MX2011002431A - Pirido-[5,4d]pirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular. - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende compuestos de la fórmula general (1) (Ver fórmula (1)) en donde los radicales R1 a R4, X1, X2, X3, L1 y L2 están definidos como en la reivindicación 1, los cuales son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal, así como su uso en un tratamiento de este tipo.

Description

PIRIDO-r5,4-D1 PIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula en donde los radicales R1 a R4, X1, X2, X3, L1 y L2 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y la parte descriptiva, así como a sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas y a las sales de todas estas formas, así como a su uso como medicamentos.

Antecedentes de la invención Pirimido [5,4-d] pirimidinas para la inhibición de tirosina-quinasas, que participan en la transduccion de señales, se describen en los documentos WO 96/07657, WO 97/32880 y WO 97/32882.

La presente invención tiene la misión de presentar nuevas sustancias activas que puedan emplearse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.

Descripción detallada de la invención De manera sorprendente se encontró que compuestos de la fórmula general (1 ), en donde los radicales R1 a R4, X1, X2, X3, L1 y L2 tienen los significados seguidamente mencionados, actúan como inhibidores de enzimas de señal específicas, que participan en el control de la proliferación de células. Por ello, los compuestos conformes a la invención pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de estas enzimas de señal y que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.

Por tanto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (1) (1) , en donde R1 representa hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o R° iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo C-i-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalqúilo C3- 0, arilo ?e-??, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, o un sustituyente adecuado, seleccionado del grupo consistente en -ÓRC, -SRC, -NRCRC, -NR9NRCRC y -S(0)Rc, R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalqúilo C3-10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, R3 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-4, halógeno, -OH, -O(alquilo d-*), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1 -4)2, R4 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, -CN, -NO2, - NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci^)2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciclolaquilo Ci-5 y halógeno, X1, X2 y X3, en cada caso independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en nitrógeno y CR4\ en donde como máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 pueden ser átomos de nitrógeno y R4*, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C^)2, alquilo d.4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4, cicloalquilo Ci-5 y halógeno, L1 se selecciona del grupo consistente en -CH2-, -NH-, -NMe-, -O- y -S-, L2 se selecciona del grupo consistente en -C(0)NH-, -C(0)N(alquilo C1-4)-, -NHC(O)-, -N(alquil C1-4)C(0)-, -CH2-NHC(0)-, -C(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -S(0)2NH-, -NHS(O)2-, -NHC(O)NH-, -OC(0)NH- y -NHC(0)0-, cada Rb es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORc, -SRC, -NRCR°, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)NR9NRcRc, -C(O)NR9ORc, -C(NR9)RC, -N=CRCRC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NR9)NR9NRCRC, -C(NOR9)Rc, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rp, -OS(0)ORc, -OS(0)NRcRc, -OS(O)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -OC(NR9)Rc, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)RC, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(O)2ORc, -S(0)2NRcRc, -NR9C(O)Rc, -NR9C(0)ORc, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(0)NR9NRcRc, -NR9C(NR9)RC, -N=CRCNRCRC, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NRCRC, -NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)ORc, -NR9S(O)2Rc, -NR9S(0)2ORc, -NR9S(0)2NRcRc, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(0)NRcRc, -NR9NR9C(NR9)RC y -N(OR9)C(0)Rc, así como de los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rc es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo d-6, cicloalquilo C3-i0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -0Re, -SRe, -NReRe, -ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -N3, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRe, -C(0)NR9NReRe, -C(0)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(O)Re, -OS(O)ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)2NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(O)Re, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)2NReRe, -NR9C(O)Re, -NR9C(O)ORe, -NR9C(O)NReRe, -NR9C(O)NR9NReRe, -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, -NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(O)Re, -NR9S(O)ORe, -NR9S(O)2Re, -NR9S(O)2ORe, -NR9S(O)2NReRe, -NR9NR9C(O)Re, -NR9NR9C(O)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y-N(OR9)C(O)Re, así como los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(O)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada Re es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 iguales o diferentes; seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6l heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3- 0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rf es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -OR9, -SR9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(OR9)R9, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NR9R9, -C(O)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, -C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(0)R9, -OS(0)OR9, -OS(0)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9, -OS(0)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9, -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(0)OR9, -S(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, -NR C(0)R9, -NRhC(0)OR9, -NRhC(O)NR9R9, -NRhC(O)NRhNR9R9, -NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, -NRhC(NRh)NR9R9, -NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9, -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NR9R9, -NRhNRhC(0)R9, -NRhNRhC(O)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como los sustituyentes bivalentes =O, =S, =NRh, =NORh, =NNRhRh y =NNRhC(O)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada R9 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo C -6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rh, en cada caso de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo d.6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo C^, cicloalquilo C3-io, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, en donde los compuestos (1) también están presentes eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también como sus sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas, Un aspecto (A1) de la invención son compuestos (1) en los que R3 representa hidrógeno.

Otro aspecto (A2) de la invención son compuestos (1), en los que R3 representa -NH2 o -NHMe.

Otro aspecto (B1) de la invención son compuestos (1), en los que R1 representa hidrógeno.

Otro aspecto (A1 B1) de la invención son compuestos (1), en los que R1 y R3 representan hidrógeno.

Otro aspecto (B2) de la invención son compuestos (1), en los que R1 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (B3) de la invención son compuestos (1), en los que R1 es un heterocicloalquilo de 3-7 miembros, monocíclico y nitrogenado, eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, o un heterocicloalquilo de 6-10 miembros, bicíclico y nitrogenado, R1 está unido, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido[5,4-cQpirimidina, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (B4) de la invención son compuestos (1), en los que R1 és un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en piperidilo, perhidro-1 ,4-diazepinilo, piperazinilo, octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazinilo, perhidro-1 ,4-oxazepinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, perhidroazepinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo y azetidinilo, R1 está unido, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido[5,4-c/|pirimidina, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (B5) de la invención son compuestos (1), en los que R1 es un 2-metil-2,7-diazaespiro[4.4]nonilo, eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, el cual se une, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido[5,4-c(]pirimidina, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (B6) de la invención son compuestos (1) con uno de los aspectos estructurales B2 a B5, en donde en el caso de R; se trata de heterocicloalquilo, el cual está unido, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido[5,4- cdpirimidina y está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, en cada caso seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo que consiste en Rb y Rc1, cada Rb1, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORe1, -NRc Rc1, halógeno, -C(0)Rc1 y =0, en donde el sustituyente mencionado en último lugar, sólo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rc , en cada caso de modo independiente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd1 y/o Re1 iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo 03-10, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd1, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -0Re1 y -NRe1Re1, cada Re1, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios alquilo C1-6 iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo d-6, cicloalquilo C3- 0) heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros.

Otro aspecto (B7) de la invención son compuestos (1 ), en los que R1 está seleccionado del grupo consistente en N I I o Otro aspecto (B8) de la invención son compuestos (1), en los que R1 representa -NR^R* y pc2 v c3 est¿n definidos en cada caso como Rc previamente definido.

Otro aspecto (B9) de la invención son compuestos (1), en los que R1 representa -NR^R03 y Rc2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, Rc3 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios Rd3 y/o Re3 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-io y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd3, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en halógeno, -NRe3Re3 y -ORe3, cada Re3, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf3 y/o R93 iguales o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-4, arilo C6- io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3- 4 miembros, cada Rf3 representa -ORg3 y cada Rg3, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo d-6.

Otro aspecto (B10) de la invención son compuestos (1) con uno de los aspectos estructurales B8 o B9, en los cuales Rc2 representa hidrógeno.

Otro aspecto (B11 ) de la invención son compuestos (1 ), en los que R Otro aspecto (B12) de la invención son compuestos (1 ) con uno de los aspectos estructurales B8 o B9, en los que R°2 representa metilo o etilo.

Otro aspecto (B13) de la invención son compuestos (1), en los que R1 está seleccionado del grupo consistente en Otro aspecto (C1) de la invención son compuestos (1), en los que R4 representa fluoro, bromo, cloro o metilo.

Otro aspecto (D1) de la invención son los compuestos (1), en los que X1 representa CR4*'1, X2 representa CR4*'2 y X3 representa CR4*'3 y R4*"1, R4*"2 y R4*"3 en cada caso se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, fluoro, cloro y metilo, y al menos dos de los radicales R4*"1, R4*"2 y R4*"3 representan hidrógeno.

Otro aspecto (D2) de la invención son los compuestos (1 ), en los que X1, X2 y X3 en cada caso representa CH.

Otro aspecto (D3) de la invención son los compuestos (1 ), en los que X1 representa nitrógeno, X2 representa CR4*"2 y X3 representa CR4*"3 y R4*"2 y R4*"3, en cada caso, se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, fluoro, bromo, cloro y metilo y al menos uno de los radicales R4*"2 y R4*"3 representa hidrógeno.

Otro aspecto (D4) de la invención son compuestos (1), en los que X1 representa nitrógeno, X2 representa CH y X3 representa CH.

Otro aspecto (E1) de la invención son compuestos (1 ), en los que L1 representa -NH- o -NMe- Otro aspecto (F1 ) de la invención son compuestos (1 ), en los que R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en arilo C6-io y heteroarilo de 5-12 miembros, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (F2) de la invención son compuestos (1), en los que R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (F3) de la invención son compuestos (1 ), en los que R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (F4) de la invención son compuestos (1 ), en donde en el caso de R2 se trata de un heteroarilo, el cual se selecciona del grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidilo, y está eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en cada caso, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo C3.7, fenilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, p-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, sec. -butilo, tere. -butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, terc.-butoxi, trifluorometoxi, Otro aspecto (F5) de la invención son compuestos (1 ), en los que R2 es un fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales diferentes y Rb y Rc son como han sido definidos antes.

Otro aspecto (F6) de la invención son compuestos (1 ), en los que R2 representa un fenilo R5 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci.6, -Oalquilo Ci-6, haloalquilo C1.6, -Ohaloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, todos los radicales precedentemente mencionados eventualmente sustituidos con alquilo C -6, -CN u -OH, R6 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo C<¡ , haloalquilo Ci-6, -Ohaloalquilo Ci* -CN, -OH, halógeno, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo Ci-6)2, los dos mencionados en último lugar, eventualmente sustituidos en la parte de alquilo con un sustituyente -N(alquilo Ci-6)2, R7 se selecciona dle grupo consistente en hidrógeno, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -NHS(O)2alquilo C1-6, -S(O)2NH2, -S(O)2NHalquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C 1-6)2, R9 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo Ci-6; Rc4 es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd4 y/o R64 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6 y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd4 es un sustituyente adecuado y se selecciona, en cada caso independientemente uno de otro, del grupo consistente en -ORe4, -NRe4Re4 y halógeno, cada Re4 es, en cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios R'4 y/o R94 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, halogenoalquilo d-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros; cada Rf4 es un sustituyente apropiado y en cada caso independientemente uno de otro se selecciona del grupo consistente en -ORg4, -NRg4Rg4 y halógeno, asi como el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rg4, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh4 iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rh4, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en alquilo Ci-6 y el sustituyente =0 bivalente, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, 0 el grupo -NR9Rc4 representa en general un heterocicloalquilo de 3-14 miembros, con contenido de nitrógeno, o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por Rd4 y R64, el grupo -NR9Re4 representa en general un heterocicloalquilo de 3- 14 miembros, con contenido de nitrógeno, o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales ¡guales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por RM y Rg4, el grupo -NR9R94 representa un heterocicloalquilo con contenido de nitrógeno, de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales Rh4 iguales o diferentes, y R8 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, - CN, halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros.

Otro aspecto (F7) de la invención son compuestos (1 ) con aspecto estructural F6, en los que al menos uno de los radicales R5 a R8 es distinto de hidrógeno.

Otro aspecto (F8) de la invención son compuestos (1) con aspecto estructural F6, en los que R5 está seleccionado del grupo compuesto por Otro aspecto (F9) de la invención son compuestos (1), en los que y R' caracteriza el sitio de unión a la unidad de enlazador L2.

Otro aspecto (F10) de la invención son compuestos (1), en los que 20 ?? ?? ?? y R' caracteriza el sitio de unión a la unidad de enlazador L2.

Otro aspecto (F11 ) de la invención son compuestos (1 ), en los que y R' caracteriza el sitio de unión a la unidad de enlazador L2.

Otro aspecto (G1) de la invención son compuestos (1 ), en los que L2 representa (R2)-NHC(O)-.

Otro aspecto (G2) de la invención son compuestos (1 ), en los que L2 representa (R2)-C(O) NH-.

Todos los aspectos estructurales A a G precedentemente indicados, referentes a diferentes partes de la molécula de los compuestos (1 ) de acuerdo con la invención, pueden permutarse entre sí de forma arbitraria para formar combinaciones ABCDEFG, con lo cual resultan compuestos (1 ) preferidos. Cada combinación ABCDEFG representa y define formas de realización individuales o subconjuntos genéricos de compuestos de acuerdo con la invención. Cada una de las formas de realización o cada uno de los subconjuntos individuales establecidos por esta combinación queda expresamente abarcada y es objeto de la invención.

Otro aspecto de la invención son compuestos - o sus sales farmacológicamente inocuas - de la fórmula general (1) como medicamentos.

Otro aspecto de la invención son preparaciones farmacéuticas que, como principio activo, contienen uno o varios compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacológicamente inocuas, eventualmente en combinación con sustancias auxiliares y/o excipientes habituales.

Otro aspecto de la invención es compuestos de la fórmula general (1) para uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

Otro aspecto de la invención es compuesto de la fórmula general (1) para uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer.

Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1), en donde los compuestos (1), eventualmente también en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, o también en forma de las correspondientes sales farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas, y al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional, distinta de la fórmula (1).

Definiciones Tal como se las utiliza en el presente documento, rigen, a menos que se describa otra cosa, las siguientes definiciones: El uso del grupo previo Cx-y, en donde x e y representan cada uno un número natural (x < y), expresa que la estructura de cadena o de anillo designada y mencionada en unión directa o la combinación de la estructura de cadena y de anillo puede estar compuesta en total de máximo y y mínimo x átomos de carbono.

El dato acerca del número de miembros de radicales que contienen uno o varios heteroátomos (heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo) se refiere al número total de átomos de todos los miembros del anillo o eslabones de la cadena, o bien a la suma de todos los eslabones de anillos y cadenas.

Alquilo se compone de los subgrupos cadenas hidrocarbonadas saturadas y cadenas hidrocarbonadas insaturadas, pudiéndose continuar dividiendo estas últimas en cadenas hidrocarbonadas con enlace doble (alquenilo) y cadenas hidrocarbonadas con enlace triple (alquinilo). Alquenilo contiene al menos un enlace doble, y alquinilo contiene al menos un enlace triple. Si una cadena hidrocarbonada porta tanto al menos un enlace doble como también al menos un enlace triple, pertenecerá entonces según la definición al subgrupo alquinilo. Todos los subgrupos previamente mencionados también se pueden clasificar en de cadena lineal (no ramificado) y ramificado. Si un alquilo ha de estar sustituido, la sustitución puede tener lugar, de manera independiente, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.

A modo de ejemplo, se citan a continuación representantes de subgrupos individuales: Cadenas hidrocarbonadas lineales (no ramificadas) o ramificadas, saturadas: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (1-metiletilo), n-butilo, 1 -metilpropilo, isobutilo (2-metilpropilo), sec.-butilo (1 -metilpropilo), tere-butilo (1 , 1 -dimetiletilo), n-pentilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), n-hexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 2.2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 3-etilpentilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc.

