TW200831510A

TW200831510A - Compounds

Info

Publication number: TW200831510A
Application number: TW096138337A
Authority: TW
Inventors: Jessica Boyle; Ashley Edward Fenwick; David Morris Gethin; Catherine Frances Mccusker
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2008-08-01
Also published as: ATE501149T1; CN101535315A; US20080161288A1; UY30640A1; NO20091464L; KR20090071632A; JP2010505938A; RU2009113556A; MX2009003916A; WO2008044127A1; RU2419621C2; AU2007306017A1; RS20090218A; AR063256A1; EP2079747A1; ZA200902768B; DE602007013081D1; NZ576158A; EP2079747B1; CL2007002961A1

Description

200831510 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關一系列6-胺基-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并 [4,5，1汐幻[1]苯并氮呼_2(1/〇_酮。尤其有關一系列6_(芳基_ 1-甲基烧基）胺基-7-經基-4,5,6,7-四氫咪唾并[4,5，1-片][1] 本并氮呼-2(1 if)-酮。該等化合物係作為β·2腎上腺素受體之促效劑且可作為用於畜養動物之促合成劑。【先前技術】畜牧業生產之主要焦點仍為經由將飼料成為瘦肉之轉化最佳化所得之效率。飼料在畜牧業生產最後階段之整體經濟投資佔有極高比例，因此仍需要增進飼料轉化率（FCr) 之用劑。改善FCR之最有效方式係經由新陳代謝操作改善動物儲積肌肉蛋白質之潛力，亦對產肉率評級及胴體組成提供顯著之益處。達到高品質肉類且改善肉產量的一種處理方式係投予係為β-2腎上腺素受體之促效劑的用劑。註冊使用於畜養動物之用劑的實例有Zilmax™ (劑伯特羅（zilpateioi))及 0ptaflexxTM (萊克多巴胺（ractopamine))。劑伯特羅（ziipater〇l) 係為（土)-反式-6-(異丙基胺基）-7-經基-4，5,6,7-四氫·咪嗤并 [4,5, l-yA][l]苯并氮呼_2(lif)_酮。劑伯特羅（2^1口以01*〇1)及類似物最先係揭示於FR2534257且後續其作為動物飼料添加劑之用途係討論於FR2608046及EP272976中。萊克多巴胺 (ractopamine)係為（土)_4-(3-{[2·羥基-2-(4-羥基苯基）乙基] 胺基} 丁基）酴最先係由van Dijk及Moed揭示（Reel. Trav. 124755.doc 200831510

Chim· Pays Bas，1973, 92, 1281-1279)。其作為飼料添加劑之用途係描述於GB2133986中。劑伯特羅（zupater〇1)及萊克多巴胺（ractopamine)兩者皆於經濟動物生命之後期投藥，造成生物連鎖機制之活化，從β_2腎上腺素受體之相互作用開始，促進且增進痩肉生長。最近一系列用以改善畜牧業生產之芳基氧基丙醇胺已揭示於US-6841563中。仍持續需要作為改善畜養動物之產肉性的用劑之備擇卜 2腎上腺素受體促效劑，尤其是需要具有改善之性質的促效劑。因為經濟因素，該用劑較佳應於低劑量下提供所需之產肉性改善。亦須不在目標動物身上產生任何不需要之作用。最後，動物所生產之肉須在人類消費使用時具有安全性’也就是在用劑殘留於肉品中之水平必須達到最低。理想用劑因此對目標動物種類之β_2腎上腺素受體具有高度親和性且為全效性促效劑。其對此受體具有高度選擇性’迅速自動物體内清除，不需要長停藥期即可使殘留物於肉品中之存在減至最少。零曰停藥期提供農場主人最大經濟效益。因此，本發明之目標是提供一種於相關畜養動物之β-2腎上腺素受體上具有高親和性、選擇性、促效劑功效及/或效能且/或可迅速自動物體内代謝清除之化合物0 【發明内容】在第一態樣中，本發明提供一種式⑴之化合物 124755.doc 200831510 R4

Ο 或其醫藥上可接受之鹽，其中： A係為-CH2-;且

B 係為-CH2-、_c(ch3)2-、_〇_、_CH2-CH2-、-CH2-0-或-0-CH2-;或 -A-B-係為一CH=CH-; R1及R2中之一係為CH3且另一者係為η ; R3、R4、R5、R6及R7各獨立地選自Η、R8及R9 ;或 R4 及 R5— 起為一0-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-或-0-CH2-0-，且R3、R6及R7各獨立地選自Η、R8及R9 ; R8係為鹵基、-CN、烷基、Ci-CU鹵基烷基、 -CH2OH、-O-d-C^ 烷基）、-〇-CH2-(C3-C5)環烷基、 C02H、-COdCrC^ 烷基）、-CONH2、-CONHCCrQ 烧基）、-CONHA-CU鹵基烷基）、·ί：ΟΝΗ(0：3·〇6環烷基）或 NH2 ;且 R9 係為-OH、-NHSOdCi-Cs 烷基）、_NHC〇(CVC4 烷基）、-NHCCKCVC4 鹵基烧基）'-NHSCMCVC^ _ 基燒基）或-nhso2(苯基）。另一悲樣中’本發明提供一種供畜養動物使用之釣料、 124755.doc -8 - 200831510 加劑，其包含式⑴之化合物或其㈣上可接受之鹽。再另-態樣中，本發明提供一種改善畜養動物：肉產量或肉品質的方法，其包含於該畜養動物投？有效量之式⑴ 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。再另-態樣中，本發明提供式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為藥劑之用途。再另-態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式 (I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。發明詳述本發明目的適用以下定義。 "烧基”係表示可直鏈或分支鏈之飽和單價烴MnH2n+1。㈣院基係包括甲基、乙基、正丙基、異丙基("基乙基）、正丁基、|二丁基（1_甲基丙基）、異丁基（2·甲基丙基）及第三丁基（la_二甲基乙基）。

"環烧基”係表示飽和單價單環或橋連或稠合多環烴基。 C3-C5環烷基係包括環丙基、環丁基及環戊基。 I基”係包括氟、氣、溴及峨。鹵基烧基係表示其中一及碘之氫原子所置換之前溴多或多個氫原子被選自氟、氯、文所定義之烷基。當基團含有於一個鹵原子時，則此等原子可相同或相異。鹵基烧基係包括全_基烧基，即其中所有氫原子皆由i原子所置換之烷基。Cl_C4齒基烷基係包括敗甲基、二氟甲基、三氟甲基H甲基、基、从2_三氟乙基、3_破丙基及 2,2,2·三氯-ΐ，ι_二甲基乙基。 124755.doc 200831510 式（i)化合物具有三個不對稱之碳原子（對掌性中心），結構式中標W、6及7。㈣基R 3至R 7之特定具體實施態^ 可包括其他對掌性中心。除非另有陳述，否則式⑴係描寫三個中心C-l，、C-6及C-7之相對立體化學。式⑴之表示不應視為涵蓋此等中心之絕對立體化學。是故，本發明係包括式（I)化合物之個別鏡像異構物及其混合物，包括外消= 物。當取代基中有其他對掌性中心時，則本發明係包括非

鏡像異構混合物及個別之立體異構物。其中-A-B.係為-CHsCH·的式⑴化合物可存在為幾何显構物形式。除非另有陳述，否則此種表示法並非意指特：幾何性。是故’本發明涵蓋該等化合物之膺烟或及式 (五_)構型，及此等幾何異構物之混合物。特定式⑴化合物可存在多於—個互變異構形心本發明涵盍所有該等互變異構物及其混合物。 :發明係包括所有醫藥上可接受之經同位素標記式⑴化。物’其中-或多個原子係由具有相 I:量數異於在自然界佔優勢的原子量或質量數的二I::本發明化合物中的同位素實例係包括氫之同位素，堵如2H及I碳之同位素，諸如 :同位素，諸如、卜敦之同位素，諸如％二之同: 二諸如％及氮之同位素，諸〜N:氧:同位素，諸如15〇、17〇及18〇 ^ 同位素，諸如35S。 4之同位素，諸如4及硫之 124755.doc 200831510 特定經同位素標記之式⑴化合物，例如，位素之化合物，可使用於藥物及/或受質中。放射性同位素氣，即3H，及碳七，即併入且可立即偵測，而特別可使用於此目的併入放射性同組織分布研究 14c，因為易於以較重同位素(諸如氘，即2H)之取代可產生特定之治療優勢，因為其具有較大之代謝安定性，例如，較長之體内半衰期或較低之劑量需求，故較有利於某些情況。 15〇及13N)取代可使以檢測受質受體佔

以正子發射性同位素（諸如1〗C、Up、用於正子發射型斷層掃描（PET)研究，有0 經同位素標記之式⑴化合物通常可藉熟f此技術者已知之習用技術或藉類似附帶之實施例及製備所述的方法，使用適當之經同位素標記試劑取代先前採用之未經標記的試劑製備。式（I)化合物可與酸形成酸加成鹽。特定具有酸性官能基之式（I)化合物可與適當之鹼形成鹽。本發明範圍包括獸醫及醫藥用途可接受之程度的該等鹽類。適當之酸加成鹽係自形成無毒性鹽之酸形成。實例係包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯石蔷酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、掉腦磺酸鹽、獰檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸 124755.doc • 11 - 200831510 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦穀胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥ίό酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、曱苯績酸鹽、三氟乙酸鹽及經萘甲酸鹽。適當之驗鹽係自形成無毒性鹽之鹼形成。實例係包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。針對適當之鹽類的評論參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH，2002)。式（I)化合物的醫藥上可接受之鹽可藉三種方法中之一或多種方法製備·· (0式⑴之化合物與所需之酸或鹼反應； (ii) 使用所需之酸或鹼自適當之式（I)化合物前驅物移除酸_ 或鹼-不安定性保護基或使適當之環狀前驅物（例如内酯或内醯胺）進行開環反應；或 (iii) 藉著與適當之酸或鹼反應或藉由適當之離子交換管柱將式（I)化合物之一種鹽轉化成另一種。所有三種反應一般皆於溶液中進行。形成之鹽可沉澱析出且藉藉過濾收集或可藉蒸發溶劑而回收。 124755.doc -12· 200831510 式（i)化合物及其鹽可存在於自完全非晶形至完全結晶之連續固態。術語”非晶形”材料在分子尺度欠缺遠程次序之狀態，視溫度而定，可具有固體或液體之物性。該等材料一般不會產生明顯之X-射線繞射圖案，雖具有固體性質，但更正式地描述為液體。在加熱時，固體性質變成液體性質之改變具有一般二級之狀態變化特徵（”玻璃轉化π)。術語”結晶”係表示材料於分子尺度具有規則次序内部結構的固相，產生具有明確波峰之明顯之X-射線繞射圖案。該等材料當充分加熱時，亦具有液體性質，但自固體成為液體之變化係具有一般一級的相變化特徵（"熔點”）。式（I)化合物及其鹽亦可存在未溶合及溶合形式。術語 ’’溶劑合物’’在本發明係用以描述包含本發明化合物及一或多個醫藥上可接受之溶劑分子（例如乙醇）的分子錯合物。當該溶劑為水時，採用術語"水合物”。目前公認之有機水合物分類系統係為定義孤立部位、通道或金屬離子配位水合物的系統-參見Κ· R. Morris之 Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain， Marcel Dekker，1995)。孤立部位水合物係為其中水分子藉介於中間之有機分子孤立，彼此不直接接觸。通道水合物中，水分子位於晶格通道中，在此與其他水分子相鄰。金屬離子配位水合物中，水分子係鍵結於金屬離子。當溶劑或水係緊密鍵結時，錯合物會具有與濕度無關之極為明確的化學計量。然而，當溶劑或水係微弱地鍵結時 (如通道溶劑合物及吸濕性化合物），水/溶劑含量會視濕度 124755.doc -13- 200831510 及乾燥條件而定。此等情況下，非化學計量。本發明醫藥上可接受之溶劑合物係包括其中結晶之溶劑可經同位素取代（例如〇2〇、k丙酮、d6_DMs〇)的化合物0

_本發明範圍内亦包括其中存在化學計量或非化學計量之樂物及至少-種其他組份的多組份錯合物（鹽及溶劑合物除外）。此類錯合物係包括晶籠物（藥物-主體包含錯合物） /、同、、、0曰曰後者叙疋義成經由非共價鍵相互作用鍵結之中性分子組份的結晶錯合物，但亦可為中性分子與鹽之錯合物。共同結晶可藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或藉由一起物理性礙磨該等組份而製備·參見〇. A1職ss_M. J

Zaworotko 之 Chem C〇mmun, 17, 1889·1896 (2〇〇4)。多組份錯合物之-般評論參見；Pharm Sci，64⑻，1269·謂，”

Haleblian (1975 年 8 月）。式（I)化合物及其鹽在處於適當條件時，亦可存在於介晶鲁態（中間相或液晶）。介晶態係介於理想晶態及理想液態懷體或溶液）之間。因溫度改變所產生之介晶現象係以，，熱致性”描述，而因添加第二種組份（諸如水或另一種溶劑）所產生者係以”液向性"描述。具有形成液向性中間相之潛力的化合物係以”兩性”描述且係由具有離子性（諸如_c〇〇-Na+ ' -COO K或-SCVNa+)或非離子性（諸如_n-n+(CHa)極性頭基之分子組成。更詳細之資料參見Ν· Η· Hartsh〇rne&A· Stuart之 CryStaIs and the p〇Iarizing 紹…似…第二版 (Edward Arnold，1970) 〇 124755.doc -14- 200831510 以下所有式（i)化合物指稱係包括其鹽、溶劑合物、多組份錯合物及液晶且包括其鹽之溶劑合物、多組份錯合物及液晶。本發明亦包括式（I)化合物之所謂前藥，，。因此本身可能具有極低或不具醫樂活性之特定特定式（I)化合物衍生物可在投藥於體内或體表時轉化成具有所需活性之式（I)化合物，例如，藉由水解裂解。該等衍生物係稱為”前藥"。有關前藥之使用的進一步資料可見Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 及 W. Stella)及 Bioreversible Carriers in Drug Design，

Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) ° 本發明前藥可例如藉以熟習此技術者已知之特定原子團作為π前原子團”來置換存在於式I化合物中之適當官能性而製得，如例如 Η. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier，1985) 所述。本發明前藥之實例包括·· (i) C-7羥基官能性之衍生物，諸如酯及醯氧甲基醚，其中羥基之氫係由醯基（諸如（CrG烷基）CO-或（視情況經取代之芳基）CO-)或由醯氧甲基（諸如（C「C6烷基）C02CH2-) 所置換；及 (ii) C_6二級胺官能性之衍生物，諸如醯胺及胺基甲酸酯，其中胺基之氫係由醯基（諸如烷基）CO-)或由烷氧羰基（諸如（C「C6烷基）OCO-)所置換。 124755.doc -15- 200831510 R3至R7之特定選擇亦可依從前藥之形成。另一態樣中，本發明提供一種下文所說明之製備式⑴之化合物或其醫藥上、獸醫上或農藥上可接受之鹽或任一者之醫藥上、獸醫上或農藥上可接受之溶劑合物（包括水合物）的方法。熟習此技術者明瞭敏感性官能基在合成本發明化合物期間可能需要保護及脫保護。此可藉習用方法達成，例如 T.W· Greene及 Ρ·αΜ· Wuts之”Pr〇tective Gr〇ups 匕〇2奶沁

Synthesis"，John Wiley & Sons Inc (1999)及其中參考資料所述。以下方法係說明可用以製得本發明化合物之一般合成方法。 "3、“、如中之一或多個基團含有反應性官能基時’可於式⑴化合物合成期間根據標準方法提供附加之保護。下述方&中，式⑴化合物之合成所使用的所有合成前驅物、R3、R4、R5、R^r7之定義（其中r3、μ、 R5、R6及R7係如式⑴所定義）係視情況包括適當經保護之變化形式^^^以^適用於此等官能性之保嘆基係描述於以下所列之參考資料中，此等視需要使用之保護基特別包括於本發明所述製備式⑴化合物及其前_^ 方法範圍内。使用適當之保護基時，&等基團需移除以產生式（I)化合物。脫保護可根據標準方法進行，包括P 考貢料所述者。々式（1)化合物之製備 124755.doc -16- 200831510 1.1•還原性胺化式（I)化合物可藉由使用式（III)之胺基醇使式（II)之甲基酮（其中R3、R4、R5、R6、R7、A及B係如式（I)所定義）進行還原性胺化而合成，如流程圖A所說明：

流程圖A

124755.doc -17- 200831510 其中楔形及虛線鍵結係表示胺基及孓羥基取代基之相對立體化學。熟習此技術者應瞭解式（111)之個別鏡像異構物或外消旋物可使用於還原性胺化反應。可使用各種反應條件。通常5胺基醇（Πί)與式之酮的反應產生亞胺（ιν)，其可於原位還原產生式⑴化合物。亞胺形成係藉標準方法達成，例如，藉由胺基醇(m)與酮 (II)於醇/合劑（較佳為甲醇）中，在鹼（諸如三乙胺或氫氧化 ® 钟）存在下反應。反應條件可自室溫變化至50°c，歷經10 刀鐘至60】日守之週期，視情況於氮下且視情況於微波中加熱。式（I)化合物接著可藉原位亞胺還原製備，一般使用硼風化納或氰基爛氫化納，於〇°C至60°C範圍内之溫度，歷時1至60小時，一般係隔夜。亞胺還原係於一範圍之非鏡像異構選擇性下進行，唯尚未觀察到預測傾向。 • 式⑴化合物（其中A-B係為CH=CH)可如流程圖所說明使用類似別述之條件，藉胺基醇（III)與式（VII)之α，β_ 不飽和烯_之還原性胺化製得，其中r3、r4、r5、r6及R7 係如式（I)所定義。 124755.doc -18- 200831510 流程圖Β·

使用過量硼氫化物還原劑亦可還原雙鍵，故使用式（νπ) 之烯酮可產生式（I)化合物，其中Α-Β係為CH2-CH24A-B係

為CH=CH，即式（IX)之化合物或式（VIII)之化合物。式（I)化合物（其中A-B係為CH^CH2)亦可使用標準還原劑自式⑴化合物（其中A_B係為CH=CH)製備，諸如於金屬觸媒（諸如衛京森氏觸婼化 /… 11 S⑽丨㈣、碳上把或氧化始)存在下在質子溶劑( 飞乳 T酉子）中使用氫或S.D. Burke 124755.doc 200831510 及 R,L· Danheiser 主編之’’Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”所述者。 2·三環中間物之製備 2·1胺基醇（III) 式（in)之胺基醇可如流程圖c所示般製備。

流程圖C ❿

(IH) a) 乙醯基乙酸乙酯，二曱苯，150°C ; b) 4-溴甲酸甲基酉旨，K2CO3，丙酮，回流；c) 15% NaOH，THF，回流； d)濃 HC卜 THF ; e) S0C12，DCM ; f) A1C13，DCM，回 124755.doc -20- 200831510 流；g)，-BuONO，HCl，AcOH，40〇C ; h) Pd/C，H2， MeOH，濃 HCn，1.5 atm ; i) NaBH4，MeOH，0〇C ; 該等式（XI)、（XII)、（XIII)、（XIV)、（XV)及（XVI)之化合物之製備係揭示於 Tetrahedron Letters，1995，36，9, I387。該等式（XVII)及（IH)化合物之製備係揭示於美國專利 US-4585770 中。胺基醇（III)之鏡像異構物可藉對掌性HPLC分離。N-保

護有利於分離。熟習此技術者已知可使用各種N-經保護之 W 化合物，例如，藉由胺基醇（III)與t-BOC-酐於適當溶劑（諸如甲醇）中於鹼（諸如三乙胺）存在下進行反應製備之第三丁基氧基胺基曱酸酯。在對掌性HPLC分離之後，t-BOC保護基可藉酸水解移除，例如，在室溫下於4 N HC1/二噁烷中攪拌數小時，一般係1小時。所需之胺基醇（III)的鏡像異構物亦可藉酮肟（XVII)之鏡像選擇性還原製備。熟習此技術者已知鏡像選擇性的程度 • 係視觸媒、配位體、溶劑及反應溫度而定。特別有用之條件係於金屬觸媒（諸如與配位體諸如1-[(幻-二茂鐵基-2-(及)-乙基-1-二曱基胺基]苯基）-($)-膦基-1，-二環己基膦基-二茂鐵錯合之铑氣（原冰片二烯）二聚物（S0lvias AG))存在下於質子性溶劑（一般為甲醇水溶液)在高溫（一般為8〇。〇使用氣進行10至4 0小時，^般16小時。 3· _ (II)之製備還原性胺化方法所使用之許多式（„)之甲基酮係市售品。 124755.doc -21 - 200831510 熟習此技術者已知其他可藉文獻所述之實驗方法掣 3·1其中A-B係為CH=CH之化合物式（VII)之烯_可根據流程圖D所說明几乃艾方法於0oC下藉驗催化與丙_縮合（一般使用氫氧化作為鹼）而自式 (XVII)之苯甲醛（其中R3、R4、r5 6 及仗係如式⑴所定義）製備。

流程圖D

式（XIX)之經取代苯甲醛可使用例如於四氫呋喃中之正丁基經藉由芳基溴化物（XX)之鋰化，接著使芳基鐘試劑與二甲基甲醯胺反應而製備。或者，式（VII)之烯酮可藉者式（XIX)之駿與三苯基亞填院基_2_丙酮於適當溶劑（諸 124755.doc -22- 200831510 如四氫呋喃）中於回流下反應5至20小時（一般12小時）而製備。 3·2其中A-B係為CH2-CH2之化合物其中A-B係為CH^CH2之式（II)之酮可於金屬觸媒（諸如氧化链上I巴）存在下於適當溶劑（例如乙酸乙酯或S.D. Burke 及 R.L· Danheiser 主編之’’Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents*’所述者）中使用標準還原劑（諸如氫）自其中A-B係為CH=CH之式（VII)烯酮製備，如流程圖E所說明。流程囷E.

”中A B係為CHyCH2之式（Π)之酮亦可如流程圖F所說明’使用Pd(0Ae)々為觸媒，於適當溶劑（諸如二甲基甲I-胺）巾於驗（諸如三乙胺）存在下，視情況添加無機鹽 (諸如氯化鐘）’藉硬化合物（XXI)與丁 ·3, ·2•醇之Heck偶合製備。可能得到此Heck偶合反應之副產物α,卜烯酮 (νπ) 〇 124755.doc -23- 200831510

(XXI) 流程圖F.

(νιι) 其中R3及R7皆為Η且R5係為OH之化合物，即式（XXII)之酮 (其中R4及R6係如式（I)所定義）可如流程圖G所說明，於適當溶劑（諸如曱苯）中，於酸觸媒（一般為硫酸）存在下，藉式（XXIII)之酚與甲基乙烯基酮反應而製得。較佳，於Ot：添加試劑，接著將反應混合物攪拌2至24小時，一般隔夜。

流程圖G

124755.doc 24- 200831510 式（XXVIII)化合物，其中W=-S02或-CO且R1G係如式（I) 所定義，可如流程圖Η所示般製備。流程圖Η

式（XXIV)之烯酮可藉由於適當溶劑（諸如甲苯）中，於酸觸媒（諸如势-甲苯磺酸）存在下，於Dean-Stark裝置中回流加熱數小時（一般5小時），與乙二醇進行反應而加以保護成為式（XXV)之乙二醇縮酮。式（XXVI)之胺可於金屬觸媒 (諸如10%碳上鈀）存在下，於適當溶劑（例如甲醇）中，使用標準還原劑（諸如氫），使用流通型H-Cube氫化器自式 (XXV)化合物製備，或S.D. Burke及R.L. Danheiser主編之 ’’Handbook of Reagents for Organic Synthes is-Oxidising 124755.doc -25- 200831510 and Reducing Agents"所述者。式（XXVI)之胺可使用熟習此技術者所熟知之標準文獻條件醯化及磺醯化。式 (XXVII)之縮酮可藉酸催化水解脫保護，例如，在室溫下於濃HCL/曱醇中攪拌數小時，一般2小時。 3.3其中Α·Β係為CH2-C(CH3)2之化合物其中A-B=-CH2C(CH3)2-之式（II)之酮可於適當之非質子溶劑（諸如二甲基曱醯胺）中，於路易士酸觸媒（諸如四 • 氯化鈦）存在下，藉以式（XXX)之苯重氮鑌鹽將4_甲基戊-3· 烯-2-酮（XXIX)還原性芳基化而製備，如流程圖I所說明。

流程圖I

(X = Cl, B「，BF4) R4

其中R3係為OH之化合物，即甲基酮（XXXI)，可流程圖J所示之反應序列製備。 I24755.doc -26- 200831510

流程圖j

式（XXXIII)之色滿酮可藉著於氮下，於路易士酸（諸如氯化鋁）存在下，攪拌化合物（XXXII)於適當溶劑（一般二氯乙烷）中之溶液歷經5至24小時（一般隔夜）而製備。嗎啉醯胺（XXXIV)係藉著於高溫（一般85 °C )加熱於嗎啉中之 (XXXIII)數小時（例如2小時）而製得。嗎啉醯胺（XXXIV)與曱基鋰於氮下在低溫（一般-60°C )於適當溶劑（諸如四氫呋喃）中反應，產生式（XXXI)之酮。 3.4其中A-B係為CH2-0之化合物單鹵基丙酮於適當之非質子溶劑（諸如乙腈）中，視情況於鹼（例如三乙胺）存在下，以式（XXXV)之酚或對應之酚根陰離子烷基化，產生其中A-B = -CH20-之式（II)之酮，如流程圖K所說明。 124755.doc -27- 200831510 流程圖κ

(XXXV)

(X = CI，Br, I) 3.5其中Α·Β係為CH2-CH2-0之化合物其中A-B = -CH2CH20-之式（II)之酮可使用類似】.人11^1\ Chem. Soc·，1971，93，4，985所述之方法，藉式（XXXV)之酮與曱基乙烯基酮反應而製備，如流程圖L所說明。

流程圖L

(XXXV) 3.6其中A_B係為CH2-0-CH2之化合物其中A-B = -CH2OCH2-之式（II)之酮可藉US-5360819實施例36所述之方法，以適當之苄基溴（XXXVI)將羥基丙酮烷基化而製備，如流程圖Μ所說明。 124755.doc -28- 200831510 流程圖Μ

3.7其中Α-Β係為CH2-CH2-CH2之化合物其中A-B=-CH2CH2CH2_之式（π)之酮可藉著視情況於銅觸媒及鋰鹽存在下，使例如式（XXXVII)之有機鋅試劑與4· 氯丁酮進行有機金屬偶合而製備，如流程圖N所說明。熟習此技術者應明瞭可使用其他有機金屬試劑。

流程囷N

R4

可❹鮮讀方法自對應之 124755.doc -29. 200831510 4·多樣之轉變應瞭解式（π)化合物之苯環上的特定取代基可進行進一步合成操作。例如，流程圖G及I所說明之方法產生含有酚羥基之產物。當需要對應之醚時，可藉由於適當之溶劑 (諸如丙酮）中使用鹼（諸如碳酸鉀），與適當之有機鹵化物進行反應，將此等酚0-烷基化。反應於高溫（一般回流）攪拌數小時，一般隔夜。其中Α及Β係如式（I)所定義之式（XXXVIII)的酚可輕易進胃行標準置換反應。流程圖〇

Br 〇 (XXXIX) 例如，式（XXXIX)化合物可藉著式（XXXVIII)化合物在室溫下，於適當溶劑（諸如iV,，二甲基甲醯胺）中，與7V-溴琥珀醯亞胺反應10至25小時（一般18小時）而製備，如流程圖0所示。其中A及B係如式（I)所定義之式（XLI)之醯胺可如流程圖 P所示般地自式（XL)之酸製備。

流程圖P

(XL) 0 (XLI) 124755.doc -30- 200831510 熟習此技術者應明瞭可使用許多標準文獻反應條件進行該酸胺形成；其中有些在nAmide bond formation and peptide coupling” C·A.G.N. Montalbetti and V· Falque，Tetrahedron，2005, 61，10827-10852中所所回顧。例如，式（XL)之酸可藉著於適當溶劑（諸如兄，二甲基甲醯胺）中與草醯氯反應轉化成對應之醯基氯。此等醯基氯可與式RnNH2之胺於適當溶劑 (諸如二氣曱烷）中反應。熟習此技術者已知亦應明瞭，在所述之特定方法中，所採用之合成步驟的順序可改變，且特別視諸如存在於特定受質中之其他官能基的性質、關鍵中間物之可取得性及欲採用之保護基策略（若有）之因素而定。顯然，該等因素亦影響使用於該合成步驟之試劑的選擇。熟習此技術者應瞭解本發明化合物可藉由本文所述方法以外之方法、採用本文所述方法且/或採用技術界（例如本文所述之技術）已知方法或使用標準教科書諸如 "Comprehensive Organic Trans formations-A Guide to Functional Group Transformations”，RC Larock，Wiley-VCH (1999或以後之版本）製得。應瞭解本發明所提及之合成轉變係僅供例示，然其可依各種不同順序進行，以有效地組合所需之組合物。純熟之化學家可運用其對合成特定目標化合物之最有效合成反應順序的判斷及技巧。較佳具體實施態樣中，-A-係為-CH2-且-B_係為-CH2-或-C(CH3)2-;或-A-B-係為-CH=CH-。更佳具體實施態樣 124755.doc -31 - 200831510 中’ "A—係為·CH2_且-B〜係為-CH2-。田A B係為-CH==CH-時，則雙鍵較佳具有及4 -(或五-) 構型。式⑴化合物之另—較佳具體實施態樣中，R8係為鹵基 CN、Cl_C4 燒基、CVC4 鹵基烷基、-CH2OH、_0_(cv C4烧基）或〇-CH2-(C3-C5)環烷基、及R9係為_〇11或_丽8〇2 (CVC3 烷基）。 β 式⑴化合物之另一較佳具體實施態樣中，R1係為Η且R2 係為甲基，使得式⑴之化合物係具有1,义6凡7义相對構型。更佳係式（I)之化合物係具有7及絕對構型。式（I)化合物之另一較佳具體實施態樣中，r3、r4、r5、 1及^各獨立地選自η、…及化9,其限制條件為rS、R4、 R R及R中至少兩個係為H ;或R4及R5 —起為-〇-〇：112- C『2-、_CH2-CH2-〇-或 _0-CH2-〇_，且 r3、&6及 r7係為 η ; R8係為 _ 基、-CN、Ci-C、燒基、-CF3、-(：Η2ΟΗ、-〇-(Cl- φ C4 烷基）或-〇-CH2_(C3-C5)環烷基；且 R9 係為·0Η4_ΝΗ802 (CVC3 烷基）。式⑴化合物之另一較佳具體實施態樣中，R3、R4、R5、 R6及R7中之一係為R4R9, r3、r4、r5、尺6及尺7中另兩基團係為H或R8，W、r4、r5、r6&r7中其餘兩基團係為 H; R8係為 _ 基、-CN、Cl-C4烷基、_CF3、.CH2〇H、·〜 (CpC4烧基）或_0_CH2_(C3_C5)環烷基·，且r9係為-⑽或 -nhso2(CVC3烧基）。更佳R9係為_〇H。另一較佳具體實施態樣係為一種式（IA)之化合物 124755.doc • 32 - 200831510

或其醫藥上可接受之鹽，其中R4、R5、化6及尺7中兩基團係為h4r8，且反4、R5、R6及R7中另兩基團係為Η ;且R8係為鹵基、_CN、CVC4烷基、-CF3、-CH2OH、-ckcvcu烷基）或-0-CH2-(C3-C5)環烷基。另一較佳具體實施態樣係為式（IA)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係具有iW，6i?，7及絕對構型。另一較佳具體實施態樣係為一種式（ib)之化合物

或其醫藥上可接受之鹽，其中化3、1^、115、116及117中之一係為R8或R9，且R3、R4、R5、R6&R7中其餘四基團係為 Η ; R8係為鹵基、-CN、（Cl_C4)烷基、τι、基）或-0-CH2-(C3-C5)環烷基；且R9係為-OH。 124755.doc •33 · 200831510 另一較佳具體實施態樣係為式之化合物或其醫藥上可接文之鹽，其係具有1 Ά 6及，7i?絕對構型。式（I)、（IA)及（IB)化合物之具體實施態樣中，其中R8係為鹵基，則較佳係為氟或氯。式（〗）、（IA)及（P)化合物之具體只施悲樣中，其中R8係為（Ci_C4)烷基，則較佳係為甲基、乙基、丙基或異丙基及更佳係為甲基。式（J)、（JA)及（IB)化合物之具體實施態樣中，其中R8係為（Ci_C4)鹵基烷基，則較佳係為三氟甲基。式（1)、（1,及（14化合物之具體實施態樣中，其中R係為-O^Ci-C4)烷基，則較佳係為曱氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，更佳係為曱氧基。式〇)、 (I )及（I )化合物之具體實施態樣中，其中R8係為_〇_CH2_ (C^C：5)環烷基，則較佳係為環丙基甲氧基。較佳之個別式（I)化合物有： (6R*，7R*)-7-經基甲基_3_苯基丙基]胺基}_ 4,5,6,7_四氫味。坐并[4,5，Hk][1]苯并氮呼_2(111)_嗣； (6尺^)_7-經基-6-{[(18*)-1-甲基_3_苯基丙基]胺基}· 4.5.6.7- 四氫咪唾并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2〇11)·酮； (6R，7R)-7-經基甲基·3苯基丙基]胺基}_ (6R，7R)-7-經基冬爪⑻小甲基I苯基丙基]胺基}_ 4.5.6.7- 四氫咪唾并[4,5，1-作][1]苯并氮呼_2(111)_酮； (6R，7R)-7-經基冬很⑻]·甲基_3苯基丙基]胺基}_ 4.5.6.7- 四氫咪唑并[4,5,1^1^1]苯并氡呼_2(111)_酮； (6R*，7R*)-7_羥基_6_{[(1R*)_3你羥基苯基w•甲基丙 124755.doc -34- 200831510 基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(ih> 酮； (6R*，7R*)-7-羥基-6-{[(lS*)-3-(2-羥基苯基）_1β 甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[^-作]^]苯并氮呼_2(111)· 酮； (6化,7化)-7-經基_6-{[(1以8)-3-(2_經基苯基）_1_曱基丙基] 胺基}_4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)_ 酮； ® (6R，7R)-7-羥基-6][(1R)-3-(2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}_4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-〗]<：][1]苯并氮呼-2(11^)-酮； (6R，7R)-7-羥基-6-{[(lS)-3-(2-羥基苯基）-1_甲基丙基]胺基}-4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(1Η)_酮； (6R*，7R*)-7-羥基A-UdRU-O·羥基苯基）甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(1Η)- 酮； _ (6R*，7R*)-7-羥基-6·{[(18*)-3-(3-羥基苯基甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼·2(1Η)· 酮； (6R，7R)_7_羥基-6-{[(lRS)-3-(3·羥基苯基）小甲基丙基] 胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[455，1-]1<][1]苯并氮呼-2(111)_ 酮； (6R，7R)-7-羥基-6-{[(lR)-3-(3·羥基苯基）_；[_甲基丙基]胺基}-4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)_酮； (6R，7R)-7-羥基·6·{[(18)-3-(3-羥基苯基）-1_甲基丙基]胺 124755.doc •35· 200831510 基Η，5,6,7·四氫^并[4,5，1·卿]苯并氮呼·2(1Η)-酮； (6R*，7R*)-7-羥基_6_{[(1r，3_(4羥基苯基w甲基丙基]胺基KM，四氫咪嗤并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼2(iH)- 酮； (6R*，7R*)_7_ 經基 _6_{[(18*)_3_(4 經基苯基 η 甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪D坐并[以山則⑴苯并氮呼^岡- 酮； (6R，7R)-7-經基-6_{[(1rs)_3-(4_經基苯基）小甲基丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼J㈣· 酮； (6R，7R)-7-經基·6_{_)|(4,基苯基）小甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,55l_jk][1]苯并氮呼·2(ιη)_酮； (6R，7R)-7·經基-6_{[(1S)_3_(4·經基苯基）+曱基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮呼_2(111)_酮； (6R*，7R*)-7-經基-6-{[(1汉*)_3_(4_甲氧基苯基）]_甲基丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼·2(1H)_ 酮； (6R*，7R*)-7-羥基-6_{[(1S*)_3_(4-甲氧基苯基）_^曱基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(1h> 酮； (6R，7R)_7-羥基-6-{[(lRS»(4-曱氧基苯基）_1_甲基丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼·2(1H)_ 酮； (6R，7R)-7-羥基-6][(lR)-3-(4_甲氧基苯基曱基丙基] 124755.doc -36 - 200831510 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唉并[4，^师]苯并氮坪_2叫酮； (6R，7R)_7_减-M[(1S)K4·曱氧基苯基）小甲基丙基] 胺基M，5,6,7·四氫咪唉并[4,5，Η_]苯并氮呼-2(叫酮；環丙基甲基氧基）苯基）-1_甲 -四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并 (6R*，7R”_6-{[(1R*)|(4_( 基丙基]胺基}-7-羥基-4,5,6 7 氮呼-2(1H)-酮；

(6R*，7R*)-6-{[(lS*)m 一 (4-(¾丙基甲基氧基）苯基）_1_曱基丙基]胺基}-7-|%基-4 5^；"7 〃 ϊ t , ，6,7-四虱咪唑弁[4,5，l-jk；l[l]苯并氮呼-2(1H)-酮；陶吵6-{[(1叫3_(4、（環丙基甲基氧基）苯基）小甲基丙基]胺基} 7 &基4,5,6,7,氫㈣并[^州⑴苯并氮呼-2(1H)-酮； (6R，7R)-6-{[(lR)-3-(4^p ^ ^ Η (%丙基甲基氧基）苯基甲基丙基]胺基}_7,經基-4,5,6 7 λ- ，7、四鼠咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮；及 (6口R)-6-{[叫3-(4.(環丙基甲基氧基）苯基）」甲基丙基]胺基}-7-技基-4,5,6,7·四氫啸嗤并[4,5，1-jk][1]苯并氮呼-2( 1H)-嗣。更佳之個別式（I)化合物有： (6R*，7R*)-7-羥基-6-{(lR*)-[3-(4-羥基苯基）_；[_ 甲基丙基]胺基}·4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1h)· 酮， 124755.doc -37- 200831510 (6R*，7R*)-7-經基 _M(1S*H3_(4_^ 基苯基）]_ 甲基丙基]胺基卜“…-四氫咪唾并…刚⑴苯并氮呼^岡-酮， (队叫7-經基-6-{(1叫[3普經基苯基)]•甲基丙基]胺基}-4,5,6,7·四氫味。坐并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼_2(ih),， (6R，7R)-7·經基-6-{(1S)_[3_(4_經基苯基）]_甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼部h)嗣， (6R，7R)-7_經基-6-{(lRH3♦經基苯基）小甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫_唾并[4,5，Hk][1]苯并氮呼_2(叫嗣， (6R*’7R*)-7-羥基-6-{[(ir*)_3_(2,基苯基）小甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼_2(ιΗ)_ 酮， (6R*，7R*)_7-羥基-6-{[(lS*)-3-(2-羥基苯基）_卜曱基丙基]胺基}·4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(1H)_ 酮， _ (6R，7R)-7-羥基-6-U(lRS)-3-(2-羥基苯基）β1•甲基丙基] 胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，14幻[1]苯并氮呼-2(111)_ 酮， (6R，7R)-7-羥基·6_{[(111)-3-(2-羥基苯基）_1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7 -四氫σ米峻弁[4,5，l-jk][l]苯井氮年_2(1 η) -酮， (6R，7R)-7-羥基-6-{[(lS)-3-(2-羥基苯基）_!_甲基丙基]胺基卜4,5,6,7 -四氫味°坐弁[4,5，1-〗]<：][1]苯弁氮呼_2(]^)-酉同， (6R*，7R*)-6-{[(lR*)-3-(5-氟-2-羥基苯基甲基丙基] 胺基}-7 -羥基-4,5,6,7 -四氫咪唑并[4,5，i_jk][i]苯并氮 124755.doc -38 - 200831510 呼·2(1Η)_酮， (6R*，7R*)-6-{[(lS*)-3-(5-氟-2-羥基笨基）-1-曱基丙基] 胺基}·7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼·2(1Η)·酮， (6R，7R)-6-{[(lRS)-3-(5-氟-2-羥基笨基）-1-曱基丙基] 胺基}-7_羥基_4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(m)-酮， (6R，7R)-6-{[(lR)-3-(5-氟-2-羥基笨基）·ι·甲基丙基] W 胺基}·7-羥基-4,5,6,7 -四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮， (6R，7R)-6- {[(lS)-3-(5 -氟-2 -經基苯基）甲基丙基] 胺基卜7_羥基_4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮， (611*，711*)_6-{[(111*)-3-(4,5-二氟-2_羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(1H)-酮， (6R*，7R*)-6-{[(lS*)-3-(4,5-二氟 _2_ 羥基苯基）甲基丙基]胺基卜7·經基-4,5,6,7·四氫咪唑并笨并氮呼-2(1H)·酮， eRJRW-UdRSW，，％二氟·2•羥基苯基）小甲基丙基]胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk][1]苯并氮呼-2(1H)-酮， ^«^«^^-{[(^^。-(斗一-二氟^-羥基苯基卜卜甲基丙基] 胺基}-7·羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[^丨讣]^]笨并氮 124755.doc -39- 200831510 呼-2( 1H)-酮，及 (6尺，7及)-6-{[(1外3-(4 5_ 胺基經基-4 5 6 7四基本基）]_甲基丙基] 呼-2⑽·酮。"^唾朴，5，1州⑴苯并氮牛1 /(么:物係為β_2腎上腺素受體之促效劑。尤其其於牛及/或豬Μ腎上腺素受體具有良好功效，如以下實施例所述之檢測所證明。、二(;=物可用以改善畜養動物之產肉性。畜養動物之貝例係。括反离動物，諸如乳牛、公牛、小母牛、小八牛、山羊m較次要之種類’諸如水牛、北美科广。其他實例係包括小豬、公豬、小雌豬、母豬及禽類’诸如雞、冑、鶴及火雞。較佳用途禽之產肉性。雜及豕 ==_可改善養殖魚之肌肉生長及食物利用 :。疋故’式⑴化合物可使用於諸如例如箱魚之魚類的生產。 •、待式(I)化合物可藉任何適當之路徑投藥於動物。用以改善畜養動物之產肉性的較佳投藥路徑係為經口路_ 二 ==:Γ可添加於動物之食物、:二：所攝取之任何其他材料，諸如舔鹽。式⑴化合物可直接添加於飼料或飲水或可飼料或飲水的濃縮物形式。〃、σ ; 濃縮物可為固體或液體。固體濃縮物係包括該與固體稀釋劑(諸如玉米粉)之單純混合物，及；中該;化 124755.doc • 40- 200831510 合物吸附於稀釋齋丨μ μ z A , 那释d上的組合物。其他苜蓿粉、米糠、碎玉…〜禪々實例係包括纤王水穗軸、骨粉、大豆粉、無機稀釋劑，諸如石亦π 衫^ t 、砰玉水， ^ 如石灰石、虱化鈉；維生素及礦物質混合之佐藥（諸如油，物。液體濃縮物係包括於水或其他適當尤其是植物油）中之溶液及懸浮液。例如0 · 5重量％例如4 · 5重量％例如94.5重量％例如1重量％適於添加在飼料中之濃縮物係包含：活性劑〇·1至2重量％

碎石灰石〇.5至9重量〇/〇米糠 90至99重量％礦油〇·1至3重量％式（I)化合物於飼料或水中之濃度應加以調整，使得每一隻動物接受最大有效量。就牛而言，介於〇1及1〇〇〇毫克/ 動物/日之間，尤其(^丨至⑺❹毫克/動物/日之間的攝取量可能適當。該量較佳可介於〇.5及5〇毫克/動物/日之間，更佳係介於1及25毫克/動物/日之間。就每日消耗1〇公斤飼料之牛而言，此等投藥率可藉由個別在〇〇1至1〇〇卯瓜、〇〇1至 10 ppm、0.05至5 ppm及0.1至2.5 ppm之包合率下將式⑴化合物添加於飼料中而達成。本發明化合物可單獨或與一或多種其他本發明化合物結合或與一或多種其他藥物（或其任一組合）結合投藥。例如，式（I)化合物可與畜牧業生產所使用之其他飼料添加劑結合使用；例如，聚醚離子載體，諸如孟寧素 (monensin)、鹽黴素（salinomycin)、甲基鹽黴素（narasin)、拉沙洛西（lasalocid)及萊特洛黴素（laidlomycin);抗生素， 124755.doc •41· 200831510 諸如四環素、桿菌肽素（bacitracin)、泰黴素（tylosin)、泰妙素（tiamulin)、林可黴素（11!1〇〇111}^11)、維吉尼黴素 (virginiamycin)、噎諾酮抗菌劑及卡巴得（carbadox);乙酸鎂侖孕酮（melengesterol acetate);用於預防或治療亞急性瘤胃酸中毒之藥劑，諸如碳酸氫納、阿卡波糖（acarbose) 及其他澱粉酶或葡糖苷酶抑制劑；胴體品質/促合成劑，諸如萊克多巴胺（ractopamine)、沙丁胺醇（salbutamol)、阿美特羅（almeterol)及其他β腎上腺素配體；酵素、礦物質、維生素及其他補充劑。熟習此技術者應瞭解前文列示之藥劑係為可與式（I)化合物結合使用之廣泛飼料添加劑的實例。其他實例參考 ”2006 Feed Additive Companion” 及 ’’Handbook of Feed Additives 2006" 〇式（I)化合物亦可與以下藥劑結合使用··促合成劑，諸如玉米赤醇（zearanol)、乙酸去甲雄三烯醇酮（trenbolone acetate)及雌二醇；及生長激素，諸如牛生長素及豬生長素。式（I)化合物亦可與使用於動物福利之藥劑結合使用；例如殺寄生蟲劑，諸如愛滅蟲（ivermectin)、多拉菌素 (doramectin)、莫西菌素（moxidectin)、阿巴汀（abamectin) 及其他巨環内酯；驅蟲劑，諸如左旋哺峻（levamisole)、阿苯達唑（albendazole)及其他苯并咪唑胺基甲酸酯、甲噻嘧唆（morantel)、售嘴唆（071^1^1);殺體外寄生蟲劑，諸如擬除蟲菊醋、芳基σ比嗤、新於驗類藥劑。式（I)化合物亦可用於治療其中β-2促效劑具有或可能具有正面效果之動物疾病。尤其，式（I)化合物可用於治療動 124755.doc -42- 200831510 物之呼吸疾病，包括治療馬氣喘。式⑴化合物亦於人類β_2腎上腺素受體上具有促效劑活性，故可能可使用於人類藥劑。 β-2促效劑目前用於治療過敏及非過敏性氣管疾病，諸如乳喘及慢性阻塞性氣管疾病（c〇pD)。此等疾病之治療準則同時包括短效型及長效型吸入式卜2促效劑。短效快速作用型β-2促效劑係用於”搶救，，支氣管舒張，而長效型提供持續釋放且作為維持治療。支氣管舒張係經由表現於氣管平滑肌上之β_2腎上腺素受體的促效作用所中介，導致鬆弛且因此導致支氣管舒張。因此，作為官能性拮抗劑，β_2促效劑可預防並逆轉所有所有支氣管收縮劑物質（包括白三烯D4 (LTD4)、乙醯基膽鹼、舒緩激肽、前列腺素、組織胺及内皮素）之效果。因為Μ受體於氣管中之分布如此廣泛，故β_2促效劑亦可影響在氣喘中扮演某一角色之其他類型細胞。例如，據載β-2促效劑可使可使肥大細胞安定化。支氣管收縮劑物質之釋出的抑制可能係β_2促效劑阻斷因過敏原、運動及冷風所致之支氣管收縮的方式。此外，β_2促效劑抑制人類氣管之膽鹼能性神經傳導，可導致膽鹼能反射性支氣管收縮降低。因此，本發明另一態樣係有關式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療涉及β-2受體之疾病、病症及病況。洋言之，本發明亦有關式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療選自由以下組成之群的疾病、病症及 124755.doc -43- 200831510 病況： •任一類型、病因或發病機制之氣喘、尤其選自由以下組成之群的氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管lgE中介氣喘、支氣管氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理性生理障礙所致之内因性氣喘、由環境因素所致之外因性氣喘、未知或不明病因之特發性氣喘、支氣管炎氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發之氣％、過敏原誘發之氣喘'冷空氣誘發之氣喘、職業性乳喘、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染所致之感染性氣喘、非過敏性氣喘、初期氣喘、嬰兒哮鳴症候群及細支氣管炎（bronchiolytis)， •慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻基及肺氣腫， •任一類型、病因或發病機制之阻塞性或發炎性氣 &疾病，尤其選自由以下組成之群的阻塞性或發炎性氣管疾病：慢性嗜伊紅性肺炎、慢性阻塞性肺疾 (C0PD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或伴隨或不伴隨 C0PD之呼吸困難的C0PD、具有不可逆、漸進式氣管: 塞之特徵的COPD、成人呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療所致之氣管過敏性惡化及與肺部高血壓有關之氣管疾病， •任一類型、病因或發病機制之支氣管炎，尤其θ 選自由以下組成之群的支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉與氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性 124755.doc -44- 200831510 (catarrhal)支氣管炎、格魯布性（eroUpUS)支氣管炎、乾性支氣管炎、感染氣喘性支氣管炎、多痰性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及肺泡性支氣管炎， •急性肺損傷，

•任一類型、病因或發病機制之支氣管擴張症，尤其是選自由以下組成之群的支氣管擴張症：圓柱形支氣管擴張症、曲張性支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症及濾泡性支氣管擴張症。除了氣官之外，亦公認β-2腎上腺素受體亦於其他器官及組織中表現，因此式⑴化合物可應用於治療其他疾病，諸如（但不限於）神經系統疾病、早產、充血性心臟衰竭、憂鬱、發炎性及過敏性皮膚疾病、牛皮癖、增殖性皮膚疾病、青光眼及可因降低胃酸而得益之狀況，尤其是胃潰瘍及消化性潰瘍。使用於人類治療時，式⑴化合物及其醫藥上可接受之屋通常係以結合一或多種醫藥上可接受之賦形劑的調配物; 式投藥。術語"賦形劑”在本發明係用以描述除本發明化4 物以外的任何成份。賦形劑之選擇與特定之投藥模大關聯。、、> β ί 本發明化合物可經口投藥。經口投藥可包括吞服，使得化合物進入腸胃道，或可採用經 .^ ^ ^ 下投樂，使得化合物直接自口腔進入血液。適於經口投藥之調配物係包括： u餸调配物，諸如錠 124755.doc -45- 200831510 劑’含有微粒、液體或粉末之膠囊；口含片（包括充填液體者），及嚼劑，多-及奈米_微粒；凝膠；固體溶液；脂質體；薄膜、塞劑（Gvule)、噴劑及液體調配物。液體調配物包㈣浮液、溶液、糖漿及ST劑。該等調配物可作為軟質或硬質膠囊中之填料且—般包含載劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當之油及或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉著使例如來自藥袋之固體復原而製備。 ' 本發明化合物亦可使用於速溶、快快崩解劑型，諸如

Liang及 Chen之 Expert 〇pini〇n in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986 (2001)所述。就錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可構成該劑型之^ 重里％至80重量％，更典型的是該劑型之5重量％至6〇重量 %。除了藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例係包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯σ比咯酮、聚乙烯基 °比咯σ疋酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳燒基取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預膠凝化之澱粉及藻酸鈉。通常’崩解劑會佔有該劑型之i重量％至25重量。/。，較佳係5 重量％至20重量％。通常使用黏合劑以賦予黏結性於錠劑調配物。適當之黏合劑係包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠凝化之澱粉、經基丙基纖維素及羥基丙基曱基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸 124755.doc -46- 200831510 如礼糖（早水合物、喷霧乾燥之 _ ^ ^ ^, 平水5物、無水及諸如此類者）甘路糖醇、木糖醇、右旋糖、々疋糖、庶糖、山梨糖醢、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 - 錠劑亦可視情況包含界面活性堵如月桂醯基硫酸鈉及聚山朵醇酯80，及助流劑， %邪一虱化矽及滑石。當存有界面活性劑日夺’其可佔有該錠劑之0.2重量％至5重量 %’而助流劑可佔有該錠劑之〇2重量㈣重量％。錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂_、硬脂酸鋅、硬脂醯基反丁稀二酸納及硬脂酸㈣月桂酿基硫酸，之混合物。潤滑劑通f佔有該錠劑之G25重量％至1〇重量％，較佳係〇·5重量。至3重量％。其他可能之益份係包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。例示鍵劑含有最高達約80%藥物，約1〇重量％至約9〇重 $%黏合劑，約〇重量％至約85重量％稀釋劑，約2重量％至約10重量％崩解劑，及約〇.25重量％至約10重量％潤滑劑。鍵劑摻合物可直接或藉滾筒壓成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之一部分或可濕式-、乾式或熔融造粒、熔融凍凝或擠塑，之後製錠。最終調配物可包含一或多層且可塗覆或未塗覆；甚至可經封包。鍵劑之調配物係討論於Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets，Vol, 1，H. Lieberman及 L. Lachman (Marcel Dekker， New York，1980)中。人類可使用之經口薄膜一般係柔軟之水溶性或水潤脹性 124755.doc -47- 200831510 附性且一般包含式（I)之、溶劑、潤濕劑、塑化薄膜劑㉟，其可迅聽解或黏膜黏化合物、膜形成性聚合物、黏合劑劑、安定劑或乳化劑、黏产_ 衽度調即劑及溶劑。調配物之某些組份可達成一個以上之功能。式⑴之化合物可為水溶性或不可溶。水溶性化合物一般佔該/合貝之1重1%至8〇重量％ ’更典型的是重量％至重里％。較不可溶之化合物可佔有該組合物之較高比例，

-般最高達溶質之88重量％。或者，式⑴之化合物可為多微粒珠粒形式。膜形成性聚合物可選自天然多酿、蛋白質或合成水膠體’一般存在範圍係0.01至99重量％，更典型範圍係3〇至 80重量％。其他可能成份係包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及風味增進劑、防腐劑、唾液刺激劑、清涼劑、辅溶劑（包括油）、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。本發明薄膜一般係藉將塗覆於可剝離背襯載體或紙上之水性薄膜蒸發乾燥而製備。此可於乾燥爐或隧式乾燥機中完成（一般係結合之塗覆機乾燥機）或藉冷凍乾燥或抽真空完成。經口投藥之固體調配物可調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲-、持續-、脈衝—、控制·、定靶及程序化釋藥。適用於本發明目的之經修飾釋藥調配物係描述於美國專利編號6，106,864。其他釋藥技術，諸如高能分散液及滲透 124755.doc • 48 · 200831510 及塗覆粒子，之細節參見verma等人之Pharmac⑶tical

Technology 〇n_line’ 25(2)，1-14 (2001)。口香糖達成控制釋藥之用途係描述於WO 00/35298。本發明化合物亦可直接投藥於血流内、肌肉内或内部器官内。適於非經腸投藥之方式係包括靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内及皮下。適於非經腸投藥之裝置係包括針頭（包括微針）注射裔、無針注射器及輸液技術。非經腸調配物一般係水溶液，可含有賦形劑，諸如鹽類、醣類及緩衝劑（較佳係達3至9之pH)，但就某些應用而言’可能更適於調配成無菌非水溶液或乾燥形式，以與適當之佐藥（諸如無菌、無熱原之水）結合使用。於無菌條件下藉例如冷凍乾燥製備非經腸調配物可使用熟習此技術者所熟知之標準醫藥技術完成。用於製備非經腸溶液之式（I)化合物的溶解度可利用適當之調配技術，諸如摻入溶解度促進劑而增高。非經腸投藥之調配物可調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲-、持續-、脈衝_、控制_、疋輕及程序化釋藥。因此本發明化合物可調配成固體、半固體或觸變液體，以植入式投藥系統形式投藥，提供活性化合物之經修飾釋藥。該等調配物之實例係包括塗覆藥物之支架及PGLA聚（dl_乳酸-共聚乙醇酸）（PGLA)微球。本發明化合物亦可局部投藥於皮膚或黏膜，即皮膚或經皮膚。使用於此目的之典型調配物係包括凝膠、水凝膠、 124755.doc -49- 200831510 洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撒布粉劑、敷劑、發泡劑、薄膜、皮膚貼布、薄藥片、植入物、海棉、、織物、編帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑係包括酒精、水、礦油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入滲透促進劑，參見例如Finnin及M〇rgan之】pharm Sci, 88 (10)，955-958 (1999年 10月）。局部投藥之其他方式係包括藉由電穿孔、離子電滲法、

超θ波電滲法、超音波導入法及微針或無針（例如 PowderjectTM，Bi〇jectTM等）注射來投遞。 “適於局部投藥之調配物可調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲_、持續…脈衝_、控制_、定靶及程序化釋藥。本=明化合物亦可鼻内或藉吸人投藥，—般為來自乾粉吸入器之乾粉形式（或單獨或為混合物，例如，與乳糖之乾燥摻合物或為混合組份粒子，例如，與碟脂質（諸如碟驗)混合’或為來自加遂容器、栗、噴霧、霧化 =係，水動力學產生細霧之霧化器)或化霧器之 = '務’可使用或不使用適當之推進劑，諸如，，四氟乙院或u，1，2,3,3,3-七氟丙燒。鼻内使用時粉f可包t生物黏著劑，例如1殼質或環糊精。忒加壓谷益、泵、喷冑、霧化器或化霧化合物之溶液或懸浮液，其包含例如用以二分：活性：明促進其溶解或延長其釋放之乙醇、 ’ w、擇用劑、作為溶劑之推進劑及視情況存在：= 當之備 θ <介面活性劑， 124755.doc -50- 200831510 諸如山梨糖醇甜：=、丄# u 酐一油酸|曰、油酸或寡聚乳酸。在吏用於乾私或懸浮液調配物之前，藥物產物先微粉化於藉吸入輪送之尺寸（一般小於5微米此可藉任何適备之粉碎方法達成，諸如螺旋喷磨獲、流體床喷磨法、用以形成奈米#子之超臨界流體處王里、高麗均質化或噴霧乾燥。使用於吸入器或吹入器之膠囊（例如，自明膠或羥基丙春基甲基纖維素製得）、吸塑包及藥匣可調配成含有本發明化合物、適當之粉末基質（諸如乳糖或澱粉）及性能修飾劑 (諸如1-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂）之粉末混合物。乳糖可為無水或為單水合物形式，後者較佳。其他適當之賦形劑係包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、嚴糖及海藻糖。適用於使用電水動力學產生細霧之霧化劑的溶液調配物每次作用可含1微克至2〇毫克本發明化合物，作用體積可 φ 由1微升變化至1⑻微升。典型調配物可包含式（I)之化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氣化鈉。可用以取代丙二醇之備擇溶劑係包括甘油及聚乙二醇。適當之調味劑，諸如薄荷醇及左薄荷醇，或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉，可添加於本發明欲使用於吸入/鼻内投藥之調配物中。吸入/鼻内投藥用之調配物可使用例如PGLA調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲-、持續_ 、脈衝-、控制-、定靶及程序化釋藥。 124755.doc -51- 200831510 旦若為乾粉吸入器及氣溶膠’則劑量單元係藉輸送指定計量的閥來決定。本發明之單元—般係安排投予含〇〇〇1毫克至毛克之式(I)之化合物的指定計量之劑量或"吹出量”。總日劑量—般係在〇.〇〇1毫克至4〇毫克範圍内，可以單一劑量投藥’或更常於整日内以分次劑量投藥。式（I)化合物尤其適於藉吸入投藥。本發明化合物可直腸或陰道投藥，例如，以栓劑、子宮或灌知知1 丨开》式。可可脂係為習用栓劑基質，但可適當地使用各種備擇物。直腸/陰道投藥用之調配物可調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲_、持續_、脈衝_、控制-、定靶及程序化釋藥。本發明化合物亦可直接投藥於眼睛或耳朵，一般為在等張性之調整過pH之無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液形式。適於眼部及耳部投藥之其他調配物係包括軟膏、生物 φ 可降解（例如可吸收之凝膠海棉、膠原）及非生物可降解（例如聚矽氧）植入物、晶片、透鏡及微粒或囊泡系統，諸如類脂質體或脂質體。聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙浠醇、透明質酸、纖維素聚合物（例如，羥基丙基甲基纖維素、經基乙基纖維素或甲基纖維素）或雜多醣聚合物（例如，結冷膠）可與防腐劑（諸如氯苄烷銨）一起摻入。該等調配物亦可藉離子電滲法輪送。眼/耳部投藥用之調配物可調配成立即及/或經修飾釋藥。經修飾釋藥調配物係包括延遲-、持續-、脈衝-、控 I24755.doc -52- 200831510 制-、定靶或程序化釋藥。之巨分子物質結合’諸如環糊精乙二醇之聚合物，以改善其使用之溶解度、溶解速率、掩味性、本發明化合物可與適當及其適當之衍生物或含聚於任一種前述投藥模式時生物可利用性及/或安定性

已發現例如藥物·環糊精複體大體上可使用於大部分，型及投藥路徑。包含及非包含兩種複體皆可使用。作為i 接與藥物複合之備擇方式，環糊精可作為輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑或促溶解劑。最常使用於此目的者有α 、β•及γ-環糊精’其實例可參見國際專射請案編號w〇 91/11172、WO 94/025 18及 WO 98/55148。、投藥於人類患者時，本發明化合物之總日劑量—般範圍為〇顧毫克至5_毫克，當然視投藥模式而定。例如，㈣内日劑量可能僅需請！毫克至⑽毫克。冑日劑量可於早一或分次劑量投藥，且可於醫師判斷下落於本文所述一般範圍之外。此等劑夏係基於平均具有約65公斤至7〇公斤體重之人類個體。醫師可輕易決定體重不在此範圍内之個體（諸如嬰兒及年長者）的劑量。使用於治療人類氣管疾病時，式⑴化合物及其醫藥上可接文之鹽可有利地與第二種醫藥活性劑結合使用。該等藥 d之實例係包括：H3拮抗劑、毒蕈鹼M3受體拮抗劑、 PDE4抑制劑、糖皮質類固醇、腺苷A2a受體促效劑、細胞活素訊息轉導途徑之調節劑（諸如p38 map激酶或syk激酶） 124755.doc -53- 200831510 及白三烯拮抗劑（LTRAs)(包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4 之拮抗劑）。特別有利於該組合療法之藥劑有·· -糖皮質類固醇，尤其全身副作用較低之吸入式糖皮質類固醇，包括潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、氟尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate)、布得索耐（budesonide)、丙酸氟替卡松 (fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)及糠酸莫美松（mometasone furoate)，及 -毒蕈鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑，尤其包括異丙托銨鹽類，即溴化物，噻托銨鹽類，即溴化物，氧托銨鹽類，即演化物，旅备西平（perenzepine)，及替备西平（telenzepine) 〇【實施方式】以下非限制實施例係說明式（I)化合物之製備。以下實驗細節中，核磁共振光譜數據係使用Varian Inova 300 ^ Varian Inova 400 ' Varian Mercury 400 ^ Varian Unityplus 400、Bruker AC 300 MHz、Bruker AM 250 MHz 或Varian T60 MHz分光計得到，所觀察之化學位移與所提出之結構相符。n.m.r.化學位移以自四曱基矽烧向下偏移之p.p.m表示。下列數據中，某些化合物僅列出關鍵n.m.r· 信號。以下實施例中，當實施例係顯示為非鏡像異構物混合物時，所示之n.m.r.積分係表示所示化學位移之積分的相 I24755.doc -54- 200831510 對比例。質譜數據係於Fimiigan Masslab Navigator、 Fisons Instrument Trio 1000

System Model 5 971分光計上得到。所計算且觀察到之離子係表示具有最低質量之同位素組合物。HPLC係表示高效液相層析。若所指示，則使用以下分析HPLC方法： HPLC方法A :

Gilson 系統，150χ4·6 毫米 Gemini C1 8 5微米管柱；乙腈：0.1%氨水溶液[5 : 95至95 : 5]，1毫升/分鐘。 ❿ HPLC方法B :

Gilson系統，150x4.6毫米 LUNA C 18(2) 5微米管柱；乙腈：甲酸銨（20 mM) [5 : 95至98 : 2]，1毫升/分鐘。 HPLC方法C :

Gilson 系統，250x4.6 毫米 Chiralcel OD-H 5微米管柱；乙醇：己烷[20 : 80]，1毫升/分鐘。 HPLC方法Ό : ® Gilson 系統，250x4.6 毫米 ID Chiralpak AD-H，5微米管柱；含0.1% v/v三乙胺之甲醇：乙醇：己烷[5 : 15 : 80]，1 毫升/分鐘。 HPLC方法E :

Gilson系統，250x4.6毫米 ID ChiralpakOD-H，5微米管柱；含0.1 % v/v三乙胺之乙醇：己烷[20 : 80]，1毫升/分鐘。 HPLC方法F : 124755.doc -55- 200831510

Gilson系統，25〇χ4·6毫米 ID Chiralpak OD-H，5微米管柱；乙醇：己烷[20 : 80]，1毫升/分鐘。生物試驗已發現本發明化合物在對牛及豬β·2腎上腺素受體具選擇性之cAMP檢測中顯示活性。以牛或豬β_2腎上腺素受體轉染之CHO細胞在37°C以5% C02氛圍保持於DMEM/HAMS F12 + 10% FBS+2 mM穀胺醯胺+500微克/毫升遺傳黴素（豬受體之培養基中補充1.5 mM HEPES)中培養。細胞在培養基中接種於96孔觀測板内且於37°C以5% C〇2氛圍培育隔夜。細胞以在PBS中之0.5 mM IBMX預培育30分鐘’ 之後於37°C以5% C02氛圍於漸增濃度之實驗化合物（5xl〇-12至 ΙΟ·5 M)培育30分鐘。培育結束時，移除化合物，使用the DiscoveRx Hit Hunter cAMP IITM檢測組檢測細胞之cAMP。每種實驗化合物進行雙份試樣，所產生之數據使用 GraphpadPrism之EC5G分析軟體分析。室溫係表示20°C至25°C。N/A表示無法取得數據。以下實施例中，結構係如下描述：

124755.doc -56· 200831510 除非另有陳述，否則楔形及虛線鍵結僅係表㈣對立體化學。尤其，7-經基及6-師代基定向成及指型’作社構同時涵蓋6心及6W立體異構物。式⑷表示化合物係為在帶有甲基取代基之碳原子上的差向異構物之混合物。式（B)係表示係為化合物為在帶有甲基取代基之碳原子上的單一未鑑定差向異構物。式（C)及（D)係表示具有已知之相對構型的單—差向異構物。因此，式（A)係表示⑹與⑼ 之混合物的化合物，而（B)係表示係為（C)或（D)之化合物。實施例1 6 — ({3-【4-(環丙基甲氧基）苯基】甲基丙基}胺基）7羥基_ 4，S，6,7-四氫咪唑并[^:^^”口丨苯并氮呼^^丑^酮

製備1之化合物（100耄克’ 0·4毫莫耳）、三乙胺（8〇微升’ 0.6¾莫耳）及製備12之化合物（2〇4毫克，〇·9毫莫耳）於曱醇（2毫升）中之混合物於室溫下攪拌18小時。謹慎添加侧氯化鈉（44愛克，1.2¾莫耳）且反應混合物於室溫下攪拌另外18小時。混合物以甲醇（8毫升）稀釋，添加Amberlyst⑧ 15 離子父換樹脂（3 克’依照 J. 〇rg· Chem. 1998，63， 3473製備）。混合物迴盪隔夜並濾除溶液。樹脂以甲醇洗 124755.doc -57- 200831510 滌（3x20毫升）且以氨之甲醇溶液處理（2 n，5毫升）以釋出被捕集之胺基醇。迴盪2小時後，濾除溶液且樹脂以氨之曱醇溶液洗满：（2 N，2x5毫升）。結合之甲醇/氨洗液於真空中濃縮產生粗產物。殘留物溶解於乙腈：水（1 : 1，1毫升）’藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統，150毫米 X 21.4毫米Gemini 5微米管柱），20毫升/分鐘，使用乙腈：〇·1%氨水溶液（1 : 9):乙腈：0.1%氨水溶液（9 : 1}梯度溶離[由2至20分鐘1〇〇 : 〇至20 : 80 ;由20至25分鐘20 : 80至 0 · 100]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例1 a之化合物（60毫克）的4種非鏡像異構物之混合物。備擇路徑製備1之化合物（15.5克，60.5毫莫耳）於甲醇（8〇毫升）中之懸浮液中添加氫氧化鉀（1·〇克，18.2毫莫耳）。授拌3〇分鐘後，添加製備12之化合物（14.5克，66·5毫莫耳）於甲醇 (80毫升）中之溶液且反應混合物冷卻至。添加氰基硼氫化納（5.7克’ 90.7¾莫耳）且反應混合物於〇它擾拌3〇分鐘，隨之在室溫攪拌48小時。反應混合物以水中止反應（3〇毫升）並於真空中濃縮。一部分殘留物藉自動快速層析純化 (Bi〇tage™4〇M柱匣，以二氯曱烷潤濕），使用二氣甲烷：甲醇[1:0至8: 2]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生貝施例lb之化合物（540毫克）的一對鏡像異構物。實施例ib之化合物（540毫克，13毫莫耳）於曱醇（5毫升）中之溶液中逐滴添加氯化氫之乙醚溶液（1 M，13毫升攪拌1小時後，逐滴添加乙醚（3毫升），過濾收集沉澱物且 124755.doc -58- 200831510 以乙醚洗滌。.固體再溶解於溫甲醇（8奎4 T听Ιδ笔升）中且以乙醚沉之化合物（255毫克）。澱。以乙醚洗滌之後，固體於直空擒φ # ^ i ^ & 具二歷甲乾煉產生實施例1 c 實施例結構註解實驗值 MH+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 ECsonM la 4種非鏡像異構物之混合物 422.5 422.2 14 5.9 lc 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 422.4 422.2 12.2 4.8 實施例1 a ® ^-NMR (CD3〇D) ： 0.30^0.35 (2H)5 0.49-0.60 (2H)3 1.ΙΟΙ.15 (3H), 1.20-1.22 (1H)5 4.60-4.68 (1H)? 6.75-6.85 (2H)5 7.00-7.10 (4H)，7.14-7.20 (1H) 實施例lc ^-NMR (CD3OD) ： 0.30^0.35 (2H), 0.58-0.62 (2H)3 1.17- 1·22 (1H)，1·35-1·43 (3H)，2·〇3-2·11 (2H)，4.80-4.84 (1H)， 6·80-6·85 (2H)，7·04·7·〇6 (1H)，71〇_718 (3H)，7·29_7·32 (1H) ⑩實施例2

0H 7-羥基-6-{P-(4-羥基笨基）β1_甲基丙基】胺基卜4,5,6,7-四氫味嗤并[4,5，l-yA：]【l]苯并氮呼_2(1丑)一酮

124755.doc -59- 200831510 製備1之化合物（18·3克，71·5毫莫耳）於甲醇（300毫升）中之懸浮液中添加於甲醇中之三乙胺（24·9毫升，179毫莫耳）及製備106之化合物（12_9克，78·6毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌60小時，冷卻至〇艺，分批添加硼氫化鈉（41 克’ 107.2¾莫耳）。於室溫攪拌18小時之後，反應混合物乂 X中止反應且添加一氧化石夕（1 Q Q克）。混合物於真空中濃縮且產物/二氧化矽混合物置於二氧化矽管柱上（以二氣甲烧預先潤濕）；管柱以二氣甲烷：甲醇溶離[1 : 〇至4 : 6]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例2&之化合物（25 2克）的4種非鏡像異構物之混合物。實施例2a之化合物（3·〇克，8·2毫莫耳）使用Bi〇tageTM系統純化，使用二氯甲烷：甲醇[1:0至7:3]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生固體。此固體進一步使用 Biotage系統純化，使用二氣甲烷：甲醇[85 : 15至65 : 35] 梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例2b之化合 _ 物（300毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法滯留時間 11·74分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生實施例〜之化合物（323宅克）的一對鏡像異構物。HPLC方法Β-滯留時間12.00分鐘。實施例2c之化合物（148毫克，〇·4毫莫耳）溶解於乙醇：己焼（1 : 4)中，鏡像異構物藉自動化製備性液體層析分離 (Gilson 系統，250x21.4 毫米 Chiralcel 0D-H，1〇微米管柱，10毫升/分鐘），使用乙醇：己烷[1 : 4]作為移動相。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例2d之化合物（68毫克） 124755.doc -60- 200831510 的單一鏡像異構物。HPLC方法C -滯留時間14.96分鐘。實施例結構註解 MH4- 實驗值 MH+ 預測值牛 EC5〇 nM 豬 ECso nM 2a 4種非鏡像異構物之混合物 N/A 13.4 6.1 2b 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 368.1 368.2 298 121 2c 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 368.2 368.2 13.1 2.9 2d 單一鏡像異構物 368.1 368.2 3.6 1.9 實施例2a ^-NMR (^6-DMSO) ： 1.00-1.18 (3H), 4.60-4.65 (1H), 6.60- 6.66 (2H)，6.84-6.89 (1H)，6.90-7.00 (3H)，7.00-7.11 (1H) 實施例2b ]H-NMR (CD3OD) ： 1.21-1.28 (3H)5 4.72-4.77 (1H)5 6.62-6.68 (2H)5 6.96-7.04 (3H)? 7.08-7.10 (1H)5 7.11-7.13 (1H) 實施例2c ^-NMR (^6-DMSO) ： 0.90-1.00 (3H), 4.50-4.55 (1H), 6.79-6·85 (2H)，6.80-6.87 (1H)，6·9Ό-6·96 (3H)，7.00-7.05 (1H) 實施例2d ^-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.13 (3H)? 1.74-1.82 (2H), 4.63- 4.66 (1H)，6.62-6.66 (2H)，6.97-7.09 (4H)，7.20-7.22 (1H) 實施例3 6-{【3-(2,3-二氮-1-苯并11夫味-5-基）-1-甲基丙基】胺基}-7-魏基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1·7·Λ][1]苯并氮呼-2(1好)-酮 124755.doc -61 - 200831510

〇製備1之化合物（117毫克，0·5毫莫耳）、三乙胺（100微升，〇·7毫莫耳）及製備170之化合物（19〇毫克，1〇毫莫耳）於甲醇（2毫升）中的混合物在80°C於微波爐（3〇〇瓦）中加熱 _ 40分鐘。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，之後添加硼氫化鈉（120毫克，3.2毫莫耳）。於室溫攪拌18小時之後，混合物以曱醇（8毫升）稀釋，添加Amberlyst® 15離子交換樹脂 (4克，依 J· Org· Chem· 1998，63，3471-3473 製備）。混合物迴盪隔伙並濾除溶液。樹脂以甲醇洗滌（3 χ2〇毫升）且以氨之曱醇溶液處理（2 Ν，15毫升）。迴盪2小時後，濾除溶液且樹脂以氨之甲醇溶液洗務（2 Ν，2 X 15毫升）。結合之甲醇/ 氨洗液於真空中濃縮且殘留物再溶解於甲醇（5毫升）中。將春此溶液過濾並於真空中濃縮。殘留物溶解於乙腈：水（1 : 1，1 ·4耄升）中且藉自動化製備性液體層析純化（GUs〇n系統，150毫米xl9毫米XTERRAC185微米管柱），2〇毫升/分鐘，使用乙腈：0.1%氨水溶液（1 : 9):乙腈：〇1%氨水溶液（9 : 1)梯度溶離[〇至20分鐘1 : 〇至〇 : i ; 2〇至25分鐘〇 : 1]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例3&之化合物（74毫克）的4種非鏡像異構物之混合物。備擇合成 124755.doc -62- 200831510 製備1之化合物（0.95克，3.7毫莫耳）於甲醇（25毫升）中之懸浮液中添加於甲醇（25毫升）中之製備170之化合物（776毫克，4· 1毫莫耳），接著三乙胺（0.16毫升，1.1毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌1小時且分批添加氰基硼氫化鈉 (0.58克，9.27毫莫耳）。於室溫下攪拌60小時之後，反應混合物以水中止反應（1毫升）並於真空中濃縮。殘留物藉自動快速層析純化（Biotage™ 40 Μ柱匣，以二氯甲烷潤濕），使用二氯曱烷：2.5%氨之甲醇溶液[100 : 0至84 : 16]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例3b化合物（578 毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間13.97分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生實施例3c化合物 (563毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間14.25 分鐘。實施例結構註解 ΜΗ" 實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 EC5〇nM 豬 EC5〇nM 3 a 4種非鏡像異構物之混合物 394.5 394.2 34.3 8.1 3 b 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A Ν/Α 456 108 3c 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A Ν/Α 27.1 5.6 實施例3a ^-NMR (CD3OD) ： 1.08-1.18 (3H)5 3.16-3.21 (2H), 4.42-4.48 (2H)3 4.61-4.64 (1H)5 6.55-6.60 (1H), 6.80-6.84 (1H)5 6.99-7.05 (3H)，7.18-7.20 (1Ή) 實施例3b ^-NMR (CD3OD) ： 1.14-1.19 (3H), 3.75-3.84 (1H), 3.93- 124755.doc -63- 200831510 4.00 (IK), 4.44-4.51 (2H)? 4.63^4.66 (1H)? 6.54-6.58 (1H), 6.80-6.85 (1H)，6.98-7.08 (3H)，7·15_719 (1H) 實施例3c H-NMR (CD3OD) · 1.10-1.15 (3h)，3 81-4 〇〇 (2h)，4 4卜 4.50 (2H), 4.63-4.69 (1H), 6.56-6.60 (1H), 6.83-6.90 (1H), 7.00-7.10 (3H), 7.19-7.21 (1H) 實施例4 %經基冬{卜(2經基苯基）β1，3-二甲基丁基]胺基M，5,6,7-• 四氫咪唑并丨苯并氮呼_2(1丑嗣

製備1之化合物（144毫克，〇·6毫莫耳）及製備13之化合物 (130毫克，0.7毫莫耳）於甲醇（1〇毫升）中之溶液中添加三乙胺（24微升’ 0.2宅莫耳）。混合物於室溫下攪拌1小時，之後添加氰基删氫化鈉（53毫克，0.9毫莫耳）。於室溫下撥拌60小時之後’反應混合物於60°C加熱48小時且隨後以水中止反應並於真空中濃縮。殘留物藉自動快速層析純化 (Biotage™ 25+M柱匣），使用二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液[96 : 4至80 : 20]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物溶解於乙腈·水（9 : 1 ’ 1毫升）’藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統，150毫米χ21·4毫米Gemini C18 5 124755.doc -64- 200831510 微米管柱）’ 20毫升/分鐘，使用乙腈：〇·1〇/。氨水溶液（5 : 95):乙腈：0.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[〇至2〇分鐘i : 0至0 : 1 ; 20至25分鐘〇 : 1]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例4化合物（3毫克）的一對鏡像異構物。實施例註解實驗值 MH+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 EC^n x\M 4 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 396.5 396.2 1.0 2.2 實施例4 ❿ H-NMR(CD3〇D):0.90-0.97 (3H)，1.22-1.28 (6H)，4.47- 4·50 (1H)，6.19-6.21 (1H)，6.50-6.53 (1H)，6.67-6·71 (1H)， 6.99-7.02 (4Η) 實施例5 6-{0_(3_氣_2_羥基苯基）_1_曱基丙基】胺基卜7-羥基_4,5,6,7_ 四氫咪嗤并丨4,5，1_作】[1】苯并氮呼_2(1丑)-酮

製備1之化合物（591毫克，2.3毫莫耳）於甲醇（10毫升）中之溶液中添加於甲醇（10毫升）中之製備16之化合物（5〇〇毫克，2·5毫莫耳），接著三乙胺（97微升，〇·7毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌i小時，之後添加氰基硼氫化鈉（363毫 124755.doc -65- 200831510 克，5.8毫莫耳）。於室溫下攪拌5日後，反應混合物以水中止反應（2毫升），之後先添加檸檬酸（1克）且接著碳酸氫鈉 (3克）。混合物於真空中濃縮且殘留物與二氧化矽混合，溶解於甲醇（50毫升）中且再濃縮。殘留物藉自動快速層析純化（BiotageTM 40 Μ柱匣，以二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液處理，使用二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液[96 : 4至91 : 9] 梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例5a化合物 (166毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間13.43 分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生實施例5b化合物 (50毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A -滯留時間14.36 分鐘。一部分實施例5b化合物（150毫克，0.4毫莫耳）溶解於乙醇：甲醇（1:1，4毫升）中，於120°C在微波爐中（CEM， 300瓦）加熱2分鐘以幫助溶解。鏡像異構物藉自動化製備性液體層析分離（Gilson系統，500x50毫米ID Chiralpak AD-H，20微米管柱，50毫升/分鐘），使用含0.1% v/v三乙胺之甲醇：乙醇：己烷[5: 15: 80]作為移動相。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例5c化合物（100毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法D-滯留時間17.97分鐘。實施例結構註解 MH+ 實驗值 MH+ 預測值牛 EC5〇nM 豬 ECso nM 5a 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 402.2 402.2 307 473 5b 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 402.2 402.2 1.6 2.9 5c 單一鏡像異構物 N/A 2.7 6.0 124755.doc •66- 200831510 實施例5a W-NMR (CD3OD) : 1.14-1.18 (3H)，1.71-1.86 (2H)，4.66-4.69 (1H)， 6.64-6.69 (1H)，6·93-7_05 (3H)，7.07-7.10 (1H)，7.14-7.18 (1H) 實施例5b ^-NMR (CD3OD) ： 1.07-1.10 (3H)5 1.75-1.85 (2H)5 4.74- 4·77 (1H)，6.65-6.70 (1H)，6.96-7,10 (4H)，7.23-7.27 (1H) 實施例5c …{^…^^口-^-氣^^羥基苯基兴^幻-:^甲基丙基丨胺基卜 7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[m作]⑴苯并氮呼·2(i坳酮

CI

0 H-NMR (CD3OD)： 1.1〇.1.15 (3H)? 4.77-4.81 (iH)5 6.68-6.73 (1H)，6·98·7·03 (2H)，7·〇6_7·13 (2H)，7 26·7 3〇 (ih) 實施例6 7-經基-6-{[3_(2-經基笨基）小甲基丙基】胺基[ο，？-四氮咪峻并【4,5，1-#】Π]苯并氮呼_2(1丑)酮

124755.doc 200831510 製備100之化合物（7.0克，43.2毫莫耳）於甲醇（200毫升）中之溶液中添加製備1之化合物（1〇_〇克，39.2毫莫耳），接著氫氧化鉀（0.7克，43·2毫莫耳）。攪拌20分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉（6·2克，98.1毫莫耳）且反應混合物於6(rc加熱60小時。混合物以水中止反應（丨〇毫升）並於真空中濃縮。殘留物以甲醇共沸’預先吸著於二氧化矽（6〇克）上且藉管柱層析純化（二氧化矽，280克），使用2%氨之甲醇溶液·二氯甲烷[〇 : 1至4 : 96]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例6a化合物（2.0克）的一對鏡像異構物。 HPLC方法A-滯留時間13.38分鐘。實施例6a化合物（5·〇克，13·7毫莫耳）於曱醇（3〇毫升）中之溶液中逐滴添加氯化氫之乙醚溶液（丨Μ，13·7毫升）。攪拌2小時後，添加乙醚（2〇〇毫升），過濾收集沉澱物，以甲醇·乙醚（15 : 85，100毫升）充分洗滌。固體於98〇c溶解於異丙醇（22¾升）及水（13毫升）中，之後冷卻至〇。〇並攪拌45 分鐘。過濾收集形成之固體，以冷異丙醇及乙m条且於真空爐中乾燥產生鹽酸鹽，實施例❿之化合物（121克）。貝^例6a化合物（11克，3·ι耄莫耳）溶解於乙醇··曱醇 (3 : 1，20毫升）中且加熱以幫助溶解。鏡像異構物藉自動化製備性液體層析分離（Gils〇n系統，5〇〇χ5〇毫米ι〇 Chiralcel OD，20微米管柱，5〇毫升/分鐘），使用含〇ι% v/v三乙胺之甲醇··乙醇：己郎·· 5: 9〇]作為移動相。結 ά適田之溶離知且浪縮產生實施例6c化合物（々η毫克）的單 -鏡像異構物。HPLC方法E滯留時間8·46分鐘。結合其他 124755.doc -68- 200831510 適當之溶離份且濃縮產生實施例6d化合物（502毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法E-滯留時間9.88分鐘。實施例6c化合物（378毫克，1·0毫莫耳）於甲醇（6毫升）中之溶液於0°C逐滴添加氯化氫之乙醚溶液（1 Μ，1.2毫升）。攪拌1.5小時之後，添加乙醚（34毫升），過濾收集沉澱物。形成之固體以乙醚（2x40毫升）洗滌，在5〇。(：於真空爐中乾燥產生鹽酸鹽，實施例6e之化合物（394毫克）。實施例6d化合物（419毫克，1.1毫莫耳）於曱醇（6毫升）中之溶液於0 °C逐滴添加氣化氫之乙鱗溶液（1 μ，1 · 3毫升）。攪拌1 · 5小時之後’添加乙鱗（34毫升），過濾收集沉澱物。形成之固體以乙醚（2x40毫升）洗滌，在5〇。〇於真空爐中乾燥產生鹽酸鹽，實施例6f之化合物（41 8毫克）。

實施例6f-絕對立體化學備擇合成製備1之化合物（5.0克，19.6¾莫耳）於甲醇〇⑼毫升）中之溶液於氮下添加製備41之化合物（5.5克，33·5毫莫耳），接著二乙胺（0.8窀升，5.9毫莫耳）。攪拌2〇分鐘之後，添加氰基侧氫化納（1.8克’ 29.3毫莫耳）且反應混合物於贼加熱40小時。混合物於真空中濃縮且殘留物溶解於二氯甲 124755.doc -69- 200831510 烷：2%氨之甲醇溶液（4 : 1，50毫升）中，經二氧化矽柱塞過濾。濾液於真空中濃縮且殘留物藉自動快速層析純化 (Biotage™ 65i柱匣，以二氯甲烷：2%氨之甲醇溶液處理），使用二氯甲烷：2%氨之甲醇溶液[94 : 6至87 : 13]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例6a化合物 (2.14克）的一對鏡像異構物。實施例結構註解 MH+ 實驗值 MH+ 預測值牛 EC50 πΜ 豬 ECs〇 πΜ 6a 第二溶離之鏡像異構物對，游離鹼-HPLC方法A 368.1 368.2 1.5 1·5 6b 第二溶離之鏡像異構物對，11(31鹽_11?1^ 方法 A 368.3 368.2 2.0 1.4 6d 單一鏡像異構物，HC1鹽 368.0 368.2 315 410 6f 單一鏡像異構物，HC1鹽 368.1 368.2 1.0 1.9 實施例6a ^-NMR (CD30D) ： 1.08-1.12 (3H), 4.63-4.66 (1H)5 6.65-6.70 (2H)5 6.92-7.00 (3H)? 7.02-7.06 (1H)5 7.19-7.22 (1H) 實施例6b ^-NMR (CD3OD) ： 1.38-1.42 (3H), 4.87-4.91 (1H)? 6.72-6.77 (2H)5 6.99-7.04 (2H)5 7.07-7.12 (2H)? 7.26-7.30 (1H) 實施例6d ^-NMR (CD3OD) ： 1.38-1.44 (3H)5 2.01-2.18 (2H)5 4.87-4·91 (1H)，6.72-6.77 (2H)，6.98-7.04 (2H)，7.06-7.11 (2H)， 7.25-7.29 (1H) 實施例6f ^-NMR (CD3OD) ： 1.38-1.41 (3H), 2.01-2.17 (2H), 4.88- 124755.doc -70- 200831510 4.92 (1H), 6.74-6.78 (2H), 6.99-7.04 (2H), 7.06-7.10 (2H) 7.25-7.29 (1H) ’ 實施例7 6-UMS·氟-2-經基苯基)小甲基丙基】胺基}_7.經基_4,5,6,7_ 四氫味嗤并^。，^^【^苯并氮呼-^^^-鋼

製備1之化合物（1.7克，6.6毫莫耳）於甲醇（34毫升）中之溶液中添加製備42之化合物（ι·2克，6·6毫莫耳），接著三乙胺（0.3¾升，2.0毫莫耳）。於5〇°c攪拌3〇分鐘後，添加氰基硼氫化鈉（662毫克，10.5毫莫耳）且反應混合物於5〇。〇加熱1 8小時。混合物於真空中濃縮且殘留物溶解於甲醇：二氯甲烧（1 · 4)中，藉自動快速層析純化（Biotage™ 65i柱 g ’以二氣甲烷·· 2%氨之甲醇溶液處理），使用二氯甲烧·· 2%氨之甲醇溶液[96 : 4至85 : 梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例7a化合物（900毫克）的一對鏡像異構物。滯留時間13.23分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生實施例7b化合物（1〇7克）的一對鏡像異構物。 HPLC方法A_滯留時間13 89分鐘。 124755.doc -71 - 200831510 實施例結構註解 ΜίΫ 實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 EC5〇 ηΜ 7a 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 386.0 386.2 77.7 104 7b 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 386.0 386.2 0.3 0.5 實施例7a !H-NMR (CD3OD) ： 1.21-1.26 (3H), 2.52-2.64 (2H)5 4.67-4·70 (1H)，6.60-6.71 (2H)，6.79-6.82 (1H)，6.98-7.06 (2H)， 7.18- 7.21 (1H) 實施例7b !H-NMR (CD3OD) ： 1.09-1.13 (3H)? 1.70-1.85 (2H)? 4.62-4.66 (1H)5 6.60-6.66 (2H)5 6.77-6.80 (1H), 6.95-7.05 (2H)5 7.18- 7.21 (1H) 實施例8 7-羥基-6-{[3·(2-羥基-3-甲氧基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-7·Λ][1]苯并氮呼-2(1丑)酮

製備1之化合物（0.6克，2.4毫莫耳）於甲醇（10毫升）中之溶液中添加於甲醇（5毫升）中之製備20之化合物（500毫克， 2.6毫莫耳），接著三乙胺（99微升，0.7毫莫耳）。攪拌1小時後，添加氰基硼氫化鈉（372毫克，5.2毫莫耳）且反應混合 124755.doc -72 - 200831510 物於室溫下攪拌1 8小時。反應混合物以水中止反應（1毫升），攪拌6〇分鐘並於真空中濃縮。殘留物溶解於乙腈：水（9 : 1，4毫升）中且藉自動化製備性液體層析純化 (Gilson 系統，250x50 毫米 Gemini C 18(2)管柱），120 毫升 / 分鐘，使用乙腈：0.1%氨水溶液（5 ·· 95):乙腈·· 0.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[0至32分鐘100 : 0至75 : 25 ; 32至 33分鐘75 : 25至0 : 100 ; 33至36分鐘0 : 100]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例8a化合物（118毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A ·滯留時間12.99分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生實施例8b化合物（150毫克）的一對鏡像異構物HPLC方法A-滯留時間13.46分鐘。實施例結構註解 MH+ 實驗值預測值牛 EC5〇nM 豬 EC50 πΜ 8a 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 398.5 398.2 200 172 8b 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 398.5 398.2 0.7 1.1 實施例8a • ^-NMR (CD3OD) ： 1.12-1.16 (3H)5 3.79-3.80 (3H), 4.58-4.61 (1H)，6.58-6.66 (2H)，6.70-6.73 (1H)，6·95·7·05 (2H)， 7.16-7.19 (1H) 實施例8b ]H-NMR (CD3OD) ： 1.09-1.12 (3H)5 3.79-3.80 (3H)5 4.63-4.66 (1H)? 6.62-6.68 (2H>5 6.70-6.73 (1H), 6.98-7.06 (2H)5 7.19-7.21 (1H) 實施例9 124755.doc -73- 200831510 7-羥基-6-[(l-甲基_3_苯基丙基）胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并 [4,5，1-/·Λ:]【1】苯并氮呼-2(1丑)·酮

〇製備1之化合物（117毫克，0.5毫莫耳）、三乙胺（1〇〇微升’ 〇·7毫莫耳）及製備112之化合物（135毫克，1.0毫莫耳）於甲醇（2毫升）中之混合物在80°c於微波爐（300瓦）中加熱 40分鐘。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，之後添加硼氫化鈉（120毫克，3.2毫莫耳）。於室溫攪拌18小時之後，混合物以甲醇（8毫升）稀釋，添加Amberlyst® 15離子交換樹脂 (4克，依 J· 〇rg_ Chem· 1998, 63, 3471-3473 製備）。混合物迴盪隔夜並濾除溶液。樹脂以甲醇洗滌（3 x2〇毫升）且以氨之甲醇溶液處理（2 N，15毫升）。迴盪2小時後，濾除溶液且树月曰以氣之甲醉溶液洗務（2 N，2 X15毫升）。結合之甲醇/ 氨洗液於真空中濃縮且殘留物再溶解於甲醇（5毫升）中。將此溶液過濾並於真空中濃縮。殘留物溶解於乙腈··水〇 : 1，1.2毫升），藉自動化製備性液體層析純化⑴…时系統，150毫米xl9毫米XTERRA C18 5微米管柱），20毫升/分鐘，使用乙腈：〇·1%氨水溶液（1 : 9):乙腈：〇1%氨水溶液（9 · 1)梯度〉谷離[0至20分鐘1 : 〇至〇 : ι ; 2〇至25分鐘〇 · 1]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例9a化合物毫 124755.doc -74- 200831510 克）的4種非鏡像異構物之混合物。實施例9a化合物（350毫克，i.o毫莫耳）於甲醇（7毫升）中之溶液中逐滴添加氯化氫之乙醚溶液（1 M，1〇毫升攪拌45分鐘後，逐滴添加乙醚（3〇毫升）且溶液放置隔夜。於混合物中添加甲醇：乙醚（1 : 4，戰升），過滤收集沉殿物。形成之固體以甲醇：乙醚（1 : 4，3χ15毫升）及乙醚 (3x15毫升）洗滌，在50。〇於真空爐中乾燥產生鹽酸鹽，實施例9b化合物（1 83毫克）。 •實施例9a化合物(3.0克，8·6毫莫耳)溶解於二氯甲烷：甲醇（9 : 1，12毫升）中，藉自動快速層析純化⑻灿㈣ 651柱匣）’使用二氯甲烷：2%氨之曱醇溶液[94:6至9〇: 1〇]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例氕化合物（0.8克）的一對鏡像異構物。實施例9c化合物（2.5克，7.1毫莫耳）於曱醇（38毫升）中之溶液於o°c下逐滴添加氯化氫之乙醚溶液（丨M，71毫升）。 φ 攪拌45分鐘後，缓緩^添加乙醚（205毫升）添加，過濾收集沉澱物。形成之固體以乙醚洗滌（3x200毫升），於真空燐中乾燥產生鹽酸鹽，實施例9d化合物（2.6克）。實施例9c化合物（1.〇克，2·9毫莫耳）溶解於乙醇（3〇毫升）中且加熱以幫助溶解。鏡像異構物藉自動化製備性液體層析分離（Gilson 系統，500x50 毫米 ID Chiralcel 〇D_H，微米管柱）’使用乙醇：己烷[15 : 85]作為移動相。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例9e化合物（527毫克）的單— 像異構物。HPLC方法F·滯留時間12.43分鐘。 124755.doc -75- 200831510 實施例結構註解 MFt 實驗值 MH+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 EC5〇nM 9 b 4種非鏡像異構物之混合物-HC1鹽 352.2 352.2 179 34.3 9d 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A N/A 5.9 2.3 9e 單一鏡像異構物 352.4 352.2 7.0 2.3 實施例9b 1H-NMR(J6-DMSO):1.00-1.05 (3H)，4.50-4.57 (1H)，6.80-6·95 (2H)，7.01-7.04 (1H)，7.10-7.15 (3H)，7.20-7.25 (2H) 實施例9d !H-NMR (CD3OD) ： 1.41-1.43 (3H)? 2.69-2.85 (2H)5 4.95-4·98 (1H)，7.02-7.04 (1H)，7.10-7.15 (1H)，7.19-7.21 (1H)， 7.23-7.30 (5H) 實施例9e ^-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.13 (3H)5 4.59-4.61 (1H)? 6.98-7.05 (2H)5 7.08-7.21 (6H) 實施例10

6-{[3-(3,5-二氟-2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基卜7-羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并【4,5，1»^][1】苯并氮呼-2(1及)·酮

124755.doc •76- 200831510 製備1之化合物（2_0克，7.9毫莫耳）於甲醇（40毫升）中之溶液中添加製備48之化合物（1.6克，7.9毫莫耳），接著三乙胺（330微升，2·4毫莫耳）。攪拌25分鐘後，添加氰基硼氫化納（744毫克，ιι·8毫莫耳）且反應混合物於5〇它攪拌8〇小時。混合物於真空中濃縮產生實施例1 〇a化合物（4.8克）的4種非鏡像異構物之混合物。實施例10a化合物（4.8克，11.8毫莫耳）於二氯甲烷： 2.5%氨之曱醇溶液（2 :丨，45毫升）中之溶液藉自動快速層析純化（Biotage™ 65i柱匣，以二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液處理[98 : 2])，使用二氣曱烷：2.5%氨之甲醇溶液[97 : 3至88 : 12]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例10b化合物（1·1克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間12.69分鐘。實施例結構 __註解 MH+ 實驗值 MH+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 EC5〇nM 10b 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 404.4 404.2 0.8 1.7 ^-NMR (CD3OD) ： 1.11-1.14 (3H)5 1.74-1.80 (2H), 4.70- 實施例10b 4·74 (1H)，6.63-6.71 (2H)，6·99-7·〇ΐ (iH)，7.04-7.08 (1H)， 7.22-7.24 (1H) 實施例11 6-{丨3-(4,5-二氟_2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}·7-羥基-4,5,6,7-四氩咪嗤并【4,5，1·/Λ:][1]苯并氮呼_2(1丑)-酮 124755.doc -77- 200831510

製備1之化合物（2·7克，1〇·6亳莫耳）於甲醇（25毫升）中之溶液中添加於甲醇（25毫升）中之製備18之化合物（29克， 11.7毫莫耳）。於懸浮液中添加三乙胺（〇 5毫升，3 ·2毫莫 # 耳）且混合物於45C攪拌1小時，之後添加氰基硼氫化鈉 (1·7克，26.6毫莫耳）。反應混合物於45。〇加熱5曰，之後藉添加水（4¾升）、擰檬酸（2.0克，ι〇·4毫莫耳）且接著碳酸氫鈉（6.0克）而中止反應。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加甲醇（1 00耄升）及二氧化石夕。漿液於真空中濃縮且產物/ 二氧化石夕混合物以二氯甲烷：2·5〇/ο氨之甲醇溶液[4 : ”溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物藉自動快速層析純化（BiotageTM 40 Μ柱匣，以二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液鲁處理[96 : 4])，使用二氯甲烷：2·5%氨之甲醇溶液[96 : 4 至91 · 9]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物溶解於乙腈及二甲基亞砜（1: i，4毫升）中，進一步藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統，25〇毫米χ5〇毫米 C18(2)官柱’ 20耄升/分鐘），使用乙腈：〇1%氨水溶液 (5 : 95) ··乙腈：〇.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[9 ··工至 7 : 3 (經1〇分鐘）接著7 ·· 3至5 : % (經16分鐘）卜結合適當之溶離份且濃縮產生實施例11a化合物（44毫克）的一對鏡像 124755.doc -78- 200831510 異構物。HPLC方法A-滯留時間13.6分鐘。實施例結構註解 MH+ 實驗值 Mlf 預測值牛 EC5〇nM 豬 ECs〇 nM 11a 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 404.4 404.2 1.21 1.15 ^-NMR (CD3OD) ： 1.32-1.35 (3H)5 1.98-2.05 (2H)5 4.18-4·22 (1H)，6.59-6.64 (1H)，6.99-7.06 (2H)，7.09-7.12 (1H)， 7.29-7.32 (1H)

以下實施例係藉類似前述實施例1至11所述之方法製備：

實施例 R 結構註解實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 ec50 nM 豬 ec50 nM 起始化合物之製備例： 12 ^α°〇> 4種非鏡像異構物之混合物 396.5 396.2 23.1 11.7 114 13a H3Kb 4種非鏡像異構物之混合物 366.5 366.3 4.3 3.9 43 13 b 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 366.5 366.2 2.0 0.9 43 14a h3c. 鏡像異構物對，甲基固定但未知 Ν/Α 428 385 116 124755.doc -79- 200831510

14b h3c. h3c 鏡像異構物對，甲基固定但未知·曱基與14a相反之立體化學 380.5 380.2 3.4 4.2 116 15 CHg CH3 4種非鏡像異構物之混合物 396.5 396.2 221 48.7 55 16 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 410.6 410.2 17.3 5.5 104 17 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 382.1 382.2 3.3 3.0 23 18 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 420.4 420.2 29.6 10.7 44 19a H〇v Q 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 402.2 402.2 0.6 0.9 168 19b HO、 a 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 402.2 402.2 123 101 168 20 H3\h3c-o 第二溶離之鏡像異構物對_HPLC 方法A 382.3 382.2 7.5 35.8 24 21 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A N/A 3.2 3.1 25 22 CN 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 393.1 393.2 1.2 2.3 22 124755.doc -80- 200831510

23 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 370.0 370.2 15.8 10.5 26 24 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 386.4 386.2 2.7 4.2 27 25 HO Cl 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 436.1 436.3 2.2 2.7 28 26 HO 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 402.4 402.2 3.1 1.7 29 27 HO F 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 420.4 420.1 0.6 2.2 30 28a HX 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 386.4 386.2 1.5 1.8 31 28b 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 386.4 386.2 55 80 31 29 a 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A N/A 6.9 6.4 45 30 h3c cf3 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 420.5 420.2 37.1 5.5 46 31 % CF3 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 436.4 436.2 27.2 8.1 32 124755.doc -81 - 200831510 32 cr 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 404.4 404.2 8.6 2.9 47 33 0:<ch3 HN 0 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 445.4 445.2 N/A 11.9 62 34 4種非鏡像異構物之混合物 382.1 382.2 20.3 30.4 136 35 ch3 Ϊ3 CH3 o ch3 4種非鏡像異構物之混合物 410.4 410.2 7.3 1.8 66 36 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC 方法A 386.4 386.2 1.4 2.2 56 37 H^b^H 第二溶離之鏡像異構物對 HPLC方法A 404.3 404.2 2.8 1.9 57 38 第二溶離之鏡像異構物對 HPLC方法A N/A N/A 5.0 3.6 58 39 h3c oh 第二溶離之鏡像異構物對 HPLC方法A 368.1 368.2 7.5 5.6 63

實施例12 6- {丨3-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基）-1-甲基丙基]胺基}- 7- 羥基_4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_作】[1]苯并氮呼-2(1J3>_ !H-NMR (CD3OD) ： 1.08-1.20 (3H)? 4.61-4.68 (1H)5 5.82-5.90 (2H), 6.50-6.70 (3H)5 6.98-7.10 (2H)? 7.17-7.22 (1H) 實施例13a -82- 124755.doc 200831510 7 _經基· 6 - {【1 -甲基-3 - (2 -甲基苯基）丙基】胺基} - 4，5，6，7 _四氮咪唑并【4,5，1-作][1]苯并氮呼-2(1丑)-酮 ^-NMR (CD3〇D) ： 1.17-1.22 (3H), 2.21-2.24 (3H)? 3.80-4.00 (2 Η), 4.65-4.70 (1Η), 7.00-7.12 (6H)5 7.18-7.21 (1H) 實施例13 b 7·羥基-6-{[l-甲基-3-(2-曱基苯基）丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1>/幻【1]苯并氮呼-2(1丑)·酮 ^-NMR (J6-DMSO) ： 1.00-1.09 (3H)5 2.22-2.23 (3H)? 4.50-® 4.52 (1H)，6.81-6.83 (1H)，6·90-6·94 (1H)，7.01-7.11 (5H) 實施例14a 6_[(1，3_二甲基-3-苯基丁基）胺基]-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1·作]【1]苯并氮呼-2(1及)·酮 ^-NMR (CD3OD) ： 0.99-1.05 (3H), 1.13-1.19 (6H)5 4.69-4·73 (1Η)，6.96-7.03 (5H)，7.04-7.08 (1H)，7.08-7.12 (2H) 實施例14b 6- [(l，3_二甲基_3-苯基丁基）胺基]-7-羥基-4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l-yi][l]苯并氮呼-2(1丑)·酮 !H-NMR (CD3OD) ： 0.89-0.95 (3H), 1.20-1.23 (3H)? 1.35-1.40 (3H)，4.45-4.50 (1H)，6.80-6.85 (1H)，6.95-7.10 (5H)， 7.20-7.26 (2H) 實施例15 7- 羥基-6-{[3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氮咪唑并[4,5，1->/幻[1】苯并氮呼-2(1丑)-酮 !H-NMR (CD3OD) : 1.09-1.15 (3H)，1.70-1.81 (2H)，2.15- 124755.doc -83 - 200831510 2·17 (6H)，4.60-4.62 (1Η)，6·70·6·73 (2H)，6·99-7·07 (2H)， 7.18-7.20 (1Η) 實施例16 7·羥基-6-{【3-(4-異丙氧基苯基）-1-f基丙基】胺基}4,5,67- 四氫咪唾并[4,5，1_作][1】苯并氮坪_2(ι好)_酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.18 (3H), 1.25-1.29 (6H), 4.62- 4.68 (1H), 6.75-6.81 (2H), 6.99-7.10 (4H)? 7.19-7.22 (1H) 實施例17 7_經基-6-{[3-(2-羥基-3-甲基苯基甲基丙基】胺基卜 4.5.6.7- 四氫咪唑并【4,5，1-作]【1】苯并氮呼^酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.39-1.43 (3H), 2.16-2.19 (3H), 4.86- 4·90 (1H)，6.67-6.72 (1H)，6.90-6.96 (2H)，7.00-7·04 (1H)， 7.06-7.12 (1H), 7.25-7.29 (1H) 實施例18 7-羥基-6-({l-甲基-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙基}胺基分 4.5.6.7- 四氫咪嗤并[4,5，1-八][1]苯并氮呼_2(1好)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.15-1.17 (3H)5 1.78-1.86 (2H), 4.62- 4.64 (1H)5 6.98-7.06 (2H), 7.18-7.21 (1H), 7.38-7.41 (2H)? 7.55-7.59 (2H) 實施例19a 6_{【3-(5-氣-2_羥基苯基）-1-甲基丙基】胺基卜7_羥基-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，1-作][1]苯并氮坪-2(1丑)_酮 ^-NMR (CD3OD) · 1.39-1.43 (3H), 2.61-2.80 (2H), 4.88-4·92 (1H)，6·70-6·73 (1H)，6·97-7·〇4 (2H)，7.09-7.12 (2H)， 124755.doc -84- 200831510 7.27-7.31 (1H) 實施例19 b 6- U3_(5-氣-2-羥基苯基）-1·甲基丙基]胺基卜7_羥基_4,5,6,7· 四氫咪嗤并【4,5，1-7幻[1】苯并氮呼_2(1丑)-酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.15-1.19 (3H)5 1.70-1.87 (2H)5 4.63- 4.67 (1H)，6.63-6.66 (1H)，6.91-7.05 (4H)，7.15-7.18 (1H) 實施例20 7- 羥基-6-{[3-(2-甲氧基苯基）·1>β甲基丙基】胺基卜4,5,6,7•四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼-2(1丑)-酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.13-1.17 (3H)? 3.73-3.75 (3H), 4.65- 4.68 (1H)5 6.78-6.87 (2H)5 6.98-7.15 (4H)5 7.17-7.21 (1H) 實施例21 7_羥基-6-{[3-(2-羥基甲氧基苯基）_1-f基丙基]胺基卜 4,5,6,7-四氫咪唑并【4，^苯并氮呼-2(1好)酮 ^-NMR (CD3OD)： 1.16-1.19 (3H), 3.66-3.69 (3H)5 4.69- 4·74 (1H)，6·58-6·61 (1H)，6·63-6·66 (2H)，6.99-7.09 (2H)， 7.22-7.24 (1H) ’ 實施例22 4-經基-M3-U7-經基_2_側氧基六氣咪唑并 [4,5，1-作]【1]苯并氮呼基]胺基}丁基）苄腈 ^-NMR (CD3OD)： 1.15-1.19 (3H), 1.74-1.82 (2H), 4.71- 4.75 (1H)，6.79-6.82 (1H)，6.99-7.09 (2H)，7.25-7,28 ⑽ 7.35-7.39 (1H), 7.42-7.44 (1H) ^ 實施例23 124755.doc -85- 200831510 6-{【3·(4-氟苯基）-1·甲基丙基】胺基}-7-羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并【4,5，lj/t]【l】苯并氮呼_2(1丑)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.08-1.13 (3H)? 1.71-1.81 (2H), 4.60-4.64 (1H)，6·88-6·99 (3H)，7.00-7.06 (1H)，7·12-7·19 (3H) 實施例24 6-{[3·(4-氟-2_羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}·7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并【4,5，1-#】[1】苯并氮呼_2(1/〇-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.09-1.12 (3H)? 1.70-1.80 (2H), 4.65-® 4·70 (1H)，6.40-6.48 (2H)，6.99-7.11 (3H)，7·22-7·25 (1H) 實施例25 6-{丨3-(3,5-二氣-2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-7-羥基- 4.5.6.7- 四氫咪唑并[4,5，1"^][1】苯并氮呼_2(1万>酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.09-1.12 (3H), 1.80-1.88 (2H)5 4.80-4.83 (1H)，7.00-7.03 (2H)，7.04-7.12 (2H)，7.27-7.29 (1H) 實施例26 6-{[3-(4-氣-2-羥基苯基曱基丙基]胺基}-7-羥基_4,5,6,7-® 四氫咪唑并[4,5，1-作】[1]苯并氮呼-2(1丑)-酮 W-NMR (CD3OD): 1.12-1.17 (3H)，1.70-1.80 (2H)，4·63_ 4.66 (1Η), 6.61-6.63 (1Η)，6·77-6·79 (1Η)，6.99-7·10 (3Η)， 7.20-7.22 (1H) 實施例27 6-{[3_(3-氣-5-氣-2 -幾基本基）-1-甲基丙基】胺基卜7-經基- 4.5.6.7- 四氫咪唑并[4,5，1->/幻[1】苯并氮呼-2(1好)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.09-1.12 (3H), 4.75-4.78 (1H)5 6.80- 124755.doc • 86 - 200831510 6.82 (1H)5 6.91-6.94 (1H), 7.〇〇.γ 〇3 (1H)5 7.07-7.10 (1H)3 7.25-7.30 (1H) 實施例28a 氟-2-羥基苯基）-1-甲基丙基】胺基卜7_羥基_4 5 6,7_ 四氫味嗅并[4,5,i-«M] [1】苯并氮呼_2(1及)酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.12-1.15 (3H)? 1.74-1.81 (2H)5 4.70- 4.72 (1H)，6.63-6.66 (1H)，6.80-6.87 (2H)，6.99-7.10 (2H)， 7.23-7.25 (1H) 實施例28b 6- {[3·(3-氟-2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基卜羥基-4,5,6,7_ 四氫咪唑并[4,5，1-作】[1]笨并氮呼-2(1及)-酮 'H-NMR (CD3OD) ： 1.16-1.20 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.65- 4·68 (1H)，6·62-6·66 (1H)，6·80_6·89 (2H)，6.99-7.08 (2H)， 7.18-7.21 (1Η) 實施例29 6_{丨3-(2,4-二氣苯基）-1•甲基丙基】胺基卜％羥基-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，1-作]【1]苯并氮呼_2(1丑)_酮 !H-NMR (CD3OD)： 1.12-1.15 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.61- 4.63 (1H), 6.96-7.04 (2H), 7.16-7.20 (2H), 7.22-7.24 (1H), 7.36-7.38 (1H) 實施例30 7- 羥基-6-({l-曱基-3-[3-(三氟甲基）苯基]丙基}胺基）_ 4,5,6,7-四氫咪唑并【4,5，1-洲1】苯并氮呼_2(1外酮 ^-NMR (CD3OD)： 1.14-1.17 (3H), 1.78-1.87 (2H), 4.62- 124755.doc -87- 200831510 4·64 (1Η)，6·99-7·09 (2H)，7·20-7·22 (1Η)，7·41_7 5〇 (3H)， 7.51-7.52 (1Η) 實施例31 7-羥基-6-({3-【2-羥基-5-(三氟甲基）苯基卜κ甲基丙基^胺基）_4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼_2(1丑)-酮 ^-NMR (CD3OD)： 1.38-1.41 (3Η)? 2.〇〇.2.ι〇 (2Η)> 4β19. 4.23 (1H)，6.88-6.91 (1H)，7.01-7.04 (1H)，7·ι〇_7 i4 (iH)， 7·30-7·35 (2H)，7.40-7.44 (1H) 實施例32 6- {[3-(2-氣-6-氟苯基）_1-甲基丙基]胺基卜7_經基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#】[1]苯并氮呼-2(117)-酮 'H-NMR (d6-DMSO) ： 1.00-1.06 (3H)5 4.50-4.55 (1H)? 6.81- 6·85 (1H)，6·90-6·96 (1H)，7·01-7·05 (1H)，7.12-7.19 (1H)， 7.20-7.26 (2H) 實施例33 沢-【2-(3_{[7_羥基-2-側氧基_1，2,4,5,6,7_六氫咪唑并[4,5，1-y/r】[i]苯并氮呼_6_基】胺基）丁基）苯基】甲橫醢胺 H-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.13 (3H)5 2.90-2.92 (3H)? 4.90-4·92 (1Η)，6·99·7·01 (1H)，7·06-7·08 (1H)，7·16-7·21 (2H)， 7·25-7·34 (2Η)，7.39-7.41 (1Η) 實施例34 7- 羥基-6-{【3-(4·甲氧基苯基广ι甲基丙基】胺基卜4,5,6,7-四氫咪嗤并[4，M-y/t]【1】苯并氮呼-2(1及)_酮 ^-NMR (CD3OD)： 1.07-1.15 (3H), 3.69-3.72 (3H), 4.59- 124755.doc -88· 200831510 4.64 (1H)5 6.71-6.77 (2H)5 6.96-7.05 (4H)? 7.12-7.17 (1H) 實施例35 7-經基-6-{【3-(2-異丙氧基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#】[1]苯并氮呼_2(1丑)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.10.1.14 (3H)? 1.25-1.30 (6H)5 4.50- 4.52 (1H)，4·62-4·64 (1H)，6.75-6.79 (1H)，6.83-6.86 (1Η)， 7·00_7·11 (4H)，7.18-7.20 (1H) 實施例36 6·{【3-(3•氟·4·羥基苯基）·1·曱基丙基]胺基卜7_羥基-4,5,6,7_ 四氫咪唑并[4,5，1-作][1】苯并氮呼-2(1H)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.15-1.18 (3H), 1.75-1.82 (2H)? 4.63- 4.65 (1H)5 6.77-6.80 (2H), 6.85-6.87 (1H), 7.00-7.02 (1H)5 7.05- 7.07 (1H), 7.20-7.22 (1H) 實施例37 6_{[3-(2,3-二氟·4-羥基苯基）-i_甲基丙基]胺基卜7_羥基^ 4,5,6,7-四氫咪唑并丨4,5，1-从][1】苯并氮呼_2(1丑)_酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.20-1.22 (3H), 1.80-1.86 (2H), 4.73- 4.75 (1H)，6.60-6.64 (1H)，6.79-6.82 (1H)，7.00-7.02 (1H)， 7.05- 7.07 (1H)5 7.21-7.23 (IH) 實施例38 6-{[3-(2-氟-4-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基卜％羥基-4,5,6,7_ 四氫咪嗤并[4,5，1_7Λ】【1]苯并氮啤_2(1好)·酮 H-NMR (CD3OD) ： 1.14-1.16 (3H), 1.75-1.81 (2H)? 4.63-4·65 (1H)5 6.78-6.80 (2H)3 6.86-6.88 (1H)5 7.00-7.02 (IH), 124755.doc -89· 200831510 7.03-7.05 (1H), 7.20-7.22 (1H) 實施例39 7_經基-6·{【3-(3-經基苯基)小甲基丙基】胺基}_4,5,6,7•四氣咪唑并【4,5，1-作][1]苯并氮呼-2(1好)-_ ^75-1.82 (2H), 4.62· (2H)，6·98-7·05 (3H)， H-NMR (CD3〇D) ： 1.10-1.13 (3H), 4-64 (1H), 6.57-6.59 (1H)} 6.71-6.74 7.19-7.22 (1H) 實施例40

U3 (2氟苯基）小甲基丙_2烯]基】胺基）冬經基 4’5’6’7·四氣味嗤并[4心-趣1】苯并氮呼_2(叫酮

製備！之化合物（535毫克，21毫莫耳）於甲醇（ι〇毫升）中之溶液中添加於甲醇（5毫升）中之製扣化合物（378毫克， 2.3宅莫耳）’接著三乙胺⑽微升，0.6毫莫耳）。反應混合物於室溫下她小時，之後添加氛基靡納(329毫 (3x15毫升），將結合縮。殘留物溶解於克，古5以莫耳）。擾拌72小時後，添加硼氫化納（40毫克，笔莫耳)且此合物藉添加水以中止反應。混合物攪拌另】夺Ik之於真空中濃縮。殘留物以乙酸乙酯萃取之萃取液乾燥（MgS04)並於真空中濃一氯甲烷，藉自動快速層析純化 124755.doc -90- 200831510 (Biotage™ 25 Μ柱匣，以二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液處理），使用二氯甲烧：2.5%氨之曱醇溶液[96: 4至93 ·· 7]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物溶解於乙腈·· 水（9 : 1，4毫升），藉自動化製備性液體層析純化（GUs〇n 系統，150¾米χ21·4毫米Gemini C18 5微米管柱)，20毫升/ 分鐘’使用乙腈：〇·1%氨水溶液（5 : 95):乙腈：氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[0至32分鐘30 : 70 ; 32至33分鐘 30 ·· 70至5 : 95 ; 33至36分鐘5 : 95]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例40a化合物（9毫克）的一對鏡像異構物。 HPLC方法A-14.14分鐘。結合其他適當之溶離份且濃縮產生反應40b化合物（14毫克）的一對鏡像異構物。hplC方法 A-滯留時間14.41分鐘。實施例註解實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 EC5〇 nM 豬 Ε〇50 πΜ 40 a 首先溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 368.4 368.2 242 65.1 40b 第二溶離之鏡像^^ 對-HPLC方法A 368.4 368.2 33.2 18 實施例40a ^-NMR (CD30D) ： 1.21-1.24 (3H), 4.62-4.66 (1H)? 6.10- 6.16 (1H)，6.62·6.69 (1H)，6·95-7·10 (4H)5 7.15-7.21 (2H)， 7.45- 7.50 (1H) 實施例40b 'H-NMR (CD3OD) ： 1.19-1.23 (3H)? 4.73-4.77 (1H)? 6.20- 6.28 (1H)，6.70-6.76 (1H)，6.96-7.10 (4H)，7·18-7·22 (2H)， 7.45- 7.50 (1H) 124755.doc -91 - 200831510 同法製備的有：

實施例 R 結構註解 ΜΗΓ 實驗值 ΜΗ" 預測值牛 ECs〇 nM 豬 ECs〇 nM 起始化合物之製備例 41 .OH 4種非鏡像異構物之混合物 366.5 366.2 13.3 6.6 171 42 HN 0 第二溶離之鏡像異構物對-HPLC方法A 443.0 443.2 258 104 65 實施例41 7 -經基-6-{[3-(3·經基苯基）-1-曱基丙-2 -稀-1-基】胺基 4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_/·Λ][1]苯并氮呼_2(1及)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.20-1.30 (3H)? 4.65-4.76 (1H)? 5.95-6.10 (1H)，6.40-6.50 (1H)，6.60-6.70 (1H)，6·80-6·90 (2H)， 7.00-7.15 (3H)5 7.20-7.26 (1H) 實施例42 Ν·{2-【3-{【7-羥基·2·侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1· 作]【1】苯并氮呼-6-基】胺基}丁-1-烯-1-基]苯基}甲磺醯胺 !H-NMR (CD3OD) ： 1.24-1.28 (3H)5 2.90-2.92 (3H)? 4.66-4.68 (1H)，6.03-6.09 (1H)，6.97-7.05 (3H)，7.20-7.26 (3H)， 124755.doc -92- 200831510 7·30-7·32 (1Η)，7·61-7·63 (iH) 實施例43 7-經m-(3-經基苯基）小甲基丙基]胺基Μ 5 6 7·四氮喃嗤并μ,Μ-^πι]苯并氮呼_2(1好)酮

實施例41之化合物（15毫克，40·2微莫耳）及鈀（於碳上 10%，4毫克）於曱醇（2毫升）中之混合物氫化（6〇 psi)歷經工小時。反應混合物經Celite⑨過濾且濾液於真空中濃縮產生實施例4 3化合物（1 5宅克）的4種非鏡像異構物之混合物。實施例結構註解 MH+ 實驗值 MH+ 預測值牛 EC5〇 nM 豬 E〇5〇 nM 43 4種非鏡像異構物之混合物 368.3 368.2 7.2 5.6 實施例43 'H-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.20 (3H)? 4.60-4.70 (1H), 6.58-6.70 (3H)? 6.95-7.10 (3H), 7.15-7.22 (1H) 實施例44 7·羥基-6-({M3-(羥基甲基）苯基]·1-甲基丙基}胺基）-4,5,6,7-四氮咪唑并[4,5，1-«/岣[1】苯并氮呼_2(1及)-酮 124755.doc -93- 200831510

Ο 製備1之化合物（100毫克，〇·4毫莫耳）、三乙胺（0.1毫升，〇·6毫莫耳）及製備34之化合物（138毫克，〇·8毫莫耳）於

曱醇（3毫升）中之混合物於室溫下攪拌18小時。之後添加硼氫化鈉（44毫克，1.2毫莫耳）且反應混合物於室溫下攪拌j 小時。混合物以曱醇（8毫升）稀釋並添加Amberlyst® 15離子交換樹脂（3.5 克，依义 Org· C/zem, 799(5，<53，3477-3473 製備）。混合物迴盪隔夜並濾除溶液。樹脂以甲醇洗滌（1〇〇毫升）且以氨之甲醇溶液處理（2 n，5毫升）。迴盪2小時後，濾除溶液且樹脂以氨之甲醇溶液洗滌（2 Ν，2χ5毫升）。結合之曱醇/氨洗液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈：水（1 : 1，1.5毫升）’藉自動化製備性液體層析純化 (GUson系統’ 150毫米x21,4毫米Gemini 5微米管柱，㈣升/分鐘），使用0.1%氨水溶液：乙腈（9: 1): 〇 1%氨水溶液：乙腈梯度溶離（1 : 9) [〇至2〇分鐘i : 〇至〇: i ;加以分鐘〇 · 1 ]。結合適當之、宜施、田之，合離份且濃縮產生標題化合物之不飽和中間物（14毫克）。才示化合物之不飽和中从布中間物（14毫克，〇.〇4毫莫耳）及氣化凝（IV)(1毫克）於水（0·5毫衷 ^ 升）及異丙醇（0.5毫升）中之混合物於虱下（60 psi)迴盪3〇分刀鐘。反應混合物經Arb〇cel⑧過 124755.doc -94- 200831510 濾’以異丙醇（〇·5毫升）充分洗滌，且濾液於真空中濃縮產生實施例44化合物（10毫克）。實施例結構註解 μηΓ 實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 EC50 liM 豬 EC50 ηΜ 44 4種非鏡像異構物之混合物 382.1 382.2 75.7 61.7 實施例44 'H-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.20 (3H), 4.50-4.60 (2H)5 4.63- 4·66 (1H)，6.90-7.10 (3H)，7·11-7·25 (3H) φ 實施例45 6·{[3-(4-胺基苯基）-1甲基丙基】胺基卜羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作]【1】苯并氮呼_2(1丑)_酮

〇製備67之化合物（5〇〇毫克，ι·3毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之溶液流過通經使用鈀觸媒（於碳上10%)之H-Cube氫化器 (8毫升/分鐘，1 atm，55。〇。溶液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈（2毫升），藉自動化製備性液體層析純化 (Gilson系統，150毫米χ21毫米Gemini C18 5微米管柱，25 毫升/分鐘），使用1%氨水溶液：乙腈梯度溶離[5 ·· 95至 40 : 60 (0至6分鐘）至98 : 2 (10至1〇·5分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例45化合物（4毫克）的單一鏡像異構物。 124755.doc -95- 200831510 實施例結構註解 ΜΗ" 實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 ECs〇 nM 豬 ECs〇 πΜ 45 單一鏡像異構物 367.2 367.2 30.3 21 實施例45 ^-NMR (^6-DMSO) ： 0.97-1.00 (3H)5 2.61-2.65 (1H)5 2.98-3.01 (1H)，4.77-4.79 (1H)，6.42-6.45 (2H), 6.79-6.82 (2H)， 6.82-6.84 (1H)，6.90-6.92 (1H)，7.03-7.05 (1H) HPLC方法A 滯留時間11.80分鐘同法製備的有：實施例46 6-{[3-(3-胺基苯基）-1-甲基丙基】胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并【4,5，1-作】【1】苯并氮呼-2(111)-酮

〇實施例結構註解實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 ECs〇 nM 豬 ECs〇 nM 起始化合物之製備例 46 單一鏡像異構物 367.2 367.2 33.8 28.9 68 11?1^方法八-滯留時間11.98分鐘實施例47 6-{【3-(3,5-二溴-2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1·/·Λ]【1】苯并氮呼酮 124755.doc -96- 200831510

Br

Ο 製備69之化合物（2·1克，5.7毫莫耳）於；二甲基甲酸胺（1 〇毫升）及二氯甲烷（40毫升）中之溶液中逐滴添加於二甲基甲醯胺（20毫升）中之製備Μ8之化合物（36克， 17·2毫莫耳）。反應混合物攪拌15小時，之後添加二氯甲烷（100毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）。攪拌1〇分鐘後，溶液藉添加固體檸檬酸調至ρΗ 7且添加硫代硫酸鈉水溶液（50毫升）。溶液於真空中濃縮且於殘留物添加甲醇 (150毫升）及二氧化矽（5〇克）。漿液於真空中濃縮且二氧化矽/產物混合物通經二氧化矽柱塞，以二氯甲烷：2·5%氨之甲醇溶液[4 : 1]溶離。濾液於真空中濃縮且殘留物以二氯甲烷（50毫升）濕磨。於殘留物添加甲醇（5〇毫升）及二氧化矽（1 〇克）且漿液於真空中濃縮。產物/二氧化矽混合物藉自動快速層析純化（Bi〇tageTM，65i二氧化矽柱匣），使用二氯甲烧：2.5〇/〇氨之甲醇溶液[96 : 4至9〇 : 1〇]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例48化合物（3〇〇毫克）的一對鏡像異構物。HPLC方法A_滯留時間12·8分鐘。 ^-NMR (^6-DMS0) ： 0.99-1.02 (3H), 4.64-4.68 (1H)? 6.85- 6·87 (1H)，6_92-6·94 (1H)，7.15-7.17 (1H)，7.20-7.22 (1H)， 7.42-7.43 (1H) 124755.doc -97- 200831510 7經基_6-{[3-(2_經基苯基）小甲基丙基】胺基卜4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，1_作][1】苯并氮呼_2(1及>酮之鹽酸鹽

實施例註解 MH+ 實驗值 MH+ 預測值_ 牛 ηΚ/ί 豬 47 —第二溶 HPLC方法A 523.9 524.0 >200 >300 實施例48 在含製備9之化合物（7.2克，28 2毫莫耳）及三乙胺（12毫升，8.5¾莫耳）於甲醇（4〇毫升）中之混合物中添加製備“ 之化合物（5.6克’ 33.8毫莫耳），接著添加氰基硼氮化納 (2.7克，42.3毫莫耳卜反應混合物於5〇它加熱18小時，之後添加水（3宅升）、擰檬酸（3 〇克）及碳酸氫鈉克）。攪 • 拌3〇分鐘後，溶液於真空中濃縮且於殘留物中添加甲醇 (250毫升）及二氧化矽。漿液於真空中濃縮且二氧化矽/產物混合物通經二氧切管柱，以二氯甲院：25%氨之甲醇溶液[4: 1]溶離。據液於真空中濃縮，藉自動快速層析純化（Bi〇tage™，65 M二氧化矽柱匿），使用二氯甲烷：2.5% 氨之甲醇溶液[95 : 5至93 : 7]進行梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮’殘留物溶解於乙腈（4毫升），藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統，250毫米x5〇毫米“…以 1〇微米管柱，12G毫升/分鐘），使用乙腈：㈣氨水溶液 124755.doc -98- 200831510 (5 : 95):乙腈：0.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[90 : 10至 50 ·· 50 (3至 10分鐘）至 40 : 60 (18至 20分鐘）至 5 : 95 (20至 21分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例48化合物之游離驗（1 · 1克)的單一鏡像異構物。在含實施例4 8化合物游離鹼（419毫克，1.1毫莫耳）之甲醇（6毫升）溶液中，於〇。〇下逐滴添加氯化氳之乙醚溶液（1 Μ，1.30毫升）。授摔1β5 小時之後’添加乙醚（34毫升），過濾收集沉澱物。形成之固體以乙醚（2x40毫升）洗滌，在50°C於真空爐中乾燥產生 • 鹽酸鹽，實施例48化合物（418毫克）。HPLC方法A_滯留時間13.1分鐘。

實施例48 !H-NMR (CD3OD)： 1.38-1.41 (3H)5 2.01-2.17 (2H)? 4.88· 4·92 (1H)，6.74-6.78 (2H)，6·99-7·04 (2H)，7.06-7.10 (2H) Φ 7.25-7.29 (1Η) 實施例49 6-{[3-(3,5-二溴_2_羥基苯基）甲基丙基】胺基} 7羥基 4,5,6,7-四氫咪唑并丨4,5，1_;幻[1】苯并氮呼_2(111)_酮

Br

〇 124755.doc -99- 200831510 製備9之化合物（2·5克，9.8毫莫耳）及三乙胺（〇·4毫升， 2·9毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之混合物中添加製備7〇之化合物（3.7克，11·0毫莫耳），接著氰基硼氫化鈉（〇.9克， 14.7耄莫耳）。反應混合物於5 〇它加熱18小時，冷卻並以捧檬酸中止反應。混合物藉添加碳酸氫鈉調至pH 7並於真空中濃縮。殘留物預先吸著於二氧化矽並通經二氧化矽柱塞，以二氯甲烷：2.5%氨之甲醇溶液[4 ··丨]溶離。濾液於真空中濃縮’藉自動快速層析純化（Bi〇tageTM，65i二氧化矽柱匣），使用二氣甲烷：2.5%氨之甲醇溶液[97 : 3至 94 ·· 6]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例49 化合物（765毫克）的單一鏡像異構物。HpLC方法A_滞留時間12_70分鐘。實施例註解 MH+ 實驗值 MH+ 預测值牛 EC5〇 nM 豬— EC^a nlVT 49 單一鏡像異構物 N/A N/A 1.6 2.3 實施例49 H-NMR (de-OUSO) ： 0.97-1.〇〇 (3H)? 4.68-4.70 (1H)? 6.85- 6·87 (1H)，6·94·6·97 (1H)，7·17·7·19 (1H)，7.2G-7.22 (1H)， 7.40-7.41 (1H) 實施例50 6·{[3-(2-氣羥基苯基V1_平基丙基]胺基卜7羥基_4 5,6 7_ 四氫咪唾并丨4,5，1··/·^。】苯并氮呼-2(1及)-酮 124755.doc •100- 200831510

ο 製備9之化合物（300毫克，1.2毫莫耳）及製備49之化合物 (280¾克，1·4毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之混合物於氮下添加二乙胺（0.05毫升，〇.4毫莫耳）。擾拌2〇分鐘之後，添加 φ 氰基侧氫化鈉（111毫克，1·8毫莫耳）且反應混合物於氮下在60 C加熱18小時。冷卻之後，添加擰檬酸（5〇〇毫克）且混合物於60°C加熱3小時。於混合物中添加水（0·2毫升），接著過量之碳酸氫鈉，混合物於室溫下攪拌i 8小時。混合物於真空中濃縮且殘留物藉自動快速層析純化（BiotageTM， 40+1^1二氧化矽柱匣），使用二氣曱烷：2.5%氨之曱醇溶液 [96 : 4至89 : 11]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮，進一步藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統，150毫米 φ χ21·4毫米Gemini C18 5微米管柱，20毫升/分鐘），使用乙腈：0.1°/。氨水溶液（5 : 95):乙腈：0.1%氨水溶液（95 : 5) 梯度溶離[90 ·· 10至78 ·· 22 (2至8分鐘）至50 : 50 (15至20分鐘）至5 : 95 (21至22分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例50化合物（61毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法 A -滯留時間11.51分鐘。實施例結構註解 MH+ 實驗值預測值牛 ECsonM 豬 ECs〇 nM 50 單一鏡像異構物 402.3 402.2 1.7 1.3 124755.doc -101 - 200831510 實施例50 'H-NMR (CD3OD) ： 1.26-1.28 (3H), 1.78-1.85 (2H), 4.65-4.67 (1H), 6·73-6·76 (2H)，6·98-7·03 (2H)，7.04-7.07 (1H)，7·19-7·21 (1H) 實施例51 2,2,2-三氟-7\^{2_[3-{丨7-羥基-2_側氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪嗤并[4,5，1-/1][1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基】苯基丨乙醯胺

製備9之化合物（247毫克，1·〇毫莫耳）及製備71之化合物 (250毫克，ΐ·〇毫莫耳）於甲醇（8毫升）中之混合物於氮下添加三乙胺（0·04毫升，〇·4毫莫耳）。攪拌2〇分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉（91毫克，1.5毫莫耳）且反應混合物於氮下在 6〇 C加熱歷經18小時。冷卻之後，添加擰檬酸（5⑽毫克）且混合物於60°C加熱3小時。於混合物中添加水（〇·2毫升），接著過量之碳酸氫鈉，混合物於室溫下攪拌丨8小時。混合物於真空中濃縮且殘留物預先吸著於二氧化矽（1 〇克）並通經二氧化矽柱塞（10克），以二氯甲烷：2·5%氨之甲醇溶液 [4: 1]溶離。濾液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈：水 (9 : 1，4毫升），藉自動化製備性液體層析純化（⑴^的系統，150¾米χ21·4毫米Gemini C18 5微米管柱，20毫升/分鐘），使用乙腈：0·1〇/〇氨水溶液（5 : 95):乙腈：〇1%氨水 124755.doc 200831510 /合液（95 · 5)梯度溶離[9〇 : 1〇至8〇 : 2〇 (之至^分鐘）至％: 5〇 (24至26分鐘）至5 ·· 95 (26至28分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例51化合物(61毫克)的單一鏡像異構物。HPLC方法A_滯留時間12 72分鐘。

H-NMR (CD3OD) ： 1.15-1.17 (3H)5 2.57-2.60 (2H), 4.64- 4·66 (1H)，6·59_6·61 (1H)，6·67-6.69 (1H)，6·91-6·97 (2H)， 6.99-7.01 (1H)，7·05-7·07 (1H)，7·20-7·22 (1H) 實施例52 經基_2_側氧基六氫咪唑并丨45i^哪】苯并氮呼-6-基]胺基}丁基μ7ν_(2,2,2-三氟乙基）苯曱醯胺

〇製備9之化合物（293毫克，1·1毫莫耳）及三乙胺（〇〇5毫升’ 0.4¾莫耳）於甲醇（15毫升）中之混合物中添加製備89 之化合物（172毫克，〇·6毫莫耳），接著氰基硼氫化鈉（1〇8 宅克’ 1 ·6耄莫耳）且反應混合物於5〇它加熱1 §小時。冷卻之後，混合物藉添加水以中止反應（3毫升），添加檸檬酸， 124755.doc •103- 200831510 接著過量之碳酸氫鈉。混合物於室溫下攪拌30分鐘，隨之通經二氧化矽柱塞，以二氯曱烷：2.5%氨之甲醇溶液[3 : 1]溶離。濾液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈：水（9: 1 ’ 6宅升）’藉自動化製備性液體層析純化（Gilson系統， 250宅米x50毫米Gemini C18 10微米管柱，120毫升/分鐘）’使用乙腈·· 〇」〇/0氨水溶液（5 ·· 95):乙腈：0.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[9〇 ·· 1〇至65 ·· 3 5 (2至5分鐘）至50 : 50 (11至12分鐘）至5 : 95 ( 14至15分鐘）]。結合適當之溶離 ® 份且濃縮產生實施例52化合物（120毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法A-滞留時間13.47分鐘。實施例結構註解 ΜΗ+ 實驗值 ΜΙΤ 預測值牛 ECs〇 πΜ 豬 EC5〇nM 52 單一鏡像異構物 477.1 477.2 7.7 38.4 實施例52 !H-NMR (CD3OD) ： 1.16-1.19 (3H)5 2.75-2.79 (2H)5 4.04-4.10 (2H), 4.63-4.65 (1H), 6.98-7.00 (1H), 7.01-7.03 (1H), ♦ 7.19-7.21 (1H), 7.30-7.33 (2H)? 7.75-7.77 (2H) 實施例53 3-[[3-{[7-羥基-2-側氧基六氮咪唑并μ，5，1ββ 作】[1】苯并氮呼-6-基】胺基}丁基】苯甲酸

124755.doc -104 - 200831510 製備9之化合物（277毫克，la毫莫耳）及三乙胺（〇.〇5毫升，0·3毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之混合物中添加製備^ 之化合物（250毫克，1·3毫莫耳），接著氰基硼氫化鈉（1〇2 笔克，1.6¾莫耳）且反應混合物於5〇艺加熱18小時。冷卻之後，混合物藉添加水以中止反應（3毫升），添加檸檬酸，接著過量之碳酸氫鈉。混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，隨之通經二氧化矽柱塞，以二氣甲烷：2·5%氨之甲醇溶液[3 : 1]溶離。濾液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈：水（9: ⑩1 ’6毫升），藉自動彳匕製備性液體層析純化（Gilson系統， 150毫米χ21毫米Gemini C18 5微米管柱，25毫升/分鐘），使用ο·ι%氨水溶液：乙腈梯度溶離[5 : 95至2〇 : 8〇 (〇至6 分鐘）至98: 2 (8至8·5分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例53化合物（72毫克）的單一鏡像異構物。Ηριχ方法 A-滯留時間8.11分鐘。實施例註解 ΜΗ+ 實驗值 ΜΗ+ 預測值牛 EC50 ηΜ 豬 53 單一鏡像異構物 396.1 396.2 167 78.8 實施例53 ^-NMR (CD3OD)： 1.38-1.40 (3H), 4.90-4.92 (2H), 7.00- 7.02 (1H), 7.08-7.11 (1H), 7.27-7.33 (3H)5 7.78-7.80 (1H), 7.84-7.86 (1Η) 實施例54 6_{[3-(4,5-二氟-2-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}_7-羥基_ 4,5,6,7-四氫咪唑并μ，5，ι·;·Α：】[ι〗苯并氮呼_2(1开)_嗣 124755.doc -105 - 200831510

Ο 製備9之化合物（445毫克，1·7毫莫耳）及製備52之化合物 (418毫克，2.1毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之混合物於氮下添加三乙胺（0.07毫升’ 〇.5毫莫耳）。攪拌2〇分鐘之後，添加 • 氰基硼氫化鈉（164毫克，2.6毫莫耳）且反應混合物於氮下在60°C加熱歷經18小時。冷卻之後，添加檸檬酸（5〇〇毫克）且混合物於60°C加熱3小時。於混合物中添加水（〇 2毫升），接著過量之碳酸氫鈉，混合物於室溫下攪拌18小時。混合物於真空中濃縮且殘留物預先吸著於二氧化矽 (ίο克）並通經二氧化矽柱塞（10克），以二氯甲烷：25%氨之甲醇溶液[4: 溶離。滤液於真空中濃縮且殘留物藉自動快速層析純化（BiotageTM，40+M二氧化矽柱匣），使用二 •氯甲烧：2·5%氨之甲醇溶液[96: 4至n]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例54化合物（69毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間14 49分鐘。

實施例54 ^-NMR (CD3OD) ： 1.15-1.17 (3H)5

Hl.76 (2H)，4·65- 124755.doc -106 - 200831510 4.67 (1H)? 6.58-6.60 (1H)? 6.93-6.99 (2H)5 7.02-7.04 (1H), 7.22-7.24 (1H) 以下化合物藉類似實施例48至54所使用之方法製備：

R 實施例 R 結構註解 ΜΗ" 實驗值 ΜΗ" 預測值牛 ECs〇 nM 豬 EC5〇 nM 起始化合物之製備例 55 U OH 單一鏡像異構物 436.3 436.1 4.3 2.7 53 56 CH3 λ S^O H3CKb 單一鏡像異構物 459.2 459.2 5.2 2.8 72 57 瑪: 單一鏡像異構物 Ν/Α Ν/Α 6.1 7.1 73 58 Η^ί〇Η 單一鏡像異構物 Ν/Α Ν/Α 1.1 2.4 56 59 單一鏡像異構物 Ν/Α Ν/Α 10.4 12.1 74 60 cf3 單一鏡像異構物 436.2 436.2 10.5 15.9 54 -107- 124755.doc 200831510 61 單一鏡像異構物 423.2 423.2 12 12.5 75 62 單一鏡像異構物 409.2 409.2 24.3 18.9 90 63 h3c h3c C 單一鏡像異構物 409.2 409.2 39.2 40.8 76 64 單一鏡像異構物 435.2 435.2 46.4 42.9 95 65 H 〇單一鏡像異構物 445.2 445.2 74.7 31.5 77 66 單一鏡像異構物 395.2 395.2 137 141 96 67 單一鏡像異構物 507,1 507.2 156 Ν/Α 101 68 h^Hh 單一鏡像異構物 396.2 396.2 198 128 50 69 卜單一鏡像異構物 499.1 499.2 234 50.3 102

實施例55 6-{[3-(2,6 -二氣-3_經基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-7 -經基· 4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，1-作]丨1]苯并氮呼-2(1好)-酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.18-1.20 (3H), 4.67-4.69 (1H), 6.74-6.76 (1H), 6.99-7.01 (1H), 7.03-7.05 (1H)5 7.08-7.10 (1Π)5 -108- 124755.doc 200831510 7.20-7.22 (1H) 1^1(：方法八-滯留時間11.28分鐘實施例56 N-{2_p_{【7-羥基-2-侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1· 作】[1】苯并氮呼-6-基】胺基}丁基】苯基}乙磺醯胺實驗值ΜΗ+ 459.2;預測值459.2 ^-NMR (CD3OD) ： 1.10-1.12 (3H)5 1.28-1.31 (3H)? 3.05-3.11 (2H)，4·15·4·19 (1H)，6.98-7.00 (1H)，7.06-7.08 (1Η)， 7.12-7.18 (2H)，7.24-7.26 (1H)，7.30-7.32 (1H)，7.38-7.40 (1H) HPLC方法A -滯留時間12.77分鐘實施例57 2,2,2·三氟 _iV-{3-[3-{【7-羥基-2-側氧基-1，2,4,5,6,7_ 六氫咪唑并[4,5，1-/1][1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯基}乙醢胺 1^1^方法人-滯留時間12.19分鐘實施例58 6-{[3-(3-氟-4-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮呼·2(1^)·酮 ^-NMR (CD3OD) ： 1.40-1.42 (3H)5 2.05-2.11 (2H)5 4.95-4.97 (1H), 6.83-6.87 (2H), 6.97-7.00 (1H), 7.03-7.05 (1H), 7.10-7.13 (1H), 7.30-7.32 (1H) 實施例59 2,2,2·三氟·Ν-{4-【(3-{[7·羥基-2-側氧基-1，2,4,5,6,7·六氫咪唑并[4,5，1-/·^【1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯基}乙醯胺 124755.doc -109- 200831510 i-NMR (CD3〇D)·· h〇9_ • (3H)5 1.70.i#8〇 (2H)5 4 61- 4·63 (1H)，6.61-6.64 (H)，6.88-6.91 (2H)，"9 7 01 nH、 7.03-7.05 (1H)57.18-7.20(1H) “別⑽(m)， HPLC方法A 滯留時間11.90分鐘實施例60 7-經基-6-({3-[4-經基 η r A ^ (一氟曱基）苯基卜i -甲基丙基}胳基Κ5,6,7·四氫以并丨…倾狀并 } Η-ΝΜΚ (CD3〇D)：,l4.M6 (3H)> i76i84 (2h)j 4·66 (1H)，6.80-6.82 (Ίμ、/： m (H)，6·99-7·01 (1H)，7.02-7.04 (1H)， 7.20-7.23 (2H), 7.29^7.31 (1H) HPLC方法A-滯留時間12·5〇分鐘實施例61 Ν-{3-【3-{[7-經基·2·侧氧基·，'六氮咪★并[4,5，ρ 則11苯并氮啤冬基1胺基}丁基】苯基}丙醯胺 ]H-NMR (CD3OD): l.l〇.i.12 (3H)5 1.17-1.20 (3H), 2.36- 2·40 (2H)，4.62-4.64 (1H)，6.89-6.91 (1H)，6.99-7.G1 (1H)， 7.02-7.G5 (1Η)，7·17·7·20 (2Η)，7.3G-7.32 (1Η)，7.40-7·42 (1Η) HPLC方法A-滯留時間12·67分鐘實施例62 3-[3-{[7_經基_2_側氧基]，2,4,5,6,7_六氫咪唑并[4,5，ρ 作】[1】苯并氮呼-6-基】胺基}丁基】_^甲基苯甲醯胺 H-NMR (CD3OD) ： 1.16-1.18 (3H)5 2.90-2.91 (3H), 4.63- 4·65 (1H)，6.98-7.01 (1H)，7·03-7·06 (1H)，7.18-7.20 (1H)， 124755.doc •110- 200831510 7.32-7.37 (2H)，7·38-7·40 (1H)，7.65-7.67 (1Η) HPLC方法A-滯留時間11.40分鐘實施例63 Ν-{2_[3_{[7·經基-2_側氧基-1，2,4,5,6,7-六氮哺嗤并[4,5，1- /^【1】苯并氮呼-6-基]胺基}丁基】苯基}乙醯胺 ^-NMR (CD3OD) ： 1.11-1.14 (3H)5 2.07-2.09 (3H)5 4.62-4·64 (1Η)，6·99-7·01 (1H)，7.04-7.07 (1Η)，7·15-7·22 (3H)， 7.22-7.27 (2H) ® HPLC方法A-滯留時間11.46分鐘實施例64 Ν·環丙基-4·[3_{[7-羥基-2-側氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并 [4,5，1汐幻【1】苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯甲醯胺 ^-NMR (J6-DMSO) ： 0.54-0.59 (2H)? 0.62-0.66 (2H), 0.98-1·02 (3H)，3·00-3·03 (1H)，4.47-4.50 (1H)，6·81-6·83 (1Η)， 6.89-6.92 (1Η)，7.01-7.04 (1Η)，7·20-7·23 (2Η)，7.67-7.70 (2H) _ HPLC方法A-滯留時間12.01分鐘實施例65 Ν_{3·【3_{[7·羥基-2-侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1-汴]【1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯基}甲磺醯胺 ^-NMR (CD3OD) ： 1.14-1.16 (3H), 2.90-2.92 (3H)5 4.62- 4.64 (1H)，6·97-7·01 (2H)，7.02-7.07 (2H)，7·09·7·11 (1H)， 7.19-7.22 (2Η) HPLC方法Α-滯留時間10.00分鐘 124755.doc -111 - 200831510 實施例66 3_【3-{【7-羥基·2-侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1« 作][1]苯并氮呼_6_基]胺基}丁基】苯甲醢胺 ^-NMR (CD3OD) ： 1.37-1.39 (3H)? 4.86-4.88 (1Π)5 7.00-7·02 (1Η)，7.07-7.10 (1Η)，7·26-7·31 (3Η)，7.78-7.80 (1Η)， 7.85-7.86 (1H) HPLC方法A-滯留時間8.02分鐘實施例67 Ν-{4_[3-{【7·羥基-2-侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1-/Λ][1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯基}苯磺醢胺 b-NMR (CD3OD): 1·06-1·09 (3Η)，4.60-4.62 (1Η)，6.96_ 7·00 (2H)，7.00-7.06 (4H)，7.18-7.20 (1H)，7.41-7.45 (2H)， 7.49-7.51 (1Η)，7.70-7.72 (2Η) HPLC方法A-滯留時間11.41分鐘實施例68 4-【3-{[7-羥基-2_側氧基_1，2,4,5,6,7_六氫咪唑并【4,5，1-苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯甲酸 ^-NMR (CD3OD) ： 1.25-1.27 (3H), 1.90-2.00 (2H)5 4.78- 4.80 (m)，7.00-7.02 (1H)，7·06-7·09 (1H)，7·20-7·24 (3H)， 7.84-7.86 (2H) HPLC方法Α·滯留時間8.02分鐘實施例69 1，1，1·三氟-7V_{4_[3-{[7-羥基-2-侧氧基-1，2,4,5,6,7·六氫咪唑并[4,5，1-)幻[1]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基]苯基}甲磺醯胺 124755.doc -112- 200831510

4·【3-{【7-羥基-2-側氧基ϋ4,5/，％六氫喃唑并 jkl[l]苯并氮呼-6-基]胺基}丁基】苯甲酸甲酯 (3H)，1·96-2·05 (2H)，4·80--7·12 (1Η), 7.25-7.27 (1Η)

製備9之化合物（2〇7毫克，〇·8毫莫耳）及三乙胺（〇〇3毫升’ 0.2¾莫耳）於甲醇（5毫升）中之混合物中添加製備97之化合物（186毫克，ι·〇毫莫耳），接著氰基硼氫化鈉（76毫克，1 ·2毫莫耳）且反應混合物於5〇〇c加熱丨8小時。添加額 _ 外之氰基硼氫化鈉（76毫克，1.2毫莫耳）且反應混合物於 50°C攪拌另外18日。冷卻之後，混合物藉添加水以中止反應（3毫升），添加擰檬酸，接著過量之碳酸氫鈉。混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨之於真空中濃縮。於殘留物添加甲醇（250毫升）及二氧化矽，混合物於真空中濃縮。產物/二乳化石夕此合物通經一乳化石夕柱塞，以二氯甲焼：2 · $ %氨之甲醇溶液[4: 1]溶離。濾液於真空中濃縮且殘留物溶解於乙腈：水（9 : 1，4毫升），藉自動化製備性液體層析純化 124755.doc -113- 200831510 (Gilson系統，150毫米χ21·4毫米Gemini ¢18 5微米管柱， 20耄升/分鐘）’使用乙腈：〇· 1%氨水溶液（5 : 95):乙腈： 0.1%氨水溶液（95 : 5)梯度溶離[90 : 1〇至78 : 22 (2至5分鐘）至70 : 30 (16至18分鐘）至5 ·· 95 (3〇至31分鐘）]。結合適當之溶離份且濃縮產生實施例7〇化合物毫克）的單一鏡像異構物。HPLC方法A-滯留時間14.01分鐘。

H-NMR (de-OUSO) ： 1.00-1.03 (3H)5 3.79-3.82 (3H)? 4.48- 4·5〇 (1H)，6.83-6.85 (1Η)，6·88-6·91 (1H)，7.G2-7.G5 (1H)， 7.30-7.33 (2H)? 7.91-7.94 (2H) 製備1 胺基_7_羥基_4,5,6，'四氫咪唑并苯并氮呼_ 2(li3>酮之鹽酸鹽製備2之化合物（53·5克，211毫莫耳）於曱醇（26〇〇毫升）中之溶液於(TC以30分鐘添加硼氫化鈉（8·8克，232毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌18小時，之後添加鹽酸 (2 Ν，120耄升）。混合物於真空中濃縮且殘留物自異丙醇Κ(3 1 700¾升）再結晶。固體以乙醚洗滌且於真空爐中乾燥隔夜，產生標題化合物（33·8克）。 H NMR (J6-DMSO) ： 2.00-2.10 (1H^ 2.30-2.40 (1H)5 3.60^ 3.70 (1H)，4.10-4.20 (1H)，4.85-4.95 (1H)，6·45·6·50 (1H)， 124755.doc -114. 200831510 6·90·6·95 (1H)，6.95-7.00 (1H)，7.15-7.20 (1H) 製備'2 胺基-5,6-二氫咪唑并作]u]苯并氮呼-27(1丑，4丑)· 二酮之鹽酸鹽製備3之化合物（35·3克，153毫莫耳）及鈀（於碳上1〇%， 11 g)與濃鹽酸（25.5毫升）於甲醇（3〇〇毫升）中之混合物在室溫於氫（22 psi)下攪拌3小時。反應混合物經Arb〇cel⑧過濾，以甲醇及水沖先，確定觸媒未乾燥。濾液於真空中濃縮且殘留物以丙酮濕磨產生標題化合物^^力克）。 H-NMR (c/6-DMSO) ： 2.20-2.30 (1H), 2.40-2.50 (1H)5 3.70- 3·8〇 (1H)，4·30-4·40 (1H)，4·6(Μ·70 (1H)，7.10-7.15 (1H)， 7.25-7.30 (1H)，7.60-7.65 (1H) 製備3 4.5- 二氫咪唑并μ,Μ-ΜΗΐ]苯并氮呼_2,6，T(1丑)·三酮6_肟製備4之化合物（10.3克，51毫莫耳）於乙酸（15〇毫升）中 _ 之’谷液中添加亞硝酸弟二丁酯（16毫升，13 5毫莫耳），接著鹽酸（4 N之二噁烷溶液，33.4毫升）。反應混合物於室溫下攪拌3小時且隨之過濾。固體物質於真空爐中乾燥產生標題化合物（10.0克）。實驗值MH+ 232.1 ;預測值232.1 製備4 5.6- 二氫咪唑并[4,5，1-/·Λ][1]苯并氮呼及，4丑)_二酮製備5之化合物（45·0克，〇.2莫耳）於二氯甲烷（15〇毫升）中之溶液中添加亞磺醯氯（30毫升，〇·4莫耳）且反應混合物 124755.doc -115- 200831510 於至溫下攪;拌2小時。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加二氯甲烷（1000毫升）及氯化鋁（84.0克，〇·6莫耳），分批添加。於室溫下授拌隔夜之後，反應混合物於回流下加熱 2小時且隨之於真空中濃縮。於殘留物添加冰水（2〇〇〇毫升）與濃鹽酸（50毫升），接著額外之冰水（2000毫升）。形成之沉殿物係藉過濾收集，以水洗滌（4x250毫升）且溶解於氫氧化鈉溶液（1 Ν，600毫升）。溶液以二氯甲烷（2x150毫升）及環己烷（150毫升）洗滌且藉添加乾冰調至ΡΗ 10。藉過遽收集固體物質，以水洗滌（3x50毫升）且於40°C乾燥隔夜產生標題化合物（30.0克）。 ^-NMR (d^OUSO) ： 2.03-2.11 (2H), 2.90-3.00 (2H)? 3.85- 3·95 (2H)，7·02-7·10 (1H)，7·17-7·24 (1H)，7.50-7.58 (1H) 製備5 4_(2_側氧基-2,3-二氫-1丑-苯并咪唑-1-基）丁酸製備6之化合物（152.0克，0.6莫耳）於四氫呋喃（600毫升）中之溶液中添加濃鹽酸（75毫升）。反應混合物攪拌2小時且隨後倒入水（700毫升）中。將混合物過濾，以水沖洗（750毫升），固體物質於40°C乾燥隔夜產生標題化合物（155.5 克）。 ^-NMR (de-OMSO) ： 1.80-1.89 (2H)5 2.20-2.25 (2H)? 3.74-3.82 (2H)5 6.96-7.01 (3H)5 7.05-7.10 (1H) 製備6 4_(3-異丙烯基-2-側氧基-2,3-二氫-IF-苯并咪唑-i-基）丁酸製備7之化合物（223·8克，0.7莫耳）於四氫呋喃（500毫升） 124755.doc -116- 200831510 中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液（15% w/w，5〇〇毫升卜反應混合物於回流下加熱4小時，冷卻至室溫並攪拌隔夜。四氲呋喃藉真空蒸餾移除（38t)且水層以二氯曱烷（2χ4〇〇毫升）及環己烷（2x300毫升）萃取。於水層中添加冰乙酸 (250毫升）且溶液冷卻至2它。攪拌3〇分鐘後，藉過濾收集產物，於2°C以水沖洗（3x250毫升）。固體於4(rc乾燥隔夜產生標題化合物（307.5克）。實驗值MH+ 261.2 ;預測值261.1 •製備7 4-(3·異丙烯基侧氧基-2,3-二氫4丑·苯并咪唑—I基）丁酸乙酯製備8之化合物（114.0克，〇·7莫耳）、碳酸鉀（136毫克，i 莫耳）及製備166之化合物（167.4克，0.9莫耳）於丙酮（5〇〇毫升）中之混合物於回流下加熱18小時。反應混合物接著冷卻至室溫並過濾，以丙酮沖洗（250毫升）。濾液於真空中濃 φ 縮且殘留物於40°C乾燥隔夜產生標題化合物（223.8克）。 H-NMR (d6-DMSO) ： 1.10-1.20 (3H)5 2.10-2.15 (3H)5 3.95- 4.07 (2H)，5.10-5.12 (1H)，5·35-5·39 (1H)，7.00-7.10 (3H)， 7.20-7.26 (1Η) 製備8 1-異丙烯基-1，3·二氫-2好·苯并味唾-2-gg 製備140之化合物（98.0克，〇·9莫耳）於二甲苯（420毫升）中之溶液於120°C下添加1,8-重氮雙環[5·4·〇]十一碳·7_烯 (i.5毫升），接著以30分鐘添加製備141之化合物（130.0克， 124755.doc -117- 200831510 1.0莫耳）。反應混合物於150X：使用汀斯達克（Dean_Stark) 裝置加熱60小時且之後冷卻至室溫。過濾單離固體產物，以冷二甲苯（250毫升）洗滌且於真空爐中乾燥，產生標題化合物（208.4克）。 'H-NMR (^6-DMSO) ： 2.08-2.11 (3H), 5.05-5.11 (1H)5 5.34- 5·37 (1H)，6.98-7.G1 (3H)，7·01_7·06 (1H)，1〇·9(Μΐ·〇〇 (1H) 製備9 (6及，7及）_6_胺基羥基_4,5,6,7·四氫咪唑并【hj汐幻口]苯并氮呼· 2 (1丑)-嗣之逢酸鹽於製備10之化合物（160毫克，0.5毫莫耳）中添加氣化氫 (4N之二嘆烧溶液，1.25毫升）且混合物於室溫下擾拌i小時 /w：*合物於真空中濃縮且於殘留物添加二嚼燒（1 〇毫升）。溶液於真空中再濃縮產生標題化合物之鹽酸鹽（135毫克）。 'H-NMR (CD3OD) ： 2.07-2.13 (1H)5 2.41-2.44 (1H), 3.50-3.54 (1H)5 3.78-3.82 (1H)5 4.20-4.26 (1H), 7.01-7.04 (1H)5 7.10-7.14 (1H), 7.35- 7.37 (1H) 備擇合成製備3之化合物（11·〇克，48毫莫耳）、铑氯（原冰片二烯）二聚物（55毫克，0.1毫莫耳）及i-[(s)_二茂鐵基乙基-二甲基胺基]苯基]-(5>膦基-1’-二環己基膦基-二茂鐵 (Solvias AG) (187毫克，0.3毫莫耳）於甲醇（165毫升）及水 (11毫升）中之混合物以氮換氣（x3)，於8〇。〇在氫氛圍（2〇巴） 124755.doc -118- 200831510 下加熱16小時。將混合物過濾，以曱醇沖洗且濾液於真空中濃縮。於殘留物添加氯化氫（4 Μ之二噁烷溶液14毫升）。溶液於真空中濃縮且殘留物異丙醇（2x50毫升）共彿蒸餾純化。殘留物自異丙醇··水（6 : 1，150毫升）再結晶且再次自異丙醇：水（6 : 1，8〇毫升）再結晶，產生標題化合物 (6.5克）之鹽酸鹽。 ^-NMR (c/6.DMSO) ： 1.96-2.05 (1H)5 2.30-2.38 (1H)5 3.60« 3.68 (1H)，4.08-4.15 (1Η)，4·82-4·88 (1H)，6.45-6.50 (1H)， 6.90-6.93 (1H)，6.97-7.01 (1H)，7.15-7.18 (1H) 製備10 [(6及，7及)_7-經基-2-侧氧基-1，2,4,5,6,7-六氫咪嗤并丨4,5，1_ 作][I]苯并氮呼_6_基]胺基甲酸第三丁酯製備11之化合物（500毫克，1.6毫莫耳）於加熱及音超振盪下溶解於含有0.1%二乙胺之異丙醇（1〇〇毫升）。溶液藉超臨界流體層析純化（Berger Multigram III，250x30毫米

Chiralcel 0J_h，5微米管柱，35t：，18〇毫升/分鐘），使用超臨界二氧化碳/含有❹·1 %二乙胺之異丙醇[85 : 15]作為移動相。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物的所需鏡像異構物，其係直接使用。製備11 [7-羥基·2_侧氧基_1，2,4,5,6,7_六氫咪唑并【4,5，1_作]【1]笨并氮呼-6-基]胺基甲酸第三丁酯製備1之化合物（1·〇克，3·9毫莫耳）於甲醇（2〇毫升）中之溶液中添加三乙胺（1」毫升，7.8毫莫耳），接著製備142之 124755.doc -119- 200831510 化合物（1·71克，7.8毫莫耳）。反應混合物攪拌i小時，於真空中濃縮且於殘留物添加二氯甲烷（5 〇毫升）。溶液以；洗滌（50毫升），過濾收集沉澱物，於真空爐中乾燥，產= 標題化合物（500毫克），其係直接使用。、生製備12 4-【4·(環丙基曱氧基）苯基】丁_2-_

製備106之化合物（5.0克，31毫莫耳）於丙_(75毫升）中之溶液中添加碳酸鉋（20.〇克，61.0毫莫耳），接著製備⑺, 之化合物（5.9毫升，61毫莫耳）及碘化鈉（〇46克，3ι〇毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱24小時，於直* ' 、工Y》辰縮且水洗滌（100毫升）、乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮產生標題化合物(5.7克），其直接使用於與製備!之化合物的還原性胺化。殘留物分溶於乙酸乙酯（75毫升）及水〇〇〇毫升）之間。分鄰兩層且水層以乙酸乙醋萃取（75毫升卜結合之有機相Ζ鹽製備13 4_(2_羥基苯基）-4-甲基戊-2-酮製備14化合物（222毫克，0.8毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中之溶液於-6(TC並於氮下以5分鐘逐滴添加甲基鋰（1.6 M 乙趟溶液，毫升，2.8毫莫耳）。反應混合物於省㈣掉 30分鐘，以乙醇中止反應（0.2毫升）且使其溫至室溫隔夜。混合物分溶於水與乙醚之間，分離有機相，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮產生標題化合物（13〇毫克）。實驗值（M-H+)· 191.3 ;預測值191.1 124755.doc -120- 200831510 製備14 2 - (1，1 -—甲基-3 -嗎琳· 4 -基-3 -侧氧基丙基）紛製備15之化合物（950毫克，5·4毫莫耳）於嗎啉（3〇毫升）中之溶液於85°C加熱18小時。於反應混合物添加水（5毫升），過濾收集沉澱物，以水洗滌且於真空爐中乾燥，產生標題化合物（1.22克）。實驗值MH+ 264.0;預測值264.2 製備15 4,4-二曱基色滿-2-酮製備105之化合物（2.0克，11·5毫莫耳）於1，2-二氯乙燒 (20毫升）中之溶液中以5分鐘添加氯化鋁（2·3克，17·2毫莫耳），反應混合物在室溫於氮下攪拌60小時。於反應混合物添加二氯甲烷，溶液於真空中濃縮。殘留物分溶於水及二氯甲烧之間且分離兩層。有機層進一步以水洗滌、乾燥 (MgS〇4)並於真空中濃縮。殘留物藉自動快速層析純化 (BiotageTM 40 Μ柱匣），使用環己烷：二氯曱烷[3 : ;1至1 : 3]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物 (1·4克）。實驗值ΜΗ+177.2 ;預測值177.1 製備16 4-(3-氣-2-羥基苯基）丁-3-烯-2-酮製備108之化合物（17.5克，112.0毫莫耳)於丙酮（49毫升）中之溶液於〇°c以ίο分鐘添加氫氧化鈉水溶液（5 M，33毫升）。反應混合物於(TC攪拌60分鐘，隨之在室溫攪拌18小 124755.doc -121 - 200831510 時。於混合物中添加水（500毫升）且溶液以二氯甲烷萃取 (100¾升）。水相以過量之擰檬酸水溶液酸化且形成之沉澱物係藉過濾收集。固體以水（100毫升）、碳酸氫鈉水溶2 (1〇〇毫升）、偏亞硫酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）及額外之水 (3X100毫升）洗滌且風乾產生標題化合物（2〇克）。 ^-NMR (CDC13) ： 2.39-2.41 (3H), 6.78-6.93 (2H), 7.34-7.38 (1H)5 7.41-7,46 (1H)5 7.77-7.83 (1H) 製備17 4-(5-氟_2-經基苯基）丁·3_稀-2_嗣製備110之化合物（9〇〇毫克，6·4毫莫耳）於丙酮（2〇毫升）中之溶液於o°c添加氫氧化鈉水溶液（5 Μ，19毫升）。於〇°C攪拌1小時之後，添加水（5〇毫升）且混合物以二氯甲烷萃取（50毫升）。水相以鹽酸（4 M)酸化且溶液以二氣甲烷萃取（100毫升）。結合之有機相以水（2〇毫升）、飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液（30毫升）及額外之水（3x2〇毫升）洗滌、乾燥 (MgSCU)並於真空中濃縮產生標題化合物（9〇〇毫克）。 H-NMR (CD3OD) ： 2.31-2.34 (3H)5 6.76-6.83 (2H)5 6.92-6.99 (1H)? 7.24-7.28 (1H)? 7.82-7.88 (1H) 製備18 4-(4,5-二氟-2_經基苯基）丁-3_浠_2_酮裝備60之化合物（3·5克，22.0毫莫耳）於丙g同（5〇毫升）中之;谷液於〇C添加氣氧化納水溶液（5 μ，6·6毫升，33 2毫莫耳）°反應/匕合物於0 C攪拌1小時，隨之在室溫攪拌^ 8 小時。混合物以水稀釋（200毫升）且以鹽酸（4 μ)酸化。混 124755.doc -122- 200831510 合物以乙醚萃取（3x300毫升），將結合之萃取液乾燥 (MgS04)並於真空中濃縮產生標題化合物（2.9克）。 !H-NMR (CDC13) ： 2.39-2.43 (3H)5 6.81-6.89 (1Η)5 7.25-7.31 (2H)5 7.67-7.77 (1H) 同法製備的有： R6

