MX2011000730A - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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MX2011000730A
MX2011000730A MX2011000730A MX2011000730A MX2011000730A MX 2011000730 A MX2011000730 A MX 2011000730A MX 2011000730 A MX2011000730 A MX 2011000730A MX 2011000730 A MX2011000730 A MX 2011000730A MX 2011000730 A MX2011000730 A MX 2011000730A
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MX2011000730A
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Ulrich Reiser
Matthias Treu
Thomas Karner
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención comprende compuestos de la fórmula general (1) (ver fórmula 1) en la cual R1 a R4 son tal como se definieron en la reivindicación 1, que son apropiados para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal, así como su uso para preparar un medicamento con las propiedades previamente mencionadas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS La presente invención se refiere a nuevas indolinonas de la fórmula general (1), en la que los radicales R a R4 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a sus isómeros, a procedimientos para la producción de estas indolinonas, así como a su uso como medicamentos.
La presente invención tiene la misión de presentar nuevas sustancias activas que puedan emplearse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.
Antecedentes de la invención Las indolinonas se describen, por ejemplo, como compuestos inhibidores de tirosina quinasas receptoras y de complejos de ciclina/CDK, en donde, en la posición 6 están sustituidos con un áster metílico del ácido carboxílico (documento WO02/081445), carbamoílo (documento WO01/27081) o con halógenos (documento WO2004/026829).
Descripción detallada de la invención Ahora se halló, sorprendentemente, que los compuestos de la fórmula general (1), en donde los radicales R1 a R4 tienen los significados mencionados más abajo, actúan como inhibidores de quinasas específicas del ciclo celular. Por ello, los compuestos conformes a la invención pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de cinasas de ciclo celular específicas y que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1), en la cual R1 es hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arito Ce-15 y heteroarilo de 5-15 miembros; y R2 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionado del grupo consistente en arilo C6-15 y heteroarilo de 5-15 miembros; y R3 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-15 y heteroarilo de 5-12 miembros, y R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o Rb, y R5, en cada caso independientemente uno de otro, es un radical seleccionado del grupo consistente en Ra, Rb y Ra sustituido con uno o varios Rb y/o Rc, iguales o distintos; y cada Ra está seleccionado, independientemente uno de otro, del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo 03.10, cicloalquil C4-io-alquilo, ariloC6-i6, aril C7-16-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada Rb es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en =0, - 0RC, haloalquiloxi d.3, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORc, =NNRCRC, =NN(R9)C(0)NRcRc, -NRCRC, -ONR°Rc, -N(ORc)Rc, -N(R9)NRCRC, halógeno, - CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, - OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, - C(O)NRcRc, -C(O)N(R9)NRcRc, -C(O)N(R9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NR9)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NR9)NRCRC, -N(R9)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(OR9)C(O)Rc, -N(R9)C(NR9)RC, -N(R9)N(R9)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(R9)C(S)RC, -N(R9)S(O)Rc, -N(R9)S(O)ORc, -N(R9)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(R9)S(O)2ORc, -N(R9)S(O)2NRcRc, -N(R9)[S(O)2]2Rc, -N(R9)C(O)ORc, -N(R9)C(O)SRc, -N(R9)C(O)NRcRc, -N(R9)C(O)NR9NRcRc, -N(R9)N(R9)C(O)NRcRc, -N(R9)C(S)NRCRC, -[N(R9)C(O)]2Rc, -N(R9)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(R9)[C(O)]2ORc, -N(R9)[C(0)]2NRcRc, -N{[C(0)]2OR¾, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(R9)C(O)]2ORc, -N(R9)C(NR9)ORc, -N(R9)C(NOH)R°, -N(R9)C(NR9)SRC y -N(R9)C(NR9)NRCRC, cada Rc es, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6) alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo 03.10, cicloalquil C4-i i-alquilo, arilo C6-io, aril C7-i6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada Rd es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en =0, - ORe, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(R9)C(0)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(R9)NReRe, halógeno, -CF3, -CN, - NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2t -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, - S(0)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(R9)NReRe, -C(O)N(R9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(0)SRe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NR9)NReRe, -N(R9)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(OR9)C(O)Re, -N(R9)C(NR9)Re, -N(R9)N(R9)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(R9)C(S)Re, -N(R9)S(O)Re, -N(R9)S(O)ORe, -N(R9)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(R9)S(O)2ORe, -N(R9)S(O)2NReRe, -N(R9)[S(O)2]2Re, -N(R9)C(O)ORe, -N(R9)C(O)SRe, -N(R9)C(O)NReRe, -N(R9)C(O)NR9NReRe, -N(R9)N(R9)C(O)NReRe, -N(R9)C(S)NReRe, -[N(R9)C(O)]2Re, -N(R9)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(R )[C(0)]2ORe, -N(R )[C(0)]2NReRe, -N{[C(0)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(R9)C(O)]2ORe, -N(R9)C(NR9)ORe, -N(R9)C(NOH)Re, -N(R9)C(NR9)SRe y -N(R9)C(NR9)NReRe, cada Re es, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C4-n-alquilo, arilo C6-io> aril C7-i6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada Rf es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en halógeno, -CF3 y -NR9R9; y cada R9 es, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo Ci. 6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. cicloalquilo C3-8, cicloalquil C4-11-alquilo, arilo C6-io, aril C7.i6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heteroarilalquilo de 6-18 miembros, eventualmente en forma de sus profármacos, sus tautomeros, sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, con la condición de que, para el caso de que R3 sea fenilo, éste está sustituido al menos con un Rb, y con la condición de que no estén incluidos 3-(Z)-{1 -[4-(piperdin-1 -il-metil)-anilino]-1 -fenil-metiliden}-6-(pirrol-1 -il)-2-indolinona y 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(pirrolidin- -il)-2-indolínona.
Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en donde R3 es arilo C6-15 o heteroarilo de 5-12 miembros.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en donde R3 es fenilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en donde R3 se selecciona del grupo consistente en furano, pirazol, piridina, pirimidina y pirazina.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en la que R4 es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en la que R3 es alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en donde R3 es alquinilo C2-6- Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en donde R2 es fenilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), en la que R2 significa fenilo no sustituido.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), o de sus sales farmacéuticamente aceptables, como medicamentos.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1), o sus sales de eficacia farmacéutica, para preparar un medicamento con acción antiproliférativa.
Otro aspecto de la invención es un preparado farmacéutico que, como principio activo, contiene uno o varios compuestos de la fórmula general (1), o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o sustancias de soporte habituales.
Otro aspecto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general (1) para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1) y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica distinta de la fórmula (1), eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Definiciones Tal como se las utiliza aquí, rigen las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera.
El alquilo está compuesto por los subgrupos de cadenas hidrocarbonadas saturadas y cadenas hidrocarbonadas insaturadas, en donde las últimas se pueden seguir subdividiendo en cadenas hidrocarbonadas con enlace doble (alquenilo) y cadenas hidrocarbonadas con enlace triple (alquinilo).
El alquenilo contiene al menos un enlace doble, alquinilo al menos un enlace triple. Si una cadena hidrocarbonada lleva tanto al menos un enlace doble como también al menos un enlace triple, pertenecerá entonces según la definición al subgrupo alquinilo. Todos los subgrupos previamente mencionados también se pueden clasificar en de cadena lineal (no ramificada) y ramificados. Si un alquilo está sustituido, la sustitución se puede efectuar de modo independiente, en cada caso, una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
A modo de ejemplo se muestran en lo que sigue representantes de subgrupos individuales.
Cadenas hidrocarbonadas lineales (no ramificadas) o ramificadas saturadas: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (1-metiletilo), n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo (2-metilpropilo), sec.-butilo (1-metilpropilo), tere-butilo (1 ,1- dimetiletilo), n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), n-hexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, /i-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 2.2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 3-et¡lpent¡lo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc.
Alquenilo lineal (no ramificado) o ramificado: vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1- enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil- prop-2-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metilidenpropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-metil-but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-metil-but-1- enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetil- but-3-enilo, 2,3-dimetil-but-2-enilo, 2-metiliden-3-metilbutilo, 2,3-dimetil-but-1- enilo, hexa-1 ,3-dienilo, hexa-1 ,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1 ,3-dienilo, buta- 1.3- dienilo, 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno, etc.
Alquinilo lineal (no ramificado) o ramificado: Etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, etc.
Por los conceptos superiores propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados saturados con el correspondiente número de átomos de carbono, estando comprendidas todas las formas isoméricas.
Por los conceptos superiores propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y un enlace doble, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(E), siempre que sean utilizables.
Por los conceptos superiores butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y dos enlaces dobles, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(£), siempre que sean utilizables.
Por los conceptos superiores propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el correspondiente número de átomos de carbono y un enlace triple, estando comprendidas todas las formas isoméricas.
Con el término heteroalquilo se representan radicales que se derivan del alquilo previamente definido en su significado más amplio de que en las cadenas hidrocarbonadas están reemplazados uno o varios de los grupos -CH3l de modo independiente entre sí, por los grupos -OH, -SH o -NH2, uno o varios de los grupos -CH2-, de modo independiente entre sí, por los grupos -O- , -S- o -NH-, uno o varios de los grupos H I — c— I on el grupo — N— 1 uno o varios de los grupos =CH- con el grupo =N-, uno o varios de los grupos =CH2 con el grupo =NH o uno o varios de los grupos =CH con el grupo =N, en donde en total sólo un máximo de tres heteroátomos pueden estar presentes en un heteroalquilo, entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o bien entre en cada caso un átomo de oxígeno y uno de azufre al menos un átomo de carbono y el radical debe disponer en total de estabilidad química.
De la definición/derivación indirecta de alquilo resulta directamente que el heteroalquilo está compuesto de los subgrupos de cadenas hidrocarbonadas saturadas con heteroátomos, heteroalquenilo y heteroalquinilo, en donde se puede realizar una subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un heteroalquilo está sustituido, la sustitución se puede realizar, de modo independiente entre sí, una o varias veces, en todos los átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno y/o carbono que llevan hidrógeno. El heteroalquilo en sí puede estar unido como sustituyente tanto a través de un átomo de carbono como también a través de un heteroátomo con la molécula.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: dimetilaminometilo; dimetilaminoetilo (1-dimetilaminoetilo; 2-dimetilaminoetilo); dimetilaminopropilo (1 -dimetilaminopropilo, 2-dