TWI505826B - 乙醯胺立體異構物 - Google Patents

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Description

乙醯胺立體異構物
本案主張於2007年8月28日提出申請的美國臨時申請案第60/966,438號之優先權。
本發明係關於新穎的乙醯胺立體異構物、製備乙醯胺立體異構物的方法、含有乙醯胺立體異構物的醫藥組成物以及乙醯胺立體異構物於治療上的用途，尤其是治療與可逆性呼吸道阻塞疾病有關的支氣管收縮，該可逆性呼吸道阻塞疾病包括但不限於氣喘、囊狀纖維化以及慢性阻塞性肺病，包括慢性支氣管炎和氣腫。
 發明背景
罹患與可逆性呼吸道阻塞疾病有關的支氣管收縮的患者通常是用支氣管擴張劑治療，以放鬆支氣管平滑肌。
現今所使用的支氣管擴張劑一般分為兩種，β2 －選擇性腎上腺素受體促效劑例如阿布叔醇(albutorol)(沙丁胺醇(salbutamol))、沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)，以及蕈毒鹼受體拮抗劑例如異丙托品(ipratropium)和太托品(tiatropium)。
β2 －選擇性腎上腺素受體促效劑會造成不良影響，而這些不良影響有部份是由於β1 －腎上腺素受體的活化。因此促效劑對於β2 －腎上腺素受體的選擇性非常重要，因為它限制了可給的劑量，並且因此影響了支氣管擴張的程度和劑量頻率。
長效作用對患者來說是重要的，不僅可將服藥所花的時間降到最少，也可避免在不方便的時間，例如在工作時、在學校或在夜間必須服藥。有些更近期的β2 －選擇性腎上腺素受體促效劑，尤其是沙美特羅和福莫特羅具有長效作用，典型的約12小時。福莫特羅尤其有優點，因為它亦具有快速的藥效。然而，福莫特羅非常有效，這使得它非常難配製，尤其是使用定量吸入器以產生一致的藥物遞送方式經由氣霧劑按劑給藥者(即劑量含量一致性)。此外，它在水溶液中不穩定，也就是說使用噴霧器給藥的溶液在製造後的保存期限的大部分時間必須保持冷藏。
福莫特羅是α－胺基甲基苯甲醇衍生物的一種，其專利申請案在1970年代早期就提出申請了，例如GB1415256。也許是因為調配該化合物很困難，所以花了很久的時間才商品化。該化合物包含兩個手性中心，所以可以四種立體異構形式存在和分離出四種立體異構形式。該化合物最早是以有活性的(R,R)－和不活性的(S,S)－異構物的外消旋混合物商品化的，是乾粉調配物，然後最近是以有活性的(R,R)－異構物於噴霧器溶液中商品化的。例如從US 6,303,145也已知福莫特羅的(S,R)異構物是有活性的。然而，就像(R,R)－異構物一樣，這個化合物在室溫下在水溶液中是不穩定的，所以噴霧器溶液需要冷藏儲存。
 發明簡述
令人驚訝地，今發現將(S,R)－福莫特羅中的甲氧基置換 成羥基，以及將甲醯基氫原子置換成甲基，已得到具有特別引人注目之性質組合的異構物。
所以，根據一個方面，本發明提供式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
式(I)化合物也以其化學名稱被稱為N－[2－羥基－5－[(1S)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－羥基苯基)－1－甲基乙基]胺基]乙基]苯基]乙醯胺。
式(I)異構物已被發現具有特別有利的性質。尤其，它對於β2 －腎上腺素受體具有良好但不會非常高的親和性、對於β2 －比對β1 －腎上腺素受體有更高的選擇性、長效、以及在室溫下在水溶液中有良好的穩定性。
 發明詳述
應瞭解本發明提供的化合物是異構物。此異構物可以鏡像異構上純的形式或與其一或多種其他異構物的摻和物存在和分離出來。本發明提供呈除了外消旋混合物之外的 任何異構物混合物之異構物，其描述在GB 1,415,256中。在一些具體實例中，該異構物實質上是不含(R,R)－鏡像異構物，其可展現不同的功效，導致摻和物的功效有顯著差異。它可以具有(R,S)－異構物的1：1非鏡像異構物混合物存在，但最佳為鏡像異構上純的(即實質上不含所有其他的異構物)。例如，該異構物可包含所有存在的3－乙醯胺基－4－羥基－α－苯基乙基)胺基甲基苯甲醇的至少50重量%，較佳至少75%，例如至少90%、至少95%或至少99%。
在本文中，術語「醫藥上可接受的鹽」是指從醫藥上可接受的、相對無毒的酸，包括無機酸和有機酸製備的鹽。適合的酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、二氫磷酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、異丁酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、單氫碳酸、單氫磷酸、單氫硫酸、黏酸、硝酸、帕莫酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、苯二甲酸、丙酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸，包括對甲苯磺酸、間甲苯磺酸和鄰甲苯磺酸，以及類似物(參見例如Berge et al., J. Pharm. Sci., 66：1－19(1977)；Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, WileyVCH,(2002))。也包括的是其他具有酸性之相對無毒的化合物的鹽類，包括胺基酸，例如精胺酸和類似物，以及其他化合物，例如阿斯匹靈、伊布洛芬、糖精、和類似物。可藉由使這些化合物的中性形式與足夠量的想要的酸接觸 來得到酸加成鹽，可不加其他物質或在適合的惰性溶劑中。為固體時，鹽類可以晶形或非晶形的變型存在。
本發明的化合物也可以製備成氘化形式，即其中，例如乙醯基上的一或多個氫原子被置換成氘。
式(I)化合物中的乙醯基亦被考慮可置換成氟乙醯基(即該基團中一、二或三個乙醯氫原子置換成氟原子)。此類化合物可藉由相似於本文所描述之製備乙醯化合物的方法來製備。
乙醯胺異構物及其醫藥上可接受的鹽類可藉由下述方法製備，其中該方法包含使式(II)化合物與下通式(III)化合物反應， 其中P1 代表氫原子或羥基保護基，
其中P2 代表氫原子或羥基保護基且P3 代表苯甲胺保護基，以得到通式(IV)化合物 或其鹽，然後移除任何保護基P1 、P2 和P3 ，並且若需要，形成醫藥上可接受的酸加成鹽。
保護基可以是任何適合的保護基，例如如Green et al.,“Protective Groups in Organic Chemistry,”(Wiley,2nd ed.1991)中所描述的。羥基保護基的例子包括芳烷基，例如苯甲基，以及三烷矽烷基，例如第三丁基二甲矽烷基(TBDMS)。苯甲胺保護基的例子是視需要在苯環上被一或多個如1、2或3個選用的取代基，例如選自鹵素、(1－4C)烷基及(1－4C)烷氧基者取代的苯甲基；例如未經取代的苯甲基。
式(II)及(III)化合物之間的反應是藉由將兩種化合物熔化在一起而方便地進行的，例如藉由在110至130℃的範圍內加熱。
由P1 、P2 以及P3 所代表的任何保護基可用習知的方法移除。例如，苯甲基可藉由在碳上鈀存在下催化氫化來移除，以及三烷矽烷基可用氟化四丁基銨處理。
式(II)化合物可藉由將式(V)化合物與鹼，例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀反應製備， 其中Z代表離去原子或基團，例如溴原子。
式(V)化合物可藉由使用例如硼將通式(VI)化合物
在手性輔助如(1S,2R)－1－胺基－2－茚醇存在下立體選擇性還原，然後將硝基還原成胺基及將得到的胺基乙醯化而 製得。
通式(III)化合物可藉由將通式(VII)化合物 與三溴化硼反應以得到通式(VIII)化合物而製得
然後例如藉由與三烷矽烷基鹵化物如氯化第三丁基二甲矽烷反應來保護羥基。
應了解存在於本方法之最終產物中的所有3－乙醯胺基－4－羥基－α－苯基乙基)胺基甲基苯甲醇的式(I)化合物重量百分比會取決於所用的起始物質的鏡像異構物純度以及所使用的任何鏡像異構物純化步驟，例如手性液態層析法。
通式(IV)中間產物被認為是新穎的且提供為本發明的進一步方面。
所以，根據另一方面，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，如本文中所述，以及醫藥上可接受的載劑。
根據本發明的醫藥組成物可藉由任何方便的途徑適宜 地給藥給患者，例如藉由口服、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、口頰或直腸)、非經腸胃的或經皮膚給藥。它可以是例如溶液、懸浮液、粉末、壓錠、氣霧劑調配物、錠劑、栓劑、乳劑、硬或軟明膠膠囊或糖漿形式。式(I)化合物可以溶於載劑中、用載劑稀釋或用載劑支持。因此，該載劑可以是式(I)化合物的支持物，例如膠囊、小袋、紙張或其他醫藥容器。
在一具體實例中，該醫藥組成物是適用於噴霧器給藥的水溶液。為了穩定性，該水溶液調配物可為等張的和經緩衝在最理想的pH值下。噴霧用水溶液調配物也可以是自由鹼或不溶性鹽或環糊精加成物的奈米顆粒懸浮液或微米懸浮液。
在另一具體實例中，該醫藥組成物是適用於定量吸入器給藥的氣霧劑調配物，該氣霧劑調配物含有晶形形式的乙醯胺異構物和推進劑或在具有適當的推進劑的溶液中、推進劑的組合以及推進劑與可接受的共溶劑或其他溶解劑的組合。
該推進劑可以是用於氣霧劑調配物中的任何適合的推進劑，例如氫氟烷烴(HFA)如1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134)或1,1,1,2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)或推進劑的組合。較佳的是HFA134。推進劑可佔氣霧劑調配物的至少90重量%，氣霧劑調配物也可包括尤其是惰性氣體以幫助形成氣霧劑。
氣霧劑調配物可進一步包含界面活性劑。該界面活性劑係用來使乙醯胺異構物安定和分散在懸浮液中，以及也 用來作為定量吸入器的閥潤滑劑。它可以是用於氣霧劑調配物中任何適合的界面活性劑。用在氣霧劑調配物中之界面活性劑的例子描述在美國專利第5,225,183號，其在此併入作為參考。較佳的界面活性劑是油酸。當界面活性劑存在時，界面活性劑通常存在的量是從1：100至1：10的界面活性劑：乙醯胺異構物，較佳約1：20。
氣霧劑調配物可進一步包含共溶劑。氣霧劑調配物中共溶劑的功能是加速界面活性劑溶解，界面活性劑在推進劑中溶解度差。它可以是氣霧劑調配物中所用的任何適合的載劑。可使用共溶劑例如甘油或乙醇。較佳的共溶劑是乙醇，尤其是無水乙醇。乙醇成分可方便的佔氣霧劑調配物至多30重量%，例如2至6%。
定量吸入器典型的包含含有氣霧劑調配物的罐體、計量閥、閥桿以及可接受閥桿的致動器。使用時，患者壓迫罐體進致動器並且吸氣，使調配物劑量得以給予並且進入患者肺部。
所以，根據進一步方面，本發明提供了一種定量吸入器，其包含含有描述於本文中之氣霧劑調配物的罐體、計量閥以及致動器
罐體的內部表面較佳的是例如用保護性聚合物塗覆的，或用其他方式處理來使調配物和罐體之間的化學或物理性交互作用降到最低。吸入器較佳的具有孔徑直徑在從0.2至0.60 mm的範圍。
在又另一具體實例中，醫藥組成物是適合吸入或吹氣 的乾粉形式。該組成物可包含只有乙醯胺異構物結晶(例如具有質量中數氣動直徑從1至10微米，較佳的是從2至7微米)，或與適合的一種或多種醫藥上可接受的載劑混合、共沉澱、共結晶或噴灑乾燥的乙醯胺異構物。適合的醫藥上可接受的載劑包括但不限於一或更多天然或合成的碳水化合物例如單類、雙醣、三醣、寡醣、多醣、多元醇、胺基酸和蛋白質的溶劑合物，及/或是其醫藥上可接受的酯、縮醛、或鹽類(當此類衍生物存在的話)形式。載劑較佳的是乳糖，更佳的是一水合乳糖。乾粉組成物可以是單位劑量形式呈現，在例如膠囊或藥包如明膠、或氣泡包裝中，在吸入器或吹藥器輔助下，粉末可以從該處給藥。乾粉組成物可以多劑量形式呈現，用吸入器或吹藥器計量，或在裝置中預先計量成為分開的劑量以用於一系列的給藥。
方便的，乾粉調配物是用多劑量乾粉吸入器給藥的。
所以本發明也提供了多劑量乾粉吸入器，其含有乾粉儲存槽，其中含有描述於本文前述之乙醯胺異構物乾粉氣霧劑調配物、以及計量槽。
根據本發明的式(I)化合物可以與一或多種例如選自類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、氟尼縮鬆(funisolide)、莫米松(mometasone)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)、蕈毒鹼受體拮抗劑例如異丙托品、太托品、或格隆溴胺(glycopyrrolate)的其他活性成分共同給藥。 所以，在一具體實例中，根據本發明的醫藥組成物可以新穎的機制進一步包含類固醇及/或蕈毒鹼受體拮抗劑及/或控制劑或支氣管擴張劑。
在另一個具體實例中，根據本發明的醫藥組成物可進一步包含抗發炎劑，例如腫瘤壞死因子阿伐(TNFα)的抑制劑、二肽基肽酶IV、以及促發炎介白素如IL4和IL13的抗體。
在另一具體實例中，根據本發明的醫藥組成物可進一步包含化痰劑例如色甘酸、乙醯半胱胺酸、精胺酸、或2－巰基乙烷磺酸鹽。
根據另一方面，本發明提供了治療支氣管收縮疾病的方法，該方法包含給藥給需要治療的患者有效量的通式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
支氣管收縮疾病可以是例如慢性阻塞性肺病(例如氣腫或支氣管炎)、囊狀纖維化、或氣喘。
患者可以是人類或非人類的哺乳動物，例如狗、貓、馬、牛、羊或豬。較佳的，患者是人類。
化合物給藥的量會取決於許多因素，例如患者的種類、體重和年齡、以及要治療的症狀的嚴重性。例如，給藥給人類的劑量可包括從75至5,000微克的乙醯胺異構物(以自由鹼計算)。該劑量可以例如每天給藥一或兩次。
根據另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療。
根據又另一方面，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上 可接受的鹽的用途，其係用於製造治療慢性阻塞性肺病之藥品。
根據再進一步方面，本發明提供了含有式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物，其係用於治療慢性阻塞性肺病，或作為支氣管擴張劑。
雖然前述的發明為了說明的原因已相當詳細的描述，對熟習此技藝的人而言，在不脫離本文所描述之本發明的範疇下進行改變和修飾將是顯而易見的。
實施例
下面實施例說明本發明。
THF是指四氫呋喃，EtOAc是指醋酸乙酯，而Et2 O是指二乙醚。
實施例1
N－[2－羥基－5－[(1S)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－羥基苯基)－1－甲基乙基]胺基]乙基]苯基]乙醯胺
步驟A)(1S)－1－(3－硝基－4－苯甲氧基苯基)－2－溴乙－1－醇
將冷的(5℃)(1S,2R)－1－胺基－2－茚醇(400毫克，2.68毫莫耳)在THF(160毫升)中的溶液逐滴添加至冷的(0℃) 硼－二乙基苯胺錯合物(7.0公克，43毫莫耳)在THF(20毫升)的溶液中。添加完畢之後，把所得到的溶液在0℃下攪拌30分鐘，然後在30分鐘的期間內將2－溴－4’－苯甲氧基－3’－硝基苯乙酮(20.0公克，57.1毫莫耳)分三次添加。將所得到的溶液在<5℃攪拌一小時，藉由逐滴添加丙酮(17毫升)來中止反應，然後回溫至室溫隔夜。在真空中把反應混合物濃縮成殘餘物，該殘餘物溶於甲苯(100毫升)中並且依序用10%H2 SO4 (2×45毫升)、H2 O(2×45毫升)以及飽和濃鹽水(1×40毫升)清洗。將有機層以MgSO4 脫水、澄清然後真空濃縮至體積～40毫升。緩慢添加庚烷(45毫升)以得到濃漿。固體以過濾器收集，並用庚烷(2×5毫升)清洗。將此物質溶於溫甲苯(～50毫升)中，使溶液澄清，然後用庚烷(50毫升)稀釋。將所得到的混合物攪拌30分鐘，將固體收集後，以庚烷(2×5毫升)清洗，然後真空乾燥至恆重，得到18.9公克(94.0%)標題化合物。
步驟B)(1S)－1－(3－胺基－4－苯甲氧基苯基)－2－溴乙－1－醇
將步驟A)產物(18.7公克，53.1毫莫耳)於甲苯(40毫升)和THF(40毫升)中之溶液添加到含有Pt2 O(370 毫克)的帕而搖瓶中。在H2 (50 psi，344.74 kpa)下搖晃此混合物直到反應完全(18小時)。藉由過濾移除催化劑，以及將濾液濃縮成油狀物。管柱層析法(1公斤矽膠，並且用19：1的CH2 Cl2 /MeOH裝填及洗提)得到11.9公克(69.6%)標題化合物。
步驟C)(1S)－1－(3－乙醯胺－4－苯甲氧基苯基)－2－溴乙－1－醇
將步驟B產物(10.0公克，31.0毫莫耳)於吡啶(100毫升)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，添加醋酸酐(3.16公克，30.9毫莫耳)，及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在40℃下攪拌4.5小時。把反應混合物冷卻至室溫，然後真空濃縮成殘餘物。使此物質分配在CH2 Cl2 (120毫升)及10%aq HCl(50毫升)之間。用CH2 Cl2 (50毫升)萃取水層。合併的有機層依序用H2 O(1×100毫升)和濃鹽水(1×100毫升)清洗，用MgSO4 脫水，澄清然後真空濃縮成濃漿。用己烷(60毫升)稀釋之後，固體以過濾器收集，以及用己烷(2×20毫升)清洗，然後真空乾燥至恆重，得到9.4公克(83%)物質，是白色固體。
步驟D)(1S)－1－(3－乙醯胺－4－苯甲氧基苯基)環氧乙烷
將步驟C產物(2.5公克，6.9毫莫耳)於MeOH(15毫升)和THF(15毫升)中之溶液以K2 CO3 (1.3公克，9.4毫莫耳)處理，以及將所得到的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物真空濃縮成殘餘物，將殘餘物分配在H2 O(50毫升)和EtOAc(50毫升)之間。用EtOAc(50毫升)萃取水層。合併的有機萃取物用H2 O(50毫升，用少量K2 CO3 處理成鹼性)清洗，用Na2 SO4 脫水，澄清，然後真空濃縮成殘餘物，真空乾燥至恆重，得到1.84公克(94%)。此物質不經進一步純化就用在下個反應步驟。
步驟E)[(1R)－N－苯甲基－2－(4－羥基苯基)－1－甲基乙基]－胺
在0.5小時的期間裡，於[(1R)－N－苯甲基－2－(4－甲氧苯基)－1－甲基乙基]胺(5.30公克，20.8毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)的溶液中緩慢添加BBr3 於CH2 Cl2 (25.0毫升，1.0M， 25.0毫莫耳)中之溶液。添加之後，該混合物在室溫下攪拌22小時。添加水(125毫升)，然後添加2.5M aq.NaOH(15毫升)至pH 6。用EtOAc(4×200毫升)萃取混合物，以及將有機層脫水(Na2 SO4 )和濃縮。殘餘物(3.9公克)以CH2 Cl2 (120毫升)研磨，然後濃縮至乾燥，得到標題化合物(3.8公克，76%)。
步驟F)[(1R)－N－苯甲基－2－(4－第三丁基二甲矽烷氧基苯基)－1－甲基乙基]胺
把步驟E)產物(3.20公克，13.3毫莫耳)、氯化第三丁基二甲矽烷(3.59公克，23.8毫莫耳)以及咪唑(2.86公克，42.0毫莫耳)在DMF(30.0毫升)中之溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物濃縮至乾燥，並且將殘餘物分配在EtOAc(200毫升)及飽和的aq.NaHCO3 (200毫升)之間。水層被分離並再次用Et0Ac(100毫升)萃取。合併的有機層以濃鹽水(100毫升)清洗，用Na2 SO4 脫水，過濾以及濃縮得到油狀物。將油狀物在矽膠(100公克，用1：1的EtOAc：己烷洗提)上層析，得到標題化合物(4.0公克，85%)，是棕褐色油狀物。
步驟G)N－[2－苯甲氧基－5－[(1S)－1－羥基－2－[N’－苯甲基－[(1R)－2－(4－第三丁基二甲矽烷氧基苯基)－1－甲基乙基]胺基] 乙基]－苯基]乙醯胺
步驟D)(1.75公克，6.18毫莫耳)及F)(2.20公克，6.19毫莫耳)產物的混合物被緩慢加熱至110℃以得到完全溶液。在120℃下加熱該反應溶液20小時。TLC(EtOAc/己烷，1：1)顯示大約5%的起始物質殘留。繼續在120℃下加熱5小時，然後將溶液冷卻至室溫並用以己烷/EtOAc(2：1)裝填及洗提的矽膠(200公克)管柱層析。把含有純化物質的流份合併，澄清，然後真空濃縮，得到標題化合物，是黃色油狀物3.4公克(86%)。
步驟H)N－[2－苯甲氧基－5－[(1S)－1－羥基－2－[N’－苯甲基－[(1R)－2－(4－t－羥基苯基)－1－甲基乙基]胺基]乙基]苯基]乙醯胺
