JPS58109452A - 抗炎症剤としてのヒドロキシベルジルアミノベンゼン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は局所的抗炎症］絢として有用な新規ヒドロキシ
ベンジルアミノベンゼンに関するものである。我々はこ
の新規化合物が腹膜マ（３） クロファージ試験及び紫外線紅斑試験に於て局所的抗炎
症剤として活性であることを見出した。しかし、これら
化合物は生体内に於て速かに不活性化され、何らの全身
的な効果ケ水勢へ最近の研究は、マクロファージが例え
ばリューマチ性関節炎等の慢性の炎症性病気の発達及び
進行に関係しているということケ示している。炎症状態
が進行している期間中、一般にマクロファージ及びリン
パ球、特にマク論ファージ及び多形核白血球が発視及び
／或は出現する。マクロファージは炎症性の刺激に対応
して種々の物質全分泌することが知られている。例えば
１）中性のプロテナーゼー類リウマチ性の軟骨破壊に直
接関係することが示されてい、るペプチド結合切断性の
破壊性酵素、及び２）シクロオキシゲナーゼ及びリポキ
シゲナーゼ経路の両方から由来するプロスタグランジン
（ＰＧ）（例えばマウスの腹膜性マクロファージによる
Ｅ２及びＩ２　）及び他のアラキドン酸誘導体。

（４） これらのアラキドン酸酸化生成物は、種々の急性炎症状
態の重要な媒体物質であることが証明されている。

従ってマクロファージの形成、放出又は機能全阻止し得
る薬理学的試薬はリウマチ性関節炎、気腫、気管支炎、
骨性関節炎、乾癖←哄（ｐｓｏｙｉａｓｌｓ　）　、急
性呼吸困難症候群、を椎炎、狼癒、痛風及び他の炎症性
の病気の治療薬としても有効であろう。

紅斑試験に関しては、紫外線紅斑状態は部分的にはＰＧ
シンセターゼ特にシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲ
ナーゼの作用によってアラキドン酸から酸化的に生成す
るプロスタグランジンの局所的放出の結果である、とい
うことが既に示されている。従って紅斑を阻割する薬理
学的試験は、一般に局所的に活性な抗炎症剤であると考
えられている。

更に全身系には活性を示さない抗炎症剤は、例えば胃腸
潰瘍及び全身系のＮ５ＡＩＳ（非ステロイド性抗炎症剤
）の使用者をしばしば悩ます出血等に対し反作用金示さ
ない点が優れている。従って本発明の目的は、皮膚の炎
症状態及び日やけ、紅斑、湿疹、接触皮膚炎、アレルギ
ー性皮膚炎及び乾癖等の　痒症全治療するための局所的
抗炎症剤として有用な、新規ヒドロキシベンジルアミノ
ベンゼンを供給することである。

本発明のもう１つの目的は目的とする新規化合物全調製
する適当な方法全供給することである。

更に本発明のもう１つの目的は、種々の皮膚炎症状態の
治療に有用な活性化合物の有効量を含有する薬学的に許
容される組成物を供給することである。

最後になるが、皮膚炎症の治療全必要としている哺乳動
物に、有効量の新規化合物及び薬学的に許容されるその
担体を投与することによって皮膚炎症全治療する方法を
開発することが本発明の最終的な目的である。

本発明は構造式（Ｉ）のヒドロキシベンジルアミレの新
規誘導体又はその薬学的に許容される塩に関するもので
ある。式中Ｒは （ａ）水素、 （ｂ）ハロ特にフルオロ、クロロ又はブロモ（ｃ）％に
Ｃ，−１１アルコオキシ、例えばメトキシ、エトキシ、
イソプロオキシ、ｔ−ブトキシ、シクロへキシルオキシ
等の低級アルコオキシ、 （ｄ）低級アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオ
又はシクロへキシルチオ等のＣ３−。

