno, acerilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, metotrimeprazina, metofolina, mofezolaco, morazona, morfolina, salicilato de naproxeno, nefotam, nifenazona, 5'-nitro-2'-propoxiacetalinilida, parsalmida, perisoxal, fenacitina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocol, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, feniramidol, pipebuzona, piperilona, propacetamol, propifenazona, ramifenazona, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, suprofeno, talniflumato, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tinoridina, ácido tolfenámico, tramadol, tropesina, vinimol, xenbucina, y zomepiraco.

Ejemplos de agentes antifúngicos adecuados incluyen, sin ser limitantes, polienos, tal como anfotericina b, candicidina, mepartricina, natamicina, y nistatina; alilaminas, tal como butenafina, y naftifina; imidazoles, tal como bifonazol, butonazol, clordantoína, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, y lanoconazol; tiocarbamatos, tal como tolciclato, tolindato, y tolnaftato; triazoles, tal como fluconazol, itraconazol, saperconazol, y terconazol; y otros, tal como bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, y ciclopirox; y otros, tal como azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina, y viridina.

Ejemplos de agentes anti-inflamatorios no-esteroideos incluyen, sin ser limitantes, derivados de ácido aminoarilcarboxílico, tal como ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, y ácido tolfenámico, derivados de ácido arilacético, tal como aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amfenaco, amtolmetina guacilo, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, diclofenaco de sodio, etodolaco, felbinaco, ácido fenclócico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco isoxepaco, lonazolaco, ácido metiacínico, mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina, tropesina, y zomepiraco; derivados de ácido arilbutírico, tal como bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina; ácidos arilcarboxílicos, tal como clidanaco, ketorolaco, tinoridina; derivados de ácido arilpropiónico, tal como alminoprofeno, benoxaprofina, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoprofina, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, y zaltoprofeno; pirazoles, tal como difenamizol, y epirozol; pirazolonas, tal como apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propilfenazona, ramifenazona, suxibuzona, y tiazolinobutazona; derivados de ácido salicílico, tal como acetilaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicol-salicilato, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, fenil-acetilsalicilato, fenil-salicilato, salacetamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalizina; tiazinacarboxamidas, tal como ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, y tenoxicam; y otros, tal como ácido \varepsilon-acetamidocaproico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, bencidamina, \alpha-bisabolol, bucololoma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, procuazona, superóxido dismutasa, tenidap, y zilenton.

Ejemplos de agentes antitusivos adecuados incluyen, sin ser limitantes, aloclamida, amicibona, benproperina, benzonatato, bromuro de bibenzonio, bromoformo, butamirato, butetamato, etanodisulfonato de caramifeno, carbetapentano, clofeniadol, clobutinol, cloperastina, codeína, bromuro de metil-codeína, codeína n-óxido, fosfato de codeína, sulfato de codeína, ciclexanona, dimetoxanato, dropropizina, drotebanol, eprazinona, etil-dibunato, etilmorfina, fominobén, guaiapato, hidrocodona, isoaminilo, levopropoxifeno, morclofeno, narceína, mormetadona, noscapina, oxeladina, oxolamina, folcodina, picoperina, pipazetato, piperidiona, hidrocloruro de prenoxdiazina, racemetorfano, dibunato de sodio, tipepidina, y zipeprol.

Ejemplos de expectorantes adecuados incluyen, sin ser limitantes, ambroxol, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, bromhexina, ioduro de calcio, carbocisteína, guaiacol, benzoato de guaiacol, guaiacolcarbonato, fosfato de guaiacol, guaifenesina, guaitilina, ácido yodhídrico, glicerol yodado, guaiacolsulfonato de potasio, ioduro de potasio, citrato de sodio, ioduro de sodio, storax, terebeno, terpina, y trifolio.

Glucocorticoides adecuados incluyen, sin ser limitantes, 21-acetoxipregnolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetónido, fluocinonida, flucortina de butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónico de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, y hexacetónido de triamcinolona.

