TW202309037A - 嘧啶并［５，４，ｄ］嘧啶化合物、包含其之組成物及其用途 - Google Patents

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皮爾路易斯 比尤利
艾瑞克 比尤利
賽斯米塔 特里帕西
楊尼克 羅斯
麥克 多爾
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蒙特利爾大學
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Abstract

化合物、組成物及其在治療增殖性疾病或病狀中之用途，諸如該增殖性疾病或病症與RAF基因突變及/或RAS基因突變相關。所揭露之化合物具有式I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 2、R 3、X 1、X 2、X 3、X 4及Y如下文所定義：

Description

嘧啶并[5,4,d]嘧啶化合物、包含其之組成物及其用途
相關申請案
本申請案根據適用法律主張2021年4月19日申請之美國臨時申請案第63/201,222號之優先權，該申請案之揭露內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本揭示案大體上係關於嘧啶并[5,4- d]嘧啶化合物、包含其之醫藥組成物及其在治療及預防表徵為RAS-ERK路徑失調之疾病(例如癌症、RAS病)中的用途。
RAS-RAF-MEK-ERK (RAS：大鼠肉瘤；RAF：急速加速性纖維肉瘤；MEK：促分裂原活化蛋白激酶；ERK：胞外信號調節激酶)信號傳遞路徑(下文稱為RAS-ERK路徑)在將由生長因子受體產生之增殖信號自質膜傳送至細胞核中起至關重要的作用。由於受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase；RTK) (例如ERBB1、ERBB2、FLT3、RET、KIT)之活化、RAS調節因子(SOS1及NF1)之活化或失活，以及RAS基因( HRAS、 KRAS及 NRAS；總計30%癌症)或 BRAF基因(8%癌症)之持續性活化突變，該路徑在大部分癌症中失調。 KRAS突變之盛行率在胰臟癌(＞90%)、結腸直腸癌(50%)及肺癌(30%)中尤其高。就其而言，在惡性黑色素瘤(70%)、甲狀腺癌(40%)及結腸直腸癌(10%)中發現BRAF突變之頻率極高(突變頻率基於2021年11月24日發行的第95版Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC；Wellcome Trust Sanger研究所))。
RAS蛋白為小型GTP酶，其可將胞外生長信號傳遞至效應子以控制如細胞分化、增殖及存活之生命過程( Nat. Rev. Cancer2003, 3, 459)。RAS之生理活化發生在PTK刺激後之質膜處，其導致GTP負載GTP酶且因此該RAS活化。活化的RAS相互作用且活化一系列效應分子，其中在癌症發展之情況下，RAF激酶為最關鍵的RAS相互作用物( Nature Rev. Drug Discov.2014, 13, 828)。RAS同種型中之甘胺酸12、甘胺酸13或麩醯胺酸61之致癌突變導致人類癌症中之異常且持續的信號傳遞( Nat. Rev. Cancer2003, 3, 459) (2021年11月24日發行的第95版COSMIC)。
在RAS下游，哺乳動物細胞表現三種RAF同種同源物(ARAF、BRAF及CRAF)，該等同種同源物共享保守C端激酶域(kinase domain；KD) ( Nat. Rev. Mol.Cell Biol.2015, 16, 281)及包含RAS結合域(RBD)之N端調節域(NTR)。在未刺激的細胞中，RAF蛋白作為單體在細胞質中螯合。GTP結合活化之RAS與RBD之結合誘導RAF激酶之膜錨定( Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2015, 16, 281)。同時，RAF蛋白經歷激酶域側對側二聚化及催化活化( Nature2009, 461, 542)。活化的RAF蛋白經由磷酸化級聯將信號自RAF傳遞至MEK且隨後自MEK傳遞至ERK，導致ERK對一系列受質進行磷酸化，從而引發細胞特異性反應( Nat. Rev. Mol.Cell Biol.2020年10月, 21(10), 607)。
迄今為止，活化RAF同種型突變主要受限於 BRAF基因，儘管在ARAF及CRAF中觀測到罕見變異體，強調了此同種型之功能重要性(2021年11月24日發行的第95版COSMIC)。BRAF中之最常見癌症突變，即位置600處之纈胺酸取代麩胺酸(稱為BRAF V600E)，藉由穩定其活性形式來增強BRAF活性( Cell2004, 116, 855)。除V600E對偶基因以外，在其他殘基(例如G466V、D594G等)處發生一系列突變，其經由多種機制導致RAF信號傳遞增加( Nat. Rev. Mol.Cell Biol.2015, 16, 281)。此等突變已視其對RAS活性及RAF二聚化之依賴程度分為三個主要類別(1至3)( Nature2017年8月10日, 548(7666), 234-238)。野生型BRAF及CRAF在藉由刺激ERK信號傳遞來介導RAS驅動之腫瘤形成中的關鍵作用已得到廣泛驗證( Cancer Cell2011, 19, 652； Cancer Discov.2012, 2, 685； Nat. Commun.2017, 8, 15262)。因此，腫瘤細胞依賴於經由RAS及RAF活化之RAS-ERK路徑的升高及持續的信號傳遞，從而為在癌症中靶向RAF家族激酶之概念提供強有力的支持。
為滿足現有的醫療需求，在過去十年中，已見證開發了一系列廣泛的ATP競爭性RAF抑制劑( Nat. Rev. Cancer2017, 17, 676)。努力主要集中在最常見的RAS非依賴性BRAF突變(BRAF V600E)上，導致開發及FDA批准之磺醯胺衍生物，諸如威羅菲尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。此等RAF抑制劑中之一些已針對攜帶反覆的BRAF V600E對偶基因之轉移性黑色素瘤展示出令人印象深刻的療效且已經批准用於治療此患者群體( N. Engl. J. Med.2011, 364, 2507； Lancet2012, 380, 358)。針對BRAF V600E依賴性黑色素瘤之臨床反應係由此特定二聚非依賴性BRAF突變蛋白之單體形式的強效ATP競爭性抑制引起的( Cancer Cell2015, 28, 370)。不幸地，對此等藥劑之獲得性耐藥性總是會發生，該耐藥性主要由RAS-ERK路徑之重新活化，部分係藉由刺激RAF二聚化之機制引起。此等包括RTK信號傳遞上調、RAS突變及BRAF V600E擴增或截短( Sci. Signal.2010, 3, ra84； Nature2010, 468, 973； Nature2011, 480, 387； Nature Commun.2012, 3, 724)。
同時，展現RAS活性(由於活化RAS突變或升高的RTK信號傳遞，但在其他方面為BRAF之野生型)之腫瘤展示出對BRAF V600E抑制劑的主要耐藥性( Nature2010, 464, 431)。相反地，發現RAF抑制劑在RAS活性升高之條件下誘導ERK信號傳遞，且因此增強細胞增殖( Nature2010, 464, 431)。稱為反常效應之此違反直覺現象亦在依賴生理RAS活性的正常組織中觀測到且為黑色素瘤患者使用RAF抑制劑所見之不良效應中之一些(諸如新的續發腫瘤(例如鱗狀上皮細胞瘤及角質棘皮瘤)之發展)的基礎( Nat. Rev. Cancer2014, 14, 455)。因此，BRAF V600E對RAS驅動之癌症無效且甚至禁忌。潛在機制由化合物在活性RAS存在下促進RAF激酶域二聚化之能力產生( Nature2010, 464, 431)。此事件不限於BRAF，但亦涉及其他RAF家族成員且由化合物結合模式及親和力決定( Nat. Chem. Biol.2013, 9, 428)。
近來執行兩種策略來規避第一代RAF抑制劑在RAS突變癌症中之局限性。第一策略依賴於觀測到反常ERK活化為一種劑量依賴性現象，亦即誘導發生於亞飽和抑制劑濃度下，但當化合物佔據RAF二聚體之兩個單元體時，該路徑在飽和濃度下經抑制。因此，第一策略專注於開發對所有RAF同種同源物具有更高結合親和力的分子，以便在較低藥物濃度下使RAF蛋白飽和，從而減少反常路徑誘導( Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 6237； Cancer Res.2013, 73, 7043； J. Med.Chem.2015, 58, 4165； Cancer Cell2017, 31, 466；J Med Chem.2020, 63, 2013；Clin Cancer Res.2021, 27, 2061；Nature 2021, 594, 418)。然而，此等化合物保留強大的RAF二聚體誘導能力且因此反常地刺激RAS-ERK信號傳遞，儘管其幅度低於前幾代RAF抑制劑。儘管此類化合物展示改良的特性，但進來研究展示該等化合物中之大部分不存在ARAF同種型，其導致反常路徑活化及原發性耐藥性，以及活體外及臨床背景下出現之獲得性耐藥性(Clin Cancer Res.2021, 27, 2061；Nature 2021, 594, 418)。第二策略在於設計在非活化狀態下構形上偏向BRAF激酶域且因此並不反常誘導ERK信號傳遞之化合物。此產生了「反常破壞子」(Paradox Breaker；PB)分子PLX8394，即PLX4032/威羅菲尼之衍生物( Nature2015, 526, 583)。此等分子保留針對BRAF V600E之高效力且因此應證明適用於治療BRAF V600E-依賴性黑色素瘤。然而，儘管PLX8394並不在已測試的RAS突變細胞株中誘導ERK信號傳遞，但其仍然無效且對RAS突變腫瘤不適用。
仍然需要有效且持續阻斷攜帶多種RAS及RAF基因型之人類腫瘤細胞中之RAS-ERK信號傳遞及細胞內增殖的抑制劑。重要的是，開發在多種RAS突變腫瘤細胞株中亦不存在反常路徑誘導的此類抑制劑為高度理想的。
根據一個態樣，本技術係關於式I之化合物：
Figure 02_image001
式I 其中： R 1選自經取代或未經取代之OR 3、SR 3、NH 2、NHR 3、N(R 3) 2、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； R 2選自經取代之C 6芳基及C 5-10雜芳基、經取代或未經取代之C 4-8雜環烷基及N(R 3) 2； R 3在每次出現時獨立地選自經取代或未經取代之C 1-8烷基、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； X 1為鹵基或拉電子基團； X 2選自H、鹵基及拉電子基團； X 3及X 4各自選自H、鹵基、拉電子基團、C 1-3烷基、C 3-4環烷基及OC 1-3烷基； Y選自H、鹵基、CN、OH、OC 1-8烷基、NH 2、NHC 1-8烷基、N(C 1-8烷基) 2及經取代或未經取代之C 1-8烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 前提條件係化合物不為：
Figure 02_image004
。
式I之化合物亦根據貫穿本文檔所描述之實施例及實例中之任一者定義。
根據另一態樣，本技術係關於用於如前文所提及之實施例中之任一項中所定義的用途的醫藥組成物，該組成物包含如本文所定義之化合物以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中，本技術係關於如本文所定義之化合物用於治療選自以下之疾病或病症的用途：增殖性疾病或病症、RAS-ERK傳訊級聯失調所致的發育異常(RAS病)，或發炎性疾病或免疫系統失調。
本技術亦進一步係關於用於治療選自以下之疾病或病症的方法：增殖性疾病或病症、RAS-ERK傳訊級聯失調所致的發育異常(RAS病)，或發炎性疾病或免疫系統失調，該方法包括向有需要之受試者投與如本文所定義之化合物。亦考慮用於抑制異常細胞增殖之方法，該方法包括使該等細胞與如本文所定義之化合物接觸。
在上述用途及方法之一個實施例中，疾病或病症選自贅瘤及發育異常，例如與RAF基因突變相關之疾病或病症(例如ARAF、BRAF或CRAF)、與RAS基因突變相關之疾病或病症(例如KRAS)或與RAF基因突變及RAS基因突變兩者相關之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症與受體酪胺酸激酶突變或擴增(例如EGFR、HER2)或該受體下游RAS之調節因子的突變或擴增(例如SOS1功能獲得、NF1功能喪失)相關。
舉例而言，疾病或病症為贅瘤，諸如選自以下之贅瘤：黑色素瘤、甲狀腺癌(例如乳突甲狀腺癌)、結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、胰臟癌、巴瑞特氏腺癌(Barret's adenocarcinoma)、神經膠質瘤(例如室管膜瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、頭頸癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴癌(non-Hodgkin's lymphoma)及毛細胞白血病。舉例而言，贅瘤選自結腸或結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、乳癌及黑色素瘤。舉例而言，本用途及方法中之任一者包括抑制RAS-ERK信號傳遞路徑而基本上不誘導反常路徑。
本化合物、組成物、方法及用途之額外目的及特徵在閱讀以下例示性實施例及實例章節之非限制性描述後將變得更顯而易見，該等例示性實施例及實例不應解釋為限制本發明之範疇。
本文所用之所有技術及科學術語以及表述均具有與熟習本技術所屬領域的技術者通常所理解之定義相同的定義。儘管如此，下文提供了一些術語及表述之定義。若以引用之方式併入本文中之公開、專利及專利申請案中之術語之定義與本說明書中所闡述之定義相反，則以本發明中之定義為準。本文所用之章節標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所揭露之主題。 i. 定義
本文所描述之化學結構係根據習用標準繪製。此外，當所繪製之原子(諸如碳原子)似乎包括不完全價態時，則假定該價態由一或多個氫原子滿足，即使此等氫原子未必明確繪出。氫原子應推斷為該化合物之一部分。
本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不欲具有限制性。應注意，除非上下文另外清楚指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」亦包括複數形式。因此，例如，對含有「一化合物」之組成物的提及亦涵蓋兩種或更多種化合物之混合物。亦應注意，除非上下文另外清楚指示，否則術語「或」通常在其包括「及/或」之意義上加以使用。此外，在術語「包括(including/includes)」、「具有(having/has/with)」或其變化形式用於實施方式及/或申請專利範圍中之情況下，此類術語旨在以與術語「包含(comprising)」類似之方式為包括性的。
術語「約」或「大致」意謂在如一般熟習此項技術者所測定之關於特定值之可接受的誤差範圍內，該誤差範圍將部分地取決於如何量測或測定該值，亦即量測系統之限制。舉例而言，根據此項技術中之實踐，「約」可意謂1之內的標準偏差或大於1之標準偏差。替代地，「約」可意謂給定值之至多20%、較佳至多10%、更佳至多5%且再更佳至多1%之範圍。替代地，尤其關於生物系統或過程，該術語可意謂在一個值之一數量級內，較佳在5倍內且更佳在2倍內。在本申請案及申請專利範圍中描述特定值之情況下，除非另有規定，否則應假定術語「約」意謂處於該特定值之可接受誤差範圍內。
如本文所用，術語「化合物」、「本文所描述之化合物」、「本申請案之化合物」、「嘧啶并[5,4- d]嘧啶化合物」、「嘧啶并嘧啶化合物」及等效表述係指本申請案中所描述之化合物，例如結構式I所涵蓋的視情況參考適用實施例中之任一者之彼等化合物且亦包括例示性化合物，諸如實例1至114之化合物，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥(若適用)。當兩性離子形式係可能的，化合物可出於實際目的繪製為其中性形式，但該化合物應理解為包括其兩性離子形式。本文中之實施例可亦排除一或多種化合物。化合物可藉由其化學結構或其化學名稱來鑑別。在化學結構及化學名稱發生衝突之情況下，則以化學結構為準。
除非另外陳述，否則本文所述之結構亦意謂包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式(若適用)；例如各不對稱中之R及S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物在本說明書之範疇內。除非另外指出，否則治療化合物亦涵蓋所說明之化合物之所有可能的互變異構形式(若存在)。該術語亦包括同位素標誌化合物，其中一或多個原子之原子質量不同於自然界中最豐富存在之原子質量。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括但不限於： 2H (D)、 3H (T)、 11C、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、硫之同位素中之任一者等。該化合物可亦以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有實體形式關於本文所涵蓋之用途皆等效且意欲在本發明之範疇內。
當一特定對映異構物較佳時，在一些實施例中，其可在基本上不含相應對映異構物下提供，且亦可為經對映異構物增濃。「經對映異構物增濃」意謂化合物由顯著較大比例之一種對映異構物構成。在某些實施例中，化合物由至少約90重量%之較佳對映異構物構成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳對映異構物構成。較佳對映異構物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法(包括掌性載體上之高壓液相層析(high-pressure liquid chromatography；HPLC)及形成掌性鹽並使其結晶)自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成製備。
表述「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學診斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理的效益/風險比率相稱之本發明之化合物的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge,等人在 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本說明書之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使化合物之遊離鹼官能基與適合的有機或無機酸(酸加成鹽)反應或藉由使化合物之酸性官能基與適合的有機或無機鹼(鹼加成鹽)反應來單獨製備。
術語「溶劑合物」係指一種本發明化合物與一或多種溶劑分子，包括水分子及非水性溶劑分子之物理締合。此物理締合可包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一或多種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。術語「溶劑合物」涵蓋溶液相溶劑合物及可分離溶劑合物兩者。例示性溶劑合物包括但不限於：水合物、半水合物、乙醇化物、半乙醇化物、正丙醇化物、異丙醇化物、1-丁醇化物、2-丁醇化物及其他生理學上可接受之溶劑的溶劑合物，諸如 International Conference on Harmonization (ICH), Guide for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents(1997)中所描述之3類溶劑。因此，如本文所描述之化合物亦包括其溶劑合物中之每一者及其混合物。
如本文所用，表述「醫藥學上可接受之酯」係指藉由本發明之方法形成之化合物的酯，其可活體內水解且包括在人體內容易地分解以留下母化合物或其鹽的彼等酯。適合的酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸的彼等酯基，該等脂族羧酸尤其為鏈烷酸、鏈烯酸、環鏈烷酸及鏈烷二酸，其中各烷基或烯基部分宜具有不超過6個碳原子。特定酯之實例包括但不限於具有羥基之甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯，以及酸性基團之烷基酯。其他酯基包括磺酸酯或硫酸酯。
如本文所用，表述「醫藥學上可接受之前藥」係指藉由本發明之方法形成之化合物的彼等前藥，其在合理的醫學診斷範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，與合理的效益/風險比率相稱且對其預期用途有效。如本文所用之「前藥」意謂可藉由代謝方式(例如藉由水解)活體內轉化以提供由本發明之化學式描述之任何化合物的化合物。
縮寫亦可用於本申請案之通篇中，除非另外指出，否則此類縮寫意欲具有本領域通常所理解之含義。此類縮寫之實例包括Me (甲基)、Et (乙基)、Pr (丙基)、i-Pr (異丙基)、Bu (丁基)、t-Bu (三級丁基)、i-Bu (異丁基)、s-Bu (二級丁基)、c-Bu (環丁基)、Ph (苯基)、Bn (苄基)、Bz (苯甲醯基)、CBz或Cbz或Z (碳酸苯甲氧基)、Boc或BOC (三級丁氧基羰基)及Su或Suc (丁二醯亞胺)。為更加確定，特定縮寫之額外定義亦包括於實例章節之介紹中。
烴基取代基中之碳原子之數目可藉由前綴「C x-C y」或「C x- y」指示，其中x為取代基中之碳原子之最小數目且y為最大數目。然而，當前綴「C x-C y」或「C x- y」與根據定義併有一或多個雜原子之基團(例如雜環烷基、雜芳基等)相關時，則x及y分別定義為環中之原子的最小及最大數目，包括碳原子以及一或多個雜原子。
如本文所用，術語「烷基」係指通常含有1至20個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C 1- 8烷基」含有一至八個碳原子。烷基之實例包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基及類似烷基。
如本文所用，術語「烯基」指示含有一或多個雙鍵且通常含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C 2- 8烯基」含有二至八個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及類似烯基。
如本文所用，術語「烯基」指示含有一或多個三鍵且通常含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C 2- 8炔基」含有二至八個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及類似炔基。
術語「環烷基」、「脂環族」、「碳環」、「碳環族」及等效表述係指在單環或多環系統中包含飽和或部分不飽和(非芳族)碳環之具有三至十五個環成員之基團，該多環系統包括螺環接(共享一個原子)、稠合(共享至少一個鍵)或橋聯(共享兩個或更多個鍵)碳環系統。環烷基之實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯-1-基、環戊烯-2-基、環戊烯-3-基、環己基、環己烯-1-基、環己烯-2-基、環己烯-3-基、環庚基、雙環[4,3,0]壬基、降莰基及類似環烷基。術語環烷基包括未經取代之環烷基及經取代之環烷基兩者。舉例而言，術語「C 3- n環烷基」係指在環結構中具有3至所指示「n」個碳原子數之環烷基。除非碳原子數另外指明，否則如本文所用之「低碳數環烷基」在其環結構中具有至少3個且等於或少於8個碳原子。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環烷基」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環之環」可互換使用且係指飽和或部分不飽和且除碳原子之外亦具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子的化學穩定的3至7員單環或7-10員雙環雜環部分。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有1-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、ΝΗ (如在吡咯啶基中)或NR (如在N取代之吡咯啶基中)。雜環可在任何雜原子或碳原子處附接於其側基以得到化學穩定結構且環原子中之任一者可視情況經取代。雜環烷基之實例包括但不限於：1,3-二氧雜環己基、吡咯啶基、吡咯酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、四氫聯噻吩基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、噻噁基、吖呾基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、氧雜環丙基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二吖呯基、硫氮雜卓基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、二噻吩基、二噻囒基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、3-氮雜二環[3,1,0]己基、3-氮雜二環[4,1,0]庚基、喹嗪基、奎寧環基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基及類似雜環烷基。雜環基亦包括與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、啡啶基、2-氮雜二環[2.2.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基，其中基團或附接點係在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。舉例而言，術語「C 3- n雜環烷基」係指在環結構中具有3至所指示「n」個原子數之雜環烷基，該原子包括碳原子及雜原子。
如本文所用，術語「部分不飽和的」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵，但不為芳族之環部分。術語「部分不飽和的」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
單獨使用或作為如「芳烷基」、「芳烷氧基」、「芳氧基」或「芳氧基烷基」之較大部分之一部分使用的術語「芳基」係指在具有總計六至15個環成員之單環部分或雙環或三環稠合環系統中具有4n+2個共軛π(pi)電子之芳族基團，其中n為1至3之整數，其中系統中之至少一個環為芳族的且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可帶有一或多個取代基之芳環系統，其包括但不限於苯基、聯苯、萘基、薁基、蒽基及類似基團。術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指附接至芳環之烷基殘基。芳烷基之實例包括但不限於苄基、苯乙基及類似基團。在如本文所用之術語「芳基」之範疇內亦包括芳環稠合於一或多個非芳環之基團，諸如二氫茚基、茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基(naphthimidyl)、茀基、啡啶基或四氫萘基及類似基團。舉例而言，術語「C 6- n芳基」係指在環結構中具有6至所指示「n」個原子數之芳基。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」係指具有4n+2個共軛π(pi)電子之芳族基團，其中n為1至3之整數(例如具有5至18個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中共享6、10或14個π電子)；除碳原子之外，具有一至五個雜原子。術語「雜原子」包括但不限於氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基可為單環，或兩個或更多個稠合環。如本文所用，術語「雜芳基」亦包括雜芳環稠合至一或多個芳基環、環脂族環或雜環之基團，其中基團或附接點係在雜芳環上。雜芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基(furanyl/furyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3,2-b]吡啶基或吡咯并[3,2-c]吡啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、呋喃吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[4,5-b]吡嗪基)、喹啉基(quinolyl/quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolyl/isoquinolinyl)、喹啉酮、異喹啉酮、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、萘啶基及喋啶基咔唑基、吖啶基、啡啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-l,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。雜芳基包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。實例包括但不限於吡啶基甲基、嘧啶基乙基及類似基團。舉例而言，術語「C 5- n雜芳基」係指在環結構中具有5至所指示「n」個原子數之雜芳基，該等原子包括碳原子及雜原子。
如本文所描述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前置有術語「視情況」或無前置，均意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在基團之各可取代位置具有適合的取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定群之取代基取代時，在各位置處之取代基可相同或不同。在本發明下設想之取代基之組合較佳為使得形成化學穩定或化學可行化合物之組合。如本文所用，術語「化學穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文揭露之一或多種目的之條件時不會實質上改變。
術語「鹵基」表示鹵素原子，亦即氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟或氯。
術語「視情況經取代」係指藉由其上一個、兩個或三個或更多個氫原子經包括但不限於以下之取代基獨立置換而經取代或未經取代之基團：F、CI、Br、I、OH、CO 2H、烷氧基、側氧基、硫代側氧基、NO 2、CN、CF 3、NH 2、NH烷基、NH烯基、NH炔基、NH環烷基、NH芳基、NH雜芳基、NH雜環、二烷基胺基、二芳基烷基、二雜芳基胺基、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-環烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-鹵烷基、O-雜環、C(O)烷基、C(O)烯基、C(O)炔基、C(O)環烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)雜環烷基、CO 2烷基、CO 2烯基、CO 2炔基、CO 2環烷基、CO 2芳基、CO 2雜芳基、CO 2雜環烷基、OC(O)烷基、OC(O)烯基、OC(O)炔基、OC(O)環烷基、OC(O)芳基、OC(O)雜芳基、OC(O)雜環烷基、C(O)NH 2、C(O)NH烷基、C(O)NH烯基、C(O)NH炔基、C(O)NH環烷基、C(O)NH芳基、C(O)NH雜芳基、C(O)NH雜環烷基、OCO 2烷基、OCO 2烯基、OCO 2炔基、OCO 2環烷基、OCO 2芳基、OCO 2雜芳基、OCO 2雜環烷基、OC(O)NH 2、OC(O)NH烷基、OC(O)NH烯基、OC(O)NH炔基、OC(O)NH環烷基、OC(O)NH芳基、OC(O)NH雜芳基、OC(O)NH雜環烷基、NHC(O)烷基、NHC(O)烯基、NHC(O)炔基、NHC(O)環烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)雜環烷基、NHCO 2烷基、NHCO 2烯基、NHCO 2炔基、NHCO 2環烷基、NHCO 2芳基、NHCO 2雜芳基、NHCO 2雜環烷基、NHC(O)NH 2、NHC(O)NH烷基、NHC(O)NH烯基、NHC(O)NH烯基、NHC(O)NH環烷基、NHC(O)NH芳基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH雜環烷基、NHC(S)NH 2、NHC(S)NH烷基、NHC(S)NH烯基、NHC(S)NH炔基、NHC(S)NH環烷基、NHC(S)NH芳基、NHC(S)NH雜芳基、NHC(S)NH雜環烷基、NHC(NH)NH 2、NHC(NH)NH烷基、NHC(NH)NH烯基、NHC(NH)NH烯基、NHC(NH)NH環烷基、NHC(NH)NH芳基、NHC(NH)NH雜芳基、NHC(NH)NH雜環烷基、NHC(NH)烷基、NHC(NH)烯基、NHC(NH)烯基、NHC(NH)環烷基、NHC(NH)芳基、NHC(NH)雜芳基、NHC(NH)雜環烷基、C(NH)NH烷基、C(NH)NH烯基、C(NH)NH炔基、C(NH)NH環烷基、C(NH)NH芳基、C(NH)NH雜芳基、C(NH)NH雜環烷基、P(O)(烷基) 2、P(O)(烯基) 2、P(O)(炔基) 2、P(O)(環烷基) 2、P(O)(芳基) 2、P(O)(雜芳基) 2、P(O)(雜環烷基) 2、P(O)(O烷基) 2、P(O)(OH) 2、P(O)(O烯基) 2、P(O)(O炔基) 2、P(O)(O環烷基) 2、P(O)(O芳基) 2、P(O)(O雜芳基) 2、P(O)(O雜環烷基) 2、S(O)烷基、S(O)烯基、S(O)炔基、S(O)環烷基、S(O)芳基、S(O) 2烷基、S(O) 2烯基、S(O) 2炔基、S(O) 2環烷基、S(O) 2芳基、S(O)雜芳基、S(O)雜環烷基、SO 2NH 2、SO 2NH烷基、SO 2NH烯基、SO 2NH炔基、SO 2NH環烷基、SO 2NH芳基、SO 2NH雜芳基、SO 2NH雜環烷基、NHSO 2烷基、NHSO 2烯基、NHSO 2炔基、NHSO 2環烷基、NHSO 2芳基、NHSO 2雜芳基、NHSO 2雜環烷基、CH 2NH 2、CH 2SO 2CH 3、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、環烷基、碳環、雜環、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、SH、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-環烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-雜環烷基或甲硫基甲基。 ii. 化合物
本文中對變數之任何定義中之化學基團列表的敘述包括該變數作為任何單一基團或所列基團之組合之定義。本文對變數之實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之實施例。本文對實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之實施例。因此，若適用，以下實施例單獨呈現或組合呈現。
本發明化合物呈現嘧啶并[5,4- d]嘧啶核結構，其上附接有所定義之取代基以實現產物之有利活性。如本文所定義之嘧啶并嘧啶化合物之實例由通式I示出：
Figure 02_image001
式I 其中： R 1選自經取代或未經取代之OR 3、SR 3、NH 2、NHR 3、N(R 3) 2、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； R 2選自經取代之C 6芳基及C 5-10雜芳基、經取代或未經取代之C 4-8雜環烷基及N(R 3) 2； R 3在每次出現時獨立地選自經取代或未經取代之C 1-8烷基、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； X 1為鹵基或拉電子基團； X 2選自H、鹵基及拉電子基團； X 3及X 4各自選自H、鹵基、拉電子基團、C 1-3烷基、C 3-4環烷基及OC 1-3烷基； Y選自H、鹵基、CN、OH、OC 1-8烷基、NH 2、NHC 1-8烷基、N(C 1-8烷基) 2及經取代或未經取代之C 1-8烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 前提條件係化合物不為：
Figure 02_image004
。
舉例而言，拉電子基團選自過鹵烷基(例如CF 3或CCl 3)、CN、NO 2、磺酸酯、烷基磺醯基(例如SO 2Me或SO 2CF 3)、烷基羰基(例如C(O)Me)、羧酸酯、烷氧基羰基(例如C(O)OMe)及胺基羰基(例如C(O)NH 2)。在一個實施例中，X 1為Cl且X 2為F，或X 1為F且X 2為H，或X 1及X 2均為F。在另一實施例中，X 3及X 4各自為H。在又另一實施例中，X 3為F且X 4為H。
根據一個實例，Y為H且所有其他基團均如本文所定義。根據另一實例，Y為NH 2且所有其他基團均如本文所定義。
舉例而言，式I中之胺基芳基磺醯胺部分指定為L且選自：
Figure 02_image007
其中虛線(---)表示一鍵。
在另一實施例中，R 2為經取代之C 6芳基或C 5-10雜芳基，例如R 2為經至少一個選自以下之基團取代之C 6芳基：F、Cl、Br、CN、NO 2及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基。舉例而言，R 2為具有下式之基團：
Figure 02_image009
其中： R 4選自H、F、Cl、Br、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，例如R 4選自H、F、Cl、Br、Me、Et、CN、CHF 2及CF 3； R 5選自H、F、Cl、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，例如R 5選自H、F、Me、CF 3、CN及Cl； R 6選自H、F、Cl、Br、NO 2、NH 2、及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，例如R 6選自H、F、Cl、Br及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，或R 6選自H、F、Cl、Me、Et及OMe； R 7選自H、F、Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基，例如R 7選自H、Me、F及Cl； R 8選自H、F及經取代或未經取代之C 1-3烷基，例如R 8選自H、Me及F； 或R 4及R 5或R 5及R 6與其相鄰的碳原子一起形成經取代或未經取代之碳環或雜環，前提條件係雜環(R 2)不為一苯并噁唑啉酮；並且 (---)表示一鍵； 其中當R 4為H或F時，則R 5、R 6、R 7或R 8中之至少一者不為H或F；以及 其中當R 5為CN，則R 4、R 6、R 7或R 8中之至少一者不為H。
在一個實施例中，R 8為H。在另一實施例中，R 4選自F、Cl、Et及Me，R 5、R 7及R 8各自為H，且R 6選自H、Cl、Me及OMe。在另一實施例中，R 4選自F、Cl及Me，R 6、R 7及R 8各自為H，且R 5選自F及Cl。
在一個實施例中，R 4選自Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基(例如Me)；較佳地，R 4為Cl或Me；R 5選自H、F、Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基(例如Me)；R 6選自H及經取代或未經取代之OC 1-3烷基(例如OCH 3)；且R 7及R 8各自為H。
在又另一實施例中，R 4選自H、Cl、Br及甲基；R 5選自H、F及Cl；R 6選自H、F、Cl、Me及OMe；且R 7及R 8各自為H。
在另一實施例中，R 4選自Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基(例如Me)，較佳地，R 4為Cl或Me；R 5選自H、F、Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基(例如Me)，較佳地，R 5為F、Cl或Me；R 6選自H、F、Cl、經取代或未經取代之C 1-3烷基(例如Me)及經取代或未經取代之OC 1-3烷基(例如OCH 3)，較佳地，R 6為H或F，或R 6為Cl或經取代或未經取代之C 1-3烷基或經取代或未經取代之OC 1-3烷基、或CH 3或OCH 3；且R 7及R 8各自為H。在又另一實施例中，R 6為經取代之C 1-3烷基。
在另一實施例中，R 2為經取代之C 5雜芳基，諸如具有下式之基團：
Figure 02_image011
其中： X 5選自NH、NC 1-3烷基、NC 3-4環烷基、O及S； R 9、R 10、R 11各自獨立地選自H、F、Cl、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基，前提條件係R 9及R 11中之一者為H且另一者不為H；並且 (---)表示一鍵。
替代地，R 2為具有下式之基團：
Figure 02_image013
其中： X 5選自NH、NC 1-3烷基、NC 3-4環烷基、O及S； R 9選自F、Cl、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基； R 10及R 12各自獨立地選自H、F、Cl、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基；並且 (---)表示一鍵。
在一較佳實施例中，R 9及R 10各自獨立地選自F、Cl、CN及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基，較佳為Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基，更佳地，R 9及R 10均為Cl。在另一實施例中，X 5為O或S，較佳為S。
在另一實施例中，R 2為經取代之C 5-10雜芳基，諸如具有下式之基團：
Figure 02_image015
其中： X 9、X 10、X 11、X 12及X 13獨立地選自N及C，其中X 9、X 10、X 11、X 12及X 13中之至少一者且至多兩者為N；以及 R 19、R 20、R 21、R 22及R 23選自H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，或當其所附接之X 9、X 10、X 11、X 12及X 13為N時不存在； 其中X 9及X 13中之至少一者不為N；並且 其中當X 9及X 13中之一者為N時，則另一者不為N或CH。
在另一實例中，R 2為C 5雜環烷基。舉例而言，R 2為具有下式之基團：
Figure 02_image017
其中： R 13在每次出現時獨立地選自F、Cl及經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或C 1-3烷氧基； n為選自0至8之整數；或 n介於2與8之間，且兩個R 13與其相鄰的碳原子一起形成C 3-4環烷基；並且 (---)表示一鍵。
在一個實施例中，R 13處於3-位置。在另一實施例中，R 13選自F、Me、OMe及CH 2OMe，且n為1或2。舉例而言，R 13為處於3-位置之甲氧基，且n為1。
在另一實例中，R 2為N(R 3) 2。舉例而言，R 2為N(R 3) 2且R 3選自經取代或未經取代之C 1-8烷基或C 3-8環烷基。
在又另一實施例中，式I之化合物為式II之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image019
式II 其中R 1、R 4、R 5及R 6各自獨立地如本文所定義，較佳地，R 4選自Cl、Br及甲基；R 5選自H、F、Cl及甲基；R 6選自H、F、Cl、Me及OMe。
在另一實施例中，式I之化合物為式III之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image021
式III 其中R 1、R 9、R 10、R 12及X 5各自獨立地如本文所定義。
例示性R 2由如下所定義之B1至B77說明：
Figure 02_image023
B1
Figure 02_image025
B2
Figure 02_image027
B3
Figure 02_image029
B4
Figure 02_image031
B5
Figure 02_image033
B6
Figure 02_image035
B7
Figure 02_image037
B8
Figure 02_image039
B9
Figure 02_image041
B10
Figure 02_image043
B11
Figure 02_image045
B12
Figure 02_image047
B13
Figure 02_image049
B14
Figure 02_image051
B15
Figure 02_image053
B16
Figure 02_image055
B17
Figure 02_image057
B18
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B19
Figure 02_image061
B20
Figure 02_image063
B21
Figure 02_image065
B22
Figure 02_image067
B23
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Figure 02_image131
B55
Figure 02_image133
B56
Figure 02_image135
B57
Figure 02_image137
B58
Figure 02_image139
B59
Figure 02_image141
B60
Figure 02_image143
B61
Figure 02_image145
B62
Figure 02_image147
B63
Figure 02_image149
B64
Figure 02_image151
B65
Figure 02_image153
B66
Figure 02_image155
B67
Figure 02_image157
B68
Figure 02_image159
B69
Figure 02_image161
B70
Figure 02_image163
B71
Figure 02_image165
B72
Figure 02_image167
B73
Figure 02_image169
B74
Figure 02_image171
B75
Figure 02_image173
B76
Figure 02_image175
B77 		        
其中(---)表示一鍵。
在一個實施例中，R 2選自基團B1至B37、B41至B44、B49、B51至B55、B57、B59、B62至B67、B71至B74、B76及B77，或較佳地，R 2選自基團B1-B33、B36、B41、B42、B51至B54、B59、B65、B73及B77，或更佳地，R 2選自基團B1、B2、B6、B8、B11、B12、B15、B20、B21、B36、B41、B42、B53、B54、B59、B65及B73，或最佳地，R 2選自基團B21、B36、B41、B42、B52、B53、B54、B59、B65及B73。
在式I化合物之一個實施例中，R 1為OR 3或SR 3，例如R 1為SR 3。在各種實施例中，R 3為經取代或未經取代之C 1-8烷基(例如C 1-3烷基)。
在另一實施例中，R 1為經取代或未經取代之C 6芳基。在另一實施例中，R 1為經取代或未經取代之C 4-6雜環烷基。舉例而言，R 1為視情況經一個或兩個選自以下之基團取代之C 4-5雜環烷基：鹵基、OH、C 1-6烷基及OC 1-6烷基。舉例而言，R 1為視情況經一個或兩個選自F及OH之基團取代之 N-吡咯啶基。
在另一實施例中，R 1為經取代或未經取代之C 5-6雜芳基或經取代或未經取代之C 9雜芳基。在另一實施例中，R 1為選自以下之經取代或未經取代之基團：噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3,2-b]吡啶基或吡咯并[3,2-c]吡啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、嘌呤基、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[4,5-b]吡嗪基)及喹啉基(quinolyl/quinolinyl)，較佳地，R 1為經取代或未經取代之選自以下之基團：咪唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3,2-b]吡啶基或吡咯并[3,2-c]吡啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、嘌呤基及咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[4,5-b]吡嗪基)，更佳地，經由氮原子附接至嘧啶并嘧啶核。
R 1之實例包括選自以下之基團：
Figure 02_image177
； 其中(---)表示一鍵，且其中該基團視情況經進一步取代。
舉例而言，R 1為選自以下之經取代或未經取代之基團：
Figure 02_image179
； 其中(---)表示一鍵。
在一個實施例中，R 1為上述基團中之一者，其進一步經至少一個選自以下之取代基取代：OH、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； 其中： R 14在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基，或兩個R 14與其相鄰的氮原子一起形成C 4-10雜環烷基； R 15在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基；並且 R 16在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基； 其中包括於R 1(包括在R 14、R 15及R 16之定義中)中之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經進一步取代。
在另一實施例中，R 1為具有下式之基團：
Figure 02_image181
其中： R 17選自H、OH、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； X 6為N或CH；並且 X 7為N且R 18不存在；或 X 7為C且R 18選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； 其中R 14、R 15及R 16如上文所定義； 其中包括於R 1(包括在R 14、R 15、R 16、R 17及 R 18之定義中)中之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代；以及 其中(---)表示一鍵。
在另一實施例中，R 1為具有下式之基團：
Figure 02_image183
其中： X 15、X 16、X 17及X 18獨立地選自O、N、S及CR 17，其中R 17如先前所定義； 其中X 15、X 16、X 17及X 18中之至多兩者為O、N或S。
在一個實施例中，式I之化合物為式IV或V之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image185
式IV
Figure 02_image187
式V 其中R 4、R 5、R 6、R 17、R 18、X 6、X 7、X 15、X 16、X 17及X 18各自獨立地如本文所定義，較佳地，R 4選自Cl、Br及甲基；R 5選自H、F、Cl及甲基；R 6選自H、F、Cl、Me及OMe。
在另一實施例中，式I之化合物為式VI或VII之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image189
式VI
Figure 02_image191
式VII 其中R 9、R 10、R 12、R 17、R 18、X 5、X 6、X 7、X 15、X 16、X 17及X 18各自獨立地如本文所定義。
在上述化學式之一個實施例中，X 6為N。在另一實施例中，X 6為CH。
在另一實施例中，X 7為N，R 17選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2，且R 18不存在，其中R 14、R 15、R 16或R 17中之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代，較佳地，R 17選自C 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 4-10雜環烷基、N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、C(O)N(R 14) 2及SO 2N(R 14) 2，其中R 14、R 15、R 16或R 17中之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代。舉例而言，R 17選自R 17為H、NH 2及視情況經取代之C 5-10雜芳基或C 4-10雜環烷基，較佳地，R 17為視情況經取代之C 5-10雜芳基或C 4-10雜環烷基。
在另一實施例中，R 17為視情況經取代之C 4-10雜環烷基，其中該雜環烷基可為單環或雙環且包括1至3個雜原子，較佳地，其中X 7為N。在一較佳實施例中，雜環烷基例如經至少一個選自以下之基團取代：F、OH、側氧基、CN、C 1-4烷基及OC 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經進一步取代(例如經F、OH、OC 1-3烷基等取代)。舉例而言，雜環烷基可選自視情況經取代之哌啶基團、哌嗪基團、硫代嗎啉基團及嗎啉基團，或含有哌啶、哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉環之環狀結構(橋聯或螺環接)。
在另一實施例中，X 7為C，例如X 7為C且R 18選自C 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2，其中R 14、R 15、R 16或R 18中之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基，或雜芳基視情況經進一步取代，較佳地，R 18選自C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15及SO 2N(R 14) 2。在此等實施例之一子類中，R 17選自H、OH、C 1-6烷基、N(R 14) 2及視情況經取代之C 5-10雜芳基。舉例而言，R 17選自H、NH 2、及視情況經取代之C 5-10雜芳基，較佳為H或NH 2。
在又另一實施例中，R 14在每次出現時獨立地選自H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-10環烷基、視情況經取代之C 4-10雜環烷基及視情況經取代之C 5-6雜芳基，或兩個R 14與其相鄰的氮原子一起形成C 4-10雜環烷基。
在另一實施例中，R 17為N(R 14) 2，其中該R 14與其相鄰的氮原子一起形成C 4-10雜環烷基，其中該雜環烷基可為單環或雙環且包括1至3個雜原子，較佳地，其中X 7為N。在一較佳實施例中，雜環烷基例如經至少一個選自以下之基團取代：F、OH、側氧基、CN、C 1-4烷基及OC 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經進一步取代(例如經F、OH、OC 1-3烷基等取代)。舉例而言，雜環烷基可選自視情況經取代之哌啶基團、哌嗪基團、硫代嗎啉基團及嗎啉基團，或含有哌啶、哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉環之環狀結構(橋聯或螺環接)。
在另一實施例中，R 1選自：
Figure 02_image193
其中R 14如本文所定義且(---)表示一鍵。
在另一實例中，R 1選自：
Figure 02_image195
； 其中R 14如本文所定義且(---)表示一鍵。
其他亞類實施例亦呈現於實例章節中，其中定義了各取代基R 1(C基團)、R 2(B基團)、Y及L。亦在下文及表2至5中進一步闡述組合之實例。本文亦描述了實例1至163之代表性較佳化合物。
更特定言之，例示性R 1基團示為如下定義之C1至C493：
MeS-- C1
Figure 02_image197
C2
Figure 02_image199
C3
Figure 02_image201
C4
Figure 02_image203
C5
Figure 02_image205
C6
Figure 02_image207
C7
Figure 02_image209
C8
Figure 02_image211
C9
Figure 02_image213
C10
Figure 02_image215
C11
Figure 02_image217
C12
Figure 02_image219
C13 		MeO-- C14
Figure 02_image221
C15
Figure 02_image223
C16
Figure 02_image225
C17
Figure 02_image227
C18
Figure 02_image229
C19
Figure 02_image231
C20
Figure 02_image233
C21
Figure 02_image235
C22
Figure 02_image237
C23
Figure 02_image239
C24
Figure 02_image241
C25
Figure 02_image243
C26
Figure 02_image245
C27
Figure 02_image247
C28
Figure 02_image249
C29
Figure 02_image251
C30
Figure 02_image253
C31
Figure 02_image255
C32
Figure 02_image257
C33
Figure 02_image259
C34
Figure 02_image261
C35
Figure 02_image263
C36
Figure 02_image265
C37
Figure 02_image267
C38
Figure 02_image269
C39
Figure 02_image271
C40
Figure 02_image273
C41
Figure 02_image275
C42
Figure 02_image277
C43
Figure 02_image279
   C44
  
Figure 02_image281
   C45
Figure 02_image283
C46
Figure 02_image285
C47
Figure 02_image287
C48
Figure 02_image289
C49
Figure 02_image291
C50
Figure 02_image293
C51
Figure 02_image295
C52
Figure 02_image297
C53
Figure 02_image299
C54
Figure 02_image301
C55
Figure 02_image303
C56
Figure 02_image305
C57
Figure 02_image307
C58
Figure 02_image309
C59
Figure 02_image311
C60
Figure 02_image313
C61
Figure 02_image315
C62
Figure 02_image317
C63
Figure 02_image319
C64
Figure 02_image321
C65
Figure 02_image323
C66
Figure 02_image325
C67
Figure 02_image327
C68
Figure 02_image329
C69
Figure 02_image331
C70
Figure 02_image333
C71
Figure 02_image335
C72
Figure 02_image337
C73
Figure 02_image339
C74
Figure 02_image341
C75
Figure 02_image343
C76
Figure 02_image345
C77
Figure 02_image347
C78
Figure 02_image349
C79
Figure 02_image351
C80
Figure 02_image353
C81
Figure 02_image355
C82
Figure 02_image357
C83
Figure 02_image359
C84
Figure 02_image361
C85
Figure 02_image363
C86
Figure 02_image365
C87
Figure 02_image367
C88
Figure 02_image369
C89
Figure 02_image371
C90
Figure 02_image373
C91
Figure 02_image375
C92
Figure 02_image377
C93
Figure 02_image379
C94
Figure 02_image381
C95
Figure 02_image383
C96
Figure 02_image385
C97
Figure 02_image387
C98
Figure 02_image389
C99
Figure 02_image391
C100
Figure 02_image393
C101
Figure 02_image395
C102
Figure 02_image397
C103
Figure 02_image399
C104
Figure 02_image401
C105
Figure 02_image403
C106
Figure 02_image405
C107
Figure 02_image407
C108
Figure 02_image409
C109
Figure 02_image411
C110
Figure 02_image413
C111
Figure 02_image415
C112
Figure 02_image417
C113
Figure 02_image419
C114
Figure 02_image421
C115
Figure 02_image423
C116
Figure 02_image425
C117
Figure 02_image427
C118
Figure 02_image429
C119
Figure 02_image431
C120
Figure 02_image433
C121
Figure 02_image435
C122
Figure 02_image437
C123
Figure 02_image439
C124
Figure 02_image441
C125
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C126
Figure 02_image445
C127
Figure 02_image447
C128
Figure 02_image449
C129
Figure 02_image451
C130
Figure 02_image453
C131
Figure 02_image455
C132
Figure 02_image457
C133
Figure 02_image459
C134
Figure 02_image461
C135
Figure 02_image463
C136
Figure 02_image465
C137
Figure 02_image467
C138
Figure 02_image469
C139
Figure 02_image471
C140
Figure 02_image473
C141
Figure 02_image475
C142
Figure 02_image477
C143
Figure 02_image479
C144
Figure 02_image481
C145
Figure 02_image483
C146
Figure 02_image485
C147
Figure 02_image487
C148
Figure 02_image489
C149
Figure 02_image491
C150
Figure 02_image493
C151
Figure 02_image495
C152
Figure 02_image497
C153
Figure 02_image499
C154
Figure 02_image501
C155
Figure 02_image503
C156
Figure 02_image505
C157
Figure 02_image507
C158
Figure 02_image509
C159
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C160
Figure 02_image513
C161
Figure 02_image515
C162
Figure 02_image517
C163
Figure 02_image519
C164
Figure 02_image521
C165
Figure 02_image523
C166
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C167
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C168
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C169
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C170
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C171
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C172
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其中(---)表示一鍵。
在一個實施例中，R 1選自基團C1至C493或R 1選自基團C1至C23、C27、C60、C69、C71至C73、C81至C83、C88、C114、C182至C184、C196、C220、C223至C226、C275、C292、C310、C312、C313、C323、C346、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C434、C435、C438、C440、C441、C472、C483、C488及C490，例如R 1選自基團C1、C3、C5、C7、C22、C23、C27、C60、C69、C73、C81至C83、C88、C182至C184、C196、C224-C226、C313、C323、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C438及C488例如選自C7、C22、C23及C60或選自C183、C323、C376、C414、C418、C419、C438及C488。
以下實施例描繪了R 1(C1至C493)、R 2(B1至B77)及L (L1至L4)基團之組合，該等基團可組合以產生式I之化合物，其中Y為H或NH 2： C1-L-B1；C1-L-B2；C1-L-B3；C1-L-B4至70；C1-L-B71；C1-L-B72；C1-L-B73；C1-L-74；C1-L-B75至B77； C2-L-B1；C2-L-B2；C2-L-B3；C2-L-B4至70；C2-L-B71；C2-L-B72；C2-L-B73；C2-L-B74；C2-L-B75至B77； C3-L-B1；C3-L-B2；C3-L-B3；C3-L-B4至70；C3-L-B71；C3-L-B72；C3-L-B73；C3-L-B74；C3-L-B75至B77； C4至C488-L-B1；C4至C488-L-B2；C4至C488-L-B3；C4至C488-L-B4至70；C4至C488-L-B71；C4至C488-L-B72；C4至C488-L-B73；C4至C488-L-B74；C4至C488-L-B75至B77； C489-L-B1；C489-L-B2；C489-L-B3；C489-L-B4至B70；C489-L-B71；C489-L-B72；C489-L-B73；C489-L-B74；C489-L-B75至B77； C490-L-B1；C490-L-B2；C490-L-B3；C490-L-B4至B70；C490-L-B71；C490-L-B72；C490-L-B73；C490-L-B74；C490-L-B75至B77； C491至C493-L-B1；C491至C493-L-B2；C491至C493-L-B3；C491至C493-L-B4至B70；C491至C493-L-B71；C491至C493-L-B72；C491至C493-L-B73；C491至C493-L-B74；或C491至C493-L-B75至B77。
在一個實施例中，化合物如式I中所定義，其中： - R 1選自基團C1至C493或R 1選自基團C1至C23、C27、C60、C69、C71至C73、C81至C83、C88、C114、C182至C184、C196、C220、C223至C226、C275、C292、C310、C312、C313、C323、C346、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C434、C435、C438、C440、C441、C472、C483、C488及C490，例如R 1選自基團C1、C3、C5、C7、C22、C23、C27、C60、C69、C73、C81至C83、C88、C182至C184、C196、C224-C226、C313、C323、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C438及C488； - R 2選自B1、B2、B8、B11、B12、B20至B23 B34至B37、B41至B44、B49、B51至B54、B57、B59、B62至B67、B71至B74及B77；以及 - L為選自L1至L4之基團，且Y為H或NH 2，較佳地，Y為H。
在另一實施例中，化合物如式I中所定義，其中R 1選自C7、C22、C23、C60、C73、C81、C83、C183、C376、C404、C414、C418、C419、C438及C488，R 2選自B12、B21、B36、B41、B42、B52至B54、B59、B65及B73，L為選自L1至L4之基團，且Y為H或NH 2，較佳地Y為H。
如本文所定義之例示性化合物包括在實例1-163下之表2、3、4及5中所涵蓋之各單一化合物。
較佳化合物之實例為即來自表3、4及5之實例31、36、40、51、55至60、69、72、80至83、88、93、94、96至122、124至147、149、151至160、162及163。更佳化合物之實例包括來自表3及5之實例80至83、93、94、96、98至101、104、106、111、112、114至116、119、120、122、125、128至134、139、142、144至146、153、155、157、159及162。
應理解，上述化合物中之任一者可呈任何非晶形、結晶或多形形式，包括任何鹽或溶劑合物形式，或其混合物。本發明之化合物可經由本文所述之任何合成手段藉由附加各種功能來進一步修飾，以增強選擇性生物特性。此類修飾為此項技術中已知的且包括增加對給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物滲透、增加口服可用性、增加溶解性以允許藉由注射投與、改變代謝及改變排泄率之彼等修飾。
此等化合物可藉由習知化學合成，諸如在本揭示案之流程及實例中所例示之彼等化學合成來製備。如可由熟習此項技術者所瞭解的，合成本文化學式之化合物的其他方法對於一般熟習此項技術者將為顯而易見的。另外，可以交替順序或次序進行各種合成步驟以得到所需化合物。 iii. 方法、用途、調配物及投與
如本文所用，術語「有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引發例如研究人員或臨床醫師所尋求之生物反應或醫學反應的藥物或醫藥劑之量。此外，術語「治療有效量」意謂與尚未接受此量之相應受試者相比，導致疾病、病症或其症狀之治療、治癒、預防或改善，或降低疾病或病症之進展速率的任何量。該術語亦包括在其範疇內有效增強正常生理學功能之量。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指使如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀逆轉、減輕、延遲發作或抑制進展。在一些實施例中，治療可在一或多種症狀已顯現之後投與。在其他實施例中，治療可在不存在症狀下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前(例如鑒於症狀史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與。治療亦可在症狀已消除之後繼續例如以預防或延遲其復發。
在一個實施例中，待治療之疾病或病狀為增殖性疾病或病症或激酶介導之疾病或病症。更特定言之，待治療之疾病或病症包括增殖性疾病或病症、RAS-ERK傳訊級聯失調所致的發育異常(RAS病)、發炎性疾病或免疫系統失調。
根據一些實例，待治療之增殖性疾病或病症為贅瘤、發炎性疾病或病狀或發育異常，涉及RAS及/或RAF基因之持續性活化突變(例如KRAS及/或ARAF、BRAF或CRAF突變)。疾病或病症亦可進一步與受體酪胺酸激酶突變或擴增(例如EGFR、HER2)或該受體下游RAS之調節因子的突變(例如SOS1功能獲得、NF1功能喪失)相關。舉例而言，如本文所定義之化合物為信號酶抑制劑(例如BRAF及CRAF)，其不僅參與控制攜帶RAF突變(例如BRAF V600E)腫瘤之細胞增殖，且重要的是亦參與突變的RAS驅動之癌症之細胞增殖。因此，本發明化合物可例如用於治療與此等信號酶之活性相關且特徵在於過度或異常細胞增殖之疾病。
根據一個實施例，疾病或病症之特徵在於不受控制之細胞增殖，亦即「增殖性病症」或「增殖性疾病」。更特定言之，此等疾病及病症與具有自主生長能力之細胞有關，亦即由細胞快速增殖表徵之異常病狀狀態，該細胞快速增殖通常形成展示部分或完全缺乏結構組織及與正常細胞之功能協調的明顯的腫塊。
舉例而言，增殖性病症或疾病定義為「贅瘤」、「腫瘤性病症」、「贅瘤形成」、「癌症」及「腫瘤」，該等術語統稱為涵蓋造血贅瘤(例如淋巴瘤或白血病)以及實體贅瘤(例如肉瘤或癌)，包括癌前及癌性生長，或致癌過程、轉移組織或惡性轉化型細胞、組織或器官中之所有類型，不論組織病理學類型或侵襲性階段如何。造血贅瘤為影響造血結構(與血球形成相關之結構)及免疫系統組分之惡性腫瘤，包括源自骨髓、淋巴或紅血球譜系之白血病(與血液及骨髓中之白血球(白細胞)及其前驅物相關)，及淋巴瘤(與淋巴球相關)。實體贅瘤包括肉瘤，其為源自結締組織，諸如肌肉、軟骨、血管、纖維組織、脂肪或硬骨之惡性贅瘤。實體贅瘤亦包括癌，其為由上皮結構產生之惡性贅瘤，包括外部上皮(例如皮膚及胃腸道、肺及子宮頸之襯膜)，及襯裡各種腺體(例如胸、胰臟、甲狀腺)之內部上皮。贅瘤之實例包括白血病及肝細胞癌、肉瘤、血管內皮癌、乳癌、中樞神經系統癌(例如星形細胞瘤、神經膠肉瘤、神經胚細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、前列腺癌、肺及支氣管癌、喉癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃腸癌、黑色素瘤、卵巢癌及子宮內膜癌、腎癌及膀胱癌、肝癌、內分泌癌(例如甲狀腺)及胰臟癌。舉例而言，疾病或病症選自結腸癌、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、乳癌及皮膚癌。贅瘤之實例包括黑色素瘤、乳突甲狀腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特氏腺癌、神經膠質瘤(包括室管膜瘤)、肺癌(包括非小細胞肺癌)、頭頸癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴癌及毛細胞白血病。
在一實施例中，呈現上文所提及之造血或實體贅瘤中之一者的患者先前已接受靶向RAS-ERK路徑之抑制劑(包括RTK、RAF、MEK或ERK抑制劑)之治療，但已對該抑制劑產生耐藥性。抑制劑包括標準照護治療，諸如威羅菲尼、達拉非尼、考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、YERVOY、OPDIVO或此等醫藥劑之任何組合。
在一實施例中，待治療之疾病定義為由RAS-ERK傳訊級聯失調所致的發育異常(RAS病：例如努南症候群(Noonan syndrome)、可斯洛症候群(Costello syndrome)、LEOPARD症候群、心─顏面─皮膚症候群(cardiofaciocutaneous syndrome)及肥厚性心肌症)。
在一實施例中，待治療之疾病定義為發炎性疾病或免疫系統失調。此類發炎性疾病或免疫系統失調之實例包括發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis；SLE)、風濕性關節炎、多發性硬化症、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、牛皮癬、過敏性鼻炎、氣喘病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)。
在一個實施例中，如本文所定義之化合物為攜帶至少一種突變的RAS或RAF基因型之腫瘤細胞中RAS-ERK信號傳遞及細胞增殖的抑制劑，不誘導或基本上不誘導反常路徑。
如本文所用，術語「患者或受試者」係指動物，諸如哺乳動物。因此，受試者可指例如小鼠、大鼠、狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、包括人類之靈長類動物及其類似者。受試者較佳為人類。
因此，本發明進一步係關於一種治療罹患增殖性疾病或病症(例如RAF突變及/或突變的RAS驅動之癌症)之受試者，諸如人類受試者之方法。方法包括向需要此類治療之受試者投與治療有效量之如本文所定義之化合物。
在某些實施例中，本發明提供一種治療受試者之病症(如本文所描述的)的方法，該方法包括向鑑定為有需要之受試者投與本發明之化合物。鑑別需要治療上文所描述之病症的彼等患者完全在熟習此項技術者之能力及知識範圍內。用於鑑別處於罹患可藉由主題方法治療之上述病症之風險下的患者之某些方法在醫學領域為公認的，諸如家族史，以及存在與主題患者之疾病狀態之發展相關的風險因素。熟習此項技術之臨床醫師可藉由使用例如臨床試驗、體檢、病史/家族史及基因測定來容易地鑑別此類候選患者。
評估受試者治療之功效的方法包括藉由此項技術中熟知的方法確定病症之治療前症狀，且隨後向受試者投與治療有效量之本發明化合物。在投與該化合物後的適當時段(例如1週、2週、一個月、六個月)之後，再次確定病症之症狀。病症之症狀及/或生物標記(例如pERK或pMEK)之調節(例如減少)指示治療之功效。在整個治療過程中，可週期性地確定病症之症狀及/或生物標記。舉例而言，可每幾天、幾週或幾個月檢測病症之症狀及/或生物標記以評估治療之進一步功效。病症之症狀及/或生物標記之減少指示治療係有效的。
在一些實施例中，治療有效量之如本文所定義之化合物可單獨投與患者或以與醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑摻合之組成物投與患者。
表述「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」及等效表述係指不破壞其與之一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本揭示案之組成物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂(lecithin)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate))、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本文所描述之組成物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部、經直腸、經鼻、經頰或經由植入儲集囊投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病變內及顱內注射或輸注技術。投與之其他模式亦包括皮內或經皮投與。
用於口服投與之液體劑型包括但不限於：醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及去水山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、界面活性劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑可使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑根據已知技術加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、U.S.P.林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和非揮發性油。此外，將諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾，或藉由併有呈可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌。
為延長所提供之化合物之作用，常需要減緩化合物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，該溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式的延遲吸收。可注射儲槽形式係藉由在諸如聚乳酸-聚甘胺酸交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備。視化合物與聚合物之比及所使用特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放速率。
其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽可注射調配物亦藉由將化合物包埋在與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸投與之組成物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸中融化且釋放活性化合物之適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組成物亦可在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之此類賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼衣來製備。其可視情況含有失透劑且亦可具有使其視情況以延遲方式僅在或優先在腸道某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組成物亦可在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之此類賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
組成物亦可呈具有一或多種如上所示之賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼衣來製備。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉摻合。如同正常實踐一般，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑且亦可具有使其視情況以延遲方式僅在或優先在腸道某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。經眼調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範疇內。另外，本發明考慮使用經皮貼片，其具有提供化合物至身體之受控遞送的附加優勢。此類劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中加以控制。
本文所提供之醫藥學上可接受之組成物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑投與。此類組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑來製備成於鹽水中之溶液。
本文所提供之醫藥學上可接受之組成物可經調配用於口服投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組成物不與食物一起投與。在其他實施例中，本揭示案之醫藥學上可接受之組成物係與食物一起投與。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組成物之化合物的量將視待治療之患者及特定投與模式而變化。可調配所提供之組成物以使在每天每公斤體重0.01-100 mg之間的劑量之抑制劑可向接受此等組成物之患者投與。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案均取決於多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄速率、藥物組合、治療醫師之診斷及與增殖性疾病或病症相關之症狀的嚴重性。組成物中所提供之化合物之量亦將取決於組成物中之特定化合物。
可使用有效治療本文所考慮之症狀或減輕其嚴重性之任何量及任何投與途徑來投與本文所描述之化合物或組成物。所需精確量將在受試者與受試者之間不同，視受試者之物種、年齡及一般狀況；感染之嚴重性；特定藥劑；其投與模式及其類似因素而定。所提供之化合物較佳以單位劑型調配以便於劑量之投與及均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的實體上分散單元。然而，應理解本揭示案之化合物及組成物之總日劑量將由主治醫師在合理醫學診斷之範疇內決定。
視所治療感染之嚴重性而定本揭示案之醫藥學上可接受之組成物可向人類及其他動物經口、經直腸、非經腸、腦池內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏劑或滴劑)、經頰(以經口或經鼻噴霧劑形式)或以其類似方式投與。在某些實施例中，所提供之化合物可在每天每公斤受試者體重約0.01 mg至約50 mg且較佳約1 mg至約25 mg之劑量下一天一或多次經口或非經腸投與以獲得所要治療效果。
應理解，本發明之化合物及組成物之總日劑量將由主治醫師在合理醫學診斷之範疇內決定。以單一劑量或以分劑量向受試者投與之本發明之化合物的總每日抑制劑量可呈例如每公斤體重0.01 mg至50 mg或更通常每公斤體重0.1 mg至25 mg之量。單一劑量組成物可含有此類量或其子倍數以構成每日劑量。在一個實施例中，根據本發明之治療方案包括以單一劑量或多次劑量每天向需要此類治療之患者投與約10 mg至約1000 mg之一或多種本發明之化合物。
取決於待治療之疾病或病症，額外治療劑亦可存在於本揭示案之組成物中，或作為劑量方案之一部分單獨投與，例如額外化療劑。可用於與本發明化合物組合之額外治療劑之非限制性實例包括抗增殖化合物，諸如芳香酶抑制劑；抗雌性素；抗雄性素；性釋素促效劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活化劑；烷化劑；類視色素、類胡蘿蔔素、生育酚；環氧化酶抑制劑；MMP抑制劑；抗代謝物質；鉑化合物；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；雙膦酸鹽類；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液學惡性病之化合物；驅動蛋白紡綞體蛋白抑制劑；Hsp90抑制劑；mTOR抑制劑；PI3K抑制劑；Flt-3抑制劑；CDK4/6抑制劑；HER2抑制劑(赫賽汀(Herceptin)，曲妥珠單抗(Trastuzumab))；EGFR抑制劑(易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、來那替尼(Nerlynx)、拉帕替尼(Tykerb)、愛必妥(Erbitux))；RAS抑制劑；MEK抑制劑(曲美替尼、貝美替尼(Binimetinib)、考比替尼(Cobimetinib))；ERK抑制劑(優立替尼(Ulixertinib))；抗PD-1抗體(Opdivo，Keytruda)；抗CTLA4抗體(Yervoy)；抗腫瘤抗體；亞硝基脲；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物、靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物，或任何其他抗生成血管化合物。
治療亦可輔以其他治療或干預，諸如手術、放射治療(例如γ輻射、中子束放射治療、電子束放射治療、質子療法、近接治療及全身性放射性同位素)、生物反應調節劑(例如干擾素、介白素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor；TNF))及用於減輕不良反應之藥劑。
本文對變數之實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之實施例。本文對實施例之敘述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之實施例。 實例
縮寫之清單： Ac：乙醯基 AcOEt：乙酸乙酯 AcOH：乙酸 Ar：芳基 ATCC：美國典型培養物保藏中心 ATP：腺苷三磷酸 BINOL：[1,1'-聯萘]-2,2'-二醇 Boc：三級丁氧基羰基 BOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻 br：寬頻帶 BSA：牛血清白蛋白 CCL：癌細胞株 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DIEA (或DIPEA)：N,N-二異丙基乙胺(惠寧氏鹼(Huenig’s base)) DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 DTT：二硫蘇糖醇 EA：乙酸乙酯 EC 50：半數最大有效濃度 ECL：增強的化學螢光 EDTA：乙二胺四乙酸 Et 2O：二乙醚 EtOH：乙醇 Eu：銪 FBS：胎牛血清 GST：麩胱甘肽S-轉移酶 HATU： O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N’,N’,-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 Het：雜環 Hex：己烷 HRMS：高解析質譜法 HPLC：高效液相層析 HRP：山葵過氧化酶 IC 50：半數最大抑制濃度 IPA或iPrOH：異丙醇 LCMS：液相層析質譜法 MeCN：乙腈 MS：質譜法 NMP：N-甲基吡咯啶酮 NMR：核磁共振 ON：隔夜 PBS：磷酸鹽緩衝鹽水 pERK：磷酸化胞外信號調控激酶 PMB：對甲氧基苄基 PMSF：苯甲基磺醯氟 Rf：滯留因子 RPMI-1640：羅斯威爾公園紀念研究所中等 RT：室溫 SDS：十二烷基硫酸鈉 SDS-PAGE：十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳 SEM：三甲基矽烷基乙氧甲基 SNAr：親核芳族取代 TBST：含0.2% Tween-20之Tris緩衝鹽水 TBTU： O-(苯并三唑-1-基) -N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽 TEV：菸草蝕紋病毒蛋白酶 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：矽膠薄層層析 TR-FRET：時間解析螢光共振能量轉移 Ts：對甲苯磺酸鹽 Y MIN：劑量-活性曲線之最小數據點
以下非限制性實例為說明性實施例且不應解釋為進一步限制本發明之範疇。參考附圖將更好地理解此等實例。
下文所闡述之實例提供針對某些例示性化合物獲得之合成及實驗結果。正如熟習此項技術者所熟知的，在需要保護反應組分免受空氣及水分影響之情況下，反應係在惰性氛圍(氮氣或氬氣)中進行。溫度以攝氏溫度(℃)給出。除非另外陳述，否則溶液百分比及比率表示體積與體積之間的關係。以下實例中所用之反應物可如本文所描述獲得，或若本文未描述，則該等反應物本身可商購或可藉由此項技術中已知之方法由可商購材料製備。使用Teledyne Isco Rf Combiflash儀器在254 nm處使用商業正相二氧化矽在二氧化矽(SiO 2)上進行急速層析。質譜分析係使用電灑質譜法記錄。NMR記錄於400 MHz Varian儀器上。
製備型HPLC係使用Agilent儀器，使用Phenomenex-Kinetex C18 (21×100mm，5 µm)管柱以20 mL/min之流動速率(RT)以及在220 nm及254 nm下UV偵測進行。除非另外陳述，否則移動相由溶劑A (5% MeOH，95%水+0.1%甲酸)及溶劑B (95% MeOH，5%水+0.1%甲酸)組成。如文中所述，在兩種溶劑中偶爾使用0.05% TFA或0.1% AcOH或其他添加劑代替0.1%甲酸作為添加劑。如文中所述，在兩種移動相中亦使用MeCN代替MeOH，以實現更具挑戰性的分離。實例中亦提供了特定的梯度條件，但以下具有代表性：T(0)→T(3 min)等度，視化合物極性而定，使用10%至50%之間的溶劑B，接著12分鐘梯度至100%溶劑B。最後5分鐘使用100%溶劑B。
LCMS分析係在Agilent儀器上進行。液相層析係在220 nm及254 nm下之UV偵測下，以1.5 mL/min之流動速率(RT)在Phenomenex Kinetex C18管柱(2.6 µm；100 Å；3×30 mm)上進行。移動相由溶劑A (95% H 2O / 5% MeOH / 0.1% AcOH)及溶劑B (95% MeOH / 5% H 2O / 0.1% AcOH)組成，使用以下梯度：T(0) 100% A → T(0.5 min) 100% B →等度100% B至T(2 min)。MS偵測係在正及負模式下使用APCI偵測並行進行。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表示成分之量、反應條件、濃度、特性、穩定性等之所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。至少，應至少根據所報告之有效數位的數目且藉由應用一般捨入技術來理解各數值參數。因此，除非相反地指示，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中提出的數值參數為近似值，其可視試圖獲得之特性而變化。儘管闡述實施例之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但在特定實例中闡述之數值儘可能精確地報告。然而，任何數值固有地含有由於實驗、測試量測、統計分析等之變化而產生之某些誤差。 實例之合成、生物活性及表徵：
本文所描述之所有化合物係根據表2至5中所示之方法製備。為實例中之每一者提供了質譜及NMR的表徵數據。化合物在生物實驗章節所描述之分析中進行測試。用於報告生物資料之慣例在各別表中以註腳提供。 一般合成方法A：
可商購之2,6-二氟-3-硝基苯甲酸A-1 (流程A)可按照 J. Med.Chem.2003, 46, 1905中所描述之程序經由柯提斯反應(Curtius reaction)轉化為胺甲酸酯A-2。使用氫氣及催化劑(諸如碳上之鈀金屬或碳上之氫氧化鈀(珀爾曼催化劑(Pearlman’s catalyst)))來催化硝基芳烴A-2氫解生成苯胺A-3。苯胺A-3與磺醯化劑(諸如磺醯氯)在有機鹼(諸如可用作溶劑之吡啶)存在下，在有或無催化劑(諸如4-二甲胺基吡啶)之情況下，以及在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之額外溶劑存在或不存在下反應生成磺醯胺中間物A-4，該中間物可使用強酸(例如於二噁烷中之無水鹽酸溶液)去保護為苯胺鹽，諸如A-5。替代地，2,6-二氟苯胺A-6可使用諸如乙酸酐之乙醯化劑轉化為其乙醯苯胺A-7且轉化為如WO 2012/101238A1中所描述之單保護二苯胺A-8。磺醯化為磺醯胺A-9係在用於使用磺醯化試劑在諸如吡啶之有機鹼存在下，在有或無諸如4-二甲胺基吡啶之催化劑及諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑的情況下將胺甲酸酯A-3轉化為磺醯胺A-4的類似條件下達成。在諸如醇之共溶劑存在下，用鹽酸水溶液處理乙醯苯胺A-9提供苯胺鹽A-5。 流程A
Figure 02_image1172
8-氯-2-(甲硫基)嘧啶并嘧啶A-10可商購或可如WO 2012/101238A1中所描述來製備。通式I之抑制劑係按照與WO 2012/101238A1中所描述之程序類似的程序，藉由A-10與苯胺衍生物A-5之間的親核取代製備。通式II之抑制劑係由通式I之抑制劑藉由兩步程序製備，該兩步程序涉及首先將硫甲基一般氧化為相應的甲亞碸及甲碸之混合物，該混合物隨後按照與WO 2012/101238A1中所描述之程序類似的程序與親核劑(例如1°胺或2°胺、醇、苯酚或含NH之雜環等)反應。後一步驟通常係在70℃至140℃範圍內之溫度下在於諸如DMSO或NMP之溶劑中之鹼(例如有機鹼，諸如DIEA、三甲胺、吡啶及類似有機鹼)存在下進行。 一般合成方法B：
製備本發明抑制劑之替代方法描述於流程B中。如流程B中所示，中間物A-2 (流程A中所描述且如J. Med.Chem.2003, 46, 1905中所描述來製備)在酸性條件下(含HCl之二噁烷或TFA)藉由胺甲酸酯保護基裂解而轉化為硝基苯胺鹽酸鹽B-1。氯嘧啶并嘧啶A-10 (如流程A (WO 2012/101238A1)中所描述來製備)在與WO 2012/101238A1中所描述的條件類似的條件下，用諸如B-1之苯胺鹽或較佳用苯胺遊離鹼進行親核取代以提供中間物B-2。隨後在酸性條件下，在50℃至100℃範圍內之溫度下，在諸如MeOH、EtOH或EtOAc及類似溶劑之溶劑中，使用此項技術從業人員熟知之方法，諸如氯化錫(II)、鐵粉或鋅粉將中間物B-2之硝基官能基還原為相應苯胺B-3。隨後，如流程A中所描述，在鹼性條件下使用磺醯氯對苯胺B-3進行磺醯化，以提供通式I之抑制劑。隨後，如流程A中所描述，將通式I之抑制劑轉化為通式II之抑制劑。 流程B
Figure 02_image1174
一般合成方法C：
製備具有通式III及IV之本發明抑制劑的替代方法描述於流程C中。如流程C中所示，如流程B中所描述製備之中間物B3可藉由在諸如3°胺(例如三甲胺、DIEA及類似胺)之有機鹼存在下用磺醯氯處理而轉化為氯磺醯苯胺C-1。中間物C-1與1°胺或2°胺(諸如吡咯啶衍生物)反應以提供通式III之抑制劑。隨後，通式IV之抑制劑係藉由兩步程序獲得，該兩步程序涉及將硫甲基氧化為亞碸及碸之混合物，接著與如流程A中所描述之親核劑反應。 流程C
Figure 02_image1176
一般合成方法D：
通式V之抑制劑之實例係按照流程D中所示之順序製備。 流程D
Figure 02_image1178
2,4,8-三氯嘧啶并嘧啶D-1係藉由 ACS Med.Chem.Lett.2011, 2, 538中所描述之程序製備且如WO 2010/026262A1中所描述，藉由用氨處理而轉化為4-胺基-2,8-二氯嘧啶并嘧啶D-2。二氯嘧啶并嘧啶D-2在流程A中所描述之一般條件下用通式A-5之苯胺鹽進行區域選擇性親核置換，以提供8-氯嘧啶并嘧啶中間物D-3。氯嘧啶并嘧啶D-3按照與WO 2012/101238A1中所描述之方案類似的方案，藉由親核劑(諸如2°胺或含NH之雜環)進行第二置換，以提供通式V之抑制劑。後一步驟通常在70℃至140℃範圍內之溫度下在於諸如DMSO或NMP之溶劑中之鹼(例如有機鹼，諸如DIEA、三甲胺、吡啶及類似有機鹼)存在下進行。替代地，在銅催化之交叉偶合條件下，在有機配位體(例如外消旋BINOL)及諸如碳酸銫之無機鹼存在下，中間物D-3與諸如2°胺或含NH之雜芳基(例如咪唑、苯并咪唑及類似雜芳基)的親核劑反應。此等反應通常在80℃至140℃範圍內之溫度下，在諸如DMSO或NMP之溶劑中進行。涉及金屬催化過程之將氯嘧啶與此類親核劑偶合之其他方法為熟習此項技術這熟知的且可用於獲得通式V之抑制劑。 一般合成方法E：
通式VI之抑制劑如流程E中所描述來製備。通式I之中間物首先按照一般方法A或B製備且隨後如一般方法A中所描述的氧化為甲亞碸及甲碸之混合物。隨後按照與WO 2012/101238A1中所描述之方案類似的方案將中間物I與3-吲哚羧酸酯(例如甲酯，X=CH)或3-吲唑羧酸酯(例如甲酯，X=N)偶合。後一步驟通常係在環境溫度至140℃範圍內之溫度下，在於諸如THF、DMSO或NMP之溶劑中的鹼(例如有機或無機鹼，諸如Cs 2CO 3、KOtBu、DIEA、三甲胺、吡啶及類似鹼)存在下進行。使用於水及可混溶有機溶劑(例如甲醇、乙醇、THF、二噁烷及類似溶劑)之混合物中的無機鹼(例如NaOH或KOH)在環境溫度至100℃範圍內之溫度下將酯保護基去保護，接著用礦物質(例如鹽酸或硫酸水溶液)、無機鹽溶液(例如NH 4Cl或KHSO 4水溶液)或有機酸(例如檸檬酸或乙酸水溶液)酸化來提供相應的羧酸中間物E-1。使用標準醯胺偶合試劑(例如TBTU、HATU、DCC、EDC及類似試劑)將中間物E-1與胺偶合，以提供通式VI之醯胺衍生物。 流程E
Figure 02_image1180
一般合成方法F：
按照流程F中所描述之一般程序，將如按照一般方法A或B所描述製備之硫甲基中間物I在步驟1中氧化為如一般法A中所描述之甲亞碸及甲碸之混合物。各別地，在步驟2中，如 Org.Lett.2011, 13, 3588中所描述來製備2,3-吲哚磺醯氯且在於諸如THF之溶劑中的有機鹼(例如DIEA、三甲胺及類似鹼)存在下與胺縮合，以提供中間物3-吲哚磺醯胺中間物F-1。替代地，將N-甲苯磺醯基保護之吲哚-3-磺醯氯(藉由 Chemical and Pharmaceutical Bulletin2009, 57, 591中所描述之程序製備)在諸如THF之溶劑中且在三級鹼(諸如DIEA或三乙胺)存在下與一級胺或二級胺反應以在用無機鹼水溶液(諸如KOH)處理後移除甲苯磺醯基保護基之後提供中間物磺醯胺F-1。隨後，按照與WO 2012/101238A1中所描述之方案類似的方案，將中間物F-1與來自步驟1之中間物I的氧化混合物縮合。後一步驟通常係在70℃至140℃範圍內之溫度下，在於諸如DMSO或NMP之溶劑中的鹼(例如有機鹼，諸如DIEA、三甲胺、吡啶及類似鹼)存在下進行，以提供通式VII之抑制劑。 流程F
Figure 02_image1182
一般合成方法G：
使用還原劑(諸如九水硫化鈉)將3-吲哚硫氰酸酯G-1 (按照 Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements2014, 189, 1378中所描述之程序製備)還原為相應的硫化物鹽，且在不與烷基鹵化物分離之情況下直接烷基化，以提供硫化物中間物G-2。隨後，使用諸如3-氯過氧苯甲酸之氧化劑將硫化物中間物G-2轉化為碸中間物G-3。隨後，以如所描述之通常方式獲得通用結構VIII之最終抑制劑。 流程G
Figure 02_image1184
一般合成方法H：
將可商購之3-氟-2-硝基苯胺H-1之鮮紅色溶液在溶劑(諸如MeCN、DMSO或NMP)中且在無機鹼(諸如碳酸鉀)或有機鹼(諸如DIEA)存在下與一級胺或二級胺反應，以在熱或微波條件下，在40℃至120℃範圍內之溫度下加熱時提供中間物H-2。中間物H-2之硝基的還原可使用諸如Fe或Zn之金屬，在40℃至80℃範圍內之溫度下，在氯化銨存在下，在諸如異丙醇之醇溶劑中達成。隨後，1,2-苯二胺中間物在40℃至80℃範圍內之溫度下用甲酸加熱後直接轉化為所需的苯并咪唑中間物H-3。隨後，在如先前所描述之通常條件下，自中間物苯并咪唑H-3及I獲得通用結構IX之最終抑制劑。 流程H
Figure 02_image1186
一般合成方法I：
在40℃至80℃範圍內之溫度下，在氯化銨存在下，在諸如異丙醇之醇溶劑中使用諸如Fe或Zn之金屬將如按照一般合成方法H所描述獲得之硝基苯胺H-2還原為1,2-苯二胺I-1。隨後，1,2-苯二胺中間物I-1在酸性條件(例如AcOH)下，在用諸如亞硝酸鈉之無機亞硝酸鹽處理之後轉化為所需的苯并三唑中間物I-2。隨後，通用結構X之最終抑制劑在如先前所描述之條件下自中間物I-2及I獲得。 流程I
Figure 02_image1188
磺醯氯：
以下磺醯氯係自商業來源獲得且按原樣使用：4-甲氧苯磺醯氯、2,4-二氯苯磺醯氯、2,4-二甲苯磺醯氯、2-氯苯磺醯氯、2-甲苯磺醯氯、4-乙苯磺醯氯、2-氰苯磺醯氯、2,4-二甲氧苯磺醯氯、2-三氟甲苯磺醯氯、3-氯苯磺醯氯、3-甲苯磺醯氯、2,3-二氯苯磺醯氯、3-氯-2-甲苯磺醯氯、2-溴苯磺醯氯、2-氯-4-氟苯磺醯氯、2-氯-6-氟苯磺醯氯、2,5-二氯苯磺醯氯、2,5-二甲苯磺醯氯、2-氯-6-甲苯磺醯氯、3-氟-2-甲苯磺醯氯、2-氯-4-甲苯磺醯氯、1,3-苯并二氧呃-5-磺醯氯、2-氯-4-(三氟甲基)-苯磺醯氯、2-甲基-4-硝基苯磺醯氯、2-(二氟甲基)苯磺醯氯。
其他磺醯氯係藉由使用或改編如下文所描述之文獻程序製備。 2-氟-4-甲氧苯磺醯氯：
Figure 02_image1190
按照EP2752410A1中所描述之程序，將2-氟-4-甲氧基苯胺(1.00 g，7.1 mmol)溶解於乙腈(25 mL)中且添加濃HCl (10 mL)。在冰鹽浴中將混合物冷卻至0℃。隨後按份添加NaNO 2(0.59 g，8.5 mmol)於水(1 mL)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌1.5 h (懸浮有少量白色固體之淺褐色溶液)。向所得混合物中添加AcOH (12 mL)且在0℃下攪拌10分鐘之後添加NaHSO 3(7.37g，10當量，71 mmol)。在攪拌5 min之後，添加氯化銅(II) (0.96 g，1當量)及CuCl (70 mg，0.1當量)且將綠色懸浮液在冰浴中攪拌，使溫度在1 h內上升至RT，之後在RT下再攪拌該懸浮液18 h (在2:1己烷/EtOAc中，TLC R f：0.45)。隨後將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc萃取。將萃取物用水洗滌，經MgSO 4乾燥且藉由使用1:1己烷/EA作為溶離劑之矽膠(15 mL)墊過濾。在減壓下移除揮發成分得到1.22 g澄清的淺褐色油狀物(TLC展示在水溶液處理後存在更多極性未鑑別雜質)。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.93 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。藉由 1H NMR之均勻性為約70%。
使用類似程序製備以下磺醯氯： 2-氰基-4-氟苯磺醯氯：使用2-氰基-4-氟苯胺作為起始物質製備。粗物質為高度不純的，但成功地用於磺醯化反應中。 4-甲氧基-2-三氟甲苯磺醯氯：使用4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺製備： 1H NMR (CDCl 3) δ：8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。 4-氯-2-甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1192
按照 Acta Crystallographica Section E2009, 65(4), o800中所描述之程序藉由間氯甲苯之氯磺醯化來製備。將間氯甲苯(1 mL)溶解於CHCl 3(4 mL)中且將溶液在冰浴中冷卻。隨著HCl氣體緩慢逸出，歷時15 min逐滴添加氯磺酸(2.5 mL)。在完成之後，使反應混合物升溫至RT。TLC展示無更多的起始物質(在8:2己烷/EA中Rf=0.8)且形成略微落後的新光點(在8:2己烷/EA中Rf=0.7)。將反應混合物傾至冰(50 mL)上，添加DCM (15 mL)且分離產物有機相，用冷水洗滌，乾燥(MgSO 4)且濃縮成無色油狀物(0.87 g)，其不經進一步純化即使用： 1H NMR (CDCl 3) δ：8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)。
使用進行如下所描述之一些修改的類似程序製備以下磺醯氯： 4-甲氧基-2-甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1194
將3-甲氧基甲苯(6.00 g)溶解於CHCl 3(30 mL)中且將溶液冷卻至-35℃ (浴溫)。歷時20 min，逐滴添加氯磺酸(15 mL) (無明顯的HCl/SO 2氣體逸出)。隨後在-30℃至-25℃下攪拌澄清溶液15 min (未注意到氣體逸出)。將反應混合物小心地傾至冰(50 mL)上，添加DCM (50 mL)且分離輕微乳狀的產物有機相，用冷水洗滌，乾燥(MgSO 4)且濃縮成無色油狀物，將其在真空下乾燥(8.28 g，76%產率)。NMR展示存在單一異構物： 1H NMR (CDCl 3) δ：8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。 2-氯-4-甲氧苯磺醯氯：
Figure 02_image1196
將3-氯苯基甲基醚(1.00 g)溶解於CHCl 3(4 mL)中且將溶液冷卻至約-35℃。歷時15 min，逐滴添加於CHCl 3(2 mL)中之氯磺酸(2.5 mL)。在完成之後，TLC (在8:2己烷/EA中SM Rf=0.8)僅偵測出基線物質。一旦將反應混合物升溫至RT，即注意到氣體逸出且藉由TLC (在8:2己烷/EA中Rf=0.30及0.25)注意到異構產物。在RT下攪拌30 min之後，開始形成白色沉澱。將反應混合物傾至冰(50 mL)上，添加DCM (15 mL)且分離有機產物相，用冷水洗滌，乾燥(MgSO 4)且濃縮成無色油狀物，其靜置後結晶為白色針狀物(0.89 g)。 1H NMR展示呈60:40之比的2種異構物之混合物，該等異構物藉由使用8:2己烷/EtOAc作為溶離劑之矽膠上的急速層析分離。所需異構物(更具極性)： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.19 (m, 2H), 4.08 (s, 3H)。 2,3-二甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1198
如WO2003/055478中所描述，在鄰-二甲苯氯磺醯化之後分離為次要異構物。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 3-氟-2-甲基-4-甲氧苯磺醯氯：
Figure 02_image1200
步驟1：向2-氟-3-甲基苯酚(4.32 mL，39.7 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.58 g，47.6 mmol)，接著添加碘甲烷(2.75 mL，43.7 mmol)。隨後，將反應混合物在60℃下回流隔夜。隨後將反應混合物冷卻至RT，過濾(2×10 mL丙酮用於沖洗)且在減壓下濃縮。將粗產物自水(30 mL)及EtOAc (2×50 mL)中萃取。隨後分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由使用0至5% EtOAc/己烷之矽膠上的急速層析純化，以得到呈澄清無色液體之2-氟-3-甲苯基甲醚(5.30 g，95%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：6.95 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.85 – 6.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.28 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。
步驟2：歷時5分鐘時段，向來自步驟1之2-氟-3-甲苯基甲醚(1.00 g，7.13 mmol)於DCM (5.6 mL)中之溶液中添加氯磺酸(1.13 mL，16.5 mmol)於DCM (5.6 mL)中之溶液。將含有黏性液體層之淡褐色反應混合物在RT下攪拌10 min，且隨後藉由傾入水(10 mL)及冰(5 g)之混合物中來淬滅。水相用DCM (2×10 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈無色液體之所需磺醯氯(1.70 g，100%產率)。該物質不經進一步純化即使用： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.87 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.97 – 6.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.66 (d, J = 2.8 Hz, 3H)。 3-氯-2-甲基-4-甲氧苯磺醯氯：
Figure 02_image1202
按照與3-氟-2-甲基-4-甲氧苯磺醯氯類似的程序(步驟1)，且自2-氯-3-甲基苯酚開始，以定量產率獲得呈無色液體之2-氯-3-甲苯基甲醚： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 – 6.83 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
如針對3-氟-2-甲基-4-甲氧苯磺醯氯(步驟2)所描述的，用氯磺酸處理以96%產率提供呈無色液體的所需3-氯-2-甲基-4-甲氧苯磺醯氯： 1H NMR (CDCl 3) δ：8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。 2-乙苯磺醯氯：
Figure 02_image1204
將2-乙苯硫醇(1.46 mL，10.3 mmol)及KCl (776 mg，10.3 mmol)溶解於水(38 mL)中且逐小份添加oxone® (15.8 g，25.8 mmol)。在RT下攪拌1 h之後，藉由LCMS分析認為反應完成且反應混合物用EtOAc (4×5 mL)萃取。將萃取物乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮以得到白色結晶固體(1.43 g，68%產率)，其按原樣使用： 1H NMR (CDCl 3) δ：8.07 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 3.20 (q, J= 7.5 Hz), 1.36 (t, J= 7.5 Hz)。 3-氟-2-乙苯磺醯氯
Figure 02_image1206
步驟1：將2-溴-6-氟苯甲醛(6.00 g，29.5 mmol)溶解於無水THF (60 mL)中且在氬氣氛圍下，將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加溴化甲鎂(於二乙醚中之3.0 M溶液，13.4 mL，40.3 mmol)且將混合物在-78℃下攪拌30 min。隨後用10%鹽酸(50 mL)淬滅反應且將產物萃取至乙醚(2×50 mL)中。將萃取物乾燥(MgSO 4)且濃縮，且殘餘物藉由使用10%-30% EtOAc/己烷作為溶離劑之矽膠上的Combiflash®純化，以得到呈無色油狀物之所需醇衍生物(6.20 g，96%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.35 (ddd, J = 7.9, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16 – 6.99 (m, 2H), 5.35 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 3H)。
步驟2：將氯化銦(III) (412 mg，1.83 mmol)懸浮於DCM (40 mL)中且添加氯二異丙基矽烷(8.42 mL，49.3 mmol)。添加來自步驟1之於DCM (8 mL)中之醇(4.00 g，18.3 mmol)且將混合物在RT下攪拌3 h，以得到澄清溶液。將反應混合物用水(50 mL)淬滅，用二乙醚(3×20 mL)萃取，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO 4)。濃縮且藉由使用己烷作為溶離劑之急速層析純化，以提供起始醇之矽烷化醚。
將該物質溶解於DCE (41 mL)中且添加氯二異丙基矽烷(0.78 mL，4.6 mmol)及氯化銦(III) (103 mg，4.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3 h。在冷卻至環境溫度之後，反應混合物用己烷(100 mL)稀釋，用水(100 mL)洗滌且水相用己烷(2×50 mL)反萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，以得到無色油狀物，其藉由使用己烷作為溶離劑之矽膠上的急速層析純化以得到呈無色油狀物之2-溴-6-氟-乙苯(3.71 g，100%)：1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 – 6.91 (m, 2H), 2.82 (dq, J = 7.5, 2.2 Hz, 2H), 1.20 – 1.15 (m, 3H)。
步驟3：將來自步驟2之芳基溴(3.71 g，18.3 mmol)溶解於甲苯(60 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(6.40 mL，36.5 mmol)。隨後溶液藉由3個抽真空及用氮氣回填之循環脫氣。添加參(二亞苄丙酮)-二鈀(0) (836 mg，0.9 mmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.08 g，1.83 mmol)及2-乙基己基-3-巰丙酸酯(4.59 mL, 19.2 mmol)且將混合物再脫氣兩次，隨後在氮氣氛圍下回流隔夜。隨後將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)淬滅，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併的有機相用10% HCl水溶液(75 mL)洗滌且乾燥(Na 2SO 4)。在減壓下濃縮且藉由使用0-15% EtOAc/己烷作為溶離劑之急速層析純化殘餘物，以得到呈經一些未反應之起始硫醇污染之橙色油狀物的所需硫化物中間物(4.00 g)。此物質按原樣用於下一步驟中。
步驟4：將來自步驟3之粗硫化物衍生物(4.00 g，假定為11.7 mmol)溶解於THF (41 mL)中且逐滴添加三級丁醇鉀(1.0 M於THF中，14.1 mL，14.1 mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1 h。隨後，反應藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)淬滅且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併的有機相濃縮且將深橙色殘餘物穿過使用己烷之小矽膠墊來洗滌，以得到硫醇與二硫化物之混合物(1.50 g)，其按原樣用於下一步驟中(注意：惡臭)。
步驟5：將來自步驟4之硫酚與二硫化物之粗混合物(1.50 g，假定為9.6 mmol)及KCl (723 mg，9.6 mmol)懸浮於水(40 mL)中且按份添加oxone® (14.8 g，24 mmol)。在RT下攪拌1 h之後，用EtOAc (2×20 mL)萃取反應混合物，並且將萃取物乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到粗磺醯氯，其按原樣用於製備相應的片段A-5及苯胺A-8 (參見表1)。 3-氯-2-乙苯磺醯氯：
Figure 02_image1208
按照與3-氟-2-乙苯磺醯氯相同的程序，但自2-溴-6-氯苯甲醛開始來製備磺醯氯： 步驟1 (呈白色固體，98%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.49 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.58 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
步驟2 (呈無色油狀物，100%產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.43 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.97 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟3 (呈橙色油狀物，81%產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.08 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.17 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.96 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.56 (dd, J= 11.9, 5.8 Hz, 2H), 1.40 – 1.21 (m, 9H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。
