JP2000515136A

JP2000515136A - プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物

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Publication number: JP2000515136A
Application number: JP10505597A
Authority: JP
Inventors: ジョージ、スチュアート、コッカリル; マルコム、クリーブ、カーター; スティーブン、バリー、ガントリップ; キャスリン、ジェーン、スミス
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-07-13
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2000-11-14
Also published as: US6207669B1; EP0912572A1; CZ8799A3; DE69718472T2; AU3693697A; CA2260058A1; EA199900021A1; ID19430A; NO990123L; DE69718472D1; IS4936A; PE91098A1; AP9901435A0; KR20000023813A; BR9710362A; ES2191187T3; TR199900048T2; AR007855A1; ATE231148T1; CN1230185A

Abstract

(57)【要約】置換ヘテロ芳香族化合物、詳しくは環の１つが式(I)のピリジンまたはピリミジンである置換二環式芳香族化合物はプロテインチロシンキナーゼ阻害剤である。該化合物を、それらの製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、および医療、例えば、癌および乾癬の治療におけるそれらの使用について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物本発明は、一連の置換ヘテロ芳香族化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに医薬におけるそれらの利用に関する。詳しくは、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害を示すキノリンおよびキナゾリン誘導体のバイオイソステレスに関する。プロテインチロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の調節に関与する種々のタンパク質中で特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F．Wilks，Pro gress in Growth Factor Research，1990，2，97-111;S.A．Courtneidge，Dev． Suppl，1993，57-64;J.A．Cooper，Semin．Cell Biol.，1994，5(6)，377-387;R .F．Paulson，Semin．Immunol.，1995，7(4)，267-277;A.C．Chan，Curr．Opin ．Immunol.，1996，8(3)，394-401)。プロテインチロシンキナーゼは、受容体（例えば、EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr）または非受容体（例えば、c-src、lck、Zap70）キナーゼとして広く分類することができる。これらのキナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されている。 c-erbB-2、c-src、c-met、EGFrおよびPDGFrなどのプロテインチロシンキナーゼの異常な活性は、ヒトの悪性腫瘍に関与している。例えば、EGFr活性の上昇は非小細胞肺、膀胱、ならびに頭部および頸部癌に関与し、また、c-erbB-2活性の増大は胸部、卵巣、胃および膵臓癌に関与している。従って、プロテインチロシンキナーゼの阻害は、前記で概略を述べたような腫瘍の治療法を提供するはずである。また、異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、他の種々の疾患：乾癬(Dvire t al，J.Cell.Biol;1991，113，857-865)、線維症、アテローム性硬化症、再狭窄(Buchdunger et al，Proc.Natl.Acad.Sci．USA;1991，92，2258-2262)、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶(Klausner and Samelson，Cell;1991，6 4 ，875-878)、炎症(Berkois，Blood;1992，79(9)，2446-2454)、血栓症(Salari et al，FEBS;1990，263(1)，104-108)および神経系の疾病(Ohmichi et al，Bioc hemistry，1992，31，4034-4039)に関与している。これらの疾病、例えば再狭窄におけるPDGF-R、および乾癬におけるEGF-Rに関与している特異的なプロテインチロシンキナーゼの阻害剤は、かかる疾患に対する新規な治療法をもたらすはずである。P56lckおよびzap 70は、T細胞が過剰に活性化される病状、例えば関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー、喘息および移植片拒絶において指摘されている。脈管形成の過程は多くの病状（例えば、腫瘍形成、乾癬、関節リウマチ）に関連しており、これは多くの受容体チロシンキナーゼの作用を介して制御されていることが示されている(L.K．Shawver，DDT，1997，2(2)，50-63)。欧州特許第0635507号は式：｛式中、R¹およびR²は一緒になって、特に所望により置換された、少なくとも1 個のヘテロ原子を含有する基を形成して、5または6員環を形成し、ここで、N原子はキナゾリン環の6位に存在し；R³は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、( 1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、または(2-4C) アルカノイルアミノを含む｝で示される三環式キナゾリン誘導体クラスを開示する。前記引例は、一般に細胞複製を開始する生化学シグナルの伝達において重要である受容体チロシンキナーゼが、胸部癌などの一般的なヒトの癌に高レベルで、または高い活性を有して存在することが多いということを記載している(Sains bury et al，Brit．J．Cancer，1988，58，458)。受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳動物の癌細胞の増殖阻害剤として有効であるはずであるということが示唆されている(Yaish et al，Science，1988，242，933)。従って、この引例は腫瘍形成表現型の制御に関係している受容体チロシンキナーゼを阻害するキナゾリン誘導体を提供するという目的を有する。 WO 95/15758は、CSF-1Rおよび／またはp56lck受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤として、式｛式中、Xは、O、S、SO、SO₂、C=C、C=C、CH₂およびNH結合を含み；Arは、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、インドリル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チエニル、インダニル、ピラゾリルおよび1,4-ベンゾジオキサニルを含み；R⁵、R⁶およびR⁷は独立に、水素、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシまたはカルボアルコキシを含む｝で示されるアリールおよびヘテロアリールキナゾリン誘導体を開示する。 WO 95/19774は、式：｛式中、A〜Eは窒素または炭素であり、かつ、A〜Eの少なくとも1個は窒素であり；もしくは2個の隣接する原子はともに、N、OまたはSであり；R¹はHまたはアルキルであり、かつ、nは0、1または2であり；mは0〜3であり、かつ、R²は所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシを含むか、または2個のR²基が一緒になって炭素環または複素環を形成する｝で示される二環式誘導体を開示する。この化合物は上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを阻害するといわれており、その利用には癌、乾癬、腎臓病、膵臓炎の治療、ならびに避妊が含まれることが示されている。 WO 96/07657は、EGF-R阻害剤として、式｛式中、Raは水素またはアルキルを含み；Rbは所望により置換されていてもよいフェニルを含み；かつ、Rcは水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアリール、アラルキル、OH、所望により置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、メルカプト、所望により置換されていてもよいアルキル-またはアリールスルフェニル、-スルフィニル、または-スルホニルおよび置換されているアルキレンイミノを含む｝で示されるピリミド[5,4-d]ピリミジン誘導体を開示する。 WO 96/09294は、タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にc-erb B-2および／またはp56lck阻害剤として、式｛式中、XはNまたはCHであり；YはO、S、CH₂OおよびNHを含み；R⁶はフェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト、ベンジルアミノ、ベンジル、アニリノ、ベンゾイル、アニリノカルボニル、アニリノメチル、フェニルエチニル、フェニルエテニル、フェニルエチル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルチオ、ベンジルスルホニル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチル、フェノキシメチル、チエニルメトキシ、フラニルメトキシ、シクロヘキシル、およびシクロヘキシルメトキシを含み；かつ、R¹、R²、R³およびR^3'は、優先的には複素環系を含まない、ある範囲の可能な置換基を含む｝で示されるキノリンおよびキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15118は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤として、式｛式中、Xは、O、S、SO、SO₂、CH₂、OCH₂、CH₂OおよびCOを含み；Qはフェニルまたはナフチル基および種々の5または6員のヘテロアリール部分を含み；nは0、1 、2または3であり、かつ、R²はそれぞれ独立に、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4 アルキルアミノ、ジC_1-4アルキルアミノまたはC_2-4アルカノイルアミノであり； mは1、2または3であり、かつ、R¹は優先的には複素環系を含まない、ある範囲の可能な置換基を含む｝で示されるキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15128は、式｛式中、XはCHまたはNであり；Bはハロ、ヒドロキシまたはNR₃R₄であり；Arは置換されていない、また置換されているフェニルまたはピリジルを含み；かつ、R¹ 、R²、R³およびR⁴は独立に、水素、アミノ、C_1-8アルキルアミノ、ジ-C_1-8アルキルアミノ、置換されていない、また置換されている芳香族またはヘテロ芳香族基、ならびに置換されていない、また置換されているC_1-8アルキル、C_2-8アルケニルまたはC_2-8アルキニル基を含む｝で示されるピリド[2,3-d]ピリミジンおよびナフチリジン誘導体を開示する。 WO 96/16960は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤として、式｛式中、mは1または2であり；R¹はそれぞれ独立に、水素およびC_1-4アルコキシを含み；nは1、2または3であり；R²はそれぞれ独立に、水素、ハロゲノおよびC₁ _-4 アルキルを含むか、もしくはR²は、ピリジルメトキシおよびベンゾイルを含む、アリール-またはヘテロアリール含有基であり；かつ、Arは4個までの窒素原子を含有する、置換されたまたは置換されていない5または9員の窒素結合ヘテロアリール部分、特にイミダゾール-1-イル、イミダゾリン-1-イル、ベンズイミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イルを含む｝で示されるキナゾリン誘導体を開示する。従って、本発明の一般的な目的は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療、特に前記の疾患の治療に好適な化合物を提供することにある。腫瘍の治療に加えて、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在する他の疾患が、好適なプロテインチロシンキナーゼ活性の優先的な阻害をはじめとする阻害によって、効果的に治療される可能性があると考えられる。プロテインチロシンキナーゼは細胞増殖の正常な調節において必須の役割をもたらしているので、プロテインチロシンキナーゼの広範囲にわたる阻害は、必ずしも、例えば腫瘍の最適な治療を提供するとは限らず、被験者にとって有害でさえある場合もある。本発明のもう1つの目的は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr 、c-src、lck、Zap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼを優先的に阻害する化合物を提供することにある。プロテインチロシンキナーゼの小グループ、例えば、c-erbB-2およびc-erbB-4またはc-erbB-2、c-erbB-4およびEGF-Rをはじめとする優先的な阻害には有益な点があることもまた認められている。本発明のさらなる目的は、望ましくない受容者の副作用を最少にする、プロテインチロシンキナーゼ関連の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。本発明は、プロテインチロシンキナーゼが介在する疾患を治療するために用いられ、特に抗癌特性を有する複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、lck、Z ap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼの効力のある阻害剤であり、それによって特定の罹患組織の臨床管理が可能となる。本発明は、本発明の化合物を用いて、特にヒトの悪性腫瘍、例えば、胸部癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌、特にEGFrまたはerbB-2によって引き起こされたものの治療を予見するものである。例えば、本発明には、しばしばEGF受容体キナーゼよりもc-erbB-2プロテインチロシンキナーゼに対して高い活性を有する化合物が含まれ、従って、c-erbB-2によって引き起こされた腫瘍の治療が可能となる。しかしながら、本発明にはまた、c-erbB-2およびEGF-R受容体キナーゼの双方に対して高い活性を有する化合物も含まれ、従って、より広範囲の腫瘍の治療が可能となる。さらに詳しくは、本発明によって、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患が、相対的な選択様式による好適なプロテインチロシンキナーゼ活性の阻害によって効果的に治療され得ることが予想され、それにより、副作用の可能性を最小になる。従って、本発明は、式(I)：｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH₂)、(CH₂)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)_mであり、mは0、1または2、もしくはNR^aであり、R^aは水素またはC_1-8アルキル基である）； R¹は、N、OまたはS(O)_mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし環は2個の隣接する0またはS(O)_m原子を含まず、この環は(a)カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、C₅ _-8 アルキル、C_5-8アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシル、C_4-8アルキルシクロアルコキシ、C_5-8アルキルカルボニル、C_5-8アルコキシカルボニル、N-C_1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル、ヒドロキシアミノ、C_1- ₄ アルコキシアミノ、C_2-4アルカノイルオキシアミノ、フェニル、フェノキシ、4 -ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1- ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル、ジオキソラニル、C_1-8アルキルチオ、アリールチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ-C_1- ₄ アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、C_2-4アルカノイルオキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、カルボキシ-C_1-4アルキル、ホルミル-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4-アルキル、カルバモイル-C_1-4アルキル、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4アルキル、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルキル、アミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキル、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_1-4アルキル、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_1-4アルキレン-(C_1-4アルキル)アミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキレン-(C_1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C_1-4アルキレン-(C_1-4アルキル)アミノ、フェニル- C_1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C_1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C_1-4アルキル、イミダゾール-1-イル-C_1-4アルキル、ピペリジノ-C_1-4アルキル、モルホリノ-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オキシド-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_1-4アルキル、ピペラジン-1-イル-C_1-4アルキル、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルコキシ-C₁ _-4 アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルキルアミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4 アルキルアミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、フェノキシ-C_1-4アルキル、アニリノ-C_1-4アルキル、フェニルチオ-C_1- ₄ アルキル、シアノ-C_1-4アルキル、ハロゲノ-C_2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C_2-4 アルコキシ、C_2-4アルカノイルオキシ-C_2-4アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルコキシ、カルボキシ-C_1-4アルコキシ、ホルミル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4アルコキシ、カルバモイル-C_1-4アルコキシ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルコキシ、アミノ-C_2-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルコキシ、ジ-[ C_1-4アルキル-C_2-4アルコキシ]アミノ-C_2-4アルコキシ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_2-4アルコキシ、C_2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C_1-4アルコキシ、フェノキシ-C_2-4アルコキシ、アニリノ-C_2-4アルコキシ、フェニルチオ-C_2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルコキシ、ピペリジノ-C_2-4アルコキシ、モルホリノ-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1 -オキシド-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_2-4アルコキシ、ピペラジン-1-イル-C_2-4アルコキシ、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_2-4アルコキシ、ピロリジン-1-イル-C_2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C_2-4アルコキシ、ハロゲノ-C_2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルキルアミノ、C_2-4 アルカノイルオキシ-C_2-4アルキルアミノ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルキルアミノ、カルボキシ-C_1-4アルキルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4アルキルアミノ、カルバモイル-C_1-4アルキルアミノ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルキルアミノ、アミノ -C_2-4アルキルアミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルキルアミノ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_2-4アルキルアミノ、フェニル-C_1-4アルキルアミノ、フェノキシ- C_2-4アルキルアミノ、アニリノ-C_2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル-C_2-4 アルキルアミノ、ピペリジノ-C_2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C_2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-C_2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキシド-C_2-4 アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_2-4アルキルアミノ、ピペラジン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1-イル-C₂ _-4 アルキルアミノ、フェニルチオ-C_2-4アルキルアミノ、C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニルアミノ、C_1-4アルキルスルホニルアミノ、C_1-4アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3-フェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ハロゲノ-C_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイル-(C_1-4アルキル)-アミノ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、カルボキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニル- C_2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_2-4アルカノイルアミノから独立して選択され；かつ、ここで該ベンズアミドまたはベンゼンスルホンアミド置換基、もしくはR¹置換基のいずれかのアニリノ、フェノキシまたはフェニル基は所望により1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置換基がその環に所望により1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置換基がその環に所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい１以上の基によるか；もしくは(b)M¹-M²-M³-M⁴、M¹-M⁵またはM¹-M²-M^3'-M⁶ （ここで、 M¹はC_1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH₂基はCO基で置換されていてもよく； M²はNR¹²またはCR¹²R¹³を表し、ここでR¹²およびR¹³はそれぞれ独立に、Hまたは C_1-4アルキル基を表し； M³はC_1-4アルキル基を表し； M^3'はC_1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M⁴はCN、NR¹²S(O)_mR¹³、S(O)_mNR¹⁴R¹⁵、CONR¹⁴R¹⁵、S(O)_mR¹³またはCO₂R¹³を表し、ここでR¹²、R¹³およびmは前記定義に同じであり、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ牡立に、HまたはC_1-4アルキル基を表し、あるいはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりN、OまたはS(O)_mから選択される1個または2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環において存在するいずれの窒素原子も所望によりC_1-4アルキル基で置換されていてもよく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有していてもよく； M⁵はNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここでR¹⁴およびR¹⁵は前記定義に同じであるか、もしくはM⁵は基（式中、tは2〜4を表し、R¹⁶はOH、OC_1-4アルキルまたはNR¹⁴R¹⁵を表す）を表し；かつ、 M⁶はC_3-6シクロアルキル基、NR¹⁴R¹⁵基（ここでR¹⁴およびR¹⁵は前記定義に同じ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表す）から独立して選択される１以上の基によるかのいずれかで置換されており；かつ、R¹は所望によりさらに1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4 アルコキシ基で置換されてもよく； R²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群より選択され； R⁵はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ、C_1-4アルキルチオ、C_1- ₄ アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C₁ _-4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され、かつnは1、2または3であり； R³はZR⁴基であり、ここでZは(CH₂)p基（pは0、1または2である）を介してR⁴と結合しており、かつ、ZはV(CH₂)、V(CF₂)、(CH₂)V、(CF₂)V、V(CRR')、V(CHR)またはV基（RおよびR'はそれぞれC_1-4アルキルである）を表し、かつここでVは0、1 または2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、スルホンアミド、アミド、O、S(O)_mまたはNR^b（R^bは水素であるか、またはR^bはC_1-4アルキルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R⁴は所望により置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルであるか、もしくは所望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり；あるいはR³はZR⁴基であり、ここでZはNR^bであり、かつ、NR^bおよびR⁴はともに所望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分を形成し；は、同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはS(O)_m（mは前記定義に同じ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5、6または7員の複素環を表し、この複素環はピリジンまたはピリミジン環内の結合を含めて総数1、2 または3個の二重結合を含有する、ただしこの複素環はプリンの一部を形成することはなく、かつこの融合複素環は2個の隣接する0またはS(O)_m原子は含まない｝で示される化合物、またはその塩を提供する。式(I)の化合物の溶媒化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。複素環式基は、飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含んでなり、それは各環内に独立に1個以上のヘテロ原子を含む。炭素環式基は、独立に飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含んでなり、それは炭素および水素のみを含む。好適には、5、6、7、8、9または10員の複素環部分は、フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよびケタールからなる群より選択される。好適には、5、6、7、8、9または10員の炭素環部分は、フェニル、ベンジル、インデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 3個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖、分枝または環状であってよい。 1つの具体例では、R¹は、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に同じであり；R¹⁴およびR¹⁵は、それらが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5-または6-員環を表し、かつ、該環が1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に同じであり；ただし、R¹が4-ピリドン-1-イル、4-ピリドン-1-イルC_1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1-イルまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基で置換された5または6員複素環を表す場合は除かれる。１つの具体例では、XはNである。さらなる具体例では、YはNR^b、NR^b(CH₂)、または(CH₂)NR^bであり、好ましくは YはNR^bであり、R^bは好ましくは水素またはメチルである。さらなる具体例では、R¹はジオキソラニオル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、C_1- ₄ アルキルアミノ-C_1-4アルキルまたはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキルから選択される1個以上の基で置換され、かつ、所望によりさらに1個以上のC_1-4アルキル基で置換された、前記定義に同じ5または6員複素環である。好ましい具体例では、R¹は、前記で定義したM¹-M²-M³-M⁴、M¹-M⁵またはM¹-M²- M^3'-M⁶から選択される1個の基で置換された、前記で定義した5または6員複素環である。さらなる具体例では、M²-M³-M⁴基は、α-、β-またはγ-アミノカルボン酸、スルフィン酸またはスルホン酸あるいはそのC_1-4アルキルエステル、アミドもしくはC_1-4アルキル-またはジ-(C_1-4アルキル)-アミドを表す。好ましくはM¹は、CH₂、CO、CH₂CH₂またはCH₂COを表し、さらに好ましくはCH₂ を表す。好ましくはM²はNR¹²を表し、ここでR¹²は前記定義に同じであり；さらに好ましくはR¹²はHまたはメチルを表す。好ましくはM³は、CH₂、CH₂CH₂またはプロピルを表す。好ましくはM^3'は、CH₂、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存在しない。好ましくはM⁴は、SOR¹³、SO₂R¹³、NR¹²SO₂R¹³、CO₂R¹³またはCONR¹⁴R¹⁵を表し、ここでR¹²およびR¹³は前記定義に同じであり、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立に HまたはC_1-4アルキルを表し；さらに好ましくはR¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立にHまたはメチルを表す。好ましくはM⁵は、NR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも所望によりC_1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよく；もしくはM⁵は基：（式中、tは2または3を表し、R¹⁶はOH、NH₂、N(C_1-4アルキル)₂またはOC_1-4アルキルを表し；さらに好ましくはR¹⁶はNH₂またはN(CH₃)₂を表す）を表す。好ましくはM⁵はまたNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立に、水素またはC_1-4アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。好ましくはM⁶はNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立にC_1- ₄ アルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも所望によりC_1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよく；もしくはM⁶はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環系を表す。さらなる好ましい具体例では、M²-M³-M⁴はα-アミノカルボン酸またはそのメチルエステルもしくはアミドを表す。さらなる好ましい具体例では、M²-M³-M⁴はα-、β-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン酸、さらに好ましくはβ-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン酸、最も好ましくはβ-アミノスルフィン酸またはそのメチルエステルを表す。特に好ましい具体例では、M²-M³-M⁴はメチルスルホニルエチルアミノ、メチルスルフィニルエチルアミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィニルプロピルアミノ、メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、グリシン、グリシンアミド、グリシンメチルエステルまたはアセチルアミノエチルアミノ基を表す。さらなる特に好ましい具体例では、M⁵はピペラジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、プロリンアミドまたはN,N-ジメチルプロリンアミド基を表す。さらなる特に好ましい具体例では、M⁵はイソプロピルアミノまたはN-モルホリニル基を表す。さらなる特に好ましい具体例では、M¹-M⁵はイソプロピルアセトアミドまたはN -モルホリノアセトアミド基を表す。さらなる特に好ましい具体例では、M²-M^3'-M⁶はピリジルアミノ、シクロプロピルアミノ、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イルアミノ、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノまたはテトラヒドロフラノメチルアミノ基、好ましくはピリジルアミノ基を表す。１つの具体例では、R¹はフェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびイミダゾールまたは前記のいずれかの水素化誘導体からなる群より選択してよい。さらなる好ましい具体例では、R¹はフェニル、フラン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピリジン、ピペラジン、ピペリジンおよびオキサジアゾールからなる群より選択してよい。特に好ましい具体例では、R¹はフラン、イミダゾールおよびオキサジアゾール、さらに特にフランからなる群より選択してよい。１つの具体例では、R²は水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはハロゲン、好ましくは水素またはメチル、さらに好ましくは水素である。さらなる具体例では、R⁵は水素、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、好ましくは水素、ハロゲンまたはメチル、さらに好ましくはハロゲンである。好ましい具体例では、R⁴は所望により置換されていてもよいフェニル、ジオキソラニル、チエニル、シクロヘキシルまたはピリジル基である。さらなる具体例では、Zは存在しないか、または酸素、CH₂、NR^bCH₂、CH₂NR^b、 CH(CH₃)、OCH₂、CH(CN)、OCF₂、CH₂O、CF₂O、SCH₂、S(O)_m、カルボニルまたはジカルボニルを表し、ここでR^bは水素またはC_1-4アルキルである。好ましい具体例では、Zは酸素、ジカルボニル、OCH₂、(CH₂)CN、S(O)_mまたはN R^bであり、ここでR^bは水素またはC_1-4アルキルである。さらなる好ましい具体例では、R³はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジル、α-メチルベンジル、フェニル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、ピリジルメトキシ、チエニルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシ、C_1-4アルコキシベンジルオキシ、フェニルオキサリルまたはベンゼンスルホニル、さらに好ましくはベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ピリジルメチル、フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシである。さらなる具体例では、R³はYに関してパラ位にある。さらなる具体例では、(R⁵)nはYに関するメタ置換基を表し、かつ、好ましくは n=1である。好ましくは、さらに好ましくはからなる群より選択される。１つの具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、該部分のいずれの有効な位置に存在してもよく、 (CH₂)_qS(O)_m-C_1-4アルキル、(CH₂)_qS(O)_m-C_3-6シクロアルキル、(CH₂)_qSO₂NR⁸R⁹ 、(CH₂)_qNR⁸R⁹、(CH₂)_qCO₂R⁸、(CH₂)_qOR⁸、(CH₂)_qCONR⁸R⁹、(CH₂)_qNR⁸COR⁹、(CH₂ )_qCOR⁸、(CH₂)_qR⁸、NR⁸SO₂R⁹およびS(O)_mR⁸ からなる群より選択され、ここでqは0〜4の整数であり、mは0、1または2であり； R⁸およびR⁹は独立に、水素、C_1-4アルキル、C_3-6シクロアルキル、アリール、N 、OまたはS(O)_mから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、同一であってもまた異なっていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環からなる群より選択される（ただし、複素環は2個の隣接するOまたはS(O)_m原子を含有しない）。さらなる具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、オキソチオランおよびその酸化物、ジチオランおよびその酸化物、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフラン、ピロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールからなる群より選択される。炭素環または複素環部分に対する、また他の所望により置換された基に対する他の任意の置換基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C_1-4 アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC₁ _-4 アルコキシカルボキシルが挙げられる。さらなる具体例では、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；かつ、R¹基はピリドピリミジン環系の6位にある。本発明の好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、もしくは所望によりヒドロキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルカノイル(C_1-4アルキル)アミノ、1,3-ジオキソラン-2-イル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルまたはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキルから選択される 1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC_1-4アルキル基で置換されていてもよい、部分的にまたは完全に水素化されたこれらの基のいずれか、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの誘導体を表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。本発明のさらなる好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、もしくはメチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル−(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル−(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルエチル−(メチルアミノ)−カルボニル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)- メチル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-( ピペリジン-４-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC_1-4アルキル基で置換されていてもよい、これらの基、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールのいずれかの部分的にまたは完全に水素化された誘導体を表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。本発明の特に好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はヒドロキシ-C_1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキル、またはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキル、メチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルエチル−(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラニジルメチル、ピペリジニルメチル、N-( プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチルおよびピリジルアミノメチルから選択される基で置換されたフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾール、好ましくはフランを表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフルオロベンジルオキシ、ベンゼンスルホニルまたはベンジルアキシ、好ましくはベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。本発明の好ましい化合物としては： (4-ベンジルオキシーフェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ−フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ−フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル）-フラン-2-イルメチル)-アミノ-酢酸メチルエステル； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-３-イルアミノメチル)-フラン- 2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； 2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルフィニル-エチルアミノ)- メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸； (5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-{-5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド； (4-ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；およびその塩または溶媒化合物、特に、医薬上許容されるその塩が挙げられる。本発明の他の好ましい具体例としては： (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-イミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-イミダゾール-2- イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物としては： (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2S)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド；およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩が挙げられる。式(I)のある化合物は、立体異性形態で存在し得る（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含む可能性があるし、またはシス-トランス異性を示す可能性がある）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物は式で示されるもの以外の互変異性形態で存在する可能性があり、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の塩は、式(I)の化合物の窒素から誘導される酸付加塩を含んでなってもよい。治療活性は、本明細書で定義したように本発明の化合物から誘導された部分にあり、治療および予防目的のため患者にとって医薬上許容されることが好ましいが、他の成分の一致はさほど重要ではない。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびメタンスルホン酸およびアリールスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。本発明のさらなる態様によれば、 (a)式(II) （式中、U、XおよびR²は前記定義に同じであり、かつ、LおよびL'は好適な脱離基である）の化合物と、式(III) （式中、Y、R³、R⁵およびnは前記定義に同じである）の化合物とを反応させて、式(IV) の化合物を製造し、続いて(b)好適な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりU環上にR¹基を置換し；さらに所望により、(c)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により、式(I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、前記で定義した式( I)の化合物の製造方法が提供される。別法として、前記で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、それぞれの脱離基L'の置換によって、U環上にR¹基を置換し、次いでそれによって得られた（下の式(V)の）生成物を、前記で定義した式(III)の化合物と反応させ、続いて所望により、それによって得られた式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換する。この代替法としての変法においては、式(V) の化合物を、式(VI) の化合物を好適な試薬と反応させて、U環上にR¹基を置換して式(VII) の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを組み込むことにより製造すればよい。例えば、クロロ脱離基は、好適な溶媒中で対応する3,4-ジヒドロピリミドンと四塩化炭素／トリフェニルホスフィンとを反応させることによって組み込むことができる。従って、R¹基は好適な脱離基の置換によってU環上に置換され得る。これは、R¹ が置換されている、または置換されていない複素環系である化合物を製造するのに特に好適であり；かかる化合物は、例えば、対応するヘテロアリールスタンナン誘導体と、環上の好適な位置に脱離基L'を有する式(IV)の対応化合物とを反応させることによって製造すればよい。 U環上へのR¹基の置換を達成するために用いられる試薬は、ある場合には、当業者にとっては十分公知である特定の官能価に対する好適な保護基を含んでいればよい。例えば、これは、R¹基が遊離アミノ官能価を含む場合に好適である。かかる保護基は、U環上への置換が達成された後に、標準法によって除去されよう。保護基に関する記載およびその使用については、T.W．Greene and P.G.M．Wut s， ”Proctective Groups in Organic Synthesis”，2nd edn.，Johm Wiley & Sons ，New York，1991を参照。本発明のさらなる態様によれば、 (a)前記で定義した式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、（pは0以外である場合）L'基を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し；続いて(b)Z基を、好適な試薬によってR¹基に変換し;次いで所望により、(c)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなる、前記で定義した式(I)の化合物の製造方法が提供される。このような方法は、式(I)（式中、R¹は前記で定義したM¹-M²-M³-M⁴、M¹-M⁵またはM¹-M²-M^3'-M⁶から選択される置換基を有し、ここでM²はNR¹²を表す）の化合物の製造に特に好適である。このような場合には、Z基は末端ホルミル基(CHO)を有していることが好ましい。 Zがホルミル基を有する場合には、化合物は、対応するジオキソラニル置換化合物から、例えば加水分解により好適に製造できる。このジオキソラニル置換化合物は、式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、ジオキソラニル環を有する置換基で好適な脱離基を置換することにより製造すればよい。この試薬は、例えば、好適なヘテロアリールスタンナン誘導体であってよい。 Zが末端ホルミル基を有する場合には、化合物は、式(IV)の化合物と好適なヘテロアリールスタンナン誘導体とを反応させることにより好適に製造できる。この誘導体は、容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用い当業者により容易に合成できる。好適な可能性としては、以下のスキームで示される例が挙げられる。得られた化合物は、例えば、次いでそれぞれのスタンナン誘導体に変換されよう。同様の方法が、他の複素環系についても使用できる。従って、好適な方法は、Z基が末端ホルミル基(すなわち-CHOまたは-(C_1-3アルキレン)-CHO基)を有する化合物と式HM²-M³-M⁴の化合物、式HM²-M^3'-M⁶の化合物または式HM⁵の化合物（ここで、M²はNR¹²を表す）との反応を含んでなる。この反応には、好ましくは、好適な還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムによる還元的アミノ化が含まれる。同様の方法として、M¹中の1つのCH₂基がCO基で置換され、かつ、M²がNR¹²である場合が含まれるであろう。必要であれば、ある場合には、ケトンを標準法によって保護して、還元的アミノ化にアルデヒド官能価が関与することを確認することができる。 M¹中のM²に隣接するCH₂基がCO基で置換されている、それらの化合物を製造するための好適な方法は、Z基が-(C_0-3アルキレン)-CO₂H基を有する化合物と式HM² -M³-M⁴の化合物、式HM²-M³-M⁶の化合物または式HM⁵の化合物（ここで、M²はNR¹² を表す）との反応を含んでなる。別法として、前記のものと類似のスキームを用いることができ、ここでR¹およびR³基のフェニル環への置換は、式(III)の化合物とのカップリング反応に先立って起こる。さらのもう１つの方法によれば、好適な試薬を用いて置換された、または置換されていない複素環系の新たな合成によって、Z基をR¹基に変換する。このような方法には、複素環系を確立するのに当業者にとり公知である標準的な合成法が含まれる。例えば、Zは好適にはアルキレン基を表し、これは好適な酸化ニトリルと反応した結果、イソキサゾール環系を形成し；アジドと反応した結果、トリアゾール環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には（シアノ基から誘導された）アミドキシム基を表し、これは（酸塩化物または酸イミダゾリドなどの）活性化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,2,4-オキサジアゾール環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適にはブロモメチレンカルボニル基を表し、これはイミデートと反応した結果、オキサゾール環系を形成し、グラニジノ基と反応した結果、N-イミダゾール環系を形成し、またはアミジン基と反応した結果、 C-イミダゾール環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には活性化したカルボン酸基を表し、これは反応するとヒドラジノケトンを形成し、これは続いて別の活性化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,3,4-オキサジアゾール環系が製造されることになる。このように、好適なZ基を有する化合物と、末端基として-C=N=O、-NH-C(NH₂)=NH、-COX、-C(NH₂)=NOH、-C(OMe)=NH、または-C(NH₂ )=NHの1つを有する好適な試薬とを反応させた結果、前記で示された環系が形成されると考えられる。別法として、R¹基のU環への置換が、式(III)の化合物とのカップリング反応に先立って起こる、前記と同様のスキーム用いることができる。以下のスキームは、例えばR¹置換基として置換された1,3,4-オキサジアゾール環を有する誘導体の合成を概説する。このような方法は、式(I){式中、化合物は、前記定義に同じM¹-M²-M³-Ｍ⁴、M¹ -M⁵またはM¹-M²-M^3'-M⁶から選択される置換基を有し、ここでM²はCR¹²R¹³を表し、M¹中の1つCH₂基がCO基によって置換されているものを含む}で示される化合物の製造に特に好適である。 LおよびL'に対する好適な脱離基は当業者にとっては十分公知であり、例えば、クロロおよびブロモなどのハロ；メタンスルホニルオキシおよびトルエン-p- スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基；アルコキシ基；ならびにトリレートが挙げられる。前記した式(III)の化合物とのカップリング反応は、好適な不活性溶媒、例えば、イソプロパノールなどのC_1-4アルカノール、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素またはアセトンもしくはアセトニトリルなどの双極非プロトン性溶媒の存在下、極端でない温度、例えば0〜150℃、好適には10〜100℃、好ましくは50〜100℃で好適に行われる。所望により、この反応は、Y=NHである塩基の存在下で行われる。好適な塩基の例としては、トリエチルアミンなどの有機アミン、またはカルボン酸、水素化もしくは水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのカルボン酸、水素化もしくは水酸化アルカリ土類金属が挙げられる。YH=OHまたはSHである場合には、塩基の存在下で反応を行う必要があり、このような場合にはその生成物は塩としては得られない。 Y=NR^bである場合には、式(I)の化合物は、この方法から酸HLを有する塩の形で得られるか（ここで、Lは前記定義に同じ）、または前記定義に同じ塩基で塩を処理することにより遊離塩基として得られる。前記定義に同じ式(II)および式(III)の化合物、R¹基を置換する試薬、ならびにZ基をR¹基に変換する試薬は、容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用いて当業者により容易に合成できる。前記で示したように、製造された式(I)の化合物は、好適な化学的方法を用い、好適な置換基または置換基群の化学変換によって、式(I)の別の化合物に変換され得る（例えば、J.March”Advanced Organic Chemistry”，Edition III，Wi ley Interscience，1985を参照）。例えば、アリールまたはメルカプトアリール基を含有する化合物を、有機過酸化物（例えば過酸化ベンゾイル）または好適な無機酸化剤（例えばOXONE、商標）の使用により、対応するスルフィニルまたはスルホニル化合物へと酸化すればよい。ニトロ置換基を含有する化合物は、例えば、水素および（感受基が他に存在しない場合には）好適な触媒の使用により、またはラネーニッケルおよびヒドラジン水和物の使用により、対応するアミノ化合物へと還元してもよい。アミノまたはヒドロキシ置換基は、好適な条件下で酸塩化物または無水物の使用によりアシル化してもよい。同様に、酢酸塩またはアミド基を、例えば希薄塩基水溶液を用いた処理によって、それぞれヒドロキシまたはアミノ化合物へと分割してもよい。さらに、アミノ置換基とトリホスゲンおよび別のアミン（例えばアンモニア水溶液、ジメチルアミン）との反応によって、尿素置換生成物が得られる。アミノ置換基もまた、ギ酸およびシアノホウ水素化ナトリウムとの反応によって、ジメチルアミノ置換基へと変換させてもよい。ホルミル置換基は、それぞれ標準的な還元または酸化法によって、ヒドロキシメチルまたはカルボキシ置換基に変換させてもよい。また前記の化学変換のすべてを用いて、それに続くいかなる反応にも先立って、式(II)のある化合物を式(II)のさらなる化合物に変換してもよいし；またはそれに続くいかなる反応にも先立って、式(II)のある化合物を式(III)のさらなる化合物に変換してもよい。前記方法に使用される種々の中間化合物には、前記で図示した式(II)、(III) 、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の化合物のあるものに限定されるものではなく、新規なものであり、従って本発明のさらなる態様を表す。式(I)の化合物およびその塩は、それらによるプロテインチロシンキナーゼであるc-erbB-2、c-erbB-4および/またはEGF-r酵素の阻害、およびその増殖がc-er bB-2またはEGF-rチロシンキナーゼ活性に依存する選択細胞ラインに対するそれらの効果によって、以下に実証されるような抗癌活性を有する。このように本発明はまた、医療、特にヒト悪性腫瘍および前記の他の疾患など異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療に用いられる、式 (I)の化合物および医薬上許容されるその塩または溶媒化合物を提供する。本発明の化合物は、異常なc-erbB-2および/またはEGF-r活性によって引き起こされる胸部癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、非小細胞性肺癌、膀胱癌、頭部および頸部癌、ならびに乾癬などの疾患の治療に特に有用である。本発明のさらなる態様は、有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を患者に投与することを特徴とする、感染性悪性腫瘍をはじめとする異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患を患うヒトまたは動物験体の治療方法を提供する。本発明のさらなる態様は、治療における、式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、癌および悪性腫瘍の治療用薬剤の製造における、式 (I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、乾癬の治療用薬剤の製造における、式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。本発明の化合物または塩は新規な化学薬品として投与することが可能であるが、医薬処方の形態でそれらが存在することが好ましい。本発明のさらなる特徴によれば、少なくとも1種の式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を、1種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬処方が提供される。医薬処方は、単位用量当たり所定の有効成分量を含有する単位投与形で提供すればよい。このような単位は、治療する条件、投与経路ならびに患者の年齢、体重および症状により、式(I)の化合物を、例えば0.5mg〜1g、好ましくは70mg〜70 0mg、さらに好ましくは5mg〜100mgを含めばよい。医薬処方は、好適ないずれの経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣あるいは非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内)経路による投与にも適用できる。このような処方は、薬学の分野で公知のいずれの方法、例えば有効成分を担体または賦形剤と合することによって製造してもよい。経口投与に適用される医薬処方は、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒剤；水性または非水性液の水剤または懸濁剤；食用発泡剤またはホイップ；もしくは油中水型液体乳剤または水中油型液体乳剤などの離散単位として存在してもよい。経皮投与に適用される医薬処方は、長時間受容者の表皮との緊密に接触を維持するよう意図された離散パッチとして存在してもよい。例えば、Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)に概略が記載されているようにイオン導入法によって有効成分をパッチから送達すればよい。局所投与に適用される医薬処方は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、水剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー、エアゾル剤または油剤として処方すればよい。目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、この処方を好ましくは局部軟膏またはクリーム剤として適応する。軟膏中に処方する場合には、有効成分をパラフィンまたは水に混和可能な軟膏基剤のいずれかを用いて使用すればよい。別法として、有効成分を油中水クリーム基剤または水中油基剤を用いてクリーム剤として処方してもよい。目への局所投与に適用される医薬処方としては、有効成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させている点眼薬が挙げられる。口内の局所投与に適用される医薬処方としては、トローチ錠、香錠およびうがい薬が挙げられる。直腸投与に適用される医薬処方としては、坐薬または浣腸として提供すればよい。担体が固体である鼻への投与に適用される医薬処方は、粒子サイズが例えば20 〜500ミクロンの範囲である粗い粉末が含まれ、鼻から吸入させる方法で、すなわち鼻に近づけて固定した粉末の容器から鼻道を通して急速に吸入することにより投与される。鼻用スプレーまたは鼻用点滴薬として投与される、担体が液体である好適な処方には、有効成分の水性または油性液剤が挙げられる。吸入による投与に適用される医薬処方としては、種々のタイプの計量用量を与圧したエアゾル剤、噴霧器または吸入器によって発生させ得る微粒子ダストまたはミストが挙げられる。膣への投与に適用される医薬処方は、膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡剤またはスプレー処方として提供すればよい。非経口投与に適用される医薬処方としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および該処方を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含有する水性および非水性の滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増量剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。この処方は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよび水薬ビンで提供されてもよいし、また、凍結乾燥状態で保存されてもよく、これには使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要とされない。即時の注射液および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製すればよい。好ましい単位用量処方は、本明細書で前記した有効成分の毎日の用量または副用量、あるいは好適なその画分を含有しているものである。特に前記した成分に加えて、処方には、問題の処方のタイプに関する技術において慣例の他の薬剤、例えば経口投与に好適なものとしては、香味料が含まれ得ることを理解すべきである。本発明の化合物、塩または溶媒化合物を用いた治療を必要とする動物は、通常ヒトなどの哺乳動物である。本発明の化合物、塩または溶媒化合物の治療上の有効量とは、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する正確な症状およびその重篤度、処方の特性、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存しており、結局のところはかかりつけの医師または獣医の裁量による。しかしながら、腫瘍形成的増殖、例えば結腸または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に1日当たり0.1〜100mg/kg 受容者（哺乳動物）の体重の範囲内であり、より通常には1日当たり1〜10mg/kg 体重の範囲内である。従って、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際量は、通常は70〜700mgであり、この量は1日当たり単回の用量で、またはより通常には1日当たり(2回、3回、4回、5回または6回など)複数回の副用量で与えられ、結果として1日の総用量は同一である。本発明の塩または溶媒化合物の有効量は、化合物それ自体の有効量の割合として決定すればよい。本発明の化合物ならびにそれらの塩および溶媒化合物は、前記症状の治療に、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特に抗癌治療においては、他の化学治療剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせが予想される。従って、本発明に従う組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物、および少なくとも1種の他の医薬活性のある薬剤の投与を含んでなる。式(I)の化合物および他の医薬活性のある剤はともに投与しても別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、それは同時にまたはいずれの順序でも引き続いてなされてよい。所望の組み合わせの治療効果を達成するために、式(I)の化合物および他の医薬活性のある薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングが選択されよう。以下、本発明のある具体例が、例示のためのみに示される。例示された化合物に関して得られた物理的データは、示されたそれらの化合物の構造と一致するものである。 Bruker AC250またはBruker AM250分光光度計の250MHzで、¹H NMRスペクトルを得た。J値はHzで得られる。質量スペクトルは、以下の機械：VG Micromass Plat form（電気スプレー陽性または陰性）あるいはHP5989A Engine（熱スプレー陽性）の1つを用いて得た。分析薄層クロマトグラフィー(tlc)を用いて、単離できなかったか、または非常に不安定で十分に同定できなかったいくつかの中間体の純度を確認し、反応の進行を追った。特に断らない限り、これはシリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に断らない限り、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィーには、Merck Silica gel 60(Art．1.093 85，230-400メッシュ)および加圧下で記載の溶媒系を用いた。 Petrolとは、ガソリン（40〜60℃、または60〜80℃のいずれかで分画沸騰）をいう。エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 DMAPとは、4-ジメチルアミノピリジンをいう。 DMFとは、ジメチルホルムアミドをいう。 DMSOとは、ジメチルスルホキシドをいう。 IMSとは、工業用メチル化アルコールをいう。 THFとは、テトラヒドロフランをいう。 TMEDAとは、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンをいう。 HPLCとは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。 RTとは、持続時間をいう。有用な製造方法はWO96/09294、WO97/03069およびWO97/13771に記載されており；また、これらの刊行物に記載されているのもには、以下に詳説されたもの以外の好適な中間化合物もある。一般法 A/アミンの4-クロロピリミジン環を含有する二環式種との反応所望により置換された二環式種と例示されたアミンとを好適な溶媒中で混合し、加熱還流した。反応が完了した時点で(薄層クロマトグラフィーにより判定される)、反応混合物を放冷した。得られた懸濁液を、例えばアセトンで希釈し、固体を濾過により回収し、例えば過剰のアセトンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、塩酸塩とて生成物を得た。遊離塩基が必要な場合は（例えばさらなる反応のために）、例えばトリエチルアミンのような塩基で処理することによりこれを得；必要があれば、次いでクロマトグラフィーによる精製を行った。 B/方法A/の生成物とヘテロアリールスズ試薬との反応方法A/により得られた生成物（例えば、クロロピリドピリミジン）、ヘテロアリールスタンナンおよびビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドま1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタンパラジウム(II)クロリドなどの好適なパラジウム触媒（C.E.Housecroft et al，Inorg．Chem．(1991)，30(1)，12 5-30の記載と同様に製造）の攪拌混合物を、その他の好適な添加物とともに、窒素気流下、無水ジオキサンまたはその他の好適な溶媒中で反応が完了するまで加熱還流した。暗色の混合物を、酢酸エチル／メタノール混合液で溶出させるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。中間体の製造 4- ベンジルオキシアニリンは塩酸塩として市販されており；これを炭酸ナトリウム水溶液で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出し；この有機溶液を乾燥させ(M gSO₄)、濃縮して褐色固体として遊離塩基を得、さらなる精製を行わずに使用する。その他の置換アニリンは一般に、WO 96/09294および／または下記に概略を記載する類似の方法で製造した。工程1：前駆体ニトロ化合物の製造 4-ニトロフェノール（または３-クロロ-４-ニトロフェノールなどの好適な置換類似体）を、アセトンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理した。好適なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化合物を加え、反応混合物を加熱するか、または室温にて一晩攪拌した。精製A：大部分のアセトニトリルは真空下で除去し、次いで残渣を水およびジクロロメタンの間で分配した。水層をさらにジクロロメタン(×2)で抽出し、合したジクロロメタン層を真空下で濃縮した。精製B：不溶性物質をろ過により除去し、次いで反応混合物を真空下で濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。工程2：対応するアニリンへの還元常圧で5% Pt/Carbonを用い、好適な溶媒（例えば、溶解度を上げるためのエタノール、THF、またはそれらの混合物）中で、前駆体ニトロ化合物を触媒による水素化により還元した。還元が完了した時点で、混合物をHarborlite（登録商標）を通して濾過し、過剰溶媒で洗浄し、得られた溶液を真空下で濃縮して所望のアニリンを得た。ある場合には、アニリンを塩酸で酸性化し（例えばジオキサン溶液中で）、対応する塩酸塩を得た。このような方法で製造されたアニリン類としては： 4-(2-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺218 4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺218 4-(4-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺218 3-クロロ-4-(2-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺252 3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺252 3-クロロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺252 4-(ピリジル-２-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺201 4-(ピリジル-４-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺201 4-(ピリジル-３-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)⁺201 4-ベンジルオキシ-3-クロロアニリン；m/z(M+1)⁺234 が挙げられ、好適な場合には、それらの塩酸塩も含まれる。4- ベンゼンスルホニルアニリンは公開されている方法で製造した(Helv．Chim．A cta.，1983 66(4)，p1046)。N-5-[N-t- ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロピリジン t-ブタノール(240ml)中の6-クロロニコチン酸(47.3g)、アジ化ジフェニルホスホリル(89.6g)およびトリエチルアミン(46ml)の溶液を、攪拌しつつ、窒素気流下で還流しながら2.5時間加熱した。この溶液を冷却し、真空下で濃縮した。糖蜜状の残渣を高速攪拌している3リットルの0.33N炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。沈殿を1時間攪拌し、濾過した。この固体を水で洗浄し、真空下70℃で乾燥させ、淡褐色の固体として標題の化合物を得た。融点144-146℃；δH[²H₆]- DMSO 8.25(1H，d)，7.95(1H，bd)，7.25(1H，d)，6.65(1H,bd)，1.51(9H，s)；m /z(M+1)⁺229。続いて、WO95/1977、J．Med．Chem.，1996，39，pp 1823-1835、およびJ．Che m．Soc.，Perkin Trans．1，1996，pp2221-222の記載と同様の方法に従い、この物質を好適に置換されたピリドピリミジン中間体へと進行させればよい。このような方法により製造された特定の化合物としては、6-クロローピリド[3,4-d]ピリミジン-オンおよび4,6-ジクロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンが挙げられる。(4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Aに従い、4-ベンジルオキシアニリンと4,6-ジクロローピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した；δH(CDCl₃)9.11(1H，s)，8.78(1H，s)，7.75(1H，d)，7.5 6(2H,dd)，7.40(5H,m)，7.15(2H，d)，5.10(2H，s)；m/z(M+1)⁺409。5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-カルボアルデヒド前記方法Bと同様の方法で、(4-ベンジルオキシフェニル)-(6-クロローピリド[ 3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(4.0g，11.0mmol)、5-(1,3-ジオキソラン-2- イル)-2-（トリブチルスタンニル）フラン(J．Chem．Soc.，Chem Commun.，(198 8)，560)(6.0g，14.0mmol)をともに20時間反応させた。反応混合物を冷却し、1N HCl(50ml)を加え、室温で15分間攪拌した。反応物を濾過し、残渣をジオキサン (20ml)および2N HCl(20ml)で洗浄した。合した濾液および洗液を室温でさらに1 時間攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、反応物を水で希釈し、沈殿させた固体を濾過により回収し、次いで、水、イソヘキサンおよびアセトンで洗浄した。この沈殿をトリエチルアミン、酢酸エチルおよび水の混合物に分配することにより、遊離塩基へ変換した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、黄色固体として生成物(2.41g，52%)を得た；δH[²H₆]-DMSO 10.60(1H，b ，NH)，9.83(1H，s，CHO)，9.30(1H,s，2-H)，9.08(1H，s，5-Hまたは8-H)，8.7 6(1H，s，5-Hまたは8-H)，7.89(1H，d，フラン-H)，7.82(2H，d，2'-H，6'-H)， 7.65-7.42(6H，m，5x Ph-H，フラン-H)，7.21(2H，d，3'-H，5'-H)，5.26(2H，s ，OCH₂)；m/z(M+1)⁺423。N- メチル-N-(2-メタンスルホニル-エチル)アミン塩酸塩メチルビニルスルホン(2.1g，19.78mmol)とメチルアミン(IMS中33%溶液，40ml ，過剰)を混合し、窒素雰囲気下で還流しながら6時間加熱した。室温で一晩放置した後、混合物を真空下で濃縮し、黄色の油状物を得、これをエーテル性塩酸で処理し、粘着性固体を得た。無水エタノールでトリチュレートし、濾過により回収し、真空下60℃で乾燥させ、白色固体として標題の化合物を得た(1.01g，5.82 mmol，29%)；δH[²H₆。]DMSO 9.27(2H，brs)，3.59(2H，dd)，3.31(2H，dd)，2. 57(3H，s)。N-[2-( メタンスルホンアミド)エチル]アセトアミド N-アセチルエチレンジアミン(10.2g，100mmol)とトリエチルアミン(15ml，10. 9g，108mmol)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(8ml，11.8g，103mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解させて滴加し、0℃で3時間攪拌を続けた。ジクロロメタンを真空下で除去し、残渣をエーテルおよびアセトンの混合液に懸濁させ、濾過によって不溶性物質を除去した。この濾液を真空下で濃縮し、淡褐色のガムとして標題の化合物を得た(1 4.5g，88.3mmol，88%)を得た;δH[²H₆]DMSO7.93(1H,br t)，7.05(1H，t)，3.11( 2H，t)，2.97(2H，t)，2.89(3H，s)，2.09(3H，s)。2-( メタンスルホンアミド)エチルアミン塩酸塩 N-[2-(メタンスルホンアミド)エチル]アセトアミド(14.5g，88.3mmol)と濃塩酸(100ml)を水(100ml)に溶解し、計3時間、加熱還流した。冷却後、水を真空下で除去し、残渣を結晶化が進行するまで、室温で数日間放置した。エタノールとエーテルの混合液でトリチュレートし、真空下60℃で乾燥させ、白色固体として標題の化合物を得た(7.5g，42.9mmol，49%)；δH[²H₆]DMSO 8.22(2H，br s)，7. 42(1H，t)，3.23(2H，q)，2.87(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)。以下の製法は、本発明の化合物が得られるものではないが、置換1,3,4-オキサジアゾール環を有する化合物を製造するために使用される合成方法を説明するものであり；類似の方法を用いて本発明の化合物が製造されよう。6- シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン 1-メチル-2-ピロリジノン(100ml)中6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(10g)を、窒素気流下215℃で72時間、ヨウ化銅(I)(10.52g)およびシアン化カリウム(7.10g)で処理した。さらにシアン化カリウム(3.58g)を加え、230℃で70 時間加熱を続けた。1-メチル-2-ピロリジノンを減圧下での蒸留により除去し、残渣をシリカに吸着させた。クロマトグラフィーによりベージュの固体として標題の化合物(24g)を得た；δH[²H₆]DMSO 13.0(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.55(1H， s)，8.50(1H，s);m/z(M-1)⁺171。6-(1,2,3,4- テトラゾール-5-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンジグリム(2ml)中の6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.3g)を、窒素気流下で還流しながら15時間、アジ化トリブチル(0.49g)で処理した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。この水相を真空下で濃縮し、残渣をメタノールで抽出し、無機物を濾過により除去した。続いてこれを濃縮し、ベージュの固体として標題の化合物(1.4g)を得た；δH[²H₆]DMSO 8.96(1H，s)，8.50(1H，s)，8.27(1H，s)；m/z(M+1⁺)216。6-(5- メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン無水酢酸(10ml)中の6-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.4g)を、窒素気流下で還流しながら2.5時間加熱した。冷却した混合物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製して、ベージュの固体として標題の化合物を(0.14g)を得た；δH[²H₆]DMSO 13.0(1H,bs)，9.30(1H，s)， 8.66(1H，s)，8.66(1H，s)，8.47(1H，s)，2.75(3H，s)；m/z(M+1⁺)230。4- クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン 6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4- オン(0.5g)を常法にてリンの酸塩化物で処理し、オレンジ色の固体として標題の化合物(0.17g)を得た；δHCDCl₃9.68(1H，s)，9.30(1H，s)，8.96(1H，s)，2.75 (3H，s)；m/z(M+1⁺)248。(4- フェノキシ-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Aに従い、標題の化合物を、4-フェノキシアニリンと4-クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； δH[²H₆]DMSO 11.15(1H，s)，9.43(1H，s)，9.34(1H，s)，8.89(1H，s)，7.86(2 H，d)，7.45(2H，dd)，7.12(5H，m)，2.75(3H，s);m/z(M+1)⁺397。(4-(3- フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Aに従い、標題の化合物を4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリンと4-クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した;δH[²H₆]DMSO 11.30(1H，s)，9.47(1H，s)，9.38(1H，s)，8.93(1 H，s)，7.80(2H，d)，7.53,(1H，m)，7.38(2H，d)，7.22(3H，m)，5.25(2H，s) ，2.74(3H，s）；m/z(M+1⁺)429。(4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Aに従い、標題の化合物を、4-ベンジルオキシアニリンと4-クロロ-6-(5- メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した;δH[²H₆]DMSO 11.33(1H，s)，9.49(1H，s)，9.39(1H，s)，8.93(1H，s)，7.8 0(2H，d)，7.53(2H，dd)，7.45(3H，m)，7.20(2H，d)，5.25(2H，s)，2.75(3H， s）；m/z(M+1⁺)411。(4- ベンゼンスルホニル-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Aに従い、標題の化合物を、4-ベンゼンスルホニルアニリンと4-クロロ-6- (5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した；m/z(M+1⁺)411。実施例実施例1 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル )-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-カルボアルデヒド(0.2g)とピペリジン(0.2g)をジクロロメタン(2ml) に混合し、室温で5分間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g)を攪拌しながら少しずつ加えた。反応物を0℃で15分間、次いで室温で1時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロエタンで抽出した。合した有機画分を乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空下で除去した。得られた黄色のガラス質をアセトンに溶解して、濾過し、濾液を2N HClで酸性化した。生じた固体を濾去し、アセトンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、黄色固体として生成物を得た(0.192g)；δ H[²H₆]-DMSO 11.90(1H，bs)，10.79(1H，bs)，9.70(1H，s)，9.34(1H，s)，8.92 (1H，s),7.91(2H，d)，7.60-7.40(6H，m)，7.20(2H，d)，7.02(1H，d)，5.23(2H ，s)，4.58(2H)，3.50(2H，d)，3.04(2H，b)，2.02-1.70(5H，m)，1.47(1H，m) ；m/z 492(M+1)⁺。実施例2 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル）ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと1-メチルピペラジンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 10.29(1H，b)，9.11(1H，s)，8.66(1H， s)，8.60(1H，s)，7.72(2H，d)，7.52-7.33(5H，m)，7.15-7.06(3H，m)，6.55(1 H，d)，5.15(2H，s)，3.62(2H，s)，2.61-2.28(8H，m)，2.15(3H，s）；m/z 507 (M+1)⁺。実施例3 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと2-(メタンスルホニル)- エチルアミンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]DHSO 11.73(1H，b)，10.00(1 H，b)，9.62(1H，s)，9.21(1H，s)，8.81(1H，s)，7.80(2H，d)，7.49-7.24(6H ，m)，7.09(2H，d)，6.84(1H，d)，5.11(2H，s)，4.41(2H，s)，3.69(2H，t)，3 .53(2H，b)；m/z 530(M+1)⁺。実施例4 ((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸メチルエステル塩酸塩実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとグリシンメチルエステル塩酸塩を標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 9.26(1H，s)，9.19(1H，s) ,8.77(1H，s)，7.90(2H，d)，7.64-7.42(5H，m)，7.36(1H，d)，7.20(2H，d)，6 .98(1H，d)，5.25(2H，s)，4.51(2H，s)，4.20(2H，s)，3.86(3H，s)；m/z 496( M+1)⁺。実施例5 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと3-アミノピリジンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 10.42(1H，b)，9.08(1H，s)，8.69(1H， s)，8.55(1H，s)，8.09(1H，d)，7.79(1H，d)，7.70(2H，d)，7.52-7.27(5H，m) ，7.16-6.99(5H，m)，6.52(2H，m)，5.11(2H，s)，4.42(2H，d)；m/z 501(M+1)⁺ 。実施例6 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと塩酸ジメチルアミンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 9.50(1H，s)，9.26(1H，s)，8.84(1H ，s)，7.87(2H，d)，7.57-7.32(6H，m)，7.17(2H，d)，6.99(1H，d)，5.20(2H， s)，4.57(2H，s)，2.88(6H，s);m/z 452(M+1)⁺。実施例7 (2S)-1-(5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド塩酸塩実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとL-プロリンアミドを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 9.92(1H，b)，9.52(1H，s)，9.28(1H，s )，8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，7.81(2H，d)，7.71(1H，s)，7.58-7.28(6H，m) ，7. 14(2H，d)，6.91(1H，d)，5.19(2H，s)，4.80(1H,b),4.60(2H，s)，3.67(1H，b) ，3.40(1H，b)，2.17-1.74(4H，m)；m/z 521(M+1)⁺。実施例8 2-((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとサルコシンアミドを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]DMSO 10.21(1H，b)，9.11(1H，s)，8.65(1H，s )，8.60(1H，s)，7.72(2H,d)，7.54-7.33(5H，m)，7.28(1H,b)，7.18(1H,b)，7. 15-7.05(3H，m)，6.51(1H，d)，5.15(2H，s)，3.79(2H，s)，3.02(2H，s)，2.32 (3H，s);m/z 495(M+1)⁺。実施例9 N-(2-((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリミド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシーフェニルアミノ)-ピリド[ 3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとN-アセチルエチレンジアミンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 10.25(1H，b)，9.10(1H，s) ，8.65(1H，s)，8.59(1H，s)，7.86(1H，b)，7.72(2H，d)，7.52-7.31(5H，m)， 7.15-7.05(3H,m)，6.50(1H,d),5.14(2H，s)，3.83(2H，s),3.18(2H,q)，2.64(2H ，t)，2.20(1H，bs)，1.79(3H，s)；m/z 509(M+1)⁺。実施例10 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと[2-(メタンスルフィニル)エチル]アミンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 10.20(1H，b)，9. 11(1H，s)，8.67(1H，s)，8,59(1H，s)，7.72(2H，d)，7.53-7.30(5H,m)，7.17- 7.04(3H，m)，6.52(1H，d)，5.15(2H，s)，3.87(2H，s)，3.08-2.75(4H，m)，2. 55(3H，s)；m/z 514(M+1)⁺。実施例11 ((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸塩酸塩 ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸メチルエステル塩酸塩(0.04g)をアセトン(5ml)に懸濁させ、2N水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、この溶液を2N HClで酸性化した。この混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾去し、少量の冷水で、次いでアセトンで洗浄した。残渣を真空下60℃で乾燥させ、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.03g)；δH[²H₆]-DMSO 10.30(1H，b)，9.10(1H，s)，8.71(1H，s)，8.59(1H ，s)，7.75(2H，d)，7.53-7.28(5H，m)，7.15-7.00(3H，m)，6.62(1H，d)，5.12 (2H，s)，4.07(2H，s)；m/z 482(M+1)⁺。実施例12 (5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール塩酸塩 5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-カルボアルデヒド(0.2g)をメタノール(5ml)に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.026g)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで2N HClで酸性化した。メタノールを真空下で除去し、残渣をアセトンで希釈し、得られたオレンジ色の固体を濾去し、水およびアセトンで洗浄した。この固体を1：1酢酸エチル／イソヘキサン中に懸濁させ、トリエチルアミンで中和し、生じた溶液を酢酸エチル／イソヘキサン勾配(50-100％酢酸エチル)で、最終的にはアセトンで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムに充填した。生成物画分を真空下で濃縮し、得られた油状物をアセトンに溶解して、エーテル性塩酸(1N)で酸性化した。真空下60℃で乾燥後、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.8g)；δH[²H₆]-D MSO 11.80(1H，b)，9.30(1H，s)，9.05(1H，s)，8.90(1H，s)，7.79(2H，d)，7. 60-7.38(5H，m)，7.31(1H，d)，7.21(2H，d)，6.65(1H，d)，5.23(2H，s)，4.63 (2H，s)；m/z 425(M+1)⁺。別の場合には、3-10% MeOH/CHCl₃で溶出させるカラムクロマトグラフィーによるこの油状物の精製により、黄色固体として生成物の遊離塩基を得た；δH[²H₆]DMSO 10.33(1H，s)，9.74(1H，s)，8.68(1H，s)，8.60( 1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.51(5H，m)，7.05-7.13(3H，m)，6.54(1H，d)，5. 14(2H，s)。実施例13 (2R)-1-{5-[4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド塩酸塩実施例7と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.200g，0.47mmol)をD- プロリンアミド(0.270g，2.37mmo1)と反応させた。3-5% MeOH/CHCl₃で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、オレンジ色の油状物を得た。これをエーテル性塩酸(1N)で処理し、次いで、酢酸エチル／i-ヘキサンでトリチュレートし、真空下60℃で乾燥させ、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.1 50g，0.253mmol，54％)；δH[²H₆]DMSO 12.35(1H，s),9.51(1H，s),9.27(1H，s) ,8.86(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(2H，d)，7.70(1H，s)，7.30-7.52(6H，m)，7 .13(2H，d),6.92(1H，d),5.17(2H，s),4.42(1H，t)，3.30-3.50(2H，m，水により不明瞭)，1.80-2.10(4H，m）；m/z(M+1⁺)521。実施例14 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニループロピルアミノ) メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと3-メタンスルホニル-プロピルアミンを標題の化合物に変換した；δH[²H₆]-DMSO 10.35(1H，s)，9.23(1 H，s)，9.02(1H，s)，8.72(1H，s)，7.90(2H，d)，7.63-7.40(5H，m)，7.27(1H ，d)，7.20(2H，d)，6.80(1H，d)，5.25(2H，s)，4.22(2H，s),3.40(2H，m)，3. 09(3H，s)，3.04(2H，m)，2.12(2H，m)；m/z(M+1)⁺544。実施例15 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.217g，0.473mmol)をN- メチル-N-(2-メタンスルホニルエチル)アミン(0.411g，3.00mmol)と反応させた。2-5% MeOH／CHCl₃で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として生成物を得た(0.030g ，0.055mmol，12%)を得た；δH[²H₆]DMSO 10.20(1H，s)，9.11(1H，s)，8.63(1H ，s)， 8.59(1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.52(5H，m)，7.06-7.14(3H，m)，6.59(1H，d )，5.14(2H，s)，3.72(2H，s)，3.20-3.40(2H，m，水により不明瞭)，3.04(3H,s )，2.85(2H，t)，2.29(3H，s)；m/z(M+1⁺)544。実施例16 (2S)-1-{-5-[4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド実施例7と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.217g，0.472mmol)をL- N,N-ジメチルプロリンアミド(0.240g，2.10mmol)と反応させた。2-4% MeOH／CHC l₃で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテル／ i-ヘキサンから濃縮し、淡黄色固体として生成物を得た(0.127g，0.231mmol，49 %)；δH[²H₆]DMSO 10.25(1H，s)，9.10(1H，s)，8.62(1H，s)，8.58(1H，s)，7. 71(2H，d)，7.32-7.52(5H，m)，7.05-7.12(3H，m)，6.46(1H，d)，5.14(2H，s) ，3.83(2H，quart)，3.51-3.63(1H，m)，3.32(2H，m，水により不明瞭)，2.96(3 H，s)，2.77(3H，s)，1.63-1.82(4H，m)；m/z(M+1⁺)549。実施例17 N-(2-((5-(4-(4- ベンジルオキシーフェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド塩酸塩実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.200g，0.435mmol)を2- （メタンスルホンアミド）エチルアミン(0.350g，2.53mmol)およびトリエチルアミン(10滴)と反応させた。反応混合物を水で急冷し、希塩酸でpH1まで酸性化し、アセトンで希釈して黄色の沈殿を得た。これを濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、黄色固体として生成物を得た(0.200g，0 .324mmol，74%)；δH[²H₆]DMSO 11.40(1H，s)，9.63(2H，brs)，9.50(1H，s)，9 .22(1H，s)，8.82(1H，s)，7.85(2H，d)，7.12-7.32(5H，m)，7.11(1H，d)，7.1 3(2H，d)，6.88(1H，d)，5.17(2H，s)，4.42(2H，s)，3.35-3.43(2H，m)，3.13- 3.21(2H，m)，2.98(3H，s)；m/z(M+1⁺)545。実施例18 (4- ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン方法Bに従い、ジオキサン(150ml)中で、(4-ベンジルオキシフェニル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(5.44g，15.0mmol)、5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(トリブチルスタンニル)-フラン(10.4g，24.2mmol)およびビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(触媒量)を反応させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（50-100% EtOAc／i-ヘキサンで溶出）により精製し、ジオキソラン生成物を単離した(3.45g，7.40mmol，49%)；δH[²H₆]DMSO 10. 