Alguenilo lineal (no ramificado) o ramificado: vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-metil-prop-l-enilo, 1-metilidenprop¡lo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-en¡lo, 3-metil-but-3-enilo, 3-metil-but-2-en¡lo, 3-metil-but-1-enilo, hex-1-en¡lo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-en¡lo, hex-5-en¡lo, 2,3-dimetil-but-3-enilo, 2,3-dimetil-but-2-enilo, 2-metiliden-3-metilbutilo, 2,3-dimetil-but-1-enilo, hexa-1 ,3-dienilo, hexa-1 ,4-dienilo, penta-1 ,4-dienilo, penta-1 ,3-dienilo, buta- 1.3- dienilo, 2,3-dimetilbuta-1 ,3-dieno, etc.

Alguinilo lineal (no ramificado) o ramificado: etinilo, prop-1-inil, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, etc.

Por los conceptos superiores propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados saturados con el correspondiente número de átomos de carbono, estando comprendidas todas las formas isoméricas.

Por los conceptos superiores propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y un enlace doble, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(E), siempre que sean utilizables.

Por los conceptos superiores butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y dos enlaces dobles, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(£), siempre que sean utilizables.

Por los conceptos superiores propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc., sin ulterior denominación se entienden los radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y un enlace triple, estando comprendidas todas las formas isómeras.

Del alquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación de alquileno. Alquileno, a diferencia de alquilo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un alquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH3 y -CH2-, -CH2CH3 y -CH2CH2- o >CHCH3, etc. Para todos los subgrupos de alquilo existen correspondencias en alquileno.

Se entienden por heteroátomos átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre.

Se representan con la expresión heteroalquilo radicales que se derivan del alquilo antes definido, en su significado más amplio, habiendo sido reemplazados en las cadenas hidrocarbonadas uno o varios de los grupos -CH3, de manera independiente entre sí, por los grupos -OH, -SH o -NH2, uno o varios de los grupos -CH2-, de manera independiente entre sí, por los grupos -O-, -S- o - H- , uno o varios de los grupos >CH- por el grupo >N-, uno o varios de los grupos =CH- por el grupo =N-, uno o varios de los grupos =CH2 por el grupo =NH o uno o varios de los grupos=CH por el grupo=N, pudiendo estar presentes en total sólo un máximo de tres heteroátomos en un heteroalquilo, existiendo entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre, o bien entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, al menos un átomo de carbono, y debiendo contar el radical en su conjunto con estabilidad química.

De la definición/derivación indirecta de alquilo resulta directamente que el heteroalquilo está compuesto de los subgrupos de cadenas hidrocarbonadas saturadas con heteroátomos, heteroalquenilo y heteroalquinilo, en donde se puede realizar una subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un heteroalquilo está sustituido, la sustitución se puede realizar, de manera independiente uno de otro, una o varias veces, en todos los átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno y/o carbono que llevan hidrógeno.

El heteroalquilo en sí puede estar unido como sustituyente con la molécula tanto a través de un átomo de carbono como también a través de un heteroátomo.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: Dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo (1-dimetilaminoetilo; 2-dimetilaminoetilo), dimetilaminopropilo (1-dimetilaminopropilo, 2-dimetilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo), dietilaminometilo, dietilaminoetilo (1-dietilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo), dietilaminopropilo (1-dietilaminopropilo, 2-dietilaminopropilo, 3-dietilaminopropilo), diisopropilaminoetilo (1-diisopropilaminoetilo, 2-diisopropilaminoetilo), bis-2-metoxietilamino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metilo, 3-[2-(dimetilamino-etil)-et¡l-amino]-propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, 2-metoxiet¡lo, etc.

Del heteroalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación de heteroalquileno. Heteroalquileno, a diferencia de heteroalquilo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un heteroalquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH2NH2 y -CH2NH-o >CHNH2, -NHCH3 y >NCH3 o -NHCH2-, -CH2OCH3 y -CH2OCH2- o >CHOCH3 etc. Para todos los subgrupos de heteroalquilo existen correspondencias en heteroalquileno.

Halogenoalquilo se deriva del alquilo antes definido en su significado más amplio, al ser reemplazados uno o varios átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada, de manera independiente uno de otro, por átomos de halógeno, iguales o diferentes. De la definición/derivación indirectas de alquilo se desprende inmediatamente que halogenoalquilo se compone de los subgrupos cadenas halohidrocarbonadas saturadas, halogenoalquenilo y halogenoalquinilo, pudiéndose realizar otra subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un halogenoalquilo ha de estar sustituido, la sustitución se puede efectuar de manera independiente, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3) -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3, etc.

Del halogenoalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación haloqenoalquileno. Halogenoalquileno, a diferencia de halogenoalquilo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un halogenoalquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH2F y -CHF-, -CHFCH2F y -CHFCHF- o >CFCH2F, etc. Para todos los subgrupos de halogenoalquilo existen correspondencias en halogenoalquileno.

Halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.

Cicloalquilo está compuesto por los subgrupos anillos de hidrocarburo monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos, en donde cada subgrupo se puede seguir subdividiendo en saturado e insaturado (cicloalquenilo). En este caso, se entiende por insaturado que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En anillos de hidrocarburo bicíclicos, dos anillos están unidos de modo tal que tienen en común a los menos dos átomos de carbono. En anillos de hidrocarburo espirocíclicos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a la vez a dos anillos. Si un cicloalquilo ha de estar sustituido, la sustitución se puede efectuar, de modo independiente uno de otro, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El cicloalquilo en sí puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.

A modo de ejemplo, se citan a continuación representantes de subgrupos individuales: Anillos de hidrocarburo monocíclicos saturados: Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.

Anillos de hidrocarburo monocíclicos insaturados: cicloprop-1-enilo, c¡cloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1 -enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1 -enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1 ,3- dienilo, ciclopenta-1 ,4-dien¡lo, ciclopenta-1 ,3-dienilo, ciclopentá-2,4-dienilo, ciclohexa-1 ,3-dien¡lo, c¡clohexa-1 ,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, c¡clohexa-1 ,4-dienilo; ciclohexa-2,5-d¡enilo, Anillos de hidrocarburo bicíclicos (saturados e insaturados): bic¡clo[2,2,0]hex¡lo, biciclo[3,2,0]heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[4,3,0]non¡lo (octahidroindenilo), b¡ciclo[4,4,0]decilo (decahidronaftalina), biciclo[2,2, 1 ]heptilo (norbornilo), (biciclo[2,2,1 ]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), bic¡clo[2,2,1]hept-2-enilo (norbornenilo), bic¡clo[4,1 ,0]hept¡lo (norcaranilo), biciclo-[3,1 ,1]heptilo (pinanilo), etc.

Anillos de hidrocarburos espirocíclicos (saturados e insaturados): espiro [2,5] octilo, espiro[3,3]heptilo, espiro[4,5]dec-2-eno, etc.

Si la valencia libre de un cicloalquilo está saturada, se tiene un aliciclo.

Del cicloalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación cicloalquileno. Cicloalquileno, a diferencia de cicloalquilo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un o ' etc. Para todos los subgrupos de cicloalquilo existen correspondencias en cicloalquileno.

Cicloalquilalquilo designa la combinación de los respectivamente definidos con anterioridad alquilo y cicloalquilo, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también cicloalquilalquilo como la combinación de cicloalquilo con alquileno. Formalmente, cicloalquilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un cicloalquilo. La unión de alquilo y cicloalquilo puede tener lugar en ambos grupos a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y cicloalquilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.

Arilo designa anillos de carbono mono-, bi- o tricíclicos con al menos un anillo aromático. Si un arilo ha de estar sustituido, la sustitución puede tener lugar, de manera independiente uno de otro, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El mismo arilo puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: Fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, fluorenilo, etc.

Si la valencia libre de un arilo está saturada, entonces se tiene un compuesto aromático.

Del arilo antes definido se puede derivar también la denominación arileno. Arileno, a diferencia de arilo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un arilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, fenilo y o o , naftilo y o , etc. Para todos los subgrupos de arilo existen correspondencias en arileno.

Arilalquilo designa la combinación de los respectivamente definidos con anterioridad alquilo y arilo, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también arilalquilo como combinación de arilo con alquileno. Formalmente, arilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un arilo. La unión de alquilo y arilo puede tener lugar en ambos grupos a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y arilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: Bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilvinilo, fenilalilo, etc.

Heteroarilo designa anillos aromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo aromático que, en comparación con el correspondiente arilo o cicloalquilo, contienen en lugar de uno o varios átomos de carbono, uno o varios heteroátomos iguales o diferentes seleccionados, de manera independiente uno de otro, del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el radical resultante debe ser químicamente estable. Son condición previa para la existencia de heteroarilo un heteroátomo y un sistema aromático, no siendo absolutamente necesario que se trate de un sistema heteroaromático. Así, por ejemplo, en el caso del 2,3-d¡hidro-1 H-indol-6-ilo se trata, de acuerdo con la definición, de un heteroarilo.

Si un heteroarilo ha de estar sustituido, la sustitución se puede llevar a cabo, de manera independiente entre sí, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o de nitrógeno que llevan hidrógeno. El propio heteroarilo puede estar unido con la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello, tanto carbono como también nitrógeno.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: Heteroarílos monocíclicos: furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, /V-óxido de piridilo, /V-óxido de pirrolilo, /V-óxido de pirimidinil, /V-óxido de piridazinilo, /V-óxido de pirazinilo, /V-óxido de imidazolilo, /V-óxido de isoxazolilo, /V-óxido de oxazolilo, /V-óxido de tiazolilo, N-óxido de oxadiazolilo, /V-óxido de tiadiazolilo, /V-óxido de triazolilo, /V-óxido de tetrazolilo, etc.

Heteroarílos policíclicos: isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, dihidroindolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidro-tienilo, purinilo, benzodioxolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzoisoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, /V-óxido de quinolinilo, /V-óxido de indolilo, /V-óxido de indolinilo, /V-óxido de isoquinolilo, /V-óxido de quinazolinilo, /V-óxido de quinoxalinilo, /V-óxido de ftalazinilo, /V-óxido de indolizinilo, /V-óxido de indazolilo, /V-óxido de benzotiazolilo, /V-óxido de bencimidazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, etc.

Si la valencia libre de un heteroarílo está saturada, se tiene un compuesto heteroaromático Del heteroarílo antes definido se puede derivar también la denominación heteroarileno. A diferencia de heteroarílo, Heteroarileno, a diferencia de heteroarílo es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La todos los subgrupos de heteroarilo existen correspondencias en heteroarileno.

Heteroarilalquilo designa la combinación de los respectivamente definidos con anterioridad arilo y heteroarilo, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también heteroarilalquilo como la combinación de heteroarilo con alquileno. Formalmente, heteroarilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un heteroarilo. El enlace de alquilo y heteroarilo puede tener lugar, desde el lado del alquilo, a través de todos los átomos de carbono adecuados para ello, y desde el lado del heteroarilo a través de todos los átomos de carbono o de nitrógeno adecuados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y heteroarilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.

A través de la expresión heterocicloalquilo se representan radicales que se derivan del cicloalquilo definido con anterioridad de modo tal que en los anillos de hidrocarburo uno o varios de los grupos -CH2-, de manera independiente uno de otro, han sido reemplazados por los grupos -O-, -S- o -NH- o uno o varios de los grupos =CH- por el grupo =N-, en donde en total pueden estar presentes sólo un máximo de cinco heteroátomos, entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o bien entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre puede haber al menos un átomo de carbono y el radical debe disponer en conjunto de estabilidad química. Los heteroátomos pueden estar presentes al mismo tiempo en todas las etapas de oxidación posibles (azufre? sulfóxidos -SO-, sulfonas -SO2-; nitrógeno? N-óxido). De la definición/derivación indirectas de cicloalquilo se desprende inmediatamente que heterocicloalquilo está compuesto por los subgrupos: heteroanillos monocíclicos, heteroanillos bicíclicos y heteroanillos espirocíclicos, pudiéndose realizar una subdivisión adicional de cada subgrupo en saturado e insaturado (heterocicloalquenilo). En este caso, se entiende por insaturado que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En heteroanillos bicíclicos, dos anillos están unidos de modo tal que tienen en común a lo menos dos átomos de carbono. En heteroanillos espirocíclicos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a la vez a dos anillos. Si un heterocicloalquilo ha de estar sustituido, la sustitución se puede llevar a cabo, de modo independiente uno de otro, una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno que llevan hidrógeno. El propio heterocicloalquilo puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.

A modo de ejemplo, se enumeran a continuación subgrupos individuales.

Heteroanillos monocíclicos (saturados e insaturados): tetra h id rofu rilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1 ,4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-piranilo; 1 ,4-dihidropiridinilo, etc.

Heteroanillos bicíclicos (saturados e insaturados): 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 8-azabiciclo[5,1 ,0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]octilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 3,9-diaza-biciclo[4,2,1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3,2,2]nonilo, etc.

Heteroanillos espirocíclicos (saturados e insaturados): 1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decilo, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decilo, y 2,6-diaza-espiro[3,3]heptilo, 2,7-diaza-biciclo[4,4]nonilo, 2,6-diaza-b¡ciclo[3,4]nonilo, 3,9-diaza-biciclo[5,5]nonilo, 2,8-diaza-espiro[4,5]decilo, etc.

Si la valencia libre de un heterocicloalquilo está saturada, se tiene un heterociclo.

Del heterocicloalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación heterocicloalquileno A diferencia de heterocicloalquilo, heterocicloalquileno es bivalente y requiere dos participantes en la unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un heterocicloalquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, piperidinilo y o o o etc. Para todos los subgrupos de heterocicioalquilo existen correspondencias en heterocicloalquileno.

Heterocicloalquilalquilo designa la combinación de los respectivamente definidos con anterioridad alquilo y heterocicioalquilo, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también heterocicloalquilalquilo como la combinación de heterocicioalquilo con alquileno. Formalmente, heterocicloalquilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un heterocicioalquilo. El enlace de alquilo y heterocicioalquilo puede tener lugar, desde el lado del alquilo, a través de todos los átomos de carbono adecuados para ello, y desde el lado del heterocicioalquilo a través de todos los átomos de carbono o de nitrógeno adecuados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo y heterocicioalquilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.

Por sustituido se ha de entender que un átomo de hidrógeno, que está unido directamente al átomo en cuestión, ha sido reemplazado por otro átomo u otro grupo atómico (sustituyente). Con ello, según las condiciones iniciales (número de átomos de hidrógeno) se puede producir en un átomo una mono- o polisustitución.

Los sustituyentes bivalentes tales como, por ejemplo, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R) C(O) NRR, =N2 o similares pueden ser sólo sustituyentes en átomos de carbono, el sustituyente bivalente =0 también puede ser un sustituyente en azufre. En general, puede tener lugar una sustitución con un sustituyente bivalente sólo en sistemas de anillos y requiere el intercambio por dos átomos de hidrógeno gemínales, es decir, átomos de hidrógeno, que estén unidos al mismo átomo de carbono saturado antes de la sustitución. Una sustitución con un sustituyente bivalente sólo es posible, por ello, en el grupo -CH2- o átomos de azufre de un sistema anular.

Complementariamente, por sustituyente apropiado se entiende un sustituyente que, por un lado, es adecuado debido a su valencia, y por otro lado conduce a un sistema con estabilidad química.