步驟4 (呈無色液體，99%產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.15 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.97 – 6.92 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.87 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟5 (未經進一步純化即使用之粗物質)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 8.03 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0. 1.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.30 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 2-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯氯：
Figure 02_image1210
按照與3-氟-2-乙苯磺醯氯相同的程序，但自可商購之2-甲基-3-(三氟甲基)溴苯開始來製備磺醯氯：
步驟3 (呈橙色油狀物，100%產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 1H), 4.06 – 4.00 (m, 2H), 3.18 (dd, J= 9.1, 5.6 Hz, 2H), 2.65 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J= 1.3Hz, 3H), 1.33 – 1.23 (m, 11H), 0.88 (td, J= 7.4, 2.3 Hz, 6H)。
步驟4 (呈無色油狀物，定量產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.43 (dd, J= 7.9, 2.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。
步驟5 (呈白色固體，定量產率)： 1H-NMR (CDCl 3) δ: 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。 由芳基溴製備磺醯氯之一般程序：
Figure 02_image1212
步驟1：將芳基溴1 (1.00 mmol)溶解於甲苯(1.70 mL)中。將混合物用氮氣鼓泡通過溶液來脫氣5 min。添加參(二亞苄丙酮)-二鈀(0) (0.02 mmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.04 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(2.0 mmol)且隨後將混合物再次脫氣5 min。隨後添加苄硫醇(1 mmol)且在回流下加熱所得混合物隔夜(油浴T=115℃)。在完成之後，將反應冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋且用H 2O (20 mL)淬滅。用EtOAc (2×20 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(50.0 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析(0-10% EtOAc/己烷，35 mL/min，產物以100%己烷溶離)進一步純化。收集感興趣的級分且在減壓下濃縮以得到標題化合物2。
步驟2：將化合物2 (1.00 mmol)溶解於乙酸(1.90 mL)中且添加H 2O (0.65 mL)以得到非均質溶液。逐份添加 N-氯琥珀醯亞胺(4.00 mmol)。攪拌反應且藉由LCMS監測(樣品用 N-甲基哌嗪淬滅)。在反應完成之後，將混合物在減壓下濃縮。將所得混合物緩慢傾入產生氣體釋放之飽和NaHCO 3水溶液中。將混合物用EtOAc (2×75 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由正相層析(0-40% EtOAc/己烷，60 mL/min，產物以100%己烷分離)進一步純化。收集感興趣的級分且在減壓下濃縮以得到標題化合物3。 2-氯-3-甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1214
磺醯氯係按照自可商購之1-溴-2-氯-3-甲苯開始之一般程序製備：
(2-氯-3-甲苯基)苄硫醚：黃色固體，51%產率，95%純度(在220 nm下)。(ES -) M-H =247.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.28 – 7.23 (m, 1H + CDCl 3), 7.11 – 7.03 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
2-氯-3-甲苯磺醯氯：淡黃色油狀物，70%產率，60%純度(在254 nm下)。LCMS：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=288.8) (ES +) M+H = 289.2。用作粗物質。 3-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯氯：
Figure 02_image1216
磺醯氯係按照自可商購之1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯開始之一般程序製備：
(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)苄硫醚：黃色油狀物，66%產率，98%純度(在254 nm下)。(ES -) M-H = 285.2。
3-氟-2-(三氟甲基)苯磺醯氯：淡黃色油狀物，93%產率，98%純度(在254 nm下)。將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=326.1) (ES +) M+H = 327.1。 3-氯-2-(三氟甲基)苯磺醯氯：
Figure 02_image1218
磺醯氯係按照自可商購之1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯開始之一般程序製備：
(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)苄硫醚：白色固體，59%產率，90%純度(在220 nm下)。(ES -) M-H =301.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 – 7.14 (m, 8H + CDCl 3), 4.16 (s, 2H)。
3-氯-2-(三氟甲基)苯磺醯氯：無色油狀物，66%產率。LCMS：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=343.5) (ES +) M+H = 343.2。用作粗物質。 3,4-二氟-2-甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1220
磺醯氯係按照自可商購之1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯開始之一般程序製備：
(3,4-二氯-2-甲苯基)苄硫醚：橙色油狀物，96%產率，96%純度(在254 nm下)。(ES -) M-H = 249.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 – 7.17 (m, 7H), 4.16 (s, 2H), 2.18 (d, J = 2.7 Hz, 3H)。3,4-二氟-2-甲苯磺醯氯：淡黃色油狀物，49%產率。LCMS：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=290.3) (ES +) M+H = 291.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (ddd, J = 8.4, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 18.4, 8.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 2.8 Hz, 3H)。 2,4-二甲基-3-氟苯磺醯氯：
Figure 02_image1222
磺醯氯係按照自可商購之1-溴-2,4-二甲基-3-氟苯開始之一般程序製備：
(3-氟-2,4-二甲苯基)苄硫醚：橙色油狀物，95%之粗物質產率，80%純度(在254 nm下)，用作粗物質。
3-氟-2,4-二甲基苯-1-磺醯氯：橙色油狀物，89%之粗物質產率，74%純度(在254 nm下)。LCMS：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=286.4) (ES +) M+H = 287.1。用作粗物質。 2-甲吡啶-3-磺醯氯：
Figure 02_image1224
磺醯氯係按照自可商購之3-溴-2-甲吡啶開始之一般程序製備：
3-(苄硫基)-2-甲吡啶：橙色液體，88%產率，94%純度(在220 nm下)。(ES +) M+H =215.8，(ES -) M-H = 214.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
2-甲吡啶-3-磺醯氯：淡黃色油狀物，100%產率，95%純度(在254 nm下)。將LCMS樣品用H 2O稀釋(所得磺酸MW=173.1) (ES -) M-H = 171.9； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 3.02 (s, 3H)。 6-甲氧基-4-甲吡啶-3-磺醯氯：
Figure 02_image1226
3-((6-甲氧基-4-甲吡啶-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(2)之製備：將5-溴-2-甲氧基-4-甲吡啶(6.00 g，29.7 mmol)溶解於甲苯(100 mL)中且添加 N, N-二異丙基乙胺(10.4 mL，59.4 mmol)。將混合物用氮氣鼓泡通過溶液來脫氣5 min。添加參(二亞苄丙酮)二鈀(0) (1.36 g，1.49 mmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.75 g，2.97 mmol)及2-乙基己基-3-巰丙酸酯(7.47 mL，31.2 mmol)。將混合物再次脫氣5 min。在回流下加熱混合物隔夜(油浴T=117℃)。將反應冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋且用H 2O (100 mL)淬滅。分離有機層與水層，且用EtOAc (2×50.0 mL)萃取水層。將合併的有機層用HCl (10%於H 2O中，50.0 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急速層析(330 g矽膠柱，EtOAc-己烷，0-20%)純化以得到呈橙色油狀物之標題化合物(10.0 g，99%產率)。(ES +) M+H = 340.2； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.39 – 1.22 (m, 8H), 0.88 (m, 6H)。
6-甲氧基-4-甲吡啶-3-硫醇(3)之製備：向2 (10.0 g，29.5 mmol)於THF (105 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加三級丁醇鉀(1.00 M於THF中，35.3 mL，35.3 mmol)且形成沉澱。在-78℃下攪拌所得懸浮液30分鐘。將反應藉由添加NH 4Cl (50.0 mL)來淬滅且混合物用CH 2Cl 2(2×50.0 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾且在減壓下濃縮以得到深橙色液體。粗物質藉由急速層析(100%己烷)純化以得到標題化合物與其二硫化物之混合物(4.56 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：硫醇3：(ES +) M+H = 156.9及二硫化物：(ES +) M+H = 309.0。
6-甲氧基-4-甲吡啶-3-磺醯氯(4)之製備：向硫醇3 (4.56 g, 29.4 mmol)於H 2O (123 mL)中之混合物中添加氯化鉀(2.21 g，29.3 mmol)，接著逐份添加Oxone® (45.2 g，73.5 mmol)。在反應完成之後(1 h)，混合物用EtOAc (2×20.0 mL)萃取且將合併的有機層乾燥(Na 2SO 4)並且在減壓下濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即使用。 3-甲吡啶-4-磺醯氯：
Figure 02_image1228
步驟1：將4-溴吡啶(1.00 mmol)溶解於甲苯(1.70 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(2.00 mmol)。將混合物用氮氣鼓泡通過溶液來脫氣5 min。添加參(二亞苄丙酮)-二鈀(0) (0.02 mmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.04 mmol)及苯基甲硫醇/苄硫醇(1.00 mmol)。將混合物再次脫氣5 min。在回流下加熱混合物18 h (油浴T=115℃)。將反應冷卻至室溫，用EtOAc (10.0 mL)稀釋且用H 2O (10.0 mL)淬滅。分離水層與有機層且用EtOAc (2×10.0 mL)萃取水層，並且合併的有機相用鹽水HCl (10%於H 2O中，10.0 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析(EtOAc-己烷，10%至35%)純化，以得到硫化物2：(90%產率)。(ES +) M+H = 216.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (d, J = 4.6, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.43 – 7.27 (m, 5H), 7.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
步驟2：將化合物2 (1.00 mmol)溶解於CH 2Cl 2(11.5 mL)中且冷卻至-10℃。添加HCl (1.00 M於H 2O中，5.70 mL)且在-10℃下攪拌5 min。歷時10 min添加次氯酸鈉(於水中之10%溶液，3.00 mmol)，保持溫度低於0℃。將混合物在0℃下攪拌10 min。分離有機層與水層。乾燥(Na 2SO 4)有機層。粗磺醯氯不經進一步純化或蒸發即用於下一步驟中: 將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=255.3)；(ES +) M+H += 256.2。 2,3-二甲吡啶-4-磺醯氯：
Figure 02_image1230
自2,3-二甲基-4-溴吡啶開始，使用與3-甲吡啶-4-磺醯氯相同的程序：
步驟1：4-(苄硫基)-2,3-二甲吡啶(2)：(92%產率)。LCMS：(ES +) M+H = 230.2； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 5H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
步驟2：2,3-二甲吡啶-4-磺醯氯(3)：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=269.3)；(ES +) M+H += 270.2。 針對片段B69之受保護磺醯氯：
Figure 02_image1232
步驟1：向可商購之胺吡啶(1.00 g，4.27 mmol)及N-苄基胺甲醯氯(0.9421 g，5.5546 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加20 mL飽和NaHCO 3水溶液。將溶液在RT下攪拌16 h。一旦完成，則將EtOAc添加至反應混合物中且分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，隨後過濾且濃縮。將殘餘物吸附於SiO 2上，隨後在SiO 2上藉由EtOAc/己烷純化以得到所需的受保護之胺吡啶(1.00 g，2.72 mmol，64%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：10.35 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 2.53 (s, 3H) MS m/z369.2 (MH +)。
步驟2：將來自步驟1之碘吡啶(0.61 g，1.66 mmol)、參(二亞苄丙酮)-二鈀(0)氯仿加成物(86 mg，0.0828 mmol)、9,9-二甲基-9h-二苯并哌喃-4,5-二基-雙(二苯膦) (96 mg，0.166 mmol)、DIPEA (0.576 mL，3.31 mmol)及苄硫醇(0.233 mL，1.99 mmol)於甲苯(15 mL)中之脫氣溶液在N 2下在115℃下攪拌3 h。一旦完成，則將SiO 2添加至反應混合物中且在真空下濃縮。將殘餘物在具有EtOAc/己烷之SiO 2管柱上純化以提供預期硫化物(560 mg，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：7.71 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 5H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。MS m/z365.2 (MH +)。
步驟3：向來自步驟2之硫化物(300 mg，0.823 mmol)於含90% AcOH的水(16 mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(330 mg，2.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥，隨後在EtOAc中稀釋且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥、過濾且在真空下濃縮，以得到基團B49之所需磺醯氯(282 mg，99%)，其按原樣使用： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：8.28 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.00 Hz, 1H), 7.72 (br s, H), 7.34 - 7.60 (m, 5H), 5.27 (s, 2H),2.86 (s, 3H)。MS m/z341.2 (MH +)。 2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧呃-4-磺醯氯：
Figure 02_image1234
歷時20 min，將亞硫醯氯(5.96 mL)逐滴添加至水(30 mL)中且將混合物在RT下攪拌48 h，以生成含有二氧化硫之溶液。在一單獨的容器中，將2,2-二氟苯并[ d][1,3]二氧呃-4-胺(1.00 g，5.78 mmol)逐滴添加至冰冷卻之HCl (7 mL)中，以生成白色沉澱。歷時5 min，將亞硝酸鈉(523 mg，7.5 mmol)於水(2 mL)中之溶液逐滴添加至苯胺鹽酸鹽中，以生成橙色反應混合物。隨後，在5℃下將橙色懸浮液逐漸添加至來自上文之二氧化硫溶液中，其中先前已向該二氧化硫溶液中添加10 mg氯化亞銅。將混合物在冰浴中再攪拌2 h (觀測到氣體逸出且橙色液體沉積於燒瓶底部)。在如藉由LCMS分析確定完成之後，將反應混合物用DCM (2×20 mL)萃取、乾燥(Na 2SO 4)、過濾及濃縮，以得到呈橙色油狀物之所需磺醯氯(100%粗物質產率)，其未經進一步純化即使用：1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.2 Hz, 1H)。 4-氯-3-氟-2-甲苯磺醯氯：
Figure 02_image1236
N-(3-氟-2-甲苯基)三甲基乙醯胺(2)之製備：在0℃下，歷時10 min，向3-氟-2-甲苯胺(10.9 mL，93.0 mmol)之THF (240 mL)溶液中添加三乙胺(14.9 mL，106 mmol)，接著添加三甲基乙醯氯(13.1 mL，105 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌2 h。在減壓下蒸發揮發成分且將殘餘物分配於H 2O (250 mL)與EtOAc (150 mL)之間。分離有機層與水層。將水層用EtOAc (4×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(60 mL)洗滌、乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到呈固體之標題化合物2 (18.5 g，95%產率)。(ES +) M+H = 210.2。
N-(4-氯-3-氟-2-甲苯基)三甲基乙醯胺(3)之製備：在室溫下，歷時10 min，向化合物2 (4.20 g，20.1 mmol)之DMF (50.0 mL)溶液中添加 N-氯琥珀醯亞胺(2.76 g，20.1 mmol) (分3份)。在80℃下，加熱混合物90 min。添加額外 N-氯琥珀醯亞胺(541 mg，4.01 mmol)且在80℃下將其攪拌45 min。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (30 mL)及水(60 mL)稀釋。分離有機層與水層。將水層用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層用H 2O (3×30 mL)、鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到粗化合物(5.20 g)。將粗物質溶解於環己烷(30 mL)中且在45℃-50℃下加熱直至所有固體均溶解。將溶液冷卻至室溫。過濾出所沉澱之白色固體且用環己烷(3×5 mL)洗滌，以得到呈固體之標題化合物3 (1.95 g，40%產率)。(ES +) M+H = 244.1。
4-氯-3-氟-2-甲苯胺(4)之製備：在室溫下，歷時5 min，向化合物3 (1.60 g，6.57 mmol)之二噁烷(18 mL)溶液中添加HCl (6.00 M於水中，23 mL，138 mmol)。在100℃下加熱混合物20 h。將混合物冷卻至室溫。逐份添加固體K 2CO 3(放熱)直至獲得pH=8-9。將混合物用EtOAc (4×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到1.6 g粗物質，將其在真空下乾燥24 h，以得到呈油狀物之標題化合物4 (850 mg，81%產率)。其不經進一步純化即用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 – 2.06 (m, 3H)。
4-氯-3-氟-2-甲苯-1-磺醯氯(5)之製備：在冰冷卻下，歷時20 min，將亞硫醯氯(29.1 mL，395 mmol)逐滴添加至H 2O (92.1 mL)中。將含有二氧化硫之此溶液在0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌18 h。各別地，在0℃下，將HCl (濃) (23 mL)逐份添加至化合物4 (3.00 g, 18.8 mmol)中，以得到米色沉澱。將其在0℃下攪拌5 min。歷時大致10 min，逐滴添加亞硝酸鈉(1.70 g，24.4 mmol)於H 2O (2 mL)中之溶液。在5℃下，歷時40 min，將上文所提及之含有氯化銅(I)之二氧化硫溶液(38.4 mg，376 μmol)逐漸添加至反應混合物中。在冰冷卻下，將混合物進一步攪拌2 h且隨後在室溫下攪拌4天。將混合物用CH 2Cl 2(20 mL)稀釋。分離水層與有機層。用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮以得到呈油狀物之粗化合物5 (1.95 g，30%產率，70%純度)。粗物質5未經進一步純化按原樣使用。LCMS：將LCMS樣品用N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=306.784)；(ES +) M+H = 307.1； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。 3-甲基-2-苯硫基磺醯氯：
Figure 02_image1238
如美國專利3,991,081中所描述，藉由3-甲基噻吩之氯磺醯化來製備。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。 3-氯-2-苯硫基磺醯氯：
Figure 02_image1240
將3-氯噻吩(1.00 g)溶解於CHCl 3(10 mL)中且將溶液冷卻至-30℃。歷時5 min，逐滴添加氯磺酸(2.4 mL) (無明顯的氣體逸出)。隨後，攪拌該橙褐色溶液30 min，再經歷30 min使溫度上升至-10℃，隨後上升至RT。隨後，在RT下攪拌反應混合物2 h (未發現氣體逸出，且TLC顯示產物形成(在8:2己烷/EA中Rf=0.4))。將反應混合物傾至冰(50 mL)上，添加DCM (25 mL)且分離乳狀產物有機相，用冷水洗滌，乾燥(MgSO 4)且濃縮成黃色油狀物(0.55 g)，將其在真空下乾燥且不經進一步純化即使用。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。 4-氯-3-甲噻吩-2-磺醯氯：
Figure 02_image1242
3-氯-4-甲噻吩之製備：在100 mL燒瓶中，在室溫下，將氯化銅(I) (5.76 g, 56.5 mmol)添加至含3-溴-4-甲噻吩(3.16 mL，28.2 mmol)之DMF (20.1 mL)中。將其在油浴中在160℃下加熱24 h。將粗物質傾於H 2O (50 mL)上。在室溫下攪拌所得混合物10 min。過濾所形成的褐綠色固體，用水(3×10.0 mL)及Et 2O (4×10.0 mL)洗滌。將濾液用Et 2O (3×25.0 mL)萃取。將合併的有機層用H 2O (2×20.0 mL)、鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到橙色油狀物(0.890 g，59%粗物質產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 – 6.95 (m, 1H), 2.22 – 2.21 (m, 3H)。
4-氯-3-甲噻吩-2-磺醯氯之製備：將3-氯-4-甲噻吩(1.00 g，7.54 mmol)溶解於CHCl 3(4.43 mL)中，且在室溫下，歷時5 min，添加氯磺酸(1.19 mL，17.3 mmol)於CHCl 3(1.48 mL)中之溶液。攪拌混合物10 min。向反應混合物中添加五氯化磷(4.13 g，18.9 mmol)，接著添加CHCl 3(7.50 mL)。將其在50℃下加熱1 h。將反應混合物緩慢添加至NaHCO 3水溶液+冰(30 mL)中。將其攪拌10 min。用CH 2Cl 2(4×10 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na 2SO 4)，在減壓下濃縮以得到呈油狀物之標題化合物(1.30 g，30%產率，40%純度)。其不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS：將LCMS樣品用N-甲基哌嗪淬滅；(ES +) M+H = 295.1； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。 3,4-二氯噻吩-2-磺醯氯：
Figure 02_image1244
3,4-二氯噻吩之製備：在100 mL燒瓶中，在室溫下，將氯化銅(I) (13.9 g，137 mmol)添加至含3,4-二溴噻吩(5.03 mL，45.5 mmol)之DMF (32 mL)中。將其在油浴中在160℃下加熱24 h。將粗物質傾於H 2O (100 mL)上且用Et 2O (60 mL)稀釋。將混合物在室溫下攪拌10 min。過濾所形成的褐綠色固體，用H 2O (3×20 mL)洗滌，隨後用Et 2O (4×20 mL)洗滌。將濾液用Et 2O (4×30 mL)萃取。將合併的有機層用H 2O (2×30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮，以得到呈紅色油狀物之標題化合物2 (5.50 g，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (s, 2H)。
3,4-二氯噻吩-2-磺醯氯之製備：歷時5 min，向化合物2 (1.61 g，10.5 mmol)之CHCl 3(5.98 mL)溶液中添加氯磺酸(757 µL，11.0 mmol)於CHCl 3(2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌20 min。將五氯化磷(5.77 g，26.3 mmol)分4份添加至混合物中。將混合物在50℃下加熱18 h。在減壓下移除揮發成分，且將殘餘物溶解於CH 2Cl 2(25 mL)中，用飽和NaHCO 3水溶液(3×15 mL)、H 2O (3×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，以得到標題化合物3 (2.32 g，88%產率)。LCMS：將LCMS樣品用 N-甲基哌嗪淬滅(所得磺醯胺MW=315.240)；(ES +) M+H = 315.1。 (3 R)-3-甲氧基1-吡咯啶磺醯氯：
Figure 02_image1246
按照美國專利申請案US 2011/0311474A1中所描述之程序，將( R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(0.30 g，2.1 mmol)懸浮於4 mL甲苯及2 mL DCM之混合物中。添加三乙胺(0.64 mL，4.6 mmol)且對混合物進行音波處理4-5 min，以得到細白色懸浮液。在單獨的燒瓶中，將4 mL甲苯在乙腈/乾冰浴中冷卻至-40℃。添加硫醯氯(0.71 mL，8.7 mmol)且將溶液攪拌5 min。隨後，歷時10 min，將吡咯啶懸浮液逐滴添加至冷(-40℃)硫醯氯溶液中。使所得懸浮液在相同的溫度下攪拌1小時且隨後使其升溫至室溫。濾出固體且用甲苯沖洗。濃縮濾液以得到400 mg呈淡褐色油狀物之所需產無(0.40 g)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (CDCl 3) δ：4.07 (tt, J = 4.6, 2.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.69 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 1H)。 (3 S)-3-甲氧基1-吡咯啶磺醯氯：
Figure 02_image1248
以與( R)-異構物類似的方式製備，但自( S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽開始。
使用可商購之2°胺及US 2011/0311474A1中所描述之程序以類似的方式製備其他胺磺醯氯，包括： ( S)-3-氟吡咯啶-1-磺醯氯：自( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽獲得，呈白色固體： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：4.54 (dt, J = 52.6, 3.2 Hz, 1H), 2.72 - 3.03 (m, 5H), 1.34 - 1.58 (m, 2H) 3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯氯：自3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽獲得，呈白色固體： 1H NMR (CDCl 3) δ：3.81 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (tt, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H)。
3-甲氧基吖呾-1-磺醯氯：自3-甲氧基吖呾鹽酸鹽獲得： 1H NMR (CDCl 3) δ：4.22 - 4.33 (m, 3H), 3.97 - 4.09 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。 ( R)-3-(氯甲基)吡咯啶-1-磺醯氯：
Figure 02_image1250
在-78℃下，將( R)-3-(羥甲基)吡咯啶(200 mg，2 mmol)及三乙胺(0.61 mL，4.35 mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液逐滴添加至硫醯氯(0.48 mL，5.9 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應在-78℃下攪拌30分鐘。且隨後使其歷時1 h升溫至室溫。隨後，反應混合物1 M鹽酸水溶液(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈無色油狀物之標題化合物，其按原樣用於製備實例28。 由胺甲酸三級丁酯A-2製備二氟苯胺鹽酸鹽中間物A-5 (Ar=4-甲氧苯基).
Figure 02_image1252
步驟1-苯胺中間物A-3之製備：將硝基芳烴A-2 (5.00 g，18 mmol，按照 J. Med.Chem.2003, 46, 1905中所描述之程序製備)及20% Pd(OH) 2/C (130 mg)懸浮於MeOH (50 mL)中且當藉由TLC分析(在2:1己烷/EtOAc中Rf=0.45)顯示還原完成時，將混合物在含氫氣之氣球下攪拌18 h。將懸浮液藉由celite ®墊過濾以移除催化劑，使用MeOH洗滌且在減壓下蒸發溶劑。一旦暴露於空氣，原本無色的溶液即快速變成極深的藍綠色。獲得呈深紫綠色泡沫狀物之粗中間物苯胺A-3，其未經進一步純化即立即用於下一步驟中： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：8.58 (s, 1H), 6.77 (td, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟2–磺醯胺A-4 (Ar=4-甲氧苯基)之製備：將來自步驟1之粗苯胺A-3 (假定為18 mmol)溶解於THF (30 mL)中且添加過量的4-甲氧苯基磺醯氯(7.53 g，36 mmol)，接著添加吡啶(6 mL)。將混合物在50℃下攪拌18 h。在減壓下移除THF且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。將萃取物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。將乾燥劑漿液通過75 mL矽膠墊，使用EtOAc洗滌，以移除乾燥劑及基線物質。移除溶劑得到褐色油狀物，將其藉由二氧化矽(約250 mL)急速層析純化，使用20%-50% EtOAc/己烷作為溶離劑。在真空下乾燥之後，獲得呈褐色泡沫狀物之產物A-4 (8.16 g)，其經未反應之磺醯氯以藉由 1H NMR之2:1的比污染。該物質按原樣直接用於下一步驟中: 1H NMR (CDCl 3) δ：7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (td, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.98 (m, 3H), 6.57 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。MS m/z413.0 (M-H), m/z313.0 (M-H-Boc)。
步驟3–苯胺鹽酸鹽A-5 (Ar=4-甲氧苯基)之製備：在RT下將來自步驟3之粗胺甲酸酯A-4 (8.16 g)在含4 N HCl之二噁烷(25 mL)中攪拌1.5 h，在此期間米色固體逐漸沉澱。1.5 h之後，添加另一10 mL之含4 N HCl之二噁烷且繼續攪拌另外1 h。隨後，將反應混合物用50 mL二乙醚稀釋且藉由過濾收集該米色沉澱，用乙醚洗滌且在真空下乾燥。自硝基芳烴A-2以68%總產率獲得呈純形式之苯胺鹽A-5 (4.38 g)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：9.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 - 6.88 (m, 1H), 6.30 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。MS m/z313.0 (M-H)。 由乙醯苯胺A-8製備二氟苯胺鹽酸鹽中間物A-5 (Ar=2,3-二氯苯基).
Figure 02_image1254
乙醯苯胺A-8之製備：乙醯苯胺A-7可按照 Bioorg.Med.Chem.2016, 24, 2215中所描述之文獻程序藉由用乙酸酐乙醯化2,6-二氟苯胺A-6來製備。如WO 2012/101238A1中所描述，藉由依序硝化，接著將硝基還原為苯胺來將中間物A-7轉化為乙醯苯胺A-8。
步驟1–磺醯胺A-9 (Ar=2,3-二氯苯基)之製備：將苯胺A-8 (8.50 g，45.5 mmol)溶解於THF (145 mL)中且將吡啶(4當量，14.7 mL)添加至褐色溶液中，接著添加2,3-二氯苯磺醯氯(1.2當量，13.45 g)。將所得反應混合物在45℃下攪拌3.5小時，之後藉由LCMS監測判斷轉化完成。使反應混合物冷卻至室溫，隨後分配於EtOAc及2-Me-THF (1:1)與水之間。添加1 N HCl溶液，直至獲得微弱酸性pH值。顯著量之灰白色固體存在於雙相混合物中且濾出(第一批)。分離濾液層，且水層用EtOAc再萃取兩次。合併的有機萃取物用水洗滌一次，隨後用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮至約20 mL。對所得懸浮液進行音波處理，且藉由過濾收集固體並且用EtOH洗滌(第2批)。將兩批合併且在減壓下乾燥。獲得呈米色固體之A-9 (15.3 g，85%產率)，其未經進一步純化即使用： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：10.61 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。MS m/z395.0 (MH +)。
步驟2–苯胺鹽酸鹽A-5 (Ar=2,3-二氯苯基)之製備：在500 mL圓底燒瓶中，將乙醯苯胺A-9 (7.00 g，17.7 mmol)懸浮於乙醇(65 mL)中且添加濃HCl與水(65 mL)之1:1混合物。燒瓶配備有塞頭回流冷凝器且在攪拌下在80℃下加熱。24小時之後，如藉由LCMS監測判斷轉化率為~70%。將額外EtOH (65 mL)及6 N HCl (65 mL)添加至懸浮液中且在80℃下攪拌假定7小時以上，之後LCMS指示完全轉化為所需苯胺。將反應混合物用50 mL水稀釋，同時仍然溫熱，且藉由棉塞過濾以移除少量不溶性物質。隨後在減壓下將其濃縮至乾燥。殘餘物藉由在減壓下蒸發甲苯3次來進行共沸乾燥，隨後在真空下乾燥，得到7.2 g呈黃色固體形式之所需產物A-5，作為其HCl鹽： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：10.30 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.96 (m, 1H), 6.31 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H)。MS m/z350.9 (M-H)。 表1
A-5 SM MS m/z(M-H) 1H NMR (400 MHz)
Figure 02_image1256
 A-2 331.0 未測定
Figure 02_image1258
 A-2 327.0 1H NMR (DMSO-d 6) d: 9.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 1H), 6.32 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
Figure 02_image1260
 A-2 308.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.95 (m, 3H), 6.67 - 6.90 (m, 1H), 6.30 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H).