28(1H，d)，9.13(1H，s)，8.69(1H，s)，8.61(1H，s)，7.71(2H，d)，7.31-7.52 (5H，m)，7.14(1H，d)，7.09(2H，d)，6.77(1H，d)，6.03(1H，s)，5.15(2H，s) ，3.95-4.19(4H，m)。実施例19-24 以下の化合物およびそれらの塩酸塩は、要すれば、好適な出発物質を用いて類似の技術により製造する。 (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-イミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-イミダゾール-2- イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン。生物学的データ本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイおよび細胞増殖アッセイにおいて、プロテインチロシンキナーゼ活性に関して試験された。基質リン酸化アッセイでは、バキュウロウイルスが発現する、構成的活性を有する細胞内ドメインの組換え構築体c-erbB-2およびc-erbB-4、ならびに可溶化A4 31細胞膜から単離したEGFrを用いる。この方法では、単離した酵素の、ATPからビオチニル化した合成ペプチド(ビオチン-GluGluGluGluTryPheGluLeuVal)内のチロンシン残基へのγ-リン酸の転移を触媒する能力を測定する。室温で30分間、４0mM HEPES緩衝液pH 7.4中で、Km濃度にて10mM MnCl₂、ATPおよびペプチド、ならびに試験化合物（DMSO中の5mM保存液から希釈、最終DMSO濃度は2%）とともに酵素をインキュベートする。EDTA（最終濃度0.15mM）の添加により反応を停止させ、次いで、サンプルストレプトアビジンを被覆した96ウェルプレートに移す。プレートを洗浄し、Europiumで標識した抗ホスホチロシン抗体を用いてペプチド上のホスホチロシンのレベルを測定し、時間-分解蛍光法(time-resolved fluore scence technic)を用いて定量する。結果は、nMの単位でIC₅₀値として表１に示す。細胞増殖アッセイでは、過剰発現するc-erbB-2で形質転換した不死化ヒト胸部上皮細胞ライン(HBS4a)を用いる。低濃度の血清中でのこれらの細胞の増殖は、c -erbB-2チロシンキナーゼ活性に依存する。全般的な毒性にわたるチロシンキナーゼ依存性増殖に対する試験化合物の効果の特異性を、rasでトランスフェクトしたHB4a細胞ラインと比較することにより評価する。細胞は0.1ml培地中、96ウェルプレートのウェルあたり3000を置床して、一晩付着させる。試験化合物は、 0.1ml培地中に0.5% DMSOの最終濃度で加え、このプレートを37℃にて4日間インキュベートする。次いで、顕微鏡で形態的に脱形質転換の証拠があるかどうか細胞を調べ、細胞塊をメチレンブルーで染色し、620nmにて吸収を測定することにより評価する。結果はnMの単位でIC₅₀値として表１に示す。自然発生するEGFrまたはc-erbB-2を過剰発現するヒト腫瘍細胞ライン(BT474-胸部、HN5-頭部および頸部、N87-胃、ならびにCalu3-肺)の範囲に対する活性を、同じ方法論により選択された化合物を用いて評価する。結果はまた、nMの単位でIC₅₀値として下記表１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 211/45 Ｃ０７Ｃ 211/45 217/86 217/86 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スティーブン、バリー、ガントリップイギリス国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者キャスリン、ジェーン、スミスイギリス国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims

【特許請求の範囲】 1.式(I)：｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH₂)、(CH₂)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)_mであり、mはO、1または2、もしくはNR^aであり、R^aは水素またはC_1-8アルキル基である）； R¹は、N、OまたはS(O)_mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし環は2個の隣接するOまたはS(O)_m原子を含まず、この環は(a)カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、C₅ _-8 アルキル、C_5-8アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシル、C_4-8アルキルシクロアルコキシ、C_5-8アルキルカルボニル、C_5-8アルコキシカルボニル、N-C_1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル、ヒドロキシアミノ、C_1- ₄ アルコキシアミノ、C_2-4アルカノイルオキシアミノ、フェニル、フェノキシ、4 -ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1- ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル、ジオキソラニル、C_1-8アルキルチオ、アリールチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ-C_1- ₄ アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、C_2-4アルカノイルオキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、カルボキシ-C_1-4アルキル、ホルミル-C_1-4 アルキル、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4-アルキル、カルバモイル-C_1-4アルキル、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4アルキル、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルキル、アミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキル、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_1-4アルキル、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_1-4 アルキレン-(C_1-4アルキル)アミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキレン-(C_1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C_1-4アルキレン-(C_1-4アルキル)アミノ、フェニル-C_1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C_1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C_1-4 アルキル、イミダゾール-1-イル-C_1-4アルキル、ピペリジノ-C_1-4アルキル、モルホリノ-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オキシド-C_1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_1-4アルキル、ピペラジン-1-イル-C_1-4アルキル、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルコキシ-C₁ _-4 アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルキルアミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4 アルキルアミノ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_2-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルキルチオ-C_1-4アルキル、フェノキシ-C_1-4アルキル、アニリノ-C_1-4アルキル、フェニルチオ-C_1- ₄ アルキル、シアノ-C_1-4アルキル、ハロゲノ-C_2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C_2-4 アルコキシ、C_2-4アルカノイルオキシ-C_2-4アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルコキシ、カルボキシ-C_1-4アルコキシ、ホルミル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4アルコキシ、カルバモイル-C_1-4アルコキシ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルコキシ、アミノ-C_2-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルコキシ、ジ-[ C_1-4アルキル-C_2-4アルコキシ]アミノ-C_2-4アルコキシ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_2-4アルコキシ、C_2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C_1-4アルコキシ、フェノキシ-C_2-4アルコキシ、アニリノ-C_2-4アルコキシ、フェニルチオ-C_2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルコキシ、ピペリジノ-C_2-4アルコキシ、モルホリノ-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ -1-オキシド-C_2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_2-4アルコキシ、ピペラジン-1-イル-C_2-4アルコキシ、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_2-4 アルコキシ、ピロリジン-1-イル-C_2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C_2-4アルコキシ、ハロゲノ-C_2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルキルアミノ、C₂ _-4 アルカノイルオキシ-C_2-4アルキルアミノ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルキルアミノ、カルボキシ-C_1-4アルキルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニル-C_1-4アルキルアミノ、カルバモイル-C_1-4アルキルアミノ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_1-4 アルキルアミノ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_1-4アルキルアミノ、アミノ-C_2-4アルキルアミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルキルアミノ、ジ-[C_1-4 アルキル]アミノ-C_2-4アルキルアミノ、フェニル-C_1-4アルキルアミノ、フェノキシ-C_2-4アルキルアミノ、アニリノ-C_2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル- C_2-4アルキルアミノ、ピペリジノ-C_2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C_2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-C_2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキシド-C_2-4 アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C_2-4アルキルアミノ、ピペラジン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、4-C_1-4アルキルピペラジン-1-イル-C_2-4 アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、フェニルチオ-C_2-4アルキルアミノ、C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニルアミノ、C_1-4アルキルスルホニルアミノ、C₁ _-4 アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3-フェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ハロゲノ-C_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C_2-4アルカノイル-(C_1-4アルキル)-アミノ、C_1-4アルコキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、カルボキシ-C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルコキシカルボニル- C_2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、N-C_1-4アルキルカルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル-C_2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C_2-4アルカノイルアミノ、C_1-4アルキルアミノ-C_2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C_1-4アルキル]アミノ-C_2-4アルカノイルアミノから独立して選択され；かつ、ここで該ベンズアミドまたはベンゼンスルホンアミド置換基、もしくはR¹置換基のいずれかのアニリノ、フェノキシまたはフェニル基は所望により1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置換基がその環に所望により1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置換基がその環に所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよい１以上の基によるか；もしくは(b)M¹-M²-M³-M⁴、M¹-M⁵またはM¹-M²-M^3'-M⁶ （ここで、 M¹はC_1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH₂基はCO基で置換されていてもよく； M²はNR¹²またはCR¹²R¹³を表し、ここでR¹²およびR¹³はそれぞれ独立に、Hまたは C_1-4アルキル基を表し； M³はC_1-4アルキル基を表し； M^3'はC_1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M⁴はCN、NR¹²S(O)_mR¹³、S(O)_mNR¹⁴R¹⁵、CONR¹⁴R¹⁵、S(O)_mR¹³またはCO₂R¹³を表し、ここでR¹²、R¹³およびmは前記定義に同じであり、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立に、HまたはC_1-4アルキル基を表し、あるいはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりN、OまたはS(O)_mから選択される1個または2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環において存在するいずれの窒素原子も所望によりC_1-4アルキル基で置換されていてもよく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有していてもよく； M⁵はNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここでR¹⁴およびR¹⁵は前記定義に同じであるか、もしくはM⁵は基（式中、tは2〜4を表し、R¹⁶はOH、OC_1-4アルキルまたはNR¹⁴R¹⁵を表す）を表し；かつ、 M⁶はC_3-6シクロアルキル基、NR¹⁴R¹⁵基（ここでR¹⁴およびR¹⁵は前記定義に同じ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表す）から独立して選択される１以上の基のいずれかで置換されており；かつ、R¹は所望によりさらに1個または2個のハロゲノ、C_1-4アルキルまたはC_1-4 アルコキシ基で置換されてもよく： R²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C_1-4アルキルおよびC_1-4アルコキシからなる群より選択され； R⁵はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-[C_1-4アルキル]アミノ、C_1-4アルキルチオ、C_1- ₄ アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、C_1-4アルキルカルボニル、C_1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C_1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C₁ _-4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され、かつnは1、2または3であり； R³はZR⁴基であり、ここでZは(CH₂)p基（pは0、1または2である）を介してR⁴と結合しており、かつ、ZはV(CH₂)、V(CF₂)、(CH₂)V、(CF₂)V、V(CRR')、V(CHR)またはV基（RおよびR'はそれぞれC_1-4ルキルである）を表し、かつここでVは0、1または2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、スルホンアミド、アミド、O、S(O)_mまたはNR^b（R^bは水素であるか、またはR^bはC_1-4アルキルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R⁴は所望により置換されていてもよいC_3-6シクロアルキルであるか、もしくは所望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり；あるいはR³はZR⁴基であり、ここでZはNR^bであり、かつ、NR^bおよびR⁴はともに所望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分を形成し；は、同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはS(O)_m（mは前記定義に同じ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5、6または7員の複素環を表し、この複素環はピリジンまたはピリミジン環内の結合を含めて総数1、2 または3個の二重結合を含有する、ただしこの複素環はプリンの一部を形成することはなく、かつこの縮合複素環は2個の隣接するOまたはS(O)_m原子は含まない｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 2.R¹が、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、またR¹⁴およびR¹⁵が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5-または6-員環を表し、かつ、該環が1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に同じであり；ただし、R¹が4-ピリドン-1-イル、4-ピリドン-1-イル-C_1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C_2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1-イルまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換された5または6員複素環を表す場合は除かれる、請求項１に記載の化合物。 3.XがNである、請求項１または請求項２に記載の化合物。 4.YがNR^b、NR^b(CH₂)、または(CH₂)NR^bであり、好ましくはYがNR^bであり、かつ、R^bが好ましくは水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 5.R¹が、ジオキソラニルまたはヒドロキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルまたはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキルから選択される１以上の基で置換され、かつ所望によりさらに１以上のC_1-4アルキル基で置換されてもよい、前記に定義した5または6員複素環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 6.R¹が、請求項１または請求項２で定義したM¹-M²-M³-M⁴、M¹-M⁵またはM¹-M²- M^3'-M⁶から選択されるR³基で置換された、請求項１で定義した5または6員複素環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 7.M¹がCH₂、CO、CH₂CH₂またはCH₂COを表し；M²がNR¹²を表し、ここでR¹²は請求項１の定義に同じであり；M³がCH₂、CH₂CH₂またはプロピルを表し;M^3'がCH₂、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存在せず；M⁴がSOR¹³、SO₂R¹ ³ 、NR¹²SO₂R¹³、CO₂R¹³またはCONR¹⁴R¹⁵を表し、ここでR¹²およびR¹³は請求項１の定義に同じであり、また、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立にHまたはC_1-4アルキルを表し；M⁵が、NR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも所望によりC_1-4アルキル基で置換されていてもよく；もしくはM⁵は基（式中、tは2または3を表し、R¹⁶は0H、NH₂、N(C_1-4アルキル)₂またはOC_1-4アルキルを表し；さらに好ましくはR¹⁶はNH₂またはN(CH₃)₂を表す）を表し；もしくはM⁵はNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立に水素またはC_1- ₄ アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し；かつ、M⁶はNR¹⁴R¹⁵基を表し、ここで、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれ独立にC_1-4アルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR¹⁴およびR¹⁵はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を（この環において存在する窒素原子はいずれも所望によりC_1-4アルキル基で置換されていてもよい）、好ましくはメチル基を表し；またはM⁶はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環系を表す、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の化合物。 8.M²-M³-M⁴がα-アミノカルボン酸またはそのメチルエステルもしくはアミドを表すか；もしくはM²-M³-M⁴がβ-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン酸、またはそのメチルエステルを表す、請求項１〜４、６または７のいずれか１項に記載の化合物。 9.M²-M³-M⁴がメチルスルホニルエチルアミノ、メチルスルフィニルエチルアミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィニルプロピルアミノ、メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、グリシン、グリシンアミドまたはグリシンメチルエステル基を表す、請求項１〜４または６〜８のいずれか１項に記載の化合物。 10.M¹-M⁵がピペラジニル-メチル、メチルピペラニジル-メチル、ピペリジニル -メチル、ピロリンアミドメチル、N,N-ジメチルプロリンアミド-メチル、イソプロピルアセトアミドまたはN-モルホリノアセトアミド基を表す、請求項１〜４、６または７のいずれか１項に記載の化合物。 11.M²-M^3'-M⁶がピリジルアミノ基を表す、請求項１〜４、６または７のいずれか１項に記載の化合物。 12.R¹がフラン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジンおよびオキサジアゾールからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 13.R¹がフラン、イミダゾールおよびオキサジアゾール、好ましくはフランから選択される、請求項１２記載の化合物。 14.R³がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ピリジルメチル、フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 15.Uがを表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。 16.炭素環または複素環部分に対する、また所望により置換された他の基に対する任意の置換基として、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC_1-4アルコキシカルボキシルが含まれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 17.XがNを表し；Uがピリジン環を表し；かつ、R¹がピリドピリミジン環系の6 位のある、請求項１〜４のいすれか１項に記載の化合物。 18.請求項１〜５または１７のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、もしくは所望によりヒドロキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルカノイル(C_1-4アルキル)アミノ、1,3-ジオキソラン-2- イル、C_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルまたはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC_1-4 アルキル基で置換されていてもよい、部分的にまたは完全に水素化されたこれらの基のいずれか、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの誘導体を表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 19.請求項１〜４または１７のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、もしくはメチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ- メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル -(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ )-メチル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC_1-4アルキル基で置換されていてもよい、これらの基のいずれか、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの部分的にまたは完全に水素化された誘導体を表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 20.請求項１８または請求項１９に記載の式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；YはNR^aを表し、ここでR^aは水素またはC_1-4アルキルであり；R¹はヒドロキシ-C_1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、C_1-4アルキルアミノ-C_1- ₄ アルキル、またはジ(C_1-4アルキル)アミノ-C_1-4アルキル、メチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラニジルメチル、ピペリジニルメチル、 N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチルおよびピリジルアミノメチルから選択される基で置換されたフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾール、好ましくはフランを表し；R²は水素を表し；R⁵は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R³はフルオロベンジルオキシ、ベンゼンスルホニルまたはベンジルアキシ、好ましくはベンジルオキシを表す｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 21.(4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ-酢酸メチルエステル； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； 2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルフィニル-エチルアミノ)- メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸； (5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-{-5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド； (4-ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物。 22.(4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ )メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2S)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミドから選択される、請求項２１記載の化合物およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物。 23.１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、少なくとも１種の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を含んでなる医薬組成物。 24.単位投与形態であり、かつ、式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を70〜700mg含んでなる、請求項２３記載の医薬組成物。 25.治療に使用される式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物。 26.異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療における式( I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用。 27.癌および悪性腫瘍の治療における式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用。 28.乾癬の治療における(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用。 29.ヒトまたは動物験体に有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を投与する、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介在する疾患を患うヒトまたは動物験体の治療方法。 30.(a)式(II) ｛式中、U、XおよびR²は請求項１の定義に同じであり、かつ、LおよびL'は好適な脱離基である｝の化合物と、式(III)｛式中、Y、R³、R⁵およびnは請求項１の定義に同じである｝の化合物とを反応させて、式(IV) の化合物を製造し、続いて(b)好適な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりU環上にR¹基を置換し；次いで、所望により、(c)それによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式(I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 31.請求項３０で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、脱離基L 'の置換によりU環上にR¹基を置換し、次いでそれによって得られた式(V) の生成物を請求項３０で定義した式(III)の化合物と反応させ、続いて所望により、それによって得られた式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換させる、請求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 32.式(V)の化合物を、式(VI) の化合物を好適な試薬と反応させてU環上にR¹基を置換して、式(VII) の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを導入することにより製造してもよい、請求項３１記載の方法。 33.(a)請求項３０で定義した式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し；続いて(b)Z基を、好適な試薬によりR¹基に変換し；次いで所望により、(c)それにより得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式 (I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 34.(a)請求項３０で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し；続いて(b)Z基を、好適な試薬によりR¹基に変換し； (c)得られた生成物を請求項３０で定義した式(III)の化合物と反応させ；次いで所望により、(d)それによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 35.請求項３０〜３２のいずれか１項で定義された式(II)、(III)、(IV)、(V) 、(VI)および(VII)（式中、X、Y、U、R¹、R²、R³、R⁵およびnは請求項１〜２０のいずれか１項の定義に同じである）で示される化合物。