A continuación se indican las notaciones abreviadas y sus correspondencias estructurales: CH< o respectivamente >CH- =C< o respectivamente >C= -N= o respectivamente =N- >N- o respectivamente -N< por ejemplo, en la secuencia A-B-C el eslabón B corresponde Si, por ejemplo, en la secuencia D el eslabón A corresponde al segmento estructural >C=, se ha de entender con el significado de En una representación tal como, por ejemplo la línea de puntos significa que el sistema anular puede estar unido a través del carbono 1 o el carbono 2 a la molécula, lo cual es equivalente a la siguiente representación Para grupos bivalentes, en los cuales es decisivo con qué valencia se unan a grupos contiguos, en la medida en que sea necesario, se indican entre paréntesis los correspondientes participantes en la unión, tal como, por ejemplo, en las siguientes representaciones: o (R2)-C(O)NH- o (R2)-NHC(O)-¡ Radicales o sustituyentes se seleccionan a menudo de un grupo de radicales/sustituyentes alternativos con una correspondiente designación del grupo (por ejemplo, Ra, Rb, etc.). Si se usa este grupo para la definición de un compuesto según la invención varias veces en distintos sectores de la molécula, siempre hay que tener en cuenta que cada uno de los usos se debe considerar totalmente independientes entre sí.

Lista de abreviaturas Ac acetilo ATP adenosintrifosfato Bn bencilo Boc tere. -butiloxicarbonilo Bu butilo C concentración cHex ciclohexano D día(s) DC, TLC cromatografía en capa fina DCM diclorometano DEA dietilamina A/-etil-A/,/v-d¡isopropilamina (base de DI PEA Hünig) DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforílazida EDTA ácido etilendiaminotetraacético acetato de etilo (éster etílico de ácido AE acético) EGTA ácido etilenglicoltetraacético eq equivalente(s) ESI ionización por rociado de electrones Et etilo Et20 dietiléter EtOH etanol H hora hexafluorqfosfato de 0-(7- HATU azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametil-uronio Hex hexilo cromatografía líquida de altas HPLC prestaciones base de N-etil-N, N-diisopropilamina Hünig 1 iso Cat., cat catalizador, catalítico conc. concentrado LC cromatografía líquida sol. solución mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeOH metanol min minutos MPLC cromatografía líquida de presión media MS espectrometría de masas NMP N-metilpirrolidona NP fase normal n.d. no disponible PBS solución salina tamponada con fosfato F fenilo PMSF fluoruro de ácido bencilsulfónico Pr propilo P¡ piridina Rae racémico red. reducción f (Rf) factor de retención RP fase inversa TA temperatura ambiente SN sustitución nucleófila TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBME tere, -butilmetiléter tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1- TBTU \)-N, N, N ?/'-tetrametil-uronio TEA trietilamina temp. temperatura tere. terciario Tf triflato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo tRet. tiempo de retención (HPLC) TRIS tr¡s(hidroximetil)-aminometano TsOH ácido para-toluensulfónico UV ultravioleta Las características y las ventajas de la presente invención resultan de los siguientes ejemplos detallados que muestran los rasgos básicos de la invención a modo de ejemplo, sin restringirla en su alcance: Preparación de los compuestos conformes a la invención Generalidades Todas las reacciones, siempre que no se describa otra cosa, se realizan en aparatos comerciales según procedimientos usuales en laboratorios químicos.

Las sustancias de partida sensibles a la luz y/o la humedad se conservan bajo gas de protección, y las reacciones y manipulaciones correspondientes de aquellas se llevan a cabo bajo gas protector (nitrógeno o argón).

Las reacciones en microondas se llevan a cabo en un iniciador/reactor de la firma Biotage o Explorer de la firma CEM en recipientes cerrados (preferentemente 2.5 ó 20 mL), con preferencia bajo agitación.

Cromatografía Para la cromatografía preparativa de presión media (MPLC, fase normal) se emplea gel de sílice de la firma Millipore (denominación: Granula Silica SÍ-60A 35-70 pm) o gel de sílice C-18 RP (fase RP) de la firma Macherey Nagel (denominación: Polygoprep 100-50 C18).

La cromatografía en fase normal automatizada se lleva a cabo, además, en una instalación CombiFlash Companion XL en combinación con un recolector de fracciones CombiFlash Foxy 200 de la firma Isco. Para ello, se utilizan, por ejemplo, columnas desechables, comercialmente disponibles, RediSepRf (120 g de gel de sílice).

La cromatografía en capa fina se realiza en placas listas de DC gel de sílice 60 sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) de la firma Merck.

La cromatografía a alta presión preparativa (HPLC) de los compuestos de los ejemplos de acuerdo con la invención se lleva a cabo con columnas de las Firmas Waters (denominaciones: XTerra Prep. MS C18, 5 pm, 30 x 100 mm o XTerra Prep. MS C18, 5 pm, 50 x 100 mm OBD o Symmetrie C18, 5 um, 19 x 100 mm o Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 µp? ? Sunfire Prep C 10 pm OBD 50 x 150 mm o X-Bridge Prep C18 5 pm OBD 19 x 50 mm), Agilent (denominación: Zorbax SB-C8 5 pm PrepHT 21.2 x 50 mm) y Phenomenex (denominaciones: Gemini C18 5 pm AXIA 21.2 x 50 mm o Gemini C18 10 pm 50 x 150 mm). Para la elución de los compuestos se utilizan diferentes gradientes a base de H2O/aceton¡trilo o H2O/MeOH, mezclándose al agua HCOOH al 0.1 %.

La cromatografía a alta presión preparativa (HPLC) en fase normal de los compuestos de Ejemplo de acuerdo con la invención tiene lugar con columnas de la firma Macherey & Nagel (denominación: Nucleosil, 50-7, 40 x 250 mm) y VDSoptilab (denominación: Kromasil 100 NH2, 10 M, 50 x 250 mm). Para la elución de los compuestos se utilizan diferentes gradientes a base de DCM/MeOH, mezclándose al MeOH NH3 al 0.1 %.

La HPLC analítica (control de la reacción) de compuestos intermedios tiene lugar con columnas de las Firmas Agilent (denominaciones: Zorbax SB-C8, 5 pm, 21.2 x 50 mm o Zorbax SB-C8 3.5 pm 2.1 x 50 mm) y Phenomenex (denominación: Gemini C18 3 pm 2 x 30 mm). Las instalaciones analíticas están equipadas en cada caso también con un detector de masas. HPLC-espectroscopia de masas/espectrometría de UV Los tiempos de retención/MS-ESI+ para la caracterización de los compuestos de Ejemplo de acuerdo con la invención se generan con ayuda de diferentes instalaciones de HPLC-MS (cromatografía líquida de alta resolución con detector de masas). Los compuestos que se eluyen con el pico de inyección, obtienen el tiempo de retención tRet = 0.00.

Se detallan los métodos: HPLC-MS método 1 HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL Columna: Waters, Xterra MS C18, 2.5 µ??, 2.1 x 30 mm, Part. N° 186000592 Eluyente: A: H20 con 0.1 % de HCOOH; B: acetonitrilo (grado HPLC) Detección: MS: modos positivo y negativo Intervalo de masas: 120 - 900 m/z caudal 1.10 mL / min temperatura de columna: 40°C gradiente: 0.00 min: 5 % de eluyente B 0.00 - 2.50 min: ? 95 % de eluyente B 2.50 - 2.80 min: 95 % de eluyente B 2.81 - 3.10 min: ? 5 % de eluyente B HPLC-MS método 2 HPLC: HP 1100 MS: Waters ZQ2000 Columna: Waters SunFire C18, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm Eluyente: A: H2O con TFA al 0.1 %; B: Acetonitrio con TFA al 0.1 % (en cada caso calidad de HPLC) Detección: MS: modo positivo Intervalo de masas: 120 - 820 m/z caudal 1.5 mL / min temperatura de columna: 40°C gradiente: 0.00 min: 5 % de eluyente B 0.00 - 2.00 min: 100 % de eluyente B 2.00 - 2.50 min: 100 % de eluyente B 2.50 - 2.60 min: ? 5 % de eluyente B HPLC-MS método 3 HPLC: HP 1100 MS: Waters ZQ2000 Columna: Supelco, Ascentis C18, 2.7 µ??, 4.6 x 50 mm Eluyente: A: H20 con TFA al 0.1 %; B: Acetonitrio con TFA al 0.1 % (en cada caso calidad de HPLC) Detección: MS: modo positivo Intervalo de masas: 20 - 820 miz caudal 1.5 mL / min temperatura de columna: 40°C gradiente: 0.00 min: 5 % de eluyente B 0.00 - 2.00 min: 5 %? 100 % de eluyente B 2.00 - 2.50 min: 100 % de eluyente B 2.50 - 2.60 min: 100 %? 5 % de eluyente B La producción de los compuestos conformes a la invención tiene lugar según los procedimientos de síntesis descritos en lo que sigue, en donde los sustituyentes en las fórmulas generales tienen los significados mencionados antes. Estos procedimientos deben entenderse como una explicación de la invención, sin delimitar la misma en cuanto a su objeto ni en cuanto al ámbito de los compuestos reivindicados, a estos ejemplos. Donde no se describe la preparación de los compuestos de partida, estos pueden obtenerse en el comercio o pueden producirse de manera análoga a compuestos conocidos o siguiendo los procedimientos descritos en esta memoria. Las sustancias descritas en la bibliografía se producen siguiendo los procedimientos de síntesis publicados.

Esquema de reacción A ( Z-3 vía de síntesis 2 Compuestos de Ejemplo de tipo I: El acceso a pirimidopirimidinas I trisustituidas es posible, por ejemplo, por dos vías alternativas conforme al esquema de reacción A (vía de síntesis 1 ó 2).

Partiendo de 2,4,8-tricloro-pinmido[5,4-c/]p¡rimidina P-1a se sustituyen en este caso sucesivamente los átomos de cloro. En la primera etapa tiene lugar la sustitución con amoniaco en la posición 4. En la segunda etapa se sustituye la posición 8 del producto intermedio P-2a por los componentes A-1 o A-2 anilínicos, de preferencia en condiciones catalizadas básicas a temperatura elevada.

En el caso de utilizar A-1 , se introduce con ello en el compuesto intermedio Z-2 ya la parte izquierda de la molécula completa de los compuestos finales I, de modo que, a continuación, ya sólo queda la sustitución en la posición 2 con los componentes R1-H (E-3), en el caso de los cuales se trata, preferiblemente, de aminas primarias y secundarias (también cíclicas) y alcoholes (en forma de los alcoholatos). Los componentes A-1 se obtienen mediante acoplamiento con amida de los ácidos nitrocarboxilicos E-1 con aminas E-2 para dar el producto intermedio Z-1 y subsiguiente reducción del grupo nitro. Para realizar el acoplamiento con amida se emplean, eventualmente, reactivos de acoplamiento habituales, tales como encuentran aplicación también en la química de los peptidos (p. ej. HATU o TBTU), o los ácidos nitro E-1 de otra manera, p. ej. en forma de halogenuro de ácido (p. ej. con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, reactivo Ghosez).

A diferencia de ello, mediante el uso de A-2 se incorpora primeramente sólo el anillo de fenilo o heteroarilo central y un fragmento de enlazador protegido (carboxilato) del posterior enlazador L2 (p. ej. amida), antes de que tenga lugar análogamente la introducción del radical R1. Por lo tanto, en este caso son necesarias etapas de reacción adicionales (saponificación, activación, amidación), con el fin de obtener compuestos I. El acoplamiento de la amida se lleva a cabo como se describe antes para los ácidos nitro E-1.

Alternativamente a P-1a, son posibles también otros precursores P-1 , que posibiliten una sustitución sucesiva y selectiva, es decir, disponen de otros grupos de partida.

Tanto el radical R1 como el radical R2 de compuestos I de acuerdo con la invención pueden modificarse en otras etapas de reacción, no representadas, obteniéndose otros compuestos I de acuerdo con la invención. En el caso de estas etpas de reacción puede tratarse de reacciones de sustitución, alquilación, acilación o adición. a) Protocolo para la síntesis de P-1a: P-1a 2,4,8-trihidroxi-pir¡mido[5,4-d]pirimidina (40 g, 222 mmol), cloruro de potasio (1.68 g, 22.53 mmol) y pentacloruro de fósforo (152 g, 730 mmol) se disponen en oxicloruro de fósforo (240 ml_). La mezcla de reacción se hierve durante 5 h bajo reflujo. Después del enfriamiento, se concentra y el residuo se mezcla triturando varias veces con éter de petróleo y se separa por decantación. El precipitado remanente se mezcla con agua helada, se filtra con succión, se disuelve en DCM y se seca sobre sulfato de sodio y se separa por filtración. Las aguas madre se mezclan con carbón activo y se calientan. El carbón activo se filtra con succión, el filtrado se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM, se concentra en el evaporador rotatorio y se obtiene 2,4,8-tricloro-pihmido[5,4-d]pirimidina P-1a (HPLC-MS: MS (M+H)+ = 234/236/238/240). P-1a se continúa utilizando sin purificación adicional (pureza aprox. 95 %). b) Protocolo para la síntesis de P-2a: P-1a P-2a P-1a (al 95 %; 4.0 g, 16.14 mmol) se dispone en THF (350 mL) y se añade TEA (2.26 mL, 16.14 mmol). La mezcla de reacción se enfría con un baño de acetona/hielo seco hasta aprox. -65 °C. A continuación, se añade lentamente, gota a gota, amoniaco (0.5 M en dioxano; 41.96 mL, 20.98 mmol). La mezcla de reacción se continúa agitando y, con ello, se calienta lentamente hasta TA. Al cabo de 16 h se concentra la mezcla de reacción y el residuo se recoge en 300 mL de AE y se extrae 1 vez con 200 mL y 2 veces con 100 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en el evaporador rotatorio. El producto intermedio P-2a (HPLC-MS: tRet = 0.92 min; MS (M+H)+ = 216/218) se sigue haciendo reaccionar. c) Protocolo para la síntesis de A-1a: Z-1a A-1a Ácido 4-metil-3-nitrobenzoico E-1a (2.0 g, 1 1 mmol) se recoge en DCM (40 mL) y se mezcla con TEA (5.1 mL, 27.6 mmol) y TBTU (3.9 g, 12,2 mmol). Al cabo de 10 min se añade 4-metoxi-3-trifluorometilanilina E-2a (2.11 g, 1 1 mmol) y se agita todavía durante 2 h a TA. El precipitado resultante se separa por filtración, se continúa lavando varias veces con agua, se seca y se obtiene Z- 1a (MS (M+H)+ = 355).

El compuesto nitro Z-1a (3.5 g, 9.9 mmol) se recoge en EtOH (30 mL), se mezcla con una solución de cloruro de amonio (264 mg, 4.94 mmol en 20 mL de H2O) y se calienta hasta 70 °C. A esta temperatura se añade en porciones polvo de hierro (5.52 g, 99 mmol) y se agita durante otras 4 h a 70 °C. Después del enfriamiento, se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM/MeOH, el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene A-1a. d) Protocolo para la síntesis de A-1 b: E-2b Z-1b A-1b E-1a (2.0 g, 1 1.04 mmol) se recoge en DCM (40 mL) y se mezcla con TEA (5.1 mL, 27.6 mmol) y HATU (6.3 g, 16.6 mmol). Al cabo de 10 min se añade anilina E-2b (3.41 g, 11.04 mmol) y se agita todavía durante 2 h a TA. Para el tratamiento se diluye con agua y las fases se separan. La fase orgánica se extrae agitando 1 vez con solución saturada de NH4CI, 1 vez con solución saturada de NaHCO3 y 1 vez con solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra en el evaporador totatorio y se obtiene Z-1 b.

El compuesto nitro aromático Z-1b (3.5 g, 8.04 mmol) se recoge en EtOH (30 mL), se mezcla con una solución de cloruro de amonio (215 mg, 4.02 mmol en 20 mL de H2O) y se calienta hasta 70 °C. A esta temperatura se añade en porciones polvo de hierro (4.49 g, 80.4 mmol) y se agita durante otras 5 h a 70 °C. Después del enfriamiento, se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM/MeOH (9:1), el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene A-1 b.

