JP2012502010A - 細胞増殖阻害剤としてのピリド[5,4−d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明は、一般式(1)の化合物に関し、
R1は、水素、あるいはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基、
あるいは
−ORc、−SRc、−NRcRc、−NRgNRcRcおよび−S(O)Rcの中から選択される適切な置換基を表し、
R2は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基を表し、
R3は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、−OH、−O(C1-4アルキル)、−NH2、−NH(C1-4アルキル)および−N(C1-4アルキル)2の中から選択され、
R4は、水素、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
X1、X2およびX3は、各々互いに独立に、窒素およびCR4*の中から選択され、
原子X1、X2およびX3の最大で2個は、窒素原子であってもよく、R4*は、各々互いに独立に、水素、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
L1は、−CH2−、−NH−、−NMe−、−O−および−S−の中から選択され、
L2は、−C(O)NH−、−C(O)N(C1-4アルキル)−、−NHC(O)−、−N(C1-4アルキル)C(O)−、−CH2−NHC(O)−、−C(O)−、−C(S)NH−、−NHC(S)−、−NHCH2−、−CH2NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−および−NHC(O)O−の中から選択され、
各Rbは、適切な置換基であり、かつ−ORc、−SRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−NRgNRcRc、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NRcRc、−C(O)NRgNRcRc、−C(O)NRgORc、−C(NRg)Rc、−N=CRcRc、−C(NRg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NRg)NRgNRcRc、−C(NORg)Rc、−C(NORg)NRcRc、−C(NNRgRg)Rc、−OS(O)Rc、−OS(O)ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)2NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)Rc、−OC(NRg)NRcRc、−ONRgC(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)2NRcRc、−NRgC(O)Rc、−NRgC(O)ORc、−NRgC(O)NRcRc、−NRgC(O)NRgNRcRc、−NRgC(NRg)Rc、−N=CRcNRcRc、−NRgC(NRg)ORc、−NRgC(NRg)NRcRc、−NRgC(NORg)Rc、−NRgS(O)Rc、−NRgS(O)ORc、−NRgS(O)2Rc、−NRgS(O)2ORc、−NRgS(O)2NRcRc、−NRgNRgC(O)Rc、−NRgNRgC(O)NRcRc、−NRgNRgC(NRg)Rcおよび−N(ORg)C(O)Rcならびに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRgおよび=NNRgC(O)NRgRg(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rcは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRdおよび/またはReで置換されていてもよい基を表し、
各Rdは、適切な置換基であり、かつ−ORe、−SRe、−NReRe、−ONReRe、−N(ORe)Re、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CN、−NO、−NO2、−N3、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NReRe、−C(O)NRgNReRe、−C(O)NRgORe、−C(NRg)Re、−N=CReRe、−C(NRg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NRg)NRgNReRe、−C(NORg)Re、−C(NORg)NReRe、−C(NNRgRg)Re、−OS(O)Re、−OS(O)ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)2NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)Re、−OC(NRg)NReRe、−ONRgC(O)Re、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)2NReRe、−NRgC(O)Re、−NRgC(O)ORe、−NRgC(O)NReRe、−NRgC(O)NRgNReRe、−NRgC(NRg)Re、−N=CReNReRe、−NRgC(NRg)ORe、−NRgC(NRg)NReRe、−NRgC(NRg)SRe、−NRgC(NORg)Re、−NRgS(O)Re、−NRgS(O)ORe、−NRgS(O)2Re、−NRgS(O)2ORe、−NRgS(O)2NReRe、−NRgNRgC(O)Re、−NRgNRgC(O)NReRe、−NRgNRgC(NRg)Reおよび−N(ORg)C(O)Reならびに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRgおよび=NNRgC(O)NRgRg(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Reは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRfおよび/またはRgで置換されていてもよい基を表し、
各Rfは、適切な置換基であり、かつ−ORg、−SRg、−NRgRg、−ONRgRg、−N(ORg)Rg、−N(Rh)NRgRg、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−C(O)NRgRg、−C(O)NRhNRgRg、−C(O)NRhORg、−C(NRh)Rg、−N=CRgRg、−C(NRh)ORg、−C(NRh)NRgRg、−C(NRh)NRhNRgRg、−C(NORh)Rg、−C(NORh)NRgRg、−C(NNRhRh)Rg、−OS(O)Rg、−OS(O)ORg、−OS(O)NRgRg、−OS(O)2Rg、−OS(O)2ORg、−OS(O)2NRgRg、−OC(O)Rg、−OC(O)ORg、−OC(O)NRgRg、−OC(NRh)Rg、−OC(NRh)NRgRg、−ONRhC(O)Rg、−S(O)Rg、−S(O)ORg、−S(O)NRgRg、−S(O)2Rg、−S(O)2ORg、−S(O)2NRgRg、−NRhC(O)Rg、−NRhC(O)ORg、−NRhC(O)NRgRg、−NRhC(O)NRhNRgRg、−NRhC(NRh)Rg、−N=CRgNRgRg、−NRhC(NRh)ORg、−NRhC(NRh)NRgRg、−NRhC(NORh)Rg、−NRhS(O)Rg、−NRhS(O)ORg、−NRhS(O)2Rg、−NRhS(O)2ORg、−NRhS(O)2NRgRg、−NRhNRhC(O)Rg、−NRhNRhC(O)NRgRg、−NRhNRhC(NRh)Rgおよび−N(ORh)C(O)Rgならびに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRhおよび=NNRhC(O)NRhRh(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rgは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し、
各Rhは、互いに独立に、水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
さらに化合物(1)はまた、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはまた全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩として存在してもよい。
R3は、水素を表す。
別の態様(A2)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R3は、−NH2または−NHMeを表す。
別の態様(B1)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R1は、水素を表す。
別の態様(A1B1)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R1およびR3は、水素を表す。
R1は、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルから選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
R1は、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい、3〜7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルまたは6〜10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1は、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合しており、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
R1は、ピペリジル、ペルヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ピペラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、2,5−ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプチル、オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジニル、ペルヒドロ−1,4−オキサゼピニル、モルホリニル、ピロリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルおよびアゼチジニルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
R1は、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合しており、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
R1は、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合している、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい2−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルであり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様(B6)において、本発明は、構造的態様B2からB5の1つを有する化合物(1)に関し、
R1は、ヘテロシクロアルキルであり、これは、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合しており、かつ各々がRb1およびRc1の中から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Rb1は、互いに独立に、−ORc1、−NRc1Rc1、ハロゲン、−C(O)Rc1および=Oの中から選択され、さらに後者の置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよく、
各Rc1は、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd1および/またはRe1で置換されていてもよい基を表し、
各Rd1は、互いに独立に、−ORe1および−NRe1Re1の中から選択され、
各Re1は、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい基を表す。
別の態様(B7)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R1は、
R1は、−NRc2Rc3を表し、
Rc2およびRc3は、各々、本明細書の上記で定義されているRcのように定義される。
R1は、−NRc2Rc3を表し、
Rc2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
Rc3は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキルおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd3および/またはRe3で置換されていてもよい基であり、
各Rd3は、互いに独立に、ハロゲン、−NRe3Re3および−ORe3の中から選択され、
各Re3は、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRf3および/またはRg3で置換されていてもよい基を表し、
各Rf3は、−ORg3を表し、
各Rg3は、各々互いに独立に、水素およびC1-6アルキルの中から選択される。
Rc2は、水素を表す。
R1は、
Rc2は、メチルまたはエチルを表す。
R1は、
R4は、フッ素、臭素、塩素またはメチルを表す。
X1は、CR4*-1を表し、X2は、CR4*-2を表し、X3は、CR4*-3を表し、
R4*-1、R4*-2およびR4*-3は、各々、水素、フッ素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基R4*-1、R4*-2およびR4*-3の少なくとも2つは、水素を表す。
別の態様(D2)において、本発明は、化合物(1)に関し、
X1、X2およびX3は、各々CHを表す。
X1は、窒素を表し、X2は、CR4*-2を表し、X3は、CR4*-3を表し、
R4*-2およびR4*-3は、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基R4*-2およびR4*-3の少なくとも1つは、水素を表す。
別の態様(D4)において、本発明は、化合物(1)に関し、
X1は、窒素を表し、X2は、CHを表し、X3はCHを表す。
L1は、−NH−または−NMe−を表す。
別の態様(F1)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R2は、C6-10アリールおよび5〜12員ヘテロアリールの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様(F2)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R2は、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様(F3)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R2は、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
R2は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ各々がC3-7シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
別の態様(F5)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R2は、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよいフェニルであり、
RbおよびRcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様(F6)において、本発明は、化合物(1)に関し、
R2は、フェニル
R5は、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキルおよび3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、全ての上記の基は、C1-6アルキル、−CNまたは−OHで置換されていてもよく、
R6は、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−CN、−OH、ハロゲン、−NHC1-6アルキルおよび−N(C1-6アルキル)2の中から選択され、後者の2つは、アルキル部分において置換基−N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよく、
R7は、水素、−OC1-6アルキル、ハロゲン、−NHS(O)2C1-6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1-6アルキル、−S(O)2N(C1-6アルキル)2、
R9は、水素およびC1-6アルキルの中から選択され、
Rc4は、水素、あるいはC1-6アルキルおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd4および/またはRe4で置換されていてもよい基であり、
各Rd4は、適切な置換基であり、かつ−ORe4、−NRe4Re4およびハロゲンの中から互いに独立に選択され、
各Re4は、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRf4および/またはRg4で置換されていてもよい基を表し、
各Rf4は、適切な置換基であり、かつ−ORg4、−NRg4Rg4およびハロゲン、ならびに二価置換基=O(これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rg4は、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRh4で置換されていてもよい基を表し、
各Rh4は、互いに独立に、C1-6アルキルおよび二価置換基=O(これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から選択され、
あるいは、
基−NR9Rc4は、Rd4およびRe4の中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
基−NR9Re4は、Rf4およびRg4の中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
基−NR9Rg4は、1個もしくは複数の同一もしくは異なる基Rh4で置換されていてもよい、窒素含有の3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
R8は、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−CN、ハロゲン、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される。
基R5〜R8の少なくとも1つは、水素ではない。
R5は、
R2は、
R2は、
R’は、リンカーユニットL2への結合部位を表す。
別の態様(G1)において、本発明は、化合物(1)に関し、
L2は、(R2)−NHC(O)−を表す。
別の態様(G2)において、本発明は、化合物(1)に関し、
L2は、(R2)−C(O)NH−を表す。
別の態様において、本発明は、医薬品としての一般式(1)の化合物、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
別の態様において、本発明は、従来の添加剤および/または担体と組合せてもよい、活性物質として1種もしくは複数の一般式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を含有する医薬調製物に関する。
別の態様において、本発明は、癌の治療および/または予防に使用するための一般式(1)の化合物に関する。
本明細書において使用する場合、下記の定義を、特に断りのない限り適用する。
接頭辞Cx-y(式中、xおよびyは、いずれの場合にも自然数(x<y)を表す)の使用は、方向結合性において言及されおよび述べられた、鎖もしくは環状構造、または鎖および環状構造の組合せが、全部で最大y個および最低x個の炭素原子に存在し得ることを示す。
直鎖(枝分かれしていない)または分岐状の飽和炭化水素鎖:
メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル(1−メチルエチル);n−ブチル;1−メチルプロピル;イソブチル(2−メチルプロピル);sec.−ブチル(1−メチルプロピル);tert.−ブチル(1.1−ジメチルエチル);n−ペンチル;1−メチルブチル;1−エチルプロピル;イソペンチル(3−メチルブチル);ネオペンチル(2,2−ジメチル−プロピル);n−ヘキシル;2,3−ジメチルブチル;2,2−ジメチルブチル;3,3−ジメチルブチル;2−メチル−ペンチル;3−メチルペンチル;n−ヘプチル;2−メチルヘキシル;3−メチルヘキシル;2,2−ジメチルペンチル;2,3−ジメチルペンチル;2,4−ジメチルペンチル;3,3−ジメチルペンチル;2,2,3−トリメチルブチル;3−エチルペンチル;n−オクチル;n−ノニル;n−デシルなど。
直鎖(枝分かれしていない)または分岐状アルケニル:
ビニル(エテニル);プロプ−1−エニル;アリル(プロプ−2−エニル);イソプロペニル;ブト−1−エニル;ブト−2−エニル;ブト−3−エニル;2−メチル−プロプ−2−エニル;2−メチル−プロプ−1−エニル;1−メチル−プロプ−2−エニル;1−メチル−プロプ−1−エニル;1−メチリデンプロピル;ペント−1−エニル;ペント−2−エニル;ペント−3−エニル;ペント−4−エニル;3−メチル−ブト−3−エニル;3−メチル−ブト−2−エニル;3−メチル−ブト−1−エニル;ヘキス−1−エニル;ヘキス−2−エニル;ヘキス−3−エニル;ヘキス−4−エニル;ヘキス−5−エニル;2,3−ジメチル−ブト−3−エニル;2,3−ジメチル−ブト−2−エニル;2−メチリデン−3−メチルブチル;2,3−ジメチル−ブト−1−エニル;ヘキサ−1,3−ジエニル;ヘキサ−1,4−ジエニル;ペンタ−1,4−ジエニル;ペンタ−1,3−ジエニル;ブタ−1,3−ジエニル;2,3−ジメチルブタ−1,3−ジエンなど。
直鎖(枝分かれしていない)または分岐状アルキニル:
エチニル;プロプ−1−イニル;プロプ−2−イニル;ブタ−1−イニル;ブタ−2−イニル;ブタ−3−イニル;1−メチル−プロプ−2−イニルなど。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態、また適用可能な場合は(Z)/(E)異性体を含めた、相当する数の炭素原子および2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態を含めた、相当する数の炭素原子および三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖において、基−CH3の1つまたは複数を互いに独立に基−OH、−SHまたは−NH2で置き換えることによって、基−CH2−の1つまたは複数を互いに独立に基−O−、−S−または−NH−で置き換えることによって、基>CH−の1つまたは複数を基>N−で置き換えることによって、基=CH−の1つまたは複数を基=N−で置き換えることによって、基=CH2の1つまたは複数を基=NHで置き換えることによって、あるいは基≡CHの1つまたは複数を基≡Nで置き換えることによって、本明細書の上記にその最も広い意味において定義されているアルキルから派生する基を意味し、さらに全部で3個以下のヘテロ原子が、1個のヘテロアルキル中に存在してもよく、2個の酸素原子の間、および2個の硫黄原子の間、または1個の酸素および1個の硫黄原子の間に少なくとも1個の炭素原子がなくてはならず、かつ基は全体として化学的安定性を有さなくてはならない。
ジメチルアミノメチル;ジメチルアミノエチル(1−ジメチルアミノエチル;2−ジメチル−アミノ−エチル);ジメチルアミノプロピル(1−ジメチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノプロピル、3−ジメチルアミノプロピル);ジエチルアミノメチル;ジエチルアミノエチル(1−ジエチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル);ジエチルアミノプロピル(1−ジエチルアミノプロピル、2−ジエチルアミノ−プロピル、3−ジエチルアミノプロピル);ジイソプロピルアミノエチル(1−ジイソプロピルアミノエチル、2−ジイソプロピル−アミノエチル);ビス−2−メトキシエチルアミノ;[2−(ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−メチル;3−[2−(ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−プロピル;ヒドロキシメチル;2−ヒドロキシ−エチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;メトキシメチル;2−メトキシエチルなど。
−CF3;−CHF2;−CH2F;−CF2CF3;−CHFCF3;−CH2CF3;−CF2CH3;−CHFCH3;−CF2CF2CF3;−CF2CH2CH3;−CF=CF2;−CCl=CH2;−CBr=CH2;−CI=CH2;−C≡C−CF3;−CHFCH2CH3;−CHFCH2CF3など。
単環式炭化水素環(飽和):
シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチルなど。
単環式炭化水素環(不飽和):
シクロプロプ−1−エニル;シクロプロプ−2−エニル;シクロブト−1−エニル;シクロブト−2−エニル;シクロペント−1−エニル;シクロペント−2−エニル;シクロペント−3−エニル;シクロヘキス−1−エニル;シクロヘキス−2−エニル;シクロヘキス−3−エニル;シクロヘプト−1−エニル;シクロヘプト−2−エニル;シクロヘプト−3−エニル;シクロヘプト−4−エニル;シクロブタ−1,3−ジエニル;シクロペンタ−1,4−ジエニル;シクロペンタ−1,3−ジエニル;シクロペンタ−2,4−ジエニル;シクロヘキサ−1,3−ジエニル;シクロヘキサ−1,5−ジエニル;シクロヘキサ−2,4−ジエニル;シクロヘキサ−1,4−ジエニル;シクロヘキサ−2,5−ジエニルなど。
二環状炭化水素環(飽和および不飽和):
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル;ビシクロ[3.2.0]ヘプチル;ビシクロ[3.2.1]オクチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル);ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン);ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル);(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエニル(ノルボルナ−2,5−ジエニル);ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル(ノルボルネニル);ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル);ビシクロ−[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)など。
スピロ炭化水素環(飽和および不飽和):
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デス−2−エンなど。
本明細書の上記に定義されているシクロアルキルおよびその部分群から、シクロアルキレンという用語がまた派生することができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、シクロアルキルから水素原子を除くことによって、第2の原子価が得られる。相当する基は、例えば、シクロヘキシルおよび
シクロアルキルの全ての部分群について、シクロアルキレンのための対応関係がある。
シクロアルキルアルキルとは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、シクロアルキルとの組合せを意味する(両方ともそれらの最も広い意味である)。代わりに、シクロアルキルアルキルはまた、シクロアルキルとアルキレンとの組合せとして見なし得る。形式的に、シクロアルキルアルキルは、最初にアルキルを置換基として直接分子と結合させ、次いでシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルおよびシクロアルキルの結合は、この目的に適した炭素原子を使用して両方の基において行い得る。アルキル(アルキレン)およびシクロアルキルの各部分群はまた、2個の基の組合せに含まれる。
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3−ジヒドロインデニル)、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル;フルオレニルなど。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
本明細書の上記に定義されているアリールから、アリーレンという用語がまた派生することができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、アリールから水素原子を除くことによって、第2の原子価が得られる。相当する基は、例えば、フェニルおよび
アリールアルキルは、いずれの場合にもそれらの最も広い意味において、本明細書の上記に定義されている基アルキルおよびアリールの組合せを表す。代わりに、アリールアルキルはまた、アルキレンとのアリールの組合せとして見なし得る。形式的に、アリールアルキルは、最初にアルキルを置換基として分子に直接結合させ、それをアリール基で置換することによって得られる。アルキルおよびアリールは、この目的に適した任意の炭素原子を介して、両方の基において結合し得る。アルキル(アルキレン)およびアリールの各々の部分群はまた、2個の基の組合せに含まれる。典型的な例を、下記に一覧表示する。
ベンジル;1−フェニルエチル;2−フェニルエチル;フェニルビニル;フェニルアリルなど。
ヘテロアリールは、単環式芳香環、または少なくとも1つの芳香環を有する多環式環を表し、相当するアリールまたはシクロアルキルと比較して、1個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるヘテロ原子を含有し、さらにこのように得られた基は化学的に安定的でなくてはならない。ヘテロアリールが存在することの前提条件は、ヘテロ原子および芳香族系であるが、前提条件は必ずしもヘテロ芳香族系であることを要しない。したがって、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル
単環式ヘテロアリール
フリル;チエニル;ピロリル;オキサゾリル;チアゾリル;イソオキサゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;ピリジル;ピリミジル;ピリダジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピリジル−N−オキシド;ピロリル−N−オキシド;ピリミジニル−N−オキシド;ピリダジニル−N−オキシド;ピラジニル−N−オキシド;イミダゾリル−N−オキシド;イソオキサゾリル−N−オキシド;オキサゾリル−N−オキシド;チアゾリル−N−オキシド;オキサジアゾリル−N−オキシド;チアジアゾリル−N−オキシド;トリアゾリル−N−オキシド;テトラゾリル−N−オキシドなど。
多環式ヘテロアリール
インドリル;イソインドリル;ベンゾフリル;ベンゾチエニル;ベンゾオキサゾリル;ベンゾチアゾリル;ベンゾ−イソオキサゾリル;ジヒドロインドリル;ベンゾイソチアゾリル;ベンゾイミダゾリル;インダゾリル;イソキノリニル;キノリニル;キノキサリニル;シンノリニル;フタラジニル;キナゾリニル;ベンゾトリアジニル;インドリ−ジニル;オキサゾロピリジル;イミダゾピリジル;ナフチリジニル;インドリニル;イソクロマニル;クロマニル;テトラヒドロイソキノリニル;イソインドリニル;イソベンゾテトラヒドロフリル;イソベンゾテトラ−ヒドロチエニル;イソベンゾチエニル;ベンゾオキサゾリル;ピリドピリジル;ベンゾテトラヒドロフリル;ベンゾテトラヒドロ−チエニル;プリニル;ベンゾジオキソリル;フェノキサジニル;フェノチアジニル;プテリジニル;ベンゾチアゾリル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ジヒドロベンゾイソキサジニル;ベンゾイソキサジニル;ベンゾキサジニル;ジヒドロベンゾイソチアジニル;ベンゾピラニル;ベンゾチオピラニル;クマリニル;イソクマリニル;クロモニル;クロマノニル;テトラヒドロキノリニル;ジヒドロキノリニル;ジヒドロキノリノニル;ジヒドロイソキノリノニル;ジヒドロクマリニル;ジヒドロイソクマリニル;イソインドリノニル;ベンゾジオキサニル;ベンゾキサゾリノニル;キノリニル−N−オキシド;インドリル−N−オキシド;インドリニル−N−オキシド;イソキノリル−N−オキシド;キナゾリニル−N−オキシド;キノキサリニル−N−オキシド;フタラジニル−N−オキシド;インドリジニル−N−オキシド;インダゾリル−N−オキシド;ベンゾチアゾリル−N−オキシド;ベンゾイミダゾリル−N−オキシド;ベンゾチオピラニル−S−オキシドおよびベンゾチオピラニル−S,S−ジオキシドなど
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリールの全ての部分群について、ヘテロアリーレンのための対応関係がある。
ヘテロアリールアルキルは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、ヘテロアリールとの組合せを意味する(両方ともそれらの最も広い意味である)。代わりに、ヘテロアリールアルキルはまた、ヘテロアリールとアルキレンとの組合せと見なしてもよい。形式的に、ヘテロアリールアルキルは、置換基としてのアルキルを分子と最初に直接結合させ、次いでそれをヘテロアリールと置換することによって得られる。アルキルおよびヘテロアリールの結合は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側上で、およびこの目的に適した任意の炭素または窒素原子を介してヘテロアリール側上で行い得る。アルキル(アルキレン)およびヘテロアリールの各々の部分群はまた、2個の基の組合せに含まれる。
単環式ヘテロ環(飽和および不飽和):
テトラヒドロフリル;ピロリジニル;ピロリニル;イミダゾリジニル;チアゾリジニル;イミダゾリニル;ピラゾリジニル;ピラゾリニル;ピペリジニル;ピペラジニル;オキシラニル;アジリジニル;アゼチジニル;1,4−ジオキサニル;アゼパニル;ジアゼパニル;モルホリニル;チオモルホリニル;ホモモルホリニル;ホモピペリジニル;ホモピペラジニル;ホモチオモルホリニル;チオモルホリニル−S−オキシド;チオモルホリニル−S,S−ジオキシド;1,3−ジオキソラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチオピラニル;[1,4]−オキサゼパニル;テトラヒドロチエニル;ホモチオモルホリニル−S,S−ジオキシド;オキサゾリジノニル;ジヒドロピラゾリル;ジヒドロピロリル;ジヒドロピラジニル;ジヒドロピリジル;ジヒドロ−ピリミジニル;ジヒドロフリル;ジヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル−S−オキシド;テトラヒドロチエニル−S,S−ジオキシド;ホモチオモルホリニル−S−オキシド;2,3−ジヒドロアゼト;2H−ピロリル;4H−ピラニル;1,4−ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環(飽和および不飽和):
8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル;8−アザビシクロ[5.1.0]オクチル;2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;2,5−ジアザ−ビシクロ−[2.2.1]ヘプチル;1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル;3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;3,9−ジアザ−ビシクロ[4.2.1]ノニル;2,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニルなど。
スピロヘテロ環(飽和および不飽和):
1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デシル;1−オキサ−3.8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル;および2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプチル;2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノニル;2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクチル;3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデシル;2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシルなど。
本明細書の上記に定義されているヘテロシクロアルキルから、ヘテロシクロアルキレンという用語がまた派生することができる。ヘテロシクロアルキレンは、ヘテロシクロアルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロシクロアルキルから水素原子を除くことによって、第2の原子価が得られる。相当する基は、例えば、ピペリジニルおよび
ヘテロシクロアルキルアルキルは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、ヘテロシクロアルキルとの組合せを表す(両方ともそれらの最も広い意味である)。代わりに、ヘテロシクロアルキルアルキルはまた、ヘテロシクロアルキルとアルキレンとの組合せとして見なし得る。形式的に、ヘテロシクロアルキルは、最初にアルキルを置換基として分子と直接結合させ、次いでそれをヘテロシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの結合は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側上で、およびこの目的に適した任意の炭素または窒素原子を介してヘテロシクロアルキル側上で行い得る。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの各部分群はまた、2個の基の組合せに含まれる。
二価置換基(例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2または同様のものなど)は、炭素原子のみにおける置換基であってもよく、さらに二価置換基=Oはまた、硫黄の置換基であってもよい。一般的に言えば、二価置換基による置換は、環系においてのみ起こり得、2個のジェミナルな水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子の交換を必要とする。二価置換基による置換は、したがって環系の基−CH2−または硫黄原子においてのみ可能である。
これに加えて、「適切な置換基」という用語は、一方ではその原子価によって適切であり、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を表す。
下記は、いくつかの省略された表示およびそれらの構造的対応関係である。
基または置換基は、相当する基の記号(例えば、Ra、Rbなど)を有する代わりの基/置換基の中から選択されることが多い。この種の基を繰返し使用して、本発明による化合物を分子の異なる部分において定義する場合、各々の使用は互いに完全に独立していると見なされることをいつも念頭におかなければならない。
概要
特に断りのない限り、全ての反応は、化学実験室において一般に使用される方法を使用して市販の装置で行う。空気および/または湿気に敏感な出発物質は保護ガス下で保存し、相当する反応およびそれによる操作は保護ガス(窒素またはアルゴン)下で行われる。
マイクロ波反応は、シール容器(好ましくは、2mL、5mLまたは20mL)中で好ましくは撹拌しながら、Biotageによって作製された開始装置/反応器中またはCEMによって作製されたExplorer中で行う。
クロマトグラフィー
分取中圧クロマトグラフィー(MPLC、順相)のために、Milliporeによって作製されたシリカゲル(名称:Granula Silica Si−60A、35〜70μm)またはMacherey Nagelによって作製されたC−18RP−シリカゲル(RP相)(名称:Polygoprep 100−50C18)を使用する。
薄層クロマトグラフィーを、Merckによって作製されたガラス(蛍光指示薬F−254を有する)上の既製のシリカゲル60TLCプレート上で行う。
本発明による例の化合物を特性決定するための保持時間/MS−ESI+を、異なるHPLC−MS装置(質量検出器を有する高速液体クロマトグラフィー)を使用して得る。注入ピークにおいて溶出する化合物は、保持時間tRet.=0.00を示す。
HPLC−MS方法1
HPLC: Agilent1100シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters、Xterra MS C18、2.5μm、
2.1×30mm、パーツ番号186000592
溶離液: A:0.1%HCOOHを有するH2O;B:アセトニトリル
(HPLCグレード)
検出: MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲: 120〜900m/z
流量 1.10mL/min
カラムtemp.:40℃
勾配: 0.00min: 5%溶離液B
0.00〜2.50min:5%→95%溶離液B
2.50〜2.80min:95%溶離液B
2.81〜3.10min:95%→5%溶離液B
HPLC: HP1100
MS: Waters ZQ2000
カラム: Waters、Sunfire C18、3.5μm、4.6×50mm
溶離液: A:0.1%TFAを有するH2O;B:0.1%TFAを有する
アセトニトリル(いずれの場合も、HPLCグレード)
検出:MS: ポジティブモード
質量範囲: 120〜820m/z
流量 1.5mL/min
カラムtemp.:40℃
勾配: 0.00min: 5%溶離液B
0.00〜2.00min:5%→100%溶離液B
2.00〜2.50min:100%溶離液B
2.50〜2.60min:100%→5%溶離液B
HPLC: HP1100
MS: Waters ZQ2000
カラム: Supelco、Ascentis C18、2.7μm、4.6×50mm
溶離液: A:0.1%TFAを有するH2O;B:0.1%TFAを有する
アセトニトリル(いずれの場合も、HPLCグレード)
検出: MS:ポジティブモード
質量範囲: 120〜820m/z
流量 1.5mL/min
カラムtemp.:40℃
勾配: 0.00min:5%溶離液B
0.00〜2.00min:5%→100%溶離液B
2.00〜2.50min:100%溶離液B
2.50〜2.60min:100%→5%溶離液B
三置換ピリミドピリミジンIは、例えば、反応スキームAによる2つの代替の方法(合成経路1または2)によって得ることができる。
本発明による化合物Iの両方の基R1および基R2は、他の反応段階(図示せず)において修飾され、本発明による他の化合物Iを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
a)P−1aを合成するための方法:
b)P−2aを合成するための方法:
c)A−1aを合成するための方法:
d)A−1bを合成するための方法:
A−1aおよびA−1bを合成するための方法と同じように、さらなるアニリンA−1を、相当する遊離体E−1およびE−2から得てもよい。
e)Z−2aを合成するための方法:
f)Z−2bを合成するための方法:
g)例の化合物I−1を合成するための方法:
h)Z−3aを合成するための方法:
Z−3aを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Z−3は、成分A−2をP−2aと反応させることによって得る。
i)Z−4aを合成するための方法:
Z−4aを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Z−4は、中間化合物Z−3を成分E−3と反応させることによって得る。
j)例の化合物I−2を合成するための方法:
安息香酸Z−5a(100mg、0.25mmol)をDCM(5mL)に溶解し、アルゴン下で塩化チオニル(300μL、2.38mmol)と混合する。反応混合物をRTで1h撹拌する。次いで、混合物を蒸発させ、乾燥トルエンと共に共沸的に乾燥させ、Z−6aを得る。
例の化合物IIは、中央の(ヘテロ)芳香族6員環および基R2の間の逆アミド結合によってタイプIのそれらと異なる(反応スキームB)。これらの化合物は、(E−1およびE−2またはA−2と比較して)遊離体成分E−4およびE−5またはA−4において反応性がそれに応じて反転していることを除いては、使用する方法に関して、化合物Iと同じように得られる。
P−2aから出発して、8位は、アニリン成分A−3またはA−4で置換されている。
A−3の使用に関して、反応スキームA(中間化合物Z−2を介した合成経路1)に関する記載を参照されたい。成分A−3はニトロアニリンE−4とカルボン酸E−5とのアミドカップリングによって得られ、中間生産物Z−7が生じ、それに続いてニトロ基が還元される。
a)A−3aを合成するための方法:
芳香族ニトロ化合物Z−7a(4.4g、13.57mmol)をTHF(85mL)およびMeOH(15mL)に溶解する。Pd/C(200mg)を注意深く加える。反応槽を7バールのH2で満たし、反応混合物を、RTで一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、THFで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、A−3a(HPLC−MS:tRet.=1.73min;MS(M+H)+=295)を得る。
b)Z−8aを合成するための方法:
c)例の化合物II−1を合成するための方法:
本発明による化合物IIIの両方の基R1および基R2は、他の反応段階(図示せず)において修飾され、本発明による他の化合物IIIを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
a)P−3aを合成するための方法:
b)Z−12aを合成するための方法:
c)Z−12bを合成するための方法:
d)例の化合物III−1を合成するための方法:
e)Z−14aを合成するための方法:
f)Z−16aを合成するための方法:
g)Z−16bを合成するための方法:
h)例の化合物III−2を合成するための方法:
j)Z−20aを合成するための方法:
k)例の化合物III−3を合成するための方法:
例の化合物IVは、中央の(ヘテロ)芳香族6員環および基R2の間の逆アミド結合によってタイプIIIのそれらと異なる(反応スキームD)。これらの化合物は、遊離体成分E−4およびE−5(A−3の合成については、反応スキームBを参照されたい)またはA−4(E−1およびE−2またはA−2と比較。反応スキームAおよびCを参照されたい)において反応性がそれに応じて逆転されていることを除いて、使用される方法に関して、化合物IIIと同じように得られる。
P−3aから出発して、8位を、好ましく高温にて塩基性触媒条件下で、アニリン成分A−3またはA−4で置換する。
A−4が使用されるとき(合成経路2および3)、第一に中央のフェニルまたはヘテロアリール環および後者のリンカーL2のリンカーフラグメント(ニトロ→アミノ)の前駆体のみが組み込まれる。中間化合物Z−24では、メチルスルファニル基の酸化/活性化のどちらか一方を行い、次いでそれを成分E−3で置換し、最後に還元後に、基R2を導入する(成分E−5を介して)(合成経路2)か、または第一に還元およびE−5とのアミドカップリングを行い、次いで酸化的活性化の後にE−3による求核置換を行う(合成経路3)という別の可能性がある。
a)Z−24aを合成するための方法:
Z−24aを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Z−24は、成分A−4をP−3aと反応させることによって得る。
b)Z−26aを合成するための方法:
c)例の化合物IV−1を合成するための方法:
d)Z−29aを合成するための方法:
e)例の化合物IV−2を合成するための方法:
a)P−4aを合成するための方法:
b)Z−31aを合成するための方法:
c)Z−32aを合成するための方法:
d)Z−33aを合成するための方法:
e)例の化合物V−1を合成するための方法:
方法a)およびc)からe)(合成経路2)または示した合成経路1と同じように、V−1に加えて、本発明による下記の化合物V−2からV−10を調製する(表5)。
タイプVIIおよびVIIIの化合物は、4位および8位において二置換されているピリミドピリミジンである(反応スキームF)。
a)VII−1を合成するための方法:
b)Z−42aを合成するための方法:
c)Z−43aを合成するための方法:
d)VIII−1を合成するための方法:
本発明による化合物(1)を合成するために、重要な遊離体E−1、E−2、E−3、E−4、E−5、A−2およびA−4が特に必要である。これらの出発化合物は、数多くの方法で得てもよい。かなりの数のこのような合成成分が市販されており、または当業者は常法を使用して調製し得る。さらに、これらの成分およびそれらの調製は従来技術から公知であり、または従来技術で公知の方法と同じように通常に行うことができ、またはこれらに展開し得る。これらには特に、下記の公開資料において公開された方法が含まれる。
WO2004/050642、WO2005/056535、WO2005/090333、WO2005/115991、US2006/100204、WO2008/003770、WO2005/023761、WO2008/021388、WO2007/075896、WO2007/056016、WO2008/089034、WO2009/003999およびWO2009/003998。
遊離体A−4について、クルチウス分解によって芳香族ニトロ酸A−6からそれらを得る代わりの可能性がまたある。
希釈系列において、10μLの被検物質溶液を、マルチウェルプレートに入れる。希釈系列は、一般に2μM〜0.119nMまたは0.017nMの濃度範囲が包含されるように選択する。必要に応じて、2μMの当初の濃度を、50μM、10μMまたは0.4μMまたは0.2857μMに変化させ、さらなる希釈をそれに応じて行う。DMSOの最終濃度は5%である。10μLのB−Raf(V600E)−キナーゼ溶液をピペットで入れ(20mMのトリス−HCl(pH7.5)、0.1mMのEDTA、0.1mMのEGTA、0.286mMのオルトバナジン酸ナトリウム、10%グリセロール、1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMのジチオスレイトール中に0.5ngのB−Raf(V600E)−キナーゼを含有)、混合物をRTで24h振盪しながらインキュベートする。20μLのATP溶液[最終濃度:250μMのATP、30mMのトリス−HCl(pH7.5)、0.02%Brij、0.2mMのオルトバナジン酸ナトリウム、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、ホスファターゼカクテル(Sigma、#P2850、メーカーの推奨により希釈)、0.1mMのEGTA]および10μLのMEK1溶液[50ngのビオチン化MEK1(例えば、EZ−連結スルホ−NHS−LC−ビオチン試薬、Pierce、#21335によって、標準的手順によって精製したMEK1から調製)を含有]を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、常に振盪しながらRTで60min間行う。12μLのEDTA溶液(100mM)を加えることによって反応を停止させ、インキュベーションをさらに5min間続ける。ストレプトアビジンをコーティングしたプレート(例えば、Streptawell HighBond、Roche、#11989685001)に55μLの反応溶液を移し、ビオチン化MEK1をプレートに結合させるためにRTで1h穏やかに振盪する。液体を除去した後、プレートを200μLの1×PBSおよび100μLの一次抗体およびユウロピウム標識二次抗体の溶液[抗ホスホ−MEK(Ser217/221)、Cell Signaling、#9121およびEu−N1標識ヤギ−抗ウサギ抗体、Perkin Elmer、#AD0105]で5回洗浄し、一次抗体をDelfiaアッセイ緩衝液(Perkin Elmer、#1244−111)で1:2000に希釈し、二次抗体を0.4〜0.5μg/mLに希釈する。RTで1h振盪した後、溶液を流して捨て、200μLのDelfia洗浄緩衝液(Perkin Elmer、#4010−0010/#1244−114)で5回洗浄する。200μLの増強溶液(Perkin Elmer、#4001−0010/#1244−105)を加えた後、混合物をRTで10min間振盪し、次いでプログラム「Delfia Time Resolved Fluorescence(ユウロピウム)」を使用してWallac Victor中で測定する。IC50値は、ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を使用してこれらの投与量活性曲線から得る。
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞系SK−MEL−28の細胞[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を、10%ウシ胎仔血清、2%炭酸水素ナトリウム、1mMのピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えば、Cambrexから、#BE13−114E)および2mMのグルタミンを補充したMEM培地中で培養する。SK−MEL28細胞を、補充したMEM培地(上記を参照されたい)中でウェル毎に2500個の細胞の密度で96ウェル平底皿に入れ、インキュベーター(37℃および5%CO2で)中で一晩インキュベートする。50μM〜3.2nMの濃度範囲が包含されるように、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、50μMの当初の濃度を10μMまたは2μMに変化させ、それに応じて(0.6nMまたは0.12nMに)さらなる希釈を行う。さらに72hのインキュベーション期間後、20μLのAlamarBlue試薬(Serotec Ltd.、#BUF012B)を各ウェルに加え、細胞をさらに3〜6hインキュベートする。AlamarBlue試薬の色の変化を、蛍光分光光度計(例えば、Gemini、Molecular Devices)で決定する。EC50値は、ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)を使用して計算する。
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞系A375の細胞[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を、10%ウシ胎仔血清および2%炭酸水素ナトリウムを補充したDMEM培地中で培養する。被検物質を、SK−MEL28細胞(上記を参照されたい)について記載した手順によってA375細胞で試験するが、ウェル毎に5000個の細胞でそれらを播種する。
活性物質の細胞の選択性は、ホスホ−ERK低下のEC50値が、B−RAF変異細胞系における抗増殖性作用のEC50値と相関するという事実によって示される。
培養したヒト腫瘍細胞のホスホ−ERKシグナルにおける低下を測定するために、黒色腫細胞系SK−MEL−28の細胞[アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)]を、10%ウシ胎仔血清、2%炭酸水素ナトリウム、1mMのピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えば、Cambrexから、#BE13−114E)および2mMのグルタミンを補充したMEM培地中で培養する。SK−MEL28細胞を、補充したMEM培地(上記を参照されたい)中でウェル毎に7500個の細胞の密度で96ウェル平底皿に入れ、インキュベーター(37℃および5%CO2で)中で一晩インキュベートする。10μM〜2.4nMの濃度範囲が包含されるように、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、10μMの当初の濃度を50μMまたは2.5μMに変化させ、それに応じて(12.2nMまたは0.6nMまで)さらなる希釈を行う。さらに2hのインキュベーション期間後に、細胞を4%ホルムアルデヒドで固定し、PBS中の0.1%Triton X−100で透過性を与える。非特異的抗体結合は、TBS−Tに溶解した5%脱脂粉乳と共にインキュベートすることによって低下させる。リン酸化ERKを、マウスモノクローナル抗−二リン酸化ERK1/2抗体(Sigmaから、#M8159)によって検出する。PBS中の0.1%Tween20による洗浄ステップの後に、二次抗体(DAKOからのペルオキシダーゼカップリングポリクローナルウサギ抗マウスIgG、#P0161)によって、結合した一次抗体を検出する。さらなる洗浄ステップの後に、基質(Bender MedSystemsからのTMBペルオキシダーゼ基質溶液、#BMS406)を加える。1Mのリン酸で数分後に色反応を止める。Molecular DevicesからのSpectra max Plusリーダーで450nmにて色を測定する。EC50値を、ソフトウェアプログラム(GraphPadPrizm)使用して計算する。
それらの生物学的特性に基づいて、本発明によれる一般式(1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、および全ての上記の形態の塩は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に適している。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体(中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはその誘導体など)と混合することによって作製し得る。
使用し得る添加剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶剤(パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油またはゴマ油)、単官能性または多官能性アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)など)、担体(例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散したケイ酸およびシリケート)など)、糖(例えば、ショ糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)、ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
非経口使用のために、適切な液体担体を有する活性物質の溶液剤を使用し得る。
静脈内使用のための投与量は、1時間当たり1〜1000mgであり、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質、および薬物が投与される時間またはインターバルによって、特定した量から逸脱することがときには必要であり得る。したがって、ある場合には、上記で示した最小限の用量未満を使用することで十分なことがあり得、一方他の場合には、上限を超えなければならないことがあり得る。多量を投与するとき、それらを1日に分散して、いくつかのより少ない用量に分割することを勧めてもよい。
医薬製剤の例
Claims (18)
- 一般式(1)の化合物(化合物(1)は、その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはまた全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩として存在してもよい)
R1は、水素、あるいはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基、
あるいは
−ORc、−SRc、−NRcRc、−NRgNRcRcおよび−S(O)Rcの中から選択される適切な置換基を表し、
R2は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基を表し、
R3は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、−OH、−O(C1-4アルキル)、−NH2、−NH(C1-4アルキル)および−N(C1-4アルキル)2の中から選択され、
R4は、水素、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
X1、X2およびX3は、各々互いに独立に、窒素およびCR4*の中から選択され、
原子X1、X2およびX3の最大で2個は、窒素原子でもよく、R4*は、各々互いに独立に、水素、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
L1は、−CH2−、−NH−、−NMe−、−O−および−S−の中から選択され、
L2は、−C(O)NH−、−C(O)N(C1-4アルキル)−、−NHC(O)−、−N(C1-4アルキル)C(O)−、−CH2−NHC(O)−、−C(O)−、−C(S)NH−、−NHC(S)−、−NHCH2−、−CH2NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−および−NHC(O)O−の中から選択され、
各Rbは、適切な置換基であり、かつ−ORc、−SRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−NRgNRcRc、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NRcRc、−C(O)NRgNRcRc、−C(O)NRgORc、−C(NRg)Rc、−N=CRcRc、−C(NRg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NRg)NRgNRcRc、−C(NORg)Rc、−C(NORg)NRcRc、−C(NNRgRg)Rc、−OS(O)Rc、−OS(O)ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)2NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)Rc、−OC(NRg)NRcRc、−ONRgC(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)2NRcRc、−NRgC(O)Rc、−NRgC(O)ORc、−NRgC(O)NRcRc、−NRgC(O)NRgNRcRc、−NRgC(NRg)Rc、−N=CRcNRcRc、−NRgC(NRg)ORc、−NRgC(NRg)NRcRc、−NRgC(NORg)Rc、−NRgS(O)Rc、−NRgS(O)ORc、−NRgS(O)2Rc、−NRgS(O)2ORc、−NRgS(O)2NRcRc、−NRgNRgC(O)Rc、−NRgNRgC(O)NRcRc、−NRgNRgC(NRg)Rcおよび−N(ORg)C(O)Rcならびに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRgおよび=NNRgC(O)NRgRg(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rcは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRdおよび/またはReで置換されていてもよい基を表し、
各Rdは、適切な置換基であり、かつ−ORe、−SRe、−NReRe、−ONReRe、−N(ORe)Re、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CN、−NO、−NO2、−N3、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NReRe、−C(O)NRgNReRe、−C(O)NRgORe、−C(NRg)Re、−N=CReRe、−C(NRg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NRg)NRgNReRe、−C(NORg)Re、−C(NORg)NReRe、−C(NNRgRg)Re、−OS(O)Re、−OS(O)ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)2NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)Re、−OC(NRg)NReRe、−ONRgC(O)Re、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)2NReRe、−NRgC(O)Re、−NRgC(O)ORe、−NRgC(O)NReRe、−NRgC(O)NRgNReRe、−NRgC(NRg)Re、−N=CReNReRe、−NRgC(NRg)ORe、−NRgC(NRg)NReRe、−NRgC(NRg)SRe、−NRgC(NORg)Re、−NRgS(O)Re、−NRgS(O)ORe、−NRgS(O)2Re、−NRgS(O)2ORe、−NRgS(O)2NReRe、−NRgNRgC(O)Re、−NRgNRgC(O)NReRe、−NRgNRgC(NRg)Reおよび−N(ORg)C(O)Reならびに二価置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRgおよび=NNRgC(O)NRgRg(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Reは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRfおよび/またはRgで置換されていてもよい基を表し、
各Rfは、適切な置換基であり、かつORg、−SRg、−NRgRg、−ONRgRg、−N(ORg)Rg、−N(Rh)NRgRg、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−C(O)NRgRg、−C(O)NRhNRgRg、−C(O)NRhORg、−C(NRh)Rg、−N=CRgRg、−C(NRh)ORg、−C(NRh)NRgRg、−C(NRh)NRhNRgRg、−C(NORh)Rg、−C(NORh)NRgRg、−C(NNRhRh)Rg、−OS(O)Rg、−OS(O)ORg、−OS(O)NRgRg、−OS(O)2Rg、−OS(O)2ORg、−OS(O)2NRgRg、−OC(O)Rg、−OC(O)ORg、−OC(O)NRgRg、−OC(NRh)Rg、−OC(NRh)NRgRg、−ONRhC(O)Rg、−S(O)Rg、−S(O)ORg、−S(O)NRgRg、−S(O)2Rg、−S(O)2ORg、−S(O)2NRgRg、−NRhC(O)Rg、−NRhC(O)ORg、−NRhC(O)NRgRg、−NRhC(O)NRhNRgRg、−NRhC(NRh)Rg、−N=CRgNRgRg、−NRhC(NRh)ORg、−NRhC(NRh)NRgRg、−NRhC(NORh)Rg、−NRhS(O)Rg、−NRhS(O)ORg、−NRhS(O)2Rg、−NRhS(O)2ORg、−NRhS(O)2NRgRg、−NRhNRhC(O)Rg、−NRhNRhC(O)NRgRg、−NRhNRhC(NRh)Rgおよび−N(ORh)C(O)Rgならびに二価置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRhおよび=NNRhC(O)NRhRh(さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rgは、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し、
各Rhは、互いに独立に、水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される]。 - R1が、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルから選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcが、請求項1と同様に定義される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい、3〜7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルまたは6〜10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1が、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合しており、
RbおよびRcが、請求項1と同様に定義される、請求項2に記載の化合物。 - R1が、ヘテロシクロアルキルであり、これは、窒素原子を介してピリミド[5,4−d]ピリミジン構造に結合しており、かつ各々がRb1およびRc1の中から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Rb1が、互いに独立に、−ORc1、−NRc1Rc1、ハロゲン、−C(O)Rc1および=Oの中から選択され、後者の置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよく、
各Rc1が、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd1および/またはRe1で置換されていてもよい基を表し、
各Rd1が、互いに独立に、−ORe1および−NRe1Re1の中から選択され、
各Re1が、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい基を表す、請求項2または3に記載の化合物。 - R1が、−NRc2Rc3を表し、
Rc2およびRc3が、各々、請求項1に記載のRcと同様に定義される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−NRc2Rc3を表し、
Rc2が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
Rc3が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキルおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd3および/またはRe3で置換されていてもよい基であり、
各Rd3が、互いに独立に、ハロゲン、−NRe3Re3および−ORe3の中から選択され、
各Re3が、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRf3および/またはRg3で置換されていてもよい基を表し、
各Rf3が、−ORg3を表し、
各Rg3が、互いに独立に、水素およびC1-6アルキルの中から選択される、請求項5に記載の化合物。 - X1が、CR4*-1を表し、X2が、CR4*-2を表し、X3が、CR4*-3を表し、
R4*-1、R4*-2およびR4*-3が、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基R4*-1、R4*-2およびR4*-3の少なくとも2つが、水素を表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。 - X1が、窒素を表し、X2が、CR4*-2を表し、X3が、CR4*-3を表し、
R4*-2およびR4*-3が、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基R4*-2およびR4*-3の少なくとも1つが、水素を表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、C6-10アリールおよび5〜12員ヘテロアリールの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcが、請求項1と同様に定義される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基であり、
RbおよびRcが、請求項1と同様に定義される、請求項9に記載の化合物。 - R2が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジルの中から選択され、かつ各々が、C3-7シクロアルキル、フェニル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
の中から独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。 - R2が、フェニル
R5が、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキルおよび3〜7員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、全ての上記の基は、C1-6アルキル、−CNまたは−OHで置換されていてもよく、
R6が、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、−OC1-6ハロアルキル、−CN、−OH、ハロゲン、−NHC1-6アルキルおよび−N(C1-6アルキル)2の中から選択され、後者の2つは、アルキル部分において置換基−N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよく、
R7が、水素、−OC1-6アルキル、ハロゲン、−NHS(O)2C1-6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1-6アルキル、−S(O)2N(C1-6アルキル)2、
R9が、水素およびC1-6アルキルの中から選択され、
Rc4が、水素、あるいはC1-6アルキルおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRd4および/またはRe4で置換されていてもよい基を表し、
各Rd4が、適切な置換基であり、かつ−ORe4、−NRe4Re4およびハロゲンの中から互いに独立に選択され、
各Re4が、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRf4および/またはRg4で置換されていてもよい基を表し、
各Rf4が、適切な置換基であり、かつ−ORg4、−NRg4Rg4およびハロゲン、ならびに二価置換基=O(これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から互いに独立に選択され、
各Rg4が、互いに独立に、水素、あるいはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なるRh4で置換されていてもよい基を表し、
各Rh4が、互いに独立に、C1-6アルキルおよび二価置換基=O(これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい)の中から選択され、
あるいは、
基−NR9Rc4が、Rd4およびRe4の中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の、3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
基−NR9Re4が、Rf4およびRg4の中から選択される1個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の、3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
基−NR9Rg4が、1個もしくは複数の同一もしくは異なる基Rh4で置換されていてもよい、窒素含有の、3〜14員ヘテロシクロアルキルまたは5〜12員ヘテロアリールを表し、
R8が、水素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−CN、ハロゲン、5〜12員ヘテロアリールおよび3〜14員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 医薬品としての、請求項1から13までのいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
- 従来の添加剤および/または担体と組み合わせてもよい、活性物質としての1種もしくは複数の請求項1から13までのいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を含有する医薬調製物。
- 癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および/または予防において使用するための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物。
- 癌の治療および/または予防において使用するための、請求項16に記載の化合物。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物(その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、または全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩としてまた存在してもよい)、ならびに式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞分裂抑制性または細胞毒性の活性物質を含む医薬調製物。
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