CZ8799A3 - Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ8799A3
CZ8799A3 CZ9987A CZ8799A CZ8799A3 CZ 8799 A3 CZ8799 A3 CZ 8799A3 CZ 9987 A CZ9987 A CZ 9987A CZ 8799 A CZ8799 A CZ 8799A CZ 8799 A3 CZ8799 A3 CZ 8799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
compound
furan
pyrido
Prior art date
Application number
CZ9987A
Other languages
English (en)
Inventor
George Stuart Cockerill
Malcolm Clive Carter
Stephen Barry Guntrip
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614756.6A external-priority patent/GB9614756D0/en
Priority claimed from GBGB9625495.8A external-priority patent/GB9625495D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ8799A3 publication Critical patent/CZ8799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Korejzová Zdeňka JUDr., Spálená 29, Praha 1, 11000;
(54) Název přihlášky vynálezu:
Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, . způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek (57) Anotace:
Vynález se týká substituovaných heteroaromatických sloučenin,, zvláště substituovaných bicyklických heteroaromatických sloučenin, ve kterých jeden kruh je pyridin nebo pyrimidin vzorce /1/, které jsou inhibitory proteinové tyrozinkinázy. Popisují se sloučeniny, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin a Jejich použití v lékařství, zvláště pro léčení rakoviny a lupénky.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl6:
C 07 D 471/04 A 61 K 31/505 . C 07 D 213/30 C 07 C 211/45 // (C 07 D 471/04,
C 07 D 239:00, C 07 D 221:00)
R3
-J .···· ···· ί 9 9 4 ·· 99
999
9
9*9
9
BICYKLICKÉ HETEROAROMATICKÉ SLOUČENINY, ZPŮSOB JEJICH VÝROBY A FARMACEUTICKÝ i
PROSTŘEDEK
Oblast techniky s Předkládaný vynález se týká řady substituovaných heteroaromatických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Vynález se zvláště týká bioizoesterů chinolinu a chinazolinových derivátů, které inhibují protein tyrozinkinázu.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrozínkinázy katalyzují fosforylaci specifických tyrozylových zbytků u různých proteinů účastnících se regulace buněčného růstu a diferenciace (A. F. Wílks, Progress in Growth
Factor Research, 1990, 2, 97 - 111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57 - 64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377 - 387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995.-7(4)^67 - 277; A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol, 1996, 8(3). 394 - 401). Proteinové tyrozínkinázy mohou být široce klasifikovány jako receptorové (například EGFr, c20 erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) nebo nereceptorové (například csrc, lek, Zap70) kinázy. Nevhodná nebo nekontrolovaná aktivace mnoha těchto kináz, odchylná aktivita proteinové tyrozínkinázy, například v důsledku nadměrné exprese nebo mutace, vede podle výzkumů k nekontrolovanému růstu buněk.
Odlišná aktivita proteinových tyrozinkináz, jako je c-erbB-2, csrc, c-met, EGFr a PDGFr se pravděpodobně účastní zhoubného bujení u lidí. Předpokládá se, že zvýšená aktivita EGFr se například vyskytuje u rakoviny odlišné od karcinomu malých buněk plic, rakoviny • 9
-2•» v* • · · 4 t • · * · » • · ········
močového měchýře, hlavy a krku a zvýšená aktivita c-erbB-2 se vyskytuje u rakovin mléčné žlázy, vaječníků, žaludku a pankreatu. Inhibice proteinových tyrozinkináz by měla proto vést k léčení například výše uvedených tumorů.
Odlišná aktivita proteinové tyrozinkinázy byla také ukázána u řady dalších onemocnění: lupénky (Dvir a další, J. Cell. Biol; 1991, 113. 857 - 865), fibrózy, aterosklerózy, restenózy (Buchdunger a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258 - 2262), autoimunitních onemocnění, alergie, astmatu, odmítání transplantátů (Klausner a Samelson, Cell; 1991, 64, 875 - 878), zánětů (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446 - 2454), trombózy (Safari a další, FEBS; 1990, 263(1), 104 - 108) a onemocnění nervového systému (Ohmichi a další, Biochemistry, 1992, 31_, 4034 - 4039). Inhibitory specifických proteinových tyrozinkináz účastnících se na těchto onemocněních, například PDGF-R u restenózy a EGF-R u lupénky, by měly vést k novým způsobům léčení těchto poruch. P56lck a zap 70 jsou indikovány u těch onemocnění, u kterých jsou hyperaktivní T buňky, jako například revmatoídní artritida, autoimunítní onemocnění, alergie, astma a odmítání štěpů. S velkou řadou chorobných stavů (například tumorogeneze, lupénky, revmatoídní artritidy}.^ je spojen proces angiogeneze a bylo ukázáno, že může být řízen působením celé řady receptorových tyrozinkináz (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50 - 63).
EP 0635507 popisuje třídu tricyklických chinazolinových derivátů vzorce;
4 4444
-3 • 4
4444 4444
44
kde R1 a R2 spolu tvoří specifikované popřípadě substituované skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom tak, že tvoří 5 nebo 6členný kruh, ve kterém je atom dusíku v poloze 6 chinazolinového kruhu; R3 znamená nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxy, halogen, (1-4C)a!ky!, (1-4C)a!koxy di-[(1-4C)alkyl]amíno, nebo (24C)alkanoylamino. Výše uvedená citace uvádí, že receptorové tyrozinkinázy obecně, které jsou důležité při přenosu biochemických signálů zahajujících replikaci buněk, jsou často přítomny se zvýšenými hladinami nebo s vyššími aktivitami u běžných rakovin člověka, jako je io rakovina mléčné žlázy (Sainsbury a další, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458). Předpokládá se, že inhibitory receptorových tyrozinkináz by měly být účinné jako inhibitory růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a další, Science, 1988, 242, 933). Účelem této citace je proto poskytnutí chinazolinových derivátů, které inhibují receptorové tyrozinkinázy účastnící se řízení tumorigenního fenotypu.
WO 95/15758 popisuje arylové a heteroarylové chinazolinové deriváty vzorce
kde X znamená vazbu, O, S, SO, SO2, C=C, C=C, CH2 a NH; Ar znamená fenyl, naftyl, naftaienyl, indolyl, pyridyl, píperidinyl, 25 piperazinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienyl, indanyl, pyrazolyl a 1,4-benzodioxanyi; a R5, Rs a R7 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl, alkylthio, cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, aryl, halo, haloalkyl, karboxy nebo karbalkoxy; jako inhibitory CSF-1R a/nebo p56lck receptorové tyrozinkinázové aktivity.
• 9 9 » Β • ♦ ·
-4WO 95/19774 popisuje bicyklické deriváty vzorce:
«« ····
* · · Β Β »·»· ·9 99
ve kterých A až E znamenají atom dusíku nebo uhlíku a alespoň jedna ze skupin A až E je atom dusíku; nebo znamenají dva sousedící atomy N, O nebo S; Ri je H nebo alkyl a n je 0, 1 nebo 2; m je 0 až 3 io a R2 znamená popřípadě substituovaný alkyl, alkoxy, cykloalkoxy, cykloalkoxy, nebo dvě skupiny R2 spolu tvoří karbocykl nebo heterocykl. Uvádí se, že sloučeniny inhibují receptorovou tyrozinkinázu epidermálního růstového faktoru a navrhuje se použití včetně léčby rakoviny, lupénky, ledvinové choroby, pankreatitidy a použití při antikoncepci.
WO 96/07657 popisuje pyrimido[5,4-d]pyrimidinové deriváty vzorce:
kde Ra je atom vodíku nebo alkyl; Rb je případně substituovaný fenyl; a Rc je atom vodíku, halo, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylaryl, 25 aralkyl, OH, popřípadě substituovaná skupina alkoxy, cykloalkoxy, aryloxy, aralkoxy, merkapto, popřípadě substituovaný alkyl- nebo arylsulfenyl, -sulfinyl nebo -sulfonyl a substituovaná skupina alkylenimino; jako inhibitory EGF-R.
-5• a *a * · a · * · • 9 • 9
99 9 9 999
9 9
9 · • 9 9 9
09 ·· aa • a · • · ·
999 999
9
WO 96/09294 popisuje chinolinové a chinazolínové deriváty vzorce:
R6
kde X je N nebo CH; Yje O, S, CH2O a NH; R6 znamená fenoxy, benzyloxy, benzylmerkapto, benzylamino, benzyl, anilino, benzoyl, anilinokarbonyl, anilinomethyl, fenylethinyl, fenylethenyl, fenylethyl, fenylthio, fenylsulfonyl, benzylthio, benzylsulfonyl, fenylthiomethyl, fenylsulfonylmethyi, fenoxymethyl, thienylmethoxy, furanylmethoxy, cyklohexyl a cyklohexylmethoxy; a R1, R2, R3 a R3 je řada možných substituentů, mezi které převážně nepatří heterocyklické kruhové systémy; jako inhibitory proteinových receptářových tyrozinkináz, zvláště jako inhibitory c-erbB-2 a/nebo p56lck.
WO 96/15118 popisuje chinazolínové deriváty vzorce:
kde X znamená O, S, SO, SO2, CH2l OCH2, CH2O a CO; Q znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu a různé 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny; n je 0, 1, 2 nebo 3 a každá skupina R2 znamená nezávisle halogenovou skupinu, skupinu trifluormethyl, hydroxy, amino, nitro, kyano, Ci.4alkyl, C1.4alkoxy, Ci.4alkylamino, diC^alkylamino nebo C2.4alkanoylamino; m je 1, 2 nebo 3 a R’ znamená it ····
-6• ♦ ···»«»«
·«*
9 řadu možných substituentů, převážně nezahrnujících heterocyklické kruhové systémy; jako inhibitory receptářové tyrozinkinázy, zvláště inhibitory EGF-R.
WO 96/15128 popisuje pyrido[2,3-d]pyrimidinové a s ňařthyridinové deriváty vzorce:
kde X je CH nebo N; B je halo, hydroxy nebo NR3R4; Ar znamená nesubstituovaný a substituovaný fenyl nebo pyridyl; a Ri, R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, amino, Ci-ealkylamino, diCi-salkylamino, nesubstituované a substituované aromatické nebo 15 heteroaromatické skupiny, a nesubstituované a substituované skupiny
C^alkyl, C^alkenyl nebo C2.salkinyl.
WO 96/16960 popisuje chinazolinové deriváty vzorce:
kde m je 1 nebo 2; každá skupina R' nezávisle znamená atom vodíku a Ci-4alkoxy; n je 1, 2 nebo 3; každá skupina R2 nezávisle 25 znamená atom vodíku, halogen a Cb4alkyl, nebo R2 je aryl- nebo heteroaryl- obsahující skupina, včetně skupin pyridylmethoxy a benzoyl; a Ar je substituovaná nebo nesubstituované 5- nebo 9-čIenná dusíkem spojená heteroarylová skupiny obsahující až čtyři atomy ···· dusíku, zvláště imidazol-1-yl, imidazolin-lyl, benzimidazol-1-yl, pyrazol-1-yl a 1,2,4-triazol-1 -yl; jako inhibitory receptorové tyrozinkinázy, zvláště inhibitory EGF-R.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout sloučeniny vhodné pro léčení poruch podmíněných aktivitou proteinové tyrozinkinázy a zvláště léčení výše uvedených poruch.
Navíc k léčení tumorů ukazuje předkládaný vynález, že inhibici, včetně preferenční inhibice příslušné aktivity proteinové tyrozinkinázy mohou být účinně léčeny také další poruchy podmíněné aktivitou proteinové tyrozinkinázy.
Široké inhibiční spektrum proteinové tyrozinkinázy nemusí často poskytovat optimální léčení například tumorů a mohlo by být dokonce v určitých případech pro pacienta škodlivé, protože proteinové tyrozinkinázy hrají nezbytnou úlohu při normální regulaci buněčného růstu.
Další předmět předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí sloučenin, které přednostně inhibují proteinové tyrozinkinázy jako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr^src, lek, Zap70 a fyn.
2o Za přínos je také považována přednostní inhibice malých skupin proteinových tyrozinkináz, například c-erbB-2 a c-erbB-4 nebo c-erbB2, c-erbB-4 a EGF-R.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin použitelných při léčení onemocnění spojených s proteinovou 2s tyrozinkinázou, které minimalizují nežádoucí vedlejší účinky u pacienta.
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin, které mohou být použity pro léčení poruch podmíněných proteinovými tyrozinkinázami a mají zvláště protirakovinné účinky. Konkrétně jsou ·· ♦· • · · · • · « · ··· Ml • ·
9 a a
-8*· • 9 ··»· » · · ( ·· sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné inhibitory proteinových tyrozinkináz jako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70, a fyn, a tím umožňují klinické zvládnutí konkrétních postižených tkání.
|t s Předkládaný vynález se zvláště týká léčení maligních procesů u člověka, zvláště tumorů mléčné žlázy, rakoviny plic odlišné' ód karcinomu malých buněk plic, tumorů vaječníků, žaludku a pankreatických tumorů, zvláště tumorů řízených EGFr nebo erbB-2, s použitím sloučenin podle předkládaného vynálezu. Vynález například to zahrnuje sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti proteinové tyrozinkináze c-erbB-2 často přednostně vzhledem k receptorové kináze EGF a tím umožňují léčení tumorů řízených c-erbB-2, Vynález však také zahrnuje sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti receptorovým kinázám jak c-erbB-2, tak i EGF-R a tím dovolují léčení širšího spektra tumorů.