Análogamente a los protocolos para la síntesis de A-1a y A-1b se obtienen otras anilinas A-1 a partir de los correspondientes precursores E-1 y E-2. e) Protocolo para la síntesis de Z-2a: P-2a Z-2a P-2a (200 mg, 0.93 mmol), anilina A-1a (300 mg, 0.93 mmol) y TEA (155 pL, 1.53 mmol) se disponen en DMF (3 mL). La mezcla de reacción se agita durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se combina con 20 mL de agua y se extrae con agitación durante 15 min. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con dietiléter, se recoge en tolueno, se concentra y se obtiene Z-2a. f) Protocolo para la síntesis de Z-2b: Z-2b P-2a (200 mg, 0.93 mmol) y anilina A-1a (291 mg, 0.93 mmol) se recogen en dioxano (3 mL). Se añade cloruro de hidrógeno (1 M en Et2Ü, 5 pL, 0.102 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 25 min a 65°C en el reactor de microondas. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con agua, se recoge en tolueno, se concentra y se obtiene Z-2b.

Análogamente a los protocolos para la síntesis de Z-2a y Z-2b se obtienen otros compuestos intermedios Z-2 por reacción de componentes A-1 con P-2a. q) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo 1-1 : Z-2a 1-1 Z-2a (50 mg, 0.1 mmol) y /V-metilpiperazina E-3a (40 mg, 0.4 mmol) se recogen en 0.5 mL de DMSO y se añade DIPEA (180 pL, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 25 min a 120°C en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtra y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-1 (HPLC-MS: ÍRet = 2.17 minutos; MS (M+H)+ = 568) se liofilizan. b) Protocolo para la síntesis de Z-3a: P-2a Z-3a P-2a (1.439 g, 6.6 mmol) y anilina A-2a (1.0 g, 6.05 mmol) se disponen en THF (5 ml_). La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA. El precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-3a.

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-3a se obtienen otros compuestos intermedios Z-3 por reacción de componentes A-2 con P-2a. i) Protocolo para la síntesis de Z-4a: Z-3a Z- a Ester Z-3a (1.3 g, 3.77 mmol) se recoge en 25 mL de DMSO con DIPEA (2.979 mL, 17.4 mmol) y se añade /V-metilpiperazina E-3a (0.443 mL, 4.351 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 20 min a 120°C en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se combina con agua, el precipitado resultante se separa por filtración, se recoge en tolueno, se concentra 2 veces en condiciones azeótropas y se obtiene Z-4a.

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-4a se obtienen otros compuestos intermedios Z-4 por reacción de compuestos intermedios Z-3 con componentes E-3.

¡) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo I-2: Z-6a 1-2 Se dispone éster metílico Z-4a (1.216 g, 2.98 mmol) en MeOH (30 mL) y se mezcla a TA con una solución acuosa de NaOH (5.0 mol/L, 12.146 mL, 60.73 mmol). A continuación, se agita durante una noche a 50 °C. Para el tratamiento, el valor del pH se ajusta a un valor neutro mediante la adición de una solución de HCI. La mezcla de reacción se extrae agitando 2 veces con agua/EE (1 :1 ), las fases orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran, concentran y se obtiene Z-5a. Ácido benzoico Z-5a (100 mg, 0.25 mmol) se recoge en DCM (5 mL) y con cloruro de tionilo (300 pL, 2.38 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA. A continuación, se concentra, se seca en condiciones azeótropas con tolueno seco y se obtiene Z-6a.

Cloruro de ácido Z-6a (100 mg, 0.24 mmol) se recoge en DCM (3 mL) y se mezcla con 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina E-2c (58 mg, 0.24 mmol) y piridina (100 pL). Se agita la mezcla de reacción durante 2 h a TA. Para el tratamiento se concentra, se recoge en DMSO, se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-2 (HPLC-MS: tRet = 2.44 minutos; MS (M+H)+ = 616/618) se liofilizan.

Análogamente a los protocolos a) a g) (vía de síntesis 1) o a), b) y h) a j) (vía de síntesis 2) se preparan, junto a 1-1 e I-2, además, los siguientes compuestos I-3 a I-88 de acuerdo con la invención (Tabla 1).

Tabla 1 Compuestos de Ejemplo 1-1 a 1-88 Esquema de reacción B Compuestos de Ejemplo de tipo II: Los compuestos de Ejemplo II se diferencian de los del tipo I por un enlace invertido de amida entre el anillo de seis miembros (hetero-) aromático central y el radical R2 (esquema de reacción B). El acceso a estos compuestos tiene lugar metódicamente, de forma análoga a los compuestos I, no obstante están invertidas correspondientemente las reactividades en los componentes de los precursores E-4 y E-5 o A-4 (comparado con E-1 y E-2 o A-2).

Para el tipo de compuesto II son posibles, por ejemplo, las siguientes dos vías de síntesis: Partiendo de P-2a se sustituye la posición 8 por los componentes anilínicos A-3 o A-4.

Respecto al uso de A-3, se remite a las explicaciones en relación con el esquema de reacción A (vía de síntesis 1 a través del compuesto intermedio Z-2). Los componentes A-3 se obtienen mediante acoplamiento de la amida de las nitroanilinas E-l con ácidos carboxílicos E-5 para dar el producto intermedio Z-7 y subsiguiente reducción del grupo nitro.

En el caso de usar A-4 se incorpora primero sólo el anillo de fenilo o heteroarilo central y el precursor de un fragmento de enlazador (nitro? amino) del posterior enlazador L2, antes de que tenga lugar, análogamente, la introducción del radical R1. En este caso son necesarias etapas de reacción adicionales (reducción, activación, amidación), con el fin de obtener compuestos II.

Tanto el radical R1 como el radical R2 de compuestos II de acuerdo con la invención pueden modificarse en otras etapas de reacción, no representadas, obteniéndose otros compuestos II de acuerdo con la invención. En el caso de estas etapas de reacción puede tratarse de reacciones de sustitución, alquilación, acilación o adición. a) Protocolo para la síntesis de A-3a: E-4a Z-7a A-3a Ácido 3-trifluorometilbenzoico E-5a (10.03 g, 51.7 mmol) se recoge en 150 mL de tolueno. Se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (7.6 mL, 57.58 mmol) en 100 mL de tolueno. Se añade DMF (4 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a 90 °C. A continuación, se concentra y el residuo se recoge en 100 mL de DCM y se enfría con un baño de hielo. Se añaden 4-metil-3-nitroanilina E-4a (8.91 g, 56.8 mmol) y TEA (8.7 mL, 62.14 mmol), se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA. Para el tratamiento, se filtra, se lava con DCM y el filtrado se concentra. El residuo se mezcla con solución 0.5 M de NaOH (20 mL), y el precipitado resultante se separa por filtración y se lava con agua. El sólido se suspende en 20 mL de solución de HCI 0.5 M y 10 mL de AE, se agita durante 15 min a TA y se separa por filtración. El sólido se suspende en 30 mL de TBME, se agita durante 10 min en un baño de ultrasonidos, se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-7a (HPLC-MS: tRet = 2.30 min; MS (M+H)+ =325).

El compuesto nitro aromático Z-7a (4.4 g, 13.57 mmol) se recoge en THF (85 mL) y MeOH (15 mL). Se añade con cuidado Pd/C (200 mg). El recipiente de reacción se llena con 7 bares de H2, la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA, se filtra sobre Celite, se continúa lavando con THF y el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene A-3a (HPLC-MS: tRet = 1.73 minutos; MS (M+H)+ =295).

Análogamente al protocolo para la síntesis de A-3a se obtienen otras anilinas A-3 a partir de los correspondientes precursores E-4 y E-5. b) Protocolo para la síntesis de Z-8a: P-2a (975 mg, 4.51 mmol) se recoge en DMF (25 mL) y se añade TEA (754 µ?, 5.41 mmol). La mezcla de reacción se combina con anilina A-3a (1.327 g, 4.51 mmol) y se agita durante una noche a TA. Para el tratamiento se añaden 100 mL de agua helada, el precipitado resultante se separa por filtración y se obtiene Z-8a.

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-8a se obtienen otros compuestos intermedios Z-8 por reacción de componentes A-3 con P-2a. c) Protocolo para la síntesis del compuesto del Ejemplo 11-1 : Z-8a 11-1 Z-8a (50 mg, 0.11 mmol) se recoge en DMSO (900 µ?), se mezcla con /V-metilpiperazina E-3a (32 mg, 0.32 mmol) y se agita durante 15 min a 150 °C en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 11-1 (HPLC-MS: ÍRet = 1.59 minutos; MS (M+H)+ = 538) se liofilizan.

Análogamente a los protocolos a) a c) (vía de síntesis 1 ) o a la vía de síntesis 2 representada se preparan, junto a 11-1 , además los siguientes compuestos II-2 a 11-19 de acuerdo con la invención (Tabla 2).

Tabla 2 Compuestos de Ejemplo 11-1 a 11-19 Esquema de reacción C (R' = grupo protector do carboxilo habitual, p.ej. alquilo C( < bencilo) Compuestos de Ejemplo de tipo III: El acceso a pirimidopirimidinas III 2,8-disustituidas es posible, por ejemplo, de los siguientes modos (Esquema de reacción C, vías de síntesis 1-3).

Partiendo de 8-cloro-2-metilsulfanil-pirimido[5,4-c/]pirimidina P-3a se sustituye la posición 8 por los componentes anilínicos A-1 o A-2, de preferencia en condiciones catalizadas básicas a temperatura elevada.

En el caso de utilizar A-1 (vía de síntesis 1), se introduce con ello en el compuesto intermedio Z-12 ya la parte izquierda de la molécula completa de los compuestos finales III, de modo que, a continuación, ya sólo queda la sustitución en la posición 2 con los componentes R1-H (E-3), en el caso de los cuales se trata, preferiblemente, de aminas primarias y secundarias (también cíclicas) o alcoholes (en forma de los alcoholatos). Para ello, es necesario, no obstante, activar primeramente el grupo metilsulfanilo en la posición 2 mediante oxidación para dar el correspondiente sulfóxido/sulfona para activar la sustitución (para la síntesis de los componentes A-1 , compárense las realizaciones en el Esquema de reacción A). En el caso de esta reacción se obtiene, habituamente, una mezcla del sulfóxido y de la sulfona, la cual sigue reaccionando, no obstante, de forma unitaria.

A diferencia de ello, mediante el uso de A-2 (vías de síntesis 2 y 3) se incorpora primeramente sólo el anillo de fenilo o heteroarilo central y un fragmento de enlazador protegido (carboxilato) del posterior enlazador L2 (p. ej. amida), antes de que tenga lugar la introducción del radical R1. Con el compuesto intermedio Z-14 resultan las posibilidades alternativas de oxidar/activar el grupo metilsulfanilo, sustituirlo luego con un componente E-3 y, a continuación, tras la saponificación, introducir el radical R2 (a través del componente E-2) (vía de síntesis 2) o llevar a cabo, primeramente, una saponificación y oxidación y después la sustitución nucleófila mediante E-3, seguido del acoplamiento con amida de E-2 (vía de síntesis 3).

Alternativamente a P-3a son posibles también otros precursores P-3, que posibiliten una sustitución sucesiva y selectiva, es decir, disponen de otros grupos de partida.

Tanto el radical R1 como el radical R2 de compuestos III de acuerdo con la invención pueden modificarse en otras etapas de reacción, no representadas, obteniéndose otros compuestos III de acuerdo con la invención. En el caso de estas etapas de reacción puede tratarse de reacciones de sustitución, alquilación, aciiación o adición. a) Protocolo para la síntesis de P-3a: P-3a 8-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimido [5,4-d] pirimidina (16.5 g, 85 mmol) se dispone en acetonitrilo (125 mL), se mezcla con DMF (400 µ?_) y se calienta hasta 30 °C. A esta temperatura se añade gota a gota el cloruro de tionilo (16 mL, 215 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 4.5 h a 95 °C. Después del enfriamiento, se concentra, el residuo se recoge en DCM y se filtra sobre gel de sílice. El filtrado se lava con una solución saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2S0 , se separa por filtración, el disolvente se retira y se obtiene P-3a (HPLC-MS: ÍRet = 1.64 minutos; MS (M+H)+ =213/215). b) Protocolo para la síntesis de Z-12a: P-3a Z-12a Anilina A-1a (453 mg, 1.4 mmol) y 8-cloro-2-metilsulfanil-pirimido [5,4-d] pirimidina P-3a (270 mg, 1.27 mmol) se disponen en dioxano (3 mL) y DIPEA (352 µL·, 1.9 mmol) y se hierven a reflujo durante una noche. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en MeOH, el precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene Z- 12a (HPLC-MS: tRet = 1.99 min; MS (M+H)+ = 501). c) Protocolo para la síntesis de Z-12b: P-3a Z-12b Anilina A-1b (3.3 g, 8.14 mmol) y 8-cloro-2-metilsulfanil-pihmido [5,4-d] pirimidina P-3a (1.73 g, 8.14 mmol) se disponen en ácido acético (20 mL) y se agitan durante una noche a 50 °C. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en isopropanol/agua (1 :1), el precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-12b.

Análogamente a los protocolos para la síntesis de Z-12a y Z-12b se obtienen otros compuestos intermedios Z12 por reacción de componentes A-1 con P-3a. d) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo 111-1 : III 1 Z-12a (310 mg, 0.62 mmol) se recoge en DCM (5 mL). A continuación, se añade, a TA, mCPBA (al 70 %, 183 mg, 0.74 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con DCM, se seca y se obtiene Z-13a.

Sulfóxido/sulfona Z-13a (90 mg, 0.174 mmol) y /V-metilpiperazina E-3a (31 µ?_, 0.28 mmol) se disponen en dioxano (0.5 mL). Se añade gota a gota TEA (51 [ÍL, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 60 °C. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se suspende en isopropanol/agua y se separa por filtración. El sólido se continúa lavando con agua, se disuelve en acetonitrilo/agua/solución 2 M de HCI, se liofiliza y se obtiene I II— "1 (HPLC-MS: ÍRet = 2.18 min¡ MS (M+H)+ =553). e) Protocolo para la síntesis de Z-14a: 2-14a Ester metílico del ácido 3-amino-4-metilbenzoico A-2a (4.04 g, 24.45 mmol) y 8-cloro-2-metilsulfanil-pirimido [5,4-d] pirimidina P-3a (al 80 %, 5.0 g, 18.81 mmol) se disponen en dioxano (8 mL) y DIPEA (4.525 mL, 24.45 mmol) y se agitan durante una noche a reflujo. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en MeOH, el precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-14a (HPLC-MS: tRet = 2.01 min; MS (M+H)+ =342).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-14a se obtienen otros compuestos intermedios Z14 por reacción de componentes A-2 con P-3a. f) Protocolo para la síntesis de Z-16a: Z-14a (5.5 g, 16.1 mmol) se recoge en DCM (40 ml_), se mezcla a TA con mCPBA (al 70 %, 3.61 g, 16.1 mmol) y se agita durante 1 h. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con DCM, se seca y se obtiene Z-15a (HPLC-MS: tRet = 1.45 minutos; MS (M+H) (+Na))+ = 358(380)).

Sulfóxido/sulfona Z-15a (1.0 g, 2.8 mmol) y morfolina E-3b (704 pL, 7.28 mmol) se disponen en dioxano (30 mL). A esta suspensión se añade gota a gota TEA (815 µ?_, 5.6 mmol) y, a continuación, se calienta hasta 60 °C durante 2 h. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se suspende con /PrOH/agua, se filtra, se seca y se obtiene Z-16a (HPLC-MS. tRet = 1.94 minutos; MS (M+H)+ =381 ). q) Protocolo para la síntesis de Z-16b: 2-14a Z-15a Z-16b Z-14a (5.5 g, 16.1 mmol) se recoge en DCM (40 mL), se mezcla a TA con mCPBA (al 70 %, 3.61 g, 16.1 mmol) y se agita durante 1 h. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con DCM, se seca y se obtiene Z-15a (HPLC-MS: tRet = 1.45 minutos; MS (M+H) (+Na))+ = 358(380)).