アルキルチオ、 （ｅ）低級アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィ
ニル、イソプロピルスル゛フィニル、及びシクロペンチ
ルスルフィニル等の Ｃ１−、アルキルスルフィニル、 （ｆ）低級アルキルスルホニル；、特にメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル及びｎ−＝ブチルスルホニル等の
Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｇ）ベンジルオキシ等
の非置換及び置換フエニ（７） ル低級アルコオキシ、 （ｈ）低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ベンジル、シクロプロピル、
シクロペンチル又はシクロヘキシル等のｃ、−６アルキ
ル （１）低級アルケニル、特に例えばビニル、アリル、ブ
テン−２−イル等のＣ２，−６フルケニル、 （ｊ）アセトキシ （ｋ）　　ＯＣＨ２０− （１）−ＣＯＯＨ −アリール、特にフェニル又は置換フェニル、例えば４
−メトキシフェニル、２．４−ジフルオロフェニル又は
３−クロロフェニル、（ｎ）アリールオキシ、特にフェ
ノキシであり、 Ｒ１は （ａ）非置換又は置換フェニル、特にフェニル、３−７
ミノフエニル、４７（３，３−ジメチルブチリルアミノ
）フェニル、３−メチ（８） ルフェニル、３，５−ジメトキシラエニル、３−エチル
チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、２．４−シフロロフェニル、４−ニト
ロフェニル等。

（ｂ）非置換又は置換ヘテロアリール、特にチアジアゾ
リル、ピリール、ピリジル、又はピラジニル、イミダゾ
リル、チアイミダゾリル、キノリノ又はテトラゾリル等
のモノヘテロアリール。ヘテロアリールは単数又は複数
のＣ９−６アルキル、Ｃ１−６アルコオキシ、Ｃ１−６
アルキルチオ、ハロ（特にクロロ又はフロロ）等によっ
て置換することが可能であり、 ｎば１ないし５である。

本発明の好ましい具体例に於ては、 Ｒは・ （ａ）水素、 （ｂ）低級アルコオキシ （ｃ）低級アルキルチオ （ｄ）ハロ （ｅ）低級アルキル である。

Ｒ１は非置換又は置換フェニルであり、ｎは１ないし３
である。

本発明の最も好寸しい具体例に於ては、Ｒは （ａ）水素、 （ｂ）メトキシ、エトキシ、インプロポキシ等のＣ１−
３フルコオキシ、 （ｃ）メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ１
−３アルキルチオ、 であり、 Ｒ１は非置換又は置換フェニルであり、ｎは１ないし３
である。

本発明の新規化合物は以下の段階から成る方法で調製さ
れる。

段階（１）：構造式（１１） ０Ｈ （１−Ｉ） の適当に置換した２−ヒドロキシ− ベンズアルデヒドを、弐Ｒ’　ＮＨ２のアミンで処理し
てシッフ塩基をつくる。

段階（２）生成したシッフ塩基金、触媒（例えばＰｄ／
Ｃ又はナトリウム　テトラヒ ドロボロン）存在下の水素、などの 還元剤で処理する。

段階（１）に於てのシッフ塩基の形成は良く知られてい
る。例えばＳｐｒｕｎｇ　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　２６
゜２９７　（１９４０）　：　Ｒ，Ｗ、　Ｌａｙｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　６３゜４８９　（１９６３）
　；及びＧ、Ｈｉｌｇｅｔａｇ及びＡ、Ｍｒｔｉｎｉ。

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　　ウイーリーーインターサイエンス社、５
０４−５０８頁（１９６８年）を参照せよ。一般的に、
ベンズアルデヒドをアミンそのもの、又はその（１１） 溶液により比較的低温で（例えば約θ℃から約２５℃）
、十分に攪拌しながら反応が実質的に完了するまで処理
する。このアミンの溶液は通常アミン全有機溶媒、好ま
しくは水、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コールなどの低級アルコール又はそれらの水性溶液に溶
解することによって調製される。

至適条件下では、反応は通常約１ないし約２４時間で終
了する。

殆んどの場合、段階（１）の反応混合物中に単に還元剤
を加えることによって段階（２）は段階（１）と都合良
く併合することが可能である。反応混合物中のシッフ塩
基は反応容器中でそのま３式（Ｉ）の所望するヒドロキ
シベンジルアミノ誘導体に還元される。

