JP2010523667A - ピリミジンジオン誘導体およびその使用方法 - Google Patents

ピリミジンジオン誘導体およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリミジンジオン誘導体、ピリミジンジオン誘導体を含む組成物、代謝性障害、異脂肪血症、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療または予防するためのピリミジンジオン誘導体の使用方法に関する。具体的には、本発明のピリミジンジオン誘導体は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有し、これらの構造中の置換基は、本明細書中で特定される。

Description

本発明は、ピリミジンジオン誘導体、ピリミジンジオン誘導体を含む組成物、および代謝性障害、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療または予防するためのピリミジンジオン誘導体の使用方法に関する。
ニコチン酸として一般に知られるナイアシンは、いくつかの性関連ホルモンおよびストレス関連ホルモン、特に副腎によってつくられるホルモンの生成に重要な役割を果たす。これは、毒性のある有害化学物質を身体から除去するのにも役割を果たす。
大量摂取すると、ニコチン酸は、血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを増大させ、それは時には低ＨＤＬの患者および心臓発作の危険性が高い患者に処方される。肝臓からの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の前駆体分泌を低減し、コレステロール合成を阻害するので、ニコチン酸は高脂血症の治療にも使用されている。ニコチン酸はメタボリック症候群を治療するのにも使用されているが、中程度の用量でも皮膚の紅潮や下痢を含む、ニコチン酸の臨床使用に伴う問題がある。
ニコチン酸受容体アゴニストとしての複素環化合物の使用は当該分野で知られており、そうした化合物は、例えば、非特許文献１および非特許文献２に開示されている。これらは、ニコチン酸受容体（ＮＡ）アゴニストとして有用なバルビツール酸誘導体の合成を開示している。仏国特許第２５６３２２３号はヌクレオシド類似体を開示している。非特許文献３は８−置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示している。非特許文献４はピラノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示している。非特許文献５は、（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデン］−５−メトキシカルボニルピロリジン−２−オンのキノリジニル−および２Ｈ−２−ピラノニル−置換アラニン誘導体への一工程での転換を開示している。非特許文献６はピラン−２−オンの合成を開示している。
特許文献１は、抗肥満薬と抗高血圧症薬の組み合わせを含む高血圧症の治療のための併用療法を記載している。
特許文献２は、抗肥満薬と抗異脂肪血症薬の組み合わせの投与を含む異脂肪血症の治療のための併用療法を記載している。
特許文献３は、抗肥満薬と抗糖尿病薬の組み合わせの投与を含む糖尿病の治療のための併用療法を記載している。
特許文献４は、食欲抑制剤および／または代謝速度増進剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む肥満の治療のための併用療法を記載している。特許文献５は、ニコチン酸または他のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含むアテローム性動脈硬化症の治療のための併用療法を記載している。
特許文献６は、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａのアゴニストであるキサンチン誘導体を記載している。
国際公開第０４／１１０３６８号パンフレット 国際公開第０５／０００２１７号パンフレット 国際公開第０４／１１０３７５号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書 米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書 国際公開第０５／０７７９５０号パンフレット
Ｍ．Ｒｉｄｉ、Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９５０年）、第８０巻、１２１頁 Ｍ．Ｒｉｄｉ、Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９５２年）、第８２巻、２３頁 Ｔ．Ｐａｔｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９７２年）、第８巻、１０４１〜１０５０頁 Ｓ．Ｒａｏ、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７４年）、第１２（１０）巻、１０２８〜１０３０頁 Ｍ．Ｓｋｏｆ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９９年）、第５１（５）巻、１０５１〜１０５８頁 Ｒ．Ｔｏｐｌａｋ Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９９年）、第３６（１）巻、２２５〜２３５頁
ＮＡＲ受容体調節剤の発見を目指した医薬品化学の努力にもかかわらず、高い効能と低い副作用を有するＮＡＲアゴニストが当該分野では依然として必要である。本発明はこの必要性に対処するものである。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、ここで式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールまたはシクロアルキルであり、
出現ごとにｎは、独立に、０または１である。
他の態様では、本発明は式（ＩＩ）：
の化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、ここで式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールまたはシクロアルキルであり、
出現ごとにｎは、独立に、０または１である。
一態様では、本発明は式（ＩＩＩ）：
の化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、ここで式中、Ａは
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールもしくはシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
出現ごとにｎは、独立に、０または１である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物（「ピリミジンジオン誘導体」）は、患者の代謝性障害、異脂肪血症、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患（それぞれが「状態」である）を治療または予防するのに有用である。
他の態様では、本発明は、患者に有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を投与することを含む患者の状態を治療するための方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体および薬学的に受容可能な担体を含む組成物を提供する。
上記で用いたように、またこの開示を通して、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
「患者」はヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。他の実施形態では、患者は、これらに限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛猿、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むヒト以外の哺乳動物である。他の実施形態では、患者は、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたは白イタチを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態では、患者はイヌである。他の実施形態では、患者はネコである。
本明細書で使用する「グルコース寛容減損」という用語は、７５ｇ経口グルコース負荷試験で測定して、１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ミリモル）の２時間グルコースレベルと定義される。２時間後、中程度に増大したグルコースレベルを有する場合、患者はグルコース寛容減損の状態にあるとされ、ここで、そのレベルは２型真性糖尿病とみなされるレベルより低い。
本明細書で使用する「空腹時グルコース異常」という用語は、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルと定義される。正常空腹時グルコース値は１００ｍｇ／ｄＬ未満である。
本明細書で使用する「肥満」という用語は太り過ぎており、２５以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態では、肥満患者は２５以上のＢＭＩを有する。他の実施形態では、肥満患者は２５〜３０のＢＭＩを有する。他の実施形態では、肥満患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに他の実施形態では、肥満患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
本明細書で使用する「肥満関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者がかかる障害；ならびに（ｉｉ）摂食障害および過剰食糧摂取に伴う他の障害を指す。肥満関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚の障害および高血圧が含まれる。
本明細書で使用する「メタボリック症候群」という用語は、患者を心血管系疾患および／または２型糖尿病によりかかりやすくする一連の危険因子を指す。以下の５つの危険因子、すなわち、
１）腰回りで測定して、男性で４０インチ超、女性で３５インチ超の中心性肥満／腹部肥満、
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル、
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル、
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、および
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル
のうちの３つ以上を患者が同時に有する場合、患者はメタボリック症候群を有するとみなされる。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、ある状態に苦しむ患者に投与した場合、所望の治療、改善、阻害または予防効果をもたらすのに有効なピリミジンジオン誘導体および／または追加の治療薬またはその組成物の量を指す。２つ以上のピリミジンジオン誘導体が存在するか、または本発明の併用療法の場合、有効量は個々の薬剤、または全体としてのその組み合わせを指すことができ、ここで、その組み合わせの成分薬剤は個別には有効量で存在しないが、投与されたすべての薬剤の量は一緒になって効果的なものとなる。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、約１〜約２０個の炭素原子を含む直鎖であっても分鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で置換されていてよく、その各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態では、アルキル基は置換されていない。他の実施形態では、アルキル基は直鎖状である。他の実施形態では、アルキル基は分鎖状である。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、直鎖であっても分鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態では、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で置換されていてよく、その各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。一実施形態では、アルケニル基は置換されていない。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、直鎖であっても分鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エテニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基で置換されていてよく、その各置換基はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態では、アルキニル基は置換されていない。
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、そのアルキル基の水素原子が結合で置き換えられている上記定義のアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態では、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルキレン基は分鎖状である。他の実施形態では、アルキレン基は直鎖状である。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。一実施形態では、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、本明細書で以下に定義する同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態では、アリール基は置換されていない。他の実施形態では、アリール基はフェニルである。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルキルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約７個の環原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書で以下に定義する同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。一実施形態では、シクロアルキル基は置換されていない。
本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。シクロアルケニル基は、本明細書で以下に定義する同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。一実施形態では、シクロアルケニル基は置換されていない。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１４環原子を含み、その環原子のうちの１〜４個が、独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、残る環原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。他の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５〜６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、本明細書で以下に定義する同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して結合されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシドになっていてよい。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環と縮合している上記定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜約１０個の環原子を含み、その環原子のうちの１〜４個が、独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、残る環原子が炭素原子である非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は約５〜約１０個の環原子を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は５または６個の環原子を有する。環系内には隣接酸素および／またはイオウ原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中のどのＮＨ基も、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護された形で存在してよい。そうした保護ヘテロシクロアルキル基も本発明の一部であるものとする。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で以下に定義する同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてよい。そうしたヘテロシクロアルキル基の代表例はピロリドニル：
である。
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３〜１０個の環原子と少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む上記定義のヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は５〜１０個の環原子を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上記定義通りである１つまたは複数の環系置換基で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてよい。そうしたヘテロシクロアルケニル基の代表例は
である。
本明細書で使用する「５員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、５個の環原子を有する上記定義のヘテロシクロアルケニル基を指す。
本発明の特定の実施形態では、例えば以下の部分
などの互変異性型は同等であると考えられることにも留意すべきである。
本明細書で使用する「環系置換基」という用語は、例えば、その環系上の利用できる水素を置き換える芳香族または非芳香族環系と結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレンヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（ただし、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系の２個の隣接炭素原子上の利用できる水素を同時に置き換える（各炭素上に１個のＨ）単一部分を意味してもよい。そうした部分の例は、例えば、
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態では、ハロは−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１つまたは複数がハロゲンで置換されている上記定義のアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子が−ＯＨ基で置換されている上記定義のアルキル基を指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記定義通りである−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基はその酸素原子を介して結合している。
「置換（された）」という用語は、存在する環境下での指定された原子の通常の原子価を超えず、かつその置換が安定化合物をもたらすという前提で、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、指定された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そうした組み合わせが安定化合物をもたらす場合のみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度で単離し、かつ効果的な治療薬へ処方するのに耐えられる十分強固な化合物を意味する。
ある化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離され、精製された形態の」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物）もしくは天然の供給源またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、ある化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離され、精製された形態の」という用語は、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性評価するのに十分な純度で、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化等）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において、満たされていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものとすることにも留意すべきである。
ある化合物の官能基が「保護された」と称される場合、これは、その化合物を反応にかけたときその基が、保護された部位で望まない副反応を排除されるように改変されていることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準教科書を参照することによって理解されよう。
任意の構成要素または式（Ｉ）において、任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、ｎ等）が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の出現ごとのその定義とは独立である。
本明細書で使用する「組成物」という用語は、指定量で指定の成分を含む生成物、ならびに指定量での指定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
本明細書では本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も考慮する。プロドラッグの考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されてピリミジンジオン誘導体またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その転換は、例えば血液中での加水分解によるなどの様々な機序（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）によって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
例えば、ピリミジンジオン誘導体またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジニル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等で置換することによって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、ピリミジンジオン誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子を例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換することによって形成することができる。上記の各α−アミノアシル基は、天然由来のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基を除去することにより得られる基）等から独立に選択される。
ピリミジンジオン誘導体がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置換することによって形成させることができる。ただし、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨである）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等である。
１つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していても、また水、エタノール等の薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和された形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子の物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、様々な度合いのイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。ある場合は、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、溶媒和物は単離することができよう。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１つまたは複数の本発明の化合物は任意選択で溶媒和物に転換させることができる。溶媒和物の調製法は一般によく知られている。すなわち、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、第９３（３）巻、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、第５（１）巻、第１２項（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ， Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。これに限定されないが、典型的な方法は、本発明の化合物を周囲温度より高い温度で所望量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水、またはその混合液）に溶解するステップと、結晶を生成させるのに十分な速度で冷却し、これを標準的な方法により単離するステップを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）として結晶中に溶媒（または水）が存在することがわかる。
ピリミジンジオン誘導体は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書においてピリミジンジオン誘導体に言及することは、別段の指定のない限り、その塩への言及も包含されてことを理解されたい。本明細書で使用する「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、ピリミジンジオン誘導体が、これらに限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）を形成することができ、それらは、本明細書で用いる「塩」という用語に包含される。一実施形態では、塩は、薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩である。他の実施形態では、塩は薬学的に受容可能な塩以外のものである。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、その中で塩が沈殿する媒体か、または水性媒体などの媒体中で、ピリミジンジオン誘導体を当量などのある量の酸または塩基と反応し、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等が含まれる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬剤として有用な塩の調製に適していると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、第６６（１）巻、１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に論じられている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基との塩（例えば、有機アミン）、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩等が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）およびその他などの薬剤で四級化されていてよい。
そうしたすべての酸塩および塩基塩は本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとし、本発明のためには、すべての酸塩および塩基塩は対応する化合物の遊離形態と同等とみなされる。
本化合物の薬学的に受容可能なエステルには以下の基、すなわち：（１）エステル類のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで任意選択で置換されたフェニル）から選択されるヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に知られている方法により、物理化学的差異をもとにしてその個別ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助基）と反応させて鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば、加水分解）させることによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発原料を使用するか、または塩分割技術を用いて調製することもできる。また、ピリミジンジオン誘導体のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
ピリミジンジオン誘導体は様々な互変異性型で存在することも可能であり、そうした形態のすべては本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
鏡像異性体（不斉炭素がなくても存在すことができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在することができるものである、本発明の化合物（化合物の塩、媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は、本発明の範囲内にあるものとする。位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）も同様である。（例えば、ピリミジンジオン誘導体が二重結合または縮合環を取り込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびにその混合物は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる）。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、または他のすべての立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）で定義されるＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されるものとする。
本発明は、本明細書で言及されるものと同一であるが、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている同位体で標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどのそれぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
特定の同位体で標識されたピリミジンジオン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）組織分布アッセイにおいて有用である。一実施形態では、その調製のし易さおよび可検出性のため、トリチウム化した同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が用いられる。他の実施形態では、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性によってもたらされるある種の治療上の利点（例えば、インビボでの長い半減期または少ない必要用量）を与えることができる。
同位体で標識されたピリミジンジオン誘導体
同位体で標識されていない出発原料または試薬を同位体で標識された適切な出発原料または試薬で置き換えることによる、ピリミジンジオン誘導体を作製するための本明細書で開示したものに類似した合成化学的手順
ピリミジンジオン誘導体の多形相ならびにピリミジンジオン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは本発明に含まれるものとする。
本明細書では以下の略語を使用し、これらは以下の意味を有する：ｎ−Ｂｕはｎ−ブチルであり、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＯＡｃは酢酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｍｅはメチルであり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸である。
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
他の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１はｎ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は
である。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｎ−ペンチルである。
一実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３とＲ４は同じである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３とＲ４は異なっている。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、以下の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
式（ＩＩ）の化合物
本発明は、式（ＩＩ）を有する化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである）
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
他の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１はｎ−ブチルである。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ３は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）２である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は−ＳＲ５である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ４は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２である。
さらに他の実施形態では、Ｒ４は−ＳＲ５である。
さらに他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はｎ−ブチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｎ−ペンチルである。
一実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３とＲ４は同じである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３とＲ４は異なっている。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例には、以下の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
式（ＩＩＩ）の化合物
本発明は、式式（ＩＩＩ）を有する化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（ＩＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである）
一実施形態では、Ａは
である。
他の実施形態では、Ａは
である。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
他の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ１はｎ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は
である。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ２は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ペンチルである。
他の実施形態では、Ｒ２はｎ−ヘキシルである。
一実施形態では、Ｒ７はＨである。
他の実施形態では、Ｒ７はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ７はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ７はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ７はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ７はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ７はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ７はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ７は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ７は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ７は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ７は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ７は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ７は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ７は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ６）２−である。
さらに他の実施形態では、Ｒ７は−ＳＲ５である。
さらに他の実施形態では、Ｒ７は−ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ７はＨである。
他の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ７は−Ｏ−アルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ７はメトキシである。
他の実施形態では、Ｒ７は−ＣＨＦ２である。
他の実施形態では、Ｒ７は
である。