Sulfóxido/sulfona Z-15a (3.0 g, 8.4 mmol) y 1-(2-metoxietil)-piperazina E-3c (2.5 ml_, 16.8 mmol) se disponen en dioxano (25 mL). A esta suspensión se añade gota a gota TEA (3 mL, 23 mmol) y, a continuación, se calienta hasta 60 °C durante 2 h. Para el tratamiento, se Concentra, el residuo se suspende con /PrOH/agua, se filtra, se seca y se obtiene Z-16b (HPLC-MS: tRet = 1.95 min; MS (M+H)+ = 438).

Análogamente a los protocolos para la síntesis de Z-16a y Z-16b se obtienen otros compuestos intermedios Z-16 por oxidación de componentes Z-14 y reacción con aminas E-3. Otros compuestos intermedios Z-16 se obtienen mediante reacción con alcoholes E-3 (en forma de sus alcoholatos), p. ej. con metanolato de sodio. h) Protocolo para la síntesis del compuesto del Ejemplo III-2: III-2 Z-16a (1.0 g, 2.63 mmol) se dispone en THF (15 ml_) y se mezcla a TA con una solución acuosa de LiOH (1 M, 10.5 mL). A continuación, se agita durante 2 h a reflujo. Para el tratamiento, el valor del pH se ajusta a un valor de 5.5 mediante la adición de una solución de HCI 1 N. Después de concentrar en vacío, el precipitado resultante se separa por filtración, se continúa lavando con agua, se seca y se obtiene Z-17a (HPLC-MS: t,Ret = 1.31 minutos; MS (M+H)+ = 367). Ácido benzoico Z-17a (1.1 g, 3.0 mmol) se suspende en cloruro de tionilo y se agita durante 1 h a 60 °C. La mezcla de reacción se concentra y se seca en condiciones azeotrópicas con tolueno seco. El cloruro de ácido Z-18a (400 mg, 1 .04 mmol) se recoge, a continuación, en un poco de NMP (1.2 mL) y se mezcla con 4-metoxi-3-trifluorometil-fenilamina E-2a (188 mg, 1 .55 mmol) y DIPEA (300 iL, 1.75 mmol). Para el tratamiento se añade agua, el precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene el compuesto del Ejemplo III-2 (HPLC-MS: tRet = 2.20 min; MS (M+H)+ =540). i) Protocolo para la síntesis de Z-17b: Z-16b (3.42 g, 7.81 mmol) se dispone en THF (25 mL) y se mezcla a TA con una solución acuosa de LiOH (1.3 g, 31.4 mmol en 10 mL). A continuación, se agita durante 2 h a reflujo. Para el tratamiento, el valor del pH se ajusta a un valor de 5.5 mediante la adición de una solución de HC1 1 N. Después de concentrar en vacío, el precipitado resultante se separa por filtración, se continúa lavando con 5 mL de agua, se seca y se obtiene Z-17b (HPLC-MS: tRet = 1.05 minutos; MS (M+H)+ =424). i) Protocolo para la síntesis de Z-20a: Z-14a Z-19a Z-20a Z-14a (880 mg, 2.58 mmol) se dispone en THF (30 mL) y se añade una solución de NaOH 1 M (3.87 mL, 3.87 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 h a 50 °C y, a continuación, durante la noche a TA. Para el tratamiento, se centrifuga, el residuo se acidifica ligeramente con solución diluida de HCI, el precipitado resultante se filtra con succión y se continúa lavando con agua. El producto intermedio Z-19a (HPLC-MS: tRet = 0.83 minutos; MS (M+H)+ = 328) se mezcla triturando con un poco de EtOH, se filtra con succión y se seca. Ácido benzoico Z-19a (29.0 g, 88.59 mmol) se dispone en ácido acético glacial (800 mL) y se añade peryodato de sodio (19.139 g, 88.59 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 3 h a 80 °C. Después del enfriamiento, se mezcla con un poco de solución acuosa de NaaSaOs (15 mL; al 10 %) y se centrifuga en su mayor parte. El residuo se mezcla con agua, el precipitado resultante se filtra con succión, se continúa lavando con agua, se seca en la estufa de secado en vacío a 70 °C y se obtiene Z-20a (HPLC-MS: tRet = 1 81 min; MS (M+H)+ =360).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-20a se obtienen otros compuestos intermedios Z-20 por saponificación de componentes Z-14 y oxidación. k) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo III-3: III-3 Sulfóxido/sulfona Z-20a (2.0 g, 5.57 mmol), amina E-3d (1.137 g, 11.13 mmol) y DIPEA (1.94 mL, 11.03 mmol) se recogen en DMF (30 mL) y se agitan durante una noche a TA. Se elimina por centrifugación el disolvente y el residuo se mezcla con un poco de agua. El precipitado resultante se filtra con succión, se continúa lavando con un poco de agua fría, se seca y se obtiene Z-17a (HPLC-MS: tRet = 1.47 minutos; MS (M+H)+ =382). Ácido benzoico Z-17a (50 mg, 0.13 mmol) se suspende en DCM (5 mL). Se añade 1-cloro-A/,/V,2-trimetilpropen¡lam¡na (41 mg, 0:30 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a TA. A continuación, se centrifuga y el residuo se suspende en dioxano/acetonitrilo (3 mL, 1 :1 ). Se añaden bencilamina E-2c (100 mg, 0.50 mmol) y DIPEA (65 mg, 0.50 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA. Para el tratamiento, se centrifuga, el residuo se recoge en DMF y la mezcla de reacción se purifica mediante RP-LC/MS. Las fracciones con contenido de producto de III-3 (HPLC-MS: tRet = 1 91 minutos; MS (M+H)+ = 525) se liofilizan.

Análogamente a los protocolos a) a d) (vía de síntesis 1) o a), e) a h) (vía de síntesis 2), así como a), d), i) y k) (vía de síntesis 3) se preparan, junto a III— ? , III-2 y III-3 además los siguientes compuestos III-4 a III-608 de acuerdo con la invención (Tabla 3).

Tabla 3 Compuestos de Ejemplo 111-1 a 111-579 y 111-592 a 111-608 Compuestos de Ejemplo 111-580 a 111-587 Compuestos de Ejemplo 111-688 a lll-l 111-29 2.74 514 111-30 2.07 546 111-31 2.32 559 III-32 2.32 556 MI-33 2.33 585 III-34 1.65 557 III-35 2.82 542 III-36 1.64 601 III-37 2.69 544 111-90 2.43 477 111-91 1.78 494 III-92 1.79 536 0 III-93 2.36 451 III-94 2.15 437 III-95 2.38 518 III-96 2.46 532 III -97 1.54 546 298 III-98 1.53 (?+2?)2+ 111-273 2.16 519 I 0 111-274 1 .95 533 111-275 2.10 495 111-276 2.03 493 111-277 2.08 605 111-278 2.15 496 111-279 1 .50 526 111-280 1 .79 533 111-281 1.76 550 111-592 1 .81 571 111-593 1.83 622 111-594 1.94 560 111-595 1.66 526 111-596 2.01 585 11-597 2.05 595 11-598 1.93 504 11-599 2.17 595 * utilizando NaOMe en lugar de aminas (E-3) ** utilizando fenoles en lugar de anilinas A-1 Esquema de reacción D Compuestos de Ejemplo de tipo IV: Los compuestos de Ejemplo IV se diferencian de los del tipo III por un enlace invertido de amida entre el anillo de seis miembros (hetero-) aromático central y el radical R2 (Esquema de reacción D). El acceso a estos compuestos tiene lugar metódicamente, de forma análoga a los compuestos III, no obstante están invertidas las reactividades de manera correspondiente en los componentes de precursores E-4 y E-5 (para la síntesis de A-3, véase el Esquema de reacción B) o A-4 (comparado con E-1 y E-2 o A-2, véanse los Esquemas de reacción A y C).

Para el tipo de compuesto IV son posibles, por ejemplo, las dos siguientes dos vías de síntesis: Partiendo de P-3A, se sustituye la posición 8 por los componentes A-3 o A-4 anilínicos, de preferencia en condiciones catalizadas básicas a temperatura elevada.

Respecto al uso de A-3 (vía de síntesis 1) se remite a las realizaciones en relación con el Esquema de reacción C (vía de síntesis 1 a través del compuesto intermedio Z-12) (subsiguiente sustitución con E-3 tras activación oxidativa del grupo metilsulfanilo; para la síntesis de los componentes A-3, véanse las realizaciones en el Esquema de reacción B).

En el caso de utilizar A-4 (vías de síntesis 2 y 3) se incorpora primeramente sólo el anillo central de fenilo o heteroarilo y el precursor de un fragmento de enlazador (nitro ? amino) del posterior enlazador L2. Con el compuesto intermedio Z-24 resultan las posibilidades alternativas de oxidar/activar el grupo metilsulfanilo, sustituirlo luego con un componente E-3 y, a continuación, tras la reducción, introducir el radical R2 (a través del componente E-5) (vía de síntesis 2) o llevar a cabo, primeramente, una reducción y acoplamiento con amida y después la sustitución nucleófila mediante E-3, tras activación oxidativa (vía de síntesis 3).

Tanto el radical R1 como el radical R2 de compuestos IV de acuerdo con la invención pueden modificarse en otras etapas de reacción, no representadas, obteniéndose otros compuestos IV de acuerdo con la invención.

En el caso de estas etapas de reacción puede tratarse de reacciones de sustitución, alquilación, acilación o adición. a) Protocolo para la síntesis de Z-24a: 8-cloro-2-metilsulfanil-pirimido [5,4-d] pirimidina P-3a (3 g, 14.11 mmol) y nitroanilina A-4a (2.21 g, 14.53 mmol) se disponen en dioxano (25 mL) y DIPEA (3.393 mL, 18.34 mmol) y se agitan durante una noche a reflujo. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se suspende en MeOH, el precipitado resultante se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-24a (HPLC-MS: tRet = 2.05 minutos; MS (M+H)+ = 329).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-24a se obtienen otros compuestos intermedios Z-24 por reacción de componentes A-4 con P-3a. b) Protocolo para la síntesis de Z-26a: Z-24a Z-26a Z-24a (5 g, 14.47 mmol) se recoge en DCM (50 mL), se mezcla a TA con mCPBA (3.24 g, 14.47 mmol) y se agita durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se separa por filtración, el filtrado se diluye con DCM y se lava 3 veces con solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se separa por filtración, se concentra y se obtiene Z-25a. Z-25a se hace reaccionar directamente sin purificación ulterior (contenido en sulfóxido/sulfona aprox. 85 %). Sulfóxido/sulfona Z-25a (al 85%, 1 g, 2.47 mmol) y /V-metilpiperazina E-3a (4.381 mL, 3.95 mmol) se disponen en dioxano (6 mL). A esta suspensión se añade gota a gota TEA (718 pL, 4.94 mmol), a continuación se calienta hasta 60 °C y se agita durante 1 h. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se suspende con PrOH/agua, se filtra y se seca. El precipitado se purifica por cromatografía a través de NP con DCM/MeOH (9:1 ) y se obtiene Z-26a (HPLC-MS: tRet = 1.96 minutos; MS (M+H)+ =381 ).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-26a se obtienen otros compuestos intermedios Z-26 por oxidación de componentes Z-24 y reacción con aminas E-3. Otros compuestos intermedios Z-26 se obtienen mediante reacción con alcoholes E-3 (en forma de sus alcoholatos), p. ej. con metanolato de sodio. c) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo IV-1 : IV-1 El compuesto nitro Z-26a (490 mg, 1.29 mmol) se recoge en EtOH (10 mL), se mezcla con cloruro de amonio (34 mg, 0.64 mmol) en agua (10 ml_) y se calienta hasta 60 °C. A esta temperatura se añade en porciones polvo de hierro (719 mg, 12.88 mmol) y se agita durante otras 1.5 h a 60 °C. Después del enfriamiento, se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM/MeOH, el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene Z-27a (HPLC-MS: tpet = 1.64 minutos; MS (M+H)+ =351). Ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico E-5b (62 mg, 0.29 mmol) se recoge en NMP (750 µ[_) y se mezcla con DIPEA (166 µ?_, 1.03 mmol) y HATU (147 mg, 0.39 mmol). Después de 1 h, se añade anilina Z-27a (90 mg, 0.26 mmol) y se agita a TA. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa y se obtiene el compuesto del Ejemplo IV-1 (HPLC-MS: tRet = 2.17 minutos; MS (M+H)+ =553). d) Protocolo para la síntesis de Z-29a: 2-24a Z-28a Z-29a El compuesto nitro Z-24a (2.96 g, 9.02 mmol) se recoge en dioxano (100 mL), se mezcla con cloruro de amonio (241 mg, 4.51 mmol) en agua (100 ml_) y se calienta hasta 70 °C. A esta temperatura se añade en porciones polvo de hierro (5.04 g, 90.2 mmol) y se agita durante otras 5 h a 70 °C. Después del enfriamiento, se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM/MeOH, el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene Z-28a (HPLC-MS: tRet = 1.70 minutos; MS (M+H)+ =299). Ácido benzoico E-5c (1 g, 5.29 mmol) se recoge en NMP (10 mL) y se mezcla con DIPEA (3.415 mL, 21.14 mmol) y HATU (3.02 g, 7.93 mmol). Después de 1 h, se añade anilina Z-28a (1.58 g, 5.29 mmol) y se agita a TA. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado resultante se separa por filtración, se continúa lavando varias veces con agua, a continuación se seca y se obtiene Z-29a (HPLC-MS: tRet = 2.16 minutos; MS (M+H)+ =470).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-29a se obtienen otros compuestos intermedios Z-29 por reducción de componentes Z-24 y re e) Protocolo para la síntesis del compuesto del Ejemplo IV-2: IV-2 Z-29a (1.91 g, 4.07 mmol) se suspende en DCM (40 ml_), se mezcla a O °C con mCPBA (950 mg, 4.23 mmol) y se agita durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava 2 veces con solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se separa por filtración, se concentra y se obtiene Z-30a.

Sulfóxido/sulfona Z-30a (1.39 g, 2.86 mmol) se dispone en dioxano (10 mL) y se mezcla con TEA (1.607 mL, 1 1.45 mmol). A esta suspensión se añade gota a gota morfolina E-3b (250 µ?, 2.86 mmol), se calienta hasta 60 °C y se agita durante 4 h. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se disuelve con DMF, se purifica mediante HPLC preparativa y se obtiene el compuesto del Ejemplo IV-2 (HPLC-MS: tRet = 2.09 min; MS (M+H)+ =509).

Análogamente a los protocolos a) a c) (vía de síntesis 2) o a), d) y e) (vía de síntesis 3), así como de la vía de síntesis 1 representada se preparan, junto a IV-1 y IV-2, además, los siguientes compuestos IV-3 a IV-68 de acuerdo con la invención (Tabla 4) acción con ácidos E-5.

Tabla 4 Compuestos de Ejemplo IV- 1 a IV-52 asi como IV-C7 y IV-68 Compuestos de Ejemplo IV-53 a IV-6S * utilizando NaOMe en lugar de aminas (E-3) ** mediante acoplamiento de un ácido sulfónico en lugar de ácido carboxílico E-5 al compuesto intermedio Z-27 Esquema de reacción E ( ' = grupo protector de carboxilo habitual, Compuesto de Ejemplo de tipos V y VI: En el caso de los compuestos de tipos V y VI se trata de pirimidopirimidinas monosustituidas en la posición 8 (Esquema de reacción E).

