CN101679445A - 嘧啶二酮衍生物及其应用 - Google Patents

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A·帕拉尼
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Abstract

本发明涉及嘧啶二酮衍生物、包含嘧啶二酮衍生物的组合物和使用所述嘧啶二酮衍生物治疗或预防代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖相关病症或非酒精性脂肪肝病的方法。

Description

嘧啶二酮衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及嘧啶二酮衍生物，包含嘧啶二酮衍生物的组合物和使用所述嘧啶二酮衍生物治疗或预防代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖相关病症或非酒精性脂肪肝病的方法。
发明背景
烟碱酸(通常称为烟酸)在几种性激素和压力相关激素(尤其由肾上腺产生的那些激素)的产生中起重要作用。其也在自身体移除有毒和有害化学物质中起作用。
当以大剂量服用时，烟酸增加血液中高密度脂蛋白(HDL)含量，且有时给HDL低且处于心脏病发作高度危险中的患者开此药。烟酸也用于治疗高脂质血症，此是因为其降低极低密度脂蛋白(VLDL)(自肝分泌的低密度脂蛋白(LDL)的前体)且抑制胆固醇合成。烟酸也已用以治疗代谢综合征，但对临床使用烟酸存在问题，包括皮肤潮红和腹泻，甚至在适度剂量下也如此。
杂环化合物作为烟酸受体激动剂的用途在本领域中是已知的，并且所述化合物公开于例如M.Ridi，Gazzetta Chim.Ital.(1950)，第80卷，第121页和M.Ridi，Gazzetta Chim.Ital.(1952)，第82卷，第23页中，其公开了用作烟酸受体激动剂的巴比妥酸(barbituric acid)衍生物的合成。FR 2563223公开了核苷类似物。T.Paterson等人，J.Chem.Soc.， Perkins Trans.I(1972)，第8卷，第1041-1050页公开了8-取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成。S.Rao，Indian J.Chem.(1974)，12(10)，第1028-1030页公开了吡喃并[2，3-d]嘧啶的合成。M.Skof，Heterocycles，(1999)，51(5)，第1051-1058页公开了(S)-1-苯甲酰基-3-[(E)-二甲基氨基亚甲基]-5-甲氧基羰基-吡咯烷-2-酮一步转变为喹嗪基-取代的丙氨酸衍生物和2H-2-吡喃酮基-取代的丙氨酸衍生物。R.Toplak J.Heterocyclic Chem.(1999)，36(1)，第225-235页公开了吡喃-2-酮的合成。
国际公开第WO 04/110368号描述了用于治疗高血压的组合治疗，其包含抗肥胖剂与抗高血压剂的组合。
国际公开第WO 05/000217号描述了用于治疗异常脂血症的组合治疗，其包括给药抗肥胖剂与抗异常脂血症剂的组合。
国际公开第WO 04/110375号描述了用于治疗糖尿病的组合治疗，其包括给药抗肥胖剂与抗糖尿病剂的组合。
美国专利公开第2004/0122033号描述了用于治疗肥胖症的组合治疗，其包括给药食欲抑制剂和/或代谢速率增强剂和/或营养吸收抑制剂的组合。美国专利公开第2004/0229844号描述了用于治疗动脉粥样硬化的组合治疗，其包括给药烟酸或另一烟酸受体激动剂与DP受体拮抗剂的组合。
国际公开第WO 05/077950号描述了黄嘌呤衍生物，所述黄嘌呤衍生物为烟酸受体HM74A的激动剂。
尽管药物化学研究努力是关于发现NAR受体调节剂，但在本领域中对具有改良的效力和减少的副作用的NAR激动剂仍然存在需要。本发明满足了该需要。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物：
Figure G2008800202627D00021
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中：
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5、-NHC(O)-R6和-C(O)N(R6)2；
R3为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R4为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在另一个方面，本发明提供了式(II)化合物：
Figure G2008800202627D00031
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中：
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R3为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R4为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在一个方面，本发明提供了式(III)化合物：
Figure G2008800202627D00041
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中：
A为：
Figure G2008800202627D00051
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；
R7为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-O-亚烷基-O-芳基、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R8为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R9为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R10为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
式(I)、(II)和(III)的化合物(“嘧啶二酮衍生物”)可用于治疗或预防患者中的代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖相关病症或非酒精性脂肪肝病(各为“病症”)。
在另一个方面，本发明提供了治疗患者的病症的方法，其包括对该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
在另一个方面，本发明提供了包含有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物和可药用载体的组合物。
发明详述
除非另有说明，否则应理解如上文和本公开通篇所用的以下术语具有以下含义：
“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人类。在另一个实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。
如本文所用的术语“葡萄糖耐受性异常”定义为如使用75g口服葡萄糖耐受性试验所量测，两小时葡萄糖水平为每140至199mg/dL(7.8至11.0mmol)。当患者在2小时后葡萄糖水平立即升高时，称患者处于葡萄糖耐受性异常的情况下，其中该水平低于将符合2型糖尿病的要求。
如本文所用的术语“空腹葡萄糖异常”定义为空腹血糖含量为100至125mg/dL；正常空腹葡萄糖值低于100mg/dL。
如本文所用的术语“肥胖”是指患者过重且具有25或25以上的身体质量指数(BMI)。在一个实施方案中，肥胖患者具有25或25以上的BMI。在另一个实施方案中，肥胖患者具有25至30的BMI。在另一个实施方案中，肥胖患者具有大于30的BMI。在另一个实施方案中，肥胖患者具有大于40的BMI。
如本文所用的术语“肥胖相关病症”是指：(i)由具有25或25以上BMI的患者产生的病症；和(ii)饮食障碍和与过量摄入食物相关的其他病症。肥胖相关病症的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠呼吸暂停、皮肤病症和高血压。
如本文所用的术语“代谢综合征”是指使患者更易患心血管疾病和/或2型糖尿病的一组危险因素。如果患者同时具有以下五个危险因素中的三个或三个以上，则称患者具有代谢综合征：
1)如通过男性腰围大于40英寸和女性腰围大于35英寸所量测的中央/腹部肥胖；
2)空腹三酸甘油酯水平大于或等于150mg/dL；
3)男性HDL胆固醇水平低于40mg/dL或女性HDL胆固醇含量低于50mg/dL；
4)血压大于或等于130/85mm Hg；和
5)空腹葡萄糖水平大于或等于110mg/dL。
如本文所用的术语“有效量”是指在向罹患病症的患者给药时有效产生所需治疗、改善、抑制或预防效应的嘧啶二酮衍生物和/或另一治疗剂或其组合物的量。当存在一种以上嘧啶二酮衍生物或在本发明的组合治疗中时，有效量可指各个单独药剂或作为整体的组合，其中所有给药的药剂的量一起有效，但其中组合的组份药剂可能单独并不以有效量存在。
如本文所用的术语“烷基”是指可为直链或支链且含有约1至约20个碳原子的脂族烃基。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或者被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基是未取代的。在另一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。
如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链且含有约2至约15个碳原子的脂族烃基。在一个实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或者被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。在一个实施方案中，烯基是未取代的。
如本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳参键且可为直链或支链且含有约2至约15个碳原子的脂族烃基。在一个实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或者被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：烷基、芳基和环烷基。在一个实施方案中，炔基是未取代的。
如本文所用的术语“亚烷基”是指如上所定义的其中烷基的一个氢原子被键置换的烷基。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基是直链的。
“芳基”意谓包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个可相同或不同且如下文定义的“环系取代基”取代。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是未取代的。在另一个实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约7个环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基和金刚烷基。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如下文定义的“环系取代基”取代。在一个实施方案中，环烷基是未取代的。
如本文所用的术语“环烯基”是指包含约3至约10个环碳原子且含有至少一个内环双键的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烯基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可任选被一个或多个可相同或不同且如下文定义的“环系取代基”取代。在一个实施方案中，环烯基是未取代的。
如本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中环原子中的1至4个独立地为O、N或S且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。杂芳基可任选被一个或多个可相同或不同且如下文定义的“环系取代基”取代。杂芳基经由环碳原子连接且杂芳基的任一氮原子可任选氧化成相应N-氧化物。术语“杂芳基”也包括已与苯环稠合的如上所定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环原子中的1至4个独立地为O、S或N，且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂环烷基具有约5至约10个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。在环系中出现的氧和/或硫原子不相邻。杂环烷基环中的任一-NH基团均可以例如-N(Boc)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等的形式被保护而存在；认为所述被保护的杂环烷基为本发明的部分。杂环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如下文定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可官能化为羰基。该杂环烷基的示例性实例为吡咯烷酮基：
如本文所用的术语“杂环烯基”是指如上所定义的杂环烷基，其中该杂环烷基含有3至10个环原子和至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一个实施方案中，杂环烯基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基为单环且具有5或6个环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”是如上所定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。杂环烷基的环碳原子可官能化为羰基。该杂环烯基的示例性实例为：
Figure G2008800202627D00111
如本文所用的术语“5元杂环烯基”是指具有5个环原子的如上所定义的杂环烯基。
也应注意，例如以下部分的互变异构体形式：
Figure G2008800202627D00112
在本发明的某些实施方案中是等同的。
如本文所用的术语“环系取代基”是指与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例如置换环系上的可用氢。环系取代基可相同或不同，各自独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-烷基-芳基、-芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”也可意谓同时置换环系上两个相邻碳原子上的可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。该部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分：
Figure G2008800202627D00121
“卤素”意谓-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤素是指-Cl或-Br。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中烷基氢原子的一个或多个被卤素置换的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个氟原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指其中烷基氢原子的一个或多个被-OH基团置换的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基经由其氧原子键合。
术语“被取代”意谓指定原子上的一个或多个氢被选自所指示基团的基团置换，其限制条件为在现有情况下不超过指定原子的正常原子价且取代产生稳定化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，才容许所述组合。“稳定化合物”和“稳定结构”意谓足够稳固以在从反应混合物中分离至适用纯度且配制成有效治疗剂之后继续存在的化合物。
关于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化的形式”是指该化合物在从合成方法(例如，从反应混合物中)或天然来源或其组合中分离之后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化的形式”是指该化合物在由本文所述或本领域技术人员熟知的纯化方法(例如，色谱、重结晶等)获得之后的物理状态，其具有足够纯度从而可以本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术加以表征。
也应注意，假定在本文正文、反应方案、实施例和表格中具有不饱和价数的任何碳原子以及杂原子均具有足够氢原子数目以使价数饱和。
当化合物中的官能团称为“被保护”时，此意谓该基团呈改性形式，以在化合物进行反应时防止经保护位点处发生不期望的副反应。合适的保护基将为一般本领域技术人员以及通过参考例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York的标准课本所知晓。
当任一变量(例如，R1、R2、n等)在任一组份或式(I)中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与每一其他次出现时的定义无关。
如本文所用的术语“组合物”意欲包括包含指定量的指定组分的产物，以及由指定量的指定组分组合直接或间接产生的任何产物。
本发明化合物的前药和溶剂化物也包括于本文中。有关前药的讨论提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)14中和Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press中。术语“前药”意谓在体内转化产生嘧啶二酮衍生物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可通过多种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生，例如经由血液中的水解发生。A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″第14卷和Bioreversible Carriers inDrug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供有关前药使用的讨论。
举例而言，如果嘧啶二酮衍生物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可包含通过以例如以下各基的基团置换该酸基的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如，β-二甲基氨基乙基)、胺甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果嘧啶二酮衍生物含有醇官能团，则前药可通过以例如以下各基的基团置换醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式的碳水化合物的羟基而产生的基团)等。
如果嘧啶二酮衍生物中并入胺官能团，则前药可通过以例如以下各基的基团置换氨基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-(C1-C6)烷基氨基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-(C1-C6)烷基氨基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明的化合物可以非溶剂化物形式以及与可药用溶剂(例如，水、乙醇等)形成的溶剂化物形式存在，且意欲本发明包含溶剂化物形式与非溶剂化物形式。“溶剂化物”意谓本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉和不同程度的离子键结和共价键结，包括氢键结。在某些情况中，例如当将一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
一种或多种本发明的化合物任选可转化为溶剂化物。一般已知溶剂化物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯以及水中制备抗真菌氟康唑(fluconazole)的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.vanTonder等人，AAPS PharmSciTechours.，5(1)，文章12(2004)；和A.LBingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。典型非限制性方法包含在高于周围温度的温度下将本发明的化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，且以足以形成晶体的速率冷却该溶液，其接着通过标准方法分离。例如红外光谱分析的分析技术显示溶剂化物(或水合物)形式的晶体中溶剂(或水)的存在。
嘧啶二酮衍生物可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指示，否则应了解本文中提和嘧啶二酮衍生物包括提及其盐。如本文所用的术语″盐″表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当嘧啶二酮衍生物含有例如但不限于吡啶或咪唑的碱性部分与例如但不限于羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)，且所述两性离子包括于如本文所用的术语“盐”内。在一个实施方案中，盐为可药用(也即，无毒性、生理学上可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐不为可药用盐。例如，可通过使嘧啶二酮衍生物与一定量(例如等当量)的酸或碱于例如盐于其中沈淀的介质或含水介质中反应随后冻干来形成式(I)化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，例如P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)中讨论一般认为适于与碱性医药化合物形成医药学上有用的盐的酸。此等公开内容以引用的方式并入本文中。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺，例如二环己胺、叔丁胺)形成的盐；和与例如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸形成的盐。可以例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷硫酸盐(例如，二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)及其他试剂的试剂使碱性含氮基团四级化。
意欲所有所述酸式盐和碱式盐均为处于本发明范围内的可药用盐，且认为所有酸式盐和碱式盐均与用于完成本发明的目的的游离形式的相应化合物等效。
本发明化合物的可药用酯包括以下各组：(1)通过酯化羟基化合物的羟基获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选经(例如)卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步经(例如)C1-20醇或其反应衍生物酯化或经2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
可基于物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(例如，色谱和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分离成其个别非对映异构体。可通过如下步骤来分离对映异构体：使对映异构体混合物与适合光学活性化合物(例如对手性助剂，例如对手性醇或摩歇尔氏酰基氯(Mosher′s acidchloride))反应将其转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将个别非对映异构体转化(例如，水解)为相应纯对映异构体。立体化学纯化合物也可通过使用对手性起始物质或通过采用盐拆分技术来制备。某些嘧啶二酮衍生物也可为阻转异构体(例如，经取代的联芳基)且也被视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用对手性HPLC柱来分离。
嘧啶二酮衍生物也可能以不同互变异构形式存在，且所有所述形式均包含在本发明的范围内。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亚胺-烯胺形式也均包括于本发明中。
本发明的范围内包括本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂化物和酯的立体异构体)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、滞转异构体和非对映异构形式，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也然。(举例而言，如果嘧啶二酮衍生物中并入双键或稠环，则顺式与反式形式以及混合物均包含于本发明的范围内。例如，所述化合物的所有酮基-烯醇和亚胺-烯胺形式也均包括于本发明中)。
本发明化合物的个别立体异构体可(例如)基本上不含其他异构体，或可(例如)混合为外消旋体，或与所有其他立体异构体或其他所选择的立体异构体混合。本发明的对手性中心可具有如由IUPAC 1974规则所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”及其类似术语的使用意欲同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明也包含经同位素标记的本发明化合物，其中除了一个或多个原子经具有与通常在自然界中所发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换外，所述经同位素标记的化合物与本文所述的那些化合物相同。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些经同位素标记的嘧啶二酮衍生物(例如，经3H和14C标记的那些嘧啶二酮衍生物)可适用于化合物和/或基质组织分布测定中。在一个实施方案中，采用易于制备和检测的氚(也即，3H)和碳-14(也即，14C)同位素。在另一个实施方案中，经例如氘(也即，2H)的重同位素取代可能由于代谢稳定性较高高而提供某些治疗优点(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需求)。
经同位素标记的嘧啶二酮衍生物
合成化学程序类似于本文所公开的用于制备嘧啶二酮衍生物的方法，其是通过用适当经同位素标记的起始物质或试剂取代未用同位素标记的起始物质或试剂完成。
嘧啶二酮衍生物和嘧啶二酮衍生物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药的多晶型物意欲包括在本发明中。
以下缩写用于本文中且具有以下含义：n-Bu为正丁基，CDI为1，1′-羰基二咪唑，dba为二亚苄基丙酮，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HOAc为乙酸，HPLC为高效液相色谱，Me为甲基，NIS为N-碘代琥珀酰亚胺，PBS为磷酸盐缓冲生理盐水，Ph为苯基，PPh3为三苯基膦，且TFAA为三氟乙酸。
式(I)化合物
本发明提供了具有式(I)化合物：
Figure G2008800202627D00181
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中R1、R2、R3和R4是如上文关于式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R1为芳基。
在另一个实施方案中，R1为环烷基。
在另一个实施方案中，R1为环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂芳基。
在一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一个实施方案中，R1为正丁基。
在另一个实施方案中，R1为：
Figure G2008800202627D00182
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为烷基。
在另一个实施方案中，R2为芳基。
在另一个实施方案中，R2为环烷基。
在另一个实施方案中，R2为环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂芳基。
在一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为甲基。
在另一个实施方案中，R2为乙基。
在另一个实施方案中，R2为正丙基。
在另一个实施方案中，R2为正丁基。
在另一个实施方案中，R2为正戊基。
在另一个实施方案中，R2为正己基。
在一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R3为烷基。
在另一个实施方案中，R3为芳基。
在另一个实施方案中，R3为环烷基。
在另一个实施方案中，R3为环烯基。
在另一个实施方案中，R3为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R3为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R3为杂芳基。
在一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R3为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R3为-OR5。
在另一个实施方案中，R3为-N(R6)2。
在一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R4为烷基。
在另一个实施方案中，R4为芳基。
在另一个实施方案中，R4为环烷基。
在另一个实施方案中，R4为环烯基。
在另一个实施方案中，R4为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R4为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R4为杂芳基。
在一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R4为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R4为-OR5。
在另一个实施方案中，R4为-N(R6)2。
在一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R4为甲基。
在一个实施方案中，R1为H且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1为H且R2为正丁基。
在一个实施方案中，R1和R2各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基且R2为正丁基。
在另一个实施方案中，R1与R2相同。
在另一个实施方案中，R1与R2不同。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为正戊基。
在一个实施方案中，R3为H且R4为烷基。
在另一个实施方案中，R3为烷基且R4为H。
在另一个实施方案中，R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R3与R4相同。
在另一个实施方案中，R3与R4不同。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为烷基。
在一个实施方案中，R1、R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R1、R3和R4各自为H且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为烷基且R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R1为H且R2、R3和R4各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R3各自为H且R2和R4各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R4各自为H且R2和R3各自为烷基。
式(I)化合物的非限制性实例包括以下化合物：
Figure G2008800202627D00221
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药。
式(II)化合物
本发明提供了具有式(II)化合物：
Figure G2008800202627D00241
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中R1、R2、R3和R4是如上文关于式(II)化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R1为芳基。
在另一个实施方案中，R1为环烷基。
在另一个实施方案中，R1为环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂芳基。
在一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一个实施方案中，R1为正丁基。
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为烷基。
在另一个实施方案中，R2为芳基。
在另一个实施方案中，R2为环烷基。
在另一个实施方案中，R2为环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂芳基。
在一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为甲基。
在另一个实施方案中，R2为乙基。
在另一个实施方案中，R2为正丙基。
在另一个实施方案中，R2为正丁基。
在另一个实施方案中，R2为正戊基。
在另一个实施方案中，R2为正己基。
在一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R3为烷基。
在另一个实施方案中，R3为卤代烷基。
在另一个实施方案中，R3为芳基。
在另一个实施方案中，R3为环烷基。
在另一个实施方案中，R3为环烯基。
在另一个实施方案中，R3为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R3为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R3为杂芳基。
在一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R3为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R3为-OR5。
在另一个实施方案中，R3为-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R3为-SR5。
在另一个实施方案中，R3为-CN。
在另一个实施方案中，R3为-C(O)OR5。
在另一个实施方案中，R3为-C(O)N(R6)2。
在一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R4为烷基。
在另一个实施方案中，R4为卤代烷基。
在另一个实施方案中，R4为芳基。
在另一个实施方案中，R4为环烷基。
在另一个实施方案中，R4为环烯基。
在另一个实施方案中，R4为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R4为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R4为杂芳基。
在一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R4为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R4为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R4为-OR5。
在另一个实施方案中，R4为-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R4为-SR5。
在另一个实施方案中，R4为-CN。
在另一个实施方案中，R4为-C(O)OR5。
在另一个实施方案中，R4为-C(O)N(R6)2。
在一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R4为甲基。
在一个实施方案中，R1为H且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1为H且R2为正丁基。
在一个实施方案中，R1和R2各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基且R2为正丁基。
在另一个实施方案中，R1与R2相同。
在另一个实施方案中，R1与R2不同。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为正戊基。
在一个实施方案中，R3为H且R4为烷基。
在另一个实施方案中，R3为烷基且R4为H。
在另一个实施方案中，R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R3与R4相同。
在另一个实施方案中，R3与R4不同。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为烷基。
在一个实施方案中，R1、R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R1、R3和R4各自为H且R2为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R2各自为烷基且R3和R4各自为H。
在另一个实施方案中，R1为H且R2、R3和R4各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R3各自为H且R2和R4各自为烷基。
在另一个实施方案中，R1和R4各自为H且R2和R3各自为烷基。
式(II)化合物的非限制性实例包括以下化合物：
Figure G2008800202627D00271
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药。
式(III)化合物
本发明提供具有式(III)化合物：
Figure G2008800202627D00272
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药，其中：A、R1、R2、R7、R8、R9和R10是如上文关于式(III)化合物所定义。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00281
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00282
在一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R1为芳基。
在另一个实施方案中，R1为环烷基。
在另一个实施方案中，R1为环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为杂芳基。
在一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一个实施方案中，R1为正丁基。
在另一个实施方案中，R1为：
Figure G2008800202627D00291
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为烷基。
在另一个实施方案中，R2为芳基。
在另一个实施方案中，R2为环烷基。
在另一个实施方案中，R2为环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为杂芳基。
在一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R2为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-(亚烷基)-杂芳基。
在一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为甲基。
在另一个实施方案中，R2为乙基。
在另一个实施方案中，R2为正丙基。
在另一个实施方案中，R2为正丁基。
在另一个实施方案中，R2为正戊基。
在另一个实施方案中，R2为正己基。
在一个实施方案中，R7为H。
在另一个实施方案中，R7为烷基。
在另一个实施方案中，R7为卤代烷基。
在另一个实施方案中，R7为芳基。
在另一个实施方案中，R7为环烷基。
在另一个实施方案中，R7为环烯基。
在另一个实施方案中，R7为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R7为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R7为杂芳基。
在一个实施方案中，R7为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R7为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R7为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R7为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R7为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R7为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R7为-OR5。
在另一个实施方案中，R7为-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R7为-SR5。
在另一个实施方案中，R7为-CN。
在另一个实施方案中，R7为-C(O)OR5。
在另一个实施方案中，R7为-C(O)N(R6)2。
在一个实施方案中，R7为H。
在另一个实施方案中，R7为甲基。
在另一个实施方案中，R7为-O-烷基。
在另一个实施方案中，R7为甲氧基。
在另一个实施方案中，R7为-CHF2。
在另一个实施方案中，R7为：
Figure G2008800202627D00301
在一个实施方案中，R8为H。
在另一个实施方案中，R8为烷基。
在另一个实施方案中，R8为芳基。
在另一个实施方案中，R8为环烷基。
在另一个实施方案中，R8为环烯基。
在另一个实施方案中，R8为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R8为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R8为杂芳基。
在一个实施方案中，R8为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R8为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R8为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R8为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R8为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R8为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R8为-OR5。
在另一个实施方案中，R8为-N(R6)2。
在一个实施方案中，R8为H。
在另一个实施方案中，R8为甲基。
在一个实施方案中，R9为H。
在另一个实施方案中，R9为烷基。
在另一个实施方案中，R9为芳基。
在另一个实施方案中，R9为环烷基。
在另一个实施方案中，R9为环烯基。
在另一个实施方案中，R9为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R9为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R9为杂芳基。
在一个实施方案中，R9为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R9为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R9为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R9为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R9为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R9为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R9为-OR5。
在另一个实施方案中，R9为-N(R6)2。
在一个实施方案中，R9为H。
在另一个实施方案中，R9为甲基。
在一个实施方案中，R10为H。
在另一个实施方案中，R10为烷基。
在另一个实施方案中，R10为卤代烷基。
在另一个实施方案中，R10为芳基。
在另一个实施方案中，R10为环烷基。
在另一个实施方案中，R10为环烯基。
在另一个实施方案中，R10为杂环烷基。
在另一个实施方案中，R10为杂环烯基。
在另一个实施方案中，R10为杂芳基。
在一个实施方案中，R10为-(亚烷基)-芳基。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)-环烷基。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)-环烯基。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)-杂环烷基。
在另一个实施方案中，R10为(亚烷基)-杂环烯基。
在另一个实施方案中，R10为-(亚烷基)-杂芳基。
在另一个实施方案中，R10为-OR5。
在另一个实施方案中，R10为-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R10为-SR5。
在另一个实施方案中，R10为-CN。
在另一个实施方案中，R10为-C(O)OR5。
在另一个实施方案中，R10为-C(O)N(R6)2。
在一个实施方案中，R10为H。
在另一个实施方案中，R10为甲基。
在另一个实施方案中，R10为-O-烷基。
在另一个实施方案中，R10为甲氧基。
在另一个实施方案中，R10为-CHF2。
在一个实施方案中，R1为：
Figure G2008800202627D00321
且
R7为：
Figure G2008800202627D00322
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00331
R1与R2中的一个为H且另一个为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00332
且R1和R2各自为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00333
R1和R2各自为烷基，且R7为卤代烷基。
在另一个实施方案中，A为：
R1和R2各自为烷基，且R7为-CHF2。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00335
R1和R2各自为烷基，且R7为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00341
R1和R2各自为烷基，且R7为-O-烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00342
R1和R2各自为烷基，且R7为-OCH3。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00343
R1和R2各自为烷基，且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00344
R1和R2各自为烷基，且R8为烷基。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00345
R1和R2各自为烷基，R7为烷基且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00346
R1和R2各自为烷基，R7为-O-烷基且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
R1和R2各自为烷基，R7为甲氧基且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00352
R1和R2各自为烷基，R7为卤代烷基且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
R1和R2各自为烷基，R7为-CHF2且R8为H。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00354
R1和R2各自为烷基，R7为烷基且R8为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
R1和R2各自为烷基，R7为卤代烷基且R8为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00361
R1和R2各自为烷基，R7为-CHF2且R8为烷基。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00362
R1与R2中的一个为H且另一个为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00363
且R1和R2各自为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
R1和R2各自为烷基，且R10为卤代烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00365
R1和R2各自为烷基，且R10为-CHF2。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00371
R1和R2各自为烷基，且R10为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00372
R1和R2各自为烷基，且R10为-O-烷基。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00373
R1和R2各自为烷基，且R10为甲氧基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00374
R1和R2各自为烷基，且R9为H。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00375
R1和R2各自为烷基，且R9为烷基。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00381
，R1和R2各自为烷基，R9为H且R10为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00382
R1和R2各自为烷基，R9为H且R10为-O-烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00383
R1和R2各自为烷基，R9为H且R10为甲氧基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00384
R1和R2各自为烷基，R9为H且R10为卤代烷基。
在一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00391
R1和R2各自为烷基，R9为H且R10为-CHF2。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00392
R1和R2各自为烷基，R9为烷基且R10为烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00393
R1和R2各自为烷基，R9为烷基且R10为-O-烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00394
R1和R2各自为烷基，R9为烷基且R10为甲氧基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00395
R1和R2各自为烷基，R9为烷基且R10为卤代烷基。
在另一个实施方案中，A为：
Figure G2008800202627D00401
R1和R2各自为烷基，R9为烷基且R10为-CHF2。
式(III)化合物的非限制性实例包括以下化合物：
Figure G2008800202627D00402
Figure G2008800202627D00411
Figure G2008800202627D00421
Figure G2008800202627D00431
及其可药用盐、溶剂化物、酯和前药。
制备嘧啶二酮衍生物的方法
可用于制备嘧啶二酮衍生物的方法阐述于以下反应方案1-8中。替代性合成路径和类似结构将为有机合成领域技术人员显而易见。
反应方案1说明一种制备式(I)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中R3和R4各自为H。
反应方案1
Figure G2008800202627D00441
可使用烷基化剂R1-X或R2-X在氢化钠存在下将式i化合物在两个氨基上烷基化以提供式ii的酯化合物。接着可使用硝酸与硫酸的混合物将式ii化合物硝化，继而使用锌-乙酸还原随后将硝基还原，提供式iii的相应氨基化合物。接着可使式iii化合物与尿素在高温下反应以提供式iv化合物，该式iv化合物相当于R3和R4各自为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物。可使用有机合成领域技术人员已知的方法(包括本文所公开的某些方法)实现式iv化合物的进一步加工以提供R3和/或R4不为H的式(I)化合物。
反应方案2说明一种制备式(I)和(III)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反应方案2
可使式iv的双环化合物与过量式R′X化合物在非亲核碱(例如，碳酸铯)存在下反应以提供式v的二烷基化化合物，式v的二烷基化化合物相当于R3与R4相同且相当于R′的式(I)的嘧啶二酮衍生物。
或者，可使式iv的双环化合物与化学计量的式R′X化合物在非亲核碱(例如，碳酸铯)存在下反应以提供式vi化合物(其相当于R4为H且R3不为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式vii化合物(其相当于R3为H且R4不为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)、式viii化合物(其相当于R9为H且R10为-OR5的式(III)的嘧啶二酮衍生物)和式ix化合物(其相当于R7为-OR5且R8为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物)的混合物，可使用熟知的分离技术将其分离。可使式vi化合物与式R4X化合物在非亲核碱(例如，碳酸铯)存在下进一步反应以提供式x化合物，式x化合物相当于R3与R4不同且彼此不为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物。可使用相同方法使式vii化合物与式R3X化合物进一步反应以提供R3与R4不同且彼此不为H的式(I)的嘧啶二酮衍生物。
反应方案3说明一种制备R7为-CHF2且R8为H的式(III)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反应方案3
可使式iii的二酮化合物与氨反应以提供式xi的酰氨基化合物。随后，可使式xi的酰氨基化合物与二氟乙酸甲酯反应以提供式xii的双环化合物，xii的双环化合物相当于R7为-CHF2且R8为H的式(III)的嘧啶二酮衍生物。
反应方案4说明一种制备R3为-Cl、烷基、芳基、杂芳基或H且R4是如上文关于式(II)化合物所定义的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反应方案4
Figure G2008800202627D00462
其中R1、R2和R4是如上文关于式(II)化合物所定义，且R3代表如上文关于式(II)化合物所定义的任一R3基团，其可使用在式xiv的芳基氯化合物下的有机金属偶联来安装。
可使式xiii化合物与磷酰氯反应以提供式xiv化合物，该式xiv化合物相当于R3为-Cl的式(II)的嘧啶二酮衍生物。接着可使用(例如)Pd/C将式xiv化合物氢化以提供式xv化合物，该式xv化合物相当于R3为-H的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有机合成领域技术人员将显而易见如何应用此方法以获得R3为-Cl或H且R4是如上文关于式(II)化合物所定义的类似式(II)的嘧啶二酮衍生物。可使用有机金属偶联方法(例如，Suzuki偶联、Stille偶联、Kumada偶联等)将式xiv化合物进一步加工以提供式xvi化合物，该式xvi化合物相当于R3为烷基、芳基或杂芳基的式(II)的嘧啶二酮衍生物。除上文所示者外可使用有机合成领域技术人员已知的方法将式xiv化合物进一步加工以提供在式(II)的范围内的其他化合物。
反应方案5说明一种制备R3为-OR5且R4是如上文关于式(II)化合物所定义的式(II)的嘧啶二酮衍生物的方法。
反应方案5
Figure G2008800202627D00471
其中R1、R2、R4和R5是如上文关于式(II)化合物所定义且X为优良离去基，例如-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xvii化合物与式R5-X化合物在非亲核碱(例如，碳酸铯)存在下反应以提供式xviii化合物，该式xviii化合物相当于R3为-OR5且R4是如上文关于式(II)化合物所定义的式(II)的嘧啶二酮衍生物。有机合成领域技术人员将显而易见如何应用此方法以获得R4为-OR5且R3是如上文关于式(II)化合物所定义的类似式(II)的嘧啶二酮衍生物。
反应方案6说明一种制备式(III)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中R1为：
Figure G2008800202627D00481
且A为：
Figure G2008800202627D00482
反应方案6
Figure G2008800202627D00483
其中R1和R2是如上文关于式(II)化合物所定义且X为优良离去基，例如-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-O-三氟甲磺酸酯基。
可使式xix的酯(其可使用上文反应方案1的第一步中所述的方法产生)在氢化钠存在下反应以提供式xx化合物。接着可使用N-碘代琥珀酰亚胺在三氟乙酸存在下将式xx化合物碘化以提供式xxi的碘代中间物。式xxi化合物的钯催化偶联提供式xxii的双环烯丙基化合物。使式xxii化合物的腈基与2-吡啶甲酸在羟胺和碳酸钾存在下反应，接着使所得加合物与CDI反应，提供具有所需完整R1基团的式xxiii化合物。接着可经由在氢化钠存在下反应将式xxiii化合物进一步衍生以提供式xxiv化合物，可在甲酸存在下用四-三苯基膦钯(IV)处理该式xxiv化合物以移除烯丙基保护基且提供式xv化合物，该式xv化合物相当于式(III)化合物，其中R1为：
Figure G2008800202627D00491
且A为：
Figure G2008800202627D00492
反应方案7说明一种制备式(I)的嘧啶二酮衍生物的方法，其中R1为：
Figure G2008800202627D00493
反应方案7
Figure G2008800202627D00494
其中R1、R2、R4和R5是如上文关于式(II)化合物所定义且X为优良离去基，例如-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-O-三氟甲磺酸酯基。
可在甲酸存在下用四-三苯基膦钯(IV)处理式xxiii化合物以自式xxiii化合物中移除烯丙基保护基且提供式xvi化合物，该式xvi化合物相当于式(I)化合物，其中R1为：
Figure G2008800202627D00501
反应方案1-8中所述的起始物质和试剂可自商业供货商(例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Acros Organics Co.(Fair Lawn，NJ))获得，或可使用有机合成领域技术人员熟知的方法来制备。
本领域技术人员将认识到式(I)化合物的合成可能需要对某些官能团进行保护(也即，衍生以完成与特定反应条件的化学兼容性的目的)。式(I)化合物的各种官能团的合适保护基及其安装和移除的方法可见于Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。
实施例
以下实施例例示本发明化合物的示例性实施例且不应将其理解为限制本公开的范围。在本发明范围内的替代性机械路径和类似结构可为本领域技术人员显而易见。
一般方法
用于制备所述化合物的起始物质和试剂可自商业供货商(例如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA))获得，或使用有机合成领域技术人员熟知的方法来制备。所有商业购得的溶剂和试剂均以原样使用。使用Applied Biosystems API-100质谱仪进行LCMS分析，该质谱仪装备有Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C 18，3μm，33mm×7mm ID；梯度流动：0分钟，10％CH3CN；5分钟，95％CH3CN；7分钟，95％CH3CN；7.5分钟，10％CH3CN；9分钟，停止。使用Selecto Scientific快速硅胶(32-63目)进行快速柱色谱。使用Analtech硅胶GF板进行分析和制备型TLC。使用装备有ChiralpakOD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系统进行对手性HPLC。
实施例1
中间化合物1B和1C的制备
Figure G2008800202627D00511
在室温下将NaH(1.08g，24.70mmol，60％于矿物油中)添加至化合物1A(4.0g，23.52mmol)于DMF/DMSO(30mL/20mL)中的溶液中且将所得混合物搅拌40分钟。接着添加正丁基碘(2.67mL，23.52mmol)且在室温下将反应搅拌约15小时。接着将反应混合物倾倒至EtOAc(250mL)与0.5N HCl的混合物中且将有机相用水(3次)和盐水连续洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。使用硅胶快速柱色谱(以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)洗脱)纯化所得残余物以提供单烷基化化合物1B(1.4g，26％)和二烷基化产物1C(1.7g，26％)。电喷雾MS[M+1]+240.1。
实施例2
中间化合物2B的制备
Figure G2008800202627D00512
步骤A-化合物2A的合成
在室温下将NaH(92.9mg，2.12mmol，60％于矿物油中)添加至化合物1B(0.4g，1.77mmol)于DMF(3.5mL)中的溶液中且将所得混合物搅拌40分钟。接着添加碘甲烷(0.165mL，2.65mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着倾倒至EtOAc(100mL)与0.5N HCl的混合物中。将有机相用水(3次)和盐水连续洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。使用硅胶快速柱色谱(以己烷/EtOAc(v/v＝2/1)洗脱)纯化所得残余物以提供化合物2A(0.39g，92％)。
步骤B-化合物2B的合成
Figure G2008800202627D00521
将HNO3(0.6mL，发烟)滴加到化合物2A(0.39g，1.62mmol)于H2SO4(2.4mL，96％)中的0℃溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，且接着温至室温且使其在此温度下再搅拌1.5小时。接着将反应混合物倾倒至EtOAc/冰中。将有机相用水和盐水连续洗涤，接着干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以提供化合物2B(0.39g，84％)，化合物2B在不经进一步纯化下使用。电喷雾MS[M+1]+285.1。
实施例3
中间化合物3A的制备
Figure G2008800202627D00522
使用实施例2步骤B中所述的方法且用化合物1B替代化合物2A来制备化合物3A。电喷雾MS[M+1]+271.1。
实施例4
化合物1的制备
Figure G2008800202627D00531
将锌粉(225mg，3.5mmol)添加至化合物2B(0.1g，0.35mmol)于HOAc(2.5mL)中的溶液中且将所得混合物加热至65℃且使其在此温度下搅拌6小时。接着使反应混合物冷却至室温，且经由短硅藻土垫过滤。将所收集的固体用EtOH洗涤且将滤液与洗涤液组合且在真空中浓缩以提供液体残余物，向该液体残余物中添加粉末状尿素(105mg，1.75mmol)且将所得溶液加热至约208℃且使其在此温度下搅拌45分钟。接着使反应混合物冷却至室温且使用Gilson反相HPLC纯化以提供化合物1(14mg，15％)。电喷雾MS[M+1]+267.1。
实施例5
化合物2的制备
Figure G2008800202627D00532
使用实施例4中所述的方法且用化合物3A替代化合物2B来制备化合物2。电喷雾MS[M+1]+253.1。
实施例6
化合物3的制备
步骤A-中间化合物6A的合成
Figure G2008800202627D00542
使用实施例1中所述的方法且用正戊基碘替代正丁基碘来制备化合物6A。
步骤B-中间化合物6B的合成
Figure G2008800202627D00543
使用实施例2步骤B中所述的方法且用化合物6A替代化合物2A来制备化合物6B。
步骤C-化合物3的制备
根据实施例4中所述的方法通过使化合物6A与化合物6B反应来制备化合物3。电喷雾MS[M+1]+308.1。
实施例7
烟酸受体测定
根据制造商的方案，使用MesoScale Discovery cAMP检测试剂盒，通过跟踪经弗斯可林(forskolin)刺激的cAMP于细胞内积累的抑制作用可测定本发明化合物的烟酸受体激动剂活性。简言的，酶性收集表现重组人类烟酸受体(NAR)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，将其于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中洗涤1次且使其以3×106个细胞/毫升再悬浮于含有0.5mM IBMX的PBS中。将10μL细胞悬浮液添加至384孔培养平板的各孔中，各孔含有10μL测试化合物。将测试化合物用含有6μM弗斯可林的PBS稀释。添加细胞后，将培养平板于室温下培育30分钟。接着根据制造商的方案向各孔中添加含有cAMP-Tag的溶解缓冲液(每孔10μL)。接着将培养平板培育45分钟至过夜。读取之前，向各孔中添加10μL读取缓冲液且将培养平板以Sector 6000平板成像器读取。使用对各培养平板进行的标准曲线可将信号转化为cAMP浓度。接着可由测试化合物的浓度梯度确定化合物的EC50值。
嘧啶二酮衍生物的用途
嘧啶二酮衍生物可用于人类和兽医学以治疗或预防患者的病症。根据本发明，可向需要治疗或预防病症的患者给药嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防疼痛的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的疼痛。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防患者的疼痛的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的疼痛的示例性实例包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、伤害感受性疼痛、皮肤疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、幻肢痛、癌症疼痛(包括爆发性疼痛)、由药物治疗(例如，癌症化学疗法)引起的疼痛、头痛(包括偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛)、由关节炎引起的疼痛、由损伤引起的疼痛、牙痛或由医学程序(例如，外科手术、物理疗法或放射疗法)引起的疼痛。
在一个实施方案中，疼痛为神经痛。
在另一个实施方案中，疼痛为癌症疼痛。
在另一个实施方案中，疼痛为头痛。
治疗或预防糖尿病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的糖尿病。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的糖尿病的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用嘧啶二酮衍生物治疗或预防的糖尿病的实例包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、妊娠期糖尿病、自体免疫糖尿病、胰岛素病、自发性I型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自体免疫糖尿病、早发2型糖尿病(EOD)、少年发作型非典型糖尿病(YOAD)、年青人成年发作型糖尿病(MODY)、营养不良相关的糖尿病、归因于胰腺疾病的糖尿病、与其他内分泌疾病(例如，库兴氏综合征(Cushing′s Syndrome)、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮增多症或生长抑素瘤)相关的糖尿病、A型胰岛素抵抗综合征、B型胰岛素抵抗综合征、脂肪萎缩性糖尿病(lipoatrophic diabete)、β细胞毒素诱发的糖尿病和由药物治疗诱发的糖尿病(例如，精神抑制剂诱发的糖尿病)。
在一个实施方案中，糖尿病为I型糖尿病。
在另一个实施方案中，糖尿病为II型糖尿病。
治疗或预防糖尿病并发症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的糖尿病并发症。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的糖尿病并发症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、神经病(例如，糖尿病性神经病、多发性神经病、单神经病、自主神经病、微量肾性蛋白尿(microaluminuria)和进行性糖尿病性神经病)、肾病、脚坏疽、免疫复合物血管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮症高血糖性高渗性昏迷、足溃疡、关节问题、皮肤或粘膜并发症(例如，感染、皮肤斑、念珠菌感染或类脂质渐进性坏死糖尿病性肥胖症(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、高脂质血症、高血压、胰岛素抵抗综合征、冠状动脉疾病、真菌感染、细菌感染和心肌症。
治疗或预防葡萄糖耐受性异常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的葡萄糖耐受性异常。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的葡萄糖耐受性异常的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防空腹葡萄糖异常的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的空腹葡萄糖异常。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的空腹葡萄糖异常的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防肥胖症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的肥胖症或肥胖相关病症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的肥胖症或肥胖相关病症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防血液疾病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的血液疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的血液疾病的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的血液疾病的实例包括但不限于由溶血作用引起的贫血、由红细胞生成缺乏引起的贫血、凝固障碍、嗜伊红血球病症、止血、组织细胞综合征、嗜中性白细胞减少症、淋巴细胞减少、血小板减少、血栓性病症、血小板病症或凝结障碍。
治疗或预防神经障碍的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的神经障碍。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的神经障碍的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的神经障碍的实例包括但不限于脑膜炎、运动障碍(例如，帕金森氏症(Parkinson′s disease)或亨廷顿氏症(Huntington′s disease))、谵妄、痴呆、脱髓鞘病症(例如，多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化)、失语症、外周神经系统病症、癫痫病、睡眠障碍、脊髓病症或中风。
治疗或预防心血管疾病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的心血管疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的心血管疾病的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的心血管疾病的示例性实例包括但不限于动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心房颤动、心房扑动、循环休克、左心室肥厚、心室性心动过速、室上性心动过速、冠状动脉疾病、绞痛、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心肌病、外周动脉疾病、雷诺氏现象(Reynaud′s phenomenon)、深静脉血栓形成、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、肺动脉狭窄和三尖瓣狭窄。
在一个实施方案中，心血管疾病为动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，心血管疾病为充血性心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病为冠状动脉疾病。
治疗或预防呼吸病症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的呼吸病症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的呼吸病症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的呼吸病症的实例包括但不限于哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺部疾病、纵隔病症(mediastinal disorder)、胸膜病症、肺炎或肉状瘤病。
治疗或预防肠胃病症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的肠胃病症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的肠胃病症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的肠胃病症的实例包括但不限于肛肠病、腹泻、大肠急躁症、消化不良、胃食道逆流疾病、憩室炎、胃炎、消化性溃疡疾病、肠胃炎、炎性肠病、吸收不良综合征或胰腺炎。
治疗或预防炎症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的炎症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者炎症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防非酒精性脂肪肝病的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的非酒精性脂肪肝病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的非酒精性脂肪肝病的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防异常脂血症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的异常脂血症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的异常脂血症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
治疗或预防代谢障碍的方法
嘧啶二酮衍生物也可用于治疗代谢障碍。可治疗的代谢障碍的实例包括但不限于代谢综合征(也称为″综合征X″)、葡萄糖耐受性异常、空腹葡萄糖异常、高胆固醇血症、高脂质血症、高甘油三酯血症、低HDL含量、高血压、苯丙酮尿症、正餐后脂血症、肝糖储积症、高雪氏病(Gaucher′s Disease)、泰-萨二氏病(Tay-Sachs Disease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick Disease)、酮病和酸毒症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的代谢障碍的方法，其中该方法包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体。
在一个实施方案中，代谢障碍为高胆固醇血症。
在另一个实施方案中，代谢障碍为高脂质血症。
在另一个实施方案中，代谢障碍为高甘油三酯血症。
在另一个实施方案中，代谢障碍为代谢综合征。
在另一个实施方案中，代谢障碍为低HDL水平。
治疗或预防癌症的方法
嘧啶二酮衍生物可用于治疗或预防患者的癌症。
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者的癌症的方法，其包含向该患者给药有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物。
可使用本发明的方法治疗或预防的癌症的非限制性实例包括以下癌症及其转移：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌症、肾癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头和颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌；淋巴细胞系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；骨髓细胞系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病；间叶细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括脑肿瘤(例如，星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)；及其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症和卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。嘧啶二酮衍生物可用于治疗原发性肿瘤、转移性肿瘤和未明原因的肿瘤。
在一个实施方案中，所治疗的癌症为肺癌。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为乳癌。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为前列腺癌。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为白血病。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为淋巴瘤。
在另一个实施方案中，所治疗的癌症为转移性肿瘤。
在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发突变事件或通过阻断已遭受损伤的噁变前细胞的进展来抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