一実施形態では、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ｒ８はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ８はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ８はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ８はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ８はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ８はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ８は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ８は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ８は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ８は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ８は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ８は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ｒ８はメチルである。
一実施形態では、Ｒ９はＨである。
他の実施形態では、Ｒ９はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ９はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ９はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ９はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ９はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ９はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ９はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ９は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ９は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ９は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ９は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ９は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ９は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ９はＨである。
他の実施形態では、Ｒ９はメチルである。
一実施形態では、Ｒ１０はＨである。
他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０はアリールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０はシクロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０はシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０はヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ１０は−（アルキレン）−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−（アルキレン）−シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１０は（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ６）２である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は−ＳＲ５である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
一実施形態では、Ｒ１０はＨである。
他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１０はメトキシである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨＦ２である。
一実施形態では、Ｒ１は
であり、
Ｒ７は
である。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、他方はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−ＣＨＦ２である。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−Ｏ−アルキルである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ８はＨである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ８はアルキルである。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はアルキルであり、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−Ｏ−アルキルであり、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はメトキシであり、Ｒ８はＨである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はハロアルキルであり、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−ＣＨＦ２であり、Ｒ８はＨである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はアルキルであり、Ｒ８はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７はハロアルキルであり、Ｒ８はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ７は−ＣＨＦ２であり、Ｒ８はアルキルである。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、他方はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ１０はハロアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ１０は−ＣＨＦ２である。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ１０はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルである。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ１０はメトキシである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルである。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はメトキシである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はハロアルキルである。
一実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は−ＣＨＦ２である。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０はアルキルである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルである。
さらに他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０はメトキシである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０はハロアルキルである。
他の実施形態では、Ａは
であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０は−ＣＨＦ２である。
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例には、以下の化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
ピリミジンジオン誘導体の作製方法
ピリミジンジオン誘導体を作製するのに有用な方法を以下のスキーム１〜８に示す。代替の合成経路および類似体の構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
スキーム１は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム１
式ｉの化合物を水素化ナトリウムの存在下、アルキル化剤Ｒ１−ＸまたはＲ２−Ｘを用いて両方のアミノ基でアルキル化して式ｉｉのエステル化合物を得ることができる。次いで硝酸と硫酸の混合液を用いて式ｉｉの化合物をニトロ化し、続いて亜鉛−酢酸還元を用いてニトロ基を還元して対応する式ｉｉｉのアミノ化合物を得ることができる。次いで式ｉｉｉの化合物を高温で尿素と反応させて式ｉｖの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。Ｒ３および／またはＲ４がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得るための式ｉｖの化合物のさらなる処理は、本明細書で開示する具体的な方法を含む、有機合成の当業者に周知の方法を用いて実施することができる。
スキーム２は式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム２
式ｉｖの二環式化合物を炭酸セシウムなどの非求核性塩基の存在下、過剰の式Ｒ’Ｘの化合物と反応させて式ｖのジアルキル化された化合物を得ることができる。これは、Ｒ３とＲ４が同じでありそれがＲ’に相当する式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。
あるいは、式ｉｖの二環式化合物を炭酸セシウムなどの非求核性塩基の存在下で化学量論量の式Ｒ’Ｘの化合物と反応させて、式ｖｉの化合物（これは、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ以外のものである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する）、式ｖｉｉ（これは、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ以外のものである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する）、式ｖｉｉｉ（これは、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が−ＯＲ５である式（ＩＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する）および式ｉｘ（これは、Ｒ７が−ＯＲ５であり、Ｒ８がＨである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する）の化合物の混合物を得ることができる。これを周知の分離技術を用いて、分離し単離することができる。式ｖｉの化合物を炭酸セシウムなどの非求核性塩基の存在下で式Ｒ４Ｘの化合物と反応させて式ｘの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３とＲ４が異なっており、それぞれＨ以外のものである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。同じ方法を用いて、式ｖｉｉの化合物を式Ｒ３Ｘの化合物とさらに反応させて、Ｒ３とＲ４が異なっており、それぞれＨ以外のものである式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体を得ることができる。
スキーム３は、Ｒ７が−ＣＨＦ２であり、Ｒ８がＨである式（ＩＩＩ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム３
式ｉｉｉのジオン化合物をアンモニアと反応させて式ｘｉのアミド化合物を得ることができる。続いて式ｘｉのアミド化合物をジフルオロ酢酸メチルと反応させて式ｘｉｉの二環式化合物を得ることができる。これは、Ｒ７が−ＣＨＦ２であり、Ｒ８がＨである式（ＩＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。
スキーム４は、Ｒ３が−Ｃｌ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＨであり、Ｒ４が式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム４
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである任意のＲ３基を表し、これは、式ｘｉｖの塩化アリール化合物を用いて有機金属カップリング手法により導入することができる）
式ｘｉｉｉの化合物をオキシ塩化リンと反応させて式ｘｉｖの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３が−Ｃｌである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。次いで式ｘｉｖの化合物をＰｄ／Ｃを用いて水素化して、例えば、式ｘｖの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３が−Ｈである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。類似した式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体（Ｒ３は−ＣｌまたはＨであり、Ｒ４は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである）を得るために、この手法をどのように適用するかは、有機合成の当業者に明らかであろう。式ｘｉｖの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｋｕｍａｄａカップリングなどの有機金属カップリング法を用いてさらに処理して式ｘｖｉの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。有機合成の当業者に周知の方法を用いて、式ｘｉｖの化合物を上記したものを越えてさらに処理して式（ＩＩ）の範囲内の他の化合物を得ることができる。
スキーム５は、Ｒ３が−ＯＲ５であり、Ｒ４が式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム５
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トリフラートなどの好ましい離脱基である）
式ｘｖｉｉの化合物を炭酸セシウムなどの非求核性塩基の存在下、式Ｒ５−Ｘの化合物と反応させて式ｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。これは、Ｒ３が−ＯＲ５であり、Ｒ４が式（ＩＩ）の化合物について上記定義した通りである式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体に相当する。類似した式（ＩＩ）のピリミジンジオン誘導体（Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りである）を得るために、この手法をどのように適用するかは、有機合成の当業者に明らかであろう。
スキーム６は、Ｒ１が
であり、Ａが
である式（ＩＩＩ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム６
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トリフラートなどの好ましい離脱基である）
式ｘｉｘのエステル（これはスキームＩの第１ステップで上記方法を用いて作製することができる）を水素化ナトリウムの存在下で反応させて式ｘｘの化合物を得ることができる。次いで式ｘｘの化合物をトリフルオロ酢酸の存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いてヨード化して式ｘｘｉのヨード中間体を得ることができる。式ｘｘｉの化合物をパラジウム触媒を用いてカップリングして式ｘｘｉｉの二環式アリル化合物を得る。ヒドロキシルアミンおよび炭酸カリウムの存在下での式ｘｘｉｉの化合物のニトリル基および２−ピリジンカルボン酸の反応、続く得られた付加物のＣＤＩとの反応により、インタクトな所望のＲ１基を有する式ｘｘｉｉｉの化合物を得る。次いで式ｘｘｉｉｉの化合物を水素化ナトリウムの存在下での反応によりさらに誘導化して式ｘｘｉｖの化合物を得ることができる。これをギ酸の存在下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＶ）で処理してアリル保護基を除去し、式ｘｖの化合物を得ることができる。これは、Ｒ１が
であり、Ａが
である式（ＩＩＩ）の化合物に相当する。
スキーム７は、Ｒ１が
である式（Ｉ）のピリミジンジオン誘導体の作製方法を示す。
スキーム７
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＩ）の化合物について上記に定義した通りであり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トリフラートなどの好ましい離脱基である）
式ｘｘｉｉｉの化合物をギ酸の存在下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＶ）で処理し、式ｘｘｉｉｉの化合物のアリル保護基を除去して式ｘｖｉの化合物を得ることができる。これは、Ｒ１が
である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム１〜８に示した出発原料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）やＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの供給業者から入手するか、あるいは、有機合成の当業者によく知られている方法を用いて調製することができる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成には、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件に化学的に適合させるための誘導化）を必要とすることを理解されよう。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基のための適切な保護基、ならびにその保護の確立（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に見ることができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の実例を例示するものであり、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲内で代わり得る機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであろう。
一般的方法
記載した化合物を調製するために使用した出発物および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州、米国）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（ニュージャージー州、米国）などの市販供給業者より入手できるか、または有機合成の当業者によく知られている方法を用いて調製したかのいずれかであった。市販されている溶媒および試薬はすべて入手したままで使用した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；濃度勾配流：０分、１０％ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ３ＣＮ；９分、停止）を装備したＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計を用いて、ＬＣＭＳ分析を実施した。Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃフラッシュシリカゲル（３２〜６３メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦプレートを用いて、分析および分取ＴＬＣを実施した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を装備したＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて、キラルＨＰＬＣを実施した。