於5－10℃，在攪拌中的步驟G)產物(2.20公克，3.44毫莫耳)於THF(22毫升)中之溶液裡添加氟化四丁銨於THF(1.0M，4.50毫升，4.50毫莫耳)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時(Note2)，而TLC(1：1的EtOAc/己烷)顯示8 已完全消耗。該反應混合物用EtOAc(300毫升)稀釋，以及用去離子水(4×200毫升)清洗，然後脫水(MgSO4 )，過濾，以及濃縮得到粗製的9 (2.3公克)。粗製的物質用以1：1的EtOAc/己烷充填並洗提的快速矽膠管柱(82公克，2.7×35公分)純化。把含有純化產物的流份合併以及濃縮，得到無色、黏稠油狀物。油狀物與Et2 O(3×25毫升)共蒸發得到標題化合物(919毫克，51%)是白色固體。
步驟I)N－[2－羥基－5－[(1S)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－羥基苯基)－1－甲基乙基]胺基]乙基]苯基]乙醯胺
將步驟H)產物(900毫克，1.72毫莫耳)、碳上鈀(500毫克的10 wt%Pd)和EtOH(45毫升)混合物在H2 (50 psi，344.74 kpa)中震盪22小時。使混合物澄清，然後真空濃縮成油狀殘餘物。把殘餘物與EtOAc(100毫升)以及EtOAc/CH2 C12 (1：1，100毫升)共蒸發得到白色固體(536毫克)。該固體的TLC(4：1的CH2 Cl2 /MeOH)顯示出一些高於Rf的不純度。將該固體溶於CH2 Cl2 (20毫升)/MeOH(1毫升)中，然後在冷中濃縮至～10毫升。添加己烷(～20毫升)，以及將此混合物在冷中再次濃縮以得到懸浮液。添加Et2 O(5毫升)、EtOAc(5毫升)和己烷(5毫升)的混合物後，將此混合物濃縮至得到泥漿。將此泥漿用己烷(25毫升)稀釋，並且將此懸浮液在室溫下劇烈攪拌0.5小時。將固體收集，以及用己烷(25毫升)清洗，得到標題化合物(318毫克，54%)；m.p.97－100℃，有事先軟化(未修正的)。MS m/z：[M＋H＋ ]345.1。1 H NMR圖譜與所指定的結構一致。
β1 和β2 放射性配位子結合分析
藉由量測化合物取代[125 I]－氰吲哚洛爾(cyanopidolol) 或[3 H]－CGP－12177分別與人類重組β1 和β2 受體(表現於CHO細胞中)之特定結合的能力來研究受測化合物對於腎上腺素β1 和β2 受體的親和性。IC50 是定義為可抑制50%的放射性配位子之特定結合的濃度。Ki是從IC50 和已知的放射性配位子KD 計算而來的(Cheng及Prusoff’s方程式)。
在這個試驗中，發現實施例1的化合物的Ki >20μM，β1 受體在濃度20μM時以及β2 受體在濃度2.21μM時只有抑制30%的特定結合。β1 /β2 的結合比是>9。
經比較，發現阿福莫特羅(arformoterol)和福莫特羅的(S,R)異構物的值分別是0.155μM(β1 )、0.004μM(β2 )和41(β1 /β2 )以及2.50μM(β1 )、0.075μM(β2 )和33(β1 /β2 )。
本質活性分析(β2 )
受測化合物的本質活性分析是藉由測量其使來自表現於CHO細胞中的人類重組β2 受體之cAMP生成增加的能力。數據表示成相對於普魯卡地魯(procaterol)誘發的cAMP增加量之反應%。
發現實施例1的化合物具有71%的本質活性。
經比較，發現阿福莫特羅和(S,R)福莫特羅分別具有98%和91%的本質活性。
β 1 及β 2 腎上腺素活性(功能性的)
藉由分離自Dunkin Hartley天竺鼠的右心房的正變速性效應(positive chronotropic effect)證明對腎上腺素β1 受體的功能性促效作用。得到最大效果之50%的濃度是 EC50 。
藉由放鬆分離自Dunkin Hartley天竺鼠的自律收縮氣管證明對腎上腺素β2 受體的功能性促效作用。得到最大效果之50%的濃度是EC50 。
在這些實驗中，無法決定出實施例1化合物在β1 功能性分析的EC50 ，因為在濃度30μM只有看到增加32%心跳速率。然而，實施例1化合物被發現對於β2 受體的EC50 為120 nM。β1 /β2 函數比是>250。