Vynález konkrétněji ukazuje, že inhibicí příslušné aktivity proteinové tyrozinkinázy mohou být relativně selektivně léčeny poruchy podmíněné aktivitou proteinové tyrozinkinázy, čímž je možno minimalizovat potenciální vedlejší účinky.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I):
R3
nebo její sůl; kde X je N nebo CH;
φ* ···· φφ φφφ φ» • ·
* * · * φφφ φφφ φφφφ β β *♦ ·* φ« ίϊ
Υ je skupina W(CH2), (CH2)W nebo W, kde W je O, S(0)m kde m je 0, 1 nebo 2, nebo NRa kde Ra je atom vodíku nebo Cvealkylová skupina;
R1 znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 1 s až 4 heieroatomy zvolané z N, O nebo S(O)m, kde m je jak definováno výše, s podmínkou, že kruh neobsahuje dva sousedící atomy O nebo S(O)m, kde kruh je substituován buď (a) jednou nebo více skupinami ze skupiny karbamoyl, ureido, guanidino, C5-salkyl, C5-8alkoxy, Ca-scykloalkoxyl, C4-8alkylcykloalkoxy, C5.8alkylkarbonyl, io C5.8alkoxykarbonyl, N-Ci.4alkylkarbamoyl, N.N-di-fCi.4alkvnkarbamoyl, hydroxyamino, Ci.4alkoxyamino, C2.4 alkanoyloxyamino, fenyl, fenoxy,
4-pyridon-1-yl, pyrrolidin-1 -yl, imidazol-1 -yl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-1-oxid, thiomorfolino-1,1 -dioxid, piperazin-1-yl, 4-Ci-4alkylpiperazin-1-yl, dioxolanyl, Ci-8alkylthio, arylthio, C1.4alkylsulfinyl, Ci.4alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, halogeno-Ci.4alkyl, hydroxy-Ci.4aIkyl, C2-4alkanoyloxyCi.4alkyl, Ci.4alkoxy-Ci^alkyl, karboxy-C^alkylalkyl, formyl-Ci-4alkyl, Cj^alkoxykarbonyl-Cmalkyl, karbamoyl-CV4alkyl, N- alkylkarbamoylCi.4alkyl, N,N-di-fCi.4alkvHkarbamovl-Ci.4alkvl. amino-CMalkyl;
Ci-4alkylamino-C1.4alkyl, di-tC^alkylJamino-C^alkyl, di-[Ci.4alkyl](Ci.4alkyl)amino, C-^alkylamino-Cig alkylen-(Ci.4alkyl)amíno, hydroxy-Ci.4alkylen-(C14alkyl)amino, fenyI-Ci-4aIky1, 4-pyridon-1 -y 1Ci.4alkyl, pyrrolidin-1-yl-Ci.4alkyl, imidazol-1-yl-Ci.4alkyl, piperidinoCi-4alkyl, morfolÍno-Ci-4aIkyl, thiomorfolino-C1.4alkyl, thiomorfolino-1 25 oxid-Ci.4alkyl, thiomorfolino-1,1-dioxid-Ci_4alkyl, piperazín-1-ylCi,4alkyI, 4-C1.4aIkylpiperazin-1 -yI-Ci-4aIkyI, hydroxy-C2-4alkoxyC1-4alkyl, Ci.4alko-xy-C2-4alkoxy-Ci.4alkyl, hydroxy-C2.4alkylaminoCi.4alkyl, Ci.4alkoxy-C2-4alkylamino-Ci.4alkyl, Ci-4 alkylthio-Ci-4alkyl, hydroxy-C2.4alkylthio-Ci.4alky!, Ci.4alkoxy-C2.4alkylthio-Ci-4alkyl,
3o fenoxy-Ci.4alkyl, anilino-Ci.4alky, fenylthio-Ci.4alkyl, kyano-Ci.4alkyl, halogeno-C2.4alkoxy, hydroxy-C2.4alkoxy, C2.4alkanoyloxy-C2-4alkoxy, C1-4alkoxy-C2.4alkoxyl karboxy-C^alkoxy, formyl-Ci-4alkoxy,
4 4 • · ·
4 4
4 4 4
44 • 4 4··4 φ» • 4 4 4 • 4 4 V
444 444
4
99
C1.4alkoxykarbonyl-C--4alkoxy, karbamoyl-Ci-4alkoxy, NCi.4alkylkarbamoyl-Ci-4alkoxy, N,N-di-(Ci.4 alkyl)karbamoyl-Ci.4alkoxy, amino-C2-4alkoxy, C1.4alkylamino-C2.4alkoxy, di-[Ci-4alkylC2.4alkoxy]amino-C2.4alkoxy, di-[C14alkyi]amino-C2.4alkoxy1
C2.4alkanoyloxy, hydroxy-C2.4 alkanoyloxy, Ci-4alkoxy-C2-4alkanoyloxy, fenyl-Ci-4alkoxy, fenoxy-C2.4alkoxy, anilino-C2-4alkoxy, fenylthioC2.4alkoxy, 4-pyridon-1-yl-C2 /.alkoxy, piperidino-C2.4alkoxy, morfolinoC2.4alkoxy, thiomorfolÍno-C2-4alkoxy, thiomorfolino-1 -oxid-C2.4alkoxy, thiomorfolino-1,1 -dioxid-C2.4alkoxy, piperazin-1 -yl-C2.4alkoxy, 4io Ci.4alkylpiperazin-1 -yl-C2.4alkoxy, pyrrolidin-1 -yl-C2-4alkoxy, imidazol1 -yl-C2-4alkoxy, halogeno-C2.4alkylamino, hydroxy-C2.4alkylamíno, C2-4alkanoyloxy-C2-4alkylamino, Ci.4alkoxy-C2-4alkylamino, karboxyCi.4alkylamino, Ci.4alkoxykarbonyl-Ci.4alkylamino, karbamoylCi.4alkylamino, N-Ci.4alkylkarbamoyl-Ci.4alkylamino, N,N-di15 [Ci.4alkyl]karbamoyl-Ci.4 alkylamino, amino-C2-4alkylamino, Ci-4alkylamino-C2-4alkylamino, di-[Ci-4alkyl]amino-C2-4alkylamino, fenyl-Ci-4alkylamino, fenoxy-C2.4alkylamino, anilino-C2-4alkylamino, 4pyridon-1-yl-C2.4alkylamino, piperidino-C^alkylamino, morfolinoC2.4alkylamino, thiomorfolino-C2.4 alkylamino, thiomorfolino-1-oxid20 C2.4alkylamino, thiomorfolino-1,1-dioxid-C2.4alkylamino, piperazin-1-ylC2-4alkylamino, 4-C1.4alkyl-piperazin-1-yl-C2.4iáíkylamino, pyrrolidin-1 yl-C2-4alkylamino, imidazol-1-yl-C2.4alkylamino, fenylthioC2.4alkylamino, C2.4 alkanoylamino, Ci.4alkoxykarbonylamino, Ci.4alkylsulfonylamino, Ci-4 alkylsulfinylamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenylureido, 2- oxopyrrolidin-1-yl, 2,5dioxopyrrolidin-1-yl, halogeno-C2.4alkanoylamino, hydroxyC2-4alkanoylamino, hydroxy-C2-4alkanoyl-(C1.4alkyl-amino, Ci.4alkoxyC2.4alkanoylamino, karboxy-C2-4alkanoylamino, Ci.4alkoxykarbonylC2.4alkanoylamino, karbamoyl-C2.4alkanoylamino, N30 Ci-4alkylkarbamoyl-C2.4alkanoylamino, N,N-di-íCÁ.,ialkvl)karbamovlC2.4alkanoylamino, amino-C2-4alkanoylamino, Ci,4alkylaminoC2.4alkanoylamino nebo di-ICv^lkylJamino-C^alkanoylamino; a kde
*99 9
99 • · • 9
9»
9 • 99 99
9*· ** • 9 9 9 • · 9 · *99 999 * 9 ·· 99 uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent nebo jakákoliv anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina na substituentu R1 může případně nést jeden nebo dva halogenové, Ci-4alkylové nebo Ci-4alkoxylové substituenty; a kde jakýkoliv substituent obsahující s heterocyklický kruh může případně nést jeden nebo dva halogenové,
Ci-4alkylové nebo Ci-4alkoxylové substituenty na uvedeném kruhu; a kde jakýkoliv substituent obsahující heterocyklický kruh může popřípadě nést na uvedeném kruhu jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo;
io nebo (b) jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z
Μ1 -Μ2 -Μ3 -Μ4, Μ1 -M5 nebo Μ1 -M2 kde
M1 znamená Ci-4alkylovou skupinu, kde skupina CH2 je případně nahrazena skupinou CO;
M2 znamená NR12 nebo CR12R13, ve kterých R12 a R13 nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu nebo není přítomna;
M4 znamená CN, NRl2S(O)mR13, S(O®Ř14R15, CONR14R15,
2o S(O)mR13 nebo CO2R13, ve kterých R12, R13 a m jsou jak definováno výše a R14 a R15 každá nezávisle znamená H nebo Ci-4alkyi, nebo R14 a R15 spolu,s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5nebo 6-členný kruh popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z N, O nebo S(O)m, přičemž v tomto kruhu jakýkoliv přítomný
2s atom dusíku může být popřípadě substituován Ci.4alkylovou skupinou, a kde tento kruh může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo;
M5 znamená skupinu NR14R15, kde R14 a R15 jsou jak definováno výše, nebo M5 znamená skupinu •4 «4 • 4 4 4 • 4 • 4 4
4
4444 44*4
-12tt ·»··
4 4 • 4 4
4 4 • 4 4 4 • 4 44 ♦· 44 » 4 4 4 • 4 4 4 ♦·· *44 *
9 *0
R^-^O kde t znamená 2 až 4 a R16 znamená OH, OCi.4aikyi nebo NR14R15; a
M6 znamená C3^cykloalkylovou skupinu, skupinu NR14R15, kde R14 a R15 jsou jak definováno výše, nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z N, O nebo S;
a R1 je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma skupinami halogen, Cv4alkyl nebo Ci.4alkoxy;
R2 je zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, C14alkyl a Ci.4alkoxy;
každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci-4alkyl, CMalkoxy, Ci-4alkylamino, di[Ci_4alkyl]amino, Ci.4alkylthio, Ci.4alkylsulfinyl, Cv4alkylsulfonyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkylkarbamoyl, di-[Ci-4alkyl]karbamoyl, karbamyl, C^alkoxykarbony!, kyano, nitro a trifluormethyl, a n je 1, 2 nebo 3;
R3 je skupina ZR4, kde Z je připojeno na R4 prostřednictvím skupiny. (CH2)P, kde p je 0, 1 nebo 2 a Z znamená skupinu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR’), V(CHR) nebo V, kde R a R’ jsou vždy Cm alkyl a kde V je hydrokarbylová skupina obsahující 0, 1 nebo 2 atomy uhlíku, karbony!, dikarbonyl, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Rb je Ci-4alkyl; a R4 je popřípadě substituovaná C3^cykloalkylová nebo popřípadě substituovaná 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná karbocyklická nebo heterocyklické skupina;
-13- .··
4» **· • · • 4
popřípadě substituovanou 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-člennou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
znamená fúzovaný 5, 6 nebo 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 5 heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou zvoleny ze skupiny N, O nebo S(O)m, kde m je jak definováno výše, kde heterocyklický kruh obsahuje celkem 1, 2 nebo 3 dvojné vazby včetně vazby v pyridinovém nebo pyrimidinovém kruhu s podmínkou, ze heterocyklický kruh netvoří část purinu, a že fúzovaný heterocyklický kruh neobsahuje dva sousedící atomy O nebo S(O)m.
V rámci vynálezu jsou také zahrnuty solváty sloučenin vzorce
0).
Heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo více kruhů, které mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické, a které mohou nezávisle obsahovat v každém kruhu jeden nebo více heteroatomů.
Karboxylové skupiny obsahují jeden nebo více kruhů, které mohou být nezávisle nasycené, nenasycené nebo aromatické, a které obsahují pouze atomy uhlíku a vodíku.
Vhodně je 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná heterocyklická část zvolena ze skupiny zahrnující: furan, dioxolan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrrolidin, pyran, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperidin, oxazol, izoxazol, oxazofín, oxazolidin, thíazol, izothiazol, thiadiazol, benzofuran, indol, izoindol, chinazolin, chinolin, izochínolin a keíal.
«· ·« «· ··««
···,·> · « · · • · · • · · « · · « • · · · ·· »* ·* ·» » · · · * · · · ··» *·* * * ·· »«
Vhodně je 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10-členná karboxylová část zvolena ze skupiny zahrnující: fenyl, benzyl, inden, naftalen, tetralin, dekalin, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cykloheptyl.
Termínem halo se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkylová skupiny obsahující tři nebo více atomů uhlíku může být přímá, větvená nebo cyklizovaná.
V jednom provedení je skupiny R1 jak definována výše s výjimkou, jestliže jakýkoliv substituent obsahující heterocyklický kruh nese na uvedeném kruhu jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo; a R14 a R15 jsou jak definováno výše s výjimkou, jestliže spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný kruh a uvedený kruh nese jeden nebo dva substituenty oxo nebo thioxo; kromě toho R1 může znamenat 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh substituovaný skupinami 4-pyridon-1-yl, 4-pyridon-1 -yl-Ci-4alkyl,
4-pyridon-1-yl-C2-4alkoxy, 4-pyridon-1-yl-C2.4 alky lamino, 2oxopyrrolidin-1 -yl nebo 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl.
V jednom provedení je X atom dusíku.
V dalším provedení je Y skupina NRb, NRb(CH2), nebo (CH2)NRb; Y je s výhodou NRba Rb je s výhodou atom vodíku nebo methyl.
V dalším provedení je R1 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh jak definováno výše, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny dioxolanyl, hydroxy-Ci.4alkyl, Ci.4alkylaminoCi.4alky! nebo di(Ci.4alkyl)amino-Ci.4alkyl a popřípadě je dále substituovaný jednou nebo více skupinami Ci.4alkyl.
Ve výhodném provedení je R1 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh jak definováno výše, substituovaný skupinou zvolenou z Μ1 -M2 -M3-M4, M^M5 nebo M1-M2-M3 -M6 jak je definováno výše.
V dalším provedení znamená skupina M2-M3-M4 α-, β-, nebo yamíno karboxylovou, sulfinovou nebo sulfonovou kyselinu nebo její Ci.4alkylester, amid nebo Ci-4alkyl- nebo di-(Ci.4alkyl)-amid.
I · t « » · · « • · · ♦··
-15···· ····
M1 znamená s výhodou CH2, CO, CH2CH2 nebo CH2C0, výhodněji CH2.
M2 znamená s výhodou NR12, kde R12 je jak definováno výše; výhodněji znamená R12 atom vodíku nebo methyl.