（実施例１）
中間体化合物１Ｂおよび１Ｃの調製
ＮａＨ（１．０８ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を化合物１Ａ（４．０ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に室温で加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。次いでヨウ化ｎ−ブチル（２．６７ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１５時間攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌとの混合物に注ぎ入れ、有機相を水（３回）およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（容量／容量＝１／１）で溶離）を用いて、得られた残渣を精製し、モノアルキル化化合物１Ｂ（１．４ｇ、２６％）およびジアルキル化生成物１Ｃ（１．７ｇ、２６％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２４０．１。
（実施例２）
中間体化合物２Ｂの調製
ステップＡ−化合物２Ａの合成
ＮａＨ（９２．９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を化合物１Ｂ（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に室温で加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。次いでヨードメタン（０．１６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌとの混合物に注ぎ入れた。有機相を水（３回）およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（容量／容量＝２／１）で溶離）を用いて、得られた残渣を精製し、化合物２Ａ（０．３９ｇ、９２％）を得た。
ステップＢ−化合物２Ｂの合成
化合物２Ａ（０．３９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２．４ｍＬ、９６％）０℃溶液に、ＨＮＯ３（０．６ｍＬ、発煙）を滴下添加した。混合物を１時間０℃で攪拌し、次いで室温に加温し、この温度でさらに１．５時間攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ／氷に注ぎ入れた。有機相を水およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２Ｂ（０．３９ｇ、８４％）を得、これをさらには精製せずに使用した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２８５．１。
（実施例３）
中間体化合物３Ａの調製
化合物２Ａの代わりに化合物１Ｂを使用し、実施例２、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物３Ａを調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２７１．１。
（実施例４）
化合物１の調製
化合物２Ｂ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（２２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃に加熱し、この温度で６時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのショートパッドを通して濾過した。集めた固体をＥｔＯＨで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、真空で濃縮して、液体残渣を得、これに粉体の尿素（１０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約２０８℃に加熱し、この温度で４５分間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１（１４ｍｇ、１５％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２６７．１。
（実施例５）
化合物２の調製
化合物２Ｂの代わりに化合物３Ａを使用し、実施例４に記載した方法を用いて、化合物２を調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋２５３．１。
（実施例６）
化合物３の調製
ステップＡ−中間体化合物６Ａの合成
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりにヨウ化ｎ−ペンチルを使用し、実施例１に記載した方法を用いて、化合物６Ａを調製した。
ステップＢ−中間体化合物６Ｂの合成
化合物２Ａの代わりに化合物６Ａを使用し、実施例２、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物６Ｂを調製した。
ステップＣ−化合物３の調製
実施例４に示した方法に従って、化合物６Ａと化合物６Ｂとを反応させることにより、化合物３を調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３０８．１。
（実施例７）
ニコチン酸受容体アッセイ
本発明の化合物のニコチン酸受容体アゴニスト活性は、製造者のプロトコールに従い、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｃＡＭＰ検出キットを用いて、細胞内でのフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害を追跡することにより決定できる。簡単には、組換え型ヒトニコチン酸受容体（ＮＡＲ）を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を酵素的に集め、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で１回洗浄し、０．５ｍＭのＩＢＭＸを含むＰＢＳ中３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。細胞懸濁液１０μＬを各ウェルに試験化合物１０μＬを含む、３８４のウェルプレートの各ウェルに加える。フォルスコリン６μＭを含むＰＢＳで試験化合物を希釈する。細胞を加えた後、プレートを室温で３０分間インキュベートする。次いでｃＡＭＰ−タグを含む溶解緩衝液を製造者のプロトコールに従って各ウェル（１０μＬ／ウェル）に加える。次いでプレートを４５分から終夜インキュベートする。読み取りの前に、リード緩衝液１０μＬを各ウェルに加え、プレートをＳｅｃｔｏｒ６０００プレートイメージャーで読み取る。各プレート上で標準曲線の試行（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅ ｒｕｎ）を用いてシグナルをｃＡＭＰ濃度に変換できる。次いで化合物ＥＣ５０値を試験化合物の濃度勾配から決定できる。
ピリミジンジオン誘導体の使用
ピリミジンジオン誘導体は、患者の状態を治療または予防するためのヒトおよび動物薬に有用である。本発明に基づき、状態を治療または予防することが必要な患者にピリミジンジオン誘導体を投与できる。
疼痛を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の疼痛を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の疼痛を治療または予防する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる疼痛の例としては、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚痛覚、体性疼痛、内臓痛、幻肢痛、癌性疼痛（突発痛を含む）、薬物療法に起因する疼痛（癌化学療法など）、頭痛（片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛が挙げられる）、関節炎に起因する疼痛、怪我に起因する疼痛、歯痛、または医療手順に起因する疼痛（手術、理学療法または放射線治療など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
他の実施形態において、疼痛は癌性疼痛である。
他の実施形態において、疼痛は頭痛である。
糖尿病を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の糖尿病を治療または予防するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の糖尿病を治療する方法を提供する。
ピリミジンジオン誘導体を用いて治療または予防できる糖尿病の例としては、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症（ｉｎｓｕｌｉｎｏｐａｔｈｙ）、特発性１型糖尿病（タイプ１ｂ）、成人における潜在性自己免疫糖尿病、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、膵臓病による糖尿病、他の内分泌疾病に伴う糖尿病（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍など）、Ａ型インスリン抵抗症候群、Ｂ型インスリン抵抗症候群、脂肪萎縮性糖尿病、□−細胞傷害性薬物により誘発される糖尿病、および薬物療法により誘発される糖尿病（抗精神病薬により誘発される糖尿病など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、糖尿病は１型糖尿病である。
他の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。
糖尿病合併症を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の糖尿病合併症を治療または予防するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の糖尿病合併症を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる糖尿病合併症の例としては、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、ニューロパチー（糖尿病性ニューロパチー、多発神経学的障害、単神経学的障害、自律性ニューロパチー、微量アルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性の糖尿病性ニューロパチーなど）、腎障害、足壊疽、免疫複合体血管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（感染症、脛斑、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）、高脂血症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、冠動脈疾患、真菌感染症、バクテリア感染症、および心筋症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
グルコース寛容減損を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者のグルコース寛容減損を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者のグルコース寛容減損を治療する方法を提供する。
空腹時血糖異常を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の空腹時血糖異常を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の空腹時血糖異常を治療する方法を提供する。
肥満を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の肥満または肥満に関連する疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の肥満または肥満に関連する疾患を治療する方法を提供する。
血液学的障害を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の血液学的障害を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の血液学的障害を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる血液学的障害の例としては、溶血に起因する貧血、不十分な赤血球生成に起因する貧血、血液凝固異常、好酸球性疾患、うっ血、組織球性症候群、好中球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、血栓障害、血小板障害または凝固異常が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
神経疾患を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の神経疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の神経疾患を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる神経疾患の例としては、髄膜炎、運動障害（パーキンソン病またはハンチントン舞踏病など）、せん妄、痴呆、脱髄疾患（多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症など）、失語症、末梢神経系障害、発作性疾患、睡眠障害、脊髄障害または脳卒中が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
心血管系疾患を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の心血管系疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の心血管系疾患を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる心血管系疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環性ショック、左心室肥大、心室頻拍、上室性頻拍症、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢血管疾患、レイノー現象、深在静脈血栓症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁狭窄症、肺動脈弁狭窄症および三尖弁狭窄症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、心血管系疾患はアテローム性動脈硬化症である。
他の実施形態において、心血管系疾患はうっ血性心不全である。
他の実施形態において、心血管系疾患は冠動脈疾患である。
呼吸器障害を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の呼吸器障害を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の呼吸器障害を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる呼吸器障害の例としては、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、縦隔障害（ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胸膜障害、肺炎またはサルコイドーシスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
胃腸病学的疾患を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の胃腸病学的疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の胃腸病学的疾患を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる胃腸病学的疾患の例としては、肛門直腸障害、下痢、過敏性腸症候群、消化不良、胃食道逆流疾患、憩室炎、胃炎、消化性潰瘍疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、吸収不良症候群または膵炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
炎症を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の炎症を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の炎症を治療する方法を提供する。
非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法を提供する。
異脂肪血症を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の異脂肪血症を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の異脂肪血症を治療する方法を提供する。
代謝性障害を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は代謝性障害を治療するために有用でもあり得る。治療できる代謝性障害の例としては、メタボリック症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、グルコース寛容減損、空腹時血糖異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧症、フェニルケトン尿症、食事性脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトン症およびアシドーシスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
したがって、一実施形態において、本発明は患者の代謝性障害を治療する方法を提供するものであり、本方法は有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体を患者に投与することを含む。
一実施形態において、代謝性障害は高コレステロール血症である。
他の実施形態において、代謝性障害は高脂血症である。
他の実施形態において、代謝性障害は高トリグリセリド血症である。
さらに他の実施形態において、代謝性障害はメタボリック症候群である。
さらなる実施形態において、代謝性障害は低ＨＤＬレベルである。
癌を治療または予防するための方法
ピリミジンジオン誘導体は患者の癌を治療または予防するために有用である。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
本方法を用いて治療または予防できる癌の非限定的な例としては、以下の癌およびこれらの転移が挙げられる：膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫が挙げられる）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病が挙げられる）、間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる）、脳腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫またはシュワン細胞腫など）を含む中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が挙げられる）。ピリミジンジオン誘導体は原発腫瘍、転移性腫瘍および起源不明の腫瘍を治療するために有用である。