Vitaminas adecuadas incluye, sin ser limitantes, calcipotrieno, calcitriol, ergosterol, 1\alpha-hidroxicolecalciferol, vitamina D_{2+}, vitamina D_{3+}, ácido ascórbico, ascorbato de calcio, ascorbato de nicotinamida, ascorbato de sodio, \alpha-caroteno, \beta-caroteno, \delta-caroteno, vitamina A, cobamamida, ácido fólico, hidroxocobalamina, folato de sodio, vitamina B_{12}, menadiol, menadiona, menadoxima, menaquinonas, filoquinona, vitamina H_{5+}, inositol, \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol, \delta-tocoferol, vitamina E, acetato de vitamina E, y vitamina U.

Ejemplos de anti-oxidantes adecuados incluyen, sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, 8-hidroxiquinolina, y N-acetilcisterina.

Ejemplos de agentes del gusto adecuados incluyen, sin ser limitantes, aceite de hierbabuena, menta, gaulteria, sasafrás, clavo, salvia, eucalipto, orégano, canela, limón, y naranja, y salicilato de metilo.

Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados incluyen, sin ser limitantes, sacarosa, lactosa, maltosa, sorbitol, xilitol, ciclamato de sodio, perillartina, AMP (aspartil-fenil-alalina, metiléster), y sacarina.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente iso-osmótico que funciona para prevenir la irritación de la mucosa por la composición. Ejemplos de agentes iso-osmóticos farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse incluyen cloruro de sodio, dextrosa, y cloruro de calcio.

Preferentemente, la cantidad de anestésico local en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,005 por ciento a aproximadamente 2 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 0,5 por ciento del peso total de la composición.

Para tratamiento de mucositis oral, una concentración preferida de anestésico local es de aproximadamente 0,02 por ciento a aproximadamente 0,1 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,04 por ciento a aproximadamente 0,08 por ciento. Para tratamiento de estados de más dolor, tal como una cirugía dental (p.ej., extracción de diente o empaste de raíz), una concentración preferida de anestésico local está de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 0,4 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,2 por ciento a 0,3 por ciento.

Preferentemente, la cantidad de opioide en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,005 por ciento a aproximadamente 3 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 2 por ciento, aún más preferentemente, de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 1 por ciento del peso total de la composición. Para tratamiento oral de mucositis, una concentración preferida de opioide es de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 0,3 por ciento del peso total de la composición. Para tratamiento de estados de más dolor, tal como una cirugía dental, una concentración preferida de opioide es de aproximadamente 0,3 por ciento a aproximadamente 0,8 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,4 por ciento a aproximadamente 0,5 por ciento.

Preferentemente, la cantidad de mucoadhesivo en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 40 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, y opcionalmente, de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 25 por ciento del peso total de la composición.

Preferentemente, la cantidad de agua en la composición está en el intervalo de aproximadamente 95 por ciento a aproximadamente 10 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 90 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, y opcionalmente, de aproximadamente 85 por ciento a aproximadamente 75 por ciento del peso total de la composición.

Cuando se usa un agente quelante, preferentemente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,005 por ciento a aproximadamente 1 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 0,5 por ciento, aún más preferentemente, de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 0,2 por ciento de la composición.

Cuando se usa un conservante, preferentemente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,0001 por ciento a aproximadamente 0,2 por ciento del peso total de la composición, más preferentemente, de aproximadamente 0,0005 por ciento a aproximadamente 0,1 por ciento, y opcionalmente, de aproximadamente 0,001 por ciento a aproximadamente 0,05 por ciento del peso total de la composición.

Para aliviar dolor de mucositis, las composiciones de la invención se aplican tópicamente directamente sobre el área afectada. Las composiciones de la invención pueden aplicarse sobre el área afectada de la membrana mucosa en una manera cualquiera convencional bien conocida en la técnica, por ejemplo, como una niebla vía un aplicador con aerosol, mediante cánula, vía un parche, mediante un cuentagotas, o mediante una barra aplicadora, preferentemente como una niebla, más preferentemente como una niebla dosificada. Se puede pulverizar una niebla sobre el área a tratar vía un recipiente con aerosol, presurizado o no presurizado, preferentemente una bomba no presurizada. Para aplicaciones más específicas, se puede usar una cánula. La cánula puede estar unida a una bomba presurizada o no presurizada, preferentemente una bomba no presurizada.