Μ3 znamená s výhodou CH2i CH2CH2 nebo propyl.
M3 znamená s výhodou CH2, ethyl, propyl, izopropyl nebo není přítomna.
M4 znamená s výhodou SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 nebo CONR14R15, kde R12 a R13 jsou jak definováno výše a R14 a R15 nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl; výhodněji znamenají skupiny R12, R13, R14 a R15 nezávisle H nebo methyl.
M5 znamená s výhodou skupinu NR14R1S, kde R14 a R1S spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom zvolený z N nebo O, kde 15 jakýkoli přítomný atom dusíku může být popřípadě substituován Cv 4alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou; nebo M5 znamená skupinu
kde t znamená 2 nebo 3 a R16 znamená OH, NH2, NíC^alky!^ nebo OCi.4alkyl; výhodněji znamená R16 NH2 nebo N(CH3)2.
M5 také s výhodou znamená skupinu NR14R15 kde R14 a R1S jsou každá nezávisle atom vodíku nebo skupiny Ci-4alkyl, výhodněji atom vodíku, methyl, ethyl nebo izopropyl.
M6 znamená s výhodou skupinu NR14R15, kde R14 a R15 každá nezávisle znamená Ci.4alkyl, výhodněji methyl, nebo R14 a R15 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5- nebo 6členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom zvolený z N nebo • · * · « · · · · • · * » * · ♦ »····♦ - Λ Λ ··»····*
- JO » 0··· ··♦· ·· ·Φ ·* ··
Ο, kde v tomto kruhu může být jakýkoliv přítomný atom dusíku popřípadě substituován C^alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou; nebo M6 znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z N nebo O.
V dalším výhodném provedení znamená M2-M3-M4 a-amino karboxylovou kyselinu nebo její methylester nebo amid.
V dalším výhodném provedení znamená skupiny M2-M3-M4 α-, βnebo y-aminosulfinovou nebo sulfonovou kyselinu, výhodněji β- nebo γ-amino sulfinovou nebo sulfonovou kyselinu, nejvýhodněji kyselinu βaminosulfonovou nebo její methylester.
Ve zvláště výhodném provedení znamená skupina M2-M3-M4 methylsuifonylethylamino, methylsulfinylethylamino, methylsulfonylpropylamino, methylsulfinylpropylamino, methylsulfonamidoethylamino, sarkosinamid, glycin, glycinamid, glycinmethylester nebo acetylaminoethylamino.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená M5 skupinu piperazinyl, methylpiperazinyl, piperidinyl, prolinamido nebo N,Ndimethylprolinamido.
V dalším zvláště výhodném provedeni,znamená M5 skupinu izopropylamino nebo N-morfolinyl.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená skupina M’-M5 skupinu izopropylacetamido nebo N-morfolinoacetamido.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená skupina M2M3-M6 skupinu pyridylamino, cyklopropylamino, N-(piperidin-4-yl)-Nmethylamino, N,N-dimethylaminoprop-2-ylamino, N-(2dimethylaminoethyl-N-ethylamino nebo tetrahydrofuranomethylamino, s výhodou skupinu pyridylamino.
V jednom provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny fenyl, furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, oxazol,
17·»♦· 4 ” · · · · * • '· « 4 · 9 9 9 9 « · 4 « « 99 99·999 · ···· · ·
Μ·· ···· »» 99 99 99 izoxazol, oxadiazol, thiazol, izothíazol, triazol, tetrazol a imidazol nebo hydrogenovaný derivát jakékoliv z výše uvedených skupin.
V dalším výhodném provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny fenyl, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pyrrolidin, piperazin, piperidin a oxadiazol.
Ve zvláště výhodném provedení může být skupina R1 zvolena ze skupiny furan, imidazol a oxadiazol, zvláště furan.
V jednom provedení znamená skupina R2 atom vodíku, C^alkyl, Ci.4alkoxy nebo halogen, s výhodou atom vodíku nebo methyl, io výhodněji atom vodíku.
V dalším provedení znamená skupina R5 atom vodíku , hydroxy, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, di[Ci.4alkyl]amino, halogen, nitro nebo trifluormethyl, s výhodou atom vodíku, halogen nebo methyl, výhodněji, atom vodíku.
is Ve výhodném provedení je skupina R4 popřípadě substituovaná skupina fenyl, dioxolanyl, thienyl, cyklohexyl nebo pyridyl.
V dalším provedení není Skupina Z přítomná nebo znamená atom kyslíku, CK2, NRbCH2, CH2NRb, CH(CH3), OCH2, CH(CN), OCF2, CH2O, CF2O, SCH2i S(0)m, karbonyl nebo dikarbonyl, kde Rb je atom vodíku nebo Ci-4alkyl.
Ve výhodném provedení znamená skupina Z atom kyslíku, dikarbonyl, OCH2, CH(CN), S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Ci.4alkyl.
V dalším výhodném provedení znamená skupina R3 skupinu 25 benzyl, halo-, dihalo- a trihalobenzyl, α-methylbenzyl, fenyl, halo-, dihalo- a trihalofenyl, pyridyl, pyridylmethyl, pyridyloxy, pyridylmethoxy, thienylmethoxy, dioxolanylmethoxy, cyklohexylmethoxy, fenoxy, halo-, dihalo- a trihalofenoxy, fenylthio, benzyloxy, halo-, dihalo- a trihalobenzyloxy, Ci.4alkoxybenzyloxy,
3o fenytoxalyl nebo benzensulfonyl, výhodněji benzyl, fluorbenzyl, • ·
-189 9 9 9 9 9 · · *······· ·· »φ ·* ·· benzyloxy, fluorbenzyloxy, pyridylmethyl, fenyl, benzensulfonyl, fenoxy nebo fluorfenoxy.
V dalším provedení je skupina R3 v poloze para vzhledem ke skupině Y.
V dalším provedení znamená skupina (Rs)„ metasubstituent (substituenty) vzhledem k Y, a s výhodou n =1.
V dalším provedení je skupina
zvolena ze skupiny:
t φ • φ • φ φ ΦΦΦ • · φφ φφ • i • φ
ΦΦ ·· • · φ * • · φ · • φ φ φ · β·φφ φ φ φ φ ť ·· ** výhodněji v dalším provedení jsou případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny, které mohou být přítomny v jakékoliv dostupné poloze uvedené skupiny, zvoleny ze skupiny:
(CH2)qS(O)m-Ci^alkyl, (CH2)qS(O)m-C3.6cykloalkyl, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR8R9, (CH2)qNR8COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR8SO2R9 a S(O)mR8, kde q je celé číslo od 0 do 4 včetně; ni je 0,1 nebo 2;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-4 alkyl, C3-6cykloalkyl, aryl, a 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který může být stejný nebo různý, a který obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z N, O nebo S(O)m s podmínkou, že heterocyklický kruh neobsahuje dva sousední atomy O nebo S(O)m.
V dalším provedení jsou případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny zvoleny ze skupiny morfolin, piperazin, piperidín, pyrrolidin, tetrahydrofuran, dioxolan, oxothiolan a jejich oxidů, dithiolan a jeho oxidů, dioxan, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiofuran, pyrrol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, oxadiazol a thiadiazol.
Další případné substituenty karbocyklické nebo heterocykíické skupiny a také dalších popřípadě přítomných skupin zahrnují bez omezení skupiny hydroxy, halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, amino, kyano, Ci.4alkoxy, Ci-4alkylthio, Ci-4alkylkarbonyl, karboxylát a Ci.4alkoxykarboxyl.
ΦΦ · ► · · I • · ·Φ
- ^.υ·
V dalším provedení znamená X atom N; U znamená pyridinový kruh; a skupina R1 je v poloze 6 pyridopyrimidinového kruhového systému.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (i) nebo její sůl nebo solvát, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo Ci.4alkyl; R1 znamená furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, oxazol, izoxazol, oxadiazol, imidazol, tetrazol, triazol, dioxolan nebo částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát jakékoliv z těchto skupin, s výhodou furan, oxadiazol nebo imidazol, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny hydroxy-Ci-4alkyl, hydroxy-C^alkanoylíCi^alkyQamino, 1,3-díoxolan2-yl, Ci.4alkylamino-Ci.4alkyl nebo di(Ci.4alkyl)amino-Ci.4alkyl, a popřípadě dále substituované jednou nebo více skupinami Ci.4alkyl; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je 1; a R3 znamená fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxy, fluorfenoxy, benzyloxy nebo fluorbenzyloxy.
V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (!) nebo její sůl nebo solvát, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo CMalkyI; R1 znamená furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, oxazol, izoxazol, oxadiazol, imidazol, tetrazol, triazol, dioxolan nebo částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát jakékoliv z těchto skupin, s výhodou furan, oxadiazol nebo imidazol, substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylamino-karbonyl, methylsulfinylethylamino-methyl, methylsulfinylethylamino-karbonyl, methylsulfonylpropylamino-methyl, methylsulfinylpropylamino-methyl, methylsulfonylpropylamino-karbonyl, methylsulfinylpropylaminokarbonyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)-methyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)karbonyl, methylsulfinylethyl-(methylamino)• » · » « · h í. ι methyl, methylsulfinylethyl(methylamino)-karbonyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)-methyl, methylsulfinylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)-karbonyl, methylsulfínylpropyl-(methylamino)-karbonyl, methylsulfonamidoethylamino-methyl, methylsulfonamidopropylamino-methyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidomethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piperazinylmethyl, methylpiperazínylmethyl, piperidinylmethyl, N-{prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamido)methyl, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2ylaminomethyl, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminomethyl, izopropylacetamid, N-morfolinylacetamid nebo tetrahydrofuranmethylaminomethyl, a popřípadě dále substituovaná jednou nebo více Cwalkylovými skupinami; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je' 1; a R3 znamená fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxy, fluorfenoxy, benzyloxy nebo fluorbenzyloxy.
Ve zvláště výhodném provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I), nebo její sůl, kde X znamená N; U znamená pyridinový kruh; Y znamená NRa, kde Ra je atom vodíku nebo Ci.4alkyl; R1 znamená furan, oxadiazol nebo imidazol, s výhodou furan, substituovaný skupinou zvolenou z hydroxy-C^alkyl, 1,3dioxolan-2-yl, Ci^alkylamino-Cwalkyl nebo di(C1 -4alkyl)aminoCi.4alkyl, methylsulfonylethylaminomethyl, methylsutfinylethylaminomethyl, methylsulfonylpropylamino-methyl, methylsulfonylethyl(methylamino)methyl, methylsulfonamidoethylamino-methyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piperazinylmethyl, méthylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, N-(prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamido)methyl a pyridylaminomethyl; R2 znamená atom vodíku; R5 znamená atom vodíku nebo methyl; n je 1; a R3 znamená fluorbenzyloxy, benzensulfonyl nebo benzyloxy, s výhodou benzyloxy.
• fe «
OO .
·*
0 0 «
0 0 0 • 0 a a 0 0 «000 e « «
0 0 0 0' « « « « «
0 0 0 « 0 « 0
0 0 «
000 000
0 « 0 0«
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-piperidin-1-ylmethyl-furan-2-yl)-pyndo[3,4d]pyrimídin-4-yl)amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-{5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-((2-methansulfonyl-ethylamino)methyi)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d)pyrimidin-4-yl)-amin;
methylester kyseliny ((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)amino)-octové;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(pyridin-3-ylaminomethyl-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-6-(5-(dimethylaminomethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4d]pyrimidin-4-yl)-amin;
amid kyseliny (2S-1-(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-karboxylové;
2-((5-(4-(4-benzy!oxy-fenyIamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2ylmethyl)methylamino)-acetamid;
N-(2-((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrimido[3,4-djpyrimidin-6-yl)furan-2ylmethyl)-amino)-ethyl)-acetamid;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-((2-methansulfinyl-ethylamino)-methyl)-furan2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
kyselina ((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)amino)-octová;
(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2-yl)methanol;
amid kyseliny (2R)-1 -{5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxyiové; (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-((3-methansulfonyl-propylamino)methyl)furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-feny()-(6-(5-(((2-methansulfonyl-ethyl)-methyl-amíno)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
• · «V « ·· · · • · * · · · * · · · » « · 4*4 4444 • 4 *4 4 4« 44444*
4 44*4 · · esa* 9*«* ·· ·· ·» ·'· dimethylamid kyseliny (2S)-1-{-5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidín-2-karboxylové; N-{2-((5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)-amino)-ethyl-methansulfonamid;
s (4-benzyloxyfenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-pyrido[3,4d]pyrimídin-4-yI)-amin;
a jejich soli, solváty, a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou: io (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(4-methyl-piperazín-1-ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-imidazol-215 yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dimethylaminomethyl)-imidazol-2-yl)pyrído[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1 -(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl-[pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
2o {4-benzyloxy-fenyl)-(6-{1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2./i i“ y!-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amín;
a jejich soli, solváty a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-((2-methansulfonyl-ethylamino)methyl)-furan2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
amid kyseliny (2S)-1-(5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrroiidin-2-karboxylové;
amid kyseliny (2R)-1-{5-[4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]3o pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxylové;
9» »·»»»
9 · 9 9 9
9 »«99
99 99· 999
9 * 9 9
9« 99 99 99 dimethylamid kyseliny (2S)-1-{-5-[4-(4-benzyloxy-fenylaminopyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-furan-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-karboxylové;
a jejich soli, soiváty a zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
Určité sloučeniny vzorce (I) mohou existovat ve stereoizomerních formách (např. mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat izomerii cis-trans).