製備 R3 R4 R5 R6 MH+實驗值 MH+預測值起始化合物之製備例 19 Η cf3 OH H N/A 157 20 OH OCH3 H H 193.1 193.1 111 21 OH F H F 196.9 197.0 113 22 OH H H CN N/A 59 23 OH ch3 H H N/A 119 24 OCH3 H H H N/A 121 25 OH H H OCH3 N/A 122 26 H H F H N/A 124 27 OH H F H N/A 125 28 OH Cl H Cl 230.9 231.1 126 29 OH H Cl H 194.9 195.0 127 30 OH Cl H F 212.9 213.0 128 31 OH F H H 181,1 181.1 129 32 OH H H cf3 N/A 61 33 F H H H 164.9 165.2 138 34 H CH2OH H H N/A 172 製備19 4 -【4 -經基-3_(二敗甲基）苯基】丁-3 -稀_2 -嗣 ^-NMR (CDCI3) ： 2.29-2.31 (3H), 6.60-6.64 (1H)5 6.99-7.01 (1H), 7.43-7.46 (1H)? 7.59-7.61 (1H)5 7.70-7.72 (1H) 製備22 4·羥基-3·[3-侧氧基丁-1-烯-1-基]苄腈 124755.doc •123- 200831510 ^-NMR (^6-DMSO) ： 2.31-2.33 (3H)5 6.97-7.10 (2H)? 7.60-7.70 (2H)? 8.09-8.11 (1H) 製備23 4 _ (2 -經基-3 -甲基苯基)丁 - 3 -稀-2 -嗣 ^-NMR (d6-DMSO) ： 2.14-2.20 (3H)? 2.25-2.32 (3H)5 6.69-6·80 (2H)，7.11-7.17 (1H)，7·41-7·47 (1H)，7.88-7.94 (1H) 製備24 4-(2·甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮 ⑩ ^-NMR (d6-DMSO) ： 2.28-2.30 (3H)5 3.83-3.86 (3H)5 6.78-6·84 (1H)，6.95-7.00 (1H)，7.05-7.09 (1H)，7.37-7.43 (1H)， 7.64-7.69 (1H)? 7.74-7.80 (1H) 製備25 4-(2-羥基-5-曱氧基苯基）丁-3·烯-2-酮 ^-NMR (d6-DMSO) ： 2.27-2.29 (3H)? 3.68-3.71 (3H)5 6.80-6.86 (3H)，7.11-7.15 (1H)，7.72-7.78 (1H) 製備26 4-(4-兔苯基）丁 -3-辩f-2 -嗣 ^-NMR (CD3OD) ： 2.33-2.34 (3H)5 7.10-7.15 (3H)5 7.61-7.68 (3H) 製備27 4 - ( 4 -氣-2 -經基苯基)丁 - 3 ·稀-2 -嗣 ^-NMR (CD3OD) ： 2.37-2.39 (3H), 6.56-6.64 (2H)5 6.79-6.82 (1H)5 7.55-7.60 (1H)5 7.82-7.85 (1H) 製備32 124755.doc -124- 200831510 4·[2-經基-5_(三氟甲基）苯基】丁-3-浠 ^-NMR (CDC13) · 2.44-2.47 (3H)5 7.02-7.06 (1H), 7.13 7·19 (1H)，7·47·7·52 (1H)，7.70-7.73 (1H)，7·78-7·84 (1H) 製備35 4-(4-硝基苯基）丁 -3-烯-2-酮製備145之化合物（2.0克’ 13·2毫莫耳）於四氫吱喃（1〇〇亳升）中之溶液中添加製備150之化合物（8.4克，26.5亳莫耳）。反應混合物於回流下加熱3小時，接著冷卻並於真空中濃縮。殘留物以乙醚濕磨且隨之置於二氧化矽柱塞上，以乙醚溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物使用二氧化碎柱塞進^一步純化’以乙喊〉谷離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（2·4克）° ^-NMR (CDCI3) ： 2.39-2.41 (3H)5 6.78-6.80 (1H)5 7.48-7.50 (1H)，7.65-7.67 (2H)，8.20-8.22 同法製備的有：

製備 R3 R4 R5 ΜΗ+實驗值預測值起始化合物之 ^ 製備例 36 ch3 Η Η 160,9 16L1 一 115 37 Η Ν〇2 Η ν/α ^ 146 38 Ν〇2 Η 1 Η ~~WA ^ 151 39 Η Η co2h ~~WA ^ 153 40 Η co2h^ ν/α L 154 製備37 4-(3-硝基苯基）丁-3-烯-2-酮 iH-NMR (CDC13) : 2·39-2·41 (3H)，6·78·6·82 (1H)，7.56- 124755.doc -125- 200831510 7.59 (1H), 7.66-7.68 (1H), 7.80-7.82 (1H), 8.18-8.21 (1H), 8.38-8.40 (1H) 製備38 4-(2-硝基苯基）丁-3·烯-2-酮 ^-NMR (CDC13) ： 2.40-2.41 (3H)? 6.56-6.60 (1H)5 7.42- 7.46 (1H)，7.57-7.60 (1H)，7.62-7.65 (1H)，7·97·8·00 (1H)， 8.02-8.04 (1H) 製備39 ® 4-[3-侧氧基丁-1-烯-1-基】苯甲酸 ^-NMR (J6-DMSO) ： 2.17-2.19 (3H)? 6.85-6.88 (1H), 7.61-7.64 (1H)，7.79-7.81 (2H)，7.91-7.93 (2H) 製備40 3- [3-側氧基丁-l·烯·1-基1苯甲酸 ^-NMR (CD3OD)： 2.39-2.41 (3H)5 6.80-6.83 (1H)5 7.51- 7·54 (2H)，7.66-7.69 (1H)，7.85-7.87 (1H)，8.06-8.08 (1H)， 8.23-8.25 (1H) 製備41 4- (2-羥基苯基）丁-2_酮鈀（於氧化鋁上5%，5·〇克，47.0毫莫耳）於乙酸乙酯（5〇〇耄升）中之懸浮液於氫（60 psi)下攪拌40分鐘。於此懸浮液中添加製備1〇〇之化合物（50.0克，308毫莫耳）且反應混合物於15 psi氫化2小時。混合物經Celite⑧過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉管柱層析純化（二氧化矽，1公斤），以二氯甲烷溶離。結合適當之溶離份且濃縮，殘留物以乙醚/ 124755.doc -126- 200831510 戊烷濕磨，產生標題化合物PF-01 896702-00 (10.3克）。 ^-NMR (CDC13) · 2.18-2.19 (3H), 2.80-2.95 (4H), 6.75-6·85 (2H)，7.00-7.11 (2H) 製備42 4-(5 -氣·2·經基苯基）丁 -2-酮製備17之化合物（2.1克，ιι·4毫莫耳）及鈀（於碳酸勰上2 重量％，800毫克）於乙酸乙酯（40毫升）中之混合物於室溫在氫下（1 atm)攪拌18小時。混合物經Arbocel⑧過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物溶解於乙酸乙酯：環己烷[2〇 : 80 ’ 20毫升]，藉自動快速層析純化（Bi〇tageTM，4〇 μ柱 H )’使用乙酸乙酯：環己烷[2〇 : 80至30 ·· 70]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（丨·2克）。 ^-NMR (CD3OD) ： 1.46-1.51 (3H), 1.70-1.80 (1H)? 1.90- 2.00 (1H)5 2.58-2.62 (1H), 2.85-2.95 (1H), 6.72-6.80 (3H) 製備43 4-(2-甲基苯基）丁-2-酮製備36之化合物（840毫克，5·2毫莫耳）及氯三（三苯膦）铑（I) (242毫克，0.3毫莫耳）於乙酸乙酯（25毫升）中的混合物於氫下（5 atm)在40°C攪拌60小時。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加乙酸乙酯··環己烷u : 3，3〇毫升]。溶液置於二氧化矽柱塞上且以乙酸乙酯：環己烷π : 3，3〇〇毫升]溶離。濾液於真空中濃縮產生標題化合物（556毫克）。 124755.doc -127- 200831510 以下化合物係藉類似製備41至43之方法製備

R4

製備 R3 R4 R5 R6 R7 起始化合物之製備例 44 Η H cf3 H H 120 45 Cl H Cl H H 130 46 Η cf3 H H H 131 47 Cl H H H F 134 48 OH F H F H 21 49 Cl OH H H H 98 50 H H C02H H H 39 51 H C02H H H H 40 52 OH H F F H 18 53 Cl OH H H Cl 99 54 H cf3 OH H H 19 製備44 4-[4-(二氣甲基）苯基]丁-2 -阔 ^-NMR (CD3OD) ： 2.08-2.12 (3H), 2.79-2.84 (2H), 2.87-2.92 (2H)5 7.34-7.38 (1H)5 7.49-7.54 (1H) • 製備45 4-(2,4_二氣苯基）丁 -2 -嗣 ^-NMR (CD3OD) ： 2.10-2.12 (3H), 2.74-2.79 (2H)5 2.88-2·93 (2H)，7·18-7·21 (1H)，7.23-7.27 (1H)，7.36-7.38 (1H) 製備46 4-[3_(三氟甲基）苯基]丁-2-酮 ^-NMR (CDCI3) ： 2.14-2.16 (3H), 2.76-2.82 (2H)5 2.92-2_98 (2H)，7·35-7·41 (2H)，7.42-7.48 (2H) 124755.doc -128- 200831510 製備47 4-(2 -氣-6-氣苯基）丁 -2 -嗣 ^-NMR (CD3OD) ： 2.15-2.17 (3H)5 2.70-2.76 (2H), 2.98-3.04 (2H)5 7.01-7.07 (1H)5 7.19-7.23 (2H) 製備49 4-(2·氣·3 -經基苯基）丁 -2 -嗣 ^-NMR (CDCI3) ： 2.11-2.13 (3H)5 2.70-2.73 (2H)? 2.95-2.99 (2H)5 6.78-6.80 (1H)5 6.87-6.89 (1H)5 7.05-7.07 (1H) •製備50 4-(3_側氧基丁基）苯甲酸 ^-NMR (CD3OD) ： 2.16-2.18 (3H)? 2.80-2.83 (2H)5 2.89-2.92 (2H), 7.30-7.32 (2H)5 7.90-7.93 (2H) 製備51 3- (3-側氧基丁基）苯甲酸 ^-NMR (CDCI3) ： 2.16-2.18 (3H), 2.79-2.82 (2H)? 2.95-2.98 (2H)5 7.38-7.40 (1H)? 7.41-7.44 (1H)5 7.94-7.96 (2H) *製備52 4- (4,5·二氣-2-經基苯基）丁 -2-嗣 ^-NMR (CDCI3) · 2.20-2.22 (3H), 2.74-2.77 (2H), 2.87-2.89 (2H), 6.70-6.73 (1H)? 6.79-6.82 (1H) 製備53 4-(2,6-二氯-3-羥基苯基）丁 -2-酮實驗值MH+ 233.2 ;預測值233.0 製備54 124755.doc -129 - 200831510 4·[4-羥基_3-(三氟甲基）苯基]丁-2-酮 ^-NMR (CDCI3) ： 2.17-2.19 (3H)? 2.76-2.79 (2H)5 2.81- 2.83 (2H)，6·80-6·82 (1H)，7.18-7.21 (1H)，7·29-7·31 (1H) 製備55 4-(4-羥基-3,5-二甲基苯基）丁-2·酮製備117之化合物（442毫克，3·6毫莫耳）及濃硫酸（濃，〇·9毫升）於甲苯（4毫升）中之混合物於0°C逐滴添加於甲苯（2 毫升）中之製備118的化合物（116毫克，1.7毫莫耳）。反應混合物於室温下攪拌18小時且隨之分溶於水與乙鱗之間。分離有機相，以水及鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮。殘留物藉管柱層析純化（Isolute柱匣，5克），使用環己烧· 一氣甲烧[3 · 1至〇 · 1 ]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（128毫克）。 'H-NMR (CDCI3) ： 2.09-2.10 (3H), 2.18-2.20 (6H), 2.61-2.72 (4H), 4.61-4.62 (1H), 6.78-6.79 (2H) 製備56 4-(3-氟-4-羥基苯基）丁-2·酮製備156之化合物（5.8克，51.9毫莫耳）於甲苯（25毫升）中之 >谷液於0 °C添加濃硫酸（1 · 1毫升，21 · 6毫莫耳）。於混合物中以1 ·5小時逐滴添加於甲苯（5毫升）中的製備11 8之化合物 (3·〇克，43·2毫莫耳），反應混合物攪拌另外2小時。於混合物中添加水（25毫升）且分離兩層。有機相以水洗滌（2χ i 〇毫升）、乾燥（MgSCU)並於真空中濃縮。殘留物溶解於乙酸乙酯：環己烷[10 : 90，5毫升]，藉自動快速層析純化 124755.doc -130- 200831510 (Biotage™，4〇 M柱匣），使用乙酸乙酯：環己烷[5 : 95至 2〇 : 80]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（747毫克）。 ^-NMR (CD3OD) ： 2.10-2.12 (3H)? 2.75-2.78 (4H), 6.77-6.80 (2H)5 6.84-6.86 (1H) 同法製備的有：

O F OH R4 製備 R4 起始化合物之製備例 57 F 163 58 Η 164 製備57 4-(2,3·二氟-4-羥基苯基）丁-2-酮 'H-NMR (CDCI3) ： 2.15-2.18 (3H)5 2.70-2.73 (2H), 2.82- 2.85 (2H), 6.65-6.69 (1H), 6.80-6.84 (1H) 製備58 4-(2-氣經基苯基）丁_2-嗣 'H-NMR (CDCI3) ： 2.16-2.18 (3H)5 2.71-2.75 (2H), 2.80-2.84 (2H)，6·50-6·54 (2H)，6·98-7·01 (1H) 製備59 3-甲醯基-4-經基苄腈製備123之化合物（2·5克，13·〇毫莫耳）於無水四氫呋喃 (1〇〇毫升）中在-78t：並於氮下經注射筒緩緩添加正丁基裡 (1·6 Μ，16.2毫升）。反應混合物於_78。〇攪拌3〇分鐘，之後添加MTV-二甲基甲醯胺（2·!毫升）。使反應混合物溫至室溫 124755.doc -131- 200831510 隔夜且隨之以水稀釋（100毫升）。混合物於真空中濃縮且殘留物藉添加鹽酸（2 M)酸化。過濾、收集沉澱物且於真空中乾燥，產生標題化合物（1.13克）。 'H-NMR (CDC13) · 7.02-7.17 (1H)5 7.69-7.98 (2H)5 9.86-9.97 (1H) 製備60 4,5-二氟_2_羥基苯甲醛製備132之化合物（5·〇克，20.0毫莫耳）於無水四氫呋喃 (100毫升）中之溶液在並於氮下經由注射筒添加正丁基鋰（1·6 Μ之己烷溶液，30,7毫升，49〇毫莫耳）。混合物於-78°C攪拌30分鐘，之後添加％尽二甲基曱醯胺（39毫升，50*莫耳）。反應混合物隨之於室溫下攪拌18小時。於混合物中添加水（200毫升）且溶液於真空中濃縮。殘留物以過量鹽酸（2 M)酸化並以乙醚萃取（2χ3〇〇毫升）。將結合之萃取液乾燥（MgSOO並於真空中濃縮產生標題化合物（3〇克）。 ^H-NMR (CDCI3) ： 6.77-6.83 (1H)? 7.34-7.40 (1H)? 9.77-9.79 (1H) 同法製備的有：製備61 2-羥基-5-三氟甲基苯甲醛自製備13 3之化合物製備 -NMR (CDC13) : 6 87-6 ςη nw、，^ b.93 (1H), 7.09-7.13 (1H), 7.48- 7.53 (1H), 9.94-9.97 (1H) 製備62 124755.doc -132- 200831510 N-[2-(3-侧氧基丁基）苯基]甲磺醢胺製備64之化合物（200毫克，0.7毫莫耳）、乙酸鈀（11)(1〇莫耳％，15毫克，0.07毫莫耳）及氯化鋰（28·5毫克，〇·7毫莫耳）之混合物於氮下添加三乙胺（0.34毫升，2.4毫莫耳）。反應谷為以氣換氣且脫氣’之後添加製備13 9之化合物（〇 2 毫升，2.4毫莫耳）。反應混合物隨後在微波爐中（3〇〇瓦）於 120°C加熱20分鐘。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加水（10毫升），溶液以乙酸乙酯萃取（3x25毫升）。結合之萃 ® 取液以鹽酸（〇·ΐ Μ)及碳酸氫鈉水溶液洗滌、乾燥（MgS〇4) 並於真空中濃縮。殘留物藉管柱層析純化（Bi〇tageTM 40S 柱匣，以環己烷：乙酸乙酯[88 : 12]處理），使用環己烧：乙酸乙酯[88 : 12至0 : 1〇〇；|梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（160毫克）。 ^-NMR (CDC13) ： 2.12-2.15 (3H), 2.84-2.93 (4H)? 3.02- 3.06 (3H), 7.12-7.18 (1H)5 7.19-7.25 (1H), 7.45-7.49 (1H) 8.24-8.33 (1H) •同法製備的有：製備63 4-(3-羥基苯基）丁-2-¾ 自製備165之化合物製備 ^-NMR (CDCI3) ： 2.17.2.19 (3H), 2.75-2.79 (2H)? 2.81- 2.85 (2H)，6.65-6.68 (2H)，6·76-6·78 (1H)，7.13-7.16 (1H) 製備64 N-(2-碘苯基）甲磺醯胺 124755.doc -133- 200831510 製備135之化合物（1.0克，5.8毫莫耳）於（咬（8毫升）中之溶液中逐滴添加製備174之化合物（〇7毫升，87毫莫耳）且反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加水。溶液以二氣甲烧萃取，有機萃取液以鹽酸（2 M)酸化，以碳酸氫鈉中如，乾燥（MgS〇〇並於真空中濃縮。於殘留物添加二氯甲烷（4毫升），取出上清液，加上環己烷層，固體自此層結晶隔夜。濾出結晶固體且乾燥產生標題化合物（1.2克）。 ^-NMR (CDC13) : 2.98-3.02 (3H)? 6.91-6.96 (1H)? 7.35- 7·42 (1H)，7·63-7·67 (1H)，7.80-7.85 (1H) 製備65 N-{2-【3-侧氧基丁-1-烯·ι_基]苯基}甲磺醯胺製備64之化合物（1·2克，3.9毫莫耳）於二甲基甲醯胺（24毫升）中之溶液中添加乙酸鈀（11)(1〇莫耳％，874毫克，3.9毫莫耳）、製備Π8之化合物（0.5毫升，5.8毫莫耳）、氯化四丁基銨（1·08克，3.9毫莫耳）及碳酸氫鈉（818毫克，9.7毫莫耳）。反應容器以氮換氣且混合物於6〇。〇加熱2 小時，之後於室溫下攪拌18小時。於混合物中添加水（5〇毫升）且溶液以乙酸乙酯萃取（4χ 1〇〇毫升）。結合之萃取液於真空中濃縮產生粗產物。殘留物藉管柱層析純化（二氧化矽，20克，以二氯曱烷處理），使用環己烷：乙酸乙酯 [80 : 20至0 : 100]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（5 14毫克）。實驗值（Μ-Η+)· 237.9;預測值238.1 124755.doc -134- 200831510 製備66 4-(2-異丙氧基苯基）丁-2-酮製備41之化合物（31.7克，193毫莫耳）於丙酮（750毫升）中之溶液中添加碳酸絶（126.0克，386.0毫莫耳）及製備167 之化合物（38·5毫升，386毫莫耳）。反應混合物於55°C加熱 18小時，冷卻至室溫且分溶於水（7〇〇毫升）及乙酸乙酯（6〇〇耄升）之間。分離兩層且水層以乙酸乙酯萃取（6〇〇毫升）。結合之有機相以鹽水洗滌（5〇〇毫升）並於真空中濃縮產生標題化合物（41·0克)。 H-NMR (CDC13) ： 1.23-1.30 (6H)? 2.09-2.10 (3H)? 2.61- 2·68 (2H)，2.90-2.98 (2H)，4.50-4.60 (1H)，6.78-6.82 (2H)， 7.09-7.15 (2Η) 製備67 7-經基甲基_3_(4_確基苯基）丙基】胺基M，5,6,7四氫咪嗤并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮 • 製備9之化合物（3〇〇毫克’ U毫莫耳）及製備35之化合物 ⑽毫克’ Μ毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之混合物於氮下添加三乙胺（0.05毫升’（Μ亳莫耳）。㈣⑽鐘之後，添加氰基爛氫化鈉（111毫克，i.8毫莫耳）且反應混合物於氣下在60C加熱5曰。冷部之後，添加檸檬酸⑼❹毫克)且混合物於6〇t：加熱3小時。於混合物中添加水（0.2毫升），接著 ^之碳酸氫納，混合物於室溫下檀㈣小時。混合物於且殘㈣㈣以於二氧切（iQ克）並通經二虱石夕柱塞（10克），以二氣甲燒：2 5%氨之甲醇溶液[4: 124755.doc -135· 200831510 π溶離。濾液於真空中濃縮，殘留物以甲苯洗滌並乾燥產生標題化合物（600毫克），其係直接使用。同法製備的有：製備68 7-經基-6-{【l-甲基-3-(3·硝基苯基）丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，l-jk]【l】苯并氮呼_2(lH)_酮自製備37之化合物製備。標題化合物直接使用於後續反應階段。 _製備69 7-羥基-6-{【3-(2-羥基苯基）_1_甲基丙基]胺基卜4,5,6,7_四氣咪嗤并丨4,5，1-〗1^]【1]苯并氮呼_2(111)-酮製備100之化合物（7.1克，43.3毫莫耳）於甲醇（2 00毫升）中之溶液中添加製備1之化合物（1〇1克，39·4毫莫耳），接著二乙胺（1.7毫升，π·8毫莫耳）。攪拌2〇分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉（6.2克，98.5毫莫耳）且反應混合物於室溫下 _ 攪拌60小時。混合物以水中止反應（10毫升）並於真空中濃縮。殘留物以甲醇共沸，溶液於真空中濃縮產生標題化合物（22.5克）的4種非鏡像異構物之混合物實驗值ΜΗ+ 368.1 ;預測值368.2 製備70 4-(3,5-二溴-2·經基苯基）丁 _2-酮製備41之化合物（2·〇克，122毫莫耳）於二氯曱烷亳升）中之溶液中逐滴添加於从#•二甲基甲醯胺（8毫升）中之製備148之化合物（4.3克，24 4毫莫耳）。反應混合物於室 124755.doc -136- 200831510 溫下攪拌18小時，之後添加二氯甲烷（100毫升）。溶液以水洗滌（3x100毫升）且於氮流下濃縮。殘留物溶解於乙酸乙酯：環己烷[5 : 95]，藉自動快速層析純化（BiotageTM，65i 二氧化矽柱匣），使用乙酸乙酯：環己烷[2 : 98至20 : 80]梯度溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（3.7克）。 ^-NMR (CDC13) ： 2.18-2.20 (3H)5 2.77-2.80 (2H), 2.88-2.91 (2H)? 7.15-7.17 (1H), 7.20-7.22 (1H) 製備71 ® 2,2,2_三氟·Ν·[2·(3_侧氧基丁基）苯基]乙醯胺製備78之化合物（400毫克，1.3毫莫耳）於甲醇（10毫升）中之溶液中添加濃鹽酸（0.1毫升）且反應混合物於室溫下攪拌2小時。混合物於真空中濃縮且於殘留物添加二氯甲烷 (15毫升）。溶液以水洗滌（2x5毫升）、乾燥（MgS04)並於真空中濃縮產生標題化合物（250毫克）。 ^-NMR (CDCI3) ： 2.16-2.19 (3H)5 2.78-2.82 (2H)3 2.97-• 3.00 (2H), 7.17-7.20 (2H)5 7.60-7.65 (2H) 同法製備的有：

製備 R3 R4 R5 起始化合物之製備例 72 -NHS02Et Η Η 93 73 Η -NHCOCFb Η 79 74 Η Η -NHCOCFs 80 75 Η -NHCOEt Η 81 76 -NHCOCHs Η Η 82 77 Η -NHSO2CH3 Η 94 124755.doc -137- 200831510 製備72 N-【2-(3-侧氧基丁基)苯基]乙磺醢胺 ^-NMR (CDCI3) ： 1.40-1.44 (3H)5 2.12-2.14 (3H)5 2.86-2.89 (4H)，3.17-3.21 (2H)，7.11-7.16 (2H)，7.18-7.21 (1H)， 7.41-7.43 (1H) 製備73 2,2,2-二氣-^^[3-(3_側氧基丁基）苯基】乙酿胺 ^-NMR (CDCI3) ： 2.13-2.15 (3H)5 2.76-2.80 (2H), 2.87-• 2·91 (2H)，7·04·7·06 (1H)，7.27-7.30 (1H)，7.39-7.43 (2H) 製備74 2,2,2·三氟-Ν-[4·(3·側氧基丁基）苯基]乙醯胺 ^-NMR (CDCI3) ： 2.15-2.18 (3H)5 2.76-2.80 (2H)5 2.84- 2.88 (2H), 7.20-7.23 (2H)? 7.43-7.46 (2H) 製備75 N-【3-(3_侧氧基丁基）苯基】丙醯胺 ^-NMR (CDCI3) ： 1.20-1.25 (3H)5 2.10-2.13 (3H), 2.37-2.40 (2H), 2.76-2.79 (2H)? 2.81-2.84 (2H)5 6.90-6.93 (1H)5 7.15-7.19 (2H)，7.26-7.28 (1H) 製備76 Ν_[2-(3·侧氧基丁基）苯基】乙醢胺 ^-NMR (CDCI3) ： 2.13-2.15 (3H), 2.28-2.30 (3H)? 2.80-2.83 (2H), 2.89-2.92 (2H)5 7.03-7.07 (1H)? 7.19-7.22 (1H)? 7·43-7·46 (1H)，7.62-7.64 (1H) 製備77 124755.doc -138- 200831510 N-【3-(3-側氧基丁基）苯基】甲磺醯胺 ^-NMR (CDCI3) ： 2.16-2.18 (3H), 2.76-2.79 (2H)? 2.84-2·87 (2H)，2.99-3.01 (3H)，7·00-7·05 (3H)，7.22-7.25 (1H) 製備78 2,2,2-三氟-Ν-{2·[2-(2-甲基-1，3-二氧戊環_2_基)乙基]苯基} 乙醢胺製備83之化合物（350毫克，1.7毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中之溶液中添加吡啶（534毫克，6.8毫莫耳）且混合物於乙腈/乾冰浴中冷卻。於混合物中逐滴添加於二氯甲烷（5毫升）中之製備173之化合物（0.3毫升，1.9毫莫耳），反應混合物攪拌10分鐘。使反應混合物溫至室溫並攪拌2小時，之後添加過量碳酸氫鈉。攪拌18小時後，添加水（5毫升）及二氯曱烷（10毫升）且分離兩層。有機相於真空中濃縮產生標題化合物（400毫克）。 ^-NMR (CDCI3) ： 1.20-1.23 (3H)5 1.94-1.98 (2H)5 2.68-2.72 (2H)? 3.94-4.00 (4H)5 7.20-7.25 (2H)? 7.40-7.45 (2H) 使用適當之醯基氣或酸酐以類似方法製備··