Una bomba no presurizada adecuada para aplicación de composiciones de la invención puede comprender un recipiente, una válvula, un accionador, y opcionalmente un tubo sumergido. El recipiente de la bomba no presurizada puede ser de metal, tal como un acero chapado de estaño o aluminio, vidrio, o plástico. El primer propósito de la válvula es regular el flujo del producto del recipiente. Proporciona un medio para descargar de la cantidad deseada. Se describen válvulas para pulverización adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1990 pp. 1703-1704, incorporado en este texto como referencia. El accionador proporciona un medio para liberar los contenidos del recipiente presurizado. Se describen accionadores adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1990 pp. 1704-1705, incorporado en este texto como referencia.

Preferentemente, la bomba medidora es una Bomba Screw-On VP7 (90 \mul, 18/415) comercialmente asequible en Valois of America, Inc. (Greenwich, CT). La Bomba Screw-On VP7 7 se fabrica con polietileno y prolipropileno. Está diseñada de manera que el gatillo de apertura hidráulico elimina el uso de cualquier junta elastomérica en contacto con el producto. La bomba tiene una cámara de dosificación anular, que se llena solamente en el retorno total del accionador para asegurar la dosificación y precisión totales.

El accionador preferido es el accionador de cuello largo 132C-BL GP4 BL comercialmente asequible en Valois Pharmaceuticals, Inc. Preferentemente, el accionador se fabrica con polietileno y prolipropileno y, preferentemente, contiene un inserto cautivo para proporcionar una forma de pulverización bien- atomizada. El inserto cautivo también reduce el volumen muerto en el accionador.

Cuando se usa una cánula, para aplicación sobre un área específica mejor que un pulverizador, el accionador preferido es una cánula de acero inoxidable de aproximadamente 73 mm de longitud, por ejemplo, la cánula de acero inoxidable 215 comercialmente asequible en Valois Pharmaceuticals, Inc. También se pueden usar cánulas de polietileno y prolipropileno.

Las composiciones de la invención también pueden administrarse sobre la cavidad bucal o nasal vía un parche que se aplica adyacente al área de la piel a tratar. Tal como se emplea en este texto "parche" comprende al menos una composición de la invención y una capa de revestimiento, tal que, el parche puede situarse sobre el área a tratar. Preferentemente, el parche se diseña para maximizar la administración local y para minimizar la absorción en el sistema circulatorio, reducir el tiempo de demora, promocionar absorción uniforme, y reducir el desprendimiento por roce. Se describen parches adecuados en Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. pp. 249-297, incorporado en este texto con referencia. Se describen parches adecuados para administración bucal de composiciones de la invención en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5 713 852 y 4 900 552, estando ambas incorporadas en este texto como referencia.

La cantidad de la composición de la invención aplicada sobre los pasos bucales o nasales variará dependiendo del mucoadhesivo particular, anestésico local, y opioide usados; la naturaleza y severidad de la lesión o inflamación de la mucosa que se trata, y el sujeto. La composición se aplicaría sobre el área afectada como recomienda el médico, preferentemente, como necesita el paciente para aliviar el dolor. Por ejemplo, se puede suministrar una dosis de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 4 mg de sulfato de morfina y 0,02 mg a aproximadamente 3 mg de hidrocloruro de lidocaína en aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 3 g de composición sobre el área afectada. Cuando se aplica como una pulverización, se puede administrar una dosis de aproximadamente 2 g de sulfato de morfina y aproximadamente 1 mg de hidrocloruro de lidocaína en aproximadamente 1,5 g de composición sobre el área afectada. Para aplicaciones más precisas mediante cánula, se puede administrar una dosis de aproximadamente 2 mg de sulfato de morfina y aproximadamente 1 mg de hidrocloruro de lidocaína en aproximadamente 0,4 g de composición sobre el área afectada.

En una realización preferida de administración, la dosis se suministra con un accionador por pulverizaciónen en aproximadamente 8 a aproximadamente 20 cargas de pulverización separadas, más preferentemente aproximadamente 16 cargas de pulverización, en las que cada carga de pulverización pesa aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, más preferentemente aproximadamente 100 mg. En otra realización preferida de administración, la dosis se suministra vía cánula en aproximadamente 4 cargas de pulverización, en las que cada carga de pulverización pesa aproximadamente 100 mg.