Jednotlivé stereoizomery (enantiomery a diastereoizomery) a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Podobně je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v tautomerních formách jiných než ukázaných ve vzorci; tyto formy jsou rovněž zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Solí sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být adiční soli s kyselinami odvozené od dusíku ve sloučenině vzorce (I).. Terapeutický účinek spočívá v části odvozené ze sloučeniny podle vynálezu, jak je definována výše, a identita jiných složek je méně důležitá, ačkoliv pro léčebné a preventivní účely je pro pacienta s výhodou farmaceuticky přijatelná. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou soli odvozené od minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, a od organických kyselin jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová, benzoová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a arylsulfonová, například kyselina ptoluensulfonová.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, který zahrnuje kroky:
9» »
oc
LU
83« • 4 » · » * · • · 4 4 · 4 4 » »9 49« ·· 9 • 44« 9 9 • 9 «4 4 ♦ 9 · (a) reakce sloučeniny vzorce (li) kde U, X a R2 jsou jak definováno výše a L a L' jsou vhodné odštěpitelné skupiny, se sloučeninou vzorce (III)
(ΠΙ) kde Y, R3, R5 a n jsou jak definováno výše, pro přípravu sloučeniny vzorce (IV)
R3
L' a následně (b) reakce s vhodným činidlem pro substituci 20 skupiny R1 na kruhu U náhradou odštěpitelné skupiny L’;
a pokud je žádoucí, (c) následná přeměna sloučeniny vzorce (I) získané tímto způsobem na další sloučeninu vzorce (!) pomocí vhodných činidel.
Alternativně reaguje sloučenina vzorce (II) jak definováno výše 25 s vhodným činidlem pro substituci skupiny R1 na kruhu U náhradou odštěpitelné skupiny L' a potom reaguje takto získaný produkt (vzorce (V) níže) se sloučeninou vzorce (lil) jak definováno výše, a potom v • 4 *444 »4
4 4 · 4 4 4
4 « 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4.4 *«*43399 ·* 44 • 4 4 4
4 4 4
9, 444 444
4 • 4 4 4
-26případě potřeby následuje přeměna sloučeniny vzorce (I) takto získané na jinou sloučeninu vzorce (I).
V jedné variantě může být sloučenina vzorce (V)
(V) vyrobena reakcí sloučeniny vzorce (VI)
(VI) s vhodným činidlem pro substituci skupiny R1 na kruhu U pro přípravu sloučeniny vzorce (Vil)
a následnou reakcí pro zavedení odštěpitelné skupiny L. zj Například chlorová odštěpitelná skupina může být zavedena reakcí odpovídajícího 3,4-dihydropyrimidonu se směsí chlorid uhličitý/trifenylfosfin ve vhodném rozpouštědle.
Skupina R1 může být proto substituována na kruhu U náhradou vhodné odštěpitelné skupiny. To je zvláště vhodné pro výrobu sloučenin, ve kterých R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruhový systém; tyto sloučeniny je například možno připravit reakcí odpovídajícího heteroarylstannanového derivátu
4» 4·4·
A —J
Z7 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 • · 4**4 .·. A A A a 9 4 4« 44
4 4 4
4 4 4 •44 444 • 4 s odpovídající sloučeninou vzorce (IV) nesoucí ve vhodné poloze na kruhu odštěpitelnou skupinu L'.
Činidlo použité pro uskutečnění substituce skupiny R1 na kruhu U může obsahovat za určitých okolností vhodnou ochrannou skupinu s (skupiny) známá odborníkům v oboru pro konkrétní funkční skupiny. To může být například vhodné v případě, že skupina R1 obsahuje volnou aminovou funkční skupinu. Tato ochranná skupina (skupiny) by měla být odstraněna standardními způsoby po uskutečnění substituce na kruhu U. Popis ochranných skupin a jejich použití je možno nalézt io v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis”, druhé vyd., John Wiley & Sons, New York,1991.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, který zahrnuje následující kroky:
is (a) reakce sloučeniny vzorce (IV) jak definováno výše s vhodným činidlem (činidly) pro přípravu sloučeniny, ve které je skupina L' nahrazena skupinou Z obsahující vhodnou funkční skupinu;
a (b) následná přeměna skupiny Z na skupinu R1 pomocí
.. Už?
vhodného činidla (činidel);
a v případě potřeby (c) následná přeměna sloučeniny vzorce (I) získané tímto způsobem na jinou sloučeninu vzorce (I) pomocí vhodných činidel.
Tyto způsoby jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce 25 (I) kde R1 nese substituent zvolený z M1-M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2M3 -M6 jak definováno výše, kde M2 znamená NR12. V těchto případech nese skupina Z s výhodou koncovou formylovou skupinu (CHO).
Když Z obsahuje formylovou skupinu, je možno připravit s výhodou uvedenou sloučeninu z odpovídající sloučeniny substituované dioxolanylovou skupinou, například kyselou hydrolýzou.
4*44 *4 ·4 · · 4 4» « 444 4
V «44 »444 . ·»»4 4 4 4· »4· »44
4 4444 4 4 “?*· 9· ·4 44 44
-28Dioxolanylem substituovaná sloučenina může být připravena reakcí sloučeniny (IV) s vhodným činidlem pro substituci odštěpitelné skupiny L substituentem nesoucím dioxolanylový kruh. Tímto činidlem by například mohl být vhodný heteroarylstannanový derivát.
Jestliže Z obsahuje koncovou formylovou skupinu, může být sloučenina vhodně připravena reakcí sloučeniny vzorce (IV) s vhodným heteroarylstannanovým derivátem. Tento derivát je buď snadno dostupný nebo jej může odborník v oboru snadno syntetizovat běžnými metodami organické syntézy.
Jako vhodné možnosti uvádíme následující schematické příklady:
Získaná sloučenina by například mohla být přeměněna na příslušný stannanový derivát.
Pro další heterocyklické kruhové systémy by mohlo být použito analogických způsobů.
··*· »9 99
9**9 9 9
9 · 9
9 9*9
9 9 9 **** 9Α99 a ·
9« *ν 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9
9' 999 *99 · 9 9 • 9 99 99
Vhodný způsob může proto zahrnovat reakci sloučeniny, ve které skupina Z nese koncovou formylovou skupinu (např. skupinu -ČHO nebo -(C^alkylenJ-CHO) se sloučeninou vzorce HM2-M3-M4, sloučeninou vzorce HM2-M3-M6 nebo sloučeninou vzorce HM5, kde M2 s znamená NR12. Reakce s výhodou zahrnuje redukční aminaci vhodným redukčním činidlem, například triacetoxyborohydridem sodným.
Podobný způsob by mohl být použit, jestliže v M1 byla jedna skupina CH2 nahrazena skupinou CO a M2 je NR12. V případě potřeby by mohl být za určitých okolností keton chráněn standardními způsoby io pro zajištění, že redukční aminace se bude týkat aldehydové funkční skupiny.
Pro výrobu takových sloučenin, kde v M1 skupina CH2 sousedící s M2 je nahrazena skupinou CO, by vhodný způsob zahrnoval reakci sloučeniny, ve které skupina Z nese skupinu -(C0-3 alkylen)-C02H, se sloučeninou vzorce HM2-M3-M4, sloučeninou vzorce HM2-M3-M6 nebo sloučeninou vzorce MM5, kde M2 znamená NR12.
Alternativně by mohlo být analogické schéma použito v případě, kdy k substituci skupiny R1 na kruhu U dojde před vazebnou reakcí se sloučeninou vzorce (III).
Podle dalšího alternativního způsobu se skupina Z přemění na skupinu R1 syntézou de novo substituovaného nebo nesubstituovaného heterocyklického kruhového systému pomocí vhodných Činidel. Takový způsob by zahrnoval standardní syntetické metody známé odborníkům v oboru pro výstavbu heterocyklického kruhového systému.
Například skupina Z by mohla vhodně představovat alkylenovou skupinu, jejíž reakce s vhodným nitriloxidem vede k vytvoření izoxazolového kruhového systému; reakce s azidem by vedla k vytvoření triazolového kruhového systému. Skupina Z by mohla také
3o vhodně představovat amidoximovou skupinu (odvozenou z kyanové skupiny), která by reakcí s aktivovaným derivátem karboxylové
-3Π
W V • 4 44 44 *·4> 4» vv • · 4 · 4 4 · · · 4 4 • 4 *· 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4. 444 444 • 4 4444 4 4 • * 4 B O 4., 44 44 44 «4 kyseliny (jako je chlorid kyseliny nebo imidazolid kyseliny) vedla k vytvoření 1,2,4-oxadiazolového kruhového systému. Skupina Z by mohla také vhodně představovat brommethylenkarbonylovou skupinu, která by reakcí s imidátem poskytla oxazolový kruhový systém, reakcí s guanidinovou skupinou poskytla N-imidazolový kruhový systém nebo reakcí s amidinovou skupinou poskytla C-imídazolový kruhový systém. Skupina Z by mohla také vhodně představovat skupinu aktivované karboxylové kyseliny, která by reagovala za vytvoření hydrazinoketonu, který bý následně reagoval s dalším derivátem io aktivované karboxylové kyseliny za vytvoření 1,3,4-oxadiazolového kruhového systému. Reakce sloučeniny nesoucí příslušnou skupinu Z s vhodným činidlem nesoucím jednu ze skupin -C=N=O, -NHC(NH2)=NH, -COX, -C(NH2)=N0H, -C(0Me)=NH, nebo -C(NH2)=NH jako koncovou skupinu by tedy vedla k vytvoření výše uvedených ís kruhových systémů.
Alternativně by mohlo být analogické schéma k výše popsanému schématu použito v případě, jestliže k substituci skupiny R1 na kruhu U dojde před vazebnou reakcí se sloučeninou vzorce (III).
Následující schéma ukazuje například syntézu derivátů 2o nesoucích 1,3,4-oxadiazolový kruh jako sub§tfiuent R1:
Bu.SnN,, diglym · · i 9 ·
9 9 • 9 9
999
99 · 9
9 9 • 9 · • · 9 9 . a®- 9 9
Tyto způsoby jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce (I), které nesou substituent zvolený ze skupin M1-M5 nebo Μ1-Μ2-Μ3-Μ6 jak definováno výše, kde M2 znamená CR12R13, včetně těch skupin, ve kterých v M1 je jedna^skupina CH2 nahrazena skupinou CO.
Vhodné odštěpitelné skupiny pro L a L' budou odborníkům v
2o oboru známé a zahrnují například halogen jako je chlor a brom; skupiny sulfonyíoxy jako je methansulfonyloxy a toluen-p-sulfonyloxy; skupiny alkoxy; a trif lát.
Výše uvedená vazebná reakce se sloučeninou vzorce (III) se pohodlně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například Ci-4alkanolu, jako je izopropanol, halogenovaný uhlovodík, ether, aromatický uhlovodík nebo dipolární aprotické rozpouštědlo jako je aceton nebo acetonitril při nepříliš vysokých teplotách, ti 4·*4 • 4
4 4 4 ·
4
4 4
4 4
4 4 4
4 « 4 • a 99 «4 • 9 4 4
9 4 4
444 4 4 · • 4 • · 44 například od O do 150 °C, vhodně 10 až 100 °C, s výhodou 50 až 100 °C.
Reakce se případně provádí v přítomnosti báze, jestliže Y = NH. Příklady vhodných bází jsou organické aminy jako je triethylamin nebo uhličitan, hydrid nebo hydroxid kovu. alkalických zemin, jako je uhličitan, hydrid nebo hydroxid sodný nebo draselný. Jestliže YH = OH nebo SH, je nutné provádět reakci v přítomnosti báze, a v takovém případě se produkt nezíská jako sůl.
Sloučenina vzorce (I) v případě, že Y = NRb, může být získána tímto způsobem ve formě soli s kyselinou HL, kde L je jak definováno výše, nebo jako volná báze působením báze na sůl, jak je definováno výše.
Sloučeniny vzorců (II) a (lil) jak definováno výše, činidlo pro substituci skupiny R1 a činidlo (činidla) pro přeměnu skupiny Z na skupinu R1 jsou buď snadno dostupné nebo mohou být snadno syntetizovány odborníky v oboru běžnými metodami organické syntézy.
Jak je uvedeno výše, vyrobená sloučenina vzorce (I) může být přeměněna na jinou sloučeninu vzorce (I) chemickou transformací vhodného substituentů nebo substituentů příslušnými chemickými metodami (viz např. J. March Advanced Organic Chemistry, vydání
III., Wiley lnterscience,1985).
Například sloučenina obsahující skupinu alkyl nebo arylmerkapto může být oxidována na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu organickým peroxidem (např. benzoylperoxidem) nebo vhodným anorganickým oxidačním činidlem (např. Oxone®).
Sloučenina obsahující substituent nitro může být redukována na odpovídající aminosloučeninu, například použitím vodíku a vhodného • ·
·» ··»·
4» • «V 4 • 4 4 4
Ι«· 444 • 9 • * 4 4 katalyzátoru Gestliže nejsou přítomny jiné citlivé skupiny) nebo použitím Raneyova niklu a hydrátu hydrazinu.
Substituenty amino nebo hydroxy mohou být acylovány chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny za vhodných podmínek, s Stejně tak může být štěpena acetátová nebo amidová skupina na hydroxysloučeninu nebo amínosloučeninu například působením zředěné vodné báze.
Adiční reakce aminového substituentu s trifosgenem a dalším aminem {například vodným amoniakem nebo dimethylaminem) io poskytuje jako produkt substituovanou močovinu.
Aminový substituent může být také přeměněn na dimethylamínový substituent reakcí s kyselinou mravenčí a kyanoborohydridem sodným.
Formylový substituent je možno přeměnit na substituent is hydroxymethyl nebo karboxy standardními metodami redukce nebo oxidace.
Všechny výše uvedené chemické transformace mohou být použity pro přeměnu jedné sloučeniny vzorce (II) na další sloučeninu vzorce (II) před jakoukoliv následnou reakcí; nebo pro přeměnu jedno sloučeniny vzorce (III) na další sloučeninu vzorce (III) před jakoukoliv následnou reakcí.
Různé meziprodukty použité ve výše uváděných způsobech, které však nejsou omezeny na konkrétní sloučeniny vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) jak je ilustrováno výše, jsou nové a představují tedy další hledisko předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mají protirakovinný účinek jak bude ukázáno dále v důsledku inhibice enzymů proteinové tyrozinkinázy c-erbB-2, c-erbB-4 a/nebo EGF-r a v důsledku jejich účinku na vybrané buněčné linie, jejichž růst závisí na aktivitě
3o tyrozinkinázy c-erbB-2 nebo EGF-r.