最も一般的に使用される還元剤は、Ｐｄ／Ｃ存在下の水
素及び水素化ホウ素ナトリウムである。他の金属ヒドリ
ド例えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリ
チウム、Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３及び他の置換アルミニ
ウム又は水（１２） 素化ホウソ化合物全１史用することも可能であるｏ　Ｈ
，０，Ｈｏｕａｅ、　Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ２版、　Ｗ、Ａ、Ｂｅｎｊａｍ
ｉｎ社、　１９７２年、　４５−５４頁全参照せよ。

反応は通常比較的低温で、例えば約０℃から約３０℃、
好捷しくけ２５℃以下で行なわれる。通常溶媒を使用す
る。各還元剤に一般定に使用される溶媒は以下の表■に
まとめである。

表　　■ ＮａＢＨ４Ｈ２Ｏ、ＣＨ３０Ｈ，ＥｔＯＨ％ｉ　ＰｒＯ
Ｈ。

ジグライム ＬｉＢＨ４テトラヒドロフラン、ジグライムＬ　ｉ　／
ｌ／Ｈ４ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．
２−ジメトキシエタン、ジグライム Ｈ２／Ｉ）ｄ／Ｃ酢酸エチル、エタノール、水、酢酸通
常還元は実質的には約１時間ないし約４８時間以内で完
了する。しかし、至適条件下では、反応は僅かに１ない
し６時間帯するだけである。

新規ヒドロキシベンジルアミン誘導体全調製する場合の
出発物質は、殆んどの場合市販品、又は常法に従って容
易に調製し得るものである。例えば４−（３，３−ジメ
チルブチリルアミノ）アニリンは４−ニトロ−アニリン
と３，３−ジメチルブチリルクロリド間の反応とそれに
続く還元によって簡単に得られる。

本発明の新規化合物は有機塩基であるからそれらの系学
的に許容される塩はこれらの塩基を酸で中和することに
よって生成したものである。採用する酸は通常ハイドロ
へ口酸く例えば塩酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸又はリ
ン酸のような無機の酸である。マレイン酸、フマール酸
、酒石酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、コハク酸、安
息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸又は
イソエチオニン酸等の有機酸も通常使用される。一般的
に中和は水；メタノール；エタノール；イソプロパツー
ル等のＣ１−３アルカノール；アセトン、エチルメチル
ケトン等のＣ３−６−ケトン；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル性浴媒；アセ
トニトリル；又はトルエン等の芳香族溶媒等の不活性溶
媒中で行なう。上記溶媒の混合物も使用される。一般的
に、中和は水性エタノール中、０°−７５℃、好ましく
は０Ｏ−２５℃に於て行ない、次いでζ１過して塩ケ集
める。

本発明は炎症の治療全必要としている患者の、局所的炎
症全治療する方法に関するものである。一般的に、式（
Ｉ）の化合物又は栗学的に許容されるそれらの、特に特
別に好ましい化合物の、塩の十分な量全活性成分として
患者に投与する。

局所的な抗炎症活性を決定する紫外線紅斑試験は、紫外
線照射によってモルモットの皮（１５） 肩上に誘起した紅斑を阻止する式Ｉの化合物の能力に基
づいている。最近の研究によって、プロスタグランジン
合成及びその放出は紅斑生成の最初の段階であることが
実証された。

試験の工程成績表及びそれらの結果のあるものを以下の
表ＩＩにまとめである。。

表　　ＩＩ 紫外線紅斑試験 処置方法 モルモットの毛全抜きとり、３０分間安静にする。ネム
ブタール（３５■／に２）で麻酔させた後腹の表面から
フインチ離した紫外線ランプで４５分間照射する。照射
１５分後に化合物全局所的に塗布する（合計０．１１ｎ
ｌの賦形薬會７回にわたって塗布する）。次いで表面を
静かに洗い、治療２時間後に判定する。