Partiendo de 4,8-dicloro-pirimido [5,4-cfl pirimidina P-4a se sustituye un átomo de cloro de modo nucleófilo con los componentes anilínicos A-1 (vía de síntesis 1 ), A-2 (vía de síntesis 2) o A-3 (vía de síntesis 3), mientras que el otro átomo de cloro se separa de forma reductiva.

La sustitución con A-1 o A-2 para dar los compuestos intermedios Z-31 o Z-32 discurre de forma equiparable a las etapas parciales representadas en el Esquema de reacción A o C (reacciones para dar los compuestos intermedios Z-2, Z-3, Z-12 o Z-14). Mientras que a partir de Z-31 se pueden obtener directamente los compuestos de Ejemplo V (reducción), para la síntesis partiendo de Z-32 son necesarias, aparte de la reducción, además una saponificación y un acoplamiento con amida con aminas E-2.

Mediante el uso de las anilinas A-3 se obtienen, después de la reducción del compuesto intermedio Z-36, compuestos de Ejemplo VI con un enlace amida invertido (respecto a la síntesis de A-1 o A-3, véanse las realizaciones para el Esquema de reacción A o B). a) Protocolo para la síntesis de P-4a: P-4a Se dispone 4,8-dihidroxipirimidopirimidina (2.0 g, 12 mmol). Se añaden oxicloruro de fósforo (7.0 mL, 76 mmol) y cloruro de potasio (2,6 g, 35 mmol). Finalmente, se agrega en porciones pentacloruro de fósforo (6.2 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 d a 130 °C y durante 1.5 d a TA. El POCI3 en exceso se separa por destilación y el residuo se mezcla con agua y se extrae agitando varias veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se mezclan con MgS04, se filtran sobre gel de sílice y se continúan lavando con DCM. El filtrado se concentra lentamente hasta aprox. 15 mL. El precipitado resultante se filtra con succión y se obtiene P-4a (HPLC-MS: MS (M+H)+ b) Protocolo para la síntesis de Z-31a : P-4a Z-31a Se dispone 4,8-dicloropirimidopirimidina P-4a (100 mg, 0.50 mmol), bajo enfriamiento con hielo, en THF (2 mL). Se añaden anilina A-1d (195 mg, 0.50 mmol) y DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante una noche hasta TA y se agita. Para el tratamiento, se mezcla con un poco de acetonitrilo. El precipitado se separa por filtración, se seca y se obtiene Z-31a.

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-31a se obtienen otros compuestos intermedios Z-31 por reacción de componentes A-1 con P-4a. c) Protocolo para la síntesis de Z-32a: Se dispone 4,8-dicloropirimidopirimidina P-4a (1.0 g, 4.98 mmol) en THF (20 mL) y se enfría en un baño de hielo. Anilina A-2a (840 mg, 4.98 mmol) se añade en porciones. La mezcla de reacción se combina con DI PEA (940 pL, 5.49 mmol) y se calienta durante una noche a TA y se agita. Para el tratamiento, se concentra hasta sequedad, se recoge en acetonitrilo y se trata durante 5 min en un baño de ultrasonidos. El precipitado se separa por filtración, se continúa lavando con una mezcla de agua y acetonitrilo (1 :1), se seca y se obtiene Z-32a (HPLC-MS: tRet = 1.83 min; MS (M+H)+ = 330).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-32a se obtienen otros = 200/202/204). Compuestos intermedios Z-31 por reacción de componentes A-2 con P-4a. d) Protocolo para la síntesis de Z-33a: Z-32a Z-33a Z-32a (1.25 g, 3.79 mmol) se suspende en MeOH (130 mL), se mezcla con níquel Raney y se hidrogena durante una noche a 2 bares. La mezcla de reacción se separa por filtración del catalizador, se concentra hasta sequedad y se obtiene Z-33a (HPLC-MS: tRet = 1.58 min; MS (M+H)+ = 296), el cual se hace reaccionar ulteriormente sin tratamiento adicional (pureza, aprox. 80 %).

Análogamente al protocolo para la síntesis de Z-33a se obtienen otros compuestos intermedios Z-33 por reducción de compuestos intermedios Z- e) Protocolo para la síntesis del compuesto de Ejemplo V-1 V-1 Ester Z-33a (al 80 %, 817 mg, 2.21 mmól) se mezcla con una solución metanólica de LiOH (270 mg, 11.05 mmol de LiOH en 35 mL de MeOH). La mezcla de reacción se agita durante la noche a 60 °C. Para la elaboración, se diluye con 15 mL de agua y se extrae 1 vez con agitación con DCM. La fase acuosa se lleva a pH ácido con solución de HCI 2N y se extrae 5 veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se extraen 1 vez con agitación con solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, concentran y se obtiene Z-34a (HPLC-MS: tRet = 0.11 minutos; MS (M+H)+ =282). Ácido benzoico Z-34a (462 mg, 1.64 mmol) se suspende en cloruro de tionilo (10 mL, 134 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a reflujo y durante una noche a 60 °C. El cloruro de tionilo en exceso se separa por centrifugación y se seca en condiciones azeótropas 1 vez con tolueno. El cloruro de ácido Z-35a se emplea ulteriormente de forma directa. 3-amino-5-ferc.-butilisoxazol E-2d (58 mg, 0.40 mmol) se dispone en DCM (4 mL), se mezcla con piridina (200 µ?_, 2.47 mmol) y se enfría en un baño de hielo. A continuación, se añade una solución del cloruro de ácido Z-35a (120 mg, 0.40 mmol) en 3 mL de DCM. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA. Para el tratamiento, se diluye con agua, el DCM se separa por centrifugación, se lleva a solución con DMF y se cromatografía mediante RP-MPLC (7 % a 90 % de acetonitrilo). Las fracciones que contienen producto de V-1 (HPLC-MS: tRet = 1.94 min; MS (M+H)+ = 404) se mezclan con solución de HCI 2N y se liofilizan.

Análogamente a los protocolos a) y c) a e) (vía de síntesis 2) o a la vía de síntesis 1 representada se preparan, junto a V-1 , además los siguientes compuestos V-2 a V-10 de acuerdo con la invención (Tabla 5).

El tipo de compuesto VI se sintetiza conforme a la vía de síntesis 3 representada. Tabla 5 Compuestos de Ejemplo V-1 a V-10 N° Estructura tRet.

(HPLC) MS (M+H)+ V-1 1.94 404 Esquema de reacción F Z-36 VIII vía de síntesis 4 Compuestos de Ejemplo de tipos VII y VIII: En el caso de compuestos de tipos VII y VIII se trata de pirimidopirimidinas disustituidas en las posiciones 4 y 8 (Esquema de reacción F).

Partiendo de 4,8-dicloro-pirimido [5,4-d] pirimidina P-4a (vía de síntesis 4 ? Z-37) o de los compuestos intermedios Z-31 , Z-32 o Z-36 (compárese su síntesis a partir de P-4a conforme al Esquema de reacción E) se sustituyen los átomos de cloro en la posición 4 con R3-H (amoniaco, metilamina o agua/hidróxido). Las etapas de la reacción restantes conformes al Esquema de reacción F corresponden a las ya precedentemente descritas. a) Protocolo para la síntesis de VII-1: Z-31b VII-1 La sustancia Z-31b (al 34 %, 141.0 mg, 0.109 mmol) se mezcla con metilamina (2M en THF, 1 mL). La mezcla de reacción se agita durante 20 min a TA. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se disuelve con DMSO, se purifica mediante HPLC preparativa y se obtiene el compuesto del Ejemplo VII-1 (HPLC-MS: tRet = 1.85 minutos; MS (M+H)+ =433). b) Protocolo para la síntesis de Z-42a: P-4 A-4a Z-42a Se dispone 4,8-dicloropirimidopirimidina P-4a (2.0 g, 9.95 mmol) en dioxano (40 mL) y se enfría en un baño de hielo. La anilina A-4a (1.514 g, 9.95 mmol) se recoge en 20 mL de dioxano y se añade gota a gota a la solución de 4,8-dicloropirimidopirimidina. Después se añade dihidrógeno-fosfato potásico trihidrato (3 M, 6.633 mL, 19.89 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta TA y se agita durante la noche a 65 °C. Para el tratamiento, se enfría y se concentra. El residuo se disuelve en DCM y se lava 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se separa por filtración, se concentra y se obtiene Z-42a (HPLC-MS:tRet = 1.81 min; MS (M+H)+ = 317). c) Protocolo para la síntesis de Z-43a: Z-42a Z-43a La sustancia Z-42a (100 mg, 0.32 mmol) se mezcla con metilamina (2M en THF, 2 mL). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a TA. El precipitado resultante se separa por filtración, se continúa lavando con un poco de THF, se seca en vacío y se obtiene Z-43a (HPLC-MS: ÍRet = 1 68 minutos; MS (M+H)+ =312). d) Protocolo para la síntesis de VIII-1 : Z-43a Z-44a VIII-1 El compuesto nitro Z-43a (80 mg, 0.26 mmol) se recoge en EtOH (2 mL), se mezcla con cloruro de amonio (7 mg, 0.13 mmol) en agua (2 mL) y se calienta hasta 75 °C. A esta temperatura se añade en porciones polvo de hierro (72 mg, 1.29 mmol) y se agita durante otra hora a 75 °C. Después del enfriamiento, se filtra sobre gel de sílice, se continúa lavando con DCM/MeOH (9:1 ), el filtrado obtenido se seca en el evaporador rotatorio y se obtiene Z-44a (HPLC-MS: tRet = 1.25 min; MS (M+H)+ =282). Ácido benzoico E-5c (40 mg, 0.21 mmol) se recoge en DCM (1 mL) y se mezcla con DIPEA (109 µ?_, 0.63 mmol) y HATU (88 mg, 0.23 mmol). Después de 15 min, se añade anilina Z-44a (60 mg, 0.21 mmol) y se agita a TA. Para el tratamiento, se concentra, el residuo se disuelve con DMSO, se purifica mediante HPLC preparativa y se obtiene el compuesto del Ejemplo VIII-1 (HPLC-MS: = 1 -78 min; MS (M+H)+ =453).

Tabla 6 Compuestos de Ejemplo Vll-1 Compuestos de Ejemplo VIII-1 a VIII-3 Otras indicaciones para los Esquemas de reacción A a F y todos los tipos de compuestos de Ejemplo (I a VIII): Para la síntesis de compuestos (1) de acuerdo con la invención son necesarios, en particular, los precursores claves E-1 , E-2, E-3, E-4, E-5, A-2 y A-4. El acceso a estos compuestos de partida se efectúa de múltiples maneras. Un considerable número de componentes de la síntesis de este tipo se puede adquirir en el comercio o se pueden preparar por el experto en la materia con métodos rutinarios. Además de ello, estos componentes y su preparación son conocidos por el estado de la técnica o se pueden llevar a cabo de forma rutinaria análogamente a métodos en el estado conocido de la técnica o se pueden basar en éstos. A ellos pertenecen, en particular, métodos que se publicaron en los siguientes documentos: WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 , US 2006/100204, WO 2008/003770, WO 2005/023761 , WO 2008/021388, WO 2007/075896, WO 2007/056016, WO 2008/089034, WO 2009/003999 y WO 2009/003998.

Para los precursores A-4 existe alternativamente, además, la posibilidad de obtener éstos a partir de los ácidos nitro A-6 aromáticos mediante la degradación de Curtius: Para la incorporación de unidades de enlazador L2, que son distintas de -C(O) NH- y -NHC(O) -, se pueden transformar, de forma rutinaria, los componentes de la síntesis requeridos. Así, p. ej., en lugar de ácidos carboxílicos se pueden utilizar ácidos sulfónicos para la síntesis de las correspondientes sulfonamidas. Enlazadores de urea resultan mediante la reacción de isocianatos con aminas o de la unión de dos aminas a través de un biselectrófilo de carbonilo (p. ej. CDI, trifosgeno).

Los siguientes ejemplos describen la acción biológica de los compuestos conformes a la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos. Los compuestos de la fórmula general (1) se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se han de resaltar aquellas posibilidades de aplicación en las cuales interviene la inhibición de enzimas de señal específicas, en especial la acción inhibidora sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras células tales como, por ejemplo, células endoteliales.

Ensayo de quinasas B-Raf (V600E) En una serie de diluciones se disponen 10 pL de solución de sustancia de ensayo en una placa de múltiples pocilios. La serie de diluciones se selecciona de forma tal que, por lo general, se cubre un intervalo de concentraciones de 2 µ? a 0.1 19 nM o bien 0.017 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 2 µ? se puede modificar a 50 µ?, 10 µ? ó 0.4 µ? ó 0.2857 µ? y se sigue diluyendo de manera correspondiente. La concentración final de DMSO es del 5 %. Se pipetean 10 pL de la solución de B-Raf (V600E)-quinasa (que contiene 0.5 ng de B-Raf (V600E)-quinasa en 20 mM de TrisHCI pH 7.5, 0.1 mM de EDTA, 0.1 mM de EGTA, 0.286 mM de ortovanadato de sodio, 10 % de glicerina, 1 mg/mL de albúmina de suero bovino, 1 mM de ditiotreito) y se incuban durante 24 h a TA bajo agitación. La reacción de quinasa se inicia por adición de 20 µ?_ de solución de ATP [concentración final: 250 µ? de ATP, 30 mM de TrisHCI pH 7.5, 0.02 % de Brij, 0.2 mM de ortovanadato de sodio, 10 mM de acetato de magnesio, 0.1 mM de EGTA, cóctel de fosfatasa (Sigma n° P2850, dilución recomendada por el fabricante), 0.1 mM de EGTA], así como 10 pL de solución de MEK1 [que contiene 50 ng de MEK1 biotinilado (preparado a partir de MEK1 purificado según un procesó estándar, por ejemplo con reactivo EZ-Link Sulfo-NHS-LC-biotina, Pierce 21335) y se lleva a cabo durante 60 min a TA bajo agitación constante. La reacción se detiene con la adición de 12 pL de una solución 100 mM de EDTA y se sigue incubando durante otros 5 min. 55 µ?_ de la solución de reacción se transfieren a una placa recubierta con estreptavidina (por ejemplo, Streptawell HighBond, Roche n° 11989685001) y se agita ligeramente durante 1 h a TA, para unir el MEK1 biotinilado a la placa. Tras retirar el líquido se lava la placa cinco veces con 200 pL de 1x PBS cada vez y se añaden 100 pide solución de anticuerpos primarios más anticuerpos secundarios marcados con europio [Antifosfo-MEK (Ser217/221), Señalización de células, n° 9121 y anticuerpo anti-conejo de cabra marcado con Eu-N1 , Perkin Elmer, n° AD0105], el anticuerpo primario se diluye 1 :2000 y el anticuerpo secundario se diluye hasta 0.4-0.5 pg/mL en tampón Delfia Assay (Perkin Elmer, n° 1244-111). Tras agitar durante 1 h a TA se vierte la solución y se lava cinco veces con 200 µ?_ de tampón de lavado Delfia cada vez (Perkin Elmer n° 4010-0010/n° 1244-114). Tras añadir 200 µ?_ de solución de mejora (Perkin Elmer, n° 4001 -0010/n° 1244-105) se agita durante 10 min a TA y luego se mide en un Wallac Víctor con el programa„Delfía Time Resolved Fluorescence (Europium) ". De estas curvas de dosis-efecto, se calculan valores de CI5o por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).