·· ···» • ' * »· 44
4 4 4
4
4 4 • 4 i i: i .?'·.·.<
4
4
4
4« <4
4 4 4
4 · 4 •44 444
Předkládaný vynález poskytuje také sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití v lékařství a konkrétně při léčení poruch podmíněných odchylnou aktivitou proteinové tyrozínkinázy, jako jsou maligní bujení u lidí a další výše uváděné poruchy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště užitečné pro léčení poruch způsobených odchylnou aktivitou c-erbB-2 a/nebo EGF-r jako je rakovina prsní žlázy, vaječníků, žaludku, slinivky, rakovina plic odlišná od karcinomu malých buněk plic, rakovina močového měchýře, hlavy a krku a lupénka.
Další hledisko vynálezu poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího poruchou podmíněnou nesprávnou funkcí proteinové tyrozínkinázy včetně vnímavého zhoubného bujení, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
Dalším hlediskem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu v lékařství.
Další hledisko předkládaného vynálezu poskytuje použití sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředků pro léčení rakoviny a maligních tumorů.
Další hledisko předkládaného vynálezu poskytuje použiti sloučeniny vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení lupénky.
I když je možné podávat sloučeniny, soli nebo solváty jako čisté chemikálie, výhodné je jejich podávání ve formě farmaceutického prostředku.
Podle dalšího hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním
4» 44 4441 ii ft
4 · 4 * .· 444* • · 4 4 4 4444
444· *··4·44*
4 444« 4 4 ar 44 e· « nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky mohou být v jednotkových dávkovačích formách obsahujících předem určené množství aktivní sloučeniny na jednotlivou dávku. Taková jednotka může obsahovat například 0,5 mg až 1 g, s výhodou 70 mg až 700 mg, výhodněji 5 mg až 100 mg sloučeniny vzorce (I) v závislosti na léčeném stavu, cestě podávání a věku, hmotnosti a stavu pacienta.
Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podávání jakoukoliv vhodnou cestou, například orální (včetně bukální nebo sublingvální), rektální, nazální, místní (včetně bukální, sublingvální nebo transdermální), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární, intravenózní nebo intradermální). Tyto prostředky mohou být připraveny jakýmkoliv ve farmacii známým způsobem, například smísením aktivní složky s nosičem (nosiči) nebo pomocnou látkou (pomocnými látkami).
Farmaceutické prostředky upravené pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou kapsle nebo tablety; ve formě prášků nebo granulí; roztoků nebo suspenzí ve vodných nebo:
nevodných kapalinách; ve formě jedlých pěn ríebb šlehaných výrobků;
nebo ve formě kapalných emulzí typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky upravené pro transdermální podávání mohou být ve formě náplastí určených pro setrvání v těsném kontaktu s epidermis pacienta po delší časové období. Aktivní složka může 25 například být dodávána z náplasti pomocí iontoforézy, jak se obecně popisuje v publikaci Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání mohou být formulovány jako masti, krémy, suspenze, lotiony, roztoky, prášky, pasty, gely, spreje, aerosoly nebo oleje.
·· *»·· ·· ·* • ·« · • ·
4 · • 4 * • · 4 · 4 • 4 4 4
..aa
M 4· • 4 4 ·
4 4 ·
44* 444
4
4· 44
Pro léčení oka nebo jiných vnějších tkání, například úst a kůže, se prostředky s výhodou aplikují ve formě masti nebo krému pro místní podávání. Jestliže je prostředek formulován jako mast, aktivní složka může být použita buď s parafinovým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Alternativně může být aktivní složka formulována jako krém s krémovým základem typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání do oka zahrnují oční kapky, kde je aktivní složka rozpuštěna nebo suspendována ve vodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky upravené pro místní podávání v ústech zahrnují bonbony, pastilky a ústní vody.
Farmaceutické prostředky upravené pro rektální podávání mohou být ve formě čípků nebo nálevů.
Farmaceutické prostředky upravené pro nazální podávání, kde nosičem je pevná látka, jsou hrubé prášky s velikostí částic například v rozmezí 20 až 500 pm, které se podávají pomocí vtáhnutí nosem, například rychlým vdechnutím nosem z nádobky s práškem držené těsně u nosu. Vhodné prostředky, kde nosnou látkou je tekutina, pro podávání ve formě nosního spreje nebo nosních kapek, jsou vodné nebo olejové roztoky aktivní složky.
Farmaceutické prostředky upravené pro podávání inhalací zahrnují prachy jemných částic nebo mlhy, které mohou být vytvářeny různými typy tlakových aerosolů, rozprašovačů nebo insuflátorů s odměřovanou dávkou.
Farmaceutické prostředky upravené pro vaginální podávání mohou být ve formě pesarů, tamponů,, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů.
Farmaceutické prostředky upravené pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní roztoky pro injekce, které mohou • · 0 · · 0 > 0 0 0 0 0
00 000 00« ____ · 0 000· 0 · ’-- Q7 - 0000 0000 00 00 «· — v* - -i obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a látky usnadňující rozpouštění, které upravují prostředek izotonicky s krví zamýšleného příjemce a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendující činidla a zahušťující prostředky. Farmaceutické prostředky mohou’být v zásobnících po jednotlivých dávkách nebo po více dávkách, například uzavřených ampuiích a lahvičkách a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, kde se vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Před použitím připravované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet.
Výhodné jednotkové dávkovači formy prostředku jsou formy obsahující denní dávku aktivní složky nebo část dávky jak bylo uvedeno výše, nebo její vhodnou část.
Je jasné, že navíc k výše konkrétně uvedeným složkám mohou obsahovat prostředky další běžná činidla s ohledem na typ prostředku, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat ochucující látky.
Živočichem léčeným sloučeninou, solí nebo solvátem podle předkládaného vynálezu je obvykle savec, jakó^například člověk.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny, soli nebo solvátu podle předkládaného vynálezu bude záviset na řadě faktorů včetně například věku a hmotnosti příjemce, konkrétního stavu vyžadujícího léčení a jeho vážnosti, povahy farmaceutického prostředku, a cesty podávání a bude nakonec záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení nádorového růstu, například karcinomu tlustého střeva nebo mléčné žlázy však bude obecně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (savce) na den a obvykleji v rozmezí od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Tak například pro dospělého savce o hmotnosti 70 kg bude skutečná denní dávka • · «· ·9 9 • 9 * 9 9
• 9 · 9 9 • · • 9 9 9 9
9 9 9 9 •9 999 999
obvykle od 70 do 700 mg a toto množství je možno podávat v jediné dávce za den nebo obvykleji ve větším počtu (jako dvou, tří, čtyř, pěti nebo šesti) dílčích dávek za den, takže celková denní dávka je stejná. Účinné množství soli nebo solvátu podle předkládaného vynálezu může být stanoveno pomocí podílu účinného množství sloučeniny jako takové.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli a soiváty mohou být použity samostatně nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými prostředky pro léčení výše uvedených stavů. Při io protirakovinné terapii se předpokládá kombinace s jinými chemoterapeutickými a hormonálními prostředky . Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a alespoň jednoho dalšího farmaceuticky aktivního prostředku.
Sloučenina (sloučeniny) vzorce (I) a další farmaceuticky aktivní prostředek (prostředky) mohou být podávány společně nebo odděleně a jestliže se podávají odděleně, může to probíhat současně nebo postupně v jakémkoliv pořadí. Množství sloučeniny (sloučenin) vzorce (I) a jiného farmaceuticky aktivního prostředku (prostředků) a relativní načasování podávání bude zvoleno pro dosažení požadovaného kombinovaného léčebného účinku.
Určitá provedení předkládaného vynálezu budou nyní ilustrována na příkladech. Fyzikální data uvedená pro sloučeniny podle příkladů jsou v souladu se strukturou přiřazenou k těmto sloučeninám.
1H NMR spektra byla získávána při 250 MHz na spektrofotometru Bruker AC250 nebo Bruker AM250. Hodnoty J jsou uváděny v Hz. Hmotnostní spektra byla získávána na některém z následujících přístrojů: VG Mícromass Platform (pozitivní nebo negativní elektrorozprašování) nebo HP5989A Engine (pozitivní termorozprašování). Pro ověření čistoty některých meziproduktů, které
nemohly být izolovány, nebo které byly příliš nestabilní pro úplnou charakterizaci a rovněž pro sledování průběhu reakcí byla používána analytická tenkovrstvá chromatografie (TLC) s použitím silikagelu (Merck Silica Gel 60 F254). Pokud není uvedeno jinak, při ehromatografii na koloně pro čištění některých sloučenin byl použit materiál Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 mesh), a uvedený systém rozpouštědel pod tlakem.
Petrol označuje petrolether, buď frakci s teplotou varu 40 60 °C nebo 60 -80 eC.
Ether označuje diethylether.
DMAP označuje 4-dimethylaminopyridin.
DMF označuje dimethylformamid.
DMSO označuje dimethylsulfoxid.
IMS označuje průmyslový methylalkohol.
THF označuje tetrahydrof uran.
TMEDA označuje Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin.
HPLC označuje vysokotlakou kapalinovou ehromatografii.
RT označuje retenční čas.
Použitelné způsoby přípravy se popisují ve WO96/Q9294, W097/03069 a WO97/13771; v těchto publikacích se také popisují meziprodukty rozdílné od zde uváděných sloučenin.
Obecné postupy
A/ Reakce aminu s bicyklickými sloučeninami obsahující 4chlorpyrimidinový kruh.
Popřípadě substituované sloučeniny bicyklického typu a příslušný amin byly smíseny ve vhodném rozpouštědle a vařeny pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (zjištěno TLC) byla reakční směs ponechána ochladit. Získaná suspenze byla zředěna například
-40 ·· 4 4 4· • 4 4 · · » » · * • 4 · 4 »
,. 4 4 4..4 ·'«'· 4'4 · « - »·— acetonem a pevná fáze oddělena filtrací, promyta například nadbytkem acetonu a sušena při 60 °C ve vakuu.
B/ Reakce produktu A/ s heteroaryistannanovým činidlem.
s Míchaná směs produktu A/, např. chlorpyridopyrimidínu, heteroarylstannanu a vhodného paladiového katalyzátoru, jako je chlorid bis-(trifenylfosfin)paladnatý nebo chlorid 1,4bis(difenylfosfino)-butanpaladnatý (připravený podle popisu v C. E. Housecraft a další, Inorg. Chem. (1991), 30(1), 125 - 30), spolu s io dalšími vhodnými látkami byla zahřívána pod zpětným chladičem v suchém dioxanu nebo jiném vhodném rozpouštědle v atmosféře dusíku, až do ukončení reakce. Tmavá směs byla čištěna chromatografii na silikagelu, s elucí směsí ethylacetát/methanol.
is Výroba meziproduktů
4-benzyloxyanilin je komerčně dostupný jako hydrochlorid; působí se na něm vodným roztokem uhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetatem; organický roztok se suší (MgSO4) a koncentruje za získání volné báze jako hnědé pevné látky, bez dalšího
2o čištění.
Další substituované aniliny byly . obecně připravovány analogickými metodami jako metody popsané ve WO 96/09294 a/nebo jak se popisuje dále:
Krok 1: Příprava prekurzorů nitrosloučenin
...........4-riitřofehOl (nebo vhodně substituovaný analog, jako je 3-chlor4-nitrofenol) byl smísen s bází jako je uhličitan draselný nebo hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je aceton nebo acetonitríl. Byl ····
přidán odpovídající aryl nebo heteroarylhalid^a reakční směs byla zahřívána nebo míchána při pokojové teplotě přes noc.
Čištění A: Větší část acetonitrilu byla odstraněna ve vakuu, a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva byla 5 extrahována daiším diehlormeihanem {2 x) a spojené dichlormethanové vrstvy byly koncentrovány ve vakuu.
Čištění B; Odstranění nerozpustných látek filtrací s následnou koncentrací reakční směsi ve vakuu a chromatografií na silíkagelu.
Krok 2: Redukce na odpovídající anilin
Prekurzorová nitrosloučenina byla redukována katalytickou hydrogenací při atmosférickém tlaku s použitím 5 % Pt/uhlí, ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol, THF, nebo jejich směs pro zvýšení rozpustnosti). Po ukončení redukce byla směs zfiltrována přes
Harborlite™, promyta nadbytkem rozpouštědla a získaný roztok koncentrován ve vakuu za získání požadovaného anilinu. V některých případech byly aniliny okyseleny HCI (např. roztokem v dioxanu) za získání odpovídající hydrochloridové soli.
Mezi aniliny připravené těmito způsoby pátří:
4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218
3-chlor-4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
3- chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
3-chlor-4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252
4- (pyridyl-2-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-(pyridyl-4-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-(pyridyl-3-methoxy)anilin; m/z (M+1)+ 201
4-benzyloxy-3-chloranilin; m/z (M+1)+ 234 a tam kde je to vhodné, jejich hydrochloridové soli.
-424-benzensulfonvlanilin byl vyroben publikovaným způsobem (Helv. Chim. Acta,1983, 66(4), str. 1046.
N-5-fN-terc-butoxykarbonyl)amino1-2-chlorpyridin
Míchaný roztok kyseliny 6-chlornikotinové (47,3 g), difenylfosforylazidu (89,6 g) a triethylaminu (46 ml) v t-butanolu (240 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku io 2,5 hod. Roztok byl ochlazen a koncentrován ve vakuu. Sirupovitý zbytek byl vlit do 3 I rychle míchaného roztoku 0,33N vodného uhličitanu sodného. Sraženina byla míchána jednu hodinu a zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena ve vakuu při 70 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (62 g) jako světlehnědé pevné látky, teplota tání: 144 - 146 “C: 8H [2H6]-DMSO 8,25(1 H, d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65(1 H, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M + 1 )+ 229.
Tato látka může být následně převedena na vhodně substituovaný pyridopyrimidinový meziprodukťžpůsoby popsanými ve
2o WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, str. 1823 - 1835, a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, str. 2221 - 2226. Mezi konkrétní sloučeniny vyrobené těmito způsoby patří 6-chlor-pyrido[3,4djpyrimidin-on a 4,6-dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin.