Figure 02_image1262
 A-2 322.9 未測定
Figure 02_image1264
 A-8 317.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.82 (m, 1H), 6.31 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H)
Figure 02_image1266
 A-8 331.0 1H NMR (CDCl 3) δ: 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 2.75 (s, 3H)
Figure 02_image1268
 A-8 315.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.10 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J= 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (td, J= 8.2, 5.5 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 10.9, 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (td, J= 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J= 2.0 Hz, 3H
Figure 02_image1270
 A-2 346.9 1H NMR (CDCl 3) δ: 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.76 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.72 (m, 1H), 5.52 (br s, 3H), 3.78 (s, 3H)
Figure 02_image1272
 A-8 347.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.94 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 10.8, 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.33 (td, J = 8.6, 5,5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (d, J = 2.7 Hz, 3H)
Figure 02_image1274
 A-8 363.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.0, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 6.33 (td (J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
Figure 02_image1276
 A-8 313.0 1H NMR (CDCl 3) δ: 7.86 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.29 (m, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 6.72 – 6.62 (m, 2H), 6.54 (brs, 1H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Figure 02_image1278
 A-8 331.0 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 6.73 – 6.65 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.01 (qd, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Figure 02_image1280
 A-8 346.8 1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 10.21 (s, 1H), 7.71 (ddd, J= 8.0, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 1H), 6.87 – 6.75 (m, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.28 (td, J= 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H)
Figure 02_image1282
 A-8 366.3 1H-NMR (CDCl 3) δ: 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 – 6.64 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.88 – 3.62 (bs), 2.83 (s, 3H)
Figure 02_image1284
 A-8 364.3 1H-NMR (DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.26 (m, 2H), 6.82 (ddd, J= 10.7, 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.32 (td, J= 8.6, 5.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
Figure 02_image1286
 A-8 333.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.65 – 7.61 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (ddd,J = 10.7, 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.28 (td,J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)
Figure 02_image1288
 A-8 344.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.33 (s, 1 H), 8.29 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 6.88 - 7.01(m, 1 H), 6.70 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 (td, J=8.41, 5.09 Hz, 1 H), 6.32 (td, J=8.51, 5.67 Hz, 1 H)
Figure 02_image1290
 A-8 338.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 8.39 (m, 4H), 7.45 - 7.66 (m, 1H)
Figure 02_image1292
 A-8 385.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 8.0, 4.5 Hz, 2H), 7.81 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 10.7, 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (td,J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)
Figure 02_image1294
 A-8 388.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 7.96 – 7.70 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H)
Figure 02_image1296
 A-8 335.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 7.54 (ddd,J = 8.8, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 17.3, 9.1 Hz, 1H), 6.80 (ddd,J = 10.7, 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (td,J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.54 (d,J = 2.5 Hz, 3H)
Figure 02_image1298
 A-8 329.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (ddd,J = 10.8, 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.33 (td,J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 2.26 (d,J = 1.9 Hz, 3H)
Figure 02_image1300
 A-8 349.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H), 6.81 (ddd,J = 10.7, 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (td,J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (d,J = 2.6 Hz, 3H)
Figure 02_image1302
 A-8 330.0 未測定
Figure 02_image1304
 A-8 449.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.71 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.91 - 8.07 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 4H), 6.80 (t, J= 8.80Hz, 1H), 6.33 (dt, J= 5.48, 8.61 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 3H)
Figure 02_image1306
 A-8 314.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (br s, 3H), 6.80 (ddd, J = 10.7, 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.30 (td, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
Figure 02_image1308
 A-8 337.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 1H), 6.35 (td,J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
Figure 02_image1310
 A-8 337.2 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.20 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.87 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)
Figure 02_image1312
 A-8 357.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.98 – 6.71 (m, 1H), 6.35 (td,J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)
Figure 02_image1314
 A-8 319.1 未測定
Figure 02_image1316
 A-8 337.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 1H), 6.35 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
一般合成方法A–由中間物A-5製備抑制劑I及II (實例1及36):
Figure 02_image1318
步驟1 (實例之製備1)：將氯嘧啶A-10 (0.546 g，1.25當量)及苯胺鹽酸鹽A-5 (Ar=4-甲氧苯基；0.750 g，1當量)溶解於AcOH (10mL)中且在50℃下攪拌褐色溶液1 h。LCMS顯示完全轉化為所需粗產物(實例1)。將反應混合物冷卻至RT且用水(50 mL)稀釋，產生灰色沉澱，其藉由過濾收集，用水洗滌且在真空下乾燥。使用1:1己烷/EA作為溶離劑，將100 mg粗物質樣品藉由穿過小矽膠(3 mL)墊來純化，以移除有色的基線物質。在自淡紫紅色溶液中移除揮發成分之後，將該物質自MeCN-水凍乾以提供實例1之抑制劑(73 mg)。
步驟2及3 (實例36之製備)：在室溫下，向粗硫甲基衍生物(實例1；355 mg，0.72 mmol，1當量)於7 mL DCM中之溶液中添加m-CPBA (185 mg，1.07 mmol，1.5當量)。將混合物在該溫度下攪拌1 h。LCMS顯示完全轉化為亞碸與碸之80:20混合物。濃縮混合物以移除大部分DCM，隨後倒入EtOAc中且用NaHCO 3溶液洗滌3次。將合併的水層用EtOAc反萃取且將合併的有機層用水洗滌一次，隨後用鹽水洗滌。隨後，有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮以得到356 mg黃色泡沫狀物，其未經進一步純化按原樣使用：MS m/z507 and 523 (MH +)。
將來自上文之亞碸及碸(25 mg，0.05 mmol)與苯并咪唑(12 mg，0.1 mmol，2當量)的粗混合物裝入4 mL小瓶中且溶解於NMP (1 mL)中。隨後添加DIEA (43 µL，0.25 mmol，5當量)且在60℃下攪拌所得混合物19 h (LCMS顯示完全反應)。反應藉由添加0.2 mL AcOH來淬滅，隨後用甲醇稀釋至2 mL。過濾溶液，隨後藉由製備型HPLC (MeOH/H 2O/ 0.1% HCO 2H條件，10%-100%甲醇梯度)純化。合併含有主峰之級分且部分濃縮以移除甲醇。藉由添加幾毫升乙腈溶解所得懸浮液，隨後將溶液冷凍且凍乾。獲得8.1 mg呈粉紅色固體之所需產物(實例36)。
以類似方式製備之通式I及II之抑制劑的其他實例連同特徵資料列於表1及表2中。 使用一般合成方法B合成抑制劑I及II (實例12及56)：
Figure 02_image1320
步驟1：將胺甲酸酯A-2 (1.50 g)溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌2 h之後，完成去保護(LCMS)並且將反應混合物濃縮且在減壓下乾燥。
步驟2：儘管來自步驟1 (上述)之粗TFA鹽可直接用於步驟2中，但所需中間物B-2經A-10之溶劑分解產生的不同量之8-羥基-2-硫甲基嘧啶并嘧啶污染。若在與A-10反應之前將苯胺TFA鹽中和為遊離苯胺，則此副反應可最小化且獲得更乾淨的中間物B-2。將來自步驟1之粗TFA溶解於DCM中且將溶液用NaHCO 3洗滌。在乾燥(MgSO 4)之後，移除揮發成分，得到呈褐色黏性固體之遊離苯胺B-1(0.85 g)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：7.22 - 7.38 (m, 1H), 7.06 - 7.19 (m, 1H), 5.92 (br s, 2H)。
將氯嘧啶并嘧啶A-10 (550 mg。2.6 mmol)及B-1苯胺遊離鹼(0.39 g，2.25 mmol)溶解於乙酸(7 mL)中且將混合物在55℃下攪拌1 h。LCMS顯示完全轉化為所需產物。將反應混合物冷卻至RT且用三倍體積之水稀釋，導致產物沉澱為奶油色固體。藉由過濾收集物質，用水洗滌且在真空下乾燥(0.58 g)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：10.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 - 8.49 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)。MS m/z350.1 (MH +)。
步驟3：將硝基芳烴B-2 (0.86 g，2.45 mmol)及水合物氯化錫(II) (2.7當量，6.6 mmol，1.49 g)懸浮於無水乙醇(10 mL)中且將混合物在65℃下攪拌3 h。將反應混合物分配於1 N NaOH與EtOAc之間。將有機萃取物用NaHCO 3、鹽水洗滌且乾燥(MgSO 4)。隨後，使用EtOAc作為溶離劑，藉由藉由矽膠(40 mL)墊過濾來將乾燥劑與萃取物分離，以移除基線物質。濃縮濾液且用EtOAc/己烷研磨殘餘物以得到呈橙色固體之苯胺B-3，其藉由過濾收集，用乙醚洗滌且乾燥(0.438 g)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：9.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.93 (td, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H)。MS m/z321.1 (MH +)。
藉由使用10%-70% EtOAc/己烷(在1:2己烷-EA中Rf=0.3)之急速層析(30 mL)純化母液，以提供額外96 mg之苯胺B-3。
步驟4 (實例12)：將苯胺B-3 (25 mg，0.078 mmol)及4-甲氧基-2-甲苯磺醯氯(100 mg，0.23 mmol，3當量)溶解於THF (1 mL)中且添加吡啶(40 µL)。將混合物在45℃下攪拌1 h (藉由LCMS之50%轉化率)。添加另一份磺醯氯(100 mg)且在45℃下攪拌假定18 h (LCMS顯示完全轉化)。將反應混合物用TFA (100 µL)酸化且用DMSO稀釋至1.8 mL。藉由使用30%-100% MeOH+0.1% HCOOH梯度(13 mg)之製備型HPLC分離產物(實例12)。
步驟5及6 (實例56)：在室溫下，向硫甲基嘧啶(實例12，300 mg，0.59 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中添加1.2當量之m-CPBA (160 mg，0.71 mmol)。混合物在10分鐘內變成黃色溶液。使其在室溫下攪拌總計45分鐘，此時LCMS揭示反應完成。濃縮混合物以移除大部分DCM，隨後分配於EtOAc與NaHCO 3水溶液之間。分離各層，且有機層用NaHCO 3溶液再洗滌兩次。將合併的水層用EtOAc反萃取且將合併的有機層用鹽水洗滌，隨後經MgSO 4乾燥且過濾。濃縮濾液至乾燥，隨後在真空下乾燥以得到295 mg亞碸與碸之混合物(藉由LCMS之~80:20的比)。物質未經進一步純化按原樣用於下一步驟中。
將4,5-二甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(19 mg，0.14 mmol，3當量)及來自上文之亞碸-碸混合物(25 mg，0.048 mmol，1當量)裝入4 mL小瓶中，接著裝入NMP (o,5 mL)及DIEA (42 µL，0.24 mmol，5當量)。將所得混合物在60℃下攪拌4 h (LCMS顯示完全轉化)。將反應混合物用AcOH (0.2 mL)酸化，且產物(實例56)藉由製備型HPLC (MeOH/H 2O/ 0.1%甲酸，30%-100%甲醇梯度)分離。合併含有主峰之級分且部分濃縮以移除甲醇。藉由添加幾毫升乙腈溶解所得懸浮液，隨後將溶液冷凍且凍乾。獲得14 mg黃色粉末，藉由HPLC偵測其純度僅為88%。此物質藉由急速層析在3 g矽膠筒上，使用100% DCM至7%異丙醇/DCM梯度進行再純化。將適當的級分合併、濃縮、與乙腈共蒸發一次，隨後倒入1:1 MeCN/水混合物中。在凍乾之後，獲得7.5 mg呈黃色固體之所需產物(實例56)。
以類似方式製備之通式I及II之抑制劑的其他實例連同特徵資料列於表2及表3中。 使用一般合成方法C合成抑制劑III及IV (實例29及73)：
Figure 02_image1322
步驟1：將硫醯氯(0.051 ml，0.624 mmol)溶解於DCM (2 ml)中且將溶液冷卻至-78℃。歷時5 min，逐滴添加苯胺B-3 (50 mg，0.156 mmol)及三乙胺(0.11 ml，0.78 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌90 min，以得到中間物C-1之溶液。
步驟2 (實例29)：將於DCM (3 mL)中之( R)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(76 mg，0.62 mmol)添加至中間物C-1上之冷溶液中，接著添加吡啶(0.5 mL)。使反應混合物升溫至RT，隨後攪拌2 h (LCMS顯示產物之質量及反應完成)。將反應混合物蒸發至乾燥且與甲苯共沸以移除吡啶。將殘餘物在使用RediSep 24 g管柱(DCM/EtOAc)之ISCO上純化，以提供呈褐色固體之實例29之抑制劑(25 mg)。
步驟3及4 (實例73)：將來自步驟1之硫甲基嘧啶(實例29，20 mg，0.043 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且添加m-CPBA (11.5 mg，0.051 mmol)。將混合物在RT下攪拌30 min (LCMS顯示不再有起始物質)。反應混合物用二氯甲烷(25 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3溶液洗滌。分離有機層並且經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液蒸發至乾燥，以提供呈褐色泡沫固體之亞碸與碸之混合物(18 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
將來自上文之粗物質(18 mg，0.037 mmol)溶解於NMP (2 mL)中，且添加DIEA (0.033 ml，0.186 mmol)及苯并咪唑(13.2 mg，0.112 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱3 h (LCMS顯示完全轉化)。將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，用幾滴乙酸酸化且產物藉由使用30%–100% MeOH-Water-0.1% TFA梯度之製備型HPLC分離。將產物級分部分蒸發，溶解於ACN及水中且凍乾，以提供實例73 (12 mg)。
以類似方式製備之通式I及II之抑制劑的其他實例連同特徵資料列於表2及表3中。 使用一般合成方法D合成抑制劑V (實例88)：
Figure 02_image1324
步驟1：將胺基-二氯嘧啶并嘧啶D-2 (50 mg，0.23 mmol，1當量)及苯胺鹽酸鹽A-5 (85 mg，0.23 mmol，1當量)溶解於AcOH (1.5 mL)中且將混合物在55℃下攪拌1 h (LCMS顯示轉化為產物，但仍有少量苯胺)。添加另一10 mg二氯衍生物D-2且在在55℃下繼續攪拌30 min。冷卻至RT，用3倍體積的水稀釋，收集奶油色沉澱，用水洗滌且在真空下乾燥(120 mg)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：10.10 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。MS m/z508.0 (MH +)。
步驟2：將胺基-氯嘧啶(25 mg，0.05 mmol，1當量)及苯并咪唑(10.5 mg，0.09 mmol，1.8當量)懸浮於DMSO (0.7 mL)中且添加碳酸銫(37 mg，0.11 mmol，2.3當量)，接著添加Cu粉(0.3 mg，0.1當量)及外消旋-BINOL (1.5 mg，0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌2 h (LCMS顯示完全轉化為所需質量)。將褐色反應混合物用TFA (100 µL)酸化且產物藉由使用30%-100% MeOH/0.1% HCOOH梯度之製備型HPLC分離。在凍乾之後，將實例88之抑制劑(10 mg)分離為米色固體。以類似方式製備實例85、86及87。
在實例84之情況下，如流程A及B之最後一步中所描述，產物係在鹼性條件(將中間物D-3、4當量之DIEA及2當量之3-氟吡咯啶鹽酸鹽在100℃下在NMP中加熱1.5 h)下使用親核置換形成。
以類似方式製備之通式V之抑制劑的其他實例連同特徵資料列於表4中。 使用一般合成方法E合成抑制劑VI：
Figure 02_image1326
步驟1：如一般合成方法A之步驟1及2中所描述，將由適當的中間物A-5製備之中間物I (Ar=3-氟-2-甲苯基，實例90)氧化成亞碸與碸之混合物。
步驟2及3 (X=CH)：將碳酸銫(1.16 g，3.51 mmol)及甲基吲哚-3-甲酸酯(X=CH；0.554 g，3.1 mmol)懸浮於DMSO (62 mL)中且將混合物在RT下攪拌10 min。添加來自步驟1之亞碸與碸之混合物(1.55 g，2.95 mmol)且將混合物在80℃下攪拌18 h，此時藉由LCMS分析判斷轉化完成。
將NaOH (236 mg，5.9 mmol)添加至來自步驟2之反應混合物中且在RT下攪拌混合物，直至如藉由LCMS分析確定完全轉化為所需羧酸中間物E-1 (X=CH)。隨後添加檸檬酸溶液(1 M)以沉澱產物，將其過濾，用水洗滌且乾燥以得到呈褐色固體之E-1 (X=CH) (1.67 g，93%產率)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.70 (br, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 – 8.12 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49 – 2.48 (m, 3H)。MS m/z620.3 (MH +)。
步驟2及3 (X=N)：將三級丁醇鈉(341 mg，3.54 mmol)添加至於無水THF (6 2mL)中之1H-吲唑-3-甲酸甲酯(573 mg，3.19 mmol)中，且將混合物在RT下攪拌10 min。添加來自步驟1之亞碸/碸混合物(1.55 g，2.95 mmol)且將混合物在RT下攪拌18 h，此時藉由LCMS分析判斷轉化完成。將反應混合物在減壓下濃縮至20 mL之體積且添加NaOH (236 mg，5.9 mmol)於水(20 mL)中之溶液。將混合物在RT下攪拌4 h，此時藉由LCMS分析完全轉化為所需羧酸。反應混合物傾向於在減壓下濃縮以移除THF且將水性殘餘物用1 M檸檬酸酸化以沉澱產物，該沉澱產物係藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，以定量產率得到呈褐色固體之E-1 (X=N)： 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.53 (br, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.50 – 2.49 (m,  3H)。MS m/z607.2 (MH +)。
步驟4 (實例103之製備，X=CH)：將羧酸E-1 (X=CH；61 mg，0.1 mmol)及(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(17 mg，0.12 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中且添加DIPEA (61 µL，0.35 mmol)，接著添加HATU (58 mg，0.15 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌18 h。隨後將反應混合物藉由製備型逆相HPLC直接純化，以提供在凍乾後呈黃色粉末之實例103之化合物。
列於表3 (X=CH或N)中且使用方法E之其他實例係以類似方式製備。 使用一般合成方法F合成抑制劑VII (實例95)：
Figure 02_image1328
步驟1：3-吲哚磺醯氯係如 Org.Lett.2011, 13, 3588中所描述來製備。將磺醯氯(200 mg，0.9 mmol)裝入25 mL燒瓶中，向該燒瓶中添加THF (4 mL)，接著添加二甲胺鹽酸鹽(2當量，150 mg，1.9 mmol)及DIEA (4當量，0.65 mL，3.7 mmol)。溶液很快變成淡黃色，且黃色膠狀油狀物沉積於底部。在RT下攪拌20分鐘之後(LCMS顯示磺醯氯完全消耗)。將混合物分配於EtOAc與飽和NH 4Cl溶液之間。水層用EtOAc萃取且將合併的有機層用飽和NH 4Cl溶液再洗滌一次，隨後用鹽水洗滌。隨後，將其經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，以得到65 mg米色結晶固體，其未經進一步純化按原樣使用： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：12.17 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 2.58 (s, 6H)。MS m/z225.1 (MH +)。
步驟2：如一般方法A中所描述，將硫甲基衍生物I (Ar=3-氟-2-甲苯基；實例90)氧化為亞碸與碸之混合物。
步驟3 (實例95)：使用一般方法A，由來自步驟1之吲哚磺醯胺及來自步驟2之亞碸/碸混合物製備。
表3中所列之其他實例係使用一般方法F，以類似方式製備。 使用一般合成方法G合成抑制劑VIII (實例142)：
Figure 02_image1330
步驟1：向1H-吲哚-3-基-硫氰酸酯( Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements2014, 189, 1378) (100 mg，0.57 mmol)於iPrOH (5 mL)中之溶液中添加九水合硫化鈉(414 mg，1.72 mmol)，溶解於0.5 mL水中，隨後將所得混合物在50℃下攪拌2 h。此後，添加4-氯四氫哌喃(0.19 mL，1.72 mmol)且在50℃下攪拌隔夜。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且進行分離。將有機層用水(15 mL)洗滌，接著用鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥且隨後在真空下濃縮以得到粗硫化物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。
步驟2：將來自步驟1之硫化物溶解於DCM中且添加3-氯過氧苄酸(297 mg，1.72 mmol)並且在室溫下攪拌2 h。完成之後，反應藉由添加10 mL之飽和NaHCO 3水溶液與10% Na 2SO 3水溶液之1:1溶液淬滅。將所得懸浮液在室溫下攪拌15 min。添加EtOAc且分離有機層。有機層用水(15 mL)洗滌，隨後用飽和鹽水溶液(15 mL)洗滌。將有機層進行分離、乾燥(MgSO 4)且過濾，接著濃縮至乾燥以提供預期碸(154 mg，98%)，將其溶解於DMSO中且未經進一步純化直接用於下一步驟中。MS m/z266.2 (MH +)。
步驟3 (實例142)：使用一般方法A中所描述之程序，將來自步驟2之吲哚與中間物I (Ar=2,3-二氯甲基)偶合。
在步驟1中使用適當的烷化劑以類似方式製備的抑制劑之其他實例列於方法F下之表3中。 使用一般合成方法H合成抑制劑IX (實例130)：
在步驟2中，使用鐵作為還原劑(實例130)：
Figure 02_image1332
步驟1：將4-甲哌啶-4-醇(0.24 g，1.84 mmol)及碳酸鉀(0.49 g，3.52 mmol)添加至3-氟-2-硝基-苯胺(0.25 g，1.60 mmol)於MeCN (2.6 mL)中之溶液中。將所得混合物在85℃下攪拌10 h。在減壓下移除MeCN且添加EtOAc。將懸浮液離心且傾入燒瓶中。將溶液濃縮且粗1-(3-胺基-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-醇(0.40 g，94%產率)未經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z252.2 (MH +)。
步驟2 (使用鐵作為還原劑)：將鐵(0.37 g，6.70 mmol)及氯化銨(0.36 g, 6.70 mmol)添加至1-(3-胺基-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-醇(0.34 g，1.34 mmol)於iPrOH (6.5 mL)及甲酸(1.9 mL，49.6 mmol)中之混合物中。將所得混合物加熱至90℃且攪拌10 h。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由Celite®過濾。濃縮溶液且將粗物質藉由管柱層析(矽膠，0%-15% MeOH/DCM)純化以得到呈微紅色泡沫狀固體之1-(1H-苯并咪唑-4-基)-4-甲基-哌啶-4-醇(0.17 g，55%產率)。MS m/z232.2 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ：12.21 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.85 - 7.20 (m, 2H), 6.33 - 6.67 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 2.48 (td, J= 1.66, 3.72 Hz, 2H), 1.41 - 1.74 (m, 4H), 1.16 (s, 3H)。
步驟3 (實例130)：使用一般方法A中所描述之程序，將來自步驟2之苯并咪唑與中間物I (Ar=2,3-二氯甲基)偶合。 在步驟2中，將鋅用作還原劑(苯并咪唑片段C328之製備)：
步驟1：4-甲哌啶-4-醇由(R)-3-甲氧哌啶鹽酸鹽替代。步驟1之硝基芳烴係以88%產率獲得，呈紅色固體且未經進一步純化直接用於步驟2中：MS m/z252.1 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ：1.2 - 1.35 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.70 (td, J=11.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.12 (dt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 4.79 (br s, 2 H), 6.38 (dd, J=8.25, 1.13 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=8.13, 1.13 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=8.13 Hz, 1 H)。
步驟2：在配備有鐵氟龍塗佈之磁力攪拌棒的250 mL圓底燒瓶中且在氮氣下，將來自步驟1之粗產物(1.37 g，5.45 mmol)及氯化銨(4.08 g，76.3 mmol)於甲醇(18 mL)及2-甲基四氫呋喃(36 mL)中之混合物用所添加的一份鋅粉(2.7 g，38.16 mmol)處理。觀測到放熱且在約10 min之後，反應混合物變成無色。將反應混合物攪拌1 h且LCMS指示完全轉化為1,2-二胺苯。反應混合物藉由小celite墊過濾且用DCM:異丙醇(9: 1，30 mL)洗滌。將濾液用DCM-異丙醇(9:1，100 mL)稀釋且用10%碳酸鉀水溶液(30 mL，pH ~ 10)洗滌。收集有機相且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到1.2 g：MS m/z222.2 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ：1.4 - 1.6 (br s, 1 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 2.0 (br s, 1 H), 2.65 (br s, 1 H), 2.95 (br s, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.37 (br s, 2 H), 3.4 - 3.5 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.79 (br s, 2 H), 6.53 (dd, J=7.63, 1.45 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=7.94, 1.45 Hz, 1 H), 6.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H)。
如下將粗1,2-二苯胺環化為所需苯并咪唑：向配備有鐵氟龍塗佈之磁力攪拌棒、回流冷凝管且在氮氣下之100 mL圓底燒瓶中裝入2-丙醇(20 mL)及上述粗產物(1.20 g，5.42 mmol)。隨後，以一份添加甲酸(5 mL，132 mmol)且將所得溶液在60℃下加熱16 h。LCMS指示完全形成所需苯并咪唑(m/z 232)。將冷卻的反應混合物用DCM稀釋：將2-丙醇(9:1，200 ml)用10%碳酸鉀水溶液(40 mL，pH 10)、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到褐色固體。將該固體在矽膠(3×12 cm)上層析，用乙酸乙酯-2-丙醇(90:5至9:1)溶離，以得到1.01 g (81%產率)。用乙酸乙酯(10 mL)研磨得到0.88 g淺橙褐色固體：MS m/z232.1 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ：1.47 (br s, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.94 (br s, 1 H), 2.13 (br s, 1 H), 2.92 (br s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 4.1 ( br s, 2 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.07 (br s, 1 H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 9.43 and 9.7 (two br s, ratio 2:1, 1 H)。
在步驟1中使用適當的胺且在步驟2中使用鐵或鋅作為還原劑以類似方式製備的抑制劑之其他實例列於方法H下之表3中。 使用一般合成方法I合成抑制劑X (實例138)：
Figure 02_image1334
步驟1：將1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(188 mg，1.06 mmol)及碳酸鉀(2.20當量，292 mg，2.11 mmol)添加至3-氟-2-硝基-苯胺(150 mg，0.961 mmol)於ACN (4.5 mL)中之鮮紅色溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌16 h。一旦完成，即將反應混合物用ACN稀釋且離心。分離上清液且按原樣用於下一步驟中。MS m/z278.3 (MH +)。
步驟2：向於ACN中之2-硝基-3-(1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(250 mg，0.901 mmol)中添加氯化銨(1028 mg，19.2 mmol)及鋅(628 mg，9.61 mmol)。將所得懸浮液在40℃下攪拌1 h。一旦完成，即將反應混合物用EtOAc稀釋，隨後離心。分離上清液且在真空下蒸發。將殘餘3-(1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯-1,2-二胺(194 mg，0.784 mmol，82%產率)按原樣用於下一步驟中。MS m/z248.2 (MH +)。
步驟3：將3-(1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯-1,2-二胺(194 mg，0.78 mmol)溶解於AcOH (6 mL)中，隨後添加亞硝酸鈉(54 mg，0.78 mmol)且在室溫下攪拌1 h。一旦完成，即添加EtOAc及NaHCO 3水溶液且分離有機層。將有機層用NaHCO 3水溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供8-(1H-苯并三唑-4-基)-1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸烷(165 mg，0.64 mmol，67%產率)，其未經純化即使用。MS m/z259.2 (MH +)。
步驟4 (實例138)：使用一般方法A中所描述之程序，將來自步驟3之苯并三唑與中間物I (Ar=2,3-二氯苯基)偶合。
在步驟1中使用適當的胺，以類似方式製備之抑制劑的其他實例列於方法I下之表3中。 實例114之製備：
Figure 02_image1336
步驟1–4-(吡啶-3-基)-1 H-苯并[d]咪唑之製備：將溴苯并咪唑(70 mg，0.355 mmol)、碳酸鉀(196 mg，1.42 mmol)及3-吡啶基硼酸(57 mg，0.46 mmol)裝入4 mL小瓶中且添加二噁烷(2 mL)及水(0.7 mL)。將氬氣鼓泡通過混合物1分鐘且隨後添加肆(三苯膦)鈀(0) (16.4 mg，0.014 mmol)。將氬氣再次鼓泡通過溶液3 min，將小瓶密封且在100℃下加熱2小時(如藉由LCMS分析判斷轉化為所需產物已完成)。使反應混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。在MgSO 4上乾燥之後，將萃取物在減壓下濃縮且殘餘物藉由使用Et 3N預處理二氧化矽及DCM–20% iPrOH/DCM梯度之急速層析純化，以提供所需的苯并咪唑中間物(58 mg，84%產率)： 1H NMR (DMSO-d 6)δ：12.71 (寬頻帶s, 1H), 9.24 (s. 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (broad d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.8, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。MS m/z196.1 (MH +)。
步驟2：如一般方法A中所描述，將硫甲基衍生物I (Ar=3-氟-2-甲苯基；實例90)氧化為亞碸與碸之混合物。
步驟3 (實例114)：使用一般方法A，由步驟1中所描述之苯并咪唑衍生物及來自步驟2之亞碸/碸混合物製備。 ( R)-3-(二氟甲氧基)吡咯啶鹽酸鹽之製備：
Figure 02_image1338
( R)-N-Boc-3-羥基吡咯啶係使用2-氟磺醯基-2,2-二氟乙酸及碘化銅(I)催化劑進行二氟甲基化，如 J. Org.Chem.2016, 81, 5803中所描述，接著用含4 N HCl之二噁烷移除N-Boc保護基。 ( S)-3-乙吡咯啶鹽酸鹽之製備：
Figure 02_image1340
步驟1：將可商購之( R)-2-(1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-基)乙酸(2.0 g，8.72 mmol)溶解於無水THF (25 mL)中且添加1 M BH 3.THF (17.45 mL，17.45 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3 h。隨後，將其在冰水浴中冷卻且藉由緩慢添加1 N HCl淬滅。將產物萃取至EtOA中且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且蒸發至乾燥，以提供呈油狀物之3-(2-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸( R)-三級丁酯(1.50 g，6.98 mmol，80%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：3.62 - 3.70 (m, 2H), 3.37 - 3.60 (m, 2H), 3.15 - 3.33 (m, 1H), 2.88 (dt, J = 18.4, 9.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 2.08 (m, 1H), 1.47 - 1.69 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。
步驟2：將來自步驟1之3-(2-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸( R)-三級丁酯(1.0 g，4.64 mmol)溶解於DCM (15 mL)中且添加三乙胺(1.55 mL，11 mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加甲烷磺醯氯(0.58 mL，7.4 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。隨後反應混合物用DCM (15 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3洗滌。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈油狀物之粗甲磺酸酯(1.36 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中： 1H NMR (CDCl 3) δ：4.26 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 2H), 3.39 - 3.66 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.38 (m, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.48 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。
步驟3：將來自步驟2之粗甲磺酸酯(0.60 g，2.0 mmol)溶解於THF (10 mL)中且將溶液在冰水浴中冷卻。緩慢添加含1 M三乙基氫硼化鋰之THF (4.70 mL，4.70 mmol)，之後移除冰浴，且將混合物在RT下攪拌2 h。TLC (2:1，乙酸乙酯/己烷)顯示無起始物質。緩慢添加甲醇(5 mL)以淬滅反應且在減壓下移除有機溶劑。將粗反應混合物分配於EtOAc (30 mL)與水(15 mL)之間且有機層用鹽水(10 mL)洗滌。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發至乾燥以提供粗產物。將該物質在使用RediSep 12 g管柱(己烷/EtOAc)之ISCO上純化，以提供呈油狀物之3-乙吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(300 mg，73%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：3.48 (tt, J = 29.7, 9.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.34 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 19.8, 10.1 Hz, 1H), 1.90 - 2.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.43 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟4：將來自步驟3之羧酸酯(250 mg，1.25 mmol)溶解於MeOH (2 mL)中且添加含4 M HCl之二噁烷(2 mL，8 mmol)。將反應在RT下攪拌2 h。隨後在減壓下移除揮發成分，將殘餘物與乙酸乙酯共沸至乾燥且在真空下乾燥殘餘物，以提供呈濃稠油狀物之( S)-3-乙吡咯啶鹽酸鹽(162 mg，95%產率)。 ( R)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽之製備：
Figure 02_image1342
步驟1：將3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸( R)-三級丁酯(1.00 g，4.97 mmol)溶解於THF (20 mL)中且將溶液在冰水浴中冷卻。逐份添加NaH 60%油狀分散液(0.60 g，14.91 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌15 min。緩慢添加碘甲烷(1.55 mL，24 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。隨後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液蒸發至乾燥且藉由使用EtOAc-己烷0至100%之矽膠管柱層析(80 g)純化。獲得呈無色油狀物之3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸( R)-三級丁酯(700 mg，3.25 mmol，65.4%產率)： 1H NMR (CDCl 3) δ：3.49 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26 - 3.35 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 2.46 (spt, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟2：將來自步驟1之於DCM (2 mL)中之3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸( R)-三級丁酯(100 mg，0.46 mmol)與含4 M HCl之二噁烷(2 mL，8.0 mmol)混合且將混合物在RT下攪拌2 h。在減壓下蒸發揮發成分，將殘餘物與EtOAc共蒸發至乾燥且在真空下乾燥產物，以提供呈油狀物之( R)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶鹽酸鹽(70 mg)，其未經進一步純化即使用。 實例89之製備：
Figure 02_image1344
步驟1：將2-氯-6-氟苯胺(10 g)裝入250 mL燒瓶中且溶解於40 mL冰醋酸中。在室溫下添加乙酸酐(7.47 mL)且將所得混合物在90℃下攪拌1 h，此時LCMS分析揭示反應完成。在減壓下移除揮發成分，將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3溶液緩慢中和。分離各層且水層用DCM萃取3次。將合併的有機層用水洗滌一次，隨後經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。在真空乾燥之後，獲得呈白色至淡粉色晶體之所需產物(12.79 g)： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 2.23 (br s, 3H)。MS m/z188.1 (MH +)。
步驟2：將來自步驟1之乙醯胺苯(12.75 g)溶解於25 mL之濃硫酸中且在冰浴中冷卻至0℃。緩慢添加硝酸(90%，3.31 mL)。5-10分鐘之後，混合物變成固體塊。使其升溫至室溫，產生濃稠的紫紅色淤漿。在總計4 h之後，反應藉由LCMS監測，該LCMS揭示一些剩餘起始物質。添加另一5 mL硫酸以改良流動性，接著添加0.3 mL之90%硝酸。使混合物在室溫下再攪拌18小時。隨後將混合物冷卻至0℃，且傾至碎冰(約150 mL)上。一旦冰融化，即將懸浮液進行音波處理且藉由過濾收集黃色固體，用水洗滌且乾燥(15.1 g粗產物)。將粗固體倒入50 mL乙腈中且進行回流，得到澄清的深紅色溶液。停止加熱，使混合物在1小時內冷卻至室溫，隨後在室溫下攪拌2 h。彼時，混合物已變成固體塊，用抹刀將其打碎且進行音波處理。隨後將固體藉由過濾收集且用少量的冷乙腈洗滌。如藉由NMR所示，獲得呈單一區域異構物之所需灰白色硝基化合物(6.63 g) (母液產生第二批2.16 g，其中含有7%的6-氯-2-氟-3-硝乙醯胺苯)： 1H NMR (CDCl 3) δ：7.90 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 2.28 (s, 3H)。MS m/z233.0 (MH +)。
步驟3：向來自步驟2之硝乙醯胺苯(500 mg，2.15 mmol)於15 mL乙醇中之溶液中添加NH 4Cl (60 mg，1.12 mmol)於1.35 mL水中之溶液。將混合物升溫至70℃，隨後分三份添加鐵粉(600 mg，10.75 mmol)，間隔10分鐘。將所得深紅色至紫紅色混合物在70℃下攪拌20 h。彼時，反應混合物之過濾等分試樣的LCMS揭示反應完成。將混合物藉由celite®墊過濾。將深褐色濾液濃縮至乾燥，隨後倒入添加有MgSO 4之EtOAc中。攪拌懸浮液，隨後過濾，得到澄清的淡黃色溶液。將溶液濃縮至乾燥，以得到呈淡黃色固體之所需產物(440 mg)，其未經進一步純化按原樣使用： 1H NMR (CDCl 3) δ：6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.24 (br s, 3H)。MS m/z203.1 (MH +)。
步驟4：如對於流程A中之A-9所描述，將來自步驟3之苯胺使用4-甲氧苯磺醯氯以常用方式來進行磺醯化： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：9.89 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。MS m/z373.0 (MH +)。
步驟5：將來自步驟4之乙醯苯胺(200 mg，0.54 mmol)倒入1.5 mL乙醇中，隨後緩慢添加濃HCl與水(2 mL)之1:1混合物。隨後將黃色漿液升溫至80℃且攪拌1 h。彼時，添加1 mL乙醇以改良溶解性。使混合物在相同的溫度下再攪拌5 h (此時，混合物已變成澄清的黃色溶液)。彼時的LCMS分析顯示＜3%的剩餘起始物質。濃縮混合物以移除大部分乙醇，隨後在冰上冷卻。將其用4 N NaOH鹼化至pH 5-6。將所得懸浮液進行音波處理，並且藉由過濾收集固體且用水洗滌。在減壓下乾燥之後，獲得156 mg呈米色固體之所需產物： 1H NMR (DMSO-d 6) δ：9.53 (s, 1H), 7.53 - 7.72 (m, 2H), 7.00 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS m/z329.0 (M-H)。
步驟6：使用流程A中所描述之用於由合成中間物A-5 (步驟1，實例1)製備式I之抑制劑的方案，將來自步驟5之苯胺與中間物A-10反應以提供實例89。 實例135之製備：
Figure 02_image1346
步驟1：向100 mL圓底燒瓶中添加於DMF (15 mL)中之2,6-二氟硝基苯(1.3 mL，12.6 mmol)及氰乙酸乙酯(1.6 mL，15.1 mmol)。隨後，在室溫下緩慢添加氫化鈉(754 mg，18.9 mmol)。使反應在室溫下攪拌15 min。將反應用1 M HCl淬滅，直至深紅色溶液變成黃色且隨後在EtOAc中稀釋。分離有機層，隨後用NH 4Cl溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機層藉由MgSO 4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。將粗物質溶解於DMSO (9 mL)及水(1 mL)中且轉移至20 mL微波小瓶中。將反應加熱至120℃且攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫且在EtOAc中稀釋，隨後用NH 4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機層藉由MgSO 4乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。粗物質藉由使用己烷:EtOAc之正相急速管柱層析純化，以得到呈橙色固體之所需苄腈(2.12 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ：7.80 (td, J=7.8, 5.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H)。MS m/z725.4 (MH +)。MS m/z181.2 (MH +)。
步驟2：將來自步驟1之苯乙腈衍生物(200 mg，1.11 mmol)及DMSO (4 mL)裝入25 mL燒瓶中。隨後在室溫下添加二苯基(乙烯基)鋶-三氟甲磺酸鹽(479 mg，1.32 mmol)，接著添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(0.37 ml，2.48 mmol)。將混合物彼溫度下攪拌16 h。一旦完成，即添加NH 4Cl水溶液且用EtOAc萃取水層。有機層用水洗滌且用鹽水洗滌一次。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由藉由使用EtOAc/己烷之矽膠管柱的急速層析純化，以產生所需環丙烷衍生物(138 mg，60% yield)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：7.47 - 7.59 (m, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 1.69 - 1.85 (m, 2H), 1.29 - 1.39 (m, 2H)。MS m/z207.2 (MH +)。
步驟3：向10 mL微波小瓶中添加步驟2之環丙烷衍生物(138 mg，0.67 mmol)。隨後，將3 mL濃氫氧化銨添加至反應中。將反應在微波中在130℃下加熱1 h。一旦完成，即將反應用水稀釋，隨後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈橙色固體之1-(3-胺基-2-硝基-苯基)環丙腈(120 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ：7.27 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 5.36 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.24 (br s, 2H)。
步驟4：使用實例138之一般方法I之步驟2及3中所描述之程序，將中間物1,2-苯二胺還原成及閉環成苯并三唑環。
步驟5 (實例135)：使用一般方法A中所描述之程序，將來自步驟4之苯并三唑與中間物I (Ar=2,3-二氯苯基)偶合。 實例137之製備：
Figure 02_image1348
步驟1：將碳酸鉀(0.35 g，2.56 mmol)及2-甲氧基乙醇(0.40 mL，5.1 mmol)添加至3-氟-2-硝基-苯胺(0.10 g，0.641 mmol)於DMF (3.2 mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌10 h。添加水且將水性混合物用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經NA 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質藉由管柱層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化以得到3-(2-甲氧乙氧)-2-硝基-苯胺(52 mg，38%產率)。MS m/z213.1 (MH +)。
步驟2：使用實例138之一般方法I之步驟2及3中所描述之程序，將中間物1,2-苯二胺還原成及閉環成苯并三唑環。
步驟3 (實例137)：使用一般方法A中所描述之程序，將來自步驟2之苯并三唑與中間物I (Ar=2,3-二氯苯基)偶合。 實例160至163 (表5)之製備：
Figure 02_image1350
步驟1：如專利WO2020/261156中所描述，進行2,4,5-三氟苯胺之甲氧羰基化。
步驟2：在rt下，向3-胺基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(2.72 g，13.26 mmol)於DCE/吡啶(1:1，16 mL)中之溶液中逐份添加2,3-二氯苯磺醯氯(3.91 g，15.9 mmol)。將反應加熱至70℃持續16 h。藉由LCMS監測反應。當反應完成時，用1 M HCl淬滅。水層用EtOAc (15 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。殘餘物藉由使用0-30% EtOAc/己烷之矽膠管柱上的層析純化。收集純級分且蒸發以得到呈淺褐色固體之3-((2,3-二氯苯基)磺醯胺基)-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(5.14 g，91%產率)：m/z = 412.0。
步驟3：在rt下，向來自步驟2之3-((2,3-二氯苯基)磺醯胺基)-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(5.14 g，12.4 mmol)於30 mL之THF:MeOH (5:1)中的溶液中添加2 M KOH (37 mL，74.5 mmol)。將反應在rt下攪拌隔夜。當反應完成時，將其蒸發至乾燥且向殘餘物中添加水(30 mL)及二乙醚(30 mL)。用乙醚(20 mL)洗滌水層兩次。將水層用1 M HCl酸化至pH=2。將水層用EtOAc (30 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發以得到呈淺橙色油狀物之3-((2,3-二氯苯基)磺醯胺基)-2,5,6-三氟苯甲酸(4.5 g，91%產率)。化合物按原樣用於下一步驟中：m/z = 398.0。
步驟4：在rt下，向來自步驟3之3-((2,3-二氯苯基)磺醯胺基)-2,5,6-三氟苯甲酸(4.50 g，11.2 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.71 mL，12.37 mmol)及二苯基疊氮化磷醯(2.91 mL，13.50 mmol)。將反應加熱至80℃隔夜。將反應冷卻至rt且添加水(30 mL)。水層用EtOAc (30 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發成深黃色殘餘物。粗物質藉由使用0-50% EtOAc/己烷之矽膠管柱上的層析純化。收集純級分且蒸發以得到呈褐色固體之2,3-二氯-N-(2,4,5-三氟-3-異氰酸基苯基)苯磺醯胺(2.29 g，51%產率)：m/z = 391.0.。
步驟5：向來自步驟4之2,3-二氯-N-(2,4,5-三氟-3-異氰酸基苯基)苯磺醯胺(1.35 g，3.39 mmol)於THF (17 mL)中之溶液中添加4 M LiOH (17 mL)。將壓力容器擰緊且在油浴中加熱至100℃持續1 h。當反應完成時，將其用飽和NH 4Cl淬滅。添加EtOAc且允許分離各層。將水層用EtOAc (20 mL)再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發以得到呈褐色固體之N-(3-胺基-2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氯苯磺醯胺(1.09 g，86%產率)。化合物不經進一步純化即繼續至下一步驟： 1H NMR (400  MHz, DMSO-d 6) δ：10.59 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 - 6.43 (m, 1H), 5.72 (s, 2H). m/z = 369.0。
步驟6：將步驟5之苯胺如一般方法A (實例36)下所描述轉化為嘧啶并嘧啶，其中Ar=2,6-二氯苯基。
步驟7 (實例160-163，表5)：按照一般方法A中之方案，使用經適當取代之苯并咪唑(實例160、162、163)或苯并三唑(實例161)將來自步驟6之硫甲基中間物轉化為抑制劑。 生物活性 活體外生物活性 (a) 對 BRAF 、 CRAF 及 ARAF 之激酶活性分析
化合物製備：將1打蘭小瓶中之各物質之固體樣品以20 mM的儲備濃度懸浮於DMSO (Fisher Scientific)中。將儲備液保持在-20℃且避光。若化合物在20 mM下之溶解性出現問題，則將DMSO儲備液之初始濃度更改為10 mM或5 mM。
活體外酶反應用於評價化合物對BRAF、CRAF及ARAF之內在活性。對於BRAF及CRAF，在10 µM之具有或不具有測試化合物之超純ATP (目錄號V9102；Promega；第V915A部分)存在下，將0.375 nM經純化之GST標記激酶(分別來自Millipore Sigma的目錄號B4062-10UG及目錄號R1656-10UG)與75 nM激酶死亡MEK1受質(目錄號40075；BPS Bioscience)一起在含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、0.01% Brij-35及2mM DTT之緩衝液中孵育。以MEK1受質及ATP作為空白對照進行單獨的反應。除激酶濃度提高至3.75 nM以外，ARAF激酶反應嚴格相同(目錄號1768-0000-1；Reaction Biology)。
對於化合物處理，將5 μL/孔之測試物質溶液置放於384孔代理培養盤(Perkin Elmer)中且與2×濃縮激酶反應混合。選擇稀釋系列，使得九種濃度覆蓋100 nM至0.01 nM之範圍。若有必要(若化合物展現低內在效力)，則將100 nM之初始濃度更改為1 μM或0.5 μM，且相應地進行進一步稀釋。分析中之DMSO之最終濃度設定為0.05%。
BRAF及CRAF激酶反應在30℃下進行總共2小時，且隨後藉由在ADP-Glo試劑(目錄號V9102；Promega；第V912C部分)中之1/2稀釋而停止。隨後將反應在室溫下孵育1 h，接著添加一體積之激酶偵測試劑(目錄號V9102；Promega；第V917A部分)。隨後將培養盤在室溫下平衡30分鐘，接著在Synergy Neo2盤式讀取器(Biotek)上偵測發光。各化合物稀釋對BRAF及CRAF激酶活性之影響表示為%抑制且如下計算。首先，自各數據點中減去內部100%抑制對照(僅包含激酶死亡MEK1受質的激酶反應中之發光平均值)。建立DMSO (媒劑)對照平均值(設定為0%抑制)且用於計算%抑制： %抑制=100*(1-((發光信號 compound)/(發光信號 DMSO)))
ARAF激酶反應在30℃下進行總共2小時，且隨後藉由添加最終濃度為40 mM之EDTA而停止。隨後使用AlphaLISA® SureFire® Ultra™ p-MEK 1/2 (Ser218/222) (PerkinElmer)套組偵測反應。反應係根據製造商之說明在384孔代理培養盤(Perkin Elmer)中以5 µL激酶反應進行，接著在室溫下，在加濕腔室中對反應進行隔夜孵育。在偵測反應完成之後，在配備有AlphaLISA®過濾器之Synergy Neo2盤式讀取器(Biotek)上記錄信號。各化合物稀釋對由ARAF反應產生之pMEK信號的影響以%抑制表示且如下計算。內部100%抑制對照(僅包含激酶死亡MEK1受質的激酶反應中之發光平均值)包括於各培養盤中以量測pMEK背景且自各數據點中減去。亦建立了DMSO (媒劑)對照平均值(設定為0%抑制)且用於計算%抑制： %抑制=100*(1-((pMEK信號 compound)/(pMEK信號 DMSO)))
IC 50值係藉由使用GraphPadPrism (V7.0)或Dotmatics Screening Ultra平台繪製激酶抑制值且使用對數(促效劑)與反應-可變斜率(四個參數)函數來擬合劑量-活性曲線而獲得。包括於ARAF激酶分析中之標準為貝伐拉菲尼(Belvarafenib) (MedChem Express目錄號HY-109080；CAS號1446113-23-0)、LXH254 (MedChem Express目錄號HY-112089；CAS號1800398-38-2)及BGB283 (目錄號HY-18957；CAS號1446090-79-4)。
因此，本文所報告之所有物質均為BRAF、CRAF及ARAF ATP競爭性激酶抑制劑，如活體外酶活性之直接抑制所證實。化合物之BRAF及CRAF抑制效力列於表2-5中，而代表性類似物之ARAF激酶抑制效力列於表A中。如實施例中所定義之較佳實例展示BRAF IC 50值＜ 10 nM且甚至更佳的實例具有BRAF IC 50值＜ 1 nM。如實施例中所定義之較佳實例展示CRAF IC 50值＜ 50 nM且甚至更佳的實例具有CRAF IC 50值＜ 10 nM。 表A. ARAF激酶抑制結果
實例 激酶 IC 50(nM) ARAF
98 **
112 *
114 ***
119 **
128 *
129 **
貝伐拉菲尼 *
BGB283 *
LXH254 *
對於ARAF生化激酶分析，*指示IC50 ＞20 nM，**指示10-20 nM IC50範圍且***指示IC50 ＜ 10 nM。 (b) 一般細胞培養方法
所有癌細胞株(A375、A101D、A2058、RKO、HT29 SK-MEL 30、IPC298、HepG2、HCT-116、Lovo、SW620、SW480、NCI-H358、NCI-H2122、Calu-6、NCIH2087、NCIH1755、NCIH1666及Mewo)均自ATCC獲得且在5% CO 2及37℃下，在補充有5%熱失活胎牛血清(FBS，Wisent)之RPMI-1640培養基(Gibco)中培養。將細胞保持於T175燒瓶(Greiner)中。該等細胞藉由移除培養基、在10 mL之室溫磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate Buffered Saline；PBS；Wisent)中洗滌一次且在37℃下與2 mL之0.05%胰蛋白(Thermo-Fisher)一起孵育來進行傳代。隨後藉由添加完全生長培養基來使胰蛋白失活且隨後以適當的稀釋度將細胞重新鋪種於T175培養皿中。所有細胞株均對黴漿菌污染進行常規測試。組織類型及各細胞株之突變狀態可見於表B中。 表B. 用於本申請案中所描述之物質的pERK及抗增殖剖析的組織類型及癌細胞株(CCL)之RAS-ERK路徑突變狀態.
細胞株 組織類型 突變狀態
A375 皮膚 BRAF V600E
A101D 皮膚 BRAF V600E
A2058 皮膚 BRAF V600E
RKO 結腸 BRAF V600E
HT29 結腸 BRAF V600E
NCIH2087 肺 BRAF L597V; KRAS Q61K
NCIH1755 肺 BRAF G469A
NCIH1666 肺 BRAF G466V
SK-MEL30 皮膚 NRAS-Q61K
IPC298 皮膚 NRAS-Q61L
HepG2 肝 NRAS-Q61L
HCT-116 結腸 KRAS G13D
Lovo 結腸 KRAS-G13D
SW620 結腸 KRAS-G12V
SW480 結腸 KRAS G12D
NCI-H358 肺 KRAS-G12C
NCI-H2122 肺 KRAS-G12C
Calu-6 肺 KRAS Q61K
Mewo 皮膚 NF1 LOF
(c) 藉由 AlphaLISA® SureFire® Ultra ™ p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) 量測經培養人類癌細胞株中之磷酸化 ERK 抑制
AlphaLISA® SureFire ®Ultra ™p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204)分析係在以表C中所指示之密度鋪種於96孔平底透明培養皿(Costar)中之100 μL的完全RPMI-1640生長培養基中的細胞上進行。將細胞在37℃下，在5% CO 2下保持隔夜，隨後用化合物之稀釋系列處理一小時。以細胞數/cm 2為單位之細胞密度對應於細胞數除以96孔盤之一個孔的面積(0.143 cm 2)。 表C. 對於各癌細胞株，每孔鋪種之細胞數.
細胞株 細胞數/每孔
A375 15,000
NCIH2087 30,000
NCIH1755 30,000
NCIH1666 30,000
SK-MEL30 24,000
IPC298 20,000
HepG2 20,000
HCT-116 22,000
Lovo 20,000
SW620 30,000
SW480 15,000
NCI-H358 20,000
NCI-H2122 24, 000
Calu-6 15, 000
Mewo 20, 000
在稀釋系列中，將在完全RPMI-1640生長培養基中製備的100 μL/孔之測試物質稀釋液添加至細胞中。選擇稀釋系列，使得十個濃度覆蓋30 µM或10 μM至0.33 nM之範圍。若必要，則將10 μM之初始濃度增加至100 μM或降低至1 μM (如在A375及NCIH1666細胞之情況下，該等細胞通常對化合物更敏感)且相應地進行進一步稀釋。分析中之DMSO之最終濃度設定為0.5%。
在處理之後，移除培養基且將細胞在50 µL之1× AlphaScreen Ultra裂解緩衝液(Perkin Elmer)中裂解。AlphaLISA® SureFire® Ultra™ p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) (PerkinElmer)反應係根據製造商之說明在384孔代理培養盤(Perkin Elmer)中使用5 µL細胞裂解物進行，接著在室溫下，在加濕腔室中將反應孵育隔夜。反應完成後，使用內置AlphaLISA®設置在EnVision盤式讀取器(Perkin Elmer)上記錄信號。
各化合物稀釋度對pERK信號之影響以%抑制表示且如下計算。內部100%抑制對照(1 μM曲美替尼，目錄號HY-10999；MedChem Express；CAS號871700-17-3)包括於各培養盤中且用作pERK背景之量度。首先，自各數據點減去曲美替尼所獲得的值。建立DMSO (媒劑)對照平均值(設定為0%抑制)且用於計算%抑制： %抑制= 100*(1-((pERK信號 compound)/(pERK信號 DMSO)))
各化合物抑制pERK信號之能力表示為IC 50值，該值藉由使用GraphPadPrism (V7.0)繪製稀釋系列之各數據點的抑制值且使用對數(促效劑)與反應-可變斜率(四個參數)函數來擬合所獲得的曲線而獲得。
當存在時，反常pERK誘導係自化合物之pERK IC 50曲線中觀測到的負%抑制值推斷出。為了將化合物分類為pERK反常誘導劑，將劑量-活性曲線之最小數據點(%Y MIN)的%抑制設置為低於-20%，其視為在所預期分析變化範圍內(例如，具有%Y MIN= -30%或-50%或-150%之化合物視為產生路徑之反常誘導。顯示具有Y MIN= -10%之IC 50曲線的化合物視為不產生路徑之反常活化)。因此，當滿足以下準則時，則化合物在給定細胞株中抑制該路徑而無反常誘導： 1. 最高測試劑量(30 µM、10 µM或1 µM)下之%抑制超過50%。 2. IC 50曲線之%Y MIN大於-20%；其中Y MIN對應於該化合物之IC 50曲線中具有最低值之數據點。
熟習此項技術者所熟知的，在此類實驗中預期抑制值之一些變化。±20%之Y MIN值視為在實驗誤差內且為不顯著的。因此，僅具有超過分析變化(約＞20%)之負值的化合物視為誘導傳訊級聯之反常活化且不包括於本揭示案之範疇內。第1圖提供了誘導反常路徑活化的化合物(PLX4720，可自Selleck Chemicals商購；CAS號918505-84-7)及如本文所描述之展現非預期及特別的無誘導概況之代表性化合物的IC 50曲線的可視化。
第1圖展示了如本文所描述之在RAS突變HCT116細胞(實例80及81)中並不誘導pERK信號傳遞之反常誘導(Y MIN＞-20%)的化合物及在相同細胞株中導致強烈誘導(Y MIN~-600%)該路徑之化合物(PLX4720)的代表性IC 50抑制劑量反應曲線。
值得注意地，根據上文所描述之準則，如本文所定義之化合物並不誘導路徑之反常活化。對於無誘導化合物(實例80)及誘導劑PLX4720，可使用如下文所描述且第2圖中所描繪的免疫墨點分析來說明此高度期望的特性的進一步說明。
對於免疫墨點分析，將500,000個HCT-116細胞鋪種於在24孔平底透明培養皿(Costar)中之1 mL完整RPMI-1640生長培養基中。將細胞在37℃下，在5% CO 2下保持隔夜，隨後用化合物之稀釋系列處理一小時。隨後將細胞在PBS中洗滌一次且在250 µL補充有亮肽素(Leupeptin)、抑肽酶(Aprotinin)、PMSF、磷酸酶抑制劑混合物(Sigma)及Na 3VO 4之Igepal裂解緩衝液(50 mM Tris-HCl pH 7.5、150 mM NaCl、1% Igepal-CA630、1 mM EDTA、10%甘油)中，在4℃下在輕輕搖動下裂解15分鐘。隨後藉由在4℃下以20,000 g離心10分鐘來澄清細胞提取物。隨後將澄清的裂解物轉移至新試管中之冰上且隨後在上樣緩衝液(100 mM Tris-HCl pH 6.8、4% SDS、0.2%溴酚藍、20%甘油、200 mM β-巰基乙醇)中煮沸5分鐘，接著藉由SDS-PAGE分離且轉移至硝化纖維素膜(PALL)。將膜在含有2% BSA (Sigma)之Tris緩衝之鹽水0.2% Tween-20 (TBST；10 mM Tris-HCl pH 8.0、0.2% Tween-20、150 mM NaCl)中阻斷1小時且隨後與在TBST中製備之以下初級抗體的稀釋液在4℃下一起孵育隔夜：抗pERK (1:2000稀釋度；Sigma-Aldrich；目錄號M9692)、抗總ERK (1:1000稀釋度；Cell Signaling Technology；目錄號4695)、抗pMEK (1:1000稀釋度；Cell Signaling Technology；目錄號9121)及抗總MEK (1:1000稀釋度；Cell Signaling Technology；目錄號9122)。二級抗小鼠HRP及抗兔HRP (Jackson Immunoresearch Labs；目錄號分別為115-035-146及111-035-144)分別以1:5000及1:10000稀釋度製備於TBST中。免疫墨點係藉由在ECL試劑中孵育一分鐘之後，暴露於X光膠片來揭示。
第2圖示出了RAS突變HCT-116細胞之免疫墨點分析，該等細胞經並不誘導pERK或pMEK信號傳遞之反常誘導之代表性化合物(實例80；上圖)處理，且相比之下，經誘導同一細胞株中之路徑的化合物(PLX4720；下圖)處理。亦藉由免疫墨點探測總MEK及總ERK信號，以確保不同條件下均等負載蛋白質樣品。以微莫耳為單位之化合物濃度指示免疫墨點圖上方。用於處理之濃度範圍與實例80及PLX4720相同。
如表2-5中所示，實例化合物1至163在結腸G13D Ras突變之HCT-116細胞株中展示pERK抑制活性。另外，一些實例亦展示了在攜帶KRAS之G12D對偶基因的SW480結腸細胞株中顯示pERK信號傳遞之反常無誘導抑制(表2-5)。此外，亦測試了來自表2-5之一些實例對包含BRAF V600E驅動突變的A375細胞中pERK之抑制，且發現其亦具有活性(表D)。在表2-5中，所有化合物實例1-163在HCT116細胞株中均顯示pERK IC 50值＜30 µM。較佳化合物之IC 50值為1-10 µM、更佳化合物之IC 50值為0.5-1 µM、而甚至更佳化合物之IC 50值為＜0.5 µM。
亦在額外腫瘤細胞上測試了如本文所定義之代表性化合物之pERK抑制活性且在攜帶各種NRAS、KRAS及NF1對偶基因且代表大量組織類型(亦即SK-MEL 30、IPC298、HepG2、HCT-116、Lovo、SW620、SW480、NCI-H358、NCI-H2122、Calu-6及Mewo；表D且基因型參考表B)的癌細胞株展示良好至極好的pERK抑制活性。化合物之pERK抑制活性在攜帶BRAF對偶基因(A375、A101D、A2058、RKO、HT29、NCIH2087、NCIH1755及NCIH1666)之癌細胞株中更強(表D)。
表D (D-1及D-2). 一組RAS突變癌細胞株(基因型參見表B)及BRAF V600E突變A375中所選化合物之無誘導pERK IC 50值及抗增殖EC 50值。 D-1.