Aunque la presente invención se ha descrito en considerable detalle con referencia a ciertas realizaciones preferidas, son posibles otras realizaciones. Por lo tanto, el espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas no deberían ser limitados por la descripción de las realizaciones preferidas contenidas en este texto.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes se proporcionan con propósitos ilustrativos solamente y no se interpretan como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1

Se describe una composición de la presente invención en la Tabla 2 a continuación.

\hskip1.5cm Ingrediente	Peso	Porcentaje en
		peso
Sulfato de morfina pentahidratada	122,6 mg	0,2
Hidrocloruro de lidocaína monohidratada	65,4 mg	0,06
Poloxamer 407	20 g	19,3
Edetato de disodio dihidratado	100 mg	0,1
Cloruro de benzacolnio (solución acuosa al 50%)	30 mg	0,03
Agua estéril	80 g	77,4
Ácido clorhídrico 0,1 N	3 g	2,9

Se disolvieron sulfato de morfina pentahidratada (122,6 mg), hidrocloruro de lidocaína monohidratada (65,4 mg), y edetato de disodio dihidratado (100 mg) en 80 g de agua estéril. La solución resultante se enfrió a 10ºC en un baño de hielo y se añadió lentamente poloxamer 407 (20 g) mezclando hasta que el Poloxamer 407 se disolvió completamente. La solución se mantuvo a aproximadamente 10ºC hasta que la espuma colapsó. Se añadieron aproximadamente 4 g de la solución a un vial de 5 ml y se enroscó una bomba Valois VP7/90 18/415 sobre el vial y se refrigeró a 4ºC durante 30 minutos. El vial se retiró del refrigerador y se cebó la bomba medidora usando el accionador Valois 165. El accionador Valois 165 se retiró y el vial lleno se almacenó a 4ºC hasta que la espuma colapsó. El vial se retiró del refrigerador y se dejó a temperatura ambiente (25ºC) hasta que los contenidos gelificaron.

La viscosidad de la pulverización oral preparada anteriormente se midió usando un viscosímetro Brookfield RVT. A 30ºC la viscosidad fue 82,666 cps (media sobre tres determinaciones) y a 40ºC la viscosidad fue 95,666 cps (media sobre tres determinaciones).

La composición puede aplicarse tal como sigue. Unir el accionador de cuello largo a la bomba medidora y almacenar la unidad a 4ºC durante al menos 30 minutos. Para cebar la bomba (7-8 pulverizaciones), con accionador en la posición arriba, presionar el accionador firmemente y rápidamente para pulverizar en un recipiente de residuos, sujetar el accionador durante aproximadamente un segundo cuando está en la posición presionada siguiendo cada pulverización. Con el accionador en la posición arriba, presionar el accionador firmemente y rápidamente para pulverizar sobre la superficie del sujeto a tratar. Sujetar el accionador de dos a tres segundos cuando está en la posición presionada siguiendo cada pulverización. Aplicar un total de 16 cargas de pulverización para una aplicación total de aproximadamente 2 mg de sulfato de morfina y aproximadamente 1 mg de hidrocloruro de lidocaína en aproximadamente 1,5 g de composición. Una vez que la pulverización se pone en contacto con la membrana mucosa a la temperatura corporal, el líquido formará un gel mucoadhesivo viscoso. Si se tarda más de 90 segundos en aplicar 16 cargas de pulverización, almacenar la unidad a 4ºC durante 10 minutos para enfriar el contenido antes de más usos.

Ejemplo 2

Se describe una segunda composición de la presente invención en la Tabla 2 a continuación.

\hskip1.5cm Ingrediente	Peso	Porcentaje en
		peso
Sulfato de morfina pentahidratada	490,5 mg	0,48%
Hidrocloruro de lidocaina monohidratada	261,5 mg	0,25%
Poloxamer 407	20 g	19,4%
Edetato de disodio dihidratado	100 mg	0,097
Cloruro de benzacolnio (solución acuosa al 50%)	30 mg	0,029%
Agua estéril	80 g	77,6%
Ácido clorhídrico 0,05 N	2,2 g	2,1%

Se disolvieron sulfato de morfina pentahidratada (490,48 mg), hidrocloruro de lidocaína monohidratada (261,6 mg), y edetato de disodio dihidratado (100 mg) en 80 g de agua estéril. La solución resultante se enfrió a 10ºC en un baño de hielo y se añadió lentamente poloxamer 407 (20 g) mezclando hasta que el Poloxamer 407 se disolvió completamente. La solución se mantuvo a aproximadamente 10ºC hasta que la espuma colapsó. Se añadieron aproximadamente 4 g de la solución a un vial de 5 ml y se enroscó una bomba Valois VP7/90 18/415 sobre el vial y se refrigeró a 4ºC durante 30 minutos. El vial se retiró del refrigerador y se cebó la bomba medidora empleando el accionador Valois 165. El accionador Valois 165 se retiró y el vial lleno se almacenó a 4ºC hasta la espuma que colapsó. El vial se retiró del refrigerador y se dejó a temperatura ambiente (25ºC) hasta que los contenidos gelificaron.

La viscosidad de la pulverización oral preparada anteriormente se midió usando un viscosímetro Brookfield RVT. A 30ºC la viscosidad fue 81,000 cps (media sobre tres determinaciones) y a 40ºC la viscosidad fue 94,333 cps (media sobre tres determinaciones).

La composición puede aplicarse tal como sigue usando un accionador de cuello largo descrito anteriormente (para aplicación con pulverización) o mediante cánula (para aplicación sobre el área específica). Se recomiendan un total de 4 cargas de pulverización. Para aplicación sobre un área específica mediante cánula mejor que con una pulverización, el accionador preferido es una cánula de acero inoxidable de aproximadamente 73 mm de longitud, por ejemplo, la cánula de acero inoxidable 215 comercialmente asequible en Valois Pharmaceuticals, Inc.

Lo anteriormente descrito ha reseñado ampliamente las características más pertinentes e importantes de la presente invención. A pesar de que es evidente que la invención descrita en este texto está bien calculada para satisfacer los objetos descritos anteriormente, se apreciará que se pueden diseñar numerosas modificaciones y realizaciones por el experto en la técnica. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas estas modificaciones.

Claims

1. Una composición que comprende un mucoadhesivo, un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que una cantidad de anestésico local está en un intervalo de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 0,5 por ciento de un peso total de la composición.

3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que una cantidad de opioide está en un intervalo de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de un peso total de la composición.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que una cantidad de mucoadhesivo está en un intervalo de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de un peso total de la composición.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que una cantidad del mucoadhesivo está en un intervalo de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 25 por ciento de un peso total de la composición.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el mucoadhesivo es un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el mucoadhesivo es un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno de una fórmula I:

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2

en la que x es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 128; y es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 14 a aproximadamente 80; y z es un número entero que tiene un valor medio en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 128.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el mucoadhesivo es poloxamer 407.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el anestésico local se elige entre el grupo que consiste en lidocaína, tetracaína, bupivacaína, prilocaína, mepivacaína, procaína, cloroprocaína, ropivacaína, dibucaína, etidocaína, benzocaína, una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y una de sus mezclas.

10. Una composición según la reivindicación 9, en la que el anestésico local es lidocaína o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el opioide es morfina o loperamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición según la reivindicación 11, en la que el opioide es morfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

13. Un recipiente adaptado para aplicación tópica que contiene una composición que comprende un mucoadhesivo, un anestésico local o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un opioide o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

14. Un recipiente según la reivindicación 13, empaquetado en asociación con instrucciones, comprendiendo las instrucciones: aplicar por vía tópica la composición sobre una membrana mucosa o de un sujeto.

15. Un recipiente según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en la que la composición se caracteriza por una cualquiera o más características tal como se han definido en las reivindicaciones 2 a 12.

16. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un recipiente según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para uso como un medicamento.

17. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un recipiente según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para la fabricación de un medicamento para inducir anestesia local.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el medicamento es para aplicación tópica.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el medicamento es para aplicación tópica sobre una membrana mucosa.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que la membrana mucosa es una membrana mucosa bucal.