一実施形態において、治療される癌は肺癌である。
他の実施形態において、治療される癌は乳癌である。
他の実施形態において、治療される癌は結腸直腸癌である。
さらに他の実施形態において、治療される癌は前立腺癌である。
他の実施形態において、治療される癌は白血病である。
さらに他の実施形態において、治療される癌はリンパ腫である。
さらなる実施形態において、治療される癌は転移性腫瘍である。
一実施形態において、ピリミジンジオン誘導体は癌の化学的予防に有用であり得る。化学的予防は、初期の突然変異事象を遮断することにより、もしくはすでに傷害に罹患している前癌状態の細胞の進行を遮断するかまたは腫瘍の再発を阻害することによるかのいずれかにより、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
他の実施形態において、ピリミジンジオン誘導体は腫瘍血管新生および転移を阻害するために有用となり得る。
併用療法
一実施形態において、本発明は患者の状態を治療する方法であって、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体および少なくともさらに１種のピリミジンジオン誘導体ではない治療薬を患者に投与することを含む方法を提供する。ここで投与される量は、状態を治療または予防するために共に有効な量である。
状態を治療または予防するための本方法に有用なさらなる治療薬の非限定的な例としては、抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群を治療するために有用な薬剤、心血管系疾患を治療するために有用な薬剤、高コレステロール血症を治療するために有用な薬剤、異脂肪血症を治療するために有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）活性化剤、または２つまたはそれ以上のこれらのさらなる治療薬のいずれの組み合わせも挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用なさらなる治療薬の非限定的な例としては、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換β−ラクタム化合物、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、ニコチン酸受容体アンタゴニスト、胆汁酸捕捉剤、無機コレステロール捕捉剤、ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯアシル基転移酵素阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含む魚油、天然の水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、抗酸化剤、ＦＸＲ受容体修飾薬、ＬＸＲ受容体アゴニスト、リポプロテイン合成阻害剤、レニンアンギオテンシン阻害剤、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポプロテイン受容体誘発剤または活性化剤、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、５ＨＴ輸送体阻害剤、ＮＥ輸送阻害剤、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、レプチンアゴニスト／修飾薬、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／修飾薬、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、フェンテルミン、トピラメート、フィトファーム化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化剤、ＵＣＰ−２活性化剤、ＵＣＰ−３活性化剤、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボン酸塩輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、リン酸塩輸送体阻害剤、抗高血圧症薬、抗異脂肪血症薬、ＤＰ受容体アンタゴニスト、アポリポ蛋白−Ｂ分泌物／ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、交感神経様アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、レプトン、ガラニン受容体アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン類似体、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ受容体類似体、α−グルコシダーゼ阻害剤、アポＡ１ミラノコレステロール逆輸送阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ＦＡＢＰ）、脂肪酸輸送体タンパク質阻害剤（ＦＡＴＰ）、抗高血圧症薬が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用な抗糖尿病薬の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質、グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝臓のグルコース産出低下薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬、メグリチニド、インビボでデンプンおよび糖の分解を遅くしたりまたは遮断する薬剤、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、抗高血圧症薬、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン生成を増加するペプチド、ならびにインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン感作物質である。
インスリン感作物質の非限定的な例としては、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（Ｔａｋｅｄａ製のＡＣＴＯＳ（商標））シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｔｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、トログリタゾンおよびエングリタゾンを含む、薬剤のグリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスなどのＰＰＡＲ活性化剤；フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）など）、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製のＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標）など）およびブホルミンなどのビグアナイド；シタグリプチン、サクサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチン安息香酸塩、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５Ｉ３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）の組み合わせなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；Ａ−４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、およびＭＣ５２４５３などのＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにアカルボース、アディポーズ、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＤＫ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４などのα−グルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
他の実施形態において、抗糖尿病薬はスルホニル尿素である。
スルホニル尿素類の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例としては、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびセルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
他の実施形態において、抗糖尿病薬は肝臓のグルコース産出低下薬である。
肝臓のグルコース産出低下薬の非限定的な例としては、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲが挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン分泌促進薬である。
インスリン分泌促進薬の非限定的な例としては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例としては、Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｅｘａｎａｔｉｄｅ−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開ＷＯ００／０７６１７に開示されている化合物が挙げられる。
他の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有製剤である。
本明細書中で使用する「インスリン」との用語は、インスリンの長時間作用型および短時間作用型を含む、すべてのインスリン製剤を含む。
経口投与できるインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製のＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号、第４，８４９，４０５号、第４，９６３，５２６号、第５，６４２，８６８号、第５，７６３，３９６号、第５，８２４，６３８号、第５，８４３，８６６号、第６，１５３，６３２号、第６，１９１，１０５号、および国際公開ＷＯ８５／０５０２９（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている組成物が挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬であるが、本明細書に示したものに限定されるものではない。
他の実施形態において、抗糖尿病薬は抗高血圧症薬である。
糖尿病を治療するための本方法に有用な抗高血圧症薬の非限定的な例としては、β−ブロッカーおよびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、フォシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ））が挙げられる。
他の実施形態において、抗糖尿病薬はメグリチニドである。
糖尿病を治療するための本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
さらに他の実施形態において、抗糖尿病薬はインビボでデンプンおよび糖の分解を遅くしたりまたは遮断する薬剤である。
インビボでデンプンおよび糖の分解を遅くしたりまたは遮断し、および本発明の組成物および方法に使用するのに適切である抗糖尿病薬の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリンの生成を増加させる特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることにより身体を低血糖にするために役立ち、それゆえ、食事に伴い血中グルコース濃度の上昇が低く抑えられる結果となる。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている特定のポリアミン類；ボグリボースが挙げられる。インスリンの生成を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ製のＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ００／０７６１７（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
経口投与可能なインスリンまたはインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製のＡＬ−４０１、ならびに米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開ＷＯ８５／０５０２９（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている組成物が挙げられる。
状態を治療するための本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例としては、食欲抑制薬；ロルカセリンなどの５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト；代謝速度増進剤；もしくは栄養分吸収阻害剤が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用な食欲抑制薬の非限定的な例としては、カンビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ））；グレリンアンタゴニスト；レプチン、アディポネクチン、またはこれらの誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアキソキン）；モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；ならびにフィトファーム化合物５７が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用な代謝速度増進剤の非限定的な例としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；非結合型タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−ｌ−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用な栄養素吸収阻害剤の非限定的な例としては、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テサポニンおよびジエチルウンベルリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボン酸輸送体阻害剤；グルコース輸送体阻害剤；ならびにリン酸輸送体阻害剤が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるのに有用なＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストの非限定的な例としては、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン、およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、ＷＯ０２／１５９０５（参照として本明細書に組み込まれる）に記載のもの、Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ， Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻、３４９〜５５頁、２０００年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート類、Ｌａｚｅｗｓｋａ， Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６巻、９２７〜３２頁、２００１年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト、Ｓａｓｓｅ， Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、３３４巻、４５〜５２頁、２００１年（参照により本明細書に取り込まれる）に記載されているベンゾフェノン誘導体および関連化合物、Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ， Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻、８３〜６頁、２０００年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている置換Ｎ−フェニルカルバメート類、およびＳａｓｓｅ， Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、３３３５〜４３頁、２０００年（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているプロキシファン誘導体、ならびに以下の化合物：
が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびこれらの混合物が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例としては、エゼチミブが挙げられる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
状態を治療または予防するための本方法に有用なスクアレン合成酵素阻害剤の非限定的な例としては、スクアレスタチン１などのスクアレン合成酵素阻害剤、およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）などのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンなどの、胆汁酸に結合し得る第４級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などの、ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー）、塩酸コレセベラム（Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンと架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）など）、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン類およびポリグルサムなど）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な無機コレステロール捕捉剤は、サリチル酸ビスマスを加えたモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されているその他のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開ＷＯ００／３８７２７に開示されているような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化合物などのベンゾチエピン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用なニコチン酸誘導体は、酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体（利用可能な場合）を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本方法に有用なニコチン酸誘導体の他の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。適切なニコチン酸生成物の例としては、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ニュージャージー州）より入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長−放出錠剤）である。状態を治療または予防するための本方法に有用なさらなるニコチン酸誘導体は、米国特許第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、ならびに米国特許出願第１１／７７１５３８号（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤は、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニルピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ、１９９３年、１３巻、１００５〜１２頁を参照のこと。
状態を治療または予防するための本方法に有用な天然の水溶性繊維は、サイリウム（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、ガウア、カラスムギおよびペクチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられているシトスタノールエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
状態を治療または予防するための本方法に有用なヒドロキシ置換型アゼチジノン化合物および置換型β−ラクタム化合物の非限定的な例としては、米国特許第５，７６７，１１５号、第５，６２４，９２０号、第５，６６８，９９０号、第５，６５６，６２４号および第５，６８８，７８７号、第５，７５６，４７０号、米国特許出願第２００２／０１３７６９０号および第２００２／０１３７６８９号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２／０６６４６４（これらそれぞれはこれら全体において参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物が挙げられる。好ましいアゼチジノン化合物はエゼチミブ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能なＺＥＴＩＡ（登録商標））である。
状態を治療または予防するための本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（日本のＮｅｇｍａ ＫｏｗａのＮＫ−１０４など）が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体との組み合わせに有用なＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤の非限定的な例としては、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（ＥＥ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）である。
状態を治療または予防するための本方法に有用なＡｃｙｌ−ＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤の非限定的な例としては、アヴァシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前はＣＩ−１０１１として知られていた）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）、およびＰ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ， Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ、２０００年７月、６０巻（１号）、５５〜９３頁（これは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物が挙げられる。
状態を治療または予防するための本方法に有用なコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤の非限定的な例としては、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２１、米国特許第６，１４７，０９０号、第６，９５８，３４６号、第６，９２４，３１３号、第６，９０６，０８２号、第６，８６１，５６１号、第６，８０３，３８８号、第６，７９４，３９６号、第６，７８７，５７０号、第６，７５３，３４６号、第６，７２３，７５２号、第６，７２３，７５３号、第６，７１０，０８９号、第６，６９９，８９８号、第６，６９６，４７２号、第６，６９６，４３５号、第６，６８３，１１３号、第５，５１９，００１号、第５，５１２，５４８号、第６，４１０，０２２号、第６，４２６，３６５号、第６，４４８，２９５号、第６，３８７，９２９号、第６，６８３，０９９号、第６，６７７，３８２号、第６，６７７，３８０号、第６，６７７，３７９号、第６，６７７，３７５号、第６，６７７，３５３号、第６，６７７，３４１号、第６，６０５，６２４号、第６，５８６，４３３号、第６，４５１，８３０号、第６，４５１，８２３号、第６，４６２，０９２号、第６，４５８，８４９号、第６，４５８，８０３号、第６，４５５，５１９号、第６，５８３，１８３号、第６，５６２，９７６号、第６，５５５，１１３号、第６，５４４，９７４号、第６，５２１，６０７号、第６，４８９，３６６号、第６，４８２，８６２号、第６，４７９，５５２号、第６，４７６，０７５号、第６，４７６，０５７号、および第６，８９７，３１７号（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物、Ｙａｎ Ｘｉａら、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，３，５−Ｔｒｉａｚｉｎｅｓ Ａｓ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒａｌ Ｅｓｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、６巻、７号、１９９６年、９１９〜９２２頁（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｓ．Ｃｏｖａｌら、「Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ−Ａ ａｎｄ−Ｂ， Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｆｒｏｍ Ｔｈｅ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｐｏｎｇｅ Ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇａ Ｗｉｅｄｅｎｍａｙｅｒｉ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ、５巻、６号、６０５〜６１０頁、１９９５年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている天然の生成物、Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１８８巻、７８６３〜６３頁、１９９６年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｋｕｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１７巻、１０６２９〜３４頁、１９９５年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｐｉｅｔｚｏｎｋａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、６巻、１９５１〜５４頁、１９９６年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４９巻、６９３〜９６頁、１９９６年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｂｕｓｃｈら、Ｌｉｐｉｄｓ、２５巻、２１６〜２２０頁、１９９０年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、３５巻、８３６〜４７頁、１９８２年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２２３巻、４２〜４７頁、１９９６年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、Ｂｉｓｇａｉｅｒら、Ｌｉｐｉｄｓ、２９巻、８１１〜８頁、１９９４年（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、ＥＰ８１８４４８（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、ＪＰ１０２８７６６２（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、ＰＣＴ出願ＷＯ９８／３５９３７、ＷＯ９９１４１７４、ＷＯ９８３９２９９、およびＷＯ９９１４２１５（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、欧州出願ＥＰ７９６８４６、ＥＰ８０１０６０、８１８４４８、および８１８１９７（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）の化合物、プロブコールまたはＡＧＩ−１０６７などのこれらの誘導体ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されている他の誘導体、ＨＯＥ−４０２などの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化因子、Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１９９３年、１３巻、１００５〜１２頁（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているＬＤＬ受容体活性
を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体、例えばＷＯ００／０１７１６４、ＷＯ００／０１７１６６、ＷＯ００／１４０１９０、ＷＯ００／２１３７９７、およびＷＯ２００５／０３３０８２（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物などの４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類が挙げられる。これらの４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類は、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ＷＯ００／２１３７９７、ＷＯ２００４／０５６３５８、ＷＯ２００４／０５６３５９、およびＷＯ２００５／０１１６３４）と組み合わせることができる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なω３脂肪酸を含む魚油の非限定的な例は３−ＰＵＦＡである。
状態を治療または予防するための本方法に有用な天然の水溶性繊維の非限定的な例としては、サイリウム、ガウア、カラスムギおよびペクチンが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用な植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの非限定的な例としては、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられているシトスタノールエステルである。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用な抗酸化剤の非限定的な例としてはプロブコールが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤の非限定的な例としては、ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストの非限定的な例としては、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＵＳ５，５３２，２３７、ＵＳ４，９７３，５８７、ＵＳ５，０１３，８３７、ＵＳ５，０８１，１２２、ＵＳ５，１１２，８２０、ＵＳ５，２９２，７３６、ＵＳ５，６２４，９４１、ＵＳ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、およびＥＰ−６５８５４６（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なグレリンアンタゴニストの非限定的な例としては、ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。グレリンアンタゴニストはＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アンタゴニストとしても知られている。それゆえ本発明の薬学的組み合わせおよび方法は、（本発明のニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせて）グレリンアンタゴニストの代わりにＧＨＳアンタゴニストを使用することを含む。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＭＣＨ１Ｒ（メラニン濃縮ホルモン１受容体）アンタゴニストおよびＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２受容体）アゴニスト／アンタゴニストの非限定的な例としては、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、およびＪＰ１３２２６２６９（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているもの、ならびにＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＮＰＹ１アンタゴニストの非限定的な例としては、ＵＳ６，００１，８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているもの、ならびにＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ−２６４８７９Ａが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＮＰＹ２アゴニストの非限定的な例としては、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ、４１８巻、６５０〜６５４頁、２００３年に記載されているＰＹＹ３−３６、ＮＰＹ３−３６、ならびにＮアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−ＳｍｉｔｈおよびＰｏｔｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３３巻、５２６〜３３頁、１９９９年）、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６巻、９８９〜９６頁、１９９９年）、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇ１ｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（ＣａｂｒｅｌｅおよびＢｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ、Ｊ−Ｐｅｐｔ−Ｓｃｉ．、６巻、９７〜１２２頁、２０００年）（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）などの他のＹ２アゴニストが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＮＰＹ４アゴニストの非限定的な例としては、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８８巻、３９８９〜３９９２頁、２００３年に記載されている膵臓ペプチド（ＰＰ）、および１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７１巻、２〜７頁、２０００年）（両参照は参照として本明細書に組み込まれる）などの他のＹ４アンタゴニストが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＮＰＹ５アンタゴニストの非限定的な例としては、ＵＳ６，１４０，３５４、ＵＳ６，１９１，１６０、ＵＳ６，２５８，８３７、ＵＳ６，３１３，２９８、ＵＳ６，３３７，３３２、ＵＳ６，３２９，３９５、ＵＳ６，３４０，６８３、ＵＳ６，３２６，３７５、ＵＳ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０４／１１０３７５、ＷＯ０５／０００２１７およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３巻：４２８８〜４３１２頁（２０００）（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているもの、ならびに１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なｍＧｌｕＲ５（代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体）アンタゴニストの非限定的な例としては、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）および（３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）（ＭＴＥＰ）ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｊ．ら、Ｊ， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年７月１８日、４７３巻（１号）、３５〜４０頁、Ｃｏｓｆｏｒｄ Ｎ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．、２００３年２月１０日、１３巻（３号）、３５１〜４頁、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ Ｊ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２００２年１２月、３０３巻（３号）、１０４４〜５１頁（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているこれらの化合物が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なレプチン、レプチン誘導体、およびレプチンアゴニスト／修飾薬の非限定的な例としては、組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換え型ヒトメチオニルレプチン（Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。本発明に有用なレプチン誘導体（例えば、レプチンの切断型）としては、ＵＳ５，５５２，５２４、ＵＳ５，５５２，５２３、ＵＳ５，５５２，５２２、ＵＳ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、およびＷＯ９６／２３５２０（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なオピオイドアンタゴニストの非限定的な例としては、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９（参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているオピオイドアンタゴニストが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なオレキシン受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、およびＷＯ０２／５１８３８（前述の参照それぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＣＮＴＦ（特異的な毛様体神経栄養因子）の非限定的な例としては、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＣＮＴＦ誘導体およびＣＮＴＦアゴニスト／修飾薬の非限定的な例としては、アキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９／４３８１３（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用な５ＨＴ２ｃアゴニストの非限定的な例としては、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、およびＲ−１０６５ならびに、ＵＳ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、およびＷＯ０２／４０４５７（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＭｃ４ｒアゴニストの非限定的な例としては、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）ならびに、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、およびＷＯ０２／１２１７８（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なモノアミン再取り込み阻害剤の非限定的な例としては、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））ならびに、ＷＯ０１／２７０６８、ＷＯ０１／６２３４１、ＵＳ４，７４６，６８０、ＵＳ４，８０６，５７０、ＵＳ５，４３６，２７２、およびＵＳ２００２／０００６９６４（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なセロトニン再取り込み阻害剤の非限定的な例としては、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、ならびにＵＳ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０、およびＷＯ０１／１６２３４１（これらそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なα−アミラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、およびＡｌ−３６８８が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なα−グルコキナーゼ活性化剤の非限定的な例としては、アカルボース、アディポーズ、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＤＫ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用な脂肪酸酸化阻害剤の非限定的な例としては、クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）およびエトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なＡ２アンタゴニストの非限定的な例としては、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン、およびフルパロキサンが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体と組み合わせるために有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ−３１６，８１９、およびＢＡＹＲ３４０１が挙げられる。
疼痛を治療または予防するための本方法に有用なさらなる鎮痛剤の非限定的な例としては、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピエートまたは三環系抗うつ薬が挙げられる。
一実施形態において、他の鎮痛剤はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。
他の実施形態において、他の鎮痛剤はオピエートである。
他の実施形態において、他の鎮痛剤は三環系抗うつ薬である。
疼痛を治療または予防するための本方法に有用なＮＳＡＩＤＳの非限定的な例としては、アスピリン、アモキシピリン、ベノリラートまたはジフルニサルなどのサリチル酸塩；ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチンなどのアリールアルカン酸；イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェンなどの２−アリールプロピオン酸（プロフェン）；メフェナム酸またはメクロフェナム酸などのフェナム酸；フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾンなどのピラゾリジン誘導体；セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブなどのコキシブ（ｃｏｘｉｂ）；ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカムなどのオキシカム（ｏｘｉｃａｍ）；もしくはニメスリドなどのスルホンアニリドが挙げられる。
疼痛を治療または予防するための本方法に有用なオピエートの非限定的な例としては、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体が挙げられる。オピエートのさらなる具体例としては、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモラミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット（ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、ペルコダン（ｐｅｒｃｏｄａｎ）、ノルコ（ｎｏｒｃｏ）、ジラウジッド（ｄｉｌａｕｄｉｄ）、ダルボセット（ｄａｒｖｏｃｅｔ）またはローセット（ｌｏｒｃｅｔ）が挙げられる。
疼痛を治療または予防するための本方法に有用な三環系抗うつ薬の非限定的な例としては、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンが挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体は、放射線療法などの１つまたは複数の別々の抗癌治療、および／またはピリミジンジオン誘導体とは異なる少なくとも１つの抗癌剤との組み合わせ（一緒にかまたはどの順であれ順次に投与）にも有用である。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ投与単位でまたは別々の投与単位で存在できる。
本発明の他の態様は、ピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体である最初の化合物と、少なくとも１種の第２の化合物であって、ピリミジンジオン誘導体とは異なる抗癌剤である第２の化合物とを治療が必要な患者に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼと関連する１つまたは複数の疾病を治療する方法であり、ここで最初の化合物の量と第２の化合物の量は治療効果をもたらす。
癌を治療するための本方法に使用するのに適切なさらなる抗癌剤の非限定的な例としては、細胞分裂阻害剤、細胞傷害性薬物（例えば、ＤＮＡ相互作用剤など（シスプラチンまたはドキソルビシンなど））；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドまたはテニポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸合成酵素阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝アンタゴニスト（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ニュージャージー州）製のＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロフォスファミドなど）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ニュージャージー州）製のＳＣＨ６６３３６など）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ニュージャージー州）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ニュージャージー州）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）；シグナル伝達阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国製）など）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、ニュージャージー州）製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）；例えばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、ペグイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）などのインターフェロン；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の有用なさらなる抗癌剤としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、マサチューセッツ州）製のＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ Ｌｔｄ．製のＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィディコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ製）、スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ製のＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製のＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｍ１１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、ペントスタチン（ＢＣ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙ製）、トリアピン（Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ Ｇｒｏｕｐ製）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ製）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の有用なさらなる抗癌剤としては、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、フランス製のＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７□−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、Ｐｒｏｆｉｍｅｒ、エルビタックス、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、Ｌｅｒｏｚｏｌｅ、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、およびＣａｍｐａｔｈが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一定容量で製剤化する場合、当該組み合わせ製剤は、本明細書に記載した用量範囲内で本発明の化合物、およびその用量範囲内でさらなる抗癌剤または治療を使用する。例えばＣＤＣ２阻害剤であるオロモウシンは、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害性薬剤と相乗的に作用することが知られている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、１９９５年、１０８巻、２８９７頁。組み合わせ製剤が不適切な場合、ピリミジンジオン誘導体を公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と共に順次投与することもできる。本発明は投与の順序を制限するものではなく、ピリミジンジオン誘導体は公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与前か投与後のいずれでも投与できる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順により影響を受ける（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、５７巻、３３７５頁）。当該技術は当業者の技術内であり、医師にとっても同様である。
したがって、一態様において、本発明は少なくとも１つのピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体、および１つまたは複数の他の抗癌治療様式をある量患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を含み、ここでピリミジンジオン誘導体／他の治療様式の量は所望の治療効果をもたらす量である。一実施形態において、少なくとも１つのピリミジンジオン誘導体と１つまたは複数の他の治療様式とは相乗的に作用する。一実施形態において、少なくとも１つのピリミジンジオン誘導体と１つまたは複数の他の治療様式とは相加的に作用する。
一実施形態において、他の治療様式は手術である。
他の実施形態において、他の治療様式は放射線療法である。
他の実施形態において、他の治療様式はホルモン療法または抗癌ワクチン療法などの生物学的療法である。
一実施形態において、糖尿病を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
他の実施形態において、糖尿病を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗糖尿病薬とを投与することを含む。
他の実施形態において糖尿病を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗肥満薬とを投与することを含む。
一実施形態において、肥満を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
他の実施形態において、肥満を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗糖尿病薬とを投与することを含む。
他の実施形態において、肥満を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗肥満薬とを投与することを含む。
一実施形態において、さらなる治療薬はコレステロール生合成阻害剤である。他の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレン合成酵素阻害剤である。他の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに他の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに他の実施形態において、スタチンはロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
一実施形態において、さらなる治療薬はコレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。他の実施形態において、さらなる治療薬はコレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。他の実施形態において、さらなる治療薬はエゼチミブおよびスタチンを含む。他の実施形態において、さらなる治療薬はエゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
一実施形態において、メタボリック症候群を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
他の実施形態において、メタボリック症候群を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗糖尿病薬とを投与することを含む。
他の実施形態において、メタボリック症候群を治療または予防するための本併用療法は、ピリミジンジオン誘導体と抗肥満薬とを投与することを含む。
一実施形態において、心血管系疾患を治療または予防するための本併用療法は、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体と、心血管系疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤とを投与することを含む。
さらに、ピリミジンジオン誘導体は、２つまたはそれ以上の活性成分を含む他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。この種のさらなる治療薬の非限定的な例としては、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（シンバスタチンとエゼチミブとの組み合わせ）が挙げられる。
当該投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせにおける治療薬、もしくは薬剤組成物または治療薬を含む組成物を例えば、順次に、共に、一緒に、同時におよびその他同類のものなどの任意の順序で投与できる。当該併用療法における種々の活性体の量は、異なる量（異なる用量）であってもまたは同じ量（同一用量）であってもよい。
一実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体をさらなる治療薬が予防効果または治療効果を発揮している間、もしくはこの逆に投与する。
他の実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とを状態を治療または予防するためこの種の薬剤を単一療法として使用する場合に通常使用する用量で投与する。
他の実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とを状態を治療または予防するためこの種の薬剤を単一療法として使用する場合に通常使用する用量より少ない用量で投与する。
さらに他の実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とは相乗的に作用し、状態を治療または予防するためこの種の薬剤を単一療法として使用する場合に通常使用する用量より少ない用量で投与する。
一実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とは、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与用として適切である。他の実施形態において、この組成物は静脈内投与用として適切である。
１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とは、相加的にまたは相乗的に作用できる。相乗的組み合わせは、１つまたは複数の薬剤の使用用量を少なくでき、および／または併用療法の１つまたは複数の薬剤の投与頻度を低くできる。１つまたは複数の薬剤の少ない用量または低い投与頻度は、治療の効能を減じることなく、治療毒性を低下できる。
一実施形態において、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬との投与は、これらの薬剤に対する状態の耐性を抑制できる。
一実施形態において、糖尿病または糖尿病性合併症に関して患者を治療する際、さらなる治療薬はピリミジンジオン誘導体ではない抗糖尿病薬である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ピリミジンジオン誘導体の起こり得る副作用を抑制するために有効な薬剤である。この種の起こり得る副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な疼痛、および注射部位の疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、さらなる治療薬は、その公知の治療的に有効な用量で使用する。他の実施形態において、さらなる治療薬は、標準的に処方される用量で使用する。他の実施形態において、さらなる治療薬は、標準的に処方される用量、またはその公知の治療的に有効な用量より少なく使用する。