阿福莫特羅的值經比較發現為3 nM(β1 )、0.041 nM(β2 )以及75。
在緩衝水溶液中的安定性
溶液製備：製備以下溶液用於各種受測化合物。
‧溶液A是製備自～30毫克的受測化合物在150毫升的0.005 M檸檬酸鹽緩衝液中，pH 5.0(～0.2毫克/毫升)。
‧溶液B製備如下：將大約30毫升小份量的溶液A轉換到另一個容器中，並且用1 N HCl(～0.2毫升)將溶液的pH值調整到pH 3.0。
‧溶液C製備如下：將大約30毫升小份量的溶液A轉移到另一個容器中，並且用1 N NaOH(～0.2毫升)將溶液的pH值調整到pH～8.0。
註：由於調整pH值所用的1 N HCl或1 N NaOH體積可忽略，所以溶液A、B、C中的受測化合物濃度是相同的。
儲存方案
‧上述溶液一製備出來，就將小份量的各溶液轉移到 11個小瓶中，其中9個小瓶儲存在－20℃，以及另兩個分別存放在30℃和40℃。
‧在各個下述的間隔從－20℃的儲存下移出兩個小瓶，分別存放在30℃和40℃。
‧儲存條件(30℃或40℃)所對應的週數顯示在下表。
在第12週，移出儲存在－20℃的最後一個小瓶並且回溫至室溫，這是第0天的溶液。
樣本分析：在第12週，用HPLC方法分析所有的溶液，以在pH 5的第0天的溶液作為標準溶液。用有UV偵測的HPLC分析該受測化合物(方法條件參見表1)
結論：在pH 3或5，發現實施例1化合物當儲存在30℃時非常穩定至少12週。

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 一種N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[[(2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)胺基]乙基]-苯基]乙醯胺異構物的混合物，其中該混合物包含至少90重量%的異構物
  3. 一種製備 的方法，該方法包含使通式(II)化合物與下通式(III)化合物反應： 其中P1 代表氫原子或羥基保護基， 其中P2 代表氫原子或羥基保護基，且P3 代表苯甲胺保護基，以得到通式(IV)化合物 或其鹽，然後移除任何保護基P1 、P2 與P3 ，以及若需要，形成醫藥上可接受的酸加成鹽；其中該羥基保護基為芳烷基及三烷矽烷基(trialkylsilyl group)，且其中該苯甲胺保護基為視需要在苯環上被一或多個取代基取代的苯甲基。
  4. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中P1 和P2 之芳烷基為苯甲基。
  5. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中P1 和P2 之三烷矽烷基為第三丁基二甲矽烷基(TBDMS)。
  6. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基視需要在苯環上被1、2或3個取代基取代。
  7. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基之取代基係選自鹵素、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基。
  8. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基為未經取代之苯甲基。
  9. 一種通式(IV)化合物 或其鹽，其中P1 和P2 各代表氫原子或羥基保護基，及P3 代表氫原子或苯甲胺保護基，前提是P1 、P2 和P3 其中至少一者代表保護基；其中該羥基保護基為芳烷基及三烷矽烷基，且其中該苯甲胺保護基為視需要在苯環上被一或多個取代基取代的苯甲基。
  10. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中P1 和P2 之芳烷基為苯甲基。
  11. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中P1 和P2 之三烷矽烷基為第三丁基二甲矽烷基。
  12. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基視需要在苯環上被1、2或3個取代基取代。