賦形系１７７４−８５％ＥｔＯＨ％　１２％プロピレン
グリコール、３％サリチル酸メチル（１６） 紅斑の評点 陰性　　　　　０　　　紅斑なしく正常な皮膚の色）痕
跡　　　　　（−１部分的にうすいピンク僅か　　　　
　→−２全領域かうすいピンク僅か一中程度　＋３　５
すいピンクないし光中程度　　　　＋４　　赤 顕著　　　　　＋５　　赤ないし紫がかった赤紅斑の評
価 標準的な照明条件下で観察された紅斑の程度全数値０−
５で表す。紅斑の発達程度に対する薬剤の効果は以下の
ようにして計算した。

賦形系で処置した点数 結果：Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）
アニリンによる紅斑の阻止 チ 投薬量　　阻害チ（３匹の平均） ０．１　　１９．３　１６．７　１５．０　６．７　０
０．３　　５５．３　５０．０　４６．７　３５．０　
０１．０　　８０．３　９１．７　７６．７　６３．３
　２６．７３．０　　１００　１００　６３．３　４３
．３　３３．３炎症、発熱又は苦通全治療するためには
、本発明の化合物を常法の無毒の薬学的に許容される担
体、アジュバント及び賦形系を含有する投楽単位組成物
にして吸入スプレー又は坐薬として局所的に投与する。

マウス、ラット、馬、犬、猫等の温血動物の治療に加え
て本発明の化合物は人間の治療にも有効である。

活性成分を含有する薬学的組成物は、局所的な使用に適
した形、例えば水性又は油性の溶液、懸濁液、分散し得
る粉剤又は粒剤、チンキ剤、局所用エアロゾル乳化剤、
クリーム、軟こう、ゼリー、坐薬等、にすることが可能
である。局所使用ケ意図した組成物は、薬学的組成物の
製造者に良く知られている何らかの方法によって調製す
ることが可能であり、そのような組成物が単数又は複数
の活性化合物を含有することも可能である。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した補形系と混合
した活性物質を含有する。そのような補形系は、例えば
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり、分散又は湿潤
剤は天然産のホスファチド（例えばレシチン）又はアル
キレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキ
シエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長
鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール）、又はエチレンオキ・シトと
脂肪酸とへキシトールから成る部分品なエステルとの縮
合生成物（例えばポリエチレンソルビトールモノオレエ
ート）、又はエチレンオキシドと（１９） 脂肪酸及びヘキシトール無水物の部分的なエステルとの
縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート）である。

該当する水性懸濁液は単数又は複数の保存剤、例えばエ
チル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシヘンソエートを含
有していても良い。

油性懸濁液は、活性成分ケ植物油、例えばビーナツツ油
、オリーブ油、ゴマ油又はココナツツ油、或は鉱物油、
例えば液体パラフィン、中に懸濁することによって調合
する。油性懸濁液は濃厚剤、例えば蜜ろう、硬質パラフ
ィン、セチルアルコール、を含有することが可能である
。これらの組成物にアスコルビン酸のような抗酸化剤を
添加して保存することが可能である。

水を添加することによって水性懸濁液全調製するのに適
した分散し得る粉末及び微粒は、分散剤又は湿潤剤、懸
濁剤又は単数又は複数の保存剤との混合物となった活性
成分を供給する。分散剤、湿潤剤及び懸濁剤として適し
く２０） たものは、」二で例をあげて説明したものである。

本発明の薬学的組成物は、水中の油懸濁物の形とするこ
とも可能である。油相は例えばオリーブ油や落花性油の
ような植物油、液体パラフィンのような鉱物油又はそ扛
らの混合物とすることが可能である。適した乳化剤とし
ては、例えばアラビアゴム、トラカ′カントゴムのよう
な天然産ゴム、例えば大豆、レシチンのような天然産の
ホスファチド、例えばソルビタンモノ−オレエートのよ
うな脂肪酸と無水へキシトールに由来するエステル又は
部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートのような当該部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物があげられる。

本発明の薬学的組成物音含有する軟こうは、当業界周知
の方法のうち、活性成分會グリコール、低級アルカノー
ル及び水から成る媒体、ゲル化剤、希望によってはジイ
ソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカ
ルプロエート及びエチルラウレートのような補助薬と合
せることによって調製することが可能である。適したグ
リコールにはポリエチレングリコール、ブチレングリコ
ール、プロピレングリコール等が含まれる。一般的にジ
イソプロピルアミンやトリエチルアミン等の有機アミン
によって予め中和しておいたカルボキシビニルポリマー
又はセルロース（例えばヒドロキシエチルセルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース）がゲル化剤として使用され
る。