製備 R3 R4 R5 起始化合物之製備例 79 Η -NHCOCF3 H 84 80 Η H -NHCOCF3 85 81 Η -NHCOEt H 84 及 158 82 -nhcoch3 H H 83 及 159 124755.doc -139- 200831510 製備79 2,2,2·三氟-Ν·{3_【2-(2-曱基·1，3_二氧戊環-2_基）乙基】苯基} 乙醯胺 ^-NMR (CDCi3) ： 1.37-1.39 (3H)5 1.95-1.99 (2H)5 2.69- 2.73 (2H)，3.96-4.00 (4H)，7.26-7.29 (1H)，6.38-6.42 (2H)， 8.60-8.62 (1H) 製備80 2,2,2-三氟-7ν-{4·【2·(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基）乙基I苯基} ® 乙醯胺 ^-NMR (CDCI3) · 1.37-1.39 (3H)5 1.90-1.94 (2H)? 2.68- 2.73 (2H)，3.96-4.00 (4H)，7.19-7.22 (2H)，7.44-7.47 (2H) 製備81 Ν-{3-[2·(2·甲基-1，3-二氧戊環-2-基）乙基]苯基}丙醢胺 ^-NMR (CDCI3) ： 1.08-1.12 (3H), 1.38-1.40 (3H), 1.95-1·99 (2H)，2.36-2.40 (2H)，2·65·2·70 (2H)，3.90-3.96 (4H)， 6.91-6.94 (1Η)，7.10-7.15 (1Η)，7.22-7.28 (2Η) I製備82 N-{2-[2_(2-曱基·1，3_二氧戊環_2·基）乙基]苯基}乙醯胺 ^-NMR (CDCI3) · 1.36-1.38 (3H)? 1.94-1.98 (2H)5 2.09-2·11 (3H)，2·60·2·64 (2H)，3.90-3.94 (2H)，4.00-4.03 (2H)， 7·01-7·04 (1Η)，7·10-7.13 (1Η)，7.42-7.45 (1Η)，7.61-7.64 (1Η) 製備83 2·【2-(2·甲基-1，3 -二氧戍環-2·基）乙基]苯胺 124755.doc -140- 200831510 製備86之化合物（550毫克，2.3毫莫耳）於曱醇（75毫升）中之溶液流過通經使用鈀觸媒（於碳上1〇〇/。）之H-Cube氫化器（1毫升/分鐘，1 atm，室溫）。溶液於真空中濃縮產生標題化合物（500毫克）。 ^H-NMR (CDC13) ： 1.38-1.40 (3H), 1.92-1.97 (2H), 2.58-2.62 (2H), 4.00-4.04 (4H)? 6.67-6.73 (2H)5 7.01-7.04 (2H) 同法製備的有：

製備84 3- [2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基）乙基]苯胺

製備 R4 R5 起始化合物之製備例 84 νη2 Η 87 85 Η νη2 88 'H-NMR (CDCI3) ： 1.37-1.39 (3H), 1.90-1.94 (2H), 2.60-2.64 (2H)，3.96-4.00 (4H)，6·49-6·52 (2H)，6.60-6.62 (1H)， 7.03-7.05 (1Η) 製備85 4- [2-(2-甲基-1，3_二氧戍環-2-基）乙基]苯胺 ^-NMR (CDCI3) · 1.37-1.39 (3H), 1.88-1.92 (2H), 2.59-2.63 (2H)5 3.97-4.00 (4H)5 6.60-6.63 (2H), 6.98-7.00 (2H) 製備86 曱基- 2-[2-(2_頌基苯基）乙婦基]-1，3·二氧戍環製備38之化合物（2·5克，13.1毫莫耳）、乙二醇（1·6克， 124755.doc •141- 200831510 26·2毫莫耳）及寿-甲苯磺酸單水合物（25毫克，0.1毫莫耳）於曱苯（50毫升）中的混合物於回流下在汀斯達克裝置中加熱5小時。冷卻之後，混合物以飽和碳酸鈉水溶液（2 X2〇毫升）及水洗滌、乾燥（κποο並於真空中濃縮產生標題化合物（2.2克）。 !Η-ΝΜΚ (CDC13) ： 2.58-2.61 (3H)? 4.00-4.05 (4H)5 6 05- 6.09 (1H)，7.14-7.18 (1H)，7.55-7.57 (1H)，7·64-7·68 (2H) 7.95-7.97 (1H) _ 同法製備的有·· r>5

製備87 2-甲基-2-[2-(3_场基本基）乙稀基]-1，3·二氧戊環 iH-NMR (CDC13) : 1.58-1.60 (3Η)，3.92-3.97 …了、 ν2Η)? 4.00- 4·04 (2H)，6·26-6·30 (1H)，6·76_6·80 (1H)，7·48_7 51 (1H) 7.65-7.68 (1Η), 8.08-8.11 (1Η), 8.22-8.24 (1¾) 製備88 2·甲基-2-丨2-(4-硝基苯基）乙烯基]-1，3_二氧戊環 b-NMR (CDC13) : 2·59·2.61 (3Η)，3.95-3.99 v2H)5 4.00- 4·05 (2H)，6.30-6.34 (1H)，6·76·6·80 (1H)，7·52-7 55 (2H) 8.17-8.20 (2H) 124755.doc -142- 200831510 製備89 4-(3-側氧基丁基）-Ν·(2,2,2-三氟乙基）苯甲醢胺製備152之化合物（0.6毫升，7.0毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）中之溶液中添加製備91之化合物（367毫克，1.7毫莫耳）。反應混合物擾拌15分鐘且隨之以水萃取（2 X 2毫升）。將有機相乾燥（MgS〇4)並於真空中濃縮產生標題化合物 (670毫克）。 W-NMR (CDC13) : 4.05-4.11 (1H)，7.25-7.30 (2H)，7.69- 鲁 7.75 (2H) 同法製備的有：製備90 N-甲基-3-(3-側氧基丁基）苯甲醯胺自製備92及製備175之化合物製備。 ^-NMR (CDC13)： 2.10-2.12 (3H), 2.75-2.79 (2H)? 2.85- 2.89 (2H)，2.96-2.98 (3H)，7·26、7·29 (2H)，7.54-7.57 (1H)， 7.60-7.62 (1H) ®製備91 4-(3-侧氧基丁基）苄醯氣製備50之化合物（1.2克’ 6·2毫莫耳）於二氯甲烧（i5毫升）中之溶液中添加二甲基甲醯胺⑼微升）。混合物冷卻至代，添加製備147之化合物〇).9毫升）添加。使反應混合物溫至室溫並㈣18小時。混合物於真空中濃縮產生標題化合物（1·3克），其係直接使用。同法製備的有： 124755.doc • 143 - 200831510 製備92 3-(3-侧氧基丁基）节ϋ氣自製備51之化合物及製備μ?之化合物製備。製備93 〜{2-[2-(2-甲基_1，3-二氧戊環_2_基）乙基]笨基}乙績醯胺製備83之化合物（350毫克，17毫莫耳）於二氯甲烧（5毫升）中之溶液中添加吡啶（0.4毫升，5.丨毫莫耳）且混合物於冰浴中冷卻。於混合物中逐滴添加於二氣 •製請之化合物（0.2毫升，1>9毫莫耳使反應混合物溫至室溫並攪拌另外2小時。添加過量碳酸虱鈉且混合物攪拌18小時，之後添加水（5毫升）及二氯甲烷 (10毫升）。分離兩層，有機相於真空中濃縮產生標題化合物（400毫克），其係直接使用。同法製備的有：製備94 籲 Ν·{3-[2-(2,甲基+3.二氧戊環_2基）乙基】苯基}甲績醯胺自製備8 4之化合物及製備17 4之化合物製備。製備95 N-環丙基_本(3-侧氧基丁基）苯甲醯胺製備50之化合物（200毫克，ι·〇毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）中之溶液中添加亞磺醯氯（151微升，21毫莫耳）且混合物於室溫下攪拌18小時。於混合物中添加製備16〇之化合物 (5 11械升，7 ·3毫莫耳）且反應混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘。混合物以乙酸乙酯萃取，結合之萃取液以碳酸氫鈉水 124755.doc -144- 200831510 溶液及水洗滌、乾燥（MgS04)並於真空中濃縮產生標題化合物（65毫克）。 ^-NMR (CDCI3) ： 0.59-0.64 (2H)5 0.82-0.87 (2H), 2.15-2·17 (3H)，2.70-2.74 (2H)，2·88·2·95 (3H)，7·20-7·23 (2H)， 7.61-7.63 (2Η) 製備96 3- (3-侧氧基丁基）苯甲醢胺製備92之化合物（307毫克，1.5毫莫耳）於氨（0.5 Μ之二 ® 噁烷溶液，17·5毫升）中之溶液攪拌15分鐘。混合物以水萃取（2x2毫升），將有機相乾燥（MgS04)並於真空中濃縮產生標題化合物（130毫克）。 ^-NMR (CDCI3) ： 2.14-2.16 (3H), 2.78-2.82 (2H)5 2.95- 2.99 (2H)5 7.38-7.40 (1H)? 7.41-7.43 (1H)? 7.90-7.92 (2H) 同法製備的有·· 製備97 ^ 4_(3·侧氧基丁基）苯甲醯胺自製備91之化合物製備。 'H-NMR (CDCI3) · 2.16-2.18 (3H)5 2.78-2.81 (2H)5 2.97-3.00 (2H)? 7.30-7.32 (2H)? 8.00-8.02 (2H) 製備98 4- (2-氣-3-經基-苯基）_ 丁_3_稀-2-酮製備M9之化合物（1W毫克，L〇毫莫耳）及製備ι5〇之化合物（637毫克，2.0毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中的混合物於回流下加熱12小時。混合物於真空中濃縮且殘留物藉管柱層析純化（二氧化矽），以乙酸乙酯：己烷溶離。結合 124755.doc •145- 200831510 適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（100毫克）。 !H-NMR (CDCI3) ： 2.40-2.42 (3H)5 6.61-6.64 (1Η), 7.Ο8-7.10 (1H)，7·40-7·45 (2H)，7·80-7·82 (1Η) 同法製備的有：製備99 4-(2,6-二氣-3-羥基-苯基）-丁-3-烯_2_酮自製備169製備。實驗值MH+ 233.2;預測值233.0 製備100 • 4_(2_羥基苯基）丁-3-烯-2-酮製備109之化合物（150.0克，h2莫耳）於丙酮（7〇〇毫升）中之溶液於o°c並於氮下謹慎地添加氫氧化鈉水溶液（1 N， 1350毫升），確定其餘混合物之溫度低於1(rc。使反應混合物溫至室溫並攪拌丨8小時。於混合物中添加鹽酸（3 N， 600毫升），於氮下過濾收集形成之固體。固體以水洗滌 (3x300毫升及lx5〇〇毫升），接著環己烷（25〇毫升）且於真 φ 空中乾燥。殘留物於環己烷（750毫升）中漿化2日，過濾，以環己烷（2X 150毫升）洗滌並於真空中濃縮產生標題化合物（155.0克）。 ^-NMR (CD3OD): 2.37-2.39 (3H)? 6.81^6.83 (1H)5 6.83- 6.86 (2H)，7.20-7.23 (1H)，7.51-7.53 (1H)，7.93-7.96 (1H) 製備101 N-[4-(3_侧氧基丁基)苯基]苯磺醢胺製備103之化合物（163毫克，1〇毫莫耳）及三乙胺（35微升’ 2.5耄莫耳）於四氫呋喃及二氯甲烷（8_5毫升）中之混合 124755.doc •146- 200831510 物中添加製備161之化合物（194毫克，1·1毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱12小時且隨之於真空中濃縮。殘留物以乙酸乙酯萃取，將結合之萃取液乾燥（MgS〇4)並於真空中辰縮。殘留物藉管柱層析純化（二氧化矽），以乙酸乙醋·· 己烧溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物（250 毫克）。實驗值MH+ 304.2 ;預測值304.1 製備102 1’1，1-二氟-N-[4-(3-側氧基丁基）苯基]甲磺醯胺製備103之化合物（163毫克，1〇毫莫耳）及三乙胺（35微升，2.5¾莫耳）於二氯甲烷（85毫升）中之混合物中添加製備162之化合物（185毫克，hl毫莫耳反應混合物於室溫下攪拌12小時且隨之於真空中濃縮。於殘留物添加甲醇及氫氧化鈉水溶液且混合物攪拌另外12小時。混合物於真空中濃縮且殘留物以乙酸乙醋萃取。將結合之萃取液乾： (MgS〇4)il於真空中濃縮。殘留物藉管柱層析純化（二氧化外以乙酸乙醋：己烧溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標,化合物（1〇3毫克）。 ^-NMR (,6-DMSO) ： 2.08-2.10 (3H), 2.72-2.75 (4H), 7.10. 7.13 (2H)5 6.40-6.42 (2H) ’ 製備103 4-(4·胺基·苯基）-丁 ·2_酮製備100之化合物（15〇毫克 10%，15毫克）於乙醇（5毫升）中，0.8毫莫耳）及纪（於碳上之混合物於氫下（5〇 psi)在 124755.doc -147- 200831510 室溫欖拌2小時。反應混合物經celite®過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉管柱層析純化（二氧化石夕），以乙酸乙醋：己烧溶離。結合適當之溶離份且濃縮產生標題化合物 (114毫克）。 !H-NMR (J6-DMSO) ： 2.05-2.07 (3H), 2.56-2.60 (2H), 2.60-2.64 (2H)5 6.42-6.44 (2H)? 6.80-6.82 (2H) 製備104 4-異丙氧基-苯基丁酮製備106之化合物（ι·〇〇克，6.1毫莫耳）於丙酮（3〇毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（1.70克，12.2毫莫耳）、製備143之化合物（1.15毫升，12.2毫莫耳）及碘化鉀（2·〇2克，12.2毫莫耳）°反應混合物於回流下加熱18小時且接著藉添加水以中止反應。混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升），將結合之萃取液乾燥（MgS04)並於真空中濃縮產生標題化合物（125 克），其係直接使用。製備105 3-甲基丁-2-烯酸苯酯製備176之化合物（6.7克，71毫莫耳）及製備144之化合物 (8.5克，71毫莫耳）於乙醚（150毫升）中之溶液於〇。〇逐滴添加三乙胺（10.0毫升，71毫莫耳）。反應混合物攪拌3〇分鐘，之後經Celite®過濾，以乙醚沖洗。濾液以水及鹽水洗務’乾餘（MgS〇4)並於真空中濃縮產生標題化合物（13.5 克）。實驗值MH+ 177.3 ;預測值177.1 124755.doc -148- 200831510 以下化合物可購得製備來源編號 106 4-(4-羥基苯基)丁-2·酮 1 107 (演曱基)環丙烷 1 108 3-氯-2-羥基苯甲醛 2 109 水揚备 1 110 5-氟_2-羥基苯曱醛 1 111 2-羥基-3-甲氧基苯曱醛 3 112 4-苯基丁-2-酮 1 113 3,5·二氟-2-羥基苯甲醛 1 114 4-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5·基)丁-2-酮 1 115 2-甲基苯曱醛 1 116 4-甲基-4-苯基戊-2-酮 1 117 2,6-二曱基齡 1 118 丁 1 119 2-羥基-3-甲基苯甲醛 1 120 4_[4-(二氣甲基)苯基]丁-3-炸-2-酉同 2 121 2-甲氧基苯甲醛 1 122 2-經基-5-甲氧基苯甲酸 1 123 3->臭-4-髮基节猜 1 124 4-氟苯曱醛 2 125 4-氟-2-羥基苯甲醛 4 126 3,5-二氯-2-羥基苯曱醛 1 127 4-氯-2-羥基苯曱醛 2 128 3-氣-5-氟-2-經基苯曱齡 4 129 3-氟-2-羥基苯甲醛 2 130 4-(2,4-二氣苯基)丁-3-稀-2-酬 1 131 4-|>(三氟甲基)苯基]丁-3-烯·2_酮 2 132 2-溴-4,5-二氟酚 1 133 2->臭-4-三氟甲基-紛 1 134 4-(2-氣-6-氣苯基)丁-3-細-2-嗣 5 135 2-碘苯胺 2 136 4-(4-曱氧基苯基)丁-2-嗣 1 137 4-(2-羥基苯基)丁-3-烯-2-酮 1 138 2-氟苯曱醛 2 139 丁-3-稀-2-解 1 124755.doc -149- 200831510 140 苯-1，2-二胺 1 141 乙醯基乙酸乙酯 1 142 二碳酸二-第三丁酯 2 143 2-溴丙烷 1 144 3-甲基丁-2-婦酿基氣 1 145 4-硝基-苯甲醛 1 146 3-硝基-苯甲醛 1 147 草醯氯 1 148 翠溴琥珀醯亞胺 1 149 2-氯_3_羥基-苯甲醛 1 150 乙醯基亞甲基三苯基磷烷 1 151 2-硝基-苯曱醛 1 152 2,2,2-三氟乙胺 6 153 4-甲醯基_苯甲酸 1 154 3-甲醯基-苯甲酸 1 155 乙磺醯氣 3 156 2-氣-盼 1 157 4-經基-3-二亂曱基-苯甲酸 4 158 丙醯氯 1 159 乙酿鼠 1 160 環丙基胺 1 161 苯磺醯氣 1 162 三氟曱磺醯氯 1 163 2,3-二氟-齡 1 164 3·氟-酚 1 165 3-埃-紛 1 166 4-溴丁酸乙酯 1 167 2-蛾丙烧 1

來源 1 Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St. Louis，MO, 63 178, USA

來源2 Fluorochem Ltd·，Wesley Street，Old Glossop， Derbyshire，SKI3 7RY，UK 來源 3 Pfaltz & Bauer，Inc.，172 E. Aurora Street，Waterbury， 124755.doc -150- 200831510

CT，06708, USA 來源4 Apollo Scientific Ltd.，Whitefield Rd.，Bredbury， Stockport, Cheshire, SK6 2QR, UK 來源5 Lancaster Synthesis Ltd·，Newgate，White Lund，

Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK 來源6 ASDI Inc, 601 Interchange Blvd·，Newark，DE， 19711，USA 製備168 4-(5 -氣-2-經基苯基）丁 -3-稀-2-嗣此化合物係根據WO-9946266 A1實施例4所述方法製備。製備169 2,6-二氣-3-羥基苯甲醛此化合物係根據 Synthesis (2004)，（12)，2062-2065 所述方法製備。製備170 4-(2,3·二氮-1-苯并ϋ夫喊-5-基）丁 -2 -嗣此化合物係根據WO-0279143 Α1製備140所述方法製備。製備171 4-(3-羥基苯基）丁-3-烯·2·酮此化合物係根據WO-0208188 Α1實施例1步驟1所述方法製備。製備172 3-(羥基甲基）苯甲醛 124755.doc •151- 200831510 此化合物係根據 Can· J. Chem，1973，51，3756-3764 所述方法製備。以下化合物可購得製備來源編號 173 三氟乙酸酐 1 174 甲磺醯氯 1 175 甲基胺 1 176 酚 1 來源 1 Sigma-Aldrich，Ρ Ο Box 14508，St. Louis，MO,

63178, USA

124755.doc -152-

Claims

200831510 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物

0 或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中： A係為-CH2-;且 B 係為-CH2-、-C(CH3)2-、-〇-、-CH2-ch2-、-CH2-0- 或-o-ch2-;或 -A-B_係為-CH=CH-; R1及R2中之一係為CH3且另一者係為η ; R3、R4、R5、R6及R7各獨立地選自Η、尺8及尺9 ;或 R4 及 R5 —起為-〇_CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-或-0-CH2- 0-，且R3、R6及R7各獨立地選自Η、r8及r9 ; R8係為鹵基、-CN、CrC4烷基、Ci-C*鹵基烷基、-CH2OH、 -O-CCi-C^ 烷基）、-〇-CH2-(C3-C5)環烷基、-co2h、_co2 (c厂C4 烷基）、-C0NH2、-CONHKCi-CU 烷基）、-CONH (Crqi基烷基）、_conh(c3-c6環烷基）或nh2;且 R9 係為-OH、-NHSCMCrCs 烷基）、-NHCOCCi-C^ 烷基)、-NHCCKCVC4 i 基烷基）、-NHSOWC^C;鹵基烷基） 124755.doc 200831510 或-NHS02(苯基）。 2. 如請求項丨之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中：係為 _Ch2-且-Β-係為-CH2-或 _c(CH3)2-;或 -A-B-係為 _ch=CH-。 3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可揍受之鹽，其中_a_係為 -CHy 且係為-CH2-。 4_如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中R1係為Η且R2係為CH3。 5·如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中於匕丨，、 C-6及C-7之絕對立體化學係為及，及，及。 6.

如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中R3、R4、R5、R6及R7各獨立地選自Η、仏8及r9，其限制條件為R3、R4、R5、R6及R7中至少兩個係為H;或 R4 及 R5 —起為-0-CH2-CH2_、.Ch2_CH2-〇_ 或〇-，且R3、R6及R7係為Η ; R8係為鹵基、-CN、CVC4烷基、_CF3、-CH2〇H、 (C1-C4烧基）或-0_CH2_(C3-C5)環燒基；且 R9係為-OH或-NHSOKCVCs烷基）。如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合 124755.doc -2 - 200831510 物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中r3、R4、 R5、R6及R7中之一係為R8或R9，R3、r4、r5、汉6及尺7中另兩基團係為H或R8 ’而R3、R4、r5、r6及r7中其餘兩基團係為H。 8.如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中R3係為 R9。 9·如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中R9係為，Ο Η 〇 10·如請求項1之化合物，其係選自： (6尺*5711*)-7-羥基-6-{(111*)-[3-(4-羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R*，7R*)-7-羥基-6-{(lS*)-[3-(4-羥基苯基）一1_ 甲基丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼· 2(1H)__， (6R，7R)-7-羥基-6-{(lRS)-[3-(4-經基苯基）-1_ 甲基丙基]胺基}_4,5,6,7_四氫咪唑并[以山如⑴苯并氮呼_ 2(1H)·酉同， (6反，711)-7-羥基-6-{(18)-[3-(4-羥基苯基）小甲基丙基] 胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1Η)· 酮， (6R，7R)-7_羥基-6-{(lR)-[3-(4-羥基苯基）小甲基丙基] 124755.doc 200831510 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼_2(ih)_ 酮， (6R*，7R*)_7’基-6_{[(1m(2_經基苯基）小甲基丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[^卜如⑴苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R*，7R*)-7-經基冬{[(18*)_3·(2，基苯基甲基丙基]胺基M，5,6,7·四氫咪唑并[^丨別⑴苯并氮呼 2(1H)-酮， (6R，7R)_7_羥基_6][(1RS)_3普羥基苯基）_卜甲基丙基]胺基M，5,6,7-四氫咪唑并[^山則⑴苯并氮呼一 2(1H)_ 酮， (6R，7R)-7-經基冬{[(叫3_(2,基苯基）小甲基丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hk][1]苯并氮呼部h)_ 酉同， (6R，7R)-7-羥基-6-{[(lS)-3-(2-羥基苯基）_卜甲基丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼_2(出卜酮， (6M，7R*)-6-{[(1R*)-3-(5_氟·2_羥基苯基）小甲基丙基] 胺基}-7-羥基·4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，Hk]⑴苯并氮呼-2(1H)，， (611*，711*)-6-{[(18*)_3-(5-氟_2•羥基苯基）·1β甲基丙基] 胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，Hkm]苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R，7R)-6-{[(lRS)-3-(5-氟羥基苯基卜丨·曱基丙基] 124755.doc 200831510 胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-〗]<：][1]苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R，7R)-6-{[(lR)-3-(5-氟-2-羥基苯基）_i-曱基丙基]胺基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l_jk][l]苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R，7R)-6-{[(lS)-3-(5-氟-2-羥基苯基）-1_甲基丙基]胺基}·7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l_jk][l]苯并氮呼_ 2(1H)-酮， (6R*，7R*)-6-{[(lR*)-3-(4,5-二氟-2-羥基苯基）小甲基丙基]胺基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮， (6R*，7R*)-6-{[(lS*)-3-(4,5-二氟-2-羥基苯基）+甲基丙基]胺基}-7-經基-4,5,6,7-四氫咪η坐并[4,5，1-』]<：][1]苯并氮呼酮， (6R，7R)-6-{[(lRS)-3-(4,5-二氟-2-經基苯基）-l-甲基丙基]胺基}-7-經基-4,5,6,7-四氫味嗤并[4,5，1-」1<:][1]苯并氮呼-2(1H)-酮， (6R，7R)-6-{[(lR)-3-(4,5 -二氟-2 -經基苯基）-1-甲基丙基]胺基經基- 4,5,6,7 -四氫喃唾并[4,5，1-』]<：][1]笨并氣呼-2(1H)·酮，及 (6R，7R)-6-{[(lS)-3-(4,5-二氟-2·羥基苯基）-1-甲基丙基]胺基}_7_羥基_4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]笨并氮呼-2(1 H)-酮，或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或 124755.doc 200831510 獸醫上可接受之鹽。 Π · —種供畜養動物使用之飼料添加劑，其包含如請求項工至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽。 12. —種改善畜養動物之肉產量或肉品質的方法，其包括對該畜養動物投予有效量之如請求項1至1 0中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽。

13·如請求項12之方法，其中該如請求項1至1〇中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽係於動物飼料中投藥。 14·如請求項12之方法，其中該如請求項1至1〇中任一項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽係與一或多種選自以下之其他製劑組合投藥、類固醇、牛或豬生長素、抗生素、聚醚離子載體、抗球蟲劑、其他促合成劑、抗寄生蟲劑、碳酸氫鈉、阿卡波糖（a㈣bGse)或其他澱粉酶或葡糖普酶抑制劑、酵素、胺基酸、礦物f及其他補充劑。 15. 如請求項12之方法，其中該畜養動物係為牛或豬。 16. 如請求項12之方法，其中該畜養動物係為禽類。 17·如請求項1至3中任一瑁夕几人仏 > 朴項之化合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其係用為藥劑。 18· —種醫藥組合物其包含如請求項1 至1 〇中任一項之化 124755.doc 200831510 合物或其醫藥上可接受之前藥或該化合物或前藥之醫藥上或獸醫上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。

124755.doc 200831510 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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