  13. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基之取代基係選自鹵素、(1-4C)烷基及 (1-4C)烷氧基。
  14. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中P3 之苯甲胺保護基的苯甲基為未經取代之苯甲基。
  15. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項或第2項的化合物及醫藥上可接受的載劑。
  16. 根據申請專利範圍第15項的醫藥組成物，其進一步包含類固醇。
  17. 根據申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其中該類固醇是倍氯米松(beclomethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、氟尼縮鬆(funisolide)、莫米松(mometasone)、亞丁皮質醇(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)。
  18. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項的醫藥組成物，其進一步包含蕈毒鹼受體拮抗劑。
  19. 根據申請專利範圍第18項的醫藥組成物，其中該蕈毒鹼受體拮抗劑是異丙托品(Ipratropium)或太托品(tiatropium)。
  20. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項的醫藥組成物，其進一步包含抗膽鹼劑。
  21. 根據申請專利範圍第20項的醫藥組成物，其中該抗膽鹼劑是格隆溴銨(glycopyrralate)。
  22. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項的醫藥組成物，其進一步包含化痰劑。
  23. 根據申請專利範圍第22項的醫藥組成物，其中該化 痰劑是色甘酸、乙醯半胱胺酸、精胺酸、或2-巰基乙烷磺酸鹽。
  24. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項的醫藥組成物，其進一步包含抗發炎劑。
  25. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其中該抗發炎劑是腫瘤壞死因子阿伐(TNFα)或二肽基肽酶IV抑制因子、及/或對促發炎介白素如IL4和IL13的抗體。
  26. 一種用於治療與可逆性呼吸道阻塞疾病有關的支氣管收縮的醫藥組成物，其包含有效量的根據申請專利範圍第1項的化合物。
  27. 一種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於製備治療與可逆性呼吸道阻塞疾病有關的支氣管收縮之藥品。
  28. 一種用於與可逆性呼吸道阻塞疾病和支氣管收縮疾病有關的支氣管收縮的治療之根據申請專利範圍第1項的化合物。
  29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中該支氣管收縮疾病為慢性阻塞性肺病、囊狀纖維化或氣喘。
  30. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中該慢性阻塞性肺病為氣腫或支氣管炎。
  31. 一種用於與可逆性呼吸道阻塞疾病和支氣管收縮疾病有關的支氣管收縮的治療之根據申請專利範圍第2項的異構物的混合物。
  32. 根據申請專利範圍第31項之混合物，其中該支氣管 收縮疾病為慢性阻塞性肺病、囊狀纖維化或氣喘。
  33. 根據申請專利範圍第32項之混合物，其中該慢性阻塞性肺病為氣腫或支氣管炎。
  34. 一種根據申請專利範圍第2項的異構物的混合物之用途，其係用於製備治療與可逆性呼吸道阻塞疾病有關的支氣管收縮之藥品。
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