本発明の化合物は、犬の直腸に投与するための生薬とす
ることも可能である。これらの組成物は、室温では固体
であるが直腸温度では液体となり、従って直腸中では溶
解して薬剤を放出する、適当な非刺激性の補形系と薬剤
全混合することによって調製することが可能である。そ
のような物質としてココアバター及びポリエチレングリ
コールがあげられる。

上で示した病状全治療するには、１日当り体重１　ｉｃ
ｆにつき０．２　ｍｆがら１４０■の薬剤量（１１」当
シ、傷者１人につき１０りないし７り）が有用である。

例えば炎症は１日当り体重ＩＫ９につき約０．５ないし
５０　ｍｇ　（１日当り患者につき２５ｍ７から５１）
ｆ投与することによって効率良く治療することができる
。体重ＩＫｇ当り約２ｍ７から２０　ｍｇの薬剤を毎日
投与すると（１日当り患者につき５０ｍ７から１４）非
常に効果的な結果が得られる。

単一投薬形ケつくるために担体物質と合せることが可能
な活性成分の量は、治療すべき患者及び特定の投薬方法
によって異なる。投薬形は一般に約２５■から約１１の
活性成分全含有する。

しかし、ある特定の患者に対する特定の投薬レベルは、
使用する化合物の活性、年令、体重、一般的な健康の程
度、性、食事、投与時期、投与経路、排泄の爾１合、薬
剤の組合せ、治療すべき特定の病気の程度等の種々の因
子によって変るということが理解されるである（２３） う。

実施例１ ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）
−３，３−ジメチルブチリルアミノベンゼン 段階Ａ　：　（３，３−ジメチルブチリルアミノ）ベン
ゼンの調製 ５ｆの４−ニトロアニリン全２５−のピリジン中で攪拌
混合し、４．９５　ｆの塩化３，３ジメチルブチリル全
加える。この混合物全１５時間攪拌し、氷水中に注ぐ。

生成した固体をフィルター上に集め、２００ｒｎ１．の
酢酸エチルに溶かし、活性炭カラムで処理し、濃縮する
と６．３１の４−ニトロ−３，３−ジメチルブチリルア
ミノベンゼン、融点１９２−１９４゜が得られる。この
物質を２００−のメタノール中、５　％　Ｐｄ／Ｃの存
在下、３気圧の水素のもとで還元する゛。触媒をｒ去し
た後、ｆ液を濃縮すると５．３７の生成物（３，３−ジ
メチルブチリルアミノ）−アニリン、融点１３８（２４
） −１４０℃、が得られる。

段階Ｂ：４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル
アミノ）−３，３−ジメ ２．５９の３．３−ジメチルブチリルアミノベンゼン及
び１．８４１の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズア
ルデヒドの混合物ヲ５０ｍ１のメタノール中、屋素雰囲
気下で１５時間攪拌する。次いで殆んどの出発物質が反
応したととかＴＬＣで判明するまで、この混合物全還流
する。冷却後、０．５　ＯｆのＮａ　ＢＨ４ｋ　２回に
分けて加え、混合物を２．５時間攪拌する。

濃縮後６．９１の固型物ケ集め、１００−の水で処理し
、十分量の２．５　Ｎ　Ｈａを加えて上清液全中和する
。３．９５　ｒの粗生成物を集め活性炭処理によって精
製し、酢酸エチルから再結晶化すると２．５２の４−（
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジルアミノ）−３，
３−ジメチルブチリルアミノベンゼン、融点１２６−１
２９℃が得られる。

上述したのと実質的に同じ方法に従い、出発物質２　ｓ
　＝　（’　ｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−３−ヨー
ドベンズアルデヒド及び４−アセトアミノアニリン全使
用すると４−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−
ヨードベンジルアミノ）アセトアニリド、Ｔｆｉ点ｉａ
４．５−１３６℃が得られる。′ 実施例２ ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアミ
ノ）（’１，２．５）チアジアゾール ６．９１の３．５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒド及び３−アミノ（１，２゜５〕チアゾール塩酸
塩の混合物全８０℃で１８時間加熱する。冷却後、６．
９７の沈殿物、融点１７’４−１７５°金集める。この
沈殿物全１００艷のメタノールに加え、水浴で冷却した
後１．４ｔのＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４’ｆｆ加える。この混合
物を１７２時間攪拌し、濃縮すると９．０２の固型物が
得られる。これを水で処理して精製し、十分量の２．５
　Ｎ　Ｈαにより上清液を中和する。

次いで不溶物を集め、活性炭と共に加熱し、塩化メチレ
ンから再結晶化すると、５．１２の３−（３，５−ジク
ロロ−２−ヒドロキシベンジルアミノ）（１，２，５〕
チアジアゾールが得られる。融点１３１−１３２℃。

実施例３ ６．１２のサリチルアルデヒド、４．１ｔのアニリン及
び５０−のメタノールの混合液全攪拌し、８０℃で１７
時間加熱し、２５℃に冷却し、２．ＯｆのＮ　ａ　Ｂ　
Ｈ４を２回に分けて加える。

この混合物を１時間攪拌し、生成した沈殿物をフィルタ
ー上に集める。この固形物全活性炭で処理し、１５０ｍ
１のイソプロパツールから再結晶化すると、５．４ｆの
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）アニリンが得られる。

融点１１０−１１１℃。・・ 実施例４ Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジ（２７） ノリアニリン １５、２　Ｆの２−とドロキシ−５−メトキシベンズア
ルデヒド、９３ｆのアニリン及び１００ｍｅ（７）メタ
ノール混合物ヲ２５°で２ｏ時間攪拌する。次いでこの
混合物を水浴で冷却し、攪拌し、３．９ｇのＮ　ａ　Ｂ
　Ｈ４をゆっくり加える。この混合物音２５°で１時間
攪拌し、１５０７！の水全加え、２．５ＮのＨαによ＃
）ｐＨ全７．０に調節する。生成した固体ケ集め、水で
洗い、酢酸エチル；ｎ−ヘキサン（３：１７）を溶出液
とするシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製す
る。収量１７．７９のＮ−（２−ヒドロキシ−５−メト
キシベンジル）アニリンが得られる。融点８２−８４℃
。

実施例５ Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）アニリ
ン １５．２Ｆの２−七ドロキシー５−メトキシベンズアル
デヒド、１５ｆのアニリン及び２００−のメタノールの
混合液を３時間攪拌（２８） する。次いでこの混合液ｔ−０，１モルの水素が吸収さ
れるまで、２２の１０％のＰｄ／Ｃの存在下４０　ｐｓ
ｉの圧力下で水素添加する。ｒ去して触媒を除去し、ｒ
液を減圧下で濃縮すると黄色の油が得られる。これ全エ
ーテル−ｎ−へキサンから結晶化すると１８２ＯＮ−（
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）アニリンが得
られる。融点８２．５−８３℃。

上述したのと実質的に同じ方法を用い、アニリンの代り
に以下の化合物、 （１）２．６−ジクロロアニリン （２）３．５−ジメチルアニリン （３）３．５−ジメトキシアニリン （４）４−トリフルオロメチルアニリンを使用すること
によって、以下の相当するヒドロキシベンジルアミノベ
ンゼン誘導体が得られる。

（１）２．６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジル）アニリン （２）３．５−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンジル）アニリン （３）３．５−ジメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシベンジル）アニリン （４）十−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジル）アニリン 実施例６ 実施例５と実質的に同じ方法に従い、そこで使用したア
ニリン誘導体の代りに以下のへテロ項アミン （１）３−７ミノキノリン （２）２−アミノ−４，６−シメチルビリジンを使用す
ることにょシ、次のような相当するヒドロキシベンジル
アミン誘導体が得られる。

（１）３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ジル）アミノコキノリン 融点１０１−１０３℃。

（２）　２−　（Ｎ　−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンジル）アミノ）−４，６−シメチルピリジン、融
点９５−９６℃。

実施例７ 以−［に明記したものは、本発明の活性化合物全含有す
る局所用組成物のいくつかの例である。

処方物第１号−溶液 ３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアミ
ノ）［１，２，５］チアジアゾール（ａ）　　　　−２
，５係 蒸留水十分量によｆｉｌｏＯ％とする。

処方：化合物（ａ）　’に十分量の水に溶かして１００
チとする。溶液葡ｒ過する。病気の個所に適用する。

処方物第２号−チンキ Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル） アニリン（ｂ）　　　　　　　　　　　　−２，５％ア
ルコール　米国薬局法　　　　−５０％水により１００
％とする。

処方：化合物（ａ）　全アルコールに溶かす。十分量の
水全加えて１００％とする。ｒ過し病気の個所に適用す
る。

（３１） 処方物第３号−局所用エアシル Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ ベンジル）アニリン（ｅ）　　　　　　　−２，５％ア
ルコール、米国薬局法　　　　　−５％イソプロピルミ
リステート　　　　−５　％例えばフレオン１１（トリ
クロロフロロメタン）、フレオン１２（ジクロロジフロ
ロメタン）、フレオン１４（４フツ化メタン、フレオン
Ｃ３１８（オクタフロロシクロブタン）、フレオン１１
４（クリオフルオラン）等の常法のハロゲン化炭化水素
抛射薬を十分量用いて１００チとする。

処方：化合物（Ｃ）　Ｗアルコール及びイソプロピルミ
リステートに溶かす。十分量の抛射薬全加え、加圧又は
冷却充填により常法のエアロゾル容器、中に入れる。病
気の個所に適用する。

処方物第４号−軟こう ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ ベンジルアミノ）−３，３−ジメチル ブチリルアミノベンゼン（ｄ）　　　　　−２，５％（
３２） ワセリン（米国薬局法）會十分量加え、１００％とする
〇 処方：ワセリンを６０℃に加熱する。化合物（ｄ）　＝
に加え、完全に分散するまで攪拌する。室温にまで冷却
する。病気の個所に適用する。

出願人：メルク　エンド　カムパニー インコーポレーテツド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ１４９／４２　　　　　　　　　　　７１６２−４
ＨＣ０７Ｄ　２１３／７４　　　　　　　　　　　７１
３８−４Ｃ２１５／３８　　　　　　　　　　６６７５
−４　Ｃ２８５／１０　　　　　　　　　　７３０６−
４　Ｃ０発　明　者　マイケル・エヌ・チャングアメリ
カ合衆国０７０９０ニュージ ャーシイ・ウェストフィールド ・オースチン・ストリート７４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式中、 Ｒが（、）フロロ （ｂ）メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプ
   ロポキシ。 （ｃ）メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ又は
   イソプロピルチオ。 （ｄ）　−０（”Ｒ２−０。 （ｅ）−ＣＯＯＨ又は （ｆ）アリールオキシ であり、 Ｒ１が （、）置換又は非置換フェニル （ｂ）非置換又は置換へテロアリール であり、 ｎが１又は２である式（Ｉ） の化合物。 ２、化合物がＮ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
   ジル）アニリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、（、）構造式１１ の適当に置換した２−ヒドロキシベンジルアルデヒドを
   、弐Ｒ’　ＮＲ２のアミンで処理してシッフ塩基全つく
   り、 （ｂ）　　このシッフ塩基全還元剤で処理することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の構造式（Ｔ）の化
   合物全製造する方法。 ４、　　Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル
   ）アニリンを製造するための特許請求の範囲第３項記載
   の方法。 ５、局所的炎症の治療全必要としている哺乳動物に、特
   許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の有効□量
   を投与することから成る局所的炎症金減、少させる方法
   。 ６、化合物がＮ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
   ジル）アニリンである特許請求　′の範囲第５項記載の
   方法。 ７、薬学的担体と特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
   の化合物の有効量とから成る、局所的炎症の治療用の薬
   学的組成物。 ８、　化合物がＮ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベ
   ンジル）アニリンである特許請求の範囲第７項記載の薬
   学的組成物。