(4-benzvloxv-fenvl)-(6-chlor-pyridof3,4-djpyrimidin-4-yl)-amin
Vyrobený způsobem A z 4-benzyloxyanilinu a 4,6dichloropyrido[3,4-d]pyrinnidinu; 5H (CDCI3) 9,11 (1H, s), 8,78 (1H, s),
7,75 (1H, d), 7,56 (2H, dd), 7,40 (2H, m), 7,15 (2H, d), 5,10 (2H, s); m/z (M + 1)+ 409.
• 4 * · 4 —4344 4 4
4 4 · • · 4 4
4 4 4 » 4
5-(4-(4-όθηζνΙοχν-ί6ηνΐ3ηιίηο)-ρνπάοΓ3,4-ά1ρνπι·ηίΐϋη-6-νΠ-ίυΓ3η-2karbaldehyd (4-benzyloxyfenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl-amin 5 (4,0 g, 11,0 mmol), 5-(1,3-dioxolan-2-yr)-2-(tributyisiannyi)furan (J.
Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), 560) (6,0 g, 14,0 mmol) spolu reagovaly analogickým způsobem jako u způsobu B výše 20 h. Reakční směs byla ponechána ochladit, byla přidána 1N HCI (50 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 15 min. Reakční směs byla io zfiltrována a zbytek promyt dioxanem (20 ml) a 2N HCI (20 ml).
Spojený filtrát a promývací dioxan byly míchány při pokojové teplotě další hodinu. Dioxan byl odstraněn ve vakuu, reakční směs zředěna vodou, pevná látka, která se vysrážela, byla oddělena filtrací, a promyta vodou, izohexanem a acetonem. Tato sraženina byla převedena na volnou bázi rozdělením do směsi triethylaminu, ethylacetátu a vody. Organická fáze byla promyta vodou, sušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozetřen se směsí izohexan/ethylacetát za získání produktu (2,41 g, 52 %) jako žluté pevné látky; δΗ [2H6] -DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83
2o (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-Hmebo 8-H), 8,76 (1H, s, 5-H nebo 8-H), 7,89 (1H, d, furan-H), 7,82 (2H, d, 2’-H, 6'-H), 7,657,42 (6H, m, 5x Ph-H, furan-H), 7,21 (2H, d, 3’-H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH2); m/z (M + 1)+ 423.
N-methyl-N-(2-methansulfonyl-ethyl)amin hydrochlorid
Methylvinylsulfon (2,1 g, 19,78 mmol) a methylamin (33% roztok v IMS, 40 ml, nadbytek) byly smíseny a zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 6 hod. Po stání přes noc při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl smísen s etherovým HCI za získání lepivé pevné látky. Rozetření s absolutním ethanolem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku, která byla oddělena filtrací a sušena při 60 °C ve vakuu (1,01 g, 5,82 mmol, 29 %); 6H [2H6]DMSO
9,27 (2H, br s), 3,59 (2H, dd), 3,31 (2H, dd), 2,57 {3H, s).
N-f2-(methansulfonamido)ethynacetamid
N-acetylethylendiamin (10,2 g, 100 mmol) a triethylamin (15 ml, 10,9 g, 108 mmol) byly rozpuštěny v díchlormethanu (300 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Methansulfonylchlorid (8 ml, 11,8 g, 103 mmol) byl rozpuštěn v dichloromethanu (10 ml) a po kapkách přidáván, io a míchání při 0 °C pokračovalo 3 hod. Dichloromethan byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl suspendován ve směsi etheru a acetonu, a nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světlehnědé gumy (14,5 g, 88,3 mmol, 88 %); 8H [2H6]DMSO 7,93 (1H, br t), 7,05 is (1H, t), 3,11 (2H, t), 2,97 (2H, t), 2,89 (3H, s), 2,09 (3H, s).
2-methansulfonamido)ethylamin hydrochlorid
N-[2-(methansulfonamido)ethyl]acetamid (14,5 g, 88,3 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10MIJ byly rozpuštěny ve
2o vodě (100 ml) a pod zpětným chladičem zahřívány celkem 3 hod. Po ochlazení byla voda odstraněna ve vakuu a zbytek byl ponechán několik dnů při pokojové teplotě, přičemž probíhala krystalizace. Rozetření se směsí ethanolu a etheru poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku, která byla sušena ve vakuu při
60 °C (7,5 g, 42,9 mmol, 49 %); δΗ [2H6)DMSO 8,22 (2H, br s), 7,42 (1H, t), 3,23 (2H, q), 2,87 (3H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m).
Následující způsoby výroby, ačkoliv nevedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu, ilustrují syntetické postupy použité pro výrobu sloučenin nesoucích 1,3,4-oxadiazolový kruh; analogické *· ·* ···· Η • · · * · 4 ··*· • * · * » · 4 4 · • · · * ·· *♦·+·» ·· 4 • V·“
-45’ způsoby by mohly být použity pro výrobu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
6-kyano-pyrido[3.4-dlpyrimidin-4-on
6-chlorpyrido[3,4-d)pyrimidin-4-on (10 g) v 1-methyl-2pyrrolidinonu (100 ml) byly smíseny s jodidem měďným (10,52 g) a kyanidem draselným (7,10 g) a reakce byla ponechána probíhat při 215 °C 72 hod pod N2, Byl přidán další kyanid draselný (3,58 g) a zahřívání pokračovalo při 230 °C 70 hod. 1-methyl-2-pyrrolidinon byl io odstraněn destilací za sníženého tlaku a zbytek byl absorbován na siiikagel. Chromatografie poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (2,4 g) jako béžovou látku; δΗ [2H6]DMSO 13,0 (1H, bs), 9,25 (IH, s),
8,55 (1H, s), 8,50 (1 H,s); m/z (Μ-Γ) 171.
6-(1,2.3.4-tetrazol-5-yl)-Pvridof3,4-dlpyrimidin-4-on
6-kyano-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,3 g) v diglymu (2 ml)' byl smísen s tributylcínazidem (0,49 g) a reakce probíhala za varu pod zpětným chladičem pod N2 15 hod. Ochlazená směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze Jsýlá dále extrahována ethylacetátem. Vodná fáze byla koncentrována ve vakuu, zbytek převeden do methanolu a anorganické podíly odstraněny filtrací. Následná koncentrace poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (1,4 g) jako béžovou pevnou látku; δΗ [2H6]DMS0 8,96 (1H,s), 8,50 (1H, s),
8,27 (1H, s); m/z (Μ+Γ) 216.
6-f5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-vl)pyridof3,4-d1pyrimidin-4-on......
6-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-pyrido[3,4-d)pyrimidÍn-4-on (1,4 g) v acetanhydridu (10 ml) byl zahříván v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem 2,5 hod. Ochlazená směs byla absorbována na siiikagel •Φ ·««·
a čištěna chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,14 g) jako béžové pevné látky; δΗ [2H6JDMSO 13,0 (1H, bs), 9,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,47 (1H, s) 2,75 (3H, s); m/z (Μ+Γ) 230.
4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyridor3,4-d1pyrimidÍn
6-(5-methyl-1,3,4-oxadíazo!~2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,5 g) byl smísen s oxidochloridem fosforečným a reakce probíhala obvyklým způsobem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,17 g) jako oranžové pevné látky; δΗ CDCI3 9,68 (1H, s), 9,30 (1H, io s), 8,96 (1H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1+) 248.
(4-fenoxv-fenvl)-(6-(5-methvl-1,3.4-oxadiazol-2-vl)-pyridof3.4-d1pyrimidin-4-vl)amin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A 15 z 4-fenoxyanílinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidinu; δΗ [2H6]DMSO 11,15 (1H, s), 9,43 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,45 (2H, dd), 7,12 (5H, m), 2,75 (3H, s); m/z (M+1+) 397.
(4-(3-fluor-benzvloxv)-fenyl)-(6-(5-methvl-1,3,4-oxadiazol-2-vl)-pyrido f3,4-dlpyrimidin-4-vl)-amin
V názvu uvedená sloučenina byla připravena za použití postupu A z 4-(3-fluor-benzyloxy)anilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidinu; δΗ [2H6]DMS0 11,30 (1H, s). 9,47 (1Ή,
s), 9,38 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (1H, m), 7,38 (2H, d),
7,22 (3H, m), 5,25 (2H, s), 2,74 (3H, s); m/z (M+1+) 429.
·· ····
-47' ·« 4» • · * · · · • * * 4 · * 4 · · 4
·.. 9 ,,r 3 ·. . * « «··'»·«·· ··- · • 4 ·· · · *
4 4 4 • ·· ·« · * _ * (4-benzyloxv-fenvl)-(6-(5-methyl-1,3.4-oxadiazol-2-yl)-pyrido|3.4-dl· pyrimidin-4-yl)-amin
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A z 4-benzyloxyanilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)5 pyndo[3,4-djpyrimidinu; δΗ [2H6]DMS0 11,33 (1H, s), 9,49 (1H, s),
9,39 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,53 (2H, dd), 7,45 (3H, m), 7,20 (2H, d), 5,25 (2H, s), 2,75 (3H, s); m/z (Μ+Γ) 411.
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-methvl-1.3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido[3,4io d|-pyrimidin-4-vl)-amÍn
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena za použití postupu A z 4-benzensulfonylanilinu a 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidinu; m/z (M+1+) 411.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4-benzyloxv-fenyl)-(6-(5-piperidin-1-ylnnethyl)-furan-2-yD-pyrido[3t4d1-pyrimidin-4yl)-amin hydrochlorid
5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan20 2-karbaldehyd (0,2 g) a piperidin (0,2 g) byly smíseny v dichloromethanu (2 ml) a míchány při pokojové teplotě 5 min. Směs byla ochlazena na 0 °C a po částech byl za míchání přidán triacetoxyborohydrid sodný (0,5 g). Reakčni směs byla míchána při 0 °C 15 min a potom při pokojové teplotě 1 hod. Reakce byla přerušena vodou a směs byla zředěna dichlormethanem. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze extrahována dichlormethanem. Spojené organické frakce byly sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Získané žluté sklo bylo rozpuštěno v acetonu, roztok byl zfiltrován a filtrát okyselen 2N HCI. Vytvořená pevná látka
99
9 9 ·
9 • 9 • 9 9· ···♦ ·* ····
.i.
r
•9 99 * · 9 9 * 9 9 9 *99 999 »_ 9 •β·β-®—ré-e · byla odfiltrována, promyta acetonem a sušena při 60 °C pod vakuem za získání produktu jako žluté pevné látky (0,192 g); δΗ [2H6] -DMSO
11,90 (1H, bs), 10,79 (1H, bs), 9,70 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,60-7,40 (6H, m), 7,20 (2H, d), 7,02 (1H, d), 5,23 (2H,
s), 4,58 (2H). 3,50 (2H, d), 3,04 (2H, b), 2,02-1,70 (5H, m), 1,47 (1H,
m); m/z 492 (M+1)+.
Příklad 2 f4-benzvloxv-fenvl)-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-vlmethvl)-furan-2-vl) io pyridoí3,4-dlpyrimidin-4-vl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2karbaldehyd a 1-methylpiperazin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,29 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,60 (1H, s),
7,72 (2H, d), 7,52-7,33 (5H, m), 7,15-7,06 (3H, m), 6,55 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,62 (2H, s), 2,61-2,28 (8H, m), 2,15 (3H, s); m/z 507 (M+1)+.
Příklad 3 (4-benzyloxv-fenvn-(6-(5-f(2-methansulfonyl-e:ťřivlamino)methvl)23 furah-2-yl)-pyridof3,4-dlpyrimidin-4-yl)amin hvdrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a 2-(methansulfonyl)-ethylamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6) -DMSO 11,73 (1H, b), 10,00 (1H, b), 9,62 (1H, s),
9,21 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,49-7,24 (6H, m), 7,09 (2H, d), 6,84 (1H, d), 5,11 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,69 (2H, t), 3,53 (2H, b); m/z 530 (M+1)+.
4«
4 4 4
4
4
4449 •·· Z * 4 φ 4 •4 9
4'4 ^49~ ·· 44
4 4 4 • 44 ·
444 444
- > 4.!u »
Příklad 4
Hydrochlorid methylesteru kyseliny ((5-f4-(4-benzyloxy-fenylamino)pyridof3.4-d1pvrimidin-6-yl)-furan-2- yl methyl aminol-octové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5~(45 (4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrímidin-6-yi)-furan-2karbaldehyd a glycinmethylesterhydrochlorid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ (2H6J -DMSO 9,26 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,77 (1H, s),
7,90 (2H, d), 7,64-7,42 (5H, m), 7,36 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,98 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,86 (3H, s); m/z 496 io (M+1)+.
Příklad 5 (4-benzyloxy-fenvl)-(6-(5-pyridin-3-ylaminomethyll·furan-2-vRpyridoÍ3.4-dlpyrimidin-4-yl)-amin i5 Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido(3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a 3-aminopyridin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,42 (1H, b), 9,08 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,70 (2H, d), 7,52ř?,27 (5H, m), 7,16-6,99 (5H, m), 6,52 (2H, m), 5,11 (2H, s), 4,42 (2H, d); m/z 501 (M+1)+.
Přiklad 6 (4-benzyloxv-fenyl)-6-(5-(dimethvlaminomethvl)-furan-2-yl)-pyridof3,4d1pyrimidin4-yl)-amin hydrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-{4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furah-2-......
karbaldehyd a dimethylaminhydrochlorid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 9,50 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,84 (1H, s),
7,87 (2H, d), 7,57-7,32 (6H, m), 7,17 (2H, d), 6,99 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,57 (2H, s), 2,88 (6H, s); m/z 452 (M+1 )*.
Příklad 7
Hydrochlorid amidu kyseliny (2S)-1-(5-(4-f4-benzyloxy-fenylamino)Pvridof3.4-d1pvrimidin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pvrrolidin-2-karboxylové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a L-prolinamid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] ío -DMSO 9,92 (1H, b), 9,52 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,58-7,28 (6H, m), 7,14 (2H, d), 6,91 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,80 (1H, b), 4,60 (2H, s), 3,67 (1H, b), 3,40 (1H,
b), 2,17-1,74 (4H, m); m/z 521 (M+1)+.