在另一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
组合治疗
在一个实施方案中，本发明提供治疗患者的病症的方法，该方法包含向该患者给药一种或多种嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体和至少一种不为嘧啶二酮衍生物的其他治疗剂，其中所给药的量一起有效治疗或预防病症。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的其他治疗剂的非限制性实例包括抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考(probucol)衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂或此等其他治疗剂中的两者或两者以上的任一组合。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的其他治疗剂的其他非限制性实例包括羟基取代的氮杂环丁酮化合物、经取代的β-内酰胺化合物、α-淀粉酶抑制剂、α-糖苷水解酶抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、烟酸受体拮抗剂、胆汁酸螯合剂、无机胆固醇螯合剂、酰基CoA：胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、含Ω3脂肪酸的鱼油、天然水溶性纤维、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯、抗氧化剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体三酸甘油酯转运蛋白抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、三酸甘油酯合成抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARδ部分激动剂、5HT转运蛋白抑制剂、NE转运蛋白抑制剂、胃内激素拮抗剂、H3拮抗剂/反向激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、瘦蛋白激动剂/调节剂、瘦蛋白衍生物、类鸦片拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再吸收抑制剂、血清素再吸收抑制剂、苯丁胺(phentermine)、托吡酯(topiramate)、phytopharm化合物57、胃内激素抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、β3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素激动剂/拮抗剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸盐转运蛋白抑制剂、抗高血压剂、抗异常脂血症剂、DP受体拮抗剂、脂蛋白元-B分泌物/微粒体三酸甘油脂转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感神经激动剂、多巴胺激动剂、促黑色素细胞激素受体类似物、雷普顿(lepton)、甘丙胺素受体拮抗剂、铃蟾素激动剂、拟甲状腺素剂、去氢表雄固酮、去氢表雄固酮的类似物、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、人类刺豚鼠相关蛋白(AGRP)、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素激活的减食欲剂、激素敏感的脂肪酶拮抗剂、MSH受体类似物、α-葡糖苷酶抑制剂、apo A1 milano胆固醇逆向转运抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(FABP)、脂肪酸转运蛋白抑制剂(FATP)、抗高血压剂。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的抗糖尿病剂的实例包括但不限于：磺酰脲、胰岛素增敏剂、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌素、降低肝葡萄糖输出剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、格列奈德(meglitinide)、减缓或阻断淀粉和糖在活体内分解的药剂、组胺H3受体拮抗剂、抗高血压剂、葡萄糖钠吸收转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、增加胰岛素产生的肽、和胰岛素或任一含胰岛素的组合物。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素增敏剂。
胰岛素增敏剂的非限制性实例包括PPAR活化剂，例如格列酮(glitazone)类和噻唑烷二酮类药剂，其包括罗格列酮(rosiglitazone)、马来酸罗格列酮(rosiglitazone maleate)(得自GlaxoSmithKline的AVANDIATM)、吡格列酮(pioglitazone)、吡格列酮盐酸盐(得自Takeda的ACTOSTM)、环格列酮(ciglitazone)和MCC-555(Mitstubishi ChemicalCo.)、曲格列酮(troglitazone)和恩格列酮(englitazone)；双胍类(biguanides)，例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、二甲双胍盐酸盐(例如，得自Bristol-Myers Squibb的)、具有格列本脲(glyburide)的二甲双胍盐酸盐(例如，得自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCETM)和丁双胍(buformin)；DPP-IV抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、萨格列汀(saxagliptin)(JanuviaTM，Merck)、德格列汀(denagliptin)、维格列汀(vildagliptin)(GalvusTM，Novartis)、阿格列汀(aloliptin)、阿格列汀苯甲酸盐、ABT-279和ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A和BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche)或西他列汀/二甲双胍盐酸盐的组合(JanumetTM，Merck)；PTP-1B抑制剂，例如A-401，674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445和MC52453；和α-葡萄糖激酶活化剂，例如阿卡波糖(acarbose)、脂肪(adipose)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地霉素-Q(pradimicin-Q)、萨波斯汀(salbostatin)、CDK-711、MDL-25，637、MDL-73，945和MOR 14。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为DPP-IV抑制剂。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为磺酰脲类药物。
磺酰脲类药物的非限制性实例包括格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列胺脲(gliamilide)、格列齐特(gliclazide)、优降糖(glibenclamide)和妥拉磺脲(tolazamide)。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为SGLT-2抑制剂。
可用于本发明方法的SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括达格列净(dapagliflozin)和舍格列净(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)和T-1095(Tanabe Seiyaku)。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为降低肝葡萄糖输出剂。
降低肝葡萄糖输出剂的非限制性实例包括格华止(Glucophage)和格华止XR。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素促泌素。
胰岛素促泌素的非限制性实例包括GLP-1、GLP-1模拟剂、艾生丁(exendin)、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈(nateglinide)、格列奈德、优降糖、瑞格列奈(repaglinide)和格列美脲。
可用于本发明方法的GLP-1模拟剂的非限制性实例包括艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、列拉格肽(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)和国际公开第WO 00/07617号中公开的化合物。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素或含胰岛素制剂。
如本文所用的术语“胰岛素”包括胰岛素的所有配制物，包括长效和短效形式的胰岛素。
可经口给药的胰岛素和含胰岛素组合物的非限制性实例包括得自AutoImmune的AL-401和美国专利第4,579,730号、第4,849,405号、第4,963,526号、第5,642,868号、第5,763,396号、第5,824,638号、第5,843,866号、第6,153,632号、第6,191,105号和国际公开第WO 85/05029号(各自以引用的方式并入本文中)中公开的组合物。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为抗肥胖剂，包括但不限于下文所述的那些抗肥胖剂。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为抗高血压剂。
可用于治疗糖尿病的本发明方法中的抗高血压剂的非限制性实例包括β-阻断剂和钙通道阻断剂(例如，地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlopidine)和麦苯法地(mybefradil))、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利(spirapril)、塞诺普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)和喹那普利(quinapril))、AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)和缬沙坦(valsartan))、肾素抑制剂和内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan))。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为格列奈德。
可用于治疗糖尿病的本发明方法中的格列奈德的非限制性实例包括瑞格列奈和那格列奈。
在另一个实施方案中，抗糖尿病剂为减缓或阻断淀粉和糖在活体内分解的药剂。
减缓或阻断淀粉和糖在活体内分解且适用于本发明的组合物和方法中的抗糖尿病剂的非限制性实例包括α-萄糖苷酶抑制剂和某些用于增加胰岛素产生的肽。α-葡糖苷酶抑制剂通过延迟所摄取的碳水化合物的消化，藉此导致进餐后血液中葡萄糖浓度较小程度升高，从而有助于身体降低血糖。合适α-葡糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如WO 01/47528(以引用的方式并入本文中)中公开的某些聚胺；伏格列波糖。用于增加胰岛素产生的合适肽的非限制性实例包括艾姆林肽(amlintide)(得自Amylin的CAS寄存号122384-88-7)；普兰林肽(pramlintide)、艾生丁、如WO 00/07617(以引用的方式并入本文中)中公开的具有类胰高血糖素肽-1(GLP-1)促效活性的某些化合物。
可经口给药的胰岛素和含胰岛素组合物的非限制性实例包括得自AutoImmune的AL-401和美国专利第4,579,730号、第4,849,405号、第4,963,526号、第5,642,868号、第5,763,396号、第5,824,638号、第5,843,866号、第6,153,632号、第6,191,105号和国际公开第WO 85/05029号(各自以引用的方式并入本文中)中公开的组合物。
可用于治疗病症的本发明方法中的抗肥胖剂的非限制性实例包括食欲抑制剂；5-HT2C激动剂，例如氯卡色林(lorcaserin)；AMP激酶活化剂；组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂；代谢速率增强剂；或营养吸收抑制剂。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的食欲抑制剂的非限制性实例包括：大麻碱受体1(CB1)拮抗剂或反向激动剂(例如，利莫那班(rimonabant))；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗剂；代谢型麸氨酸亚型5受体(mGluR5)拮抗剂(例如，2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素浓集的激素受体(MCH1R和MCH2R)拮抗剂；黑皮素受体激动剂(例如，美拉诺坦-II(Melanotan-II)和Mc4r激动剂)；血清素吸收抑制剂(例如，右芬氟拉明(dexfenfluramine)和氟西汀(fluoxetine))；血清素(5HT)转运抑制剂(例如，帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)和丙咪嗪(imipramine))；去甲肾上腺素(NE)转运蛋白抑制剂(例如，地昔帕明(desipramine)、他舒普仑(talsupram)和诺米芬辛(nomifensine))；胃内激素拮抗剂；瘦蛋白、脂联素(adiponectin)或其衍生物；类鸦片拮抗剂(例如，纳美芬(nalmefene)、3-甲氧基纳曲酮(3-methoxynaltrexone)、纳洛酮(naloxone)和钠屈酮(nalterxone))；阿来新拮抗剂；铃蟾素受体亚型3(BRS3)激动剂；胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子(CNTF)或其衍生物(例如，布他滨地(butabindide)和阿索开(axokine))；单胺再吸收抑制剂(例如，西布曲明(sibutramine))；类胰高血糖素肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯；和phytopharm化合物57。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的代谢速率增强剂的非限制性实例包括：乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制剂；β肾上腺素受体3(β3)激动剂；二酰基甘油酰基转移酶抑制剂(DGAT1和DGAT2)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂(例如，浅蓝菌素(Cerulenin))；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱(theophylline)、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力酮(amrinone)、米力酮(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast))；甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白活化剂(UCP-1、2或3)(例如，植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸和视黄酸)；酰基-雌激素(例如，油酰基-雌酮)；糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基类固醇脱氢酶型1(11βHSD-1)抑制剂；黑皮素-3受体(Mc3r)激动剂；和硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)化合物。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的营养吸收抑制剂的非限制性实例包括脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)、泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)和磷酸二乙基伞形酯(diethylumbelliferyl phosphate))；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和磷酸转运蛋白抑制剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的H3拮抗剂/反向激动剂的非限制性实例包括硫丙咪胺(thioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、氯苯普特(clobenpropit)、碘苯普特(iodophenpropit)、伊普若西芬(imoproxifan)和GT2394(Gliatech)、WO 02/15905(以引用的方式并入本文中)中所述的那些药剂；Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55：349-55(2000)(以引用的方式并入本文中)中所述的O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、Lazewska，D.等人，Pharmazie，56：927-32(2001)(以引用的方式并入本文中)中所述的含哌啶组胺H3-受体拮抗剂、Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001)(以引用的方式并入本文中)中所述的二苯甲酮衍生物和相关化合物、Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-6(2000)(以引用的方式并入本文中)中所述的经取代N-苯基氨基甲酸酯和Sasse，A.等人，J.Med.Chem.43：3335-43(2000)(先前参考文献中的每一个以引用的方式并入本文中)中所述的普若西芬(proxifan)衍生物和以下化合物：
Figure G2008800202627D00661
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例包括依替米贝(ezetimibe)。在一个实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依替米贝。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的角鲨烯合成抑制剂的非限制性实例包括但不限于角鲨烯合成酶抑制剂，例如角鲨烯司他汀1(squalestatin 1)；和角鲨烯环氧酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲烷胺盐酸盐)。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括但不限于消胆胺(cholestyramine)(含有能够结合胆汁酸的四级铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如可自Bristol-MyersSquibb获得的或QUESTRAN
Figure G2008800202627D00663
消胆胺)、考来替泼(colestipol)(二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，例如可自Pharmacia获得的
Figure G2008800202627D00671
片剂)、考来斯兰盐酸盐(colesevelamhydrochloride)(例如，可自Sankyo获得的与表氯醇交联且经1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的