En la Tabla 7 se recogen los valores Cl50 calculados con el test de B-RAF- quinasa precedente para los compuestos de acuerdo con la invención. Tabla 7 N° Cl50 [nM) 1-1 26 I-2 9 I-3 9 I-4 7 I-5 5 I-6 68 I-7 3 I-8 2 I-9 3 1-10 1 1-11 1 1-12 2 1-13 4 1-14 3 1-15 1 1-16 1 1-17 1 1-18 3 1-19 57 I-20 50 1-21 22 I-22 13 I-23 14 I-24 9 1-25 3 1-26 70 1-27 83 1-28 13 1-29 15 1-30 35 1-31 58 1-32 14 1-33 12 1-34 2 1-35 2 1-36 4 1-37 4 1-38 6 1-39 5 1-40 3 N° Cl50 [nM] 1-41 5 I-42 9 I-43 4 I-52 55 I-53 21 I-54 5 I-55 <1 5 I-56 <1 I-57 <1 I-58 1 I-59 1 I-60 <1 1-61 <1 I-62 2 I-63 1 I-64 <1 I-65 <1 I-66 <1 I-67 3 I-68 <1 I-69 2 I-70 3 1-71 7 I-72 12 I-73 2 I-74 3 15 I-75 54 I-76 1 I-77 2 I-78 8 I-79 19 I-80 2 1-81 3 I-82 676 I-83 2203 20 I-84 11 I-85 7 I-86 4 I-87 9 I-88 10 11-1 26 II-2 41 II-3 50 II-4 81 II-5 50 II -6 96 N° Cl50 [nM] 11-7 15 11-8 2 11-9 24 11-10 25 11-11 20 11-12 7 5 11-13 7 11-14 4 11-15 40 11-16 45 11-17 13 11-18 9 11-19 9 111-1 2 III-2 <1 III-3 1 18 III-4 2 III-5 2 III-6 7 III-7 1 III-8 3 III-9 7 111-10 6 111-11 4 111-12 2 15 111-13 9 111-14 3 111-15 5 111-16 2 111-17 3 111-18 4 111-19 1 III-20 3 111-21 20 3 III-22 6 III-23 7 III-24 5 III-25 2 III-26 24 III-27 8 III-28 3 III-29 2 III-30 2 111-31 <1 N° Clso [nM] 111-32 1 111-33 1 111-34 2 111-35 5 111-36 3 111-37 4 111-38 5 111-39 2 111-40 2 111-41 1 III-42 64 III-43 972 III-44 >2000 III-45 283 III-46 451 III-47 95 III-48 >1000 III-49 587 III-50 5 111-51 381 III-52 2231 III-53 318 III-54 543 III-55 >150 III-56 1989 III-57 1827 III-58 88 III-59 835 III-60 230 111-61 2242 III-62 546 III-63 13 III-64 >1000 III-65 4171 III-66 1 139 III-67 5 III-68 8 III-69 6 III-70 4 111-71 3 III-72 4 III-73 4 III-74 1 III-75 1 III-76 1 1 III-77 2 N° CUo [nM] 111-78 2 111-79 1 111-80 6 111-81 2 III-82 20 III-83 8 III-84 2 5 III-85 7 III-86 <r III-87 3 III-88 5 III-89 4 III-90 5 111-91 1 III-92 1 III-93 1 III-94 6 III-95 2 III-96 2 III-97 4 III-98 2 III-99 5 111-100 4 111-101 1 111-102 4 111-103 2 15 111-104 1 111-105 3 111-106 2 111-107 1 111-108 <1 111-109 2 111-110 1 111-111 <1 111-112 2 111-113 2 111-114 2 111-115 2 111-116 <1 111-117 2 111-118 2 111-119 3 111-120 3 25 111-121 2 111-122 2 N° Cl50 [nM] 111-123 <1 111-124 3 111-125 4 111-126 <1 111-127 3 111-128 3 5 111-129 2 111-130 3 111-131 2 111-132 <1 111-133 <1 111-134 2 111-135 4 111-136 3 111-137 3 111-138 <1 111-139 3 111-140 5 111-141 2 111-142 3 111-143 2 111-144 <1 111-145 2 111-146 , <1 111-147 1 15 111-148 1 111-149 <1 111-150 2 111-151 1 111-152 <1 111-153 <1 111-154 4 111-155 2 111-156 <1 111-157 3 111-158 7 111-159 5 111-160 3 111-161 6 111-162 <1 111-163 9 111-164 2 111-165 <1 111-166 4 25 111-167 5 N° Cl50 [nM] 111-168 <1 111-169 1 111-170 <1 111-171 3 111-172 2 111-173 1 111-174 2 111-175 <1 111-176 4 111-177 4 111-178 2 111-179 >7000 111-180 3 111-181 17 111-182 245 111-183 >15000 111-184 2880 111-185 >15000 111-186 26 111-187 >2000 111-188 104 111-189 > 15000 111-190 1535 111-191 > 15000 111-192 2 111-193 > 15000 111-194 >2000 111-195 59 111-196 16 111-197 > 15000 111-198 1 1 111-199 23 III-200 971 111-201 > 10000 III-202 >2000 III-203 > 10000 III-204 4 III-205 >2000 III-206 2 III-207 1 1 III-208 >2000 III-209 162 111-210 >2000 111-211 4 111-212 > 15000 N° Cl50 [nM] 111-213 3 111-214 56 111-215 >10000 111-216 3 111-217 2 111-218 293 111-219 8 III 220 5 111-221 171 III-222 <1 III-223 15 III-224 <1 III-225 2 III-226 101 MI-227 41 III-228 5 III-229 1 III-230 6 111-231 29 III-232 4 III-233 571 III-234 15 III-235 2 III-236 1124 III-237 2 III-238 87 III-239 6 III-240 4 111-241 48 III-242 19 III-243 <1 III-244 <1 III-245 460 III-246 29 III-247 1 III-248 2 III-249 10 III-250 40 111-251 19 III-252 8 III-253 269 III-254 2000 MI-255 23 III-256 15000 III-257 61 N° Cl50 [nM] 111-258 15000 111-259 505 111-260 2000 111-261 <1 III-262 9 III-263 15 III-264 2600 III-265 4 III-266 1 III-267 836 III-268 120 III-269 33 III-270 20 111-271 10 III-272 2 III-273 31 III-274 3 III-275 2 III-276 6 III-277 23 III-278 88 III-279 6 III-280 10000 111-281 5 III-282 1400 III-283 3 III-284 3 III-285 274 III-286 3 III-287 1 III-288 2 III-289 13 III-290 1 111-291 21 III-292 36 III-293 7 III-294 1 III-295 17 III-296 198 III-297 1 III-298 1 III-299 5 III-300 4 111-301 <1 III-302 1 15 N° Clso [nM] 111-303 7 111-304 <1 111-305 2 111-306 4 111-307 114 111-308 47 5 111-309 4 111-310 50 111-311 2 111-312 27 111-313 200 111-314 9 111-315 <1 111-316 3 111-317 14 111-318 2 111-319 1 III-320 2 111-321 <1 III-322 1 III-323 1 1 III-324 55 III-325 1400 III-326 292 III-327 56 III-328 15 442 III-329 17 III-330 6 111-331 10 III-332 4 III-333 56 III-334 10 III-335 8 20 III-336 140 III-337 2 III-338 41 MI-339 1 III-340 4 111-341 <1 III-342 2121 III-343 2 III-344 7 III-345 1 III-346 7000 5 15 20 N° Cl50 [nM] 111-442 1 111-443 1 111-444 4 111-445 2 111-446 6 111-447 13 111-448 8 5 111-449 3 111-450 3 111-454 4 111-455 8 111-456 3 111-457 4 111-458 1 111-459 2 111-460 4 111-461 2 III-462 1 III-463 2 III-465 2 III-467 2 III-468 <1 III-469 <1 III-470 2 111-471 4 III-472 2 15 III-473 1 III-474 1 III-476 17 III-480 4 111-481 1 III-482 4 III-483 1 III-484 3 III-485 3 20 III-486 4 III-487 13 MI-488 6 III-489 1 III-490 2 111-491 2 III-492 2 III-493 5 III-494 4 III-495 2 III-496 2 N° Cl50 [nM] 111-497 2 111-499 3 111-500 <1 111-501 25 III-502 8 III-503 1 5 III-504 2 III-505 49 III-506 4 III-507 1 III-508 3 III-509 5 111-510 <1 111-511 4 111-512 2 111-513 1 111-514 1 111-515 <1 111-516 <1 111-517 3 111-518 2 111-519 <1 III-520 2 111-521 2 III-522 3 15 lli-523 1 III-524 3 III-525 3 III-526 4 III-527 <1 III-528 2 III-529 3 III-530 582 111-531 13 III-532 2 20 III-533 6 III-534 106 MI-535 4 III-536 1 III-537 12 III-538 10 III-539 2 III-540 5 111-541 15 III-542 12 N° Clso [nM] 111-543 3 111-544 1 111-545 2 111-546 4 111-547 <1 111-548 3 5 111-549 8 111-550 4 111-551 1 III-552 17 III-553 2 III-554 3 III-555 18 III-556 7 III-557 4 III-558 23 III-559 14 III-560 7 111-561 9 III-562 1 III-563 2 III-564 1 III-565 1 1 III-567 2 III-568 1 15 III-569 2 III-570 <1 111-571 2 III-572 1 III-575 3 III-577 2 III-580 28 111-581 33 III-582 74 III-583 32 III-584 18 III-585 27 III-586 193 III-587 65 111-591 1 III-592 <1 III-593 1 III-594 1 25 III-595 1 N° Cl50 [nM] 111-596 2 111-597 5 111-598 <1 111-599 1 111-600 3 5 111-601 6 III-602 9 III-603 1 III-604 3 III-605 6 III-606 3 III-607 1 III-608 7 IV-1 13 IV-2 <1 IV-3 12 IV-4 44 IV-5 129 IV-7 1 IV-10 221 IV-12 1 IV-13 3 IV-15 3 IV-18 9 15 IV-22 2 IV-23 4 IV-24 72 IV-26 2 IV-27 1 IV-28 1 IV-29 1 IV-30 <1 IV-31 5 IV-32 1 20 IV-33 2 IV-34 2 IV-35 2 IV-36 4 IV-37 1 IV-38 2 IV-39 4 IV-40 2 IV-42 13 IV-46 3 N° Cl50 [nM] IV-50 59 IV-53 10000 IV-54 10000 IV-55 10000 IV-56 10000 IV-57 10000 IV-58 49 IV-59 2000 IV-60 2000 IV-61 10000 IV-62 2000 IV-63 595 IV-64 521 IV-65 2000 IV-66 10000 IV-67 2 IV-68 3 V-1 2 V-8 4 V-9 5 V-10 14 VII-1 1 VIII-1 <1 VIII-2 30 VIII-3 13 Medición de la inhibición de la proliferación en células de melanoma humanas cultivadas (SK-MEL-28, mutadas con B-RAFV600E) Para medir la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, se cultivan células de la línea celular de melanoma SK-MEL-28 [American Type Culture Collection (ATCC)] en medio MEM, suplementado con 10 % de suero de ternero fetal, 2 % de bicarbonato de sodio, 1 mM de piruvato de sodio, 1 % de aminoácidos no esenciales (por ejemplo, de Cambrex, n° BE13-1 14E) y 2 mM de glutamina. Se incorporan células SK-MEL28 en placas de 96 pocilios de fondo plano en una densidad de 2500 células por pocilio en medio MEM suplementado (ver arriba) y se incuba durante la noche en una incubadora (a 37 °C y 5 % de CO2). Las sustancias activas se vierten en las células en diferentes concentraciones, de modo que se cubre un intervalo de concentraciones de 50 µ? a 3.2 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 50 µ? se puede modificar a 10 ó 2 µ? y se sigue diluyendo de manera correspondiente (hasta 0.6 nM ó 0.12 nM). Después de un período de incubación de otras 72 h, se añaden a cada pocilio 20 pL de reactivo AlamarBIue (Serotec Ltd., n° BUF012B) y las células se incuban durante otra 3-6 h. El cambio del color del reactivo AlamarBIue se determina en un espectrofotómetro de fluorescencia (por ejemplo, Gemini, Molecular Devices). Los valores de EC50 se calculan por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).

Medición de la inhibición de la proliferación en células de melanoma humanas cultivadas (A375 mutadas con B-RAFV600E) Para medir la proliferación de células tumorales humanas, se cultivan células de la línea celular de melanoma A375 [American Type Culture Collection (ATCC)] en medio DMEM, suplementado con 10 % de suero de ternero fetal y 2 % de bicarbonato de sodio. Las sustancias de ensayo se testan en células A375 de manera correspondiente al protocolo para células SK-MEL28 (véase antes), sembrando, sin embargo, 5000 células por cada pocilio.

La mayor parte de los compuesto de Ejemplo de los tipos I a VIII (Tablas 1 a 6) muestran, en el test de proliferación celular A375 y SK-MEL-28 una actividad de buena a muy buena, es decir, un valor CE50 menor que 5 µ?, por norma general menor que 1 µ?.

Las sustancias activas se distinguen, en líneas de células que no presentan mutación alguna B-RAF, presentan una actividad antiproliferativa claramente menor, es decir que el valor de CE50 se encuentra, por norma general, en un factor de 10 más alto que el valor de CE50 de líneas de céluas mutadas con B-RAF.

La selectividad celular de las sustancias activas se manifiesta en que se correlaciona el valor de CE50 de la reducción fosfo-ERK y el valor de CE50 del efecto antiproliferativo en líneas de células mutadas con B-RAF.

Medición de la reducción de la señal fosfo-ERK en células de melanoma humanas cultivadas (mutadas con SK-MEL-28, B-RAFV600E) Para medir la reducción de la señal fosfo-ERK de células tumorales humanas cultivadas, se cultivan células de la línea celular de melanoma SK-MEL-28 [American Type Culture Collection (ATCC)] en medio MEM, suplementado con 10 % de suero de ternero fetal, 2 % de bicarbonato de sodio, 1 mM de piruvato de sodio, 1 % de aminoácidos no esenciales (por ejemplo, de Cambrex, n° BE13-1 14E) y 2 mM de glutamina. Se incorporan células SK-MEL28 en placas de 96 pocilios de fondo plano en una densidad de 7500 células por pocilio en medio MEM suplementado (ver arriba) y se incuba durante la noche en una incubadora (a 37 °C y 5 % de C02). Las sustancias activas se vierten a las células en diferentes concentraciones, de modo que se cubre un intervalo de concentraciones de 10 µ? a 2.4 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 10 µ? se modifica a 50 µ? ó 2.5 µ? y se sigue diluyendo de manera correspondiente (hasta 12.2 nM ó 0.6 nM). Después de un tiempo de incubación de otras 2 h, las células se fijan con formaldehído al 4 % y se permeabilizan con Tritón X-100 al 0.1 % en PBS. Se reduce la unión inespecífica a anticuerpos mediante incubación con polvo de leche desnatada al 5 %, disuelto en TBS-T. ERK fosforilado se detecta con un anticuerpo ERK1/2 anti-difosforilado monoclonal de ratón (de Sigma, n° M8159). Después de etapas de lavado con Tween 20 al 0.1 % en PBS se detecta el primer anticuerpo unido del segundo anticuerpo (IgG anti-ratón de conejo policlonal acoplado con peroxidasa de DAKO n° P0161). Después de otras etapas de lavado, se añade el sustrato (Solución de Sustrato de Peroxidasa TMB de Bender MedSystems n° BMS406). La reacción de color se detiene al cabo de algunos minutos con ácido fosfórico 1 M. La coloración se mide con un lector Spéctra max Plus de Molecular Devices a 450 nm. Los valores de EC50 se calculan por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).

Las sustancias de la presente invención son inhibidores de B-Raf-quinasas. Tal como se puede demostrar por medio de la coloración del ADN con posterior análisis de FACS o Cellomics Array Sean, la inhibición de la proliferación producida por los compuestos según la invención es ocasionada sobre todo por impedimento de la entrada en la fase de síntesis del ADN. Las células tratadas se detienen en la fase G1 del ciclo celular.

De forma correspondiente, los compuestos de acuerdo con la invención se ensayan en referencia a otras células tumorales. Por ejemplo, estos compuestos son activos en la línea de carcinoma de colon, p. ej. Colo205, y pueden emplearse en ésta y en otras indicaciones. Esto documenta la posibilidad de utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de distintos tipos de tumores.

Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con la invención, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, así como las sales de todas las formas previamente mencionadas son apropiados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal.

A enfermedades de este tipo pertenecen, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, HIV y sarcoma de Kaposi), enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, colitis, artritis, mal de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas), infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias, leucemias, linfoma y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y sarcomas), enfermedades cutáneas (por ejemplo, psoriasis), enfermedades basadas en hiperplasia que están caracterizadas por un aumento del número de células (por ejemplo, fibroblastos, hepatocitos, huesos y células de la médula ósea, cartílagos o células de la musculatura lisa o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia del endometrio)), enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, reestenosis e hipertrofia). Además, son de utilidad como protección de células proliferativas (por ejemplo, células del cabello, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra un daño del ADN por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento citostático.

Es posible tratar, por ejemplo, las siguientes enfermedades cancerosas con compuestos de acuerdo con la invención, pero sin estar limitado a ello: tumores cerebrales tales como, por ejemplo, neurinoma acústico, astrocitomas, tales como astrocitomas fibroquísticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplásico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor de la hipófisis, tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humano) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotrópica), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasmas), tales como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma del simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del cuerpo carotídeo, tumores en el sistema nervioso central tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemona, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores en el sistema nervioso central tales como tumores de cerebro y de médula espinal; cáncer intestinal tal como, por ejemplo, carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores del duodeno; tumores de los párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer de páncreas o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) tal como, por ejemplo, carcinoma bronquial de células pequeñas (carcinoma de las células en avena) y carcinomas bronquiales que no son de células pequeñas, tales como carcinoma de epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de pecho, como por ejemplo carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocítico y carcinoma papilar; linfomas no-Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphoms) tal como, por ejemplo linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphoms) de baja malignidad y mucosis fungoides; cáncer de matriz o carcinoma de endometrio o carcinoma del útero; síndrome de CUP (Cáncer of Unknown Primary - cáncer de origen desconocido); cáncer de ovario o carcinoma ovárico.como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de conducto biliar, tal como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículos tal como, por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tales como, por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (NHL) tales como leucemia linfática crónica, leucemia de células pilares, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe, tal como, por ejemplo, tumores de cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer óseo tal como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoide-osteoma, osteoblastoma, granuloma eosinófilo, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza-garganta tales como, por ejemplo, tumores de labios, lengua, paladar, suelo bucal, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivares, faringe, fosas nasales, fosas paranasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado, tal como, por ejemplo, el carcinoma de células hepáticas o el carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias tales como, por ejemplo, leucemias agudas tal como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielocítica aguda (AML); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mielocítica crónica (CML); cáncer de estómago o carcinoma de estómago tales como, por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma celular de anillos cerrados, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma no diferenciado; melanomas tales como, por ejemplo, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso maligno y melanoma acrolentiginoso; cáncer de ríñones tal como, por ejemplo, carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer de garganta o carcinoma de faringe tal como por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma orofaríngeo y carcinoma hipofaríngeo; retinoblastoma; cáncer de vagina o carcinoma vaginal; carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas, carcinomas en situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de glándula tiroides tales como, por ejemplo, carcinoma papilar, folicular y medular de tiroides, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma de células espinosas y carcinoma del epitelio escamoso de la piel; timomas, cáncer de uretra y cáncer de vulva.

Los nuevos compuestos se pueden usar para la prevención, el tratamiento a corto o a largo plazo de las enfermedades previamente mencionadas, eventualmente también en combinación con radioterapia o con otros compuestos del estado de la técnica tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación celular, sustancias antíangiogénicas, esferoides o anticuerpos.

Los compuestos de la fórmula general (1) se pueden usar solos o en combinación con otros principios activos de acuerdo con la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos.

Agentes quimioterapéuticos, que se pueden administrar en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención, comprenden, sin limitación, hormonas, análogos hormonales y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, lupro|ida), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, "factor de crecimiento derivado de plaquetas" y "factor de crecimiento de hepatocitos", inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos del "factor de crecimiento", anticuerpos del "receptor del factor de crecimiento" e inhibidores de la tirosina quinasa, tales como, por ejemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina tales como 5-fluoruracilo, capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalano, clorambucilo, busulfano, dácarbazina, ciclofosfamida ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como por ejemplo carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como, por ejemplo, etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecano, Irinotecano, conoxantrona) y diversos productos quimioterapéuticos como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero.

Formas de aplicación apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en especial, soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusión - y jugos para infusión, emulsiones o polvos dispersables. En este caso la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 - 90 % en peso, preferiblemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día.

Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, por mezcla del o de los principios activos con conocidos excipientes, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para obtener el efecto de depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos pueden constar también de varias capas.

De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, la envoltura de la gragea puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes arriba mencionados en el caso de los comprimidos.

Los jugos de los principios activos de acuerdo con la invención o bien las combinaciones de principios activos pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo, aromatizantes tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener auxiliares de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos.

Las soluciones para inyección e infusión se preparan de manera usual, por ejemplo, agregando agentes isotónicos, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, eventualmente usando emulsionantes y/o dispersantes, en donde por ejemplo, al usar agua como diluyente, se pueden usar eventualmente disolventes orgánicos tales como solubilizantes o bien diluyentes auxiliares, y se envasan en frascos para inyección o ampollas.

Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o bien combinaciones de principios activos se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes tal como lactosa o sorbita y envasándolos en cápsulas de gelatina.

Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcla con soportes previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol o bien con sus derivados.

Como excipientes se han de mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas .de piedra naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y sacarosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metílcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico). !_a aplicación se realiza de forma usual, con preferencia por vía oral o transdérmica, con preferencia especial por vía oral. En el caso de la aplicación oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, además de los vehículos mencionados, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros aditivos tales como almidón, con preferencia almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente para la compresión agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.

Para el caso de la aplicación parenteral, se pueden usar soluciones de los principios activos empleando materiales de soporte líquidos apropiados.

La dosis para la aplicación intravenosa es de 1-1000 mg por hora, con preferencia entre 5-500 mg por hora.

A pesar de ello, puede ser necesario desviarse eventualmente de las cantidades citadas, y ciertamente en función del peso corporal o, respectivamente del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación del mismo y del momento e intervalo con el cual tiene lugar la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos se tenga que sobrepasar el límite máximo anteriormente citado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin restringir su alcance.

Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido Principio activo de acuerdo con la fórmula (1) 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados.

B} Comprimidos por comprimido Principio activo de acuerdo con la fórmula (1) 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina Polivinilpirrolidona Carboximetilalmidón sódico Estearato de magnesio El principio activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezclan y se comprime la mezcla para formar comprimidos de tamaño apropiado.

C) Solución en ampollas Principio activo según fórmula (1) 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve en agua en su propio pH o eventualmente a pH 5,5-6,5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La solución obtenida se filtra hasta quedar libre de pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que luego se esterilizan y se funden. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general (1) (1 ) , en donde R1 representa hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Cí e, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, arilo C6-io. heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, o un sustituyente adecuado, seleccionado del grupo consistente en -ORc, -SRC, -NRCRC, -IMR9NR°RC y -S(0)Rc, R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo C^, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, R3 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo d-4, halógeno, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo Ci^)2, R4 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, -CN, -NO2, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci-4, ciclolaquilo Ci-5 y halógeno, X1, X2 y X3, en cada caso independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en nitrógeno y CR4*, en donde como máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 pueden ser átomos de nitrógeno y R4*, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, -CN, -NO2, -NH2, -NH(alquilo Ci-4), -N(alquilo C- ^, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, cicloalquilo C -5 y halógeno, L1 se selecciona del grupo consistente en -CH2-, -NH-, -NMe-, -O- y -S-, L2 se selecciona del grupo consistente en -C(0)NH-, -C(0)N(alquilo Ci^)-, -NHC(O)-, -N(alquil C1 -4)C(0)-, -CH2-NHC(0)-, -C(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -NHCH2-, - CH2NH-, -S(0)2NH-, -NHS(0)2-, -NHC(0)NH-, -OC(0)NH- y -NHC(0)0-, cada Rb es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORc, -SRC, -NRCRC, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(O)NRcRc, -C(0)NR9NRcRc, -C(0)NR9ORc, -C(NR9)RC, -N=CR°RC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NR9)NR9NRCRC, -C(NOR9)Rc, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rc, -OS(0)ORc, -OS(0)NRcRc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -OC(0)R°, -OC(O)OR°, -OC(0)NRcRc, -OC(NR9)Rc, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)Rc, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)2NRcR°, -NR9C(0)Rc, -NR9C(0)ORc, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(0)NR9NRcRc, -NR9C(NR9)RC, -N=CRCNRCRC, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NR°RC, NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)ORc, -NR9S(0)2Rc, -NR9S(0)2ORc, -NR9S(0)2NRcRc, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(0)NRcRc, -NR9NR9C(NR9)R° y -N(OR9)C(0)Rc, así como de los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rc es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORe, -SRe, -NReRe, -ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -NO, -NO2, -N3l -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRe, -C(O)NR9NReRe, -C(O)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(0)Re, -OS(0)ORe, -OS(0)NReRe, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)2NReRe, -OC(0)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(0)Re, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)2NReRe, -NR9C(O)Re, -NR9C(0)ORe, NR9C(O)NReRe, -NR9C(O)NR9NReRe, -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, -NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(O)Re, -NR9S(O)ORe, -NR9S(0)2Re, -NR9S(O)2ORe, -NR9S(O)2NReRe, -NR9NR9C(O)Re, -NR9NR9C(O)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y-N(OR9)C(O)Re, así como los sustituyentes bivalentes =O, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(O)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada Re es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo C -6, cicloalquilo 03.10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rf es un sustituyente adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -OR9, -SR9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(OR9)Rg, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -NO2> -N3, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9, -C(O)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, - C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(O)R9, -OS(0)OR9, -OS(O)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9, -OS(O)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9, -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(O)OR9, -S(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, -NRhC(0)R9, -NRhC(0)OR9, NRhC(0)NR9R9, -NRhC(0)NRhNR9R9, -NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, -NRhC(NRh)NR9R9, -NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9, -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NR9R9, -NRhNRhC(0)R9, NRhNRhC(0)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NRh, =NORh, =NNRhRh y =NNRhC(0)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalentes pueden ser sólo sustituyentes en sistemas de anillos no aromáticos, cada R9 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo C-i-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo d-e, cicloalquilo C3-10, arilo C6-io> heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rh, en cada caso de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, arilo Ce-??, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, en donde los compuestos (1) también están presentes eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también como sus sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas.

2.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o R° iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, y Rb y Rc son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

3. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R es un heterocicloalquilo de 3-7 miembros, monocíclico y nitrogenado, eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, o un heterocicloalquilo de 6-10 miembros, bicíclico y nitrogenado, R1 está unido, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido [5,4-d] pirimidina, y Rb y Rc son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

4. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en donde en el caso de R1 se trata de un heterocicloalquilo, el cual está unido, a través de un átomo de nitrógeno, al esqueleto de pirimido[5,4-d)pirimidina y está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, en cada caso seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo que consiste en Rb1 y Rc1, cada Rb1, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -C(0)Rc1 y =0, en donde el sustituyente mencionado en último lugar sólo puede ser un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rc1, en cada caso de modo independiente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd1 y/o Re1 iguales o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por alquilo d-6, fenilo, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd\ en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en -ORe1 y -NRe1Re1, cada Rei, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios alquilo Ci-6 iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-1o, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros.

5.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 representa -NR^R03 y Rc2 y Rc3 están definidos en cada caso como Rc en la reivindicación 1.

6.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R1 representa -NR^R03 y Rc2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, Rc3 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios Rd3 y/o Re3 iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo Ci-6, halogenoalquilo d-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd3, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en halógeno, -NRe3Re3 y -ORe3,cada Re3, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf3 y/o Rg3 iguales o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-4, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada R" representa -OR93 y cada R93, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo d-e.

7. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X1 representa CR4*"1, X2 representa CR4*"2 y X3 representa CR4*"3 y R4*" 1, R4*"2 y R4*"3 en cada caso se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, fluoro, bromo, cloro y metilo, y al menos dos de los radicales R4*'1, R4 "2 y R4*"3 representan hidrógeno.

8. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X1 representa nitrógeno, X2 representa CR4*"2 y X3 representa CR4*"3 y R4*'2 y R4*"3, en cada caso, se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, fluoro, bromo, cloro y metilo y al menos uno de los radicales R4*"2 y R4*"3 representa hidrógeno.

9. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en arilo Ce-io y heteroarilo de 5-12 miembros, y Rb y Rc son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

10. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, y Rb y Rc son tales como han sido definidos en la reivindicación 1.

11. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en donde en el caso de R2 se trata de un heteroarilo, el cual se selecciona del grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidilo, y está eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en cada caso, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo C3.7, fenilo, héterocicloalquilo de 4-7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, tere. -butoxi, trifluorometoxi,

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R2 representa un fenilo R5 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo d-6, -Oalquilo C -6, haloalquilo Ci.6l -Ohaloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.7 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros, todos los radicales precedentemente mencionados eventualmente sustituidos con alquilo C1-6, -CN u -OH, R6 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo C1.6, haloalquilo d-6, -Ohaloalquilo Ci.6, -CN, -OH, halógeno, -NHalquilo C -6 y -N(alquilo Ci-6)2, los dos mencionados en último lugar eventualmente sustituidos en la parte de alquilo con un sustituyente -N(alquilo Ci-6)2, R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -NHS(0)2alquilo C1- 6, -S(0)2NH2, -S(0)2NHalquilo C1-6, -S(0)2N(alquilo C1-6)2, R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo d-6, Rc4 es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd4 y/o Re4 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6 y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rd4 es un sustituyente adecuado y se selecciona, en cada caso independientemente uno de otro, del grupo consistente en -ORe4, -NRe4Re4 y halógeno, cada R64 es, en cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios R'4 y/o R94 iguales o diferentes, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, halogenoalquilo Ci-6, cicloalquilo C3_10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rf4 es un sustituyente apropiado y en cada caso independientemente uno de otro se selecciona del grupo consistente en -ORg4, -NRg Rg4 y halógeno, así como el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, cada Rg4, en cada caso independientemente uno de otro, es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh4 iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada Rh4, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en alquilo Ci-6 y el sustituyente =0 bivalente, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, o el grupo -NR9R°4 representa un heterocicloalquilo de 3-14 miembros con contenido de nitrógeno o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por Rd4 y Re4, el grupo -NR9Re4 representa un heterocicloalquilo de 3-14 miembros con contenido de nitrógeno o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por Rf4 y Rg4, el grupo -NR9Rg4 representa un heterocicloalquilo nitrogenado, de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, eventualmente sustituido con uno o varios radicales Rh4 iguales o diferentes, y R8 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, -CN, halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros y heterocicloalquilo de 3-14 miembros.

13.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R5 está seleccionado del grupo compuesto por

14.- Compuestos -o sus sales farmacológicamente inocuas- de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 como medicamentos.

15. - Preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 o sus sales farmacológicamente inocuas, eventualmente en combinación con excipientes y/o vehículos usuales.

16. - Compuestos de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

17. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 16, para uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer.

18. - Preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde los compuestos (1) eventualmente están presentes también en forma de sus tautomeros, sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, o también sus sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas, y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica distinta de la fórmula (1).