Příklad 8
2-((5-(4-(4-benzvloxvfenylamino)-pyridof3,4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2ylmethyl)-methylamino)-acetamid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1,, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidih-6-yl)-furan-22o karbaldehyd a sarkosinamid na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6) DMSO 10,21 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54-7,33 (5H, m), 7,28, (1H, b), 7,18, (1H, b), 7,15-7,05 (3H, m), 6,51 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,79 (2H, s); 3,02 (2H, s), 2,32 (3H, s); m/z 495 (M+1)+.
4
944« 9449
-51 ww • 4 • 4 • 4
4 4 w v« • 4 ·
4 4 «44 449 • 4
4· 94
Příklad 9
N-(2-((5-(4-(4-benzvloxv-fenvlamino)-PYrímidof3.4-d1pyrimidin-6-vlfuran-2-ylmethyl)-amino)-ethyi)-acetamid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(45 (4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a N-acetylethylendiamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,25 (1H, b), 9,10 (1H, s), 8,65 (1H, s),
8,59 (1H, s), 7,86, (1H, b), 7,72 (2H, d), 7,52-7,31 (5H, m), 7,15-7,05 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,18 (2H, q), 2,64 ίο (2H, t), 2,20 (1H, bs), 1,79 (3H, s); m/z 509 (M+1)+.
Příklad 10 (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(2-methansulfinvl-ethylamino)-methyl)-furan2-yl)-pvridoí3,4-dÍpvrimidin-4-yl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1, byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyd a [2-(methansulfinyl)ethyl]amin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6] -DMSO 10,20 (1H, b), 9,11 (1H, s), 8,67 (1H, s),
8,59 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,53-7,30 (5H, m)X,17-7,04 (3H, m), 6,52
2o (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,08-2,75 (4H, m), 2,55 (3H, s); m/z 514 (M+1)+.
Příklad 11
Hydrochlorid kyseliny ((5-(4-(4-benzvloxy-fenylamino)-pyridof3,425 dlpyrimidin-6-yl)-furan-2- ylmethv0-amino)-octové
Hydrochlorid methylesteru kyseliny ((5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-ylmethyl)amino)octové (0,04 g) byl suspendován v acetonu (5 ml) a byl přidán roztok 2N hydroxidu sodného (5 ml). Získaný roztok byl míchán při pokojové • 9 · 9 * · • 9 9 ♦ ·
99*9999
* · • 9 • * *9 9 • 9 • 9 9 » · 9 9
999 «·9 • 9
99 teplotě 30 min. Aceton byl odstraněn ve vakuu a roztok okyselen 2N HCl. Směs byla ochlazena v ledové lázni a sraženina odfiltrována a promyta malým množstvím ledové vody a potom acetonem. Zbytek byl sušen při 60 °C ve vakuu za získání produktu jako oranžové pevné s látky (0,03 g); δΗ [2H6] -DMSO 10,30 (9H, b), 9,10 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,53-7,28 (5H, m), 7,15-7,00 (3H, m),
6,62 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,07 (2H, s); m/z 482 (M+1)+.
Příklad 12 io (5-(4-(4-benzvloxy-fenvlamino)-pvridof3.4-dlpyrimidin-6-yl)-furan-2-vlmethanol hydrochlorid
5-(4-(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan2-karbaldehyd (0,2 g) byl suspendován v methanolu (5 ml) a byl přidán borohydrid sodný (0,026 g). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod, potom okyselena 2N HCl. Methanol byl odstraněn ve vakuu, zbytek zředěn acetonem a výsledná oranžová pevná látka odfiltrována a promyta vodou a acetonem. Pevná látka byla suspendována ve směsi 1:1 ethylacetát/izohexan a neutralizována triethylaminem, roztok byl chromatografii na koloně silikagelu s dělen bleskovou elucí gradientem ethylacetát/izohexan (50 - 100 % ethylacetatu) a nakonec acetonem. Frakce produktu byly koncentrovány ve vakuu a získaný olej byl rozpuštěn v acetonu a okyselen etherovým roztokem HCl (1N), který po usušení pří 60 “C ve vakuu poskytl produkt jako oranžovou pevnou látku (0,8 g,); δΗ [2H6] -DMSO 11,80 (1H, b), 9,30 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,60-7,38 (5H, m), 7,31 (1H, d), 7,21 (2H, d), 6,65 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,63 (2H, s); m/z 425 (M+1)+. Při další příležitosti poskytlo čištění oleje chromatografii na koloně s elucí směsí 3 -10 % MeOH/CHCI3, volnou bázi produktu jako žlutou pevnou látku; δΗ [2H6]DMSO 10,33 (1H,s), 9,74 (1H,s) 8,68 (1H, s), 8,60
44*· ♦ · *4
4 4 4
4 · ·
- 4 — 9 - .
4444 4444 ~53~ • 4 4 *44 >4 4 • 4 α 4 a'4 ··· 4 4
44
·. · · 4 •••4 • 444 444
4.____e *44 (1 H,s), 7,71 (2H, d), 7,33-7,51 (5H,m), 7,05-7,13 (3H,m), 6,54 (1H, d),
5,14 (2H,s).
Příklad 13
Hydrochlorid amidu kyseliny (2R)-1f5-f4-(4-benzyloxvfenylamino)pyridof3,4-d1pyrimidin-6-vn-furan-2-vlmethyl)-pyrrolidin-2-karboxvlové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 reagoval 5-(4-(4benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-karbaldehyd (0,200 g, 0,47 mmol) s D-prolinamidem (0,270 g, 2,37 mmol). Čištění io silikagelovou ehromatografii, s elucí směsí 3 - 5 % MeOH/CHCI3, poskytlo oranžový olej. Ten byl smísen s etherovým roztokem HCl, a potom rozetřen se směsí ethylacetát/i-hexan, za získání produktu jako oranžové pevné látky, která byla sušena při 60 °C ve vakuu (0,150 g, 0,253 mmol, 54 %); δΗ [2H6]DMSO 12,35 (1H, s), 9,51 (1H, s), 9,27 (1 is H, s), 8,86 (1H,s), 8,45 (1H,s), 7,80 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,30-7,52 (6H, m), 7,13 (2H, d), 6,92 (1H, d), 5,17 (2H,s), 4,42 (1H, t), 3,30-3,50 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 1,80-2,10 (4H,m); m/z (Μ+Γ) 521.
2o Příklad 14 (4-benzvloxv-fenvl)-(6-(5-((3-methansulfonvl-propylamino)methyl)furan-2-yl)pvridoí3.4-dlpvrímidin-4-vl)-amin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 byly převedeny 5-(4(4-benzyloxy-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-225 karbaldehyd a 3-methansulfonyl-propylamin na v názvu uvedenou sloučeninu; δΗ [2H6]-DMSO 10,35 (1H, .s), 9,23(1H, s), 9,02 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,63-7,40 (5H, m), 7,27 (1H, d), 7,20 (2H, d), 6,80 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,22 (2H, s), 3,40 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,04 (2H, m), 2,12 (2H, m); m/z (M+1)+ 544.
CA
*· 44 * «4 4 »«4
444 444 •b_ 4
-4V
Příklad 15 (4-benzvloxy-fenYl)-(6-(5-(((2-methansulfonvl-ethyl)-methyl)-amino)methyl)-furan-2-yl)-pyridoí3.4-dlpyrimidin-4-vl)-amÍn
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 5-(4-(4-benzyioxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,217 g, 0,473 mmol) reagoval s N-methyl-N-(2-methansu!fonylethyl)aminem (0,411 g, 3,00 mmol). Čištění silikagelovou chromatografii s elucí směsí 2 - 5 % MeOH/CHCb, a následným rozetřením s etherem io poskytlo produkt jako bleděžlutou pevnou látku (0,030 g, 0,055 mmol, 12%); δΗ [2Hs]DMS0 10,20 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,71 (2H,d), 7,33-7,52 (5H, m), 7,06-7,14 (3H, m), 6,59 (1 H,d),
5,14 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,20-3,40 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 3,04 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,29 (3H, s); m/z (M+1+)
544.
Příklad 16
Dimethylamid kvseliny(2S)-1-{5-[4-(4-benzvloxv-fenylamino)pvridof3,4-dlpyrimidin-6-yl1-furan-2-vlmethyl)-pVřrolidin-2-karboxylové
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl-furan-2-karbaldehyd (0,217 g, 0,472 mmol) reagoval s L-Ν,Ν dimethylprolinamidem (0,240 g, 2,10 mmol). Čištění silikagelovou chromatografii s elucí směsí 2 - 4 % MeOH/CHCb, následované koncentrací ze směsi ether/i-hexan poskytlo produkt jako bleděžlutou pevnou látku (0,127 g, 0,231 mmol, 49%); 5H (2H6)DMSO 10,25 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,32-7,52 (5H, m), 7,05-7,12 (3H, m), 6,46 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,83 (2H, kvart.), 3,51-3,63 (1H, m), 3,32 (2H, m, nezřetelný z důvodu přítomnosti vody), 2,96 (3H, s), 2,77 (3H, s), so 1,63-1,82 (4H, m); m/z (M+1+) 549.
- '55— • 9 9 · • 9 • · _ „ · 9 · Λ · · *
94 ♦; · ·| · 9 » ·' ·
99· 99<
“ ίϊ ^Ti
Příklad 17
N-(2-((5-(4-(4-benzvloxvfenvlamino)-pvridof3,4-d1pyrimidin-6-vl)-furan2-ylmethyl)amino)-ethvl)-methansulfonamid hydrochlorid
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 5-(4-(4-benzyloxyfenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,200 g, 0,435 mmol) reagoval s 2-{methansulfonamido)ethylaminem (0,350 g, 2,53 mmol) a triethylaminem (10 kapek). Ukončení reakce pomocí vody, okyselení na pH 1 zředěnou HCI, a zředění acetonem poskytlo io žlutou sraženinu. Ta byla oddělena filtrací a promyta vodou a acetonem za získání produktu jako žluté pevné látky, která byla sušena při 60 °C ve vakuu (0,200 g, 0,324 mmol, 74 %); 5H [2H6]DMSO 11,40 (1H, s), 9,63 (2H, br s), 9,50 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,82 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,12-7,32 (5H, m), 7,11 (1H, d), 7,13 (2H,
d), 6,88 (1 H,d), 5,17 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,35-3,43 (2H, m), 3,13-3,21 <2H, m), 2,98 (3H, s); m/z (M+1+) 545.
Příklad 18 (4-benzvloxvfenyl)-(6-(5-(1.3-dioxolan-2-vl-fursíh-2-vl)pvrídof3,4-d120 pvrimidin-4-yl)amin
Reakce (4-benzyloxyfenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)aminu (5,44 g, 15,0 mmol), 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furanu (10,4 g, 24,2 mmol) a chloridu bis-(trifenylfosfin)paladnatého (katalytické množství) v dioxanu (150 ml) podle způsobu B, s následným čištěním chromatografií na silíkagelu (eluce směsí 50 100% EtOAc/i-hexan), umožnilo izolaci dioxolanového produktu (3,45 g, 7,40 mmol, 49 %); δΗ [2H6]DMSO 10,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,31-7,52 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (2H, d), 6,77 (1H, d), 6,03 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,95-4,19 (4H,
m).
__ f* Λ
- oo *4 4« * 4 4 · • 4 4 4
44« 4«4 _
Příklady 19 až 24
Následující sloučeniny a popřípadě jejich hydrochloridové soli se připravují analogickými způsoby s použitím vhodných výchozích látek:
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-{4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-Nmethylimidazol-2-yl- pyrido[3,4-d]pyrimidÍn-4-yl)-amin; (4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dÍmethylaminomethyl-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
io (4-benzyloxy-fenyl)-(6-(5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-imidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl-amin;
(4-benzyloxy-fenyl-(6-(5-(dimethylaminomethyí-imidazol-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-Nis methylimidazol~2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-benzyloxy-fenyl)-(6-(1-(dimethylaminomethyl)-N-methylimidazol-2yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin.
Biologická data
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na inhibiční aktivitu proteinové tyrozínkinázy v testech fosforylace substrátu a testech buněčné proliferace.
Testy fosforylace substrátu používají rekombinantní konstrukty intracelulárních domén c-erbB-2 a c-erbB-4, které jsou konstitutivně aktivní, exprimované bakulovirem a EGFr izolovaný ze solubilizovaných buněčných membrán A431. Tato metoda měří schopnost izolovaných enzymů katalyzovat přenos γ-fosfátu z ATP na tyrozinové zbytky v biotinylovaném syntetickém peptidu (BiotinGluGluGluGluTyrFeGluLeuVal). Enzym se ínkubuje 30 min při pokojové teplotě s 10 mM MnCI2, ATP a peptidem při koncentracích ·· MM • 9 • ·«· *»« ** *·
Γ*τ
U/ *· * * · » * · · ··· ««« ··
Km, a testovaná sloučenina (naředěná ze zásobního roztoku 5 mM v DMSO, konečná koncentrace DMSO je 2 %) v 40 mM pufru HEPES, pH 7,4. Reakce se zastaví přídavkem EDTA (konečná koncentrace 0,15 mM) a vzorek se převede do 96-jamkové destičky potažené streptavidinem. Destička se promyje a hladina fosfotyrozinu na peptídu se stanoví s použitím antifosfotyrozinové protilátky značené europiem a kvantifikované fluorescenční technikou s časovým rozlišením. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako hodnoty IC5o v nM.
Test buněčné proliferace používá imortalizované buněčné linie ío epiteíu mléčné žlázy (HB4a), která byla transformována zvýšenou expresí c-erbB-2. Růst těchto buněk v médiu s nízkým obsahem séra je závislý na c-erbB-2 tyrotyrozinkinázové aktivitě; Specificita účinku testovaných látek na tyrozinkináza dependentním růstu proti obecné toxicitě se určuje porovnáním s buněčnou linií HB4a, která byla 15 transfekována ras. Buňky jsou vysety s koncentrací 3000/jamku v 96jamkových destičkách v 0,1 ml média a jsou ponechány přichytit se přes noc. Testovaná sloučenina se přidá v 0,1 ml média s konečnou koncentrací 0,5 % DMSO, destičky se inkubují 4 dny při 37 °C. Buňky se potom mikroskopicky vyšetřují na důkazy morfologické
2o detransformace a buněčná hmota se odhaduje barvením methylenovou modří a měřením absorbance při 620 nm. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže jako hodnoty IC50 v nM. Aktivita vzhledem k řadě v přírodě se vyskytujících lidských tumorových buněčných linií (BT474-mléčná žláza, HN5-hlava a krk, N87-žaludek a Calu3-plíce) s nadměrnou expresí EGFr nebo c-erbB-2 se stanoví se zvolenými sloučeninami stejným způsobem. Výsledky jsou také ukázány v tabulce 1 níže jako hodnoty IC5o v nM.