Figure G2008800202627D00672
片剂(聚(烯丙胺盐酸盐)))、水溶性衍生物(例如，3，3-派烯(ioene)、N-(环烷基)烷基胺和聚胺葡糖)、不溶性四级化聚苯乙烯、皂素及其混合物。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加上微晶高岭石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的普罗布考衍生物包括但不限于AGI-1067和美国专利第6,121,319号和第6,147,250号中公开的其他普罗布考衍生物。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的IBAT抑制剂包括但不限于苯并噻呯(benzothiepine)，例如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂
Figure G2008800202627D00673
1，1-二氧化物结构的治疗化合物，例如国际公开第WO 00/38727号中所公开者。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的烟酸衍生物包括但不限于具有吡啶-3-甲酸盐结构或吡嗪-2-甲酸盐结构的那些烟酸衍生物，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体(可得情况下)。可用于本发明的方法中的烟酸衍生物的其他实例包括烟酸、戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)和阿昔莫司(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。合适烟酸产品的一实例为可自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)获得的
Figure G2008800202627D00674
(烟碱酸延长释放片剂)。可用于治疗或预防病症的本发明方法中的其他烟酸衍生物包括但不限于美国专利公开第2006/0264489号和第2007/0066630号和美国专利申请案第11/771538号(各自以引用的方式并入本文中)中所公开的化合物。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的LDL-受体活化剂包括但不限于HOE-402，其为一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等人，“Hypolipidemic activity of HOE-402 isMediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的天然水溶性纤维包括但不限于车前草、瓜尔豆、燕麦和果胶。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的植物甾烷醇的脂肪酸酯包括但不限于
Figure G2008800202627D00675
人造黄油中所用的谷甾烷醇(sitostanol)酯。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的羟基取代的氮杂环丁酮化合物和经取代的β-内酰胺化合物的非限制性实例包括美国专利第5,767,115号、第5,624,920号、第5,668,990号、第5,656,624号和第5，688,787号、第5,756,470号、美国专利申请案第2002/0137690号和第2002/0137689号和PCT专利申请案第WO 2002/066464号(各自以全文引用的方式并入本文中)中所公开的那些化合物。优选氮杂环丁酮化合物为依替米贝(例如，可自Schering-Plough Corporation获得的)。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括洛伐他汀(lovastatin)(例如，可自Merck & Co.获得的
Figure G2008800202627D00682
)、辛伐他汀(simvastatin)(例如，可自Merck & Co.获得的
Figure G2008800202627D00683
)、普伐他汀(pravastatin)(例如，可自Bristol Meyers Squibb获得的
Figure G2008800202627D00684
)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、CI-981、瑞伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀钙(rosuvastatin calcium)(得自AstraZeneca Pharmaceuticals的
Figure G2008800202627D00685
)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如，日本的Negma Kowa的NK-104)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的HMG-CoA合成酶抑制剂的非限制性实例为例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-侧氧基-2′R-氧杂环丁基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的酰基CoA：胆固醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂的非限制性实例为阿伐麦布(avasimibe)([[2，4，6-参(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]胺磺酸、2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，先前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(Lecimibide)(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)和P.Chang等人，“Current，New and Future Treatments inDyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000年7月；60(1)；55-93(其以引用的方式并入本文中)中所述的化合物。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂的非限制性实例包括：PCT专利公开第WO 00/38721号、美国专利第6,147,090号、第6,958,346号、第6,924,313号、第6,906,082号、第6,861,561号、第6,803,388号、第6,794,396号、第6,787,570号、第6,753,346号、第6,723,752号、第6,723,753号、第6,710,089号、第6,699,898号、第6,696,472号、第6,696,435号、第6,683,113号、第5,519,001号、第5,512,548号、第6,410,022号、第6,426,365号、第6,448,295号、第6,387,929号、第6,683,099号、第6,677,382号、第6,677,380号、第6,677,379号、第6,677,375号、第6,677,353号、第6,677,341号、第6,605,624号、第6,586,433号、第6,451,830号、第6,451,823号、第6,462,092号、第6,458,849号、第6,458,803号、第6,455,519号、第6,583,183号、第6,562,976号、第6,555,113号、第6,544,974号、第6,521,607号、第6,489,366号、第6,482,862号、第6,479,552号、第6,476,075号、第6,476,057号和第6,897,317号(各自以引用的方式并入本文中)中所公开的那些化合物；Yan Xia等人，“Substituted 1，3，5-Triazines As Cholesteral Ester TransferProtein Inhibitors”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第6卷，第7期，1996，第919-922页(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；S.Coval等人，“Wiedendiol-A and-B，Cholesteryl Ester Transfer ProteinInhibitors From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter，第5卷，第6期，第605-610页，1995(以引用的方式并入本文中)中所述的天然产物；Barrett等人，J.Am.Chem.Soc.，188，7863-63(1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Kuo等人，J.Am.Chem.Soc.，117，10629-34(1995)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Pietzonka等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1951-54(1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Lee等人，J.Antibtotics，49，693-96(1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Busch等人，Lipids，25，216-220，(1990)(以引用的方式并入本文中)所述的化合物；Morton和Zilversmit，J.Lipid Res.，35，836-47(1982)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Connolly等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，223，42-47(1996)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；Bisgaier等人，Lipids，29，811-8(1994)(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；EP 818448(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；JP 10287662(以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；PCT公开WO 98/35937、WO 9914174、WO 9839299和WO 9914215(各自以引用的方式并入本文中)中所述的化合物；EP申请案EP 796846、EP801060、818448和818197(各自以引用的方式并入本文中)的化合物；普罗布考或其衍生物，例如AGI-1067和美国专利第6,121,319号和第6,147,250号(以引用的方式并入本文中)中所公开的其他衍生物；低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂，例如M Huettinger等人，″Hypolipidemicactivity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL ReceptorPathway″，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12(以引用的方式并入本文中)中所述的HOE-402(一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物)；4-羧基氨基-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉，例如WO 00/017164、WO00/017166、WO 00/140190、WO 00/213797和WO 2005/033082(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。此等4-羧基氨基-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉可与例如阿托伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂组合(WO 00/213797、WO 2004/056358、WO 2004/056359和WO2005/011634)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的含Ω3脂肪酸的鱼油的非限制性实例为3-PUFA。
可用于治疗或预防病症的本发明方法中的天然水溶性纤维的非限制性实例包括车前草、瓜尔豆、燕麦和果胶。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的非限制性实例为
Figure G2008800202627D00701
人造黄油中所用的谷甾烷醇酯。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的抗氧化剂的非限制性实例包括普罗布考。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂的非限制性实例包括GW 320659、德斯普胺(despiramine)、他舒普仑和诺米芬辛。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的CB1拮抗剂/反向激动剂的非限制性实例包括利莫那班、SR-147778(Sanofi Aventis)和US 5,532,237、US4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122、US 5,112,820、US 5,292,736、US 5,624,941、US 6,028,084、WO 96/33159、WO 98/33765、WO 98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 02/076949和EP-658546(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的化合物。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的胃内激素拮抗剂的非限制性实例包括WO 01/87335和WO 02/08250(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些胃内激素拮抗剂。胃内激素拮抗剂也称为GHS(生长激素促泌素受体)拮抗剂。因此，本发明的医药组合和方法包括使用GHS拮抗剂代替胃内激素拮抗剂(与本发明的烟酸受体激动剂组合)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的MCH1R(黑色素浓集激素1受体)拮抗剂和MCH2R(黑色素浓集激素2受体)激动剂/拮抗剂的非限制性实例包括WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433、WO02/51809和JP 13226269(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些物和T-226296(Takeda)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的NPY1拮抗剂的非限制性实例包括US 6,001,836、WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些NPY1拮抗剂；和BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的NPY2激动剂的非限制性实例包括如Batterham等人，Nature.418：650-654(2003)中所述的PYY3-36；NPY3-36；及其他Y2激动剂，例如N乙酰基[Leu(28，31)]NPY24-36(White-Smith和Potter，Neuropeptides 33：526-33(1999))、TASP-V(Malis等人，Br.J.Pharmacol.126：989-96(1999))、环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(Cabrele和Beck-SickingerJ-Pept-Sci.6：97-122(2000))(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的NPY4激动剂的非限制性实例包括如Batterham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)中所述的胰腺肽(PP)；及其他Y4激动剂，例如1229U91(Raposinho等人，Neuroendocrinology.71：2-7(2000))(两参考文献均以引用的方式并入本文中)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的NPY5拮抗剂的非限制性实例包括US 6,140,354、US 6,191,160、US 6,258,837、US 6,313,298、US 6,337,332、US 6,329,395、US 6,340,683、US 6,326,375、US 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152、WO 02/49648、WO 01/14376、WO 04/110375、WO 05/000217和Norman等人，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些NPY5拮抗剂；和152，804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR226928、FR 240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的mGluR5(代谢型麸氨酸亚型5受体)拮抗剂的非限制性实例包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)和3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶(MTEP)和Anderson J.等人，J，Eur JPharmacol.2003年7月18日，473(1)：35-40；Cosford N.等人，Bioorg MedChem Lett.2003年2月10日，13(3)：351-4；和Anderson J.等人，JPharmacol Exp Ther.2002年12月，303(3)：1044-51(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些化合物。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的瘦蛋白、瘦蛋白衍生物和瘦蛋白激动剂/调节剂的非限制性实例包括重组人类瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman LaRoche)和重组甲硫胺酰基人类瘦蛋白(Amgen)。可用于本发明中的瘦蛋白衍生物(例如，截短形式的瘦蛋白)包括US 5,552,524、US 5,552,523、US 5,552,522、US 5,521,283、WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO96/23520(前述参考文献各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些物。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的类鸦片拮抗剂的非限制性实例包括纳美芬(RevexTM)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮以及WO00/21509(以引用的方式并入本文中)中所述的类鸦片拮抗剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的食欲肽受体拮抗剂的非限制性实例包括SB-334867-A以及WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232和WO 02/51838(前述参考文献各自以引用的方式并入本文)中所述的那些食欲肽受体拮抗剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的CNTF(特定睫状神经营养因子)的非限制性实例包括GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(SanofiAventis)；布他滨地；PD170，292、PD149164(Pfizer)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的CNTF衍生物和CNTF激动剂/调节剂的非限制性实例包括阿索开(Regeneron)和WO 94/09134、WO98/22128和WO 99/43813(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些物。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的5HT2c激动剂的非限制性实例包括BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065以及US 3,914,250、WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些5HT2c激动剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的Mc4r激动剂的非限制性实例包括CHIR86036(Chiron)；ME-10142和ME-10145(Melacure)以及WO01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、WO 02/11715和WO02/12178(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些Mc4r激动剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的单胺再吸收抑制剂的非限制性实例包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)以及WO 01/27068、WO01/62341、US 4,746,680、US 4,806,570、US 5,436,272和US2002/0006964(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些单胺再吸收抑制剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的血清素再吸收抑制剂的非限制性实例包括右芬氟拉明、氟西汀和US 6,365,633、WO 01/27060和WO01/162341(各自以引用的方式并入本文中)中所述的那些血清素再吸收抑制剂。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的α-淀粉酶抑制剂的非限制性实例包括淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)和Al-3688。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的α-葡萄糖激酶活化剂的非限制性实例包括阿卡波糖、脂肪、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、帕地霉素-Q、萨波斯汀、CDK-711、MDL-25，637、MDL-73，945和MOR 14。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的脂肪酸氧化抑制剂的非限制性实例包括氯莫克舍(clomoxir)和乙莫克舍(etomoxir)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的A2拮抗剂的非限制性实例包括咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、伊尔克生(earoxan)和氟洛克生(fluparoxan)。
可与嘧啶二酮衍生物组合使用的糖原磷酸化酶抑制剂的非限制性实例包括CP-368，296、CP-316，819和BAYR3401。
可用于治疗或预防疼痛的本发明方法中的其他止痛药的非限制性实例包括对乙酰氨基酚(acetaminophen)、NSAID、鸦片剂(opiate)或三环抗抑郁剂。
在一个实施方案中，另一止痛药为对乙酰氨基酚或NSAID。
在另一个实施方案中，另一止痛药为鸦片剂。
在另一个实施方案中，另一止痛药为三环抗抑郁剂。
可用于治疗或预防疼痛的本发明方法中的NSAID的非限制性实例包括水杨酸酯，例如阿司匹林(aspirin)、阿莫普令(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)或二氟尼柳(diflunisal)；芳基烷酸，例如双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)或托美丁(tolmetin)；2-芳基丙酸(″洛芬(profen)″)，例如布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)或舒洛芬(suprofen)；芬那酸(fenamic acid)，例如甲芬那酸(mefenamic acid)或甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；吡唑啶衍生物，例如保泰松(phenylbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)或羟布宗(oxyphenbutazone)；昔布(coxib)，例如塞内昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)或帕瑞昔布(parecoxib)；昔康(oxicam)，例如吡罗昔康(piroxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)或替诺昔康(tenoxicam)；或磺酰苯胺(sulfonanilide)，例如尼美舒利(nimesulide)。
可用于治疗或预防疼痛的本发明方法中的鸦片剂的非限制性实例包括苯胺并哌啶(anilidopiperidine)、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、苯并吗喃(benzomorphane)衍生物、东罂粟碱(oripavine)衍生物和吗啡烷(morphinane)衍生物。鸦片剂的其他示例性实例包括吗啡碱(morphine)、二醋吗啡碱(diamorphine)、海洛因(heroin)、丁丙诺啡(buprenorphine)、地匹哌酮(dipipanone)、哌替啶(pethidine)、右吗拉胺(dextromoramide)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)、戊唑星(pentazocine)、维可丁(vicodin)、羟考酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、普可塞特(percocet)、普可丹(percodan)、诺可(norco)、盐酸二氢吗啡酮(dilaudid)、达维塞特(darvocet)或洛日塞特(lorcet)。
可用于治疗或预防疼痛的本发明方法中的三环抗抑郁剂的非限制性实例包括阿米替林(amitryptyline)、痛痉宁(carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)。
嘧啶二酮衍生物也可与一种或多种独立抗癌治疗(例如，放射疗法)和/或至少一种不同于嘧啶二酮衍生物的抗癌剂组合使用(一起或以任一顺序连续给药)。本发明的化合物可以与抗癌剂在同一剂量单元中或以独立剂量单元存在。
本发明的另一方面为一种治疗一种或多种与周期素依赖性激酶相关的疾病的方法，其包含向需要该治疗的患者给药一定量的第一化合物(其为嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体)和一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为不同于嘧啶二酮衍生物的抗癌剂，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗效应。
适用于治疗癌症的本发明方法中的其他抗癌剂的非限制性实例包括：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于DNA交互剂(例如，顺铂(cisplatin)或羟道诺红霉素(doxorubicin)))；紫杉烷(taxane)(例如，紫杉德(taxotere)、紫杉醇(taxol))；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依讬泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide))；拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、抗癌妥星(camptostar)或托泊替康(topotecan))；微管蛋白交互作用剂(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)或埃坡霉素(epothilone))；激素剂(例如，他莫昔芬(tamoxifen))；胸苷酸合成酶抑制剂(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))；抗代谢物(例如，甲胺喋呤(methoxtrexate))；烷基化剂(例如，替莫唑胺(temozolomide)(得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)、环磷酰胺(cyclophosphamide))；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-侧氧基乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替普法呢(tipifarnib)(或R115777，得自JanssenPharmaceuticals)、L778，123(得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(得自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂))；信号转导抑制剂(例如，爱诺沙(Iressa)(得自AstraZeneca Pharmaceuticals，England)、它赛瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如，C225)、GLEEVECTM(得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey的C-abl激酶抑制剂))；干扰素(例如，乐能(intron)(得自Schering-Plough Corporation)、佩乐能(Peg-Intron)(得自Schering-Plough Corporation))；激素治疗组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)和吉西他滨(gemcitabine)。
其他有用的其他抗癌剂包括但不限于乌拉莫司汀(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、克罗拉滨(Clofarabine)(得自Genzyme Oncology，Cambridge，Massachusetts的)、克拉屈滨(cladribine)(得自Janssen-Cilag Ltd.的)、蚜肠霉素(aphidicolon)、利妥昔单抗(rituxan)(得自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(sunitinib)(得自Pfizer的
Figure G2008800202627D00764
)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，得自Bristol-Myers Squibb)、替扎他滨(tezacitabine)(得自Aventis Pharma)、Sml1、氟达拉滨(fludarabine)(得自Trigan OncologyAssociates)、喷司他丁(pentostatin)(得自BC Cancer Agency)、三阿呯(triapine)(得自Vion Pharmaceuticals)、地多西(didox)(得自BioseekerGroup)、三米多西(trimidox)(得自ALS Therapy DevelopmentFoundation)、艾美多(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2′-脱氧-2′-(氟亚甲基)胞嘧啶核苷)和吉西他宾。
其他有用的其他抗癌剂包括但不限于三亚乙基噻膦胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氮尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、氟达拉宾磷酸盐(Fludarabine phosphate)、奥赛力铂(oxaliplatin)、拉可维因(leucovirin)、奥赛力铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他汀(Pentostatine)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、羟道诺红霉素、表柔比星(Epirubicin)、黄胆素、光神霉素(Mithramycin)、脱氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide  17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲睾酮(Methyltestosterone)、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、奥赛力铂、阿柔铂(Aroplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纳维苯(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡西他宾(Capecitabine)、里罗克菲(Reloxafine)、多罗克菲(Droloxafine)、六甲基三聚氰胺、阿瓦斯汀(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、贝斯卡(Bexxar)、万珂(Velcade)、塞瓦啉(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑(Melphalan)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、左旋唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和卡普司(Campath)。
如果以固定剂量进行配制，则所述组合产品采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其他抗癌剂或治疗。举例而言，已发现CDC2抑制剂奥罗莫新(olomucine)在诱发细胞凋亡中与已知的细胞毒性剂协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配制物不适当时，嘧啶二酮衍生物也可与已知的抗癌剂或细胞毒性剂相继给药。本发明不受给药次序的限制；嘧啶二酮衍生物可在给药已知的抗癌剂或细胞毒性剂之前给药或在其之后给药。举例而言，周期素依赖性激酶抑制剂黄酮吡醇(flavopiridol)的细胞毒素活性受抗癌剂给药的次序影响。Cancer Research，(1997)57，3375。所述技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。
因此，在一方面中，本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包含向该患者给药一定量的至少一种嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，和一种或多种其他抗癌治疗形式，其中嘧啶二酮衍生物/其他治疗形式的量产生所需治疗效应。在一个实施方案中，该至少一种嘧啶二酮衍生物与该一种或多种其他治疗形式协同作用。在一个实施方案中，该至少一种嘧啶二酮衍生物与该一种或多种其他治疗形式叠加作用。
在一个实施方案中，其他治疗形式为外科手术。
在另一个实施方案中，其他治疗形式为放射疗法。
在另一个实施方案中，其他治疗形式为生物疗法，例如激素疗法或抗癌疫苗疗法。
在一个实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在一个实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中，用于治疗或预防肥胖症的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在一个实施方案中，用于治疗或预防肥胖症的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中，用于治疗或预防肥胖症的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中，其他治疗剂为胆固醇生物合成抑制剂。在另一个实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为角鲨烯合成酶抑制剂。在另一个实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在另一个实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。在另一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀(statin)。在另一个实施方案中，他汀为洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。
在一个实施方案中，其他治疗剂包含胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂。在另一个实施方案中，其他治疗剂包含胆固醇吸收抑制剂和他汀。在另一个实施方案中，其他治疗剂包含依替米贝和他汀。在另一个实施方案中，其他治疗剂包含依替米贝和辛伐他汀。
在一个实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一个实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗糖尿病剂。
在另一个实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合治疗包括给药嘧啶二酮衍生物和抗肥胖剂。
在一个实施方案中，用于治疗或预防心血管疾病的本发明组合治疗包括给药一种或多种嘧啶二酮衍生物和可用于治疗或预防心血管疾病的其他药剂。
此外，嘧啶二酮衍生物也可与包含两种或两种以上活性组分的另一治疗剂组合使用。该另一治疗剂的非限制性实例为
Figure G2008800202627D00791
(辛伐他汀与依替米贝的组合)。
当向需要该给药的患者施以组合治疗时，可以例如相继、并行、一起、同时及其类似顺序的顺序给药组合中的治疗剂或包含治疗剂的医药组合物。该组合治疗中各种活性物质的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。
在一个实施方案中，一种或多种嘧啶二酮衍生物在其他治疗剂发挥其预防或治疗作用期间给药，或其他治疗剂在一种或多种嘧啶二酮衍生物发挥其预防或治疗作用期间给药。
在另一个实施方案中，一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂以所述药剂依单方疗法用于治疗或预防病症时常用的剂量给药。
在另一个实施方案中，一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂以低于所述药剂依单方疗法用于治疗或预防病症时常用剂量的剂量给药。
在另一个实施方案中，一种或多种嘧啶二酮衍生物与其他治疗剂协同作用且以低于所述药剂依单方疗法用于治疗或预防病症时常用剂量的剂量给药。
在一个实施方案中，一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，此组合物适于经口给药。在另一个实施方案中，此组合物适于静脉内给药。
一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂可累加或协同作用。协同组合法可降低其中一种或多种药剂的给药剂量和/或降低组合治疗中一种或多种药剂的给药频率。其中一种或多种药剂的较低给药剂量或较低给药频率可在不减少治疗功效的情况下降低治疗毒性。
在一个实施方案中，给药一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂可抑制病症对此等药剂的抵抗性。
在一个实施方案中，当关于治疗患者的糖尿病或糖尿病并发症时，其他治疗剂为不为嘧啶二酮衍生物的抗糖尿病剂。在另一个实施方案中，其他治疗剂为可用于减少嘧啶二酮衍生物的任何潜在副作用的药剂。所述潜在副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、昏睡、肌痛、腹泻、全身性疼痛和注射部位疼痛。
在一个实施方案中，其他治疗剂以其已知的治疗有效剂量使用。在另一个实施方案中，其他治疗剂以其通常所开的剂量使用。在另一个实施方案中，其他治疗剂以低于其通常所开的剂量或其已知的治疗有效剂量使用。
用于治疗或预防病症的本发明组合治疗中所用的其他药剂的剂量和给药方案可通过主治临床医师考虑包装插页中批准的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和整体健康；和病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度来决定。当组合给药时，用于治疗或预防上文所列的疾病或病症的嘧啶二酮衍生物及其他药剂可同时或相继给药。此在该组合的组份以不同给药时程给予时尤其有用，例如一种组份每日给药一次而另一组份每六小时给药一次，或当优选医药组合物不同时尤其有用，例如一种为片剂而一种为胶囊。因此，包含独立剂型的药盒为有利的。
一般而言，在以组合治疗给药时，一种或多种嘧啶二酮衍生物及其他治疗剂的总日剂量可在约0.1至约2000毫克/天的范围内，但变化将视治疗目标、患者和给药途径而必然地发生。在一个实施方案中，剂量为约0.2至约100毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约500毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约200毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约100毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约50毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。在另一个实施方案中，剂量为约1至约20毫克/天，以单次给药或2-4次分次给药给药。
组合物和给药
为自本发明所述的化合物制备医药组合物，惰性的可药用载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、药包和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性组分。合适的固体载体在本领域中已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、药包和胶囊可以适合于经口给药的固体剂型使用。可药用载体的实例和制造各种组合物的方法可见于A.Gennaro(编)，Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA中。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。举例而言，可提和用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液，或用于经口溶液、悬浮液和乳液的甜味剂和遮光剂的添加。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和散剂形式的固体，其可与可药用载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
也包括意欲在即将使用前转化为经口或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式的制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
嘧啶二酮衍生物也可经皮传递。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式且出于此目的，可包括于如本领域中常规的基质型或储集型经皮贴片中。
在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物经口给药。
在另一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物经静脉内给药。
在另一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物经鼻内给药。
在另一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物经局部给药。
在一个实施方案中，医药制剂呈单位剂型。在该形式中，制剂再分为合适大小的含有适当量活性组份(例如，有效量)的单位剂量以完成所需目的。
单位剂量制剂中活性化合物的量可根据特定应用在约1mg至约150mg、优选约1mg至约75mg，更优选约1mg至约50mg之间变化或调整。
所采用的实际剂量可视患者的需要和所治疗病症的严重程度而变。用于特定情况的合适给药方案的确定在本领域技能的范围内。为求方便，总日剂量可分次且如需要在日间分部分给药。
嘧啶二酮衍生物和/或其可药用盐的给药量和频率将根据主治临床医师考虑例如患者年龄、病症和体型以及所治疗症状的严重程度的因素作出判断来调节。用于经口给药的典型推荐日剂量方案可在约1毫克/天至约300毫克/天、优选1毫克/天至75毫克/天的范围内，以2至4次分次给药。
当本发明包含一种或多种嘧啶二酮衍生物与另一治疗剂的组合时，两种活性组份可同时或相继共给药，或可给药包含于可药用载体中的一种或多种嘧啶二酮衍生物和另一治疗剂的单医药组合物。组合的组份可以任何常规剂型(例如，胶囊、片剂、散剂、药包、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等)个别或一起给药。另一治疗剂的剂量可由公开的材料决定，且可在约1至约1000毫克/给药的范围内。在一个实施方案中，当组合使用时，由于该组合的有利效应，所以个别组份的剂量低于所推荐的个别剂量。
在一个实施方案中，组合治疗方案的组份将同时给药，其可在与可药用载体的单一组合物中给药。
在另一个实施方案中，当组合治疗方案的组份将单独或相继给药时，其可在各自含有可药用载体的独立组合物中给药。
组合治疗的组份可以任何常规剂型(例如，胶囊、片剂、散剂、药包、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等)个别或一起给药。
药盒
在一方面中，本发明提供一种包含有效量的一种或多种嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体和可药用载体的药盒。
在另一个方面，本发明提供一种包含一定量的一种或多种嘧啶二酮衍生物或其可药用盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体和一定量的上文所列的至少一种其他治疗剂的药盒，其中经组合的量有效治疗或预防患者的病症。
当组合治疗方案的组份将以一种以上组合物给药时，其可提供于包含含有一个或多个容器的单一包装的药盒中，其中一容器含有于可药用载体中的一种或多种嘧啶二酮衍生物，且第二独立容器包含于可药用载体中的另一治疗剂，其中各组合物的活性组份以使得组合在治疗上有效的量存在。
本发明不受意欲作为本发明的一些方面的说明的实例中所公开的特定实施方案和在本发明的范围内功能等效的任一个实施方案限制。实际上，除本文中显示和描述的那些以外，本发明的各种修改将是本领域技术人员显而易见的，并且在权利要求书的范围内。
本文中已引用大量参考文献，其全部公开内容以引用的方式并入本文中。

Claims (64)

1.具有下式的化合物：
Figure A2008800202620002C1
或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，其中：
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5、-NHC(O)-R6和-C(O)N(R6)2；
R3为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R4为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；且
n在每次出现时独立地为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H或烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为H或烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R2为H或烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
6.权利要求4的化合物，其中R1和R2中的一个为H，且另一个为烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为甲基或正戊基。
8.权利要求1的化合物，其中R2为正丁基或正戊基。
9.权利要求1的化合物，其中R3为H。
10.权利要求1的化合物，其中R4为H。
11.权利要求9的化合物，其中R4为H。
12.权利要求5的化合物，其中R3和R4各自为H。
13.权利要求6的化合物，其中R3和R4各自为H。
14.具有下式的化合物：
Figure A2008800202620003C1
或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，其中：
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R3为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R4为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；且
n在每次出现时独立地为0或1。
15.权利要求14的化合物，其中R1为H或烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R2为H或烷基。
17.权利要求15的化合物，其中R2为H或烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
19.权利要求17的化合物，其中R1和R2中的一个为H，且另一个为烷基。
20.权利要求14的化合物，其中R3为H、烷基、卤代烷基或-O-烷基。
21.权利要求14的化合物，其中R4为H、烷基、卤代烷基或-O-烷基。
22.权利要求20的化合物，其中R4为H、烷基、卤代烷基或-O-烷基。
23.权利要求17的化合物，其中R3和R4各自独立地为H、烷基、卤代烷基或-O-烷基。
24.具有下式的化合物：
Figure A2008800202620005C1
或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，其中：
A为：
R1为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R2为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基或-(亚烷基)n-杂芳基，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R5在每次出现时独立地为H、烷基、芳基或环烷基；
R6在每次出现时独立地为H、烷基、-(亚烷基)n-芳基或环烷基；
R7为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-O-亚烷基-O-芳基、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R8为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R9为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；
R10为H、烷基、卤代烷基、-(亚烷基)n-芳基、-(亚烷基)n-环烷基、-(亚烷基)n-环烯基、-(亚烷基)n-杂环烷基、-(亚烷基)n-杂环烯基、-(亚烷基)n-杂芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5或-C(O)N(R6)2，其中任一芳基、环烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可以是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述取代基可相同或不同，并且选自：烷基、芳基、卤素、卤代烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(O)OR5和-C(O)N(R6)2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
25.权利要求24的化合物，其中A为：
26.权利要求24的化合物，其中A为：
27.权利要求25的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
29.权利要求25的化合物，其中R7为烷基、-O-烷基或卤代烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R7为-CHF2。
31.权利要求25的化合物，其中R8为H。
32.权利要求29的化合物，其中R8为H。
33.权利要求28的化合物，其中R7为烷基、-O-烷基或卤代烷基，且R8为H。
34.权利要求26的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
36.权利要求26的化合物，其中R7为烷基、-O-烷基或卤代烷基。
37.权利要求26的化合物，其中R8为H。
38.权利要求36的化合物，其中R8为H。
39.权利要求35的化合物，其中R7为烷基、-O-烷基或卤代烷基，且R8为H。
40.具有以下结构的化合物：
Figure A2008800202620008C1
或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
41.一种组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和可药用载体。
42.一种组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和可药用载体。
43.一种组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种权利要求24的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和可药用载体。
44.权利要求41的组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下各药剂的另外的治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
45.权利要求41的组合物，所述组合物还包含选自下列的HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。
46.权利要求45的组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
47.权利要求41的组合物，所述组合物还包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
48.权利要求41的组合物，所述组合物还包含依替米贝、阿司匹林、布洛芬或对乙酰氨基酚或其组合。
49.权利要求42的组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下各药剂的其他治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
50.权利要求42的组合物，所述组合物还包含选自下列的HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。
51.权利要求50的组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
52.权利要求42的组合物，所述组合物还包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
53.权利要求42的组合物，所述组合物还包含
Figure A2008800202620011C2
依替米贝、阿司匹林、布洛芬或对乙酰氨基酚或其组合。
54.权利要求43的组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下各药剂的其他治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
55.权利要求43的组合物，所述组合物还包含选自下列的HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀。
56.权利要求55的组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
57.权利要求43的组合物，所述组合物还包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
58.权利要求43的组合物，所述组合物还包含
Figure A2008800202620012C1
依替米贝、阿司匹林、布洛芬或对乙酰氨基酚或其组合。
59.治疗患者中代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖症相关病症或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包括给患者施用有效量的一种或多种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
60.治疗患者中代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖症相关病症或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包括给患者施用有效量的一种或多种权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
61.治疗患者中代谢障碍、异常脂血症、心血管疾病、神经障碍、血液疾病、癌症、炎症、呼吸疾病、肠胃疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖症相关病症或非酒精性脂肪肝病的方法，其中所述方法包括给患者施用有效量的一种或多种权利要求24的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。
62.权利要求59的方法，所述方法还包括给患者施用有效量的一种或多种选自下列的其他治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
63.权利要求60的方法，所述方法还包括给患者施用有效量的一种或多种选自下列的其他治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
64.权利要求61的方法，所述方法还包括给患者施用有效量的一种或多种选自下列的其他治疗剂：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、可用于治疗高胆固醇血症的药剂、可用于治疗异常脂血症的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT抑制剂、烟酸衍生物、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和低密度脂蛋白(LDL)活化剂。
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PB01 Publication
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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