状態を治療または予防するための本発明の併用療法に使用した他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書中に認可された用量および投与計画；患者の年齢、性別および身体全体の健康；ならびにウイルス感染症もしくは関連する疾病または障害の型や重症度を考慮に入れて、主治医により決定できる。組み合わせて投与する場合、上記した疾病または状態を治療または予防するためにピリミジンジオン誘導体と他の薬剤とを同時にまたは順次に投与できる。例えば１つの成分は１日１回投与し、他は６時間毎に投与するなど、異なる投与スケジュールで組み合わせる成分を与える場合に、または例えば１つは錠剤であり１つはカプセル剤であるなど、好ましい薬剤組成物が異なる場合にこれは特に有用である。別々の剤形を含むキットはそれゆえ好都合である。
一般的に、１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬との合計１日用量は、併用療法として投与する場合、療法の標的、投与する患者や経路に依存して変更が必要ではあるが、約０．１から約２０００ｍｇ／日の範囲である。一実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約０．２から約１００ｍｇ／日である。他の実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約１から約５００ｍｇ／日である。他の実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約１から約２００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約１から約１００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約１から約５０ｍｇ／日である。よりさらなる実施形態において、単一用量でまたは２〜４回に分けての用量で投与する場合、用量は約１から約２０ｍｇ／日である。
組成物および投与
本発明に記載した化合物からの薬剤組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能な担体は固体か液体かのいずれでもよい。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５から約９５％の活性成分からなることができる。適切な固体担体としては、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖などが当業者に知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体用量形体として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例および種々の組成物に関する製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）にて知られている。
液体形製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射用に水または水−プロピレングリコール溶液を用いるか、または経口の溶液、懸濁液および乳濁液用に甘味料および乳白剤を加えることができる。液体形製剤としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げられる。
吸引に適したエアロゾル製剤としては、溶液および粉体形状の固形物を含み、これは例えば窒素などの不活性圧縮ガスなどの薬学的に受容可能な担体と組み合わせることができる。
経口または非経口投与のいずれか用の液体形製剤に、使用の直前変換することを目的とする固形製剤も含む。この種の液体形としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
ピリミジンジオン誘導体は、経皮送達することもできる。経皮組成物としては、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることが出来、ならびにこの目的のために当該技術分野で慣用的なマトリックスまたはレザバー型の経皮パッチに含めることができる。
一実施形態において、ピリミジンジオン誘導体を経口投与する。
他の実施形態において、ピリミジンジオン誘導体を静脈内投与する。
他の実施形態において、ピリミジンジオン誘導体を鼻腔内投与する。
さらなる他の実施形態において、ピリミジンジオン誘導体を局所的に投与する。
一実施形態において、医薬製剤は単位用量の形状である。このような形状において、製剤を例えば所望の目的を達するための有効量である適切な量の活性化合物を含む、ちょうどいい大きさの単位用量に細分する。
製剤の単位用量中の活性化合物量は、特定用途に従い、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇで変更または調節できる。
使用される実際の用量は、治療される患者の要求や状態の重症度に依存して変更できる。特定の状況にて適切な投与計画を決定することは当業者の範囲内である。便宜上、合計の１日用量を必要とされるその日中に数回に分けて投与できる。
ピリミジンジオン誘導体および／または薬学的に受容可能なこれらの塩類の投与量と頻度は、患者の年齢、状態および大きさなどの要因と共に治療される症状の重症度などを考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与に関して典型的な望ましい１日用量計画は、２〜４回に分けての用量において、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
本発明が１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬との組み合わせからなる場合、２種の活性成分を同時にまたは順次に共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）できるし、または薬学的に受容可能な担体中に１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体とさらなる治療薬とからなる単一の医薬組成物を投与できる。カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなどの従来の用量形体のいずれでも、組み合わせる成分を個別にまたは一緒に投与できる。さらなる治療薬の用量は、公開されている物質から決定でき、約１から約１０００ｍｇ／用量の範囲である。一実施形態において、組み合わせて使用する場合、個別の成分の用量レベルは、組み合わせによる効果のため、個別に推奨されている用量よりも低い用量である。
一実施形態において、併用療法計画の成分を同時に投与すべき場合、これらは薬学的に受容可能な担体と共に単一組成物で投与できる。
他の実施形態において、併用療法計画の成分を別々にまたは順次に投与すべき場合、これらは薬学的に受容可能な担体をそれぞれ含む別々の組成物で投与できる。
併用療法の成分をカプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなどの従来の用量形体のいずれでも、個別にまたは一緒に投与できる。
キット
一態様において、本発明は、有効量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体、および薬学的に受容可能な担体を含むキットを提供する。
他の態様において、本発明は、ある量の１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体、もしくは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたはこれらの立体異性体、およびある量の少なくとも１つの上記したさらなる治療薬を含むキットを提供し、これらを合わせた量は患者の状態を治療または予防するために有効である。
併用療法計画の成分を２種以上の組成物で投与すべき場合、これらは、１つまたは複数の容器を含む単一包装を含むキット中で提供でき、ここで、組み合わせが治療的に効果がある量で存在するそれぞれの組成物の活性成分と共に、１つの容器は薬学的に受容可能な担体中に１つまたは複数のピリミジンジオン誘導体を含み、および第２の別の容器は薬学的に受容可能な担体中にさらなる治療薬を含む。
本発明のいくつかの態様の例証を意図する上記実施例に開示した特定の実施形態によって本発明の範囲が限定されることはなく、ならびに機能的に等価であるあらゆる実施形態が、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示したものおよび記載したものに加えて、本発明の様々な改変が当業者には明らかになるであろうし、それらは添付の特許請求の範囲内に入ると解釈する。
多数の参考文献を本明細書に引用したが、それらの全開示が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (64)

  1. 式：
    を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
    出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールまたはシクロアルキルであり、
    出現ごとにｎは、独立に、０または１である、
    化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１がＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり、他方が、アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ１がメチルまたはｎ−ペンチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２がｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ４がＨである、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項５に記載の化合物。
  13. Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項６に記載の化合物。
  14. 式：
    を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
    出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールまたはシクロアルキルであり、
    出現ごとにｎは、独立に、０または１である、
    化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
  15. Ｒ１がＨまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり、他方が、アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｏ−アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  21. Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｏ−アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  22. Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｏ−アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｏ−アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  24. 式：
    を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、式中、Ａは
    であり、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    出現ごとにＲ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
    出現ごとにＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリールもしくはシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、任意のアリール、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は置換されていないかまたは最大で４個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
    出現ごとにｎは、独立に、０または１である、
    化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
  25. Ａが
    である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ａが
    である、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ７が、アルキル、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  30. Ｒ７が−ＣＨＦ２である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ８がＨである、請求項２５に記載の化合物。
  32. Ｒ８がＨである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ７が、アルキル、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ８がＨである、請求項２８に記載の化合物。
  34. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
  35. Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ７が、アルキル、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
  37. Ｒ８がＨである、請求項２６に記載の化合物。
  38. Ｒ８がＨである、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｒ７が、アルキル、−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ８がＨである、請求項３５に記載の化合物。
  40. 以下：
    の構造を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
  41. 有効量の請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体を含む組成物。
  42. 有効量の請求項１４に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体を含む組成物。
  43. 有効量の請求項２４に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体を含む組成物。
  44. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
  45. ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
  46. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項４５に記載の組成物。
  47. コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤をさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
  48. Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、エゼチミブ、アスピリン、イブプロフェンまたはアセトアミノフェンまたはその組み合わせをさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
  49. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項４２に記載の組成物。
  50. ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項４２に記載の組成物。
  51. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項５０に記載の組成物。
  52. コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤をさらに含む、請求項４２に記載の組成物。
  53. Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、エゼチミブ、アスピリン、イブプロフェンもしくはアセトアミノフェンまたはその組み合わせをさらに含む、請求項４２に記載の組成物。
  54. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
  55. ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびピタバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
  56. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、請求項５５に記載の組成物。
  57. コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
  58. Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、エゼチミブ、アスピリン、イブプロフェンもしくはアセトアミノフェンまたはその組み合わせをさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
  59. 患者の代謝性障害、異脂肪血症、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  60. 患者の代謝性障害、異脂肪血症、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための方法であって、該患者に有効量の請求項１４に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  61. 患者の代謝性障害、異脂肪血症、心血管系疾患、神経学的障害、血液学的疾患、癌、炎症、呼吸器系疾患、胃腸病学的疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、肥満関連障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための方法であって、該患者に有効量の請求項２４に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  62. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
  63. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
  64. 抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリック症候群の治療に有用な薬剤、心血管系疾患の治療に有用な薬剤、高コレステロール血症の治療に有用な薬剤、異脂肪血症の治療に有用な薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子から選択される１つまたは複数の追加の治療薬を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
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