AA AA • · A • a • A
A A
AAA •A «·<» » A A «•A * A «
A A A a *· Aa
A·
A A
A * • AA
A· »A
Tabulka 1 »AAA AAA·
Proliferace buněk HN5 350
rt □ TO O 340
N87 09
BT474 380
sbj e^gn 2100 O O O co 16000 8200 2200 15000 000 tfr 3900 8700 5900
HB4a erbB-2 430 500 29000 5600 1500 410 100 730 250 50000
Fosforylace substrátu erbB-4 1400 760 I 190 530 1600 2400 xr co o ¢0 r- o o o 450
erbB-2 70 _i 60 I 10 CO v 110 98 44 t. 22 0Ϊ
EGFr 170 : 170 140 130 260 380 79 720 95 140 oo oo
Příklad T“ co xf Ul (0 r- 00 σ» o -
·« ···· 1 · · · ♦ • · ·»· ·«·
O)
ΙΟ
Proliferace buněk HN5 460 350 3300 I 720
co □ n O 3700
N87 0Z9 150
BT474 100
HB4a ras 7600 >50000 8500 7900 3500
HB4a erbB-2 440 170 300 2100 250
Fosforylace substrátu erbB-4 490 480 3900 1500 2800 760
erbB-2 -'t 420 30 280 29
EGFr co
Příklad T™ co xř m co N
©
Q.
U) (C
N
!
··· ·* ” a
cn
- WV PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Sloučenina vzorce (I):
nebo její sůl;
kde X je N nebo CH;
Y je skupina W(CH2), (CK2)W nebo W, kde W je O, S(0)m kde m je O, 1 nebo 2, nebo NRa kde Ra je atom vodíku nebo Ci.8aíkylová skupina;
R1 je zvoleno ze skupiny kruhů fenyl, furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, oxazol, izoxazol, oxadíazol, thiazoi, izothiazol, triazol, tetrazol a imidazol nebo hydrogenovaných derivátů výše uvedených skupin, kde kruh je substituován:
buď (a) jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny dioxolanyl, hydroxy-Ci.4alkyl, Ci^alkylamino-C^alkyl nebo di(Ci-4alkyl)amino-Ci.4alkyl;
nebo (b) jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z
M1-M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2-M3’-M6 kde
M1 .znamená C1.4alkylovou . skupinu,., kde skupina. CH2. je. případně nahrazena skupinou CO;
M2 znamená NR12 nebo CR12R13, ve kterých R12 a R13 každá nezávisle znamenají H nebo Ci.4alkyl;
M3 znamená Ci-4alkylovou skupinu;
M3 znamená Ci.4alkylovou skupinu nebo není přítomna;
M4 znamená CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15 * * * * a , CONR14R15, S{0)mR13 nebo CO2R13, ve kterých R12, R13 a m jsou jak definováno výše a R14 a R15 každá nezáviste znamená H nebo Ci-4alkyl, nebo R14 a R15 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 5- nebo 6-členný kruh popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z N, O nebo S(O)m, přičemž v tomto kruhu jakýkoliv přítomný atom dusíku může být popřípadě substituován Ci.4alkylovou skupinou;
M5 znamená skupinu NR14R15, nebo skupinu kde t znamená 2 až 4 a Rie znamená OH, OCi-4alkyl nebo
NR14R15; a
Ms znamená C3^cykloalkylovou skupinu, skupinu NR14R15, nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy zvoíene'z N, O nebo S;
a R1 je popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma skupinami halogen, Ci.4alkyl nebo Ci.4alkoxy;
R2 znamená atom vodíku;
každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, Ci-4alkylamino, di[Ci.4alkyl]amino, Ci-4alkylthio, Ci-4alkytsulfinyl,
Ci-4aikýisulfonyl, Ci.4alkylkarbónýl, Ci-4alkylkarbámoyl, di[Ci.4alkyl]karbamoyl, karbamyl, Ci-4alkoxykarbonyl, kyano, nitro a trifluormethyl, a n je 1,2 nebo 3;
• * • · · * 1 *·· ···
R3 je skupina ZR4, kde Z je připojena na R4 prostřednictvím skupiny (CH2)P, kde p je 0, 1 nebo 2 a Z je atom kyslíku, dikarbonyl, O(CH2), CH(CN), S(O)m nebo NRb, kde Rb je atom vodíku nebo Ci-4alakyl;
a R4 je popřípadě substituovaná skupina fenyl, dioxolanyl, thienyl, cyklohexyl nebo pyridyl;
kde jakýkoliv případný substituent na R4 je buď (a) zvolen ze skupiny (C H2)qS(O)m-C1.4alkyl1 (CH2)qS(O)m-C3-8cykloalkyl, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR3R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR6R9, (CH2)qNR3COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR6SO2R9 a S(O)mR8, kde q je celé číslo od 0 do 4 včetně a m je jak definováno výše; a kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.4 alkyl, Ca-ecykloalkyl, aryl, a 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který muže být stejný nebo různý, a který obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených z N, O nebo S(O)m s podmínkou, že heterocyklický kruh neobsahuje dva sousední atomy O nebo S(O)m; nebd (b) je zvolen ze skupiny halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro a kyano;
• ·
2. Solvát sloučeniny podle nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X znamená atom
5 dusíku.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde Y je NRb, NRb(CH2), nebo (CH2)NRb, s výhodou je Y NRb a Rb je s výhodou atom vodíku nebo methyl.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R1 je jak definováno v nároku 1 substituovaná skupinou zvolenou z M1M2-M3-M4, M1-M5 nebo M1-M2-M3'-M6 jak definováno v nároku 1 nebo 2.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 nebo 5, kde M1 znamená CH2) CO, CH2CH2 nebo CH2CO; M2 znamená NR12, kde R12 je jak definováno v nárokuji; M3 znamená CH2, CH2CH2 nebo propyl; M3' znamená CH2, ethyl, propyi, izopropyl
CZ9987A 1996-07-13 1997-07-11 Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek CZ8799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614756.6A GB9614756D0 (en) 1996-07-13 1996-07-13 Heterocyclic compounds
GBGB9625495.8A GB9625495D0 (en) 1996-12-07 1996-12-07 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ8799A3 true CZ8799A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26309691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9987A CZ8799A3 (cs) 1996-07-13 1997-07-11 Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6207669B1 (cs)
EP (1) EP0912572B1 (cs)
JP (1) JP2000515136A (cs)
KR (1) KR20000023813A (cs)
CN (1) CN1230185A (cs)
AP (1) AP9901435A0 (cs)
AR (1) AR007855A1 (cs)
AT (1) ATE231148T1 (cs)
AU (1) AU3693697A (cs)
BR (1) BR9710362A (cs)
CA (1) CA2260058A1 (cs)
CZ (1) CZ8799A3 (cs)
DE (1) DE69718472T2 (cs)
EA (1) EA199900021A1 (cs)
ES (1) ES2191187T3 (cs)
ID (1) ID19430A (cs)
IS (1) IS4936A (cs)
NO (1) NO990123L (cs)
PE (1) PE91098A1 (cs)
PL (1) PL331154A1 (cs)
TR (1) TR199900048T2 (cs)
WO (1) WO1998002437A1 (cs)

Families Citing this family (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT880508E (pt) 1996-02-13 2003-07-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PL340589A1 (en) 1997-11-11 2001-02-12 Pfizer Prod Inc Derivatives of thienepyrimidine and thienepyridine useful as anticarcinogenic agents
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
WO1999038845A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
SE514237C2 (sv) 1998-02-26 2001-01-29 Ericsson Telefon Ab L M Utbytbart kontaktdon för inbördes roterande enheter och en bärbar anordning försedd med sådant kontaktdon
ATE265458T1 (de) 1998-06-19 2004-05-15 Pfizer Prod Inc Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
AU2012209038B2 (en) * 1998-09-29 2013-09-26 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
SI2253620T1 (sl) * 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1049664B (en) 1999-11-05 2006-11-10 Genzyme Corporation Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
HRP20020509B1 (en) 1999-12-10 2005-06-30 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
ATE299881T1 (de) 1999-12-21 2005-08-15 Sugen Inc 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre anwendung als protein kinase inhibitoren
NZ519121A (en) 1999-12-24 2004-05-28 Aventis Pharma Ltd Azaindoles useful as Syk kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
KR100815681B1 (ko) * 2000-06-30 2008-03-20 글락소 그룹 리미티드 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물
WO2002032872A1 (fr) 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
KR20020051675A (ko) * 2000-12-23 2002-06-29 이상남 4-페닐아미노티에노 [3,2-디] 피리미딘 유도체 및 이의제조방법
EE05715B1 (et) 2001-01-05 2014-06-16 Pfizer Inc. Antikehad insuliinitaolise kasvufaktori I retseptorile
DE60203260T2 (de) 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003062209A2 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US20050176740A1 (en) * 2002-04-08 2005-08-11 Spector Neil L. Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
DE60318089T2 (de) * 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
BR0316487A (pt) 2002-11-26 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Método todo de tratamento da rejeição de transplantes
US20040156869A1 (en) * 2002-12-13 2004-08-12 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
DK1585743T3 (da) 2002-12-19 2007-09-17 Pfizer 2-(H-indazol-6-ylamino)-benzamid forbindelser som protein kinase inhibitorer, nyttige til behandling opthalmiske sygdomme
DE60331479D1 (de) 2002-12-20 2010-04-08 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-derivate zur behandlung von anormalem zellwachstum
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
WO2004106308A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
EP1653986A4 (en) * 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CANCERS EXPRESSING P95 SP ERBB2 / SP
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
WO2005095419A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Takeda Pharmaceutial Company Limited チアゾロピリミジン誘導体
MEP8409A (en) * 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
WO2005120509A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
MX2007000610A (es) 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Tratamiento de combinacion para enfermedades malignas no hematologicas usando un anti-cuerpo de receptor de factor i de crecimiento de tipo anti-insulina.
MX2007002312A (es) 2004-08-26 2007-04-16 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina quinasa.
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
RU2413735C2 (ru) 2005-03-31 2011-03-10 Эдженсис, Инк. Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b
EP2444421A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
GEP20125398B (en) 2005-09-07 2012-02-27 Amjen Freemont Ink Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2633760A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2009521479A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
WO2008016123A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β INHIBITOR
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CN101611041A (zh) 2006-12-12 2009-12-23 武田药品工业株式会社 稠合杂环化合物
CA2672737A1 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2673683C (en) 2007-01-11 2014-07-29 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
JP5516397B2 (ja) 2007-04-05 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド オーロラキナーゼ調節物質及び使用方法
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2185574B1 (en) 2007-09-07 2013-05-08 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
WO2009113560A1 (ja) 2008-03-12 2009-09-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN102131812B (zh) 2008-08-20 2014-04-09 硕腾有限责任公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物
TW201014860A (en) * 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
CN102264745B (zh) * 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US8569316B2 (en) 2009-02-17 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-D] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
WO2011008696A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
JP5606537B2 (ja) 2009-09-17 2014-10-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌患者における診断使用のための方法及び組成物
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
EP3235818A3 (en) 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds for the treatment of hiv
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2824457A1 (en) 2010-07-19 2015-01-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
WO2012010549A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
ES3034910T3 (en) 2011-03-09 2025-08-26 Richard G Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
MX2014003501A (es) 2011-09-22 2014-07-22 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina.
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
EP2776467A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Pfizer Inc Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6518585B2 (ja) 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN111808957A (zh) 2014-04-04 2020-10-23 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
GEP20186879B (en) 2014-04-30 2018-07-10 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
US10532042B2 (en) 2016-12-22 2020-01-14 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR102539920B1 (ko) 2017-02-08 2023-06-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양-치료용 약제학적 조성물
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592B1 (en) 2018-12-20 2024-10-09 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
CN120463705A (zh) 2019-11-14 2025-08-12 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN118852330A (zh) 2021-05-05 2024-10-29 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO744352L (cs) * 1973-12-12 1975-07-07 Takeda Chemical Industries Ltd
US4166735A (en) * 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos

Also Published As

Publication number Publication date
DE69718472D1 (de) 2003-02-20
US6207669B1 (en) 2001-03-27
NO990123L (no) 1999-01-13
EA199900021A1 (ru) 1999-08-26
AP9901435A0 (en) 1999-03-31
EP0912572A1 (en) 1999-05-06
ES2191187T3 (es) 2003-09-01
JP2000515136A (ja) 2000-11-14
NO990123D0 (no) 1999-01-12
IS4936A (is) 1998-12-29
BR9710362A (pt) 1999-08-17
CN1230185A (zh) 1999-09-29
ID19430A (id) 1998-07-09
PL331154A1 (en) 1999-06-21
KR20000023813A (en) 2000-04-25
AR007855A1 (es) 1999-11-24
TR199900048T2 (xx) 1999-04-21
EP0912572B1 (en) 2003-01-15
PE91098A1 (es) 1999-01-15
CA2260058A1 (en) 1998-01-22
AU3693697A (en) 1998-02-09
DE69718472T2 (de) 2003-11-06
WO1998002437A1 (en) 1998-01-22
ATE231148T1 (de) 2003-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ8799A3 (cs) Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
US6723726B1 (en) Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1047694B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6391874B1 (en) Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP0843671A1 (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US20110160185A9 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
WO1999035132A1 (en) Heterocyclic compounds
TW200914443A (en) Process for preparing substituted quinazolinyl furanaldehyde
EP1341771A2 (en) Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
WO1997013760A1 (en) Tricyclic fused compounds and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99000483A (en) Biciclic heteroaromatic compounds as protein inhibitors tirosin cin
HK1031883B (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic