BRPI0719187A2

BRPI0719187A2 - Composto heterocíclicos úteis como agentes anábolicos para animais de criação

Info

Publication number: BRPI0719187A2
Application number: BRPI0719187-1A
Authority: BR
Inventors: Jessica Boyle; Ashley Edward Fenwick; David Morris Gethin; Catherine Frances Mccusker
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2014-09-09
Also published as: ZA200902768B; NZ576158A; DE602007013081D1; RU2009113556A; CL2007002961A1; CN101535315A; RU2419621C2; EP2079747B1; KR20090071632A; MX2009003916A; CA2666373A1; NO20091464L; RS20090218A; WO2008044127A1; US20080161288A1; ATE501149T1; AR063256A1; UY30640A1; EP2079747A1; AU2007306017A1

Description

“COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS ÚTEIS COMO AGENTES ANABÓLICOS PARA ANIMAIS DE CRIAÇÃO”

A presente invenção refere-se a uma série de 6-amino-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk]-[1]benzazepin-2(1H)-onas. Mais particularmente, refere-se a uma série de 6-(aril-1-metilalquil)amino-7-hidróxi-4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin2(1H)-onas. Os compostos agem como agonistas no adrenoceptor beta-2 e são úteis como agentes anabólicos para animais de criação.

FUNDAMENTOS

O foco principal na produção da pecuária persiste na eficiência por intermédio da otimização da conversão do alimento em carne magra. A alimentação constitui uma alta proporção do investimento econômico total nos estágios finais da produção da pecuária, e consequentemente existe uma demanda contínua quanto a agentes que realçam a razão de conversão alimentar (FCR). A via mais eficaz de aperfeiçoar a FCR é por intermédio de manipulação metabóiica para realçar o potencial dos animais em relação ao depósito de proteína no músculo, a qual também fornece benefícios óbvios no grau de produção e composição da carcaça.

Um método para obter carne de qualidade mais alta e aperfeiçoar a produção de carne é para administrar agentes que são agonistas no adrenoceptor beta-2. Exemplos de agentes registrados para tal uso em animais de criação são Zilmax® (zilpaterol) e Optaflexx® (ractopamina). Zilpaterol é (±)-trans-6-(isopropilamino)-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona. Zilpaterol e análogos similares foram primeiro divulgados em FR2534257 e subsequentemente seus usos como aditivos na alimentação animal foram debatidos em FR2608046 e EP272976. Ractopamina é (±)-4-(3-{[2- hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino}butil)fenol e foi primeiro divulgada por van Dijk e Moed, (Reel. Trav. Chim. Pays Bas, 1973, 92, 1281-1279). Seu uso como um aditivo na alimentação foi descrito em GB2133986. Tanto zilpaterol quanto ractopamina são administrados durante os últimos estágios de uma vida do animal de produção e causam uma ativação de um mecanismo de cascata biológica, iniciando com a interação no adrenoceptor beta-2, que promove e realça o crescimento da massa muscular magra. Uma série de ariloxipropanolaminas para aperfeiçoar a produção da pecuária foi recentemente divulgada em US-6841563.

Existe uma necessidade contínua quanto a agonistas do adrenoceptor beta-2 alternativos para o uso como agentes para aperfeiçoar a produção de carne em animais de criação, e particularmente quanto a agonistas com propriedades aperfeiçoadas. Por razões de economia, o agente deve preferivelmente fornecer o aperfeiçoamento desejado na produção de carne em uma dose baixa. Este também não deve produzir quaisquer efeitos indesejados no animal alvo. Finalmente, a carne produzida pelo animal deve ser segura para o consumo humano, o que implica que os níveis residuais do agente na carne devem ser minimizados. O agente ideal terá, portanto, uma afinidade alta para, e será um agonista completamente eficaz no adrenoceptor beta-2 da espécie animal alvo. Este terá um alto grau de seletividade para este receptor, e será rapidamente expelido do animal de modo a minimizar a presença de resíduos na carne sem exigir um período de expulsão prolongado. Um período de expul5 são no dia zero fornece o benefício econômico máximo ao criador. Assim, é um objetivo desta invenção fornecer compostos que tenham uma afinidade alta, seletividade, eficácia e/ou potência do agonista no adrenoceptor beta-2 de animais de criação relevantes, e/ou que sejam rápida e metabolicamente expelidos do animal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I)

R4

(D

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

A é -CH2-; e

B é -CH2-, -C(CH3)2-, -O-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, ou -O-CH2-; ou -A-B- é -CH=CH-;

um de R1 e R2 é CH3 e o outro é H;

R31 R41 R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R9;

ou

R4 e R5 juntos são -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- ou -O-CH2-O-, e R3, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R9;

R8 é halo, -CN, alquila C1-C4, haloalquila Ci-C4, -CH2OH, -0-(alquila C1-C4), -O-CH2-

cicloalquila(C3-C5), -CO2H, -C02(alquila C1-C4), -CONH2, -CONH(alquila C1-C4), CONH(haloalquila C1-C4), -CONH(cicloalquila C3-Ce) ou NH2; e

R9 é -OH, -NHS02(alquila C1-C3), -NHCO(alquila C1-C4), -NHCO(haloalquila C1-C4), -NHS02(haloalquila C1-C3) ou -NHS02(fenila).

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um aditivo na alimentação para

um animal de criação compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de aperfeiçoar a produção de carne ou a qualidade da carne em um animal de criação compreendendo administrar ao dito animal de criação uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece o usò de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um medicamento.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para os propósitos do presente documento, aplicam-se as definições seguintes.

“Alquila” significa um radical de hidrocarboneto monovalente saturado CnH2n+i que pode ser linear ou ramificado. Alquila C1-C4 inclui metila, etila, n-propila, isopropila (1- metiletila), n-butila, sec-butila (1-metilpropila), isobutila (2-metilpropila) e terc-butila (1,ΙΙΟ dimetiletila).

“Cicloalquila” significa um radical de hidrocarboneto monocíclico ou ligado em ponte ou policíclico fundido monovalente saturado. Cicloalquila C3-C5 inclui ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.

“Halo” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Haloalquila significa um grupo alquila conforme definido acima em que um ou mais

átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo. Quando o grupo contém mais do que um átomo de halogênio, então estes átomos podem ser os mesmos ou diferentes. Haloalquila inclui peraloalquila, isto é, um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. 20 Grupos haloalquila C1-C4 incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, 3-iodopropila, e 2,2,2-tricloro-1,1 -dimetiletila.

Os compostos da fórmula (I) têm três átomos de carbono assimétricos (centros quirais), marcados 1’, 6 e 7 na fórmula estrutural. Certas modalidades dos substituintes R3 a R7 podem incluir centros quirais adicionais. A menos que de outro modo indicado, a fórmula (I) 25 representa a estereoquímica relativa nos três centros C-1’, C-6 e C-7. Não é intencionado que a representação da fórmula (I) deve ser tomada como implicando a estereoquímica absoluta nestes centros. Consequentemente, a presente invenção inclui enantiômeros individuais dos compostos da fórmula (I) e misturas destes, incluindo racematos. Onde existe um centro quiral adicional em um substituinte, então a invenção inclui misturas diastereoméricas 30 assim como estereoisômeros individuais.

Os compostos da fórmula (I) em que -A-B- é -CH=CH- podem existir como isômeros geométricos. A menos que de outro modo indicado, nenhuma geometria particular está implicada por esta notação. Consequentemente, a presente invenção abrange tais compostos na configuração eis (Z-) ou trans (E-), assim como misturas destes isômeros geométricos.

Certos compostos da fórmula (I) podem existir em mais do que uma forma tautomérica. A presente invenção abrange todos os tais tautômeros, assim como misturas destes. A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente marcados e farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.

Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção inclu

em isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, de carbono, tais como 11C113C e 14C, de cloro, tais como 36CI1 de flúor, tais como 18F, de iodo, tais como 123I e 125I, de nitrogênio, tais como 13N e 15N, de oxigênio, tais como 15O1 17O e 18O, de fósforo, tais como 32P, e de enxofre, tais como 35S.

Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula (I), por exemplo, aqueles

que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de tecido do medicamento e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono 14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.

A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é 2H, pode for

necer certas vantagens terapêuticas que resultam em maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas, e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.

A substituição com isótopos que emitem pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos da Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor no substrato.

Compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles habilitados no ramo ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente utilizado.

Os compostos da fórmula (I) são capazes de formar sais de adição com ácidos. Certos compostos da fórmula (I) que têm um grupo funcional ácido são capazes de formar sais com bases adequadas. Tais sais são incluídos dentro do escopo da presente invenção à medida em que são aceitáveis para uso veterinário ou farmacêutico.

Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não

tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridreto/cloreto, bromidreto/brometo, iodidreto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maieato, ma35 lonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato diidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinafoato. Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemi-cálcio.

Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection. and Use por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos:

(i) reagindo-se o composto da fórmula (I) com o ácido ou base desejado:

(ii) removendo-se um grupo de proteção instável a ácido ou base de um precursor adequado do composto da fórmula (I) ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma Iactona ou lactama, usando o ácido ou base desejado; ou

(iii) convertendo-se um sal do composto da fórmula (I) a um outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.

Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode ser separado por precipitação e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) e seus sais podem existir em uma série contínua de estados sólidos variando de completamente amorfo para completamente cristalino. O termo ‘amorfo’ refere-se a um estado em que o material carece de ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo de temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente, tais materiais não fornecem padrões de difração de raio X distintos e, enquanto exibem as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Sob aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas para líquidas ocorre, a qual é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (‘transição do vidro’). O termo ‘cristalino’ refere-se a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio X distinto com picos definidos. Tais materiais, quando suficientemente aquecidos, também exibirão as propriedades de um líquido, porém a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem (‘ponto de fusão’).

Os compostos da fórmula (I) e seus sais também podem existir nas formas não solvatadas e solvatadas. O termo ‘solvato’ é usado neste relatório para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas do solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é utilizado quando o dito solvente é água.

Um sistema de classificação correntemente aceito para hidratos orgânicos é aquele que define hidratos de sítio isolado, de canal, ou de íon metálico coordenado - veja Polvmorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto entre si pela intervenção de molécula orgânicas. Em hidratos de canal, as 5 moléculas de água encontram-se em canais reticulares onde elas estão próximas a outras moléculas de água. Em hidratos de íon metálico coordenado, as moléculas de água são ligadas ao íon metálico.

Quando o solvente ou água é fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Entretanto, quando o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente de condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Também incluídos dentro do escopo da invenção estão complexos multicomponentes (exceto sais e solvatos) em que o medicamento e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão medicamento-hospedeiro) e cocristais. 20 Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados juntos através de interações não covalentes, porém também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização de solventes, ou moendo-se fisicamente os componentes juntos - veja Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson e M. J. 25 Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos multicomponentes, veja J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto de 1975).

Os compostos da fórmula (I) e seus sais também podem existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido ver30 dadeiro (fusão ou solução). Mesomorfismo surgindo como o resultado de uma mudança na temperatura é descrito como ‘termotrópico’ e aquele que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou um outro solvente, é descrito como ‘liotrópico’. Compostos que têm o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como ‘anfifílicos’ e consistem de moléculas que possuem um grupo cabeça polar iônico (tal como -COO-Na+, 35 COO K+, ou -SO3 Na+) ou não iônico (tal como -N N+(CH3)3). Para mais informações, veja Crvstals and the Polarizina Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4- Edição (Edward Arnold, 1970). Em seguida, todas as referências a compostos da fórmula (I) incluem referências a sais, solvatos, complexos multicomponentes e cristais líquidos destes e a solvatos, complexos multicomponentes e cristais líquidos de sais destes.

A presente invenção também inclui ‘pró-medicamentos’ dos compostos da fórmula 5 (I). Assim, certos derivados de compostos da fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si só, quando administrados dentro ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como ‘pró-medicamentos’. Outras informações sobre o uso de pró-medicamentos podem ser encontradas em Pro-druas as Novel De10 Iiverv Systems. Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Druq Desian. Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Pró-medicamentos, de acordo com a invenção, por exemplo, podem ser produzidos substituindo-se as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da fórmula I com certas porções conhecidas àqueles habilitados na técnica como ‘pró-porções’ conforme descrito, por exemplo, em Desian of Prodruas por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Exemplos de pró-medicamentos de acordo com a invenção incluem:

(i) derivados da função hidroxila C-7 tais como ésteres e éteres aciloximetílicos, em que o hidrogênio do grupo hidroxila é substituído por um grupo acila tal como (alquila C1-

C6)CO- ou (arila opcionalmente substituído)CO-, ou por um grupo aciloximetila tal como (alquila Ci-C6)C02CH2-: e

(ii) derivados da função amina secundária C-6 tais como amidas e carbamatos, em que o hidrogênio do grupo amina é substituído por um grupo acila tal como (alquila C1- C6)CO- ou por um grupo alquiloxicarbonila tal como (alquila Ci-C6)OCO-,

Certas opções para R3 a R7 também podem ser acessíveis para a formação de pró

medicamentos.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece processos para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmacêutica, veterinária ou agriculturalmente aceitável deste, ou um solvato farmacêutica, veterinária ou agriculturalmente aceitável (incluindo hidrato) de qualquer entidade, conforme ilustrado abaixo.

Será evidente àqueles habilitados na técnica que grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto da invenção. Isto pode ser obtido por métodos convencionais, por exemplo, conforme descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis” por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), e referências nestes.

Os processos seguintes são ilustrativos dos procedimentos sintéticos gerais que podem ser adotados de modo a obter os compostos da invenção. δ Quando um ou mais de R31 R41 R51 R6, e R7 contêm grupos funcionais reativos, então a proteção adicional pode ser fornecida, de acordo com os procedimentos padrão, durante a síntese de compostos da fórmula (I). Nos processos descritos abaixo, para todos os precursores sintéticos usados na síntese de compostos da fórmula (I), as definições de R31 5 R4, R5, R6, e R7, em que R3, R4, R5, R6, e R7, são conforme definidos pela fórmula (I), são intencionadas a incluir opcionalmente variantes adequadamente protegidas, P3, P4, P5, P6, e P7. Tais grupos de proteção adequados para estas funcionalidades são descritos nas referências listadas abaixo e o uso destes grupos de proteção, onde necessário, é especificamente intencionado a cair dentro do escopo dos processos descritos na presente invenção 10 para produzir compostos da fórmula (I) e seus precursores. Quando os grupos de proteção adequados são usados, então estes precisarão ser removidos para produzir compostos da fórmula (I). A desproteção pode ser efetuada de acordo com os procedimentos padrão incluindo aqueles descritos nas referências listadas abaixo.

1. Preparação de compostos da fórmula (I)

1.1. Aminação Redutiva

Compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pela aminação redutiva das metil cetonas da fórmula (II), em que R3, R4, R5, R6, R7, AeB são conforme definidos pela fórmula (I), usando o aminoálcool da fórmula (III), conforme ilustrado no Esquema A:

Esquema A

(Ill)

em que as ligações em “cunha” e tracejadas indicam a estereoquímica relativa dos

substituintes 6-amino e 7-hidróxi. A pessoa habilitada avaliará que os enantiômeros individuais ou o racemato da fórmula (III) podem ser usados para a reação de aminação redutiva. Uma variedade de condições de reação pode ser usada. No geral, a reação do aminoálcool (III) com as cetonas da fórmula (II) produz uma imina, (IV), que pode ser reduzida in situ para fornecer compostos da fórmula (I). A formação de imina é obtida por métodos padrão, por exemplo, pela reação do aminoálcool (III) com as cetonas (II) em um solvente alcoólico, preferivelmente metanol, na presença de uma base, tal como trietilamina ou hidróxido de potássio. Condições de reação podem variar da temperatura ambiente até 50 0C durante períodos variando de 10 minutos a 60 horas, opcionalmente sob nitrogênio e opcionalmente sob aquecimento em um micro-ondas. Compostos da fórmula (I) depois podem ser preparados por redução de imina in situ, tipicamente usando boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em temperaturas variando de 0 0C a 60 0C durante 1 a 60 horas, tipicamente durante a noite.

A redução de imina prossegue com uma faixa de diastereosseletividades, embora nenhuma tendência preditiva ainda tenha sido observada.

Compostos da fórmula (I) em que A-B é CH=CH podem ser preparados usando condições similares àquelas descritas acima pela aminação redutiva do aminoálcool (III) com as enonas σ,/ff-insaturadas da fórmula (VII) em que R3, R4, R51 R6, e R7 são conforme definidos pela fórmula (I), conforme ilustrado no Esquema B.

Esquema B

(Ill)

O uso de um agente redutor de boroidreto em excesso também reduzirá a ligação dupla, portanto, o uso de enonas da fórmula (VII) pode produzir compostos da fórmula (I) em que A-B é CH2-CH2 ou A-B é CH=CH, isto é, compostos da fórmula (IX) ou compostos da fórmula (VIII). Compostos da fórmula (I) em que A-B é CH2-CH2 também podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) em que A-B é CH=CH usando agentes redutores padrão, tais como hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal como catalisador de Wilkinson, paládio no carbono ou óxido de platina em um solvente prótico, por exemplo metanol, ou aquele descrito no “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents” editado por S.D.Burke e R.L. Danheiser.

2. Preparação de intermediários tricíclicos

2.1 Aminoálcool (III)

O aminoálcool da fórmula (III) pode ser preparado conforme mostrado no Esquema C.

Esquema C

* ■

CO2Me

(X)

CO

-CO2H

a:>=

>*

(Xllll)

/

(HO

a) Acetoacetato de etila, xilenos, 150 °C; b) Éster metílico do ácido 4-bromobutírico, K2CO3, acetona, refluxo; c) NaOH 15 %, THF, refluxo; d) Cone. HCI, THF; e) SOCI2, DCM; f) AICI3, DCM, refluxo; g) t-BuONO, HCI, AcOH, 40 °C; h) Pd/C, H2, MeOH, cone. HCI, 1,5 atm; i) NaBH4, MeOH, 0 °C;

A preparação dos compostos da fórmula (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI) é divulgada em Tetrahedron Letters, 1995, 36, 9, 1387. A preparação dos compostos da fórmula (XVII) e (III) é divulgada na Patente US, US-4585770.

Os enantiômeros do aminoálcool (III) podem ser separados por HPLC quiral. A Nproteção facilita a separação. Aqueles habilitados na técnica avaliarão que uma variedade de compostos N-protegidos pode ser usada, por exemplo, o t-butiloxicarbamato preparado 5 reagindo-se o aminoálcool (III) com t-BOC-anidrido em um solvente adequado tal como metanol, na presença de uma base tal como trietilamina. Após a separação quiral por HPLC, o grupo de proteção t-BOC pode ser removido por hidrólise do ácido, por exemplo, agitação em HCI 4 N/dioxano na temperatura ambiente durante várias horas, tipicamente 1 hora.

dução enantiosseletiva da cetoxima (XVII). Aqueles habilitados na técnica avaliarão que o grau de enantiosseletividade dependerá do catalisador, do ligante, do solvente e da temperatura de reação. Condições particularmente úteis usam hidrogênio na presença de um cata

tal como 1-[(S)-ferrocenil-2-(R)-etil-1-dimetilamino)fenil]-(S)-fosfino-1’-dicicloexilfosfinoferroceno (Solvias AG) em um solvente prótico, tipicamente metanol aquoso, em temperaturas elevadas, normalmente 80 °C, durante 10 a 40 horas, tipicamente 16 horas.

tiva são comercialmente disponíveis. Aqueles habilitados na técnica avaliarão que outras podem ser preparadas por procedimentos experimentais, conforme descrito na literatura.

3.1 Compostos em que A-B é CH=CH

Enonas da fórmula (VII) podem ser preparadas de acordo com o método ilustrado no Esquema D a partir de benzaldeídos da fórmula (XVII), em que R3, R41 R5, R6 e R7 são conforme definidos pela fórmula (I), por uma condensação catalisada por base com acetona, tipicamente usando hidróxido de sódio como base, a 0 0C.

O enantiômero desejado do aminoálcool (III) também pode ser preparado pela re

Iisador de metal tal como dímero de ródio cloro(norbornadieno) complexado com um ligante

3. Preparação de cetonas (II)

Muitas das metil cetonas da fórmula (II) usadas no procedimento de aminação redu

Esquema D

(XlX)

(XX) Benzaldeidos substituídos da fórmula (XIX) podem ser obtidos por litiação dos brometos de arila (XX) usando, por exemplo, n-butil lítio em tetraidrofurano, seguido por reação do reagente de aril lítio com Ν,Ν-dimetilformamida. Alternativamente, enonas da fórmula (VII) podem ser preparadas por reação de aldeídos da fórmula (XIX) com 1- 5 trifenilfosforanilideno-2-propanona em refluxo em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano durante 5 a 20 horas, normalmente 12 horas.

3.2 Compostos em que A-B é CH2-CH2

Cetonas da fórmula (II) em que A-B é CH2-CH2 podem ser preparadas a partir de enonas da fórmula (VII) em que A-B é CH=CH usando agentes redutores padrão, tais como 10 hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal como paládio em alumina em um solvente adequado, por exemplo acetato de etila, ou aquele descrito no “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents” editado por S. D. Burke e R.L. Danheiser, conforme ilustrado no Esquema E.

acoplamento de Heck dos compostos de iodo (XXI) com but-3-en-2-ol usando Pd(OAc)2 como catalisador em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como trietilamina, com sais inorgânicos opcionalmente adicionados, tais como cloreto de lítio, conforme ilustrado no Esquema F. A α,β-enona, (VII), pode ser obtida como um subproduto desta reação do acoplamento de Heck.

(Vll)

Compostos em que R3 e R7 são ambos H, e R5 é OH, isto é, cetonas da fórmula (XXII), em que R4 e R6 são conforme definidos pela fórmula (I), podem ser obtidos por rea

Esquema E

15

(Vll)

Cetonas da fórmula (II) em que A-B é CH2-CH2 também podem ser preparadas por

Esquema F

(XXI)

+ ção dos fenóis da fórmula (XXIII) com metil vinil cetona em um solvente adequado, tal como tolueno, na presença de um catalisador ácido, tipicamente ácido sulfúrico, conforme ilustrado no Esquema G. Preferivelmente, a adição do reagente ocorre a 0 0C seguido por agitação da mistura de reação durante 2 a 24 horas, tipicamente durante a noite.

Compostos da fórmula (XXVIII), em que W = -SO2 ou -CO e R10 é conforme definido pela fórmula (I) podem ser preparados conforme mostrado no Esquema H.

Esquema H

fórmula (XXV) por reação com etileno glicol em um solvente adequado, tal como tolueno, na presença de um catalisador ácido, tal como ácido p-tolueno sulfônico por aquecimento em refluxo em um aparelho Dean-Stark durante várias horas, tipicamente 5 horas. As aminas da fórmula (XXVI) podem ser preparadas a partir dos compostos da fórmula (XXV) usando agentes redutores padrão, tais como hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal 15 como paládio 10 % no carbono em um solvente adequado, por exemplo, metanol usando um hidrogenador H-Cube de fluxo passante, ou aquele descrito no “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents” editado por S. D. Burke e R.L. Danheiser. As aminas da fórmula (XXVI) podem ser aciladas e sulfoniladas usando condições da literatura padrão bem conhecidas àqueles habilitados na técnica. Os cetais da fórmula 20 (XXVII) podem ser desprotegidos por hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, agitação em HCL concentrado/metanol na temperatura ambiente durante várias horas, tipicamente 2 horas.

5

Esquema G

(XXlIl)

(XXII)

O

(XXVIII)

As enonas da fórmula (XXIV) podem ser protegidas como os cetais de etileno da 3.3 Compostos em que A-B é CH2-C(CH3)2

Cetonas da fórmula (II), em que A-B = -CH2C(CH3)2-, podem ser preparadas pela arilação redutiva de 4-metilpent-3-en-2-ona (XXIX) com sais de benzenodiazônio da fórmula (XXX) em um solvente aprótico adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida na presença de um catalisador ácido de Lewis tal como tetracloreto de titânio, conforme ilustrado no Esque

Compostos em que R é OH, isto é, as metil cetonas (XXXI) podem ser preparados pela seqüência de reações mostradas no Esquema J.

As cromanonas da fórmula (XXXIII) podem ser preparadas agitando-se uma solução de compostos (XXXII) em um solvente adequado, tipicamente dicloroetano, na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, sob nitrogênio durante 5 a 24 horas, tipicamente durante a noite. As morfolinamidas (XXXIV) são obtidas por aquecimento 15 (XXXIII) em morfolina em temperatura elevada, tipicamente 85 °C, durante várias horas, por exemplo, 2 horas. A reação das morfolinamidas, (XXXIV), com metil lítio em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano, em temperatura reduzida, tipicamente -60 °C, sob nitrogênio produz as cetonas da fórmula (XXXI).

nolato correspondente, em um solvente aprótico adequado, tal como acetonitrila, opcional

ma I.

Esquema I

(X = Cl, Br, BF4)

(XXX)

10

Esquema J

R7

R7H3C CH3

O

R

(XXXIV)

20

3.4 Compostos em que A-B é CH2-O

A alquilação de uma monoaloacetona com fenóis da fórmula (XXXV), ou o ânion femente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, fornece cetonas da fórmula (II) em que A-B = -CH2O-, conforme ilustrado no Esquema K.

Esquema K

M

o

■X

CH3

R'

R‘

(X = Cl, Br, I)

(XXXV)

3.5 Compostos em que A-B é CH2-CH2-O

Cetonas da fórmula (II), em que A-B = -CH2CH2O-, podem ser preparadas pela rea

queles descritos em J. Amer. Chem. Soc1 1971 , 93, 4, 985, conforme ilustrado no Esquema L.

3.6 Compostos em que A-B é CH2-O-CH2

Cetonas da fórmula (II), em que A-B = -CH2OCH2-, podem ser preparadas pela alquilação de hidroxiacetona com o brometo de benzila apropriado, (XXXVI), por métodos similares àqueles descritos em US-5360819, Exemplo 36, conforme ilustrado no Esquema M. Esquema M

(XXXVl) R'

3.7 Compostos em que A-B é CH2-CH2-CH2

Cetonas da fórmula (II), em que A-B = -CH2CH2CH2- podem ser preparadas por uma ligação organometálica de, por exemplo, um reagente de organozinco da fórmula (XXXVII) com 4-cloro-2-butanona, opcionalmente na presença de um catalisador de cobre e sais de lítio, conforme ilustrado no Esquema N. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que outros reagentes organometálicos podem ser usados.

ção de fenóis da fórmula (XXXV) com metil vinil cetona usando procedimentos similares à

Esquema L

(XXXV)

Esquema N Br

BrZn

(XXXVII)

(XXXVI)

O

'Cl

Os reagentes de organozínco da fórmula (XXXVII) podem ser preparados a partir dos brometos de benzila correspondentes usando procedimentos da literatura padrão.

4. Transformações Variadas

Será avaliado que certos substituintes no anel de fenila dos compostos da fórmula 5 (II) serão acessíveis para manipulação sintética adicional. Por exemplo, os métodos ilustrados nos Esquemas G e I resultam em produtos que contêm um grupo hidroxil fenólico. Onde os éteres correspondentes são necessários, então a O-alquilação destes fenóis pode ser efetuada por reação com os haletos orgânicos apropriados usando uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como acetona. As reações são agitadas 10 em temperaturas elevadas, tipicamente sob refluxo durante várias horas, tipicamente duran

Fenóis da fórmula (XXXVIII), em que AeB são conforme definidos pela fórmula (I), facilmente sofrem reações de substituição padrão.

Esquema O

dos compostos da fórmula (XXXVIII) com N-bromossuccinimida em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, na temperatura ambiente durante 10 a 25 horas, tipicamente 18 horas, conforme mostrado no Esquema O.

Amidas da fórmula (XLI)1 em que AeB são conforme definidos pela fórmula (I), podem ser preparadas a partir dos ácidos da fórmula (XL) conforme mostrado no Esquema P.

te a noite.

Br

15

° (XXXVIII) 0 (XXXIX)

Por exemplo, compostos da fórmula (XXXIX) podem ser preparados pela reação

Esquema P Λ V^1

O

COOH

(X)NHRf1

0 (XLI)

Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que muitas condições de reação da literatura padrão podem ser usadas para efetuar tal formação de amida; algumas destas são revistas em “Amide bond formation and peptide coupling” C.A.G.N.Montalbetti e V.Falque, Tetrahedron1 2005, 61, 10827-10852. Por exemplo, os ácidos da fórmula (XL) podem ser 5 convertidos aos cloretos de ácido correspondentes por reação com cloreto de oxalila em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida. Estes cloretos de ácido podem ser reagidos com aminas da fórmula R11NH2 em um solvente adequado tal como diclorometano.

Também será avaliado por pessoas habilitadas na técnica que, dentro de certos processos descritos, a ordem das etapas sintéticas utilizadas pode ser variada e dependerá, 10 inter alia, de fatores tais como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato particular, da disponibilidade de soluções intermediárias, e da estratégia do grupo de proteção (se algum) a ser adotada. Claramente, tais fatores também influenciarão na escolha do reagente para o uso nas ditas etapas sintéticas.

por métodos, exceto aqueles descritos neste relatório, por adaptação dos métodos descritos neste relatório e/ou adaptação de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, a técnica descrita neste relatório, ou usando livros padrão tais como “Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations”, RC Larock, WiIey-VCH (1999 ou edições posteriores).

Deve ser entendido que os métodos de transformação sintéticos mencionados nes

te relatório são exemplares apenas e podem ser realizados em várias seqüências diferentes, de modo que os compostos desejados possam ser eficazmente agregados. Os químicos habilitados irão exercer seu julgamento e habilidade de acordo com a seqüência mais eficiente de reações para a síntese de um composto alvo fornecido.

Em uma modalidade preferida, -A- é -CH2- e -B- é -CH2-, ou -C(CH3)2-; ou -A-B- é

CH=CH-. Em uma modalidade mais preferida -A- é -CH2- e -B- é -CH2-.

Quando -A-B- é -CH=CH-, então a ligação dupla preferivelmente tem a configuração trans- (ou E-).

alquila C1-C4, haloalquila CrC4, -CH2OH, -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cieloalquila(C3-C5), e R9 é -OH Ou -NHS02(alquila C1-C3).

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R1 é H e R2 é metila tal que o composto da fórmula (I) tem a configuração relativa 1’R, 6R, 7R. Mais preferivelmente, o composto da fórmula (I) tem a configuração absoluta 1’R, 6R, 7R.

A pessoa habilitada avaliará que os compostos da invenção podem ser preparados

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R8 é halo, -CN, Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R31 R41 R51 R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R91 contanto que pelo menos dois de R31 R41 R51 R6 e R7 sejam H; ou R4 e R5 juntos são -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- ou -OCH2-O-, e R3, R6 e R7 são H; R8 é halo, -CN1 alquila C1-C4, -CF3, -CH2OH1 -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cicloalquila(C3-C5); e R9 é -OH ou -NHS02(alquila C1-C3).

Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), um de R3, R4, R51 R6 e R7 é R8 ou R91 outros dois de R31 R41 R51 R6 e R7 são H ou R81 e os outros dois de R31 R4, R5, R6 e R7 são H; R8 é halo, -CN, alquila C1-C4, -CF3, -CH2OH1 -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cicloalquila(C3-C5); e R9 é -OH ou -NHS02(alquila C1-C3). Mais preferivelmente, R9 é -OH.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula (Ia)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que dois de R4, R5, R6 e R7 são H ou R8, e os outros dois de R41 R51 R6 e R7 são H; e R8 é halo, -CN, alquila C1-C4, -CF3, CH2OH, -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cicloalquila(C3-C5).

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula (Ia) ou um sal farma

ceuticamente aceitável deste, que tem a configuração absoluta 1’R, 6R, 7R.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que um de R3, R4, R51 R6 e R7 é R8 ou R91 e os outros quatro de R31 R41 R5, R6 e R7 são H; R8 é halo, -CN1 BlquiIa(C1-C4), CF3, -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cicloalquila(C3-C5); e R9 é -OH.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que tem a configuração absoluta 1’R, 6R, 7R.

Em modalidades dos compostos da fórmula (I)1 (Ia) e (Ib) em que R8 é halo, então preferivelmente este é flúor ou cloro. Em modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) em que R8 é BlquiIa(C1-C4), estão preferivelmente este é metila, etila, propila ou isopropila, e mais preferivelmente é metila. Em modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) em que R8 é haloalquila(Ci-C4), então preferivelmente este é trifluorometila. Em modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) em que R8 é -OaIquiIa(CrC4)1 então preferivelmente este é metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi, e mais preferivelmente é metóxi. Em modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) em que R8 é -O-CH2-CicIoaIquiIa(C3-C5), então preferivelmente este é ciclopropilmetóxi.

Compostos individuais preferidos da fórmula (I) são:

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1R*)-1-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*l7R*)-7-hidróxi-6-{[(1S*)-1-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6l7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1RS)-1-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1- jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-1-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5,1-

jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1 S)-1 -metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5,1

jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R\7R*)-7-hidróxi-6-{[(1R*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1 S*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1RS)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1 R*)-3-(3-hidroxifenil)-1 -metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1 S*)-3-(3-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1RS)-3-(3-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(3-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(3-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1R*)-3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1S*)-3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1 RS )-3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

/

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1R*)-3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1S*)-3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1 RS )-3-( 4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona;

(6R*,7R*)-6-{[(1R*)-3-(4-(ciclopropilmetilóxi)fenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi

4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona; (6R*,7R*)-6-{[(1S*)-3-(4-(ciclopropilmetilóxi)fenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi

4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona; (6R,7R)-6-{[(1RS)-3-(4-(ciclopropilmetilóxi)fenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi

4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona;

(6R,7R)-6-{[(1R)-3-(4-(ciclopropilmetilóxi)fenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi

4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona; e (6R,7R)-6-{[(1S)-3-(4-(ciclopropilmetilóxi)fenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,

5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona.

Outros compostos individuais preferidos da fórmula (I) são:

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{(1R*H3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{(1S*)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona (6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1RS)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1S)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidraimidazo[4,5,1-jk][1 ]benzazepin-2(1 H)-ona

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1R)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1 R*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona

(6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1S*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1RS)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona,

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R*,7R*)-6-{[(1 R*)-3-(5-flúor-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona,

(6R*,7R*)-6-{[(1S*)-3-(5-flúor-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R,7R)-6-{[(1 RS)-3-(5-flúor-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1 -jk][1 ]benzazepin-2( 1 H)-ona,

(6R,7R)-6-{[(1R)-3-(5-flúor-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R,7R)-6-{[(1S)-3-(5-flúor-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R*,7R*)-6-{[(1R*)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R*,7R*)-6-{[(1 S*)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1 -metilpropil]amino}-7-hidróxi

4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1RS)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi

4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona,

(6R,7R)-6-{[(1R)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona, e

(6R,7R)-6-{[(1S)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7-

tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona.

Os compostos da fórmula (I) são agonistas no adrenoceptor beta-2. Em particular, eles têm eficácia satisfatória no adrenoceptor beta-2 bovino e/ou suíno, conforme demonstrado nos ensaios apresentados abaixo nos Exemplos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser usados para aperfeiçoar a produção de carne em animais de criação. Exemplos de animais de criação incluem ruminantes, tais como vacas, touros, novilhas, novilhos, cabras, ovelhas e espécies menores tais como búfalos, bisões e antílopes. Outros exemplos incluem porcos, porcos-do-mato, leitoas, porcas e aves tais como galinhas, patos, gansos e perus. Um uso preferido está no aperfeiçoamento da produção de carne na criação de bovinos, suínos e aves.

Agonistas beta-2 também foram relatados para aperfeiçoar a produção muscular e a eficiência alimentar no cultivo de peixes. Consequentemente, os compostos da fórmula (I) podem encontrar uso na produção de peixe, tal como, por exemplo, atum, salmão e truta.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados ao animal por qualquer via adequada. Uma via preferida de administração para aperfeiçoar a produção de carne em animais de criação é a via oral. Para tal administração, os compostos da fórmula (I) podem ser adicionados ao alimento dos animais, água potável, ou qualquer outro material ingerido pelos animais, tal como um saleiro.

Os compostos da fórmula (I) podem ser adicionados diretamente no alimento ou água potável, ou podem ser apresentados como um concentrado para adição no alimento ou água potável.

O concentrado pode ser um sólido ou um líquido. Concentrados sólidos incluem misturas simples dos compostos com um diluente sólido tal como amido de milho, e composições em que os compostos são adsorvidos no diluente. Exemplos de outros diluentes in20 cluem farinha de alfafa, cascas de arroz, grãos do sabugo de milho, farinha de osso, farinha de soja, milho moído; diluentes inorgânicos tais como pedra calcária, cloreto de sódio; misturas de vitamina e mineral. Concentrados líquidos incluem soluções e suspensões em água ou um outro veículo adequado, tal como um óleo, especialmente um óleo vegetal.

Um concentrado adequado para adição no alimento compreende:

Agente ativo Pedra calcária triturada Cascas de arroz Óleo mineral

0,1 a 2 % em peso 0,5 a 9 % em peso 90 a 99 % em peso 0,1 a 3 % em peso

por exemplo 0,5 % em peso por exemplo 4,5 % em peso por exemplo 94,5 % em peso por exemplo 1 % em peso

A concentração do composto da fórmula (I) no alimento ou água deve ser ajustada

tal que cada animal receba uma quantidade maximamente eficaz. Para o gado, uma entrada entre 0,1 e 1000 mg/animal/dia, particularmente 0,1 a 100 mg/animal/dia, pode ser adequada. De preferência, a quantidade pode estar entre 0,5 e 50 mg/animal/dia, e mais preferivelmente entre 1 e 25 mg/animal/dia. Para o consumo do gado de 10 kg de alimento por dia, 30 estas taxas de administração podem ser obtidas adicionando-se os compostos da fórmula (I) ao alimento em uma taxa de inclusão de 0,01 a 100 ppm, 0,01 a 10 ppm, 0,05 a 5 ppm, e 0,1 a 2,5 ppm respectivamente.

Compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros medicamentos (ou como qualquer combinação destes).

Por exemplo, compostos da fórmula (I) podem ser usados em combinação com ou

tros aditivos alimentares usados na produção da pecuária; por exemplo, ionóforos poliéter tais como monensina, salinomicina, narasina, Iasalocid e laidlomicina; antibióticos tais como as tetraciclinas, bacitracina, tilosina, tiamulina, lincomicina, virginiamicina, antibacterianos de quinolona e carbadox; acetato de melengesterol; agentes para a prevenção ou tratamento 10 de acidose ruminal subaguda tais como bicabornato de sódio, acarbose e outros inibidores de amilase ou glucosidase; qualidade da carcaça / agentes anabólicos tais como ractopamina, salbutamol, almeterol e outros Iigantes beta adrenérgicos; enzimas, minerais, vitaminas e outros suplementos. O técnico habilitado no ramo reconhecerá que os agentes listados acima são exemplos de uma faixa ampla de aditivos alimentares que podem ser usados em 15 combinação com compostos da fórmula (I). Outros exemplos são referidos em “2006 Feed Additive Companion” e “Handbook of Feed Additives 2006".

Compostos da fórmula (I) também podem ser usados em combinação com agentes anabólicos tais como zearanol, acetato de trenbolona e oestradiol; e hormônios de crescimento tais como somatotropina bovina e somatotropina suína. Compostos da fórmula (I) 20 também podem ser usados em combinação com agentes usados para o bem-estar do animal; por exemplo, endectocidas tais como ivermectina, doramectina, moxidectina, abamectina e outras Iactonas macrocíclicas; anti-helmínticos tais como levamisol, albendazol e outros carbamatos de benzimidazol, morantel, pirantel; ectoparasiticidas tais como piretróides, arilpirazóis, neonicotinóides.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser usados no tratamento de doenças

de animais em que agonistas beta-2 têm, ou podem ter, um efeito benéfico. Em particular, os compostos da fórmula (I) podem ser usados no tratamento de doenças respiratórias de animais, incluindo o tratamento de doenças pulmonares em cavalos.

Os compostos da fórmula (I) também têm atividade agonista no adrenoceptor beta2 humano e, portanto, são potencialmente úteis na medicina humana.

Agonistas beta-2 são correntemente usados para tratar doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias tais como asma e doença pulmonar crônica obstrutiva (COPD). As diretrizes de tratamento para estas doenças incluem agonistas beta-2 inalados de ação curta e longa. Agonistas beta-2 de ação curta e de início rápido são usados para 35 “resgatar” a broncodilatação, ao passo que, formas de ação longas fornecem alívio sustentado e são usadas como terapia de manutenção.

A broncodilatação é mediada via agonismo do adrenoceptor beta-2 expressado em células musculares lisas das vias respiratórias, que resulta no relaxamento e consequentemente, na broncodilatação. Assim, como antagonistas funcionais, agonistas beta-2 podem prevenir e reverter os efeitos de todas as substâncias broncoconstritoras, incluindo Ieucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradicinina, prostaglandinas, histamina e endotelinas. Portanto, 5 pela razão dos receptores beta-2 serem amplamente distribuídos na via respiratória, agonistas beta-2 também podem afetar outros tipos de células que desempenham um papel na asma. Por exemplo, foi relatado que agonistas beta-2 podem estabilizar mastócitos. A inibição da liberação de substâncias broncoconstritoras pode ser como agonistas beta-2 bloqueiam a broncoconstrição induzida por alérgenos, exercício e ar frio. Além disso, agonistas 10 beta-2 inibem a neurotransmissão colinérgica na via respiratória humana, que pode resultar em broncoconstrição de reflexo colinérgico reduzida.

Portanto, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para o uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições em que o receptor beta-2 está envolvido. Mais especificamente, 15 a presente invenção também diz respeito aos compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para o uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições selecionadas do grupo que consiste de:

• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particular, asma que é um membro selecionado do grupo que consiste de asma atópica, asma não atópica, asma alér

gica, asma mediada por IgE brônquica atópica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não evidente, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida por alérgeno, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteri25 ana, fúngica, protozoária, ou viral, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome do Iactente chiador e bronquiolite,

• broncoconstrição crônica ou aguda, bronquite crônica, obstrução das pequenas vias respiratórias, e enfisema,

• doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias de qualquer tipo, etio30 logia, ou patogênese, em particular, uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias que é um membro selecionado do grupo que consiste de pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar crônica obstrutiva (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada por obstrução progressiva e irreversível das vias respiratórias, síndrome do descon

forto respiratório agudo (ARDS), exacerbação da hiper-reatividade das vias respiratórias conseqüente de outra terapia medicamentosa e doença das vias respiratórias que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particular, bronquite que é um membro selecionado do grupo que consiste de bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilococo ou estreptoco

5 co e bronquite vesicular,

• lesão pulmonar aguda,

• bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particular, bronquiectasia que é um membro selecionado do grupo que consiste de bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cís

tica, bronquiectasia seca e bronquiectasia folicular.

Além das vias respiratórias, também foi estabelecido que os adrenoceptores beta-2 também são expressados em outros órgãos e tecidos e assim os compostos da fórmula (I) podem ter aplicação no tratamento de outras doenças, tais como, porém não limitadas àquelas do sistema nervoso, trabalho de parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, de15 pressão, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças da pele proliferativas, glaucoma e nas condições em que existe uma vantagem na diminuição da acidez gástrica, particularmente em ulceração gástrica e péptica.

Quando usados em terapia humana, os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis geralmente serão administrados como uma formulação em as20 sociação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “excipiente” é usado neste relatório para descrever qualquer ingrediente, exceto o composto da invenção. A escolha do excipiente irá, em grande parte, depender do modo particular de administração.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser utilizada, através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente pela boca.

Formulações adequadas para administração oral incluem: formulações sólidas tais como tabletes; cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós; pastilhas expectorantes (incluindo aquelas enchidas com líquido); e mastigáveis; multi- e nano- particulados; géis; soluções sólidas; lipossomas; películas, óvulos, pulverizadores e formulações líquidas.

Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um portador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno gilcol, 35 metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificadores e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Os compostos da invenção também podem ser usados nas formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).

Para formas de dosagem em tablete, dependendo da dose, o medicamento pode 5 compor de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, os tabletes geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amidoglicolato de sódio, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celu10 Iose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem.

Aglutinantes geralmente são usados para comunicar qualidades coesivas a uma formulação em tablete. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, 15 açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido prégelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Tabletes também podem conter diluentes, tais como Iactose (monoidrato, monoidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico diidratado.

Opcionalmente, tabletes também podem compreender agentes ativos de superfície,

tais como Iauril sulfato de sódio e polisorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso do tablete, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do tablete.

Geralmente, tabletes também contêm lubrificantes tais como estearato de magné

sio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iauril sulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em peso a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3 % em peso do tablete.

Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes flavorizan

tes, preservantes e agentes que disfarçam o sabor.

Tabletes exemplares contêm até cerca de 80 % do medicamento, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso do aglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso do diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso do desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso do lubrificante.

As misturas do tablete podem ser comprimidas diretamente ou por rolo para formar tabletes. As misturas do tablete ou porções de misturas podem ser alternativamente úmidas, secas, ou granuladas por fusão, congeladas por fusão, ou extrusadas antes da tabletagem. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; esta pode ser ainda encapsulada.

A formulação de tabletes é debatida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).

Películas orais consumíveis para o uso humano são tipicamente formas de dosagem de película fina flexível solúveis em água ou intumescíveis na água que podem ser de dissolução rápida ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto da fórmula (I), um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um amaciante, um plas10 ticizador, um estabilizador ou emulsificador, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função.

O composto da fórmula (I) pode ser solúvel ou insolúvel em água. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1 % em peso a 80 % em peso, mais tipicamente de 20 % em peso a 50 % em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até 88 % em peso dos solutos. Alternativamente, o composto da fórmula (I) pode estar na forma de pérolas multiparticuladas.

O polímero formador de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80 % em peso.

Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, flavorizantes e real

çadores de flavor, preservantes, agentes estimulantes da saliva, agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes encorpantes, agentes antiformadores de espuma, tensoativos e agentes que disfarçam o sabor.

Películas, de acordo com a invenção, são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um suporte de reforço descascável ou papel. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador revestidor combinado, ou por liofilização ou a vácuo.

Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

Formulações de liberação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas na Patente US N2 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas, tais como dispersões sob alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al. 35 (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298.

Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenosos, intra-arteriais, intraperitoneais, intratecais, intraventriculares, intrauretrais, intraesternais, intracranianos, intramusculares e subcutâneos. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (preferivelmente a um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em combinação com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio e estéril.

A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode facilmente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas àqueles habilitados no ramo.

A solubilidade dos compostos da fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas dé formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes realçadores de solubilidade.

Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Assim, compostos da invenção 20 podem ser formulados como um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com medicamento e microesferas (PGLA) de PGLApoli(dl-láctico-coglicólico)ácido.

Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na pele 25 ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, talcos, curativos, espumas, películas, emplastros para pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Portadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno 30 gilcol. Realçadores de penetração podem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999).

Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com mícroagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.).

Formulações para administração tópica podem ser formuladas para liberação ime

diata e/ou modificada.

Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

Os compostos da invenção também podem ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma combinação seca com lactose, ou como uma partícula de componente mista, 5 por exemplo, mista com fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como uma pulverização por aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um gás propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para o uso 10 intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou estender a liberação do ativo, um gás propelente como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.

Antes do uso em uma formulação em pó seco ou suspensão, o produto do medicamento é micronizado a um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menos do que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método cominutivo apropriado, 20 tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato com leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização à alta pressão, ou secagem por pulverização.

Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisters e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma 25 mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidro ou na forma do monoidrato, preferivelmente o citado por último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação de solução adequada para o uso em um atomizador utilizando ele

troidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 //g a 20mg do composto da invenção por ativação e o volume de ativação pode variar de 1 //I a 100 μ\. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula (I), propileno gilcol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados ao invés de propileno gilcol incluem glicerol e polietileno glicol.

Flavores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção intencionadas para administração inalada/intranasal. Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

No caso de inaladores e aerossóis em pó seco, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades, de acordo com a invenção, são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou “sopro” contendo de 0,001 mg a 10 mg do composto da fórmula (I). A dose diária total tipicamente estará na faixa 0,001 mg a 40 mg, a qual pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas ao longo do dia.

Os compostos da fórmula (I) são particularmente adequados para uma administração por inalação.

Os compostos da invenção podem ser administrados através do reto ou da vagina, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou enema. Manteiga de cacau é uma base para supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.

Formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, ajustada ao pH e estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicona), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, podem ser incorporados junto com um preservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações também podem ser liberadas por iontoforese.

Formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, ou programada.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados desta ou polímeros contendo polietileno glicol, de modo a melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, disfarce do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para o uso em qualquer um dos modos de administração anteriormente mencionados.

Complexos medicamento-ciclodextrina, por exemplo, são descobertos serem geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Tanto os 5 complexos de inclusão quanto os de não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para direcionar a complexação com o medicamento, a ciclodextrina pode ser usada como um auxiliar aditivo, isto é como um portador, diluente, ou solubilizador. Os mais comumente usados para este propósitos são ciclodextrinas alfa, beta e gama, exemplos dos quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente International N— WO 91/11172, WO 94/02518 10 e WO 98/55148.

Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente na faixa 0,001 mg a 5000 mg dependendo, certamente, do modo de administração. Por exemplo, uma dose diária intravenosa pode apenas exigir de 0,001 mg a 40 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, sob o critério do clínico, cair fora da faixa típica fornecida neste relatório.

Estas dosagens são fundamentadas em um paciente humano médio tendo um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O clínico será prontamente capaz de determinar as doses para pacientes cujo peso cai fora desta faixa, tais como bebês e pessoas idosas.

Quando usados para o tratamento de doença da via respiratória humana, os com20 postos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem vantajosamente ser usados em combinação com um segundo agente farmacologicamente ativo. Exemplos de tais agentes incluem: antagonistas H3, antagonistas do receptor muscarínico M3, inibidores de PDE4, glucocorticosteróides, agonistas do receptor de adenosina A2a, moduladores de vias de sinalização de citocina tais como p38 MAP cinase ou syk cinase, e antagonistas de 25 Ieucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4.

Agentes particularmente preferidos para tal terapia de combinação são:

- glucocorticosteróides, em particular glucocorticosteróides inalados com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budesonida, propionato de fluticasona, ciclosonida,

e furoato de mometasona, e

- antagonistas do receptor muscarínico M3 ou agentes anticolinérgicos incluindo, em particular, sais de ipratrópio, isto é, brometo, sais de tiotrópio, isto é, brometo, sais de oxitrópio, isto é, brometo, perenzepina, e telenzepina.

EXEMPLOS

Os Exemplos não Iimitantes seguintes ilustram a preparação dos compostos da

fórmula (I).

Nos detalhes experimentais seguintes, os dados espectrais de ressonância magnética nuclear foram obtidos usando os espectrômetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300 MHz, Bruker AM 250 MHz ou Varian T60 MHz, as substituições químicas observadas sendo compatíveis com as estruturas propostas. As substituições químicas da RMN são cotadas em partes por milhão à jusante do tetrametilsilano. Nos dados apresentados abaixo, para alguns compostos, apenas sinais de RMN padrão são listados. Nos exemplos seguintes, onde um Exemplo é indicado como sendo uma mistura de diastereoisômeros, depois os integrais da RMN mostrados referemse à razão relativa de integrais para a substituição química cotada. Dados espectrais de massa foram obtidos em um espectrômetro Finnigan Masslab Navigator, um Fisons Instrument Trio 1000, ou um Sistema Hewlett Packard GCMS Modelo 5971. Os íons calculados e observados cotados referem-se à composição isotópica da massa mais baixa. HPLC significa cromatografia líquida de alto desempenho. Onde indicado, os métodos de HPLC analíticos seguintes foram usados:

Método A de HPLC:

Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 x4,6 mm, 5μηη;

Acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % [5:95 a 95:5], 1 ml/min.

Método B de HPLC:

Sistema Gilson, coluna LUNA C18(2) 150 x 4,6 mm, 5 //m;

Acetonitrila : formiato de amônio (20 mM) [5:95 a 98:2], 1 ml/min.

Método C de HPLC: J

Sistema Gilson, coluna Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5/vm;

Etanol: hexano [20:80], 1 ml/min.

Método D de HPLC:

Sistema Gilson, coluna ID Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm, 5//m;

Metanol: etanol: hexano [5:15:80] com trietilamina 0,1 % em v/v, 1 ml/min.

Método E de HPLC:

Sistema Gilson, coluna ID Chiralpak OD-H 250 x 4,6 mm, 5μιη;

Etanol: hexano [20:80] com trietilamina 0,1 % em v/v, 1 ml/min.

Método F de HPLC:

Sistema Gilson, coluna ID Chiralpak OD-H 250 x 4,6 mm, 5jum;

Etanol: hexano [20:80], 1 ml/min.

Teste Biológico

Descobriu-se que os compostos da presente invenção apresentam atividade em um ensaio de cAMP seletivo para os adrenoceptores beta-2 bovino e suíno.

Células de CHO transfectadas com os adrenoceptores beta-2 bovino ou suíno foram mantidas em cultura em DMEM/HAMS F12 + FBS 10 % + glutamina 2 mM + geneticina 500 //g/ml (para o receptor suíno, o meio foi suplementado com HEPES 1,5 mM) a 37 0C com uma atmosfera de CO2 5 %.

Células foram laminadas em placas de 96 poços no meio e incubadas durante a noite a 37 0C com uma atmosfera de CO2 5 %. As células foram pré-incubadas com IBMX 0,5 mM em PBS durante 30 minutos antes da incubação com aumento das concentrações 5 do composto experimental (5 x 10‘12 a 10'5 M) durante 30 minutos a 37 0C com uma atmosfera de CO2 5 %. No término do tempo de incubação, o composto foi removido e as células avaliadas para cAMP usando o kit de ensaio DiscoveRx Hit Hunter cAMP II®.

Amostras duplicadas foram conduzidas para cada composto experimental e os dados gerados foram analisados usando o software de análise de EC50 em Graphpad Prism.

Temperatura ambiente significa 20 a 25 0C. N/A indica nenhum dado disponível.

Nos exemplos seguintes, estruturas são representadas como segue:

(A) (B) (C) (D)

A menos que de outro modo especificado, as ligações em “cunha” e tracejadas indicam apenas estereoquímica relativa. Em particular, o 7-hidroxila e o 6-N-substituinte são orientados em uma configuração trans, porém as estruturas abrangem tanto os estereoisô15 meros 6R,7R quanto os 6S,7S. A fórmula (A) representa um composto que é uma mistura de epímeros no átomo de carbono transportando o substituinte metila. A fórmula (B) representa um composto que é um epímero único e não identificado no átomo de carbono transportando o substituinte metila. As fórmulas (C) e (D) representam epímeros únicos de configuração relativa conhecida. Assim, a fórmula (A) representa um composto que é uma mistu20 ra de (C) e (D), enquanto (B) representa um composto que é (C) ou (D).

Exemplo 1

6-(f3-r4-(Ciclopropilmetóx0fenin-1-metilpropil)amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1-iklf 11benzazepin-2( 1 H)-ona

Uma mistura do composto da Preparação 1 (100 mg, 0,4 mmol), trietilamina (80 μ\, 0,6 mmol) e o composto da Preparação 12 (204 mg, 0,9 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. Boroidreto de sódio (44 mg, 1,2 mmol) foi cuidadosamente adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h adicionais. A mistura foi diluída com metanol (8 ml) e resina de troca iônica Amberlyst® 15 (3 g, preparada de acordo com J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e a solução foi separada por filtração. A resina foi lavada com metanol (3 x 20 ml) e tratada com amônia em metanol (2 N, 5 ml) para liberar os aminoálcoois capturados. Depois de agitar durante 2 h, a solução foi separada por filtração e a resina foi lavada com amônia em metanol (2 N, 2 x 5 ml). As lavagens de metanol/amônia combinadas foram concentradas a vácuo para fornecerem o produto bruto. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (1:1, 1 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini 150 mm x 21,4 mm, 5//m), 20 ml/min, usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (1:9) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (9:1) [100:0 a 20:80 de 2 a 20 min; 20:80 a 0:100 de 20 a 25 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 1a (60 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

Via alternativa

A uma suspensão do composto da Preparação 1 (15,5 g, 60,5 mmols) em metanol (80 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (1,0 g, 18,2 mmols). Depois de agitar durante 30 min, uma solução do composto da Preparação 12 (14,5 g, 66,5 mmols), em metanol (80 ml), 20 foi adicionada e a mistura de reação foi esfriada a 0 °C. Cianoboroidreto de sódio (5,7 g, 90,7 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 0C durante 30 min e depois na temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml) e concentrada a vácuo. Uma porção do resíduo foi purificada por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®, líquido com diclorometano) com eluição por gradien25 te, diclorometano : metanol [1:0 a 8:2]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 1b (540 mg) como um par de enantiômeros.

A uma solução do composto do Exemplo 1 b (540 mg, 1,3 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 1,3 ml). Depois de agitar durante 1 h, éter dietílico (3 ml) foi adicionado às gotas e o precipitado foi coletado por filtra30 ção e lavado com éter dietílico. O sólido foi redissolvido em metanol quente (8 ml) e precipitado com éter dietílico. Depois de lavar com éter dietílico, o sólido foi seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do Exemplo 1c (255 mg).

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 1a Mistura de 4 dias¬ 422,5 422,2 14 5,9 tereoisômeros Segundo par de 1c eluição de enanti¬ 422,4 422,2 12,2 4,8 ômeros - Método A de HPLC Exemplo 1a

1H-RMN (CD3OD): 0,30 - 0,35 (2H), 0,49 - 0,60 (2H), 1,10-1,15 (3H), 1,20 - 1,22 (1H), 4,60 - 4,68 (1H), 6,75 - 6,85 (2H), 7,00 - 7,10 (4H), 7,14 - 7,20 (1H)

Exemplo 1c

1H-RMN (CD3OD): 0,30 - 0,35 (2H), 0,58 - 0,62 (2H), 1,17 - 1,22 (1H), 1,35 - 1,43

(3H), 2,03-2,11 (2H), 4,80 - 4,84 (1H), 6,80 - 6,85 (2H), 7,04 - 7,06 (1H), 7,10 - 7,18 (3H), 7,29- 7,32 (1H)

Exemplo 2

7-Hidróxi-6-ir3-(4-hidroxifenin-1 -metilpropil1amino}-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1 ikimbenzazepin-2( 1 H)-ona

A uma suspensão do composto da Preparação 1 (18,3 g, 71,5 mmols) em metanol (300 ml) foi adicionada trietilamina (24,9 ml, 179 mmols) e o composto da Preparação 106 (12,9 g, 78,6 mmols) em metanol. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 60 h, esfriada a 0 °C, e boroidreto de sódio (4,1 g, 107,2 mmols) foi adicionado às 15 porções. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 18 h, a mistura de reação foi extinta com água e sílica (100 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada a vácuo e a mistura de produto/sílica foi carregada em uma coluna de sílica (pré-líquido com diclorometano); a coluna foi eluída com diclorometano : metanol [1:0 a 4:6]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 2a (25,2 g) como uma 20 mistura de 4 diastereoisômeros.

O composto do Exemplo 2a (3,0 g, 8,2 mmols) foi purificado usando um sistema Biotage® com eluição por gradiente, diclorometano : metanol [1:0 a 7:3]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem um sólido. Este sólido ainda foi purificado usando um sistema Biotage com eluição por gradiente, diclorometano : metanol 25 [85:15 a 65:35]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 2b (300 mg) como um par de enantiômeros. Método B de HPLC tempo de retenção de 11,74 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 2c (323 mg) como um par de enantiômeros. Método B de HPLC - tempo de retenção de 12,00 min.

O composto do Exemplo 2c (148 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em etanol : hexano (1:4) e os enantiômeros foram separados por cromatografia líquida preparativa automatiza5 da (Sistema Gilson, coluna Chiralcel OD-H 250 x 21,4 mm, 10 pm, 10 ml/min) usando etanol : hexano [1:4] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 2d (68 mg) como um enantiômero único. Método C de HPLC - tempo de retenção de 14,96 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 2a Mistura de 4 dias- N/A 13,4 6,1 tereoisômeros 2b Primeiro par de 368,1 368,2 298 121 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 2c Segundo par de 368,2 368,2 13,1 2,9 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 2d Enantiômero único 368,1 368,2 3,6 1,9 Exemplo 2a

1H-RMN (d6-DMSO): 1,00 - 1,18 (3H), 4,60 - 4,65 (1H), 6,60 - 6,66 (2H), 6,84 - 6,89

(1H), 6,90-7,00 (3H), 7,00-7,11 (1H)

Exemplo 2b

1H-RMN (CD3OD): 1,21 - 1,28 (3H), 4,72 - 4,77 (1H), 6,62 - 6,68 (2H), 6,96 - 7,04 (3H), 7,08- 7,10 (1H), 7,11 - 7,13 (1H)

Exemplo 2c

1H-RMN (d6-DMSO): 0,90 - 1,00 (3H), 4,50 - 4,55 (1H), 6,79 - 6,85 (2H), 6,80 - 6,87 (1H), 6,90 - 6,96 (3H), 7,00 - 7,05 (1H)

Exemplo 2d

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,13 (3H), 1,74 - 1,82 (2H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,62 - 6,66 (2H), 6,97 - 7,09 (4H), 7,20 - 7,22 (1H)

Exemplo 3

6-IT3-{,2.3-Diidro-1-benzofuran-5-il)-1-metilpropinamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikiri1benzazepin-2(1 HVona

Uma mistura do composto da Preparação 1 (117 mg, 0,5 mmol), trietilamina (100 μ\, 0,7 mmol) e o composto da Preparação 170 (190 mg, 1,0 mmol) em metanol (2 ml) foi aquecida a 80 0C em um forno de micro-ondas (300 W) durante 40 min. A mistura de reação foi 5 agitada durante a noite na temperatura ambiente, antes da adição de boroidreto de sódio (120 mg, 3,2 mmols). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 18 h, a mistura foi diluída com metanol (8 ml) e resina de troca iônica Amberlyst® 15 (4 g, preparada de acordo com J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e a solução foi separada por filtração. A resina foi lavada com metanol (3 x 20 ml) e trata10 da com amônia em metanol (2 N, 15 ml). Depois de agitar durante 2 h, a solução foi separada por filtração e a resina foi lavada com amônia em metanol (2 N, 2 x 15 ml). As lavagens de metanol/amônia combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi redissolvido em metanol (5 ml). Esta solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (1:1, 1,4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automati15 zada (Sistema Gilson, coluna XTERRA C18 150 mm x 19 mm, 5 //m), 20 ml/min, usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (1:9) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (9:1) [1:0 a 0:1 de 0 a 20 min; 0:1 de 20 a 25 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 3a (74 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

Síntese Alternativa

A uma suspensão do composto da Preparação 1 (0,95 g, 3,7 mmols) em metanol (25 ml) foi adicionado o composto da Preparação 170 (776 mg, 4,1 mmols) em metanol (25 ml), seguido por trietilamina (0,16 ml, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e cianoboroidreto de sódio (0,58 g, 9,27 mmols) foi adicionado 25 às porções. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 60 h, a mistura de reação foi extinta com água (1 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®, líquido com diclorometano) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [100:0 a 84:16]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 3b (578

\

mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,97 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 3c (563 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 14,25 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 3a Mistura de 4 dias- 394,5 394,2 34,3 8,1 tereoisômeros 3b Primeiro par de N/A 456 108 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 3c Segundo par de N/A 27,1 5,6 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 3a

1H-RMN (CD3OD): 1,08 - 1,18 (3H), 3,16 - 3,21 (2H), 4,42 - 4,48 (2H), 4,61 - 4,64 (1H), 6,55 - 6,60 (1H), 6,80 - 6,84 (1H), 6,99 - 7,05 (3H), 7,18 - 7,20 (1H)

Exemplo 3b

1H-RMN (CD3OD): 1,14-1,19 (3H), 3,75 - 3,84 (1H), 3,93 - 4,00 (1H), 4,44 - 4,51 (2H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,54 - 6,58 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,98 - 7,08 (3H), 7,15 - 7,19 (1H) Exemplo 3c

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,15 (3H), 3,81 - 4,00 (2H), 4,41 - 4,50 (2H), 4,63 - 4,69 (1H), 6,56-6,60(1 H), 6,83-6,90(1 H), 7,00 - 7,10 (3H), 7,19-7,21 (1H)

Exemplo 4

7-Hidróxi-6-(r3-(2-hidroxifenin-1.3-dimetilbutinaminoM.5.6.7-tetraidroimidazoí4.5.1- ikinibenzazepin-2( 1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 1 (144 mg, 0,6 mmol) e o composto da Preparação 13 (130 mg, 0,7 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada trietilamina (24 μ\, 0,2 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de cianoboroidreto de sódio (53 mg, 0,9 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 60 h, a mistura de reação foi aquecida a 60 0C durante 48 h e depois extinta com água e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 25+M Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 80:20]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 1 ml) e purificado por cromatografia líquida prepara5 tiva automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21,4 mm, 5 //m), 20 ml/min usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [1:0 a 0:1 de 0 a 20 min; 0:1 de 20 a 25 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 4 (3 mg) como um par de enantiômeros.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 4 Segundo par de 396,5 396,2 1,0 2,2 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 4

1H-RMN (CD3OD): 0,90 - 0,97 (3H), 1,22 - 1,28 (6H), 4,47 - 4,50 (1H), 6,19 - 6,21 (1H), 6,50 - 6,53 (1H), 6,67 - 6,71 (1H), 6,99 - 7,02 (4H)

Exemplo 5

6-(r3-(3-Cloro-2-hidroxifenih-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4,5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1 -iklíl 1benzazeoin-2( 1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 1 (591 mg, 2,3 mmols) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto da Preparação 16 (500 mg, 2,5 mmols) em metanol (10 ml), seguido por trietilamina (97 μ\, 0,7 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de cianoboroidreto de sódio (363 mg, 5,8 mmols). Depois de 20 agitar na temperatura ambiente durante 5 dias, a mistura de reação foi extinta com água (2 ml), antes da primeira adição de ácido cítrico (1 g) e depois hidrogenocarbonato de sódio (3 g). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi misturado com sílica, dissolvido em metanol (50 ml) e reconcentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®, condicionado com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 91:9], As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 5a (166 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de reten5 ção de 13,43 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 5b (50 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 14,36 min.

Uma porção do composto do Exemplo 5b (150 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em etanol : metanol (1:1, 4 ml) e aquecida a 120 0C em um forno de micro-ondas (CEM, 300 W) 10 durante 2 min para auxiliar na solubilidade. Os enantiômeros foram separados por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna ID Chiralpak AD-H 500 x 50 mm, 20 //m, 50 ml/min) usando metanol : etanol : hexano [5:15:80] com trietilamina 0,1 % em v/v como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 5c (100 mg) como um enantiômero único. Método D de 15 HPLC - tempo de retenção de 17,97 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 5a Primeiro par de 402,2 402,2 307 473 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 5b Segundo par de 402,2 402,2 1,6 2,9 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 5c Enantiômero único N/A 2,7 6,0 Exemplo 5a

1H-RMN (CD3OD): 1,14 - 1,18 (3H), 1,71 - 1,86 (2H), 4,66 - 4,69 (1H), 6,64 - 6,69 (1H), 6,93-7,05 (3H), 7,07 - 7,10 (1H), 7,14 - 7,18 (1H)

Exemplo 5b

1H-RMN (CD3OD): 1,07 - 1,10 (3H), 1,75 - 1,85 (2H), 4,74 - 4,77 (1H), 6,65 - 6,70

(1H), 6,96 - 7,10 (4H), 7,23 - 7,27 (1H)

Exemplo 5c

(6R.7R)-6-(r3-(3-Cloro-2-hidroxifenin-('1R)-1-metilpropillamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikimbenzazepin-2M HVona 1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,15 (3Η), 4,77 - 4,81 (1Η), 6,68 - 6,73 (1Η), 6,98 - 7,03 (2Η), 7,06 - 7,13 (2Η), 7,26 -7,30 (1Η)

Exemplo 6

7-Hidróxi-6-(f3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropinaminoM.5.6.7-tetraidroimidazof4.5.1- iklf 11benzazepin-2( 1 HVona

OH

) tjl1S

Γ ò

A uma solução do composto da Preparação 100 (7,0 g, 43,2 mmols) em metanol (200 ml) foi adicionado o composto da Preparação 1 (10,0 g, 39,2 mmols), seguido por hidróxido de potássio (0,7 g, 43,2 mmols). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (6,2 g, 98,1 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 0C durante 10 60 h. A mistura foi extinta com água (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à azeotropia com metanol, pré-absorvido em sílica (60 g) e purificado por cromatografia em coluna (sílica, 280 g) com eluição por gradiente, amônia 2 % em metanol : diclorometano [0:1 a 4:96]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 6a (2,0 g), como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tem15 po de retenção de 13,38 min.

A uma solução do composto do Exemplo 6a (5,0 g, 13,7 mmols) em metanol (30 ml) foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 13,7 ml). Depois de agitar durante 2 h, éter dietílico (200 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com metanol: éter dietílico (15:85, 100 ml). O sólido foi dissolvido em álcool isopropí20 Iico (22 ml) e água (1,3 ml) a 98 °C, depois esfriado a 0 0C e agitado durante 45 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com álcool isopropílico frio e éter dietílico e seco em um forno a vácuo para fornecer o sal de cloridreto, o composto do Exemplo 6b

(1.21 g).