實例 A375    A2058 HT-29 RKO A101D SK-MEL30 IPC298 HepG2 HCT116
   pERK    pERK pERK pERK pERK pERK pERK pERK pERK
   增殖    增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖
98                   +++ (10) ++ (13) +++ (27) ++ (-6.0)
98 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎
112                   +++ (6) ++ (1) ++ (-10) + (-0.8)
112 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎
114                   ++ (-9) ++ (1) ++ (14) + (-4.9)
114 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎
119                   ++ (-12) ++ (-4) ++ (30) + (-7)
119 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎
128                   +++ (13) ++ (8) +++ (34) ++ (7)
128 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎
129                   +++ (16) ++ (17) ++ (-2) ++ (-8)
129 ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎
Belv.                   +++ (-45) ++ (-63) ++ (-36) ++ (-46)
Belv. ⁎⁎⁎       ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎    ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎
在pERK中：+指示IC 50＞300 nM，++指示30-300nM IC 50範圍且+++指示IC 50＜ 30 nM。對於增殖：⁎指示EC 50＞3000 nM，⁎⁎指示300-3000 nM EC 50範圍，⁎⁎⁎指示EC 50＜300nM。Belv.：貝伐拉菲尼。括號中之值為%抑制。空白意謂該值未測定。 D-2.
實例 Lovo NCI-H358 SW620 Calu6 NCI-H2122 SW480 Mewo NCIH2087 NCIH1755
   pERK pERK pERK pERK pERK pERK pERK pERK pERK
   增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖 增殖
98 ++ (27) ++ (20) ++ (36) ++ (5) ++ (26) ++ (-1) ++ (9) +++ (6) +++ (9)
98 ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎
112 ++ (-1) ++ (-8) ++ (11) ++ (1) ++ (-15) ++ (-7) +++ (12) +++ (-7) +++ (12)
112 ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎   
114 +++ (4) + (-4) + (-13) ++ (8) ++ (0) ++ (1) ++ (-12) ++ (2) ++ (-5)
114 ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎
119 ++ (0) ++ (29) ++ (-1) ++ (-16) + (-3) ++ (-5) ++ (-12) +++ (26) ++ (0)
119          ⁎⁎ ⁎ ⁎         
128 ++ (-12) ++ (14) ++ (11) ++ (1) + (-4) ++ (-14) ++ (-7) +++ (-7) +++ (1)
128 ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎
129 ++ (-2) ++ (-3) + (-7) ++ (-1) + (-14) ++ (3) ++ (-5) +++ (3) +++ (-2)
129 ⁎⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎
Belv. +++ (-12) ++ (-122) ++ (-151) ++ (-39) ++ (-9) ++ (-100) ++ (-116) +++ (-31) ++ (-79)
Belv. ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎ ⁎⁎⁎ ⁎
在pERK中：+指示IC 50＞300 nM，++指示30-300nM IC 50範圍且+++指示IC 50＜ 30 nM。對於增殖：⁎指示EC50 ＞3000 nM，⁎⁎指示300-3000 nM EC50範圍，⁎⁎⁎指示EC50 ＜300nM。Belv.：貝伐拉菲尼。括號中之值為%抑制。空白意謂該值未測定。
對於RAS突變癌細胞株，pERK IC 50曲線之%Y min值均高於-20%且視為顯示最小誘導或無誘導且因此化合物在此組癌細胞株中並不引起可偵測之路徑反常活化。相比之下，分子貝伐拉菲尼(自MedChem Express獲得，目錄號HY-109080；CAS號1446113-23-0)之比較結果在相同細胞株中展示輕度至強度的路徑誘導(在所測試13個RAS突變細胞株中的11個中，Y MIN＜ -30%)。 (d) 使用 CellTiter-Glo® 試劑量測經培養人類癌細胞株 (CCL) 之增殖抑制
CellTiter-Glo®生存力分析係在以表E中所指示之密度(對於各CCL，用於進行CellTiter-Glo®細胞生存力分析的96孔盤之每孔鋪種之細胞數)鋪種於96孔平底白色不透明培養盤(Greiner或Corning)中之40 μL的完全RPMI-1640生長培養基中的細胞上進行。以細胞數/cm 2為單位之細胞密度對應於細胞數除以96孔盤之一個孔的面積(0.32 cm 2)。將細胞在37℃下，在5% CO 2下保持隔夜，隨後用化合物之稀釋系列處理3天。 表E. 用於進行CellTiter-Glo®細胞生存力分析的96孔盤之每孔鋪種之細胞數
細胞株 細胞數/孔
A375 2000
A101D 2000
A2058 2000
RKO 2000
HT29 2000
NCIH2087 3600
NCIH1755 3600
NCIH1666 3600
SK-MEL30 2400
IPC298 2000
HepG2 7200
HCT-116 1500
Lovo 4800
SW620 3600
SW480 4800
NCI-H358 2400
NCI-H2122 4800
Calu-6 2400
Mewo 2400
在稀釋系列中，將在完全RPMI-1640生長培養基中製備的100 μL/孔之測試物質稀釋液添加至最初鋪種於100 μL生長培養基中之細胞中。選擇稀釋系列，使得十個濃度覆蓋30 µM或10 μM至0.33 μM之範圍。若必要(如在A375細胞之情況下，該等細胞對化合物更敏感)，則將10 μM之初始濃度降低至1 μM且相應地進行進一步稀釋。分析中之DMSO之最終濃度設定為0.5%。
在孵育3天之後，藉由抽吸移除生長培養基且向各孔中添加60 μL之經稀釋CellTiter-Glo®試劑(10 μL CellTiter-Glo®試劑+ 50 μL PBS)。藉由在盤式振盪器上孵育5 min，接著在室溫下孵育10 min，使細胞在CellTiter-Glo®試劑中裂解且平衡。隨後在Synergy Neo2盤式讀取器(Biotek)上獲取發光信號。
各化合物稀釋度對癌細胞株增殖之影響以%抑制表示且如下計算。內部100%抑制對照(1 μM曲美替尼;目錄號HY-10999；MedChem Express；CAS號871700-17-3)包括於各培養盤中且用作CellTiter-Glo®信號背景之量度。自各數據點減去曲美替尼所獲得的值。建立DMSO (媒劑)對照平均值(設定為0%抑制)且用於計算%抑制： %抑制=100*(1-((CellTiter-Glo®信號 compound)/(CellTiter-Glo®信號 DMSO)))
各化合物抑制增殖之能力表示為EC 50值，該值藉由使用GraphPadPrism (V7.0)或Dotmatics Screening Ultra平台繪製稀釋系列之各數據點的影響值且使用對數(促效劑)與反應-可變斜率(四個參數)函數來擬合所獲得的曲線而獲得。
如表D中所示，活性物質在代表多種組織類型(亦即SK-MEL 30、IPC298、HepG2、HCT-116、Lovo、SW620、SW480、NCI-H358、NCI-H2122、Calu-6及Mewo；表D且基因型參考表B)之各種NRAS突變、KRAS突變及NF1突變癌細胞株中展示抗增殖活性。抗增殖活性通常在攜帶BRAF驅動突變之細胞株中甚至更強(表D)。值得注意的是，在KRAS突變及BRAF突變細胞株中，pERK降低之IC 50值與物質之抗增殖活性的EC 50值之間具有相當好的相關性(表D)。本發明化合物因此對若干種腫瘤類型有效且可用於此等腫瘤及其他適應症中。此證實本文所定義之化合物對治療不同類型腫瘤之有用性。 (e) 結果
下表2至5中總結了例示性化合物結構、合成方法及生物學結果。此等表格中之每一者後面均有各自的總結化合物之化學特徵的表格。 表2
Figure 02_image1352
實例 R 2 HCT116 pERK IC 50(µM) (Y min%) SW480 pERK IC 50(µM) (Y min%) 激酶IC 50BRAF (nM) 激酶IC 50CRAF (nM)
1 B1 + (1) ++ (6) * §
2 B2 ++ (-14) ++ (5)      
3 B3 ++ (-7) ++ (9)      
4 B4 ++ (-5) ++ (-2)      
5 B5 + (8) ++ (8)      
6 B6 + (-10) ++ (1)      
7 B7 + (7) ++ (17)      
8 B8 ++ (-3) ++ (15)      
9 B9 + (1) + (-3)      
10 B10 + (9) ++ (-9)      
11 B11 ++ (10) ++ (8)      
12 B12 ++ (-7) ++ (-10)      
13 B13 + (-2) + (4)      
14 B14 ++ (-5) ++ (-6)      
15 B15 + (-3) + (0)      
16 B16 + (1) ++ (3)      
17 B17 + (5) ++ (3)      
18 B18 + (4) ++ (11)      
19 B19 + (-4) ++ (4)      
20 B20 ++ (7) ++ (12)      
21 B21 ++ (2) ++ (9)      
22 B22 ++ (-1) ++ (-5)      
23 B23 ++ (0) ++ (-7)      
24 B24 + (10) ++ (13)      
25 B25 + (7) + (-6)      
26 B26 ++ (11) ++ (9)      
27 B27 + (-6)         
28 B28 ++ (3) ++ (-3)      
29 B29 + (-9) + (3)      
90 B36 ++ (-9.2)    ** §§
91 B53 ++ (-8)    * §§
92 B54 ++ (-12)    ** §§§
對於pERK分析，+指示10-30 µM IC50範圍，++指示1-10 µM IC50範圍，+++指示0.5-1 µM IC50範圍且++++指示IC50  ＜0.5 µM。% Ymin值指示各IC50曲線之最低值。展現Ymin值高於-20%之IC50曲線的化合物視為顯示最小誘導或無誘導且不引起可偵測之路徑的反常活化。對於BRAF生化激酶分析，*指示IC50 ＞10 nM，**指示1-10 nM IC50範圍且***指示IC50 ＜ 1 nM。對於CRAF生化激酶分析，§指示IC50 ＞50 nM，§§指示10-50 nM IC50範圍且§§§指示IC50 ＜ 10 nM。 表2中之化合物之特徵
實例 合成方法 HRMS m/z(MH +) 1H NMR (400 MHz)
1 A 491.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.14 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.56 – 7.76 (m, 2H), 7.16 – 7.31 (m, 2H), 7.06 – 7.12 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
2 B 521.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.17 – 7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
3 B 525.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
4 B 503.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.08 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.56 – 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)
5 B 486.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.78 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)
6 B 505.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.19 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.16 – 7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)
7 B 516.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.58 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
8 A 509.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.40 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
9 B 472.4 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 53.3, 3.5 Hz, 1H), 3.36 – 3.52 (m, 3H), 3.31 (td, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.96 – 2.17 (m, 2H)
10 B 504.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.81 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)
11 B 484.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 3.91 – 4.01 (m, 1H), 3.29 – 3.34 (m, 2H), 3.21 – 3.29 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.84 – 1.97 (m, 2H)
12 A,B 505.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.17 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
13 B 472.4 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 53.3, 3.5 Hz, 1H), 3.36 – 3.52 (m, 3H), 3.31 (td, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.96 – 2.17 (m, 2H)
14 B 559.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.29 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
15 B 529.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.63 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)
16 B 557.0 559.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.70 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.67 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)
17 B 553.0 555.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.43 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
18 B 475.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.24 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.53 – 7.77 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 – 7.42 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 – 7.30 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
19 B 521.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.04 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
20 B 475.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.33 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
21 B 495.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.53 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.72 (m, 2H), 7.47 – 7.54 (m, 1H), 7.17 – 7.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)
22 B 509.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.43 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
23 B 489.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.26 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 – 7.32 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
24 B 454.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.74 – 1.87 (m, 4H)
25 B 470.4 1H NMR (CDCl 3) δ: 9.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.60 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.08 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.13 – 4.20 (m, 1H), 4.04 – 4.11 (m, 2H), 3.84 – 3.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
26 B 484.4 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 3.91 – 4.01 (m, 1H), 3.29 – 3.34 (m, 2H), 3.21 – 3.29 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.84 – 1.97 (m, 2H)
27 B 490.4 1H NMR (MeOH-d 4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.56 – 7.63 (m, 1H), 7.15 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (tt, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H)
28 B 501.9 1H NMR (MeOH-d 4) δ: 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 3.48 – 3.59 (m, 4H), 3.39 – 3.44 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 12.3, 7.3, 4.6 Hz, 1H), 1.76 (dq, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H)
29 C 468.1 1H NMR (CDCl 3) δ: 9.29 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.61 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.44 – 3.54 (m, 2H), 3.27 – 3.38 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (dq, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.98 – 2.09 (m, 1H), 1.48 – 1.58 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
90 A 參見實例 1 493.2 1H NMR (DMSO- d 6) δ: 10.50 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9.8, 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (dd, J= 11.3, 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
91 A 參見實例1 523.2 1H NMR (DMSO- d 6) δ: 10.33 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
92 A 參見實例1 539.2 1H NMR (DMSO- d 6) δ: 10.39 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.76 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
表3
Figure 02_image1354
實例 R- 1 R 2 HCT116 pERK IC 50(µM) (Y min%) SW480 pERK IC 50(µM) (Y min%) Kinase IC 50BRAF (nM) Kinase IC 50CRAF (nM)
30 C2 B2 ++ (-6) + (-5)      
31 C3 B1 ++ (13) ++ (11)      
32 C4 B1 + (1) ++ (8)      
33 C3 B5 + (-4) ++ (13)      
34 C5 B5 + (-3) ++ (-2.0)      
35 C6 B1 + (-4) ++ (14)      
36 C7 B1 ++ (10) ++ (10)      
37 C8 B1 ++ (-5) ++ (-6)      
38 C9 B1 + (-1) + (-3)      
39 C10 B1 + (5) + (-3)      
40 C5 B1 ++ (12) ++ (-7)      
41 C11 B1 + (13) + (6)      
42 C12 B1 + (-2) + (11)      
43 C13 B1 + (11) + (0)      
44 C3 B8 ++ (-2) ++ (12)      
45 C7 B8 ++ (11) ++ (-8)      
46 C14 B1 + (8) + (12)      
47 C15 B1 ++ (6) ++ (-1)      
48 C16 B1 ++ (13) ++ (6)      
49 C17 B1 + (8) + (-9)      
50 C16 B8 ++ (8) ++ (-9)      
51 C7 B9 ++ (-8) ++ (-1)      
52 C15 B8 ++ (-4) ++ (-8)      
53 C5 B8 ++ (15) ++ (-4)      
54 C18 B1 + (-7) + (8)      
55 C7 B12 ++ (-4) ++ (-2)      
56 C5 B12 ++ (-10) ++ (4)      
57 C3 B12 ++ (-2) ++ (-2) * §
58 C5 B11 ++(11) ++ (16)      
59 C7 B11 +++ (11) +++ (2)      
60 C3 B11 ++ (9) ++ (15)      
61 C3 B15 ++ (11) ++ (9)      
62 C5 B15 ++ (11) +++ (2) ** §§
63 C7 B15 ++ (-2) ++ (1) ** §§§
64 C7 B4 ++ (2) ++ (19)      
65 C5 B4 ++ (4) ++ (5)      
66 C3 B4 + (10) ++ (0)      
67 C19 B11 ++ (6) ++ (18)      
68 C20 B11 ++ (17) ++ (0)      
69 C27 B11 +++ (8) ++++ (12)      
70 C7 B30 ++ (0) ++ (1)      
71 C21 B11 ++ (8) ++ (-4)      
72 C22 B11 ++ (20 ++ (1)      
73 C7 B29 ++ (-2) ++ (7)      
74 C7 B31 ++ (-3) ++ (-7)      
75 C7 B28 ++ (-10) ++ (-6)      
76 C7 B32 ++ (-1) ++ (-9)      
77 C7 B24 ++ (-4) ++ (-4)      
78 C7 B33 ++ (6) +++ (10)      
79 C23 B8 +++ (-6) ++++ (-2)      
80 C23 B41 ++++ (-7) ++++ (-2) *** §§§
81 C7 B41 ++++ (-4) ++++ (3) *** §§§
82 C23 B36 ++++ (-10) ++++ (3.2) ** §§§
83 C7 B36 ++++ (-10) ++++ (-2) ** §§§
93 C60 B36 ++++ (1.3)    ** §§§
94 C60 B41 ++++ (7.7)    ** §§§
95 C72 B36 ++ (-5)    ** §§
96 C81 B36 ++++ (-3.8)    *** §§§
97 C223 B36 ++++ (-6.3)    *** §§
98 C224 B36 ++++ (-6.0) ++++ (-1) *** §§
99 C73 B36 ++++ (-3.6)    *** §§
100 C69 B36 ++++ (2.2)    *** §§
101 C225 B36 ++++ (3.5)    *** §§§
102 C196 B36 +++ (-9.5)    *** §§§
103 C114 B36 +++ (-9.9)    *** §§§
104 C83 B36 ++++ (-9.8)    *** §
105 C71 B36 ++++ (-8.7)    ** §
106 C184 B36 ++++ (-2.3)    *** §§
107 C220 B36 +++ (-5.2)    *** §§
108 C88 B36 ++ (-7.0)    +++ §§
109 C182 B36 ++++ (-6.5)    *** §§
110 C82 B36 ++++ (-3.7)    *** §§
111 C23 B53 ++++ (-8.1)    ** §§§
112 C23 B54 +++ (-0.8) ++++ (-7) * §§
113 C226 B36 +++ (-7.0)    ** §§
114 C183 B36 ++++ (-4.9) ++++ (2) ** §§
115 C7 B54 ++++ (2)    ** §§
116 C7 B53 ++++ (-1)    ** §
117 C22 B54 ++ (-1)    * §§
118 C22 B53 ++ (-14)    * §§
119 C488 B54 ++++ (-7) ++++ (-5) *** §§
120 C488 B53 ++++ (-4)    ** §§
121 C22 B36 ++ (-4)    ** §§§
122 C488 B41 ++++ (-4)    *** §§§
123 C490 B41 ++ (3)    ** §§§
124 C22 B42 ++ (-9)    ** §§§
125 C488 B42 +++ (-5)    +++ §§§
126 C488 B36 ++++ (-3)    *** §§§
127 C7 B42 ++++ (0)    ** §§§
128 C418 B41 ++++ (7) ++++ (-14) * §§
129 C414 B41 ++++ (-8) ++++ (3) * §§
130 C376 B41 ++++ (-13)    ** §§§
131 C419 B41 ++++ (-4)    ** §§
132 C404 B41 ++++ (-4)    ** §§§
133 C438 B41 ++++ (-6)    ** §§§
134 C312 B41 ++++ (8)    ** §§§
135 C440 B41 +++ (-14)    ** §§§
136 C435 B41 ++++ (19)    ** §§§
137 C313 B41 ++++ (11)    ** §§§
138 C441 B41 ++++ (1)    * §§
139 C434 B41 ++++ (2)    *** §§§
140 C483 B41 ++++ (-16)    * §§
141 C275 B41 ++++ (-3)    ** §§
142 C323 B41 ++++ (-15)    *** §§§
143 C346 B41 ++++ (-7)    ** §§
144 C292 B41 ++++ (-9)    ** §§
145 C472 B41 ++++ (-8)    *** §§§
146 C402 B41 ++++ (-9)    *** §§§
147 C310 B41 ++++ (-9)    ** §§
148 C7 B55 ++ (-1)    * §§
149 C438 B55 ++++ (4)    * §§
150 C7 B77 ++ (-8)    ** §§
151 C438 B77 ++++ (10)    ** §§
152 C7 B59 ++++ (-15)    ** §
153 C438 B59 ++++ (-6)    ** §§
154 C7 B65 +++ (3)    ** §
155 C438 B65 ++++ (-8)    ** §
156 C7 B63 +++    ** §§§
157 C7 B73 ++++ (0)    *** §§§
158 C438 B63 ++++ (-1)    ** §§§
159 C438 B73 ++++ (5)    ** §§§
對於pERK分析，+指示10-30 µM IC 50範圍，++指示1-10 µM IC 50範圍，+++指示0.5-1 µM IC 50範圍且++++指示IC 50＜0.5 µM。% Y min值指示各IC 50曲線之最低值。展現Y min值高於-20%之IC 50曲線的化合物視為顯示最小誘導或無誘導且不引起可偵測之路徑的反常活化。對於BRAF生化激酶分析，*指示IC 50＞10 nM，**指示1-10 nM IC 50範圍且***指示IC 50＜ 1 nM。對於CRAF生化激酶分析，§指示IC 50＞50 nM，§§指示10-50 nM IC 50範圍且§§§指示IC 50＜ 10 nM。 表3中之化合物之特徵
實例 合成方法 HRMS m/z(MH +) 1H NMR (400 MHz)
30 B 555.6 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H)
31 B 532.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 – 7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 54 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 – 3.72 (m, 1H), 2.24 – 2.40 (m, 3H)
32 B 525.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.41 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.73 (m, 2H), 7.23 – 7.31 (m, 2H), 7.05 – 7.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
33 B 527.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.76 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.98 (m, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.24 – 2.36 (m, 3H)
34 A 534.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.80 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 – 7.43 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
35 A 511.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 – 7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
36 A 561.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.29 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.75 (m, 2H), 7.48 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.19 – 7.35 (m, 2H), 7.05 – 7.16 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
37 A 539.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.17 (br s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 – 7.34 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
38 A 532.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 – 7.75 (m, 2H), 7.13 – 7.27 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 3.89 – 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 – 3.77 (m, 2H), 2.12 – 2.38 (m, 2H)
39 A 550.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 - 7.78 (m, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 4.09 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 - 2.68 (m, 2H)
40 A 539.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.16 (s, 2H), 9.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.75 (m, 2H), 7.18 - 7.38 (m, 2H), 6.94 - 7.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
41 A 530.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 - 7.76 (m, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 2H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 5.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (sxt, J = 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br s, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 1H)
42 A 530.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 - 7.76 (m, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 2H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 5.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (sxt, J = 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br s, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 1H)
43 A 500.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.10 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.77 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (quin, J = 7.5 Hz, 2H)
44 A 550.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.87 - 4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 - 3.77 (m, 2H), 2.12 - 2.38 (m, 2H)
45 A 579.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.45 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
46 A 475.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.14 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
47 A 518.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (br s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.48 - 7.75 (m, 2H), 7.22 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55 (dspt, J = 57.5, 2.9 Hz, 0H), 4.54 (ddd, J = 21.5, 11.7, 6.3 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 24.3, 10.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
48 A 536.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 - 7.71 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H)
49 A 562.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.13 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.75 (m, 4H), 7.24 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)
50 A 554.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H)
51 B 542.6 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.38 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 53.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.33 (td, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 2.18 (m, 2H)
52 A 536.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.55 (dspt, J = 57.5, 3.1 Hz, 0H), 4.54 (ddd, J = 21.5, 11.0, 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 23.9, 10.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)
53 A 557.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.42 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
54 A 552.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.17 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.13 (m, 4H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)
55 A 575.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.29 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
56 A 553.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.18 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
57 A 546.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.14 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 3.90 - 4.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 - 3.71 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23 - 2.39 (m, 2H)
58 B 532.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.49 (br s, 1H), 9.74 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54 (td, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 1H), 3.22 - 3.38 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.37 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.93 (dq, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H)
59 B 554.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (td, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 1H), 3.22 - 3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.93 (td, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H)
60 B 525.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.78 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 39.7, 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.29 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.13 - 2.39 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H)
61 B 570.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.61 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 3.88 - 4.20 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 38.0, 11.7 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.41 (m, 2H)
62 B 577.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.65 (br s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
63 B 599.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.69 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H)
64 B 573.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.31 (br.s., 1H), 10.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.57 (m, 3H), 7.17 – 7.37 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H)
65 B 551.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.42 (br s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H)
66 B 544.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.07 (s, 1H), 9.73 (br.s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.60 – 4.10 (m, 4H), 3.21 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.11 – 2.34 (m, 2H)
67 B 555.6 1H NMR (CDCl 3) δ: 9.77 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.02 (br s, 4H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 2H)
68 B 553.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.8, 0.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.83 - 2.03 (m, 2H)
69 B 554.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.53 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.31 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.67 - 2.76 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 4H)
70 C 568.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (td, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.32 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.94 (dtd, J = 12.2, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (dq, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H)
71 B 554.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.39 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.89 - 1.96 (m, 2H)
72 B 555.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.73 (d, 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.60 (m, 1H), 7.39 – 7.46 (m, 1H), 7.23 – 7.39 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.26 – 3.37 (m, 3H), 3.22 – 3.26 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.88 – 2.00 (m, 2H)
73 C 538.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 2.22 (dq, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 1H), 1.44 (dq, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
74 C 536.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (br.s, 4H), 1.55 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 2H), 0.58 (td, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 0.23 (q, J = 4.3 Hz, 1H)
75 B 572.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.75 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.92 - 2.09 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H)
76 C 552.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.36 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.89 - 2.11 (m, 2H), 1.38 - 1.53 (m, 1H), 1.25 - 1.38 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
77 C 524.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.25 (m, 4H), 1.81 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 4H)
78 C 590.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 2.06 (m, 1H)
79 A 594.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.45 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.50 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H)
80 A 614.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.76 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.50 (br s, 2H)
81 A 599.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.77 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 2H)
82 A 578.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.55 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 9.5, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.50 (br s, 2H), 2.51 (s, 3H)
83 A 563.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.55 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.56 (m, 6H), 2.51 (s, 3H)
93 A 579.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.51 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.50 (br s, 3H)
94 A 615.0 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.73 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H)
95 F 699.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.48 (m, 4H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 2.74 (s, 6H)
96 F 724.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.47 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.30 - 7.49 (m, 5H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.37 - 2.43 (m, 4H), 2.13 (s, 3H)
97 E 633.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.50 (m, 3H), 7.30 – 7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.12 (br s, 6H), 2.50 (s, 3H).
98 E 710.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.57 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.50 (m, 8H), 4.81 (s, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.50 (s, 3H).
99 E 688.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.48 (m, 2H), 7.28 – 7.41 (m, 3H), 7.21 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.68 (br s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (br s, 4H), 2.22 (s, 3H).
100 E 675.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.57 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.49 (m, 2H), 7.29 – 7.40 (m, 3H), 7.23 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.65 (br s, 8H), 2.50 (s, 3H).
101 E 663.4 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.45 (m, 2H), 7.31 – 7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.58 – 3.66 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
102 E 689.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 12.0, 7.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.46 (m, 2H), 7.31 – 7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.77 (td, J= 8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.27 – 3.33 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.39 (s, 2H).
103 E 689.5 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 11.4, 7.8 Hz, 2H), 7.39 – 7.51 (m, 3H), 7.30 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.86 – 4.99 (m, 1H), 3.75 – 3.91 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.82 – 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.88 – 1.90 (m, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.42 – 1.45 (m, 2H).
104 E 689.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.92 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.39 (td, J= 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 2.50 (br s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H).
105 E 634.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.52 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (td, J= 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.50 (m, 2H), 7.40 (td, J= 7.8, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
106 E 711.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.52 (br s, 1H), 9.93 (s, 0.6H), 9.78 (s, 0.4H), 9.69 (s, 0.6H), 9.65 (s, 0.4H), 8.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 15.8, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.53 (m, 2H), 7.38 – 7.43 (m, 3H), 7.29 – 7.35 (m, 1H), 7.22 – 7.27 (m, 1H), 5.14 (s, 0.8H), 4.87 (s, 1.2H), 3.38 (s, 1.8H), 3.11 (s, 1.2H), 2.50 (s, 3H).
107 E 664.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 9.95 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 9.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.89 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.53 (m, 2H), 7.39 – 7.44 (m, 1H), 7.30 – 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.90 – 5.06 (m, 1H), 3.83 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 – 3.73 (m, 1H), 3.65 – 3.68 (m, 1H), 3.64 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
108 E 690.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.5, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.41 (td, J= 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.1, 0.7 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.17 (dt, J= 12.3, 4.3 Hz, 1H), 4.02 (dt, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (tt, J= 8.1, 3.8 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J= 13.2, 9.7, 3.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.88 – 1.91 (m, 1H), 1.76 – 1.79 (m, 1H), 1.35 – 1.52 (m, 2H).
109 E 690.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.67 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J =8.5, 4.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.40 (td, J= 7.8, 6.2 Hz, 1H),  7.31 (td, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 4.1 Hz, 0.5H), 4.88 (d, J= 4.1 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J= 12.5, 3.5 Hz, 0.5H), 3.97 (d, J= 13.3 Hz, 0.5H), 3.89 (dd, J= 12.8, 2.7 Hz, 1H), 3.63 (dt, J= 8.2, 4.1 Hz, 0.5), 3.55 (br s, 0.5H), 3.45 – 3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 12.8, 7.5 Hz, 0.5H), 3.04 (dd, J= 12.3, 8.7 Hz, 0.5H), 2.50 (s, 3H), 1.70 – 1.91 (m, 2H), 1.41 – 1.53 (m, 2H).