O composto do Exemplo 6a (1,1 g, 3,1 mmols) foi dissolvido em etanol : metanol (3:1, 20 ml) e aquecido para auxiliar na solubilidade. Os enantiômeros foram separados por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna ID Chiralcel OD 500 10

15

20

25

χ 50 mm, 20 μπ\, 50 ml/min) usando metanol: etanol: hexano [5:5:90] com trietilamina 0,1 % em v/v como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 6c (432 mg) como um enantiômero único. Método E de HPLC - tempo de retenção de 8,46 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 6d (502 mg) como um enantiômero único. Método E de HPLC - tempo de retenção de 9,88 min.

A uma solução do composto do Exemplo 6c (378 mg, 1,0 mmol) em metanol (6 ml), a 0 °C, foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 1,2 ml). Depois de agitar durante 1,5 h, éter dietílico (34 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 x 40 ml) e seco em um forno a vácuo a 50 0C para fornecer o sal de cloridreto, o composto do Exemplo 6e (394 mg).

A uma solução do composto do Exemplo 6d (419 mg, 1,1 mmol) em metanol (6 ml), a 0 °C, foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 1,3 ml). Depois de agitar durante 1,5 h, éter dietílico (34 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 x 40 ml) e seco em um forno a vácuo a 50 0C para fornecer o sal de cloridreto, o composto do Exemplo 6f (418 mg).

Exemplo 6f - estereoquímica absoluta Síntese alternativa

A uma solução do composto da Preparação 1 (5,0 g, 19,6 mmols) em metanol (100 ml), sob nitrogênio, foi adicionado o composto da Preparação 41 (5,5 g, 33,5 mmols), seguido por trietilamina (0,8 ml, 5,9 mmols). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (1,8 g, 29,3 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 40 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano : amônia 2 % em metanol (4:1, 50 ml) e filtrado através de um tampão de sílica. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 65i Biotage®, condicionado com diclorometano : amônia 2 % em metanol) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2 % em metanol [94:6 a 87:13]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 6a (2,14 g), como um par de enantiômeros.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 6a Segundo par de 368,1 368,2 1,5 1,5 eluição de enanti¬ ômeros, base livre - Método A de HPLC 6b Segundo par de 368,3 368,2 2,0 1,4 eluição de enanti¬ ômeros, sal HCI Método A de HPLC 6d Enantiômero único, 368,0 368,2 315 410 sal de HCI 6f Enantiômero único, 368,1 368,2 1,0 1,9 sal de HCI Exemplo 6a

1H-RMN (CD3OD): 1,08 - 1,12 (3H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,65 - 6,70 (2H), 6,92 - 7,00 (3H), 7,02 - 7,06 (1H), 7,19 - 7,22 (1H)

Exemplo 6b

1H-RMN (CD3OD): 1,38 - 1,42 (3H), 4,87 - 4,91 (1H), 6,72 - 6,77 (2H), 6,99 - 7,04

(2H), 7,07 - 7,12 (2H), 7,26 - 7,30 (1H)

Exemplo 6d

1H-RMN (CD3OD): 1,38 - 1,44 (3H), 2,01 - 2,18 (2H), 4,87 - 4,91 (1H), 6,72 - 6,77 (2H), 6,98 - 7,04 (2H), 7,06 - 7,11 (2H), 7,25 - 7,29 (1H)

Exemplo 6f

1H-RMN (CD3OD): 1,38 - 1,41 (3H), 2,01 - 2,17 (2H), 4,88 - 4,92 (1H), 6,74 - 6,78 (2H), 6,99 - 7,04 (2H), 7,06 - 7,10 (2H), 7,25 - 7,29 (1H)

Exemplo 7

6-(r3-(5-Fluoro-2-hidroxifenilV1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazepin-2( 1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 1 (1,7 g, 6,6 mmols) em metanol (34 ml) foi adicionado o composto da Preparação 42 (1,2 g, 6,6 mmols), seguido por trietilamina (0,3 ml, 2,0 mmols). Depois de agitar a 50 0C durante 30 min, cianoboroidreto de sódio (662 mg, 10,5 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol : diclorometano (1:4) e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 65í Biotage®, condicionado com diclorometano : amônia 2 % em metanol) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2 % em metanol [96:4 a 85:15]. As frações apropriadas foram combinadas e concen5 tradas para fornecerem o composto do Exemplo 7a (900 mg) como um par de enantiômeros. Tempo de retenção de 13,23 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 7b (1,07 g) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,89 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 7a Primeiro par de 368,0 368,2 77,7 104 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 7b Segundo par de 368,0 368,2 0,3 0,5 eluição de enanti¬ ômeros - Método Ade HPLC Exemplo 7a

1H-RMN (CD3OD): 1,21 - 1,26 (3H), 2,52 - 2,64 (2H), 4,67 - 4,70 (1H), 6,60 - 6,71

(2H), 6,79 - 6,82 (1H), 6,98 - 7,06 (2H), 7,18 - 7,21 (1H)

Exemplo 7b

1H-RMN (CD3OD): 1,09-1,13 (3H), 1,70 - 1,85 (2H), 4,62 - 4,66 (1H), 6,60 - 6,66 (2H), 6,77 - 6,80 (1H), 6,95 - 7,05 (2H), 7,18 - 7,21 (1H)

Exemplo 8

7-Hidróxi-64í3-(2-hidróxi-3-metoxifenil)-1-metilpropinamino}-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazepin-2( 1 H)-ona

A uma solução do composto da Preparação 1 (0,6 g, 2,4 mmols) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto da Preparação 20 (500 mg, 2,6 mmols) em metanol (5 ml), seguido por trietilamina (99 μ\, 0,7 mmol). Depois de agitar durante 1 h, cianoboroidreto de sódio (372 mg, 5,2 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (1 ml), agitada durante 60 min e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini 5 C18(2) 250 x 50 mm), 120 ml/min, usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [100:0 a 75:25 de 0 a 32 min; 75:25 a 0:100 de 32 a 33 min; 0:100 de 33 a 36 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 8a (118 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,99 min. Outras frações apropriadas 10 foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 8b (150 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,46 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 8a Primeiro par de 398,5 398,2 200 172 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 8b Segundo par de 398,5 398,2 0,7 1,1 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 8a

1H-RMN (CD3OD): 1,12 - 1,16 (3H), 3,79 - 3,80 (3H), 4,58 - 4,61 (1H), 6,58 - 6,66 (2H), 6,70 - 6,73 (1H), 6,95 - 7,05 (2H), 7,16 - 7,19 (1H)

Exemplo 8b

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,12 (3H), 3,79 - 3,80 (3H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,62 - 6,68 (2H), 6,70 - 6,73 (1H), 6,98 - 7,06 (2H), 7,19 - 7,21 (1H)

Exemplo 9

7-Hidróxi-6-r(1-metil-3-fenilpropil)amino1-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- iklM1benzazepin-2(1 HVona Uma mistura do composto da Preparação 1 (117 mg, 0,5 mmol), trietilamina (100 μ\, 0,7 mmol) e o composto da Preparação 112 (135 mg, 1,0 mmol) em metanol (2 ml) foi aquecida a 80 0C em um forno de micro-ondas (300 W) durante 40 min. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, antes da adição de boroidreto de sódio 5 (120 mg, 3,2 mmols). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 18 h, a mistura foi diluída com metanol (8 ml) e resina de troca iônica Amberlyst® 15 (4 g, preparada de acordo com J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e a solução foi separada por filtração. A resina foi lavada com metanol (3 x 20 ml) e tratada com amônia em metanol (2 N, 15 ml). Depois de agitar durante 2 h, a solução foi separa10 da por filtração e a resina foi lavada com amônia em metanol (2 N, 2 x 15 ml). As lavagens de metanol/amônia combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi redissolvido em metanol (5 ml). Esta solução foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (1:1, 1,2 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna XTERRA C18 150 mm x 19 mm, 5pm), 20 ml/min, usando um 15 gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (1:9) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (9:1) [1:0 a 0:1 de 0 a 20 min; 0:1 de 20 a 25 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 9a (97 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

A uma solução do composto do Exemplo 9a (350 mg, 1,0 mmol) em metanol (7 ml) 20 foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M1 1,0 ml). Depois de agitar durante 45 min, éter dietílico (30 ml) foi adicionado às gotas e a solução foi deixada repousar durante a noite. À mistura foi adicionado metanol : éter dietílico (1:4, 20 ml) e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com metanol : éter dietílico (1:4, 3 x 15 ml) e éter dietílico (3 x 15 ml) e seco em um forno a vácuo a 50 0C para fornecer o sal 25 de cloridreto, o composto do Exemplo 9b (183 mg).

O composto do Exemplo 9a (3,0 g, 8,6 mmols) foi dissolvido em diclorometano : metanol (9:1, 12 ml) e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 65i Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2 % em metanol [94:6 a 90:10]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 9c (0,8 g), como um par de enantiômeros.

A uma solução do composto do Exemplo 9c (2,5 g, 7,1 mmols) em metanol (38 ml), a 0 °C, foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 7,1 ml). Depois de agitar durante 45 min, éter dietílico (205 ml) foi lentamente adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico (3 x 200 ml) e seco em um forno a vácuo para fornecer o sal de cloridreto, o composto do Exemplo 9d (2,6 g).

O composto do Exemplo 9c (1,0 g, 2,9 mmols) foi dissolvido em etanol (30 ml) e aquecido para auxiliar na solubilidade. Os enantiômeros foram separados por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna ID Chiralcel OD-H 500 x 50 mm, 20 //m) usando etanol : hexano [15:85] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 9e (527 mg) como um enantiômero único. Método F de HPLC - tempo de retenção de 12,43 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 9b Mistura de diaste- 352,2 352,2 179 34,3 reoisômeros - sal de HCI 9d Segundo par de N/A 5,9 2,3 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 9e Enantiômero único 352,4 352,2 7,0 2,3 Exemplo 9b

1H-RMN (d6-DMSO): 1,00 - 1,05 (3H), 4,50 - 4,57 (1H), 6,80 - 6,95 (2H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,10 - 7,15 (3H), 7,20 - 7,25 (2H)

Exemplo 9d

1H-RMN (CD3OD): 1,41 - 1,43 (3H), 2,69 - 2,85 (2H), 4,95 - 4,98 (1H), 7,02 - 7,04 (1H), 7,10 - 7,15 (1H), 7,19 - 7,21 (1H), 7,23 - 7,30 (5H)

Exemplo 9e

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,13 (3H), 4,59 - 4,61 (1H), 6,98 - 7,05 (2H), 7,08 - 7,21

(6H)

Exemplo 10

6-ff3-(3.5-Difluoro-2-hidroxifenin-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazoí4.5.1-ik1f11benzazepin-2(1H)-ona

A uma solução do composto da Preparação 1 (2,0 g, 7,9 mmols) em metanol (40 ml) foi adicionado o composto da Preparação 48 (1,6 g, 7,9 mmols), seguido por trietilamina (330 μ\, 2,4 mmols). Depois de agitar durante 25 min, cianoboroidreto de sódio (744 mg, 11,8 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 0C durante 80 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do Exemplo 10a (4,8 g) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

Uma solução do composto do Exemplo 10a (4,8 g, 11,8 mmols) em diclorometano : 5 amônia 2,5 % em metanol (2:1, 45 ml) foi purificada por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 65i Biotage®, condicionado com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [98:2]) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [97:3 a 88:12], As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 10b (1,1 g), como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de reten10 ção de 12,69 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 10b Segundo par de 404,4 404,2 0,8 1,7 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 10b

1H-RMN (CD3OD): 1,11-1,14 (3H), 1,74 - 1,80 (2H), 4,70 - 4,74 (1H), 6,63 - 6,71 (2H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,04 - 7,08 (1H), 7,22 - 7,24 (1H)

Exemplo 11

6-lf3-(4,5-Difluoro-2-hidroxifenil')-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazor4.5.1-ik1f11benzazepin-2(1H)-ona

A uma solução do composto da Preparação 1 (2,7 g, 10,6 mmols) em metanol (25 ml) foi adicionado o composto da Preparação 18 (2,9 g, 11,7 mmols) em metanol (25 ml). À suspensão foi adicionada trietilamina (0,5 ml, 3,2 mmols) e a mistura foi agitada a 45 0C du20 rante 1 h, antes da adição de cianoboroidreto de sódio (1,7 g, 26,6 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 45 0C durante 5 dias e depois extinta por adição de água (4 ml), ácido cítrico (2,0 g, 10,4 mmols) e depois hidrogenocarbonato de sódio (6,0 g). A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado metanol (100 ml) e sílica. A pasta fluida foi concentrada a vácuo e a mistura de produto/sílica foi eluída com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®, condicionado com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4]) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 91:9]. As frações apropriadas foram combi5 nadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e sulfóxido de dimetila (1:1,4 ml) e purificado ainda por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18(2) 250 mm x 50 mm, 20 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95): acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [9:1 a 7:3 (durante 10 min), depois 7:3 a 5:95 (durante 16 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e 10 concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 11a (44 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,6 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 11a Segundo par de 404,4 404,2 1,21 1,15 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 1H-RMN (CD3OD): 1,32 - 1,35 (3H), 1,98 - 2,05 (2H), 4,18 - 4,22 (1H), 6,59 - 6,64 (1H), 6,99 - 7,06 (2H), 7,09 - 7,12 (1H), 7,29 - 7,32 (1H)

Os exemplos seguintes foram preparados por métodos similares àqueles descritos acima para os Exemplos 1 a 11:

Exemplo R Comentário MH+ ex¬ MH+ EC50 EC50 Do com¬ da Estrutura perimen¬ espe¬ de de posto de tal rado bovi¬ suíno Prepara¬ no nM nM ção: 12 0 Mistura de 4 396,5 396,2 23,1 11,7 114 diastereoisômeros 13a H C· H-C Mistura de 4 366,5 366,3 4,3 3,9 43 diastereoisômeros 13b 'Kb Segundo par 366,5 366,2 2,0 0,9 43 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 14a H3C X---/ Par de enan¬ N/A 428 385 116 tiômeros, metila fixo, po¬ rém desco¬ nhecido 14b H3C, Par de enan¬ 380,5 380,2 3,4 4,2 116 tiômeros, metila fixo, po¬ rém desco¬ nhecido metila de estereoquímica oposta a 14a CH3 Mistura de 4 396,5 396,2 221 48,7 55 diastereoisômeros 16 yO^ Segundo par 410,6 410,2 17,3 5,5 104 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 17 HO CK Segundo par 382,1 382,2 3,3 3,0 23 VfcT de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 18 yo* Segundo par 420,4 420,2 29,6 10,7 44 de eluição de enantiômeros Γ 51

- Método A de HPLC 19a α Segundo par 402,2 402,2 0,6 0,9 168 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 19b HO Primeiro par 402,2 402,2 123 101 168 α de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC HjC Segundo par 382,3 382,2 7,5 35,8 24 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 21 hVQ Primeiro par N/A 3,2 3,1 25 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 22 CN Segundo par 393,1 393,2 1,2 2,3 22 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 23 Vo, Segundo par 370,0 370,2 15,8 10,5 26 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 24 vb. Segundo par 386,4 386,2 2,7 4,2 27 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC HO Segundo par 436,1 436,3 2,2 2,7 28 Cl de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 26 V&. Segundo par 402,4 402,2 3,1 1,7 29 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 27 HO Segundo par 420,4 420,1 0,6 2,2 30 F de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 28a Segundo par 386,4 386,2 1,5 1,8 31 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 28b "Mi Primeiro par 386,4 386,2 55 80 31 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 29 ◦ Segundo par N/A 6,9 6,4 45 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC h39- Segundo par 420,5 420,2 37,1 5,5 46 CF3 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 31 CF3 Segundo par 436,4 436,2 27,2 8,1 32 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 32 cr Segundo par 404,4 404,2 8,6 2,9 47 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 33 O1 /=H3 Segundo par 445,4 445,2 N/A 11,9 62 HN O de eluição de Vò enantiômeros - Método A de HPLC 34 V-Ovh Mistura de 4 382,1 382,2 20,3 30,4 136 diastereoisômeros Mistura de 4 410,4 410,2 7,3 1,8 66 diastereoisômeros 36 H s---f Segundo par 386,4 386,2 1,4 2,2 56 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 37 v-ò^ Segundo par 404,3 404,2 2,8 1,9 57 de eluição de enantiômeros - Método A de HPLC 38 F Segundo par N/A N/A 5,0 3,6 58 H3C _)==, de eluição de V---/ \_/~OH enantiômeros - Método A de HPLC Segundo par 39 I de eluição de 368,1 368,2 7,5 5,6 63 0 enantiômeros 1 - Método A de HPLC Exemplo 12

6-U3-( 1.3-Benzodioxol-5-il V1 -metilpropillamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-2í1H)-ona

1H-RMN (CD3OD): 1,08 - 1,20 (3H), 4,61 - 4,68 (1H), 5,82 - 5,90 (2H), 6,50 - 6,70 (3H), 6,98-7,10 (2H), 7,17 - 7,22 (1H)

Exemplo 13a

7-Hidróxi-6-(f1-metil-3-('2-metilfeninpropiílaminoM.5.6.7-tetraidroimidazof4.5,1- iklH 1benzazeoin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,17-1,22 (3H), 2,21 - 2,24 (3H), 3,80 - 4,00 (2 H), 4,65 - 4,70 (1H), 7,00- 7,12 (6H), 7,18-7,21 (1H)

Exemolo 13b

7-Hidróxi-6-(ri-metil-3-(2-metilfenilk>ropinamino)-4.5.6.7-tetraidiOimidazor4.5.1- ikir 11benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (dg-DMSO): 1,00 - 1,09 (3H), 2,22 - 2,23 (3H), 4,50 - 4,52 (1H), 6,81 - 6,83 (1H), 6,90- 6,94 (1H), 7,01 -7,11 (5H)

Exemplo 14a

6-í( 1 ■3-Dimetil-3-fenilbutiDaminol-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5· 1 ik1í11benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 0,99 - 1,05 (3H), 1,13 - 1,19 (6H), 4,69 - 4,73 (1H), 6,96 - 7,03 (5H), 7,04 - 7,08 (1H), 7,08 - 7,12 (2H)

Exemplo 14b

6-IY1.3-Dimetil-3-fenilbutinamino1-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1 ikinibenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 0,89 - 0,95 (3H), 1,20 - 1,23 (3H), 1,35 - 1,40 (3H), 4,45 - 4,50 (1H), 6,80 - 6,85 (1H), 6,95 - 7,10 (5H), 7,20 - 7,26 (2H)

Exemplo 15

7-Hidróxi-6-(r3-(4-hidróxi-3.5-dimetilfenilV1-metilpropil1aminoV4.5.6.7- tetraidroimidazoí4.5.1 -iklf 11benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,15 (3H), 1,70 - 1,81 (2H), 2,15 - 2,17 (6H), 4,60 - 4,62 (1H), 6,70 - 6,73 (2H), 6,99 - 7,07 (2H), 7,18 - 7,20 (1H)

Exemplo 16 7-Hidróxi-6-(r3-(4-isoproDoxifenin-1-metilpropil1aminoM.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1-ikimbenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,18 (3H), 1,25 - 1,29 (6H), 4,62 - 4,68 (1H), 6,75 - 6,81 (2H), 6,99-7,10 (4H), 7,19 - 7,22 (1H)

Exemplo 17

7-Hidróxi-6-fí3-(2-hidróxi-3-metilfenilV1-metilpropil1aminoV4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ik1H1benzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,39 - 1,43 (3H), 2,16 - 2,19 (3H), 4,86 - 4,90 (1H), 6,67 - 6,72 (1H), 6,90-6,96 (2H), 7,00 - 7,04 (1H), 7,06 - 7,12 (1H), 7,25 - 7,29 (1H)

Exemplo 18

7-Hidróxi-6-((1-metil-3-f4-(trifluorometihfeninpropillaminoV4.5.6.7- tetraidroimidazoí4.5.1-ikimbenzazepin-2n HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,17 (3H), 1,78 - 1,86 (2H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,98 - 7,06 (2H), 7,18 - 7,21 (1H), 7,38 - 7,41 (2H), 7,55 - 7,59 (2H)

Exemplo 19a

6-(r3-(5-Cloro-2-hidroxifenilV1-metilpropillamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikimbenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,39 - 1,43 (3H), 2,61 - 2,80 (2H), 4,88 - 4,92 (1H), 6,70 - 6,73 (1H), 6,97-7,04 (2H), 7,09 - 7,12 (2H), 7,27-7,31 (1H)

Exemplo 19b

6-(r3-(5-Cloro-2-hidroxifenilV1-metilpropil1aminoV7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -iklf 1 lbenzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,19 (3H), 1,70 - 1,87 (2H), 4,63 - 4,67 (1H), 6,63 - 6,66 (1H), 6,91 - 7,05 (4H), 7,15 - 7,18 (1H)

Exemplo 20

7-Hidróxi-6-lí3-(2-metoxifeniiyi-metilpropinamino)-4.5.6.7-tetraidiOimidazoí4.5.1- iklH 1benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,13 - 1,17 (3H), 3,73 - 3,75 (3H), 4,65 - 4,68 (1H), 6,78 - 6,87 (2H), 6,98-7,15 (4H), 7,17-7,21 (1H)

Exemplo 21

7-Hidróxi-6-(r3-(2-hidróxi-5-metoxifenilV1-metilpropil1amino)-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,16 - 1,19 (3H), 3,66 - 3,69 (3H), 4,69 - 4,74 (1H), 6,58 - 6,61 (1H), 6,63 - 6,66 (2H), 6,99 - 7,09 (2H), 7,22 - 7,24 (1H)

Exemplo 22

4-Hidróxi-3-(3-(r7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ikin Ibenzazepin

6-il1amino)butil)benzonitrila 1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,19 (3Η), 1,74 - 1,82 (2Η), 4,71 - 4,75 (1Η), 6,79 - 6,82 (1 Η), 6,99 - 7,09 (2Η), 7,25 - 7,28 (1 Η), 7,35 - 7,39 (1 Η), 7,42 - 7,44 (1 Η)

Exemplo 23

6-ff3-(4-Fluorofenil)-1-metilpropinamino)-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- ik1f11benzazepin-2( 1 H)-ona

1H-RMN (CD3OD): 1,08 - 1,13 (3Η), 1,71 - 1,81 (2Η), 4,60 - 4,64 (1Η), 6,88 - 6,99 (3Η), 7,00 - 7,06 (1 Η), 7,12 - 7,19 (3Η)

Exemplo 24

6-(f3-í4-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropillamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazepin-2( 1 H)-ona

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,12 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 4,65 - 4,70 (1H), 6,40 - 6,48 (2H), 6,99 - 7,11 (3H), 7,22 - 7,25 (1H)

Exemplo 25

6-(r3-(3.5-Dicloro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil1amino}-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,12 (3H), 1,80 - 1,88 (2H), 4,80 - 4,83 (1H), 7,00 - 7,03 (2H), 7,04 - 7,12 (2H), 7,27 - 7,29 (1H)

Exemplo 26

6-(f3-f4-Cloro-2-hidróxifenilV1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1 -iklf 1 Ibenzazepin^ 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,12 - 1,17 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,61 - 6,63 (1H), 6,77 - 6,79 (1H), 6,99 - 7,10 (3H), 7,20 - 7,22 (1H)

Exemplo 27

6-(í3-(3-Cloro-5-fluoro-2-hidroxifenilV1-metilpropinamino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazeoin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,12 (3H), 4,75 - 4,78 (1H), 6,80 - 6,82 (1H), 6,91 - 6,94 (1H), 7,00 - 7,03 (1H), 7,07 - 7,10 (1H), 7,25 - 7,30 (1H)

Exemplo 28a

6-(í3-f3-Fluoro-2-hidroxifenilV1-metilpropinaminol-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1 -ik1H1benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,12 - 1,15 (3H), 1,74 - 1,81 (2H), 4,70 - 4,72 (1H), 6,63 - 6,66 (1H), 6,80 - 6,87 (2H), 6,99 - 7,10 (2H), 7,23 - 7,25 (1H)

Exemplo 28b

6-(r3-(3-Fluoro-2-hidroxifenilV1-metilpropil1aminoV7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ik1H1benzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,16 - 1,20 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 4,65 - 4,68 (1H), 6,62 - 6,66 (1H), 6,80 - 6,89 (2H), 6,99 - 7,08 (2H), 7,18 - 7,21 (1H) Exemplo 29

6-(r3-(2.4-Diclorofenin-1-metilpropil1amino>-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazoí4.5.1- iklH 1benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,12 - 1,15 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 4,61 - 4,63 (1H), 6,96 - 7,04 (2H), 7,16 - 7,20 (2H), 7,22 - 7,24 (1H), 7,36 - 7,38 (1H)

Exemplo 30

7-Hidróxi-6-C(1-metil-3-f3-('trifluorometil)feniHpropil)aminoV4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,14 - 1,17 (3H), 1,78 - 1,87 (2H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,99 - 7,09 (2H), 7,20-7,22(1 H), 7,41-7,50 (3H), 7,51-7,52(1 H)

Exemplo 31

7-Hidróxi-6-((3-r2-hidróxi-5-(trifluorometihfenin-1-metilpropil)aminoV4.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1 -iklf 11benzazeoin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,38 - 1,41 (3H), 2,00 - 2,10 (2H), 4,19 - 4,23 (1H), 6,88 - 6,91 (1H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,10 - 7,14 (1H), 7,30 - 7,35 (2H), 7,40 - 7,44 (1H)

Exemplo 32

6-(r3-(2-Cloro-6-fluorofenilV1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1-ik1fnbenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (d6-DMSO): 1,00 - 1,06 (3H), 4,50 - 4,55 (1H), 6,81 - 6,85 (1H), 6,90 - 6,96 (1H), 7,01 - 7,05 (1H), 7,12 - 7,19 (1H), 7,20 - 7,26 (2H)

Exemplo 33

N-f2-(3-(r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ik1f11benzazepin-6-

inamino)butil)fenil1metanossulfonamida

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,13 (3H), 2,90 - 2,92 (3H), 4,90 - 4,92 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,06-7,08 (1H), 7,16-7,21 (2H), 7,25 - 7,34 (2H), 7,39-7,41 (1H)

Exemplo 34

7-Hidróxi-6-(r3-(4-metoxifenilV1-metilpropil1aminoV4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- iklf 1 lbenzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,07 - 1,15 (3H), 3,69 - 3,72 (3H), 4,59 - 4,64 (1H), 6,71 - 6,77 (2H), 6,96 - 7,05 (4H), 7,12 - 7,17 (1H)

Exemplo 35

7-Hidróxi-6-(í3-(2-isopropoxifenilV1-meti|propil1amino)-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,14 (3H), 1,25 - 1,30 (6H), 4,50 - 4,52 (1H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,75-6,79 (1H), 6,83 - 6,86 (1H), 7,00-7,11 (4H), 7,18 - 7,20 (IH)

Exemplo 36

6-(r3-(3-Fluoro-4-hidroxifenilV1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazoí4.5· 1 -iklí 11benzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,18 (3H), 1,75 - 1,82 (2H), 4,63 - 4,65 (1H), 6,77 - 6,80 (2H), 6,85 - 6,87 (1H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,05 - 7,07 (1H), 7,20 - 7,22 (1H)

Exemplo 37

6-(r3-(2.3-Difluoro-4-hidroxifenil)-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazoí4.5.1-ikimbenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,20 - 1,22 (3H), 1,80 - 1,86 (2H), 4,73 - 4,75 (1H), 6,60 - 6,64 (1H), 6,79-6,82 (1H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,05 - 7,07 (1H), 7,21 - 7,23 (1H)

Exemplo 38

6-(í3-(2-Fluoro-4-hidroxifenilV1-metilpropil1aminoV7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazof4,5.1-ik1f1lbenzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,14 - 1,16 (3H), 1,75 - 1,81 (2H), 4,63 - 4,65 (1H), 6,78 - 6,80 (2H), 6,86 - 6,88 (1H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,03 - 7,05 (1H), 7,20 - 7,22 (1H)

Exemplo 39

7-Hidróxi-6-(r3-(3-hidroxifenilV1-metilpropil1amino)-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1-

ik1f11benzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,13 (3H), 1,75 - 1,82 (2H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,57 - 6,59 (1H), 6,71 - 6,74 (2H), 6,98 - 7,05 (3H), 7,19 - 7,22 (1H)

Exemplo 40

6-ff3-(2-Fluorofenil)-1-metilprop-2-en-1-illamino)-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazeoin-2( 1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 1 (535 mg, 2,1 mmols) em metanol (10 ml) foi adicionado o composto da Preparação 33 (378 mg, 2,3 mmols) em metanol (5 ml), seguido por trietilamina (88 μ\, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura 25 ambiente durante 1 h, antes da adição de cianoboroidreto de sódio (329 mg, 5,2 mmols). Depois de agitar durante 72 h, boroidreto de sódio (40 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi extinta por adição de água. A mistura foi agitada durante um adicional de 1 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3 x 15 ml) e os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 diclorometano e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 25M Biotage®) condicionado com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 93:7]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21,4 mm, 5//m), 20 ml/min, usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [30:70 de 0 a 32 min;

30:70 a 5:95 de 32 a 33 min; 5:95 de 33 a 36 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 40a (9 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - 14,14 min. Outras frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 40b (14 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção 14,41 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC5O de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 40a Primeiro par de 368,4 368,2 242 65,1 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC 40b Segundo par de 368,4 368,2 33,2 18 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 40a

1H-RMN (CD3OD): 1,21 - 1,24 (3H), 4,62 - 4,66 (1H), 6,10 - 6,16 (1H), 6,62 - 6,69 (1H), 6,95 - 7,10 (4H), 7,15 - 7,21 (2H), 7,45 - 7,50 (1H)

Exemplo 40b

1H-RMN (CD3OD): 1,19 - 1,23 (3H), 4,73 - 4,77 (1H), 6,20 - 6,28 (1H), 6,70 - 6,76 (1H), 6,96 - 7,10 (4H), 7,18 - 7,22 (2H), 7,45 - 7,50 (1H)

Foram similarmente preparados:

X

o

EC50 EC50 Do com¬ MH+ ex¬ MH+ Comentário de de posto de Exemplo R da Estrutura perimen¬ espe¬ bovi¬ suíno Prepara¬ tal rado no nM nM 41 Vcf Mistura de 4 366,5 366,2 13,3 6,6 171 diastereoisô¬ meros 42 ,s, Segundo par 443,0 443,2 258 104 65 HN '0 de eluição de "W5 enantiômeros - Método A de HPLC Exemplo 41

7-Hidróxi-6-fr3-(3-hidroxifenilV1-metilprop-2-en-1-iHamino)-4.5.6.7- tetraidroimidazoí4.5.1-ikinibenzazepin-2( 1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,20 - 1,30 (3H), 4,65 - 4,76 (1H), 5,95 - 6,10 (1H), 6,40 - 6,50 (1H), 6,60 - 6,70 (1H), 6,80 - 6,90 (2H), 7,00 - 7,15 (3H), 7,20 - 7,26 (1H)

Exemplo 42

N-(2-r3-(r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazoí4.5.1-ikinibenzazepin-6-il1 aminolbut-1 -en-1 -illfenillmetanossulfonamida

1H-RMN (CD3OD): 1,24 - 1,28 (3H), 2,90 - 2,92 (3H), 4,66 - 4,68 (1H), 6,03 - 6,09 (1H), 6,97 - 7,05 (3H), 7,20 - 7,26 (3H), 7,30 - 7,32 (1H), 7,61 - 7,63 (1H)

Exemplo 43

7-Hidróxi-6-lf3-(3-hidroxifenilV1-metilpropinaminoM.5.6,7-tetraidroimidazof4.5.1- ik1í11benzazepin-2(1 HVona

Uma mistura do composto do Exemplo 41 (15 mg, 40,2 //rnols) e paládio (10 % em carbono, 4 mg) em metanol (2 ml) foi hidrogenado (60 psi) durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto

do Exemplo 43 (15 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 43 Mistura de 4 dias¬ 368,3 368,2 7,2 5,6 tereoisômeros Exemplo 43

1H-RMN (CD3OD): 1,10-1,20 (3H), 4,60 - 4,70 (1H), 6,58 - 6,70 (3H), 6,95 - 7,10 (3H), 7,15-7,22 (1H)

Exemplo 44

5 7-Hidróxi-6-((3-r3-(hidroximetihfenil1-1-metilpropil)amino)-4.5.6.7-

tetraidroimidazor4.5.1 -iklH 1benzazeoin-2( 1 H)-ona

Uma mistura do composto da Preparação 1 (100 mg, 0,4 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,6 mmol) e o composto da Preparação 34 (138 mg, 0,8 mmol) em metanol (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. Boroidreto de sódio (44 mg, 1,2 mmol) depois foi 10 adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com metanol (8 ml) e resina de troca iônica Amberlyst® 15 (3,5 g, preparada de acordo com J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite e a solução foi separada por filtração. A resina foi lavada com metanol (100 ml) e tratada com amônia em metanol (2 N, 5 ml). Depois de agitar durante 2 h, a solução foi se15 parada por filtração e a resina foi lavada com amônia em metanol (2 N, 2 x 5 ml). As lavagens de metanol/amônia combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (1:1, 1,5 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini 150 mm x 21,4 mm, 5 μπ\, 20 ml/min) usando um gradiente de amônia aquosa 0,1 % : acetonitrila (9:1) : amônia aquosa 0,1 % : acetonitrila 20 (1:9) [1:0 a 0:1 de 0 a 20 min; 0:1 de 20 a 25 min]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o intermediário insaturado do composto do título (14 mg).

Uma mistura do intermediário insaturado do composto do título (14 mg, 0,04 mmol) e óxido de platina (IV) (1 mg) em água (0,5 ml) e álcool isopropílico (0,5 ml) foi agitada sob hidrogênio (60 psi) durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de Arbocel®, lavada com de álcool isopropílico (0,5 ml), e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do Exemplo 44 (10 mg).

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 44 Mistura de 4 dias- 382,1 382,2 75,7 61,7 tereoisômeros Exemplo 44

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,20 (3H), 4,50 - 4,60 (2H), 4,63 - 4,66 (1H), 6,90 - 7,10 (3H), 7,11 -7,25 (3H)

Exemplo 45

6-(r3-(4-Aminofenil)-1-metilpropinamino)-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazof4.5.1-

ikimbenzazepin-2í 1 H)-ona

Uma solução do composto da Preparação 67 (500 mg, 1,3 mmol) em metanol (5 ml) foi passada através de um hidrogenador H-Cube (8 ml/min, 1 atm, 55 °C) usando um catalisador de paládio (10 % em carbono). A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dis10 solvido em acetonitrila (2 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21 mm, 5 μιτι, 25 ml/min) usando um gradiente de amônia aquosa 1 % : acetonitrila [5:95 a 40:60 (de 0 a 6 min) a 98:2 (de 10 a 10,5 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 45 (4 mg) como um enantiômero único.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 45 Mistura de 4 dias- 367,2 367,2 30,3 21 tereoisômeros Exemplo 45

1H-RMN (de-DMSO): 0,97 - 1,00 (3H), 2,61 - 2,65 (1H), 2,98 - 3,01 (1H), 4,77 - 4,79 (1H), 6,42 - 6,45 (2H), 6,79 - 6,82 (2H), 6,82 - 6,84 (1H), 6,90 - 6,92 (1H), 7,03 - 7,05 (1H) Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,80 min Foi similarmente preparado:

Exemplo 46

6-(í3-(3-Aminofenih-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- ikinibenzazepin-2( 1 H)-ona Exemplo Comentário da MH+ expe¬ MH+ EC50 de EC50 de Do compos¬ Estrutura rimental espe¬ bovino suíno to de Prepa¬ rado nM nM ração 46 Enantiômero único 367,2 367,2 33,8 28,9 68 W étodo A de HPLC - tempo de retenção de 1 ,98 min Exemplo 47

6-(r3-(3.5-Dibromo-2-hidroxifenilV1-metilpropil1aminoV7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ik]M1benzazepin-2(1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 69 (2,1 g, 5,7 mmols) em N1N

dimetilformamida (10 ml) e diclorometano (40 ml) foi adicionado às gotas o composto da Preparação 148 (3,6 g, 17,2 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h, antes da adição de diclorometano (100 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (10 ml). Depois de agitar durante 10 min, a solução foi ajustada ao pH 7 por adição de ácido cítrico sólido e solução de tiossulfato de sódio aquosa (50 ml) foi adicionada. A solução foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionados metanol (150 ml) e sílica (50 g). A pasta fluida foi concentrada a vácuo e a mistura de sílica/produto foi passada através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi triturado com diclorometano (50 ml). Ao resíduo foram adicionados metanol (50 ml) e sílica (10 g) e a pasta fluida foi concentrada a vácuo. A mistura de produto/sílica foi purificada por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 65i Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 90:10]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 48 (300 mg) como um par de enantiômeros. Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,8 min

1H-RMN (d6-DMSO): 0,99 - 1,02 (3H), 4,64 - 4,68 (1H), 6,85 - 6,87 (1H), 6,92 - 6,94

(1H), 7,15 - 7,17 (1H), 7,20 - 7,22 (1H), 7,42 - 7,43 (1H)

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 47 Segundo par de 523,9 524,0 >200 >300 eluição de enanti¬ ômeros - Método A de HPLC Exemplo 48

Sal de cloridreto de 7-hidróxi-6-(f3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropinamino)-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ik1í11benzazepin-2(1 HVona

A uma mistura do composto da Preparação 9 (7,2 g, 28,2 mmols) e trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmols) em metanol (40 ml) foi adicionado o composto da Preparação 41 (5,6 g, 33,8 mmols) seguido por cianoboroidreto de sódio (2,7 g, 42,3 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 18 h, antes da adição de água (3 ml), ácido cítrico (3,0 g) e hidrogenocarbonato de sódio (3,0 g). Depois de agitar durante 30 min, a solução foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionados metanol (250 ml) e sílica. A pasta fluida foi concentrada a vácuo e a mistura de sílica/produto foi passada através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1], O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 65M Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [95:5 a 93:7], As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitriIa (4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 250 mm x 50 mm, 10 μηη, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95): acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [90:10 a 50:50 (de 3 a 10 min) a 40:60 (de 18 a 20 min) a 5:95 (de 20 a 21 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem a base livre do composto do Exemplo 48 (1,1 g) como um enantiômero único. A uma solução da base livre do composto do Exemplo 48 (419 mg, 1,1 mmol) em metanol (6 ml), a 0 °C, foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 M, 1,30 ml). Depois de agitar durante 1,5 h, éter dietílico (34 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 x 40 ml) e seco em um forno a vácuo a 50 0C para fornecer o sal de cloridreto, o composto do Exemplo 48 (418 mg). Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,1 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 48 Enantiômero único. 368,1 368,2 1,0 1,9 Sal de HCI Exemplo 48

Exemplo 49

6-fr3-(3.5-Dibromo-2-hidroxifenil)-1-metilpiOPÍI1aminoV7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazoí4.5.1 -ikU 11benzazepin-2( 1 H)-ona

A uma mistura do composto da Preparação 9 (2,5 g, 9,8 mmols) e trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmols) em metanol (15 ml) foi adicionado o composto da Preparação 70 (3,7 g, 11,0 mmols), seguido por cianoboroidreto de sódio (0,9 g, 14,7 mmols). A mistura de reação foi 10 aquecida a 50 0C durante 18 h, esfriada e extinta com ácido cítrico. A mistura foi ajustada ao pH 7 por adição de hidrogenocarbonato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi préabsorvido em sílica e passado através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 65i Biotage®) com eluição por gradiente, 15 diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [97:3 a 94:6], As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 49 (765 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,70 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe- EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 49 Enantiômero único N/A N/A 1,6 2,3 Exemplo 49

1H-RMN (de-DMSO): 0,97 - 1,00 (3H), 4,68 - 4,70 (1H), 6,85 - 6,87 (1H), 6,94 - 6,97

(1H), 7,17 - 7,19 (1H), 7,20 - 7,22 (1H), 7,40 - 7,41 (1H)

Exemplo 50

6-fr3-(2-Cloro-3-hidroxifenil)-1-metilpropil1amino)-7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazof4.5.1 -iklf 11benzazepin-2( 1 HVona 10

15

A uma mistura do composto da Preparação 9 (300 mg, 1,2 mmol) e o composto da Preparação 49 (280 mg, 1,4 mmol) em metanol (5 ml), sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (111 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C, sob nitrogênio, durante 18 h. Depois de esfriar, ácido cítrico (500 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 0C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (0,2 ml), seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 40+M Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 89:11]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e ainda purificadas por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21,4 mm, 5 //m, 20 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95): acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [90:10 a 78:22 (de 2 a 8 min) a 50:50 (de 15 a 20 min) a 5:95 (de 21 a 22 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 50 (61 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,51 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 50 Enantiômero único 402,3 402,2 1,7 1,3 20

25

Exemplo 50

1H-RMN (CD3OD): 1,26 - 1,28 (3H), 1,78 - 1,85 (2H), 4,65 - 4,67 (1H), 6,73 - 6,76 (2H), 6,98 - 7,03 (2H), 7,04 - 7,07 (1H), 7,19 - 7,21 (1H)

Exemplo 51

2.2.2-Trifluoro-N-{2-í3-fl7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1- ikir 11benzazepin-6-il1amino)butinfenil)acetamida

A uma mistura do composto da Preparação 9 (247 mg, 1,0 mmol) e o composto da Preparação 71 (250 mg, 1,0 mmol) em metanol (8 ml), sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,04 ml, 0,4 mmol). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (91 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 0C sob nitrogênio durante 18 h. Depois de esfriar, ácido cítrico (500 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 0C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (0,2 ml), seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi pré-absorvido em sílica (10 g) e passado através de um tampão de sílica (10 g), eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O fil5 trado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21,4 mm, 5 μιτι, 20 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95) : acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [90:10 a 80:20 (de 2 a 15 min) a 50:50 (de 24 a 26 min) a 5:95 (de 26 a 28 min)]. As frações apropriadas foram combi10 nadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 51 (61 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,72 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe- EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 51 Enantiômero único N/A N/A 3,6 11 Exemplo 51

1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,17 (3H), 2,57 - 2,60 (2H), 4,64 - 4,66 (1H), 6,59 - 6,61 (1H), 6,67 - 6,69 (1H), 6,91 - 6,97 (2H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,05 - 7,07 (1H), 7,20 - 7,22 (1H)

Exemplo 52

4-í-3-(r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepin-6-

inamino)butil1-N-(2.2.2-trifluoroetil)benzamida

A uma mistura do composto da Preparação 9 (293 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado o composto da Preparação 89 (172 20 mg, 0,6 mmol), seguido por cianoboroidreto de sódio (108 mg, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 18 h. Depois de esfriar, a mistura foi extinta por adição de água (3 ml) e ácido cítrico foi adicionado, seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min e depois passada através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [3:1]. 25 O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 6 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 250 mm x 50 mm, 10 //m, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95): acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) [90:10 a 65:35 (de 2 a 5 min) a 50:50 (de 11 a 12 min) a 5:95 (de 14 a 15 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 52 (120 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 13,47 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 52 Enantiômero único 477,1 477,2 7,7 38,4 Exemplo 52

1H-RMN (CD3OD): 1,16 - 1,19 (3H), 2,75 - 2,79 (2H), 4,04 - 4,10 (2H), 4,63 -, 4,65 (1H), 6,98 - 7,00 (1H), 7,01 - 7,03 (1H), 7,19 - 7,21 (1H), 7,30 - 7,33 (2H), 7,75 - 7,77 (2H) Exemplo 53

Ácido 3-rr3-(r7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ik1H1benzazepin-6-

illaminolbutillbenzóico

A uma mistura do composto da Preparação 9 (277 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (0,05 ml, 0,3 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado o composto da Preparação 51 (250 mg, 1,3 mmol), seguido por cianoboroidreto de sódio (102 mg, 1,6 mmol) e a mistura de rea15 ção foi aquecida a 50 0C durante 18 h. Depois de esfriar, a mistura foi extinta por adição de água (3 ml) e ácido cítrico foi adicionado, seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min e depois passada através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [3:1].

O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 6 ml) 20 e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21 mm, 5 μιτι, 25 ml/min) usando um gradiente de amônia aquosa 0,1 % : acetonitrila [5:95 a 20:80 (de 0 a 6 min) a 98:2 (de 8 a 8,5 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 53 (72 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 8,11 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 53 Enantiômero único 396,1 396,2 167 78,8 Exemplo 53

1H-RMN (CD3OD): 1,38 - 1,40 (3H), 4,90 - 4,92 (2H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,08 - 7,11 (1 Η), 7,27 - 7,33 (3H), 7,78 - 7,80 (1 Η), 7,84 - 7,86 (1 Η)

Exemplo 54

6-fí3-(4.5-Difluoro-2-hidroxifenin-1-metilpropinaminol-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazor4.5.1-ik1H1benzazepin-2(1 HVona

A uma mistura do composto da Preparação 9 (445 mg, 1,7 mmol) e o composto da Preparação 52 (418 mg, 2,1 mmols) em metanol (5 ml), sob nitrogênio, foi adicionada trietiIamina (0,07 ml, 0,5 mmol). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (164 mg, 2,6 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C sob nitrogênio durante 18 h. Depois de esfriar, ácido cítrico (500 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 0C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (0,2 ml), seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi pré-absorvido em sílica (10 g) e passado através de um tampão de sílica (10 g), eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 40+M Biotage®) com eluição por gradiente, diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [96:4 a 89:11]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 54 (69 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 14,49 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe- EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 54 Enantiômero único N/A N/A Exemplo 54

1H-RMN (CD3OD): 1,15 - 1,17 (3H), 1,70 - 1,76 (2H), 4,65 - 4,67 (1H), 6,58 - 6,60 (1H), 6,93 - 6,99 (2H), 7,02 - 7,04 (1H), 7,22 - 7,24 (1H)

Os seguintes foram preparados por métodos similares àqueles usados para os Exemplos 48 a 54: ο

Exemplo R Comentário MH+ ex¬ MH+ ECso EC50 Do com¬ da Estrutura perimen¬ espe¬ de de posto da tal rado bovi¬ suíno Prepara¬ no nM nM ção: 55 u OH Enantiômero 436,3 436,1 4,3 2,7 53 único 56 >o Enantiômero 459,2 459,2 5,2 2,8 72 "'cKb único 57 VAr Enantiômero N/A N/A 6,1 7,1 73 H O único 58 F Enantiômero N/A N/A 1,1 2,4 56 3-/ único 59 Enantiômero N/A N/A 10,4 12,1 74 único 60 ^-^Q-ok Enantiômero 436,2 436,2 10,5 15,9 54 CF3 único 61 H 0 Enantiômero 423,2 423,2 12 12,5 75 único 62 Enantiômero 409,2 409,2 24,3 18,9 90 único 63 hV Enantiômero 409,2 409,2 39,2 40,8 76 único 64 Enantiômero 435,2 435,2 46,4 42,9 95 único 65 ■vAv Enantiômero 445,2 445,2 74,7 31,5 77 H O único 66 hH, Enantiômero 395,2 395,2 137 141 96 único 67 «A /r^O-iY0 Enantiômero 507,1 507,2 156 N/A 101 * °"Q único 68 H,C - Enantiômero 396,2 396,2 198 128 50 único 69 Enantiômero 499,1 499,2 234 50,3 102 único Exemplo 55

6-(r3-(2.6-Dicloro-3-hidroxifenil>1-metilpiOPinaminoV7-hidróxi-4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ik1f11benzazepin-2(1 HVona

1H-RMN (CD3OD): 1,18-1,20 (3H), 4,67 - 4,69 (1H), 6,74 - 6,76 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,03 - 7,05 (1H), 7,08 - 7,10 (1H), 7,20 - 7,22 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,28 min Exemplo 56

N-f2-f3-fr7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazof4.5.1-ik]fnbenzazepin-6- il1amino)butinfenil)etanossulfonamida MH+experimental 459,2; esperado 459,2

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,12 (3H), 1,28 - 1,31 (3H), 3,05 - 3,11 (2H), 4,15 - 4,19 (1H), 6,98 - 7,00 (1H), 7,06 - 7,08 (1H), 7,12 - 7,18 (2H), 7,24 - 7,26 (1H), 7,30 - 7,32 (1H), 7,38-7,40 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,77 min Exemplo 57

2.2.2-Trifluoro-N-(3-í3-(r7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-

ik1f11benzazepin-6-illamino)butil1fenil)acetamida

Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,19 min Exemplo 58

6-ÍT3-(3-Fluoro-4-hidroxifenih-1-metilpropinamino)-7-hidróxi-4.5.6.7-

tetraidroimidazor4.5.1-iklf11benzazepin-2MH)-ona

1H-RMN (CD3OD): 1,40 - 1,42 (3H), 2,05 - 2,11 (2H), 4,95 - 4,97 (1H), 6,83 - 6,87 (2H), 6,97 - 7,00 (1H), 7,03 - 7,05 (1H), 7,10 - 7,13 (1H), 7,30 - 7,32 (1H)

Exemplo 59

2.2.2-Trifluoro-N-(4-f3-íT7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazof4.5.1-

ik1f11benzazepin-6-il1amino)butinfenil)acetamida

1H-RMN (CD3OD): 1,09 - 1,12 (3H), 1,70 - 1,80 (2H), 4,61 - 4,63 (1H), 6,61 - 6,64 (2H), 6,88 - 6,91 (2H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,03 - 7,05 (1H), 7,18 - 7,20 (1H) Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,90 min Exemplo 60

7-Hidróxi-6-((3-r4-hidróxi-3-(trifluorometinfenil1-1-metilpropil>aminoV4.5.6.7- tetraidroimidazor4.5.1-ikirnbenzazepin-2n HVona 1H-RMN (CD3OD): 1,14 - 1,16 (3H), 1,76 - 1,84 (2H), 4,64 - 4,66 (1H), 6,80 - 6,82

(1H), 6,99-7,01 (1H), 7,02 - 7,04 (1H), 7,20-7,23 (2H), 7,29-7,31 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,50 min Exemplo 61

N-(3-í3-ir7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazoí4.5.1-ikirnbenzazepin-6- il1amino>butil1fenil)propanamida

1H-RMN (CD3OD): 1,10 - 1,12 (3H), 1,17 - 1,20 (3H), 2,36 - 2,40 (2H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,89 - 6,91 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,02 - 7,05 (1H), 7,17 - 7,20 (2H), 7,30 - 7,32 (1H), 7,40-7,42 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,67 min Exemplo 62

3-r3-fr7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ik1H1benzazepin-6-

il1amino)butil1-N-metilbenzamida

1H-RMN (CD3OD): 1,16 - 1,18 (3H), 2,90 - 2,91 (3H), 4,63 - 4,65 (1H), 6,98 - 7,01 (1H), 7,03-7,06 (1H), 7,18 - 7,20 (1H), 7,32-7,37 (2H), 7,38 - 7,40 (1H), 7,65 - 7,67 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,40 min

Exemplo 63

N-f2-r3-(r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5,6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ik1í11benzazepin-6-

illaminolbutillfeniPacetamida

1H-RMN (CD3OD): 1,11-1,14 (3H), 2,07 - 2,09 (3H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,04 - 7,07 (1H), 7,15 - 7,22 (3H), 7,22 - 7,27 (2H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,46 min Exemplo 64

N-Ciclopropil-4-r3-fr7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1- ikiri1benzazepin-6-inamino)butil1benzamida 1H-RMN (de-DMSO): 0,54-0,59 (2H), 0,62 - 0,66 (2H), 0,98 - 1,02 (3H), 3,00 - 3,03

(1H), 4,47 - 4,50 (1H), 6,81 - 6,83 (1H), 6,89 - 6,92 (1H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,20 - 7,23 (2H), 7,67 -7,70 (2H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 12,01 min Exemplo 65

N-(3-r3-ir7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazoí4.5.1-ikiri1benzazepin-6-

inaminolbutiUfeniDirtetanossulfonamida

1H-RMN (CD3OD): 1,14 - 1,16 (3H), 2,90 - 2,92 (3H), 4,62 - 4,64 (1H), 6,97 - 7,01 (à (2H), 7,02-7,07 (2H), 7,09-7,11 (1H), 7,19-7,22 (2H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 10,00 min Exemplo 66

3-r3-(f7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazof4.5.1-ik1[11benzazepin-6- illaminolbutillbenzamida

1H-RMN (CD3OD): 1,37 - 1,39 (3H), 4,86 - 4,88 (1H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,07 - 7,10 (1H), 7,26 - 7,31 (3H), 7,78 - 7,80 (1H), 7,85 - 7,86 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 8,02 min Exemplo 67

N~f4-r3-(r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ikiri1benzazepin-6-

inaminolbutillfenillbenzenossulfonamida

1H-RMN (CD3OD): 1,06 - 1,09 (3H), 4,60 - 4,62 (1H), 6,96 - 7,00 (2H), 7,00 - 7,06 (4H), 7,18-7,20 (1H), 7,41 -7,45 (2H), 7,49-7,51 (1H), 7,70-7,72 (2H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 11,41 min Exemplo 68

Ácido 4-f3-(r7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazoí4.5.1-ik1fnbenzazepin-6- inamino)butinbenzóico

1H-RMN (CD3OD): 1,25 - 1,27 (3H), 1,90 - 2,00 (2H), 4,78 - 4,80 (1H), 7,00 - 7,02 (1H), 7,06 - 7,09 (1H), 7,20 - 7,24 (3H), 7,84 - 7,86 (2H)

Método A de HPLC - tempo de retenção de 8,02 min

Exemplo 69

1.1.1-T rifluoro-N-f4-F3-ir7-hidróxi-2-oxo-1.2.4.5,6.7-hexaidroimidazoí4.5.1 ikirnbenzazepin-6-inamino)butinfenil)metanossulfonamida

1H-RMN (CD3OD): 1,36 - 1,38 (3H), 1,96 - 2,05 (2H), 4,80 - 4,82 (1H), 7,02 - 7,09 (5H), 7,09 - 7,12 (1H), 7,25 - 7,27 (1H)

Método A de HPLC - tempo de retenção 9,92 min Exemplo 70

4-r3-ir7-Hidróxi-2-oxo-1,2.4,5.6.7-hexaidroimidazoí4.5.1-ikinibenzazepin-6- inaminolbutillbenzoato de metila

A uma mistura do composto da Preparação 9 (207 mg, 0,8 mmol) e trietilamina

(0,03 ml, 0,2 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado o composto da Preparação 97 (186 mg, 1,0 mmol), seguido por cianoboroidreto de sódio (76 mg, 1,2 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50 0C durante 18 h. Cianoboroidreto de sódio adicional (76 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 0C durante 18 dias adicionais. Depois de esfriar, a mistura foi extinta por adição de água (3 ml) e ácido cítrico foi adicionado, seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min e depois concentrada a vácuo. Ao resíduo foram adicionados metanol (250 ml) e sílica e a mistura foi concentrada a vácuo. A mistura de produto/sílica foi passada através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila : água (9:1, 4 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Sistema Gilson, coluna Gemini C18 150 mm x 21,4 mm, 5 μιτι, 20 ml/min) usando acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (5:95): acetonitrila : amônia aquosa 0,1 % (95:5) gradiente [90:10 a 78:22 (de 2 a 5 min) a 70:30 (de 16 a 18 min) a 5:95 (de 30 a 31 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do Exemplo 70 (6 mg) como um enantiômero único. Método A de HPLC - tempo de retenção de 14,01 min.

Exemplo Comentário da MH+ experi¬ MH+ espe¬ EC50 de bo¬ EC50 de suí¬ Estrutura mental rado vino nM no nM 70 Enantiômero único 410,2 410,2 8,2 6,2 Exemplo 70

1H-RMN (d6-DMSO): 1,00 - 1,03 (3H), 3,79 - 3,82 (3H), 4,48 - 4,50 (1H), 6,83 - 6,85 (1H), 6,88 - 6,91 (1H), 7,02 - 7,05 (1H), 7,30 - 7,33 (2H), 7,91 - 7,94 (2H)

Preparação 1

Sal de cloridreto de 6-amino-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- ikimbenzazepin-2(1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 2 (53,5 g, 211 mmols) em metanol (2600 ml), a 0 °C, foi adicionado boroidreto de sódio (8,8 g, 232 mmols), durante 30 min. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h, antes da adição de ácido clorídrico (2 N, 120 ml). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol : água (3:1, 700 ml). O sólido foi lavado com éter dietílico e seco em um forno a vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (33,8 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 2,00 - 2,10 (1H), 2,30 - 2,40 (1H), 3,60 - 3,70 (1H), 4,10 - 4,20 (1H), 4,85 - 4,95 (1H), 6,45 - 6,50 (1H), 6,90 - 6,95 (1H), 6,95 - 7,00 (1H), 7,15 - 7,20 (1H)

Preparação 2

Sal de cloridreto de 6-amino-5.6-diidroimidazof4.5.1-ik1fnbenzazepino-2.7(1H.4H)

diona Uma mistura do composto da Preparação 3 (35,3 g, 153 mmols) e paládio (10 % em carbono, 11 g) e ácido clorídrico concentrado (25,5 ml) em metanol (300 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio (22 psi) durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Arbocel®, lavada com metanol e água, e assegurou-se que o catalisador não a 5 secou completamente. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi triturado com acetona para fornecer o composto do título (30,0 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 2,20 - 2,30 (1H), 2,40 - 2,50 (1H), 3,70 - 3,80 (1H), 4,30 - 4,40 (1H), 4,60 - 4,70 (1H), 7,10 - 7,15 (1H), 7,25 - 7,30 (1H), 7,60 - 7,65 (1H)

Preparação 3

4.5-Diidroimidazor4.5.1-ikinibenzazepino-2.6.7(1 HVtriona 6-oxima

A uma solução do composto da Preparação 4 (10,3 g, 51 mmols) em ácido acético (150 ml) foi adicionado nitrito de terc-butila (16 ml, 135 mmols), seguido por ácido clorídrico (4 N em dioxano, 33,4 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e depois filtrada. O material sólido foi seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do título. (10,0 g).

MH+experimental 232,1 ; esperado 232,1 Preparação 4

5.6-Diidroimidazor4,5.1-ik1í11benzazepino-2.7(1H.4HVdiona

A uma solução do composto da Preparação 5 (45,0 g, 0,2 mol) em diclorometano (150 ml) foi adicionado cloreto de tionila (30 ml, 0,4 mol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionados diclorometano (1000 ml) e cloreto de alumínio (84,0 g, 0,6 mol), adicionados às porções. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 h e depois concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água gelada (2000 ml) e ácido clorídrico concentrado (50 ml), seguido por água gelada adicional (2000 ml). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (4 x 250 ml) e dissolvido em solução de hidróxido de sódio (1 N, 600 ml). A solução foi lavada com diclorometano (2 x 150 ml) e cicloexano (150 ml) e ajustada ao pH 10 por adição de gelo seco. O material sólido foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 50 ml) e seco durante a noite a 40 0C para fornecer o composto do título (30,0 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 2,03 - 2,11 (2H), 2,90 - 3,00 (2H), 3,85 - 3,95 (2H), 7,02 - 7,10 (1H), 7,17 - 7,24 (1H), 7,50 - 7,58 (1H)

Preparação 5

Ácido 4-(2-oxo-2.3-diidro-1 H-benzimidazol-1-il)butanóico A uma solução do composto da Preparação 6 (152,0 g, 0,6 mol) em tetraidrofurano

(600 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (75 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e depois vertida em água (700 ml). A mistura foi filtrada, lavada com água (750 ml) e o material sólido foi seco durante a noite a 40 0C para fornecer o composto do título (155,5 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 1,80 - 1,89 (2H), 2,20 - 2,25 (2H), 3,74 - 3,82 (2H), 6,96 - 7,01 (3H), 7,05-7,10 (1H)

Preparação 6

Ácido 4-(3-isopropenil-2-oxo-2.3-diidro-1H-benzimidazol-1-ihbutanóico A uma solução do composto da Preparação 7 (223,8 g, 0,7 mol) em tetraidrofurano (500 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (15 % em p/p, 500 ml). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 4 h, esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O tetraidrofurano foi removido por destilação a vácuo (38 °C) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 400 ml) e cicloexano (2 x 300 ml). À camada aquosa foi adicionado ácido acético glacial (250 ml) e a solução foi esfriada a 2 0C. Depois de agitar durante 30 min, o produto foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 250 ml) a 2 0C. O sólido foi seco durante a noite a 40 0C para fornecer o composto do título (307,5 g).

MH+ experimental 261,2; esperado 261,1 Preparação 7

4-(3-lsopropenil-2-oxo-2.3-diidro-1 H-benzimidazol-1-il)butanoato de etila Uma mistura do composto da Preparação 8 (114,0 g, 0,7 mol), carbonato de potássio (136 mg, 1 mol) e o composto da Preparação 166 (167,4 g, 0,9 mol) em acetona (500 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura de reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, lavada com acetona (250 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi seco durante a noite a 40 0C para fornecer o composto do título (223,8 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 1,10 - 1,20 (3H), 2,10 - 2,15 (3H), 3,95 - 4,07 (2H), 5,10 - 5,12 (1H), 5,35-5,39 (1H), 7,00 - 7,10 (3H), 7,20 - 7,26 (1H)

Preparação 8

1 -lsopropenil-1.3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 140 (98,0 g, 0,9 mol) em xileno (420 ml), a 120 °C, foi adicionado 1,8-diazobicilo[5,4,0]undec-7-eno (1,5 ml), seguido pelo com30 posto da Preparação 141 (130,0 g, 1,0 mol), adicionado durante 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 150 0C, usando um aparelho Dean-Stark, durante 60 h e depois esfriada até a temperatura ambiente. O produto sólido foi isolado por filtração, lavado com xileno frio (250 ml), e seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (208,4 g).

1H-RMN (d6-DMSO): 2,08 - 2,11 (3H), 5,05 - 5,11 (1H), 5,34 - 5,37 (1H), 6,98 - 7,01 (3H), 7,01 - 7,06 (1H), 10,90 - 11,00 (1H)

Preparação 9

Sal de cloridreto de (6R.7R)-6-amino-7-hidróxi-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- ikinibenzazepin-2(1 HVona Ao composto da Preparação 10 (160 mg, 0,5 mmol) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 N em dioxano, 1,25 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado dioxano (10 ml). A solução foi reconcentrada a vácuo para fornecer o composto do título como o sal de cloridreto (135 mg).

1H-RMN (CD3OD): 2,07 - 2,13 (1H), 2,41 - 2,44 (1H), 3,50 - 3,54 (1H), 3,78 - 3,82 (1H), 4,20-4,26 (1H), 7,01 -7,04(1H), 7,10 - 7,14 (1H), 7,35 - 7,37 (1H)

Síntese alternativa

Uma mistura do composto da Preparação 3 (11,0 g, 48 mmols), dímero de ródio cloro(norbornadieno) (55 mg, 0,1 mmol) e 1-[(S)-ferrocenil-2-(R)-etil-1-dimetilamino)fenil](S)-fosfino-1’-dicicloexilfosfino-ferroceno (Solvias AG) (187 mg, 0,3 mmol) em metanol (165 ml) e água (11 ml) foi purgada com nitrogênio (x 3) e aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (20 bar) durante 16 h. A mistura foi filtrada, lavada com metanol e o filtrado concentrado a vácuo. Ao resíduo foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano 14 ml). A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por destilação azeotrópica com isopropanol (2 x 50 ml). O resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol : água (6:1, 150 ml) e novamente a partir de isopropanol: água (6:1, 80 ml) para fornecer o composto do título (6,5 g) como o sal de cloridreto.

1H-RMN (de-DMSO): 1,96 - 2,05 (1H), 2,30 - 2,38 (1H), 3,60 - 3,68 (1H), 4,08 - 4,15 (1H), 4,82-4,88 (1H), 6,45 - 6,50 (1H), 6,90 - 6,93 (1H), 6,97-7,01 (1H), 7,15 - 7,18 (1H)

Preparação 10

r(6R.7RV7-Hidróxi-2‘Oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ikiri1benzazepin-6-incarbamato de terc-butila

O composto da Preparação 11 (500 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em isopropanol contendo dietilamina 0,1 % (100 ml), com aquecimento e sonicação. A solução foi purificada por cromatografia com fluido supercrítico (Berger Multigram III, coluna Chiralcel OJ-H 250 x mm, 5 /vm, 35 °C, 180 ml/min) usando dióxido de carbono supercrítico/isopropanol contendo dietilamina 0,1 % [85:15] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título como o enantiômero desejado, que foi diretamente usado.

Preparação 11

r7-Hidróxi-2-oxo-1.2.4.5.6.7-hexaidroimidazor4.5.1-ik1M1benzazepin-6-incarbamato de terc-butila

A uma solução do composto da Preparação 1 (1,0 g, 3,9 mmols) em metanol (20 ml) foi adicionada trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmols), seguido pelo composto da Preparação 142 (1,71 g, 7,8 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 1 h, concentrada a vácuo e -ao resíduo foi adicionado diclorometano (50 ml). A solução foi lavada com água (50 ml) e o precipitado foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (500 mg), que foi diretamente usado.

Preparação 12 4-r4-(Ciclopropilmetóxi)fenil1butan-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 106 (5,0 g, 31 mmols) em acetona (75 ml) foi adicionado carbonato de césio (20,0 g, 61,0 mmols), seguido pelo composto da Preparação 107 (5,9 ml, 61 mmols) e iodeto de sódio (0,46 g, 31,0 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 24 h, concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre 10 acetato de etila (75 ml) e água (100 ml). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecerem o composto do título (5,7 g), que foi diretamente usado para aminação redutiva com o composto da Preparação 1.

Preparação 13

4-(2-Hidroxifenil)-4-metilpentan-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 14 (222 mg, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), a -60 0C e sob nitrogênio, foi adicionado metillítio (1,6 M em éter dietílico, 1,8 ml,

2,8 mmols) às gotas durante 5 min. A mistura de reação foi agitada a -60 0C durante 30 min, extinta com etanol (0,2 ml) e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre água e éter dietílico e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (130 mg).

(M-H+)'experimental 191,3; esperado 191,1 Preparação 14

2-(1.1-Dimetil-3-morfolin-4-il-3-oxopropihfenol

Uma solução do composto da Preparação 15 (950 mg, 5,4 mmols) em morfolina (30 ml) foi aquecida a 85 0C durante 18 h. À mistura de reação foi adicionada água (5 ml) e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (1,22 g).

MH+ experimental 264,0; esperado 264,2 Preparação 15 4.4-Dimetilcroman-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 105 (2,0 g, 11,5 mmols) em 1,2- dicloroetano (20 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (2,3 g, 17,2 mmols) durante 5 min e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 60 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre água e diclorometano e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada ainda com água, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®) com eluição por gradiente, cicloexano : diclorometano [3:1 a 1 :3]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (1,4 g).

MH+ experimental 177,2; esperado 177,1

Preparação 16

4-(3-Cloro-2-hidroxifeniBbut-3-en-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 108 (17,5 g, 112,0 mmols) em acetona 10 (49 ml), a 0 0C, foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (5 M, 33 ml) durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0 0C durante 60 min e depois na temperatura ambiente durante 18 h. À mistura foi adicionada água (500 ml) e a solução foi extraída com diclorometano (100 ml). A fase aquosa foi acidificada com solução de ácido cítrico aquosa em excesso e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água 15 (100 ml), solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa (100 ml), solução de metabissulfito de sódio aquosa (100 ml) e água adicional (3 x 100 ml) e seco ao ar para fornecer o composto do título (20 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,39 - 2,41 (3H), 6,78 - 6,93 (2H), 7,34 - 7,38 (1H), 7,41 - 7,46 (1H), 7,77-7,83 (1H)

Preparação 17

4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)but-3-en-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 110 (900 mg, 6,4 mmols) em acetona (20 ml), a 0 °C, foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (5 M1 1,9 ml). Depois de agitar a 0 0C durante 1 h, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorome25 tano (50 ml). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico (4 M) e a solução foi extraída com diclorometano (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml), solução de metabissulfito de sódio aquosa saturada (30 ml), e água adicional (3 x 20 ml), secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (900 mg).

1H-RMN (CD3OD): 2,31 - 2,34 (3H), 6,76 - 6,83 (2H), 6,92 - 6,99 (1H), 7,24 - 7,28 (1H), 7,82-7,88(1 H)

Preparação 18

4-(4.5-Difluoro-2-hidroxifenil)but-3-en-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 60 (3,5 g, 22,0 mmols) em acetona (50 ml), a 0 0C1 foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (5 M, 6,6 ml, 33,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 0C durante 1 h e depois na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com água (200 ml) e acidificada com ácido clorídrico (4 M). A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 300 ml) e os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título (2,9 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,39 - 2,43 (3H), 6,81 - 6,89 (1H), 7,25 - 7,31 (2H), 7,67 - 7,77

(1H)

Foram similarmente preparados:

Preparação R3 R4 R5 R6 MH+ ex¬ MH+ es¬ Do perimen¬ perado com¬ tal posto da Pre¬ para¬ ção 19 H O OH H N/A 157 n CO OH OCH3 H H 193,1 193,1 111 21 OH F H F 196,9 197,0 113 22 OH H H CN N/A 59 23 OH CH3 H H N/A 119 24 OCH3 H H H N/A 121 OH H H OCH3 N/A 122 26 H H F H N/A 124 27 OH H F H N/A 125 28 OH Cl H Cl 230,9 231,1 126 29 OH H Cl H 194,9 195,0 127 OH Cl H F 212,9 213,0 128 31 OH F H H 181,1 181,1 129 32 OH H H CF3 N/A 61 33 F H H H 164,9 165,2 138 34 H CH2OH H H N/A 172 Preparação 19

4-í4-Hidróxi-3-('trifluorometinfeninbut-3-en-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,29 - 2,31 (3H), 6,60 - 6,64 (1H), 6,99 - 7,01 (1H), 7,43 - 7,46 (1H), 7,59 - 7,61 (1H), 7,70 - 7,72 (1H)

Preparação 22 4-Hidróxi-3-f3-oxobut-1 -en-1 -illbenzonitrila

1H-RMN (de-DMSO): 2,31 - 2,33 (3H), 6,97 - 7,10 (2H), 7,60 - 7,70 (2H), 8,09 - 8,11

(1H)

Preparação 23 4-(2-Hidróxi-3-metilfenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (d6-DMSO): 2,14 - 2,20 (3H), 2,25 - 2,32 (3H), 6,69 - 6,80 (2H), 7,11-7,17 (1H), 7,41 - 7,47 (1H), 7,88 - 7,94 (1H)

Preparação 24

4-(2-Metoxifenil)but-3-en-2-ona 1H-RMN (d6-DMSO): 2,28 - 2,30 (3H), 3,83 - 3,86 (3H), 6,78 - 6,84 (1H), 6,95 - 7,00

(1H), 7,05-7,09 (1H), 7,37 - 7,43 (1H), 7,64 - 7,69 (1H), 7,74 - 7,80 (1H)

Preparação 25

4-(2-Hidróxi-5-metoxifenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (de-DMSO): 2,27 - 2,29 (3H), 3,68 - 3,71 (3H), 6,80 - 6,86 (3H), 7,11 - 7,15 (1H), 7,72-7,78(1 H)

Preparação 26

4-(4-Fluorofenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (CD3OD): 2,33 - 2,34 (3H), 7,10-7,15 (3H), 7,61 - 7,68 (3H)

Preparação 27 4-C4-Fluoro-2-hidroxifenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (CD3OD): 2,37 - 2,39 (3H), 6,56 - 6,64 (2H), 6,79 - 6,82 (1H), 7,55 - 7,60 (1H), 7,82-7,85 (1H)

Preparação 32

4-r2-Hidróxi-5-(trifluorometinfeninbut-3-en-2-ona 1H-RMN (CDCI3): 2,44 - 2,47 (3H), 7,02 - 7,06 (1H), 7,13 - 7,19 (1H), 7,47 - 7,52

(1H), 7,70 - 7,73 (1H), 7,78 - 7,84 (1H)

Preparação 35

4-(4-Nitrofeninbut-3-en-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 145 (2,0 g, 13,2 mmols) em tetraidrofu30 rano (100 ml) foi adicionado o composto da Preparação 150 (8,4 g, 26,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 h e depois esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e depois carregado em um tampão de sílica e eluído com éter dietílico. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi purificado ainda usando um tampão de sílica, eluindo com éter dietílico. As frações apropri35 adas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (2,4 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,39 - 2,41 (3H), 6,78 - 6,80 (1H), 7,48 - 7,50 (1H), 7,65 - 7,67 (2H), 8,20 - 8,22 Foram similarmente preparados:

Preparação R3 R4 R5 MH+ expe¬ MH+ esperado Do composto da rimental Preparação 36 CO H H 160,9 161,1 115 X O 37 H NO2 H N/A 146 38 NO2 H H N/A 151 39 H H CO2H N/A 153 40 H CO2H H N/A 154 Preparação 37

4-(3-Nitrofenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,39 - 2,41 (3H), 6,78 - 6,82 (1H), 7,56 - 7,59 (1H), 7,66 - 7,68 (1H), 7,80 - 7,82 (1H), 8,18 - 8,21 (1H), 8,38 - 8,40 (1H)

Preparação 38 4-(2-Nitrofenil)but-3-en-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,40 - 2,41 (3H), 6,56 - 6,60 (1H), 7,42 - 7,46 (1H), 7,57 - 7,60 (1H), 7,62 - 7,65 (1H), 7,97 - 8,00 (1H), 8,02 - 8,04 (1H)

Preparação 39

Ácido 4-í3-oxobut-1 -en-1 -illbenzóico

1H-RMN (d6-DMSO): 2,17 - 2,19 (3H), 6,85 - 6,88 (1H), 7,61 - 7,64 (1H), 7,79 - 7,81 (2H), 7,91 - 7,93 (2H)

Preparação 40 Ácido 3-f3-oxobut-1-en-1-illbenzóico

1H-RMN (CD3OD): 2,39 - 2,41 (3H), 6,80 - 6,83 (1H), 7,51 - 7,54 (2H), 7,66 - 7,69 (1H), 7,85 - 7,87 (1H), 8,06 - 8,08 (1H), 8,23 - 8,25 (1H)

Preparação 41

4-(2-Hidroxifenihbutan-2-ona Uma suspensão de paládio (5 % em alumina, 5,0 g, 47,0 mmols) em acetato de eti

la (500 ml) foi agitada sob hidrogênio (60 psi) durante 40 min. A esta suspensão foi adicionado o composto da Preparação 100 (50,0 g, 308 mmols) e a mistura de reação foi hidrogenada a 15 psi durante 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 1 kg), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi triturado com éter dietílico/pentano para fornecer o composto do título PF-01896702-00 (10,3 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,18 - 2,19 (3H), 2,80 - 2,95 (4H), 6,75 - 6,85 (2H), 7,00 - 7,11

(2H)

Preparação 42 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenihbutan-2-ona

Uma mistura do composto da Preparação 17 (2,1 g, 11,4 mmols) e paládio (2 % em peso em carbonato de estrôncio, 800 mg) em acetato de etila (40 ml) foi agitado sob hidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila : cicloe10 xano [20:80, 20 ml] e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®) com eluição por gradiente, acetato de etila : cicloexano [20:80 a 30:70]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (1,2 9)·

1H-RMN (CD3OD): 1,46 - 1,51 (3H), 1,70 - 1,80 (1H), 1,90 - 2,00 (1H), 2,58 - 2,62 (1H), 2,85-2,95 (1H), 6,72 - 6,80 (3H)

Preparação 43

4-(2-Metilfenil)butan-2-ona

Uma mistura do composto da Preparação 36 (840 mg, 5,2 mmols) e clorotris(trifenilfosfina) ródio(l) (242 mg, 0,3 mmol) em acetato de etila (25 ml) foi agitada sob hi20 drogênio (5 atm) a 40 0C durante 60 h. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado acetato de etila : cicloexano [1:3, 30 ml]. A solução foi carregada em um tampão de sílica e eluída com acetato de etila : cicloexano [1:3, 300 ml]. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (556 mg).

Os seguintes foram preparados por métodos similares às Preparações 41 a 43

R6

Preparação Ra R4 Rs Re R' Do composto da Preparação 44 H H CO H H 120 UO 45 Cl H Cl H H 130 46 H CO H H H 131 LL o 47 Cl H H H F 134 48 OH F H F H 21 49 Cl OH H H H 98 50 H H CO2H H H 39 51 H CO2H H H H 40 52 OH H F F H 18 53 Cl OH H H Cl 99 54 H CO OH H H 19 LL O Preparação 44

4-í4-(Trifluorometil)fenil1butan-2-ona

1H-RMN (CD3OD): 2,08 - 2,12 (3H), 2,79 - 2,84 (2H), 2,87 - 2,92 (2H), 7,34 - 7,38 (1H), 7,49- 7,54 (1H)

Preparação 45

4-(2.4-Diclorofeninbutan-2-ona

1H-RMN (CD3OD): 2,10 - 2,12 (3H), 2,74 - 2,79 (2H), 2,88 - 2,93 (2H), 7,18 - 7,21 (1H), 7,23 - 7,27 (1H), 7,36 - 7,38 (1H)

Preparação 46 4-r3-(Trifluorometil)fenil1butan-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,14 - 2,16 (3H), 2,76 - 2,82 (2H), 2,92 - 2,98 (2H), 7,35 - 7,41 (2H), 7,42 - 7,48 (2H)

Preparação 47

4-í2-Cloro-6-fluorofenil)butan-2-ona 1H-RMN (CD3OD): 2,15 - 2,17 (3H), 2,70 - 2,76 (2H), 2,98 - 3,04 (2H), 7,01 - 7,07

(1H), 7,19-7,23 (2H)

Preparação 49

4-f2-Cloro-3-hidroxifenil)butan-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,11 - 2,13 (3H), 2,70 - 2,73 (2H), 2,95 - 2,99 (2H), 6,78 - 6,80 (1H), 6,87 - 6,89 (1H), 7,05 - 7,07 (1H)

Preparação 50

Ácido 4-(3-oxobutil)benzóico

1H-RMN (CD3OD): 2,16 - 2,18 (3H), 2,80 - 2,83 (2H), 2,89 - 2,92 (2H), 7,30 - 7,32 (2H), 7,90 - 7,93 (2H)

Preparação 51

Ácido 3-(3-oxobutil)benzóico

1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,18 (3H), 2,79 - 2,82 (2H), 2,95 - 2,98 (2H), 7,38 - 7,40 (1H), 7,41 - 7,44 (1H), 7,94 - 7,96 (2H)

Preparação 52 4-(4.5-Difluoro-2-hidroxifenil)butan-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,20 - 2,22 (3H), 2,74 - 2,77 (2H), 2,87 - 2,89 (2H), 6,70 - 6,73 (1H), 6,79-6,82 (1H)

Preparação 53 4-(2.6-Dicloro-3-hidroxifeni0butan-2-ona MH+ experimental 233,2; esperado 233,0 Preparação 54

4-r4-Hidróxi-3-(trifluorometil)fenil1butan-2-ona 1H-RMN (CDCI3): 2,17 - 2,19 (3H), 2,76 - 2,79 (2H), 2,81 - 2,83 (2H), 6,80 - 6,82

(1H), 7,18-7,21 (1H), 7,29-7,31 (1H)

Preparação 55

4-(4-Hidróxi-3.5-dimetilfeniDbutan-2-ona

A uma mistura do composto da Preparação 117 (442 mg, 3,6 mmols) e ácido sulfú10 rico concentrado (conc., 0,9 ml) em tolueno (4 ml), a 0 0C, foi adicionado às gotas o composto da Preparação 118 (116 mg, 1,7 mmol) em tolueno (2 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h e depois particionada entre água e éter dietílico. A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho Isolute, 5 g), com elu15 ição por gradiente, cicloexano : diclorometano [3:1 a 0:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (128 mg).

1H-RMN (CDCI3): 2,09 - 2,10 (3H), 2,18 - 2,20 (6H), 2,61 - 2,72 (4H), 4,61 - 4,62 (1H), 6,78-6,79 (2H)

Preparação 56 4-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)butan-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 156 (5,8 g, 51,9 mmols) em tolueno (25 ml), a 0 °C, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,1 ml, 21,6 mmols). À mistura foi adicionado às gotas o composto da Preparação 118 (3,0 g, 43,2 mmols) em tolueno (5 ml) durante 1,5 h e a mistura de reação foi agitada durante um adicional de 2 h. À mistura foi 25 adicionada água (25 ml) e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila : cicloexano [10:90, 5 ml] e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho 40M Biotage®) com eluição por gradiente, acetato de etila : cicloexano [5:95 a 20:80]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o 30 composto do título (747 mg).

1H-RMN (CD3OD): 2,10 - 2,12 (3H), 2,75 - 2,78 (4H), 6,77 - 6,80 (2H), 6,84 - 6,86

(1H)

Foram similarmente preparados: Preparação R4 Do composto da Preparação 57 F 163 58 H 164 Preparação 57

4-(2.3-Difluoro-4-hidroxifenil)butan-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,15 - 2,18 (3H), 2,70 - 2,73 (2H), 2,82 - 2,85 (2H), 6,65 - 6,69 (1H), 6,80-6,84 (1H)

Preparação 58

4-(2-Fluoro-4-hidroxifenihbutan-2-ona

1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,18 (3H), 2,71 - 2,75 (2H), 2,80 - 2,84 (2H), 6,50 - 6,54 (2H), 6,98-7,01 (1H)

Preparação 59 3-Formil-4-hidroxibenzonitrila

A uma solução do composto da Preparação 123 (2,5 g, 13,0 mmols) em tetraidrofurano anidro (100 ml), a -78 0C e sob nitrogênio, foi lentamente adicionado n-butillítio (1,6 M, 16,2 ml) por intermédio de seringa. A mistura de reação foi agitada a -78 0C durante 30 min, antes da adição de N,N-dimetilformamida (2,1 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer 15 até a temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com água (100 ml). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi acidificado por adição de ácido clorídrico (2 M). O precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto do título (1,13

g)·

1H-RMN (CDCI3): 7,02 - 7,17 (1H), 7,69 - 7,98 (2H), 9,86 - 9,97 (1H)

Preparação 60

4.5-Difluoro-2-hidroxibenzaldeído

A uma solução do composto da Preparação 132 (5,0 g, 20,0 mmols) em tetraidrofurano anidro (100 ml), a -78 0C e sob nitrogênio, foi adicionado n-butillítio (1,6 M em hexanos, 30,7 ml, 49,0 mmols), por intermédio de seringa. A mistura foi agitada a -78 0C durante 30 25 min, antes da adição de N,N-dimetilformamida (3,9 ml, 50 mmols). A mistura de reação depois foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. À mistura foi adicionada água (200 ml) e a solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi acidificado com ácido clorídrico em excesso (2 M) e extraído com éter dietílico (2 x 300 ml). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título (3,0 g).

1H-RMN (CDCI3): 6,77 - 6,83 (1H), 7,34 - 7,40 (1H), 9,77 - 9,79 (1H)

Foi similarmente preparado:

Preparação 61

2-Hidróxi-5-trifluorometilbenzaldeído Do composto da Preparação 133

1H-RMN (CDCI3): 6,87 - 6,93 (1H), 7,09 - 7,13 (1H), 7,48 - 7,53 (1H), 9,94 - 9,97

(1H)

Preparação 62 N-r2-(3-Oxobutil)fenil1metanossulfonamida

A uma mistura do composto da Preparação 64 (200 mg, 0,7 mmol), acetato de paládio (II) (10 % em mol, 15 mg, 0,07 mmol) e cloreto de lítio (28,5 mg, 0,7 mmol), sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,34 ml, 2,4 mmols). O vaso de reação foi purgado com nitrogênio e desgaseificado, antes da adição do composto da Preparação 139 (0,2 ml, 2,4 10 mmols). A mistura de reação depois foi aquecida em um forno de micro-ondas (300 W) a 120 0C durante 20 min. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionada água (10 ml). A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com ácido clorídrico (0,1 M) e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu15 na (cartucho 40S Biotage®, condicionado com cicloexano : acetato de etila [88:12]) com eluição por gradiente, cicloexano : acetato de etila [88:12 a 0:100]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (160 mg).

1H-RMN (CDCI3): 2,12 - 2,15 (3H), 2,84 - 2,93 (4H), 3,02 - 3,06 (3H), 7,12 - 7,18 (1H), 7,19- 7,25 (1H), 7,45 - 7,49 (1H), 8,24 - 8,33 (1H)

Foi similarmente preparado:

Preparação 63

4-(3-hidroxifeni0butan-2-ona

Do composto da Preparação 165

1H-RMN (CDCI3): 2,17-2,19 (3H), 2,75 - 2,79 (2H), 2,81 - 2,85 (2H), 6,65 - 6,68 (2H), 6,76 - 6,78 (1H), 7,13 - 7,16 (1H)

Preparação 64

N-(2-lodofeniDmetanossulfonamida

A uma solução do composto da Preparação 135 (1,0 g, 5,8 mmols) em piridina (8 ml) foi adicionado às gotas o composto da Preparação 174 (0,7 ml, 8,7 mmols) e a mistura 30 de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionada água. A solução foi extraída com diclorometano e o extrato orgânico foi acidificado com ácido clorídrico (2 M), neutralizado com hidrogenocarbonato de sódio, seco (MgSO4) e concentrado a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (4 ml) e o líquido sobrenadante foi removido e separado em camadas com cicloexano a partir 35 do qual um sólido cristalizou durante a noite. O sólido cristalino foi filtrado e seco para fornecer o composto do título (1,2 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,98 - 3,02 (3H), 6,91 - 6,96 (1H), 7,35 - 7,42 (1H), 7,63 - 7,67 (1 Η), 7,80-7,85(1 Η)

Preparação 65

N-(2-f3-Oxobut-1-en-1-infenil>metanossulfonamida

A uma solução do composto da Preparação 64 (1,2 g, 3,9 mmols) em N1N5 dimetilformamida (24 ml) foi adicionado acetato de paládio (II) (10 % em mol, 874 mg, 3,9 mmols), o composto da Preparação 118 (0,5 ml, 5,8 mmols), tetrabutilcloreto de amônio (1,08 g, 3,9 mmols) e hidrogenocarbonato de sódio (818 mg, 9,7 mmols). O vaso de reação foi purgado com nitrogênio e a mistura aquecida a 60 0C durante 2 h é depois agitada na temperatura ambiente durante 18 h. À mistura foi adicionada água (50 ml) e a solução foi 10 extraída com acetato de etila (4 x 100 ml). Os extratos combinados foram concentrados a vácuo para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 20 g, condicionado com diclorometano) com eluição por gradiente, cicloexano : acetato de etila [80:20 a 0:100]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (514 mg).

(M-H+) experimental 237,9; esperado 238,1

Preparação 66

4-(2-lsopropoxifeninbutan-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 41 (31,7 g, 193 mmols) em acetona (750 ml) foi adicionado carbonato de césio (126,0 g, 386,0 mmols) e o composto da Prepa20 ração 167 (38,5 ml, 386 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 55 0C durante 18 h, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água (700 ml) e acetato de etila (600 ml). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (600 ml). A fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (41,0 g).

1H-RMN (CDCI3): 1,23 - 1,30 (6H), 2,09 - 2,10 (3H), 2,61 - 2,68 (2H), 2,90 - 2,98

(2H), 4,50 - 4,60 (1H), 6,78 - 6,82 (2H), 7,09 - 7,15 (2H)

Preparação 67

7-Hidróxi-6-(f1-metil-3-f4-nitrofeninpropinaminol-4.5.6.7-tetraidroimidazof4.5.1- ikir 11benzazepin-2( 1 HVona A uma mistura do composto da Preparação 9 (300 mg, 1,2 mmol) e o composto da

Preparação 35 (269 mg, 1,4 mmol) em metanol (5 ml), sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (111 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60 0C sob nitrogênio durante 5 dias. Depois de esfriar, ácido cítrico (500 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida 35 a 60 0C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (0,2 ml), seguido por hidrogenocarbonato de sódio em excesso e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi pré-absorvido em sílica (10 g) e passado através de um tampão de sílica (10 g), eluindo com diclorometano : amônia 2,5 % em metanol [4:1]. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi lavado com tolueno e seco para fornecer o composto do título (600 mg) que foi diretamente usado.

Foi similarmente preparado:

Preparação 68

7-Hidróxi-6-(f1-metil-3-(3-nitrofenil'>propinaminoM.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- ikimbenzazepin-2( 1 H)-ona

Do composto da Preparação 37.

O composto do título foi diretamente usado no estágio seguinte de reação.

Preparação 69

7-Hidróxi-6-(r3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil1amino)-4.5.6.7-tetraidroimidazor4.5.1- iklí 11benzazepin-2( 1 HVona

A uma solução do composto da Preparação 100 (7,1 g, 43,3 mmols) em metanol (200 ml) foi adicionado o composto da Preparação 1 (10,1 g, 39,4 mmols), seguido por trieti15 lamina (1,7 ml, 11,8 mmols). Depois de agitar durante 20 min, cianoboroidreto de sódio (6,2 g, 98,5 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 60 h. A mistura foi extinta com água (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à azeotropia com metanol e a solução foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (22,5 g) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

MH+ experimental 368,1 ; esperado 368,2

Preparação 70

4-(3.5-Dibromo-2-hidroxifenil)butan-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 41 (2,0 g, 12,2 mmols) em diclorometano (70 ml) foi adicionado às gotas o composto da Preparação 148 (4,3 g, 24,4 mmols) em 25 N,N-dimetilformamida (8 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h, antes da adição de diclorometano (100 ml). A solução foi lavada com água (3 x 100 ml) e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila : cicloexano [5:95] e purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de sílica 65i Biotage®) com eluição por gradiente, acetato de etila : cicloexano [2:98 a 30 20:80]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (3,7 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,18 - 2,20 (3H), 2,77 - 2,80 (2H), 2,88 - 2,91 (2H), 7,15 - 7,17 (1H), 7,20-7,22 (1H)

Preparação 71

2.2.2-Trifluoro-N-r2-(3-oxobutiDfenil1acetamida

A uma solução do composto da Preparação 78 (400 mg, 1,3 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,1 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado diclorometano (15 ml). A solução foi lavada com água (2x5 ml), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (250 mg).

1H-RMN (CDCI3): 2,16-2,19 (3H), 2,78 - 2,82 (2H), 2,97 - 3,00 (2H), 7,17 - 7,20 (2H), 7,60 - 7,65 (2H)

Foram similarmente preparados:

O R'

Preparação R3 R4 R5 Do composto da Preparação 72 -NHSO2Et H H 93 73 H -NHCOCF3 H 79 74 H H -NHCOCF3 80 75 H -NHCOEt H 81 76 -NHCOCH3 H H 82 77 H -NHSO2CH3 H 94 Preparação 72

N-r2-(3-Oxobutil)feninetanossulfonamida

1H-RMN (CDCI3): 1,40 - 1,44 (3H), 2,12 - 2,14 (3H), 2,86 - 2,89 (4H), 3,17 - 3,21 (2H), 7,11 - 7,16 (2H), 7,18-7,21 (1H), 7,41 -7,43(1H)

Preparação 73

2.2.2-Trifluoro-N-r3-(3-oxobutiDfeninacetamida

1H-RMN (CDCI3): 2,13 - 2,15 (3H), 2,76 - 2,80 (2H), 2,87 - 2,91 (2H), 7,04 - 7,06 (1H), 7,27 - 7,30 (1H), 7,39 - 7,43 (2H)

Preparação 74

2.2.2-Trifluoro-N-f4-(3-oxobutil)fenil1acetamida

1H-RMN (CDCI3): 2,15 - 2,18 (3H), 2,76 - 2,80 (2H), 2,84 - 2,88 (2H), 7,20 - 7,23 (2H), 7,43 - 7,46 (2H)

Preparação 75 N-r3-(3-Oxobutil)fenil1propanamida

1H-RMN (CDCI3): 1,20 - 1,25 (3H), 2,10 - 2,13 (3H), 2,37 - 2,40 (2H), 2,76 - 2,79 (2H), 2,81 - 2,84 (2H), 6,90 - 6,93 (1H), 7,15 - 7,19 (2H), 7,26 - 7,28 (1H)

Preparação 76

N-r2-(3-Oxobutihfenillacetamida 1H-RMN (CDCI3): 2,13 - 2,15 (3H), 2,28 - 2,30 (3H), 2,80 - 2,83 (2H), 2,89 - 2,92 (2Η), 7,03 - 7,07 (1Η), 7,19 - 7,22 (1Η), 7,43 - 7,46 (1Η), 7,62 - 7,64 (1Η)

Preparação 77

N-í3-(3-Oxobutinfenil1metanossulfonamida

1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,18 (3H), 2,76 - 2,79 (2H), 2,84 - 2,87 (2H), 2,99 - 3,01 (3H), 7,00 - 7,05 (3H), 7,22 - 7,25 (1H)

Preparação 78

2.2.2-Trifluoro-N-(2-r2-(2-metil-1.3-dioxolan-2-il)etil1fenil)acetamida A uma solução do composto da Preparação 83 (350 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada piridina (534 mg, 6,8 mmols) e a mistura foi esfriada em um banho de acetonitrila/gelo seco. À mistura foi adicionado às gotas o composto da Preparação 173 (0,3 ml, 1,9 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, antes da adição de hidrogenocarbonato de sódio em excesso. Depois de agitar durante 18 h, água (5 ml) e diclorometano (10 ml) foram adicionados e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (400 mg).

1H-RMN (CDCI3): 1,20 - 1,23 (3H), 1,94 - 1,98 (2H), 2,68 - 2,72 (2H), 3,94 - 4,00 (4H), 7,20 - 7,25 (2H), 7,40 - 7,45 (2H)

Foram similarmente preparados, usando o cloreto de ácido ou anidrido de ácido apropriado:

Preparação R3 R4 R5 Do composto da Preparação 79 H -NHCOCF3 H 84 80 H H -NHCOCF3 85 81 H -NHCOEt H 84 e 158 82 -NHCOCH3 H H 83 e 159 Preparação 79

2.2.2-Trifluoro-N-(3-í2-(2-metil-1.3-dioxolan-2-il)etil1fenil)acetamida

1H-RMN (CDCI3): 1,37 - 1,39 (3H), 1,95 - 1,99 (2H), 2,69 - 2,73 (2H), 3,96 - 4,00 (4H), 7,26 - 7,29 (1H), 6,38 - 6,42 (2H), 8,60 - 8,62 (1H)

Preparação 80

2.2.2-Trifluoro-N-f4-f2-(2-metil-1.3-dioxolan-2-ihetil1fenil)acetamida

1H-RMN (CDCI3): 1,37 - 1,39 (3H), 1,90 - 1,94 (2H), 2,68 - 2,73 (2H), 3,96 - 4,00 (4Η), 7,19 - 7,22 (2Η), 7,44 - 7,47 (2Η)

Preparação 81

N-(3-í2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-inetil1fenil}propanamida

1H-RMN (CDCI3): 1,08 - 1,12 (3H), 1,38 - 1,40 (3H), 1,95 - 1,99 (2H), 2,36 - 2,40 (2H), 2,65 - 2,70 (2H), 3,90 - 3,96 (4H), 6,91 - 6,94 (1H), 7,10 - 7,15 (1H), 7,22 - 7,28 (2H)

Preparação 82

N-(2-í2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-inetil1fenil}acetamida

1H-RMN (CDCI3): 1,36 - 1,38 (3H), 1,94 - 1,98 (2H), 2,09 - 2,11 (3H), 2,60 - 2,64 (2H), 3,90 - 3,94 (2H), 4,00 - 4,03 (2H), 7,01 - 7,04 (1H), 7,10 - 7,13 (1H), 7,42 - 7,45 (1H), 7,61 -7,64(1 H)

Preparação 83

2-r2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-i0etil1anilina

Uma solução do composto da Preparação 86 (550 mg, 2,3 mmols) em metanol (75 ml) foi passada através de um hidrogenador H-Cube (1 ml/min, 1 atm, temperatura ambiente) usando um catalisador de paládio (10 % em carbono). A solução foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (500 mg).

1H-RMN (CDCI3): 1,38 - 1,40 (3H), 1,92 - 1,97 (2H), 2,58 - 2,62 (2H), 4,00 - 4,04 (4H), 6,67 - 6,73 (2H), 7,01 - 7,04 (2H)

Foram similarmente preparados:

Preparaçao R4 Rb Do composto da Preparaçao 84 NH2 H 87 85 H NH2 88 Preparação 84

3-r2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-i0etiHanilina

1H-RMN (CDCI3): 1,37 - 1,39 (3H), 1,90 - 1,94 (2H), 2,60 - 2,64 (2H), 3,96 - 4,00 (4H), 6,49 - 6,52 (2H), 6,60 - 6,62 (1H), 7,03 - 7,05 (1H)

Preparação 85 4-r2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-i0etil1anilina

1H-RMN (CDCI3): 1,37 - 1,39 (3H), 1,88 - 1,92 (2H), 2,59 - 2,63 (2H), 3,97 - 4,00 (4H), 6,60 - 6,63 (2H), 6,98 - 7,00 (2H)

Preparação 86

2-Metil-2-r2-(2-nitrofeninvinil1-1.3-dioxolano Uma mistura do composto da Preparação 38 (2,5 g, 13,1 mmols), etileno glicol (1,6 g, 26,2 mmols) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (25 mg, 0,1 mmol) em tolueno (50 ml) foi aquecida sob refluxo em um aparelho Dean Stark durante 5 h. Depois de esfriar, a mistura foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa saturada (2 x 20 ml) e água, seca (K2CO3) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (2,2 g).

1H-RMN (CDCI3): 2,58 - 2,61 (3H), 4,00 - 4,05 (4H), 6,05 - 6,09 (1H), 7,14 - 7,18

(1H), 7,55 - 7,57 (1H), 7,64 - 7,68 (2H), 7,95 - 7,97 (1H)

Foram similarmente preparados:

Preparação R4 Rb Do composto da Preparação 87 NO2 H 37 88 H NO2 35 Preparação 87

2-Metil-2-r2-(3-nitrofeni0vinil1-1.3-dioxolano 1H-RMN (CDCI3): 1,58 - 1,60 (3H), 3,92 - 3,97 (2H), 4,00 - 4,04 (2H), 6,26 - 6,30

(1H), 6,76 - 6,80 (1H), 7,48 - 7,51 (1H), 7,65 - 7,68 (1H), 8,08 - 8,11 (1H), 8,22 - 8,24 (1H) Preparação 88

2-Metil-2-r2-(4-nitrofenihvinil1-1.3-dioxolano

1H-RMN (CDCI3): 2,59 - 2,61 (3H), 3,95 - 3,99 (2H), 4,00 - 4,05 (2H), 6,30 - 6,34 (1H), 6,76-6,80(1 H), 7,52 - 7,55 (2H), 8,17 - 8,20 (2H)

Preparação 89

4-(3-Oxobutih-N-(2.2.2-trifluoroetihbenzamida

A uma solução do composto da Preparação 152 (0,6 ml, 7,0 mmols) em diclorometano (15 ml) foi adicionado o composto da Preparação 91 (367 mg, 1,7 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 min e depois extraída com água (2x2 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (670 mg). 1H-RMN(CDCI3): 4,05-4,11 (1H), 7,25-7,30 (2H), 7,69-7,75 (2H)

Foi similarmente preparado:

Preparação 90 N-Metil-3-(3-oxobutil)benzamida

Do composto da Preparação 92 e da Preparação 175.

1H-RMN (CDCI3): 2,10 - 2,12 (3H), 2,75 - 2,79 (2H), 2,85 - 2,89 (2H), 2,96 - 2,98 (3H), 7,26 - 7,29 (2H), 7,54 - 7,57 (1H), 7,60 - 7,62 (1H)

Preparação 91 Cloreto de 4-(3-oxobutinbenzo íla A uma solução do composto da Preparação 50 (1,2 g, 6,2 mmols) em diclorometano (15 ml) foi adicionada N,N-dimetilformamida (30 μ\). A mistura foi esfriada a 0 0C e o composto da Preparação 147 (0,9 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (1,3 g), que foi diretamente usado.

Foi similarmente preparado:

Preparação 92

Cloreto de 3-f3-oxobuti0benzoíla do composto da Preparação 51 e do composto da Preparação 147 Preparação 93

N-f2-í2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-il)etil1fenil)etanossulfonamida A uma solução do composto da Preparação 83 (350 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada piridina (0,4 ml, 5,1 mmols) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo. À mistura foi adicionado às gotas o composto da Preparação 155 (0,2 ml, 1,9 mmol) em diclorometano (5 ml). Depois de agitar durante 10 min, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 2 h. Hidrogenocarbonato de sódio em excesso foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h, antes da adição de água (5 ml) e diclorometano (10 ml). As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (400 mg), que foi diretamente usado.

Foi similarmente preparado:

Preparação 94

N-(3-r2-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-ihetil1fenil)metanossulfonamida do composto da Preparação 84 e do composto da Preparação 174 Preparação 95

N-Ciclopropil-4-(3-oxobutil)benzamida

A uma solução do composto da Preparação 50 (200 mg, 1,0 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado cloreto de tionila (151 μ\, 2,1 mmols) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h. À mistura foi adicionado o composto da Preparação 160 (511 30 μ\, 7,3 mmols) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e água, secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para fornecerem o composto do título (65 mg).

1H-RMN (CDCI3): 0,59 - 0,64 (2H), 0,82 - 0,87 (2H), 2,15 - 2,17 (3H), 2,70 - 2,74 (2H), 2,88 - 2,95 (3H), 7,20 - 7,23 (2H), 7,61 - 7,63 (2H)

Preparação 96

3-(3-Oxobutil)benzamida Uma solução do composto da Preparação 92 (307 mg, 1,5 mmol) em amônia (0,5 M em dioxano, 17,5 ml) foi agitada durante 15 min. A mistura foi extraída com água (2x2 ml) e a fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (130 mg).

1H-RMN (CDCI3): 2,14 - 2,16 (3H), 2,78 - 2,82 (2H), 2,95 - 2,99 (2H), 7,38 - 7,40

(1H), 7,41 - 7,43 (1H), 7,90 - 7,92 (2H)

Foi similarmente preparado:

Preparação 97

4-(3-OxobutiPbenzamida do composto da Preparação 91.

1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,18 (3H), 2,78 - 2,81 (2H), 2,97 - 3,00 (2H), 7,30 - 7,32

(2H), 8,00 - 8,02 (2H)

Preparação 98

4-(2-Cloro-3-hidróxi-fenil)-but-3-en-2-ona

Uma mistura do composto da Preparação 149 (157 mg, 1,0 mmol) e o composto da Preparação 150 (637 mg, 2,0 mmols) em tetraidrofurano (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica), eluindo com acetato de etila : hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (100 mg).

1H-RMN (CDCI3): 2,40 - 2,42 (3H), 6,61 - 6,64 (1H), 7,08 - 7,10 (1H), 7,40 - 7,45 (2H), 7,80-7,82(1 H)

Foi similarmente preparado:

Preparação 99

4-(2.6-Dicloro-3-hidróxi-fenil')-but-3-en-2-ona da Preparação 169 MH+ experimental 233,2; esperado 233,0 Preparação 100

4-(2-Hidroxifení0but-3-en-2-ona

A uma solução do composto da Preparação 109 (150,0 g, 1,2 mol) em acetona (700 ml), a 0 0C e sob nitrogênio, foi cuidadosamente adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (1 N, 1350 ml), assegurando que a temperatura da mistura permanecesse abaixo de 30 10 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. À mistura foi adicionado ácido clorídrico (3N, 600 ml) e o sólido resultante foi coletado por filtração sob nitrogênio. O sólido foi lavado com água (3 x 300 ml e 1 x 500 ml), seguido por cicloexano (250 ml) e seco a vácuo. O resíduo foi empastado em cicloexano (750 ml) durante 2 dias, filtrado, lavado com cicloexano (2 x 150 ml) e concentrado a vácuo para 35 fornecer o composto do título (155,0 g).

1H-RMN (CD3OD): 2,37 - 2,39 (3H), 6,81 - 6,83 (1H), 6,83 - 6,86 (2H), 7,20 - 7,23 (1H), 7,51 - 7,53 (1H), 7,93 - 7,96 (1H) Preparação 101

N-f4-(3-Oxobutihfenil1benzenossulfonamida

A uma mistura do composto da Preparação 103 (163 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (35 μ\, 2,5 mmols) em tetraidrofurano e diclorometano (8,5 ml) foi adicionado o composto da 5 Preparação 161 (194 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 12 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila e os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica), eluindo com acetato de etila : hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (250 mg).

MH+experimental 304,2; esperado 304,1

Preparação 102

1.1.1-Trifluoro-N-f4-í3-oxobutinfeninmetanossulfonamida

A uma mistura do composto da Preparação 103 (163 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (35 μ\, 2,5 mmols) em diclorometano (8,5 ml) foi adicionado o composto da Preparação 162 15 (185 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 h e depois concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado metanol e solução de hidróxido de sódio aquosa e a mistura foi agitada durante um adicional de 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (síli20 ca), eluindo com acetato de etila : hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (103 mg).

1H-RMN (de-DMSO): 2,08 - 2,10 (3H), 2,72 - 2,75 (4H), 7,10 - 7,13 (2H), 6,40 - 6,42

(2H)

Preparação 103 4-(4-Amino-fenih-butan-2-ona

Uma mistura do composto da Preparação 100 (150 mg, 0,8 mmol) e paládio (10 % em carbono, 15 mg) em etanol (5 ml) foi agitada sob hidrogênio (50 psi) na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica), eluindo com 30 acetato de etila : hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto do título (114 mg).

1H-RMN (d6-DMSO): 2,05 - 2,07 (3H), 2,56 - 2,60 (2H), 2,60 - 2,64 (2H), 6,42 - 6,44 (2H), 6,80 - 6,82 (2H)

Preparação 104 4-lsopropóxi-fenílbutanona

A uma solução do composto da Preparação 106 (1,00 g, 6,1 mmols) em acetona (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,70 g, 12,2 mmols), o composto da Preparação 143 (1,15 ml, 12,2 mmols) e iodeto de potássio (2,02 g, 12,2 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 18 h e depois extinta por adição de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para fornecerem o composto do título (1,25 g), que foi diretamente usado.

Preparação 105

3-Metilbut-2-enoato de fenila

A uma solução do composto da Preparação 176 (6,7 g, 71 mmols) e o composto da Preparação 144 (8,5 g, 71 mmols) em éter dietílico (150 ml), a 0 °C, foi adicionada às gotas trietilamina (10,0 ml, 71 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 30 min e depois filtrada através de Celite®, lavada com de éter dietílico. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (13,5 g).

MH+ experimental 177,3; esperado 177,1

Os compostos seguintes podem ser comercialmente obtidos

Preparação Número da Fon¬ te 106 4-(4-Hidroxifenil)butan-2-ona 1 107 (Bromometil)ciclopropano 108 3-Cloro-2-hidroxibenzaldeído 109 Salicilaldeído 1 110 5-Fluoro-2-hidroxibenzaldeído 1 111 2-Hidróxi-3-metoxibenzaldeído 112 4-Fenilbutan-2-ona 1 113 3,5-Difluoro-2-hidroxibenzaldeído 1 114 4-(1,3-Benzodioxol-5-il)butan-2-ona 1 115 2-Metilbenzaldeído 1 116 4-Metil-4-fenilpentan-2-ona 1 117 2,6-Dimetilfenol 1 118 But-3-en-2-ona 1 119 2-Hidróxi-3-metoxibenzaldeído 1 120 4-[4-(Trifluorometil)fenil]but-3-en-ona 121 2-Metoxibenzaldeído 122 2-Hidróxi-5-metoxibenzaldeído 1 123 3-Bromo-4-hidroxibenzonitrila 1 124 4-Fluorobenzaldeído 2 125 4-Fluoro-2-hidroxibenzaldeído 4 126 3,5-Dicloro-2-hidroxibenzaldeído 1 127 4-Cloro-2-hidroxibenzaldeído 2 128 3-Cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído 4 129 3-Fluoro-2-hidroxibenzaldeído 2 130 4-(2,4-Diclorofenil)but-3-en-2-ona 1 131 4-[3-(Trifluorometil)fenil]but-3-en-ona 2 132 2-Bromo-4,5-difluorofenol 1 133 2-Bromo-4-trifluorometil-fenol 1 134 4-(2-Cloro-6-fluorofenil)but-3-en-2-ona 135 2-lodoanilina 136 4-(4-Metoxifenil)butan-2-ona 1 137 4-(2-Hidroxifenil)but-3-en-2-ona 1 138 2-Fluorobenzaldeído 139 But-3-en-2-ol 140 Benzeno-1,2-diamina 1 141 Acetoacetato de etila 1 142 Dicarbonato de di-terc-butila 143 2-Bromopropano 1 144 Cloreto de 3-metilbut-2-enoíla 1 145 4-Nitro-benzaldeído 1 146 3-Nitro-benzaldeído 1 147 Cloreto de oxalila 1 148 N-Bromossuccinimida 1 149 2-Cloro-3-hidróxi-benzaldeído 1 150 Acetilmetilenotrifenilfosforano 1 151 2-Nitro-benzaldeído 1 152 2,2,2-T rifluoroetanamina 153 Ácido 4-formil-benzóico 1 154 Acido 3-formil-benzóico 1 155 Cloreto de etanossulfonila 156 2-Fluoro-fenol 1 157 4-Hidróxi-3-trifluorometil-benzaldeído 158 Cloreto de propionila 1 159 Cloreto de acetila 1 160 Ciclopropilamina 1 161 Cloreto de bezenossulfonila 1 162 Cloreto de trifluorometanossulfonila 1 163 2,3-Difluoro-fenol 1 164 3-Fluoro-fenol 1 165 3-lodo-fenol 1 166 Etil-4-bromobutirato 1 167 2-lodopropano 1 Fonte 1 Sigma-Aldrich1 P O Box 14508, St. Louis, MO, 63178, USA Fonte 2 Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire, SK13 7RY, UK Fonte 3 Pfaltz & Bauer, Inc., 172 E. Aurora Street, Waterbury, CT1 06708, USA Fonte 4 Apollo Scientific Ltd., Whitefield Rd., Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR, UK

Fonte 5 Laneaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3BN, UK

Fonte 6 ASDI Inc, 601 Interehange Blvd., Newark, DE, 19711, USA Preparação 168 4-(5-Cloro-2-hidroxifeninbut-3-en-2-ona

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 4 da WO-9946266 A1.

Preparação 169

2.6-Dicloro-3-hidroxibenzaldeído Este composto foi preparado de acordo com o método descrito em Synthesis

(2004), (12), 2062-2065.

Preparação 170

4-(2.3-Diidro-1-benzofuran-5-il)butan-2-ona

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito na Preparação 140 da W0-0279143 A1.

Preparação 171

4-(3-Hidroxifeninbut-3-en-2-ona

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito na Etapa 1 do Exemplo 1 da W0-0208188 A1.

Preparação 172

3-(Hidroximeti0benzaldeído

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito em Can. J. Chem, 1973, 51, 3756-3764.

Os compostos seguintes podem ser comercialmente obtidos Preparação Número da Fon¬ te 173 Anidrido trifluoroacético 1 174 Cloreto de metanossulfonila 1 175 Metilamina 1 176 Fenol 1 Fonte 1 Sigma-Aldrich1 P O Box 14508, St. Louis1 MO, 63178, USA

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (I) <formula>formula see original document page 102</formula> ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, em que: A é -CH2-; e B é -CH2-, -C(CH3)2-, -O-, -CH2-CH2-,CH2-O-, ou -O-CH2-; ou -A-B- é -CH=CH-; um de R1 e R2 é CH3 e o outro é H; R3, R4, R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R9; ou R4 e R5 juntos são -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- ou -O-CH2-O-, e R3, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R9; R8 é halo, -CN, alquila C1-C4, haloalquila CrC4, -CH2OH, -0-(alquila C1-C4), -O-CH2- cicloalquila(C3-C5), -CO2H, -C02(alquila C1-C4), -CONH2, -CONH(alquila C1-C4), CONH(haloalquila C1-C4), -CONH(cicloalquila C3-C6) ou NH2; e R9 é -OH, -NHS02(alquila C1-C3), -NHCO(alquila C1-C4), -NHCO(haloalquila C1-C4), -NHS02(haloalquila C1-C3) ou -NHS02(fenila).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que: -A- é -CH2- e -B- é -CH2-, ou -C(CH3)2-; ou -A-B- é -CH=CH-.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que -A- é -CH2- e -B- é CH2-.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que R1éHeR2éCH3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que a estereoquímica absoluta em C-1’, C-6 e C-7 é R1 R1 R.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que R3, R41 R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H, R8 e R9, contanto que pelo menos dois de R3, R4, R5, R6 e R7 sejam H; ou R4 e R5 juntos são -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- ou -O-CH2-O-, e R3, R6 e R7 são H; R8 é halo, -CN1 alquila C1-C4, -CF3l -CH2OH1 -0-(alquila C1-C4), ou -0-CH2-cicloalquila(C3- C5); e R9 é -OH ou -NHS02(alquila C1-C3).

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R3, R41 R51 R6 e R7 é R8 ou R91 outros dois de R3, R4, R5, R6 e R7 são H ou R8, e os outros dois de R3, R4, R5, R6 e R7 são H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é R9.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é -OH.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de: (6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{(1R*)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{(1S*)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1RS)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4l5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1S)-[3-(4-hidroxífenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{(1R)-[3-(4-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1R*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-7-hidróxi-6-{[(1S*)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1RS)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1R)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-7-hidróxi-6-{[(1S)-3-(2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-6-{[(1R*)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-6-{[(1 S*)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1 -metilpropil]amino}-7-hidróxi4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1RS)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1 R)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1 H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1S)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-6-{[(1R*)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi.4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R*,7R*)-6-{[(1S*)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi. 4.5.6.7-tetraidroimidázo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1RS)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi. 4.5.6.7-tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, (6R,7R)-6-{[(1R)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxífenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, e (6R,7R)-6-{[(1S)-3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metilpropil]amino}-7-hidróxi-4,5,6,7- tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona, ou um pró-medicameríto farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento.

11. Aditivo alimentar para um animal de criação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento.

12. Método de aperfeiçoar a produção de carne ou a qualidade da carne em um animal de criação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao dito animal de criação uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, é administrado no alimento do animal.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, é administrado em combinação com um ou mais outros agentes selecionados de esteróides, somatotropina bovina ou suína, antibióticos, ionóforos poliéter, anticoccídios, outros agentes anabólicos, agentes antiparasíticos, bicarbonato de sódio, acarbose ou outros inibidores de amilase ou glicosidase, enzimas, aminoácidos, minerais e outros suplementos.

15. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal de criação é bovino ou suíno.

16. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal de criação é uma ave.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

18. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável deste, ou um sal farmacêutica ou veterinariamente aceitável do dito composto ou pró-medicamento, e um portador farmaceuticamente aceitável.