110 E 676.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.54 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J= 8.2, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 13.5, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 14.6, 8.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.94 (m, 2H), 3.78 – 3.80 (m, 2H), 3.74 – 3.76 (m, 2H), 3.63 – 3.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
111 A 608.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.37 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
112 A 624.3 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.44 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 11.0, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
113 F 746.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.61 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.50 (m, 6H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)
114 A 640.4 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.56 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.66 (m, 2H), 8.43 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.45 (m, 3H)
115 A 609.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.44 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
116 A 593.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.38 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.49 (br s, 3H)
117 A 610.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.41 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.2, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (br. t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
118 A 594.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.35 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.2, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 7.8, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (d, J = 2.7 Hz, 3H)
119 F 772.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.44 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 - 3.22 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)
120 F 756.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.45 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 6H)
121 A 564.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.52 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.50 (m, 3H)
122 F 762.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.41 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 2.9 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)
123 A 617.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (br. d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.53 (m, J = 8.2, 8.2, 4.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H)
124 A 580.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.58 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)
125 F 742.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
126 F 726.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.45 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H)
127 A 579.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.61 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.2, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H)
128 H 766.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.22 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 12.1, 10.8 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
129 H 738.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.9, 7.7, 4.3 Hz, 2H), 1.91 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 1.66 - 1.82 (m, 6H)
130 H 712.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.76 (dt, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)
131 H 712.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H), 3.40 (spt, J = 4.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 12.3, 9.8, 2.5 Hz, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 2H), 1.64 (dtd, J = 12.5, 9.2, 3.5 Hz, 2H)
132 H 707.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.86 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 11.8, 8.3, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (tt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 9.3, 6.2, 2.8 Hz, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H)
133 H 726.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.77 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 - 3.95 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 1.68 (td, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
134 H 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.16 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.80 - 7.98 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.25 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.07 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.92 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H)
135 參見正文 665.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 - 7.99 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.13 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H)
136 I 727.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.19, 7.94 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 6.00, 7.94 Hz, 2H), 7.29 - 7.44 (m, 1H), 7.07 - 7.29 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.06 - 4.29 (m, 3H), 3.37 - 3.58 (m, 2H), 1.56 - 1.81 (m, 4H), 1.47 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.44 Hz, 3H)
137 參見正文 674.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.68 - 9.85 (m, 1H), 8.50 - 8.71 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.80 - 8.03 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 3.63, 5.25 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 3.63, 5.25 Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 3H)
138 I 739.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.74 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.68 - 9.75 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.38, 8.00 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 4.06, 8.04 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.05 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.86 - 4.13 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 3.94, 8.54, 12.54 Hz, 2H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.84 (m, 6H)
139 I 728.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.10 (br s, 1H), 9.68 - 9.76 (m, 1H), 8.62 - 8.68 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.25, 7.88 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.79 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 2.82 (br s, 4H), 2.61 (br s, 2H)
140 H 686.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.76 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.51 - 8.59 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.09 - 7.38 (m, 3H), 6.32 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.94 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.63, 7.88 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 6.11, 19.17 Hz, 1H)
141 G 690.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.96 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 - 8.02 (m, 3H), 7.54 (dt, J= 4.75, 7.69 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J= 9.13 Hz, 1H), 3.40 (q, J= 7.30 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.38 Hz, 3H)
142 G 746.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.97 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 - 8.03 (m, 3H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.88 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 4.00, 11.13 Hz, 2H), 3.58 (tt, J= 3.60, 11.91 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 1.90 (d, J= 10.76 Hz, 2H), 1.68 (dq, J= 4.57, 12.32 Hz, 2H)
143 G 753.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.88 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.38, 8.00 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 3H), 4.86 (s, 2H)
144 G 760.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.96 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.75 Hz, 2H), 7.91 (dd, J= 1.31, 7.94 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J= 6.63 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 3.65 - 3.83 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.25 Hz, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 2.11 - 2.29 (m, 1H), 1.67 - 1.88 (m, 2H), 1.30 - 1.45 (m, 2H)
145 H 725.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.16 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 1.38, 7.88 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.75 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.94 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.07 Hz, 1H), 7.16 (dt, J= 6.07, 9.04 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 9.01 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 12.13 Hz, 2H), 2.90 - 3.21 (m, 2H), 2.82 (t, J= 11.63 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.70 - 1.87 (m, 2H)
146 H 727..2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 1.38, 7.88 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.94 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.13 Hz, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J= 8.82 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 3.54 - 3.69 (m, 6H), 2.85 (br s, 4H), 2.60 - 2.73 (m, 2H)
147 H 698.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.77 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.21 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 3.71 - 3.86 (m, 2H), 3.64 (q, J = 7.75 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.32, 8.44 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 1H), 1.91 - 2.13 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 5.57, 12.82 Hz, 1H)
148 A 559.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.88 Hz, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (t, J= 7.44 Hz, 1H), 7.04 - 7.30 (m, 2H), 3.05 (q, J= 7.38 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.44 Hz, 3H)
149 H 686.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.41 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.57 Hz, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (d, J= 11.88 Hz, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.04 (q, J= 7.38 Hz, 2H), 1.53 - 1.77 (m, 4H), 1.46 (q, J= 7.30 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.44 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.38 Hz, 3H)
150 A 611.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.85 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.22 - 7.51 (m, 6H)
151 H 738.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.85 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.26 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (t, J= 8.07 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (d, J= 11.88 Hz, 2H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 1.52 - 1.76 (m, 4H), 1.46 (q, J= 7.34 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, 3H)
152 A 579.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.53 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (t, J= 8.69 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.57 Hz, 2H), 7.26 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H)
153 H 706.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.55 (br s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.23 - 9.49 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.75 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.50 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.75 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 2H), 7.11 - 7.25 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (d, J= 11.76 Hz, 2H), 3.17 - 3.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.54 - 1.82 (m, 4H), 1.46 (q, J= 7.38 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, 3H)
154 A 581.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.59 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 5.07, 8.57 Hz, 1H), 7.37 - 7.54 (m, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 3H)
155 H 708.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.58 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 4.88, 8.63 Hz, 1H), 7.45 (q, J= 8.80 Hz, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (d, J= 11.76 Hz, 2H), 3.17 - 3.29 (m, 2H), 2.56 (d, J= 2.25 Hz, 3H), 1.64 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (q, J= 7.25 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, 3H)
156 A 633.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.75 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.3 Hz, 1H)
157 A 605.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.05 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.3 Hz, 1H)
158 H 760.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.75 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 11.0, 2.6 Hz, 2H), 1.68 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
159 H 732.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.04 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 - 8.29 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 2H), 1.68 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
表4
Figure 02_image1356
實例 R -1 R 2 HCT116 pERK IC 50(µM) (Y min%) SW480 pERK IC 50(µM) (Y min%) Kinase IC 50BRAF (nM) Kinase IC 50CRAF (nM)
84 C3 B1 ++ (8) ++ (10)      
85 C5 B1 + (8) ++ (4)      
86 C5 B12 ++ (8) ++ (3)      
87 C3 B12 ++ (2) +++ (11)      
88 C7 B12 ++ (3) ++ (2) * §
對於pERK分析，+指示10-30 µM IC 50範圍，++指示1-10 µM IC 50範圍，+++指示0.5-1 µM IC 50範圍且++++指示IC 50＜0.5 µM。% Y min值指示各IC 50曲線之最低值。展現Y min值高於-20%之IC 50曲線的化合物視為顯示最小誘導或無誘導且不引起可偵測之路徑的反常活化。對於BRAF生化激酶分析，*指示IC 50＞10 nM，**指示1-10 nM IC 50範圍且***指示IC 50＜ 1 nM。對於CRAF生化激酶分析，§指示IC 50＞50 nM，§§指示10-50 nM IC 50範圍且§§§指示IC 50＜ 10 nM。 表4中之化合物之特徵
實例 HRMS m/z(MH +) 1H NMR (400 MHz)
84 547.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.09 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 3H), 7.45 (br s, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 5.42 (dt, J = 54.0, 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 40.3, 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 2.28 (m, 2H)
85 554.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.13 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.15 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
86 568.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.15 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
87 561.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.19 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 39.9, 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.30 (m, 2H)
88 590.2 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.18 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
表5
Figure 02_image1358
實例 R 1 R 2 X 1/ X 2/ X 3 HCT116 pERK IC 50(µM) SW480 pERK IC 50(µM) 激酶IC 50(nM) BRAF 激酶IC 50(nM) CRAF
89 C1 B1 Cl / F / H + (-5) + (3.5)      
160 C7 B41 F / F / F ++++ (-9)    ** §§§
161 C22 B41 F / F / F ++ (-2.7)    ** §§§
162 C438 B41 F / F / F ++++ (-9)    ** §§§
163 C416 B41 F / F / F ++++ (-14)    ** §§§
對於pERK分析，+指示10-30 µM IC 50範圍，++指示1-10 µM IC 50範圍，+++指示0.5-1 µM IC 50範圍且++++指示IC 50＜0.5 µM。% Y min值指示各IC 50曲線之最低值。展現Y min值高於-20%之IC 50曲線的化合物視為顯示最小誘導或無誘導且不引起可偵測之路徑的反常活化。對於BRAF生化激酶分析，*指示IC 50＞10 nM，**指示1-10 nM IC 50範圍且***指示IC 50＜ 1 nM。對於CRAF生化激酶分析，§指示IC 50＞50 nM，§§指示10-50 nM IC 50範圍且§§§指示IC 50＜ 10 nM。 表5中之化合物之特徵
實例 HRMS m/z(MH +) 1H NMR (400 MHz)
89 507.1 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.14 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (br s, 3H)
160 619.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 1H)
161 618.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.04 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H)
162 745.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 1.56 - 1.73 (m, 4H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
163 718.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.01 (m, 2H), 7.45 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 2.74 - 2.85 (m, 1H), 2.59 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.20 - 1.37 (m, 1H)
在不脫離本發明之範疇的情況下，可對上文所描述之實施例中之任一者進行多種修改。本文檔中所提及之任何參考文獻、專利或科學文獻文檔均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
無
第1圖示出了如本文所描述之並不誘導RAS突變HCT116細胞(實例80及81)中之pERK信號傳遞之反常誘導(Y MIN＞-20%)的化合物及在同一細胞株中引起該路徑之強烈誘導(Y MIN~-600%)之化合物(PLX4720；CAS# 918505-84-7)的代表性IC 50抑制劑量反應曲線。
第2圖示出了RAS突變HCT-116細胞之免疫墨點分析，該等細胞經並不誘導pERK或pMEK信號傳遞之反常誘導之代表性化合物(實例80；上圖)處理，且相比之下，經誘導同一細胞株中之路徑的化合物(PLX4720；下圖)處理。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (112)

  1. 一種式I之化合物：
    Figure 03_image001
    式I 其中： R 1選自經取代或未經取代之OR 3、SR 3、NH 2、NHR 3、N(R 3) 2、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； R 2選自經取代之C 6芳基及C 5-10雜芳基、經取代或未經取代之C 4-8雜環烷基及N(R 3) 2； R 3在每次出現時獨立地選自經取代或未經取代之C 1-8烷基、C 3-8環烷基、C 4-8雜環烷基、C 6-10芳基及C 5-10雜芳基； X 1為鹵基或一拉電子基團； X 2選自H、鹵基及一拉電子基團； X 3及X 4各自選自H、鹵基、一拉電子基團、C 1-3烷基、C 3-4環烷基及OC 1-3烷基； Y選自H、鹵基、CN、OH、OC 1-8烷基、NH 2、NHC 1-8烷基、N(C 1-8烷基) 2及一經取代或未經取代之C 1-8烷基； 或其一醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 前提條件係該化合物不為：
    Figure 03_image004
    。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R 2為一經取代之C 6芳基或C 5-10雜芳基。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中R 2為經至少一個選自以下之基團取代的一C 6芳基：F、Cl、Br、CN、NO 2及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基。
  4. 如請求項2所述之化合物，其中R 2為具有下式之一基團：
    Figure 03_image009
    其中： R 4選自H、F、Cl、Br、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基； R 5選自H、F、Cl、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基； R 6選自H、F、Cl、Br、NO 2、NH 2及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基； R 7選自H、F、Cl及一經取代或未經取代之C 1-3烷基； R 8選自H、F及一經取代或未經取代之C 1-3烷基； 或R 4及R 5或R 5及R 6與其相鄰的碳原子一起形成一經取代或未經取代之碳環或雜環，前提條件係該雜環不為一苯并噁唑啉酮；並且 (---)表示一鍵； 其中當R 4為H或F時，則R 5、R 6、R 7或R 8中之至少一者不為H或F；以及 其中當R 5為CN，則R 4、R 6、R 7或R 8中之至少一者不為H。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中R 4選自H、F、Cl、Br、Me、Et、CN、CHF 2及CF 3。
  6. 如請求項4或5所述之化合物，其中R 5選自H、F、Me、CF 3、CN及Cl。
  7. 如請求項4至6中任一項所述之化合物，其中R 6選自H、F、Cl、Br及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基。
  8. 如請求項4至7中任一項所述之化合物，其中R 6選自H、F、Cl、Me、Et及OMe。
  9. 如請求項4至8中任一項所述之化合物，其中R 7選自H、Me、F及Cl。
  10. 如請求項4至9中任一項所述之化合物，其中R 8選自H、Me及F。
  11. 如請求項4所述之化合物，其中： R 4選自Cl及一經取代或未經取代之C 1-3烷基； R 5選自H、F、Cl及一經取代或未經取代之C 1-3烷基； R 6選自H、F、Cl、一經取代或未經取代之C 1-3烷基及一經取代或未經取代之OC 1-3烷基；並且 R 7及R 8各自為H。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中R 4選自Cl及CH 3。
  13. 如請求項11或12所述之化合物，其中R 5選自F、Cl及CH 3。
  14. 如請求項11至13中任一項所述之化合物，其中R 6為H或F。
  15. 如請求項11至13中任一項所述之化合物，其中R 6為Cl、一經取代或未經取代之C 1-3烷基或一經取代或未經取代之OC 1-3烷基。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中R 6為CH 3或OCH 3。
  17. 如請求項1所述之化合物，其中R 2為具有下式之一基團：
    Figure 03_image011
    其中： X 5選自NH、NC 1-3烷基、NC 3-4環烷基、O及S； R 9、R 10、R 11各自獨立地選自H、F、Cl、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基，前提條件係R 9及R 11中之一者為H且另一者不為H；並且 (---)表示一鍵。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中R 2為具有下式之一基團：
    Figure 03_image013
    其中： X 5選自NH、NC 1-3烷基、NC 3-4環烷基、O及S； R 9選自F、Cl、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基； R 10及R 12各自獨立地選自H、F、Cl、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基；並且 (---)表示一鍵。
  19. 如請求項17或18所述之化合物，其中R 9及R 10各自獨立地選自F、Cl、CN及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基、C(O)OC 1-3烷基或OC 1-3烷基。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中R 9及R 10各自獨立地選自Cl及一經取代或未經取代之C 1-3烷基。
  21. 如請求項19所述之化合物，其中R 9及R 10均為Cl。
  22. 如請求項17至21中任一項所述之化合物，其中X 5為O或S，較佳為S。
  23. 如請求項2所述之化合物，其中R 2為具有下式之一基團：
    Figure 03_image015
    其中： X 9、X 10、X 11、X 12及X 13獨立地選自N及C，其中X 9、X 10、X 11、X 12及X 13中之至少一者且至多兩者為N；以及 R 19、R 20、R 21、R 22及R 23選自H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或OC 1-3烷基，或當其所附接之X 9、X 10、X 11、X 12及X 13為N時不存在； 其中X 9及X 13中之至少一者不為N；並且 其中當X 9及X 13中之一者為N時，則另一者不為N或CH。
  24. 如請求項1所述之化合物，其中R 2為具有下式之一基團：
    Figure 03_image017
    其中： R 13在每次出現時獨立地選自F、Cl及一經取代或未經取代之C 1-3烷基、C 3-4環烷基或C 1-3烷氧基； n為選自0至8之一整數；或 介於2與8之間，且兩個R 18與其相鄰的碳原子一起形成一C 3-4環烷基；並且 (---)表示一鍵。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中R 13為F、Me、OMe及CH 2OMe，且n為1或2。
  26. 如請求項1所述之化合物，其中R 2為N(R 3) 2。
  27. 如請求項26所述之化合物，其中R 3選自經取代或未經取代之C 1-8烷基或C 3-8環烷基。
  28. 如請求項1所述之化合物，其中R 2選自基團B1至B77。
  29. 如請求項28所述之化合物，其中R 2選自基團B1至B37、B41至B44、B49、B51至B55、B57、B59、B62至B67、B71至B74、B76及B77。
  30. 如請求項28所述之化合物，其中R 2選自基團B1-B33、B36、B41、B42、B51至B54、B59、B65、B73及B77。
  31. 如請求項28所述之化合物，其中R 2選自基團B1、B2、B6、B8、B11、B12、B15、B20、B21、B36、B41、B42、B53、B54、B59、B65及B73。
  32. 如請求項22所述之化合物，其中R 2選自基團B21、B36、B41、B42、B52、B53、B54、B59、B65及B72。
  33. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為OR 3或SR 3。
  34. 如請求項33所述之化合物，其中R 1為SR 3。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之化合物，其中R 3為一經取代或未經取代之C 1-8烷基(例如C 1-3烷基)。
  36. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為一經取代或未經取代之C 5-6雜芳基。
  37. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為一經取代或未經取代之C 9雜芳基。
  38. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為選自以下之一經取代或未經取代的基團：咪唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3,2-b]吡啶基或吡咯并[3,2-c]吡啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、嘌呤基及咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[4,5-b]吡嗪基)。
  39. 如請求項38所述之化合物，其中該經取代或未經取代之基團經由一氮原子附接至嘧啶并嘧啶核。
  40. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為一經取代或未經取代之C 4-6雜環烷基。
  41. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為選自以下之一經取代或未經取代的基團：
    Figure 03_image177
    ； 其中(---)表示一鍵。
  42. 如請求項41所述之化合物，其中R 1為選自以下之一經取代或未經取代的基團：
    Figure 03_image179
    ； 其中(---)表示一鍵。
  43. 如請求項1至42中任一項所述之化合物，其中R 1經至少一個選自以下之取代基取代：OH、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； 其中： R 14在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基，或兩個R 14與其相鄰的氮原子一起形成一C 4-10雜環烷基； R 15在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基；並且 R 16在每次出現時獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6芳基及C 5-10雜芳基； 其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經進一步取代。
  44. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為具有下式之一基團：
    Figure 03_image181
    其中： R 17選自H、OH、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、 CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； X 6為N或CH；並且 X 7為N且R 18不存在；或 X 7為C且R 18選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2； 其中R 14、R 15及R 16如請求項39中所定義； 其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代；以及 其中(---)表示一鍵。
  45. 如請求項44所述之化合物，其中X 6為N。
  46. 如請求項44所述之化合物，其中X 6為CH。
  47. 如請求項44至46中任一項所述之化合物，其中X 7為N，R 17選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OC 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2，且R 18不存在，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代。
  48. 如請求項47所述之化合物，其中R 17選自C 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 4-10雜環烷基、N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、C(O)N(R 14) 2及SO 2N(R 14) 2，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經進一步取代。
  49. 如請求項47所述之化合物，其中R 17選自R 17為H、NH 2及一視情況經取代之C 5-10雜芳基或C 4-10雜環烷基，較佳為一視情況經取代之C 5-10雜芳基或C 4-10雜環烷基。
  50. 如請求項44至46中任一項所述之化合物，其中R 17為一視情況經取代之C 4-10雜環烷基，其中該雜環烷基為一單環或雙環且包括1至3個雜原子，較佳地，其中X 7為N。
  51. 如請求項50所述之化合物，其中該雜環烷基經至少一個選自F、OH、側氧基、CN、C 1-4烷基及OC 1-4烷基之取代基取代，其中該C 1-4烷基視情況經進一步取代(例如經F、OH、OC 1-3烷基等取代)。
  52. 如請求項49或51中任一項所述之化合物，其中該雜環烷基選自哌啶基團、哌嗪基團、硫代嗎啉基團及嗎啉基團，或為含有哌啶、哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉環之一雙環結構(橋聯或螺環接)。
  53. 如請求項44至46中任一項所述之化合物，其中X 7為C。
  54. 如請求項44至46中任一項所述之化合物，其中X 7為C且R 18選自C 1-6烷基、C 5-10雜芳基、C 3-10環烷基、C 4-10雜環烷基、C(O)R 15、C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15、SO 2N(R 14) 2、N(R 16)C(O)R 15、N(R 16)SO 2R 15、N(R 16)C(O)N(R 14) 2、N(R 16)SO 2N(R 14) 2、N(R 14) 2、P(O)(R 15) 2、CH 2C(O)R 15、CH 2C(O)N(R 14) 2、CH 2SO 2R 15、CH 2SO 2N(R 14) 2、CH 2N(R 16)C(O)R 15、CH 2N(R 16)SO 2R 15、CH 2N(R 16)C(O)N(R 14) 2、CH 2N(R 16)SO 2N(R 14) 2及CH 2N(R 14) 2，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經進一步取代。
  55. 如請求項54所述之化合物，其中R 18選自C(O)N(R 14) 2、SO 2R 15及SO 2N(R 14) 2。
  56. 如請求項53至55中任一項所述之化合物，其中R 17選自H、OH、C 1-6烷基、N(R 14) 2及一視情況經取代之C 5-10雜芳基。
  57. 如請求項56所述之化合物，其中R 17選自H、NH 2及一視情況經取代之C 5-10雜芳基，較佳為H或NH 2。
  58. 如請求項39至57中任一項所述之化合物，其中R 14在每次出現時獨立地選自H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-10環烷基、視情況經取代之C 4-10雜環烷基及視情況經取代之C 5-6雜芳基，或兩個R 14與其相鄰的氮原子一起形成一視情況經取代之C 4-10雜環烷基。
  59. 如請求項58所述之化合物，其中兩個R 14與其相鄰的氮原子一起形成一視情況經取代之C 4-10雜環烷基，其中該雜環烷基為一單環或雙環且包括1至3個雜原子。
  60. 如請求項59所述之化合物，其中該雜環烷基經至少一個選自F、OH、側氧基、CN、C 1-4烷基及OC 1-4烷基之取代基取代，其中該C 1-4烷基視情況經進一步取代(例如經F、OH、OC 1-3烷基等取代)。
  61. 如請求項58至60中任一項所述之化合物，其中該雜環烷基選自哌啶基團、哌嗪基團、硫代嗎啉基團及嗎啉基團，或為含有哌啶、哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉環之一雙環結構(橋聯或螺環接)。
  62. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1選自：
    Figure 03_image1363
    其中R 14如本文所定義且(---)表示一鍵。
  63. 如請求項62所述之化合物，其中R 1選自:
    Figure 03_image1365
    ； 其中R 14如本文所定義且(---)表示一鍵。
  64. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1為具有下式之一基團：
    Figure 03_image183
    其中： X 15、X 16、X 17及X 18獨立地選自O、N、S及CR 17，其中R 17如先前所定義； 其中X 15、X 16、X 17及X 18中之至多兩者為O、N或S。
  65. 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中R 1選自基團C1至C493。
  66. 如請求項65所述之化合物，其中R 1選自基團C1至C23、C27、C60、C69、C71至C73、C81至C83、C88、C114、C182至C184、C196、C220、C223至C226、C275、C292、C310、C312、C313、C323、C346、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C434、C435、C438、C440、C441、C472、C483、C488及C490。
  67. 如請求項65所述之化合物，其中R 1選自基團C1、C3、C5、C7、C22、C23、C27、C60、C69、C73、C81至C83、C88、C182至C184、C196、C224-C226、C313、C323、C376、C402、C404、C414、C418、C419、C438及C488。
  68. 如請求項65所述之化合物，其中R 1選自基團C7、C22、C23及C60或選自C183、C323、C376、C414、C418、C419、C438及C488。
  69. 如請求項1至68中任一項所述之化合物，其中X 1為Cl且X 2為F。
  70. 如請求項1至68中任一項所述之化合物，其中X 1為F且X 2為H。
  71. 如請求項1至68中任一項所述之化合物，其中X 1及X 2兩者均為F。
  72. 如請求項1至71中任一項所述之化合物，其中X 3及X 4各自為H。
  73. 如請求項1至71中任一項所述之化合物，其中X 3為F且X 4為H。
  74. 如請求項1至73中任一項所述之化合物，其中Y為H。
  75. 如請求項1至73中任一項所述之化合物，其中Y為NH 2。
  76. 如請求項71所述之化合物，其中該化合物具有式II：
    Figure 03_image019
    式II 其中R 1、R 4、R 5及R 6各自獨立地如本文所定義，較佳地，R 4選自Cl、Br及甲基；R 5選自H、F、Cl及甲基；R 6選自H、F、Cl、Me及OMe。
  77. 如請求項76所述之化合物，其中該化合物具有式IV：
    Figure 03_image185
    式IV 其中X 6、X 7、R 4、R 5、R 6、R 17及R 18各自獨立地如先前所定義。
  78. 如請求項76所述之化合物，其中該化合物若為具有式V之一化合物：
    Figure 03_image187
    式V 其中R 4、R 5、R 6、X 15、X 16、X 17及X 18各自獨立地如先前所定義。
  79. 如請求項71所述之化合物，其中該化合物具有式III：
    Figure 03_image021
    式III 其中R 1、R 9、R 10、R 12及X 5各自獨立地如先前所定義。
  80. 如請求項79所述之化合物，其中該化合物具有式VI：
    Figure 03_image189
    式VI 其中R 9、R 10、R 12、R 17、R 18、X 5、X 6及X 7各自獨立地如先前所定義。
  81. 如請求項79所述之化合物，其中該化合物具有式VII：
    Figure 03_image191
    式VII 其中R 9、R 10、R 12、X 5、X 15、X 16、X 17及X 18各自獨立地如先前所定義。
  82. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自如本文所定義之實例1至163，或其一鹽及/或溶劑合物。
  83. 如請求項82所述之化合物，其中該化合物選自實例31、36、40、51、55至60、69、72、80至83、88、93、94、96至122、124至147、149、151至160、162及163，或其一鹽及/或溶劑合物。
  84. 如請求項82所述之化合物，其中該化合物選自選自80至83、93、94、96、98至101、104、106、111、112、114至116、119、120、122、125、128至134、139、142、144至146、153、155、157、159及162，或其一鹽及/或溶劑合物。
  85. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至84中任一項所定義之一化合物，以及一醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  86. 一種如請求項1至84中任一項所定義之一化合物用於治療一疾病或病症的用途，該疾病或病症選自：一增殖性疾病或病症、RAS-ERK傳訊級聯失調所致的一發育異常(RAS病)，或一發炎性疾病或一免疫系統失調。
  87. 如請求項86所述之用途，其中該疾病或病症選自選自一贅瘤及一發育異常。
  88. 如請求項86或87所述之方法，其中該疾病或病症與一RAF基因突變(例如ARAF、BRAF或CRAF)相關。
  89. 如請求項86至88中任一項所述之用途，其中該疾病或病症與一RAS基因突變(例如KRAS)相關。
  90. 如請求項86至89中任一項所述之用途，其中該疾病或病症與一受體酪胺酸激酶突變或擴增(例如EGFR、HER2)或該受體下游RAS之一調節因子的一突變或擴增(例如SOS1功能獲得、NF1功能喪失)相關。
  91. 如請求項86至90中任一項所述之用途，其中該疾病或病症為一贅瘤。
  92. 如請求項91所述之用途，其中該贅瘤選自黑色素瘤、甲狀腺癌(例如乳突甲狀腺癌)、結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、胰臟癌、巴瑞特氏腺癌、神經膠質瘤(例如室管膜瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、頭頸癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴癌及毛細胞白血病。
  93. 如請求項91所述之用途，其中該贅瘤選自結腸癌或結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、乳癌及黑色素瘤。
  94. 如請求項86至93中任一項所述之用途，其中該治療包括抑制該RAS-ERK信號傳遞路徑而基本上不誘導一反常路徑。
  95. 一種用於治療一疾病或病症的方法，該疾病或病症選自一增殖性疾病或病症、RAS-ERK傳訊級聯失調所致的一發育異常(RAS病)，或一發炎性疾病或一免疫系統失調，該方法包括向一有需要之受試者投與如請求項1至84中任一項所定義之一化合物。
  96. 如請求項95所述之方法，其中該疾病或病症選自選自一贅瘤及一發育異常。
  97. 如請求項95或96所述之方法，其中該疾病或病症與一RAF基因突變(例如ARAF、BRAF或CRAF)相關。
  98. 如請求項95至97中任一項所述之方法，其中該疾病或病症與一RAS基因突變(例如KRAS)相關。
  99. 如請求項95至98中任一項所述之方法，其中該疾病或病症與一受體酪胺酸激酶突變或擴增(例如EGFR、HER2)或該受體下游RAS之一調節因子的一突變或擴增(例如SOS1功能獲得、NF1功能喪失)相關。
  100. 如請求項95至99中任一項所述之方法，其中該疾病或病症為一贅瘤。
  101. 如請求項100所述之方法，其中該贅瘤選自黑色素瘤、甲狀腺癌(例如乳突甲狀腺癌)、結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、胰臟癌、巴瑞特氏腺癌、神經膠質瘤(例如室管膜瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、頭頸癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴癌及毛細胞白血病。
  102. 如請求項100所述之方法，其中該贅瘤選自結腸癌或結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、乳癌及黑色素瘤。
  103. 如請求項95至102中任一項所述之方法，其中該方法包括抑制該RAS-ERK信號傳遞路徑而基本上不誘導一反常路徑。
  104. 一種用於抑制細胞異常增殖的方法，其包括使該等細胞與如請求項1至84中任一項所定義之一化合物接觸。
  105. 如請求項104所述之方法，其中該等細胞包含一突變的RAF蛋白激酶(例如一突變的ARAF、BRAF或CRAF)。
  106. 如請求項104或105所述之方法，其中該等細胞包含一突變的RAS基因(例如突變的KRAS)。
  107. 如請求項104至106中任一項所述之方法，其中該異常增殖與一受體酪胺酸激酶突變或擴增(例如EGFR、HER2)或該受體下游RAS之一調節因子的一突變或擴增(例如SOS1功能獲得、NF1功能喪失)相關。
  108. 如請求項104至107中任一項所述之方法，其中該等細胞選自黑色素瘤細胞、甲狀腺癌細胞(例如乳突甲狀腺癌細胞)、結腸直腸癌細胞、卵巢癌細胞、乳癌細胞、子宮內膜癌細胞、肝癌細胞、肉瘤細胞、胃癌細胞、胰臟癌細胞、巴瑞特氏腺癌細胞、神經膠質瘤細胞(例如室管膜瘤細胞)、肺癌細胞(例如非小細胞肺癌細胞)、頭頸癌細胞、急性淋巴母細胞白血病細胞、急性骨髓性白血病細胞、非何杰金氏淋巴癌細胞及毛細胞白血病細胞。
  109. 如請求項104至108中任一項所述之方法，其中該等細胞選自結腸癌或結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、胰臟癌細胞、甲狀腺癌細胞、乳癌細胞及黑色素瘤細胞。
  110. 如請求項104至109中任一項所述之方法，其中該方法包括抑制該RAS-ERK信號傳遞路徑而基本上不誘導一反常路徑。
  111. 如請求項104至110中任一項所述之方法，其中該接觸係活體內進行。
  112. 如請求項104至110中任一項所述之方法，其中該接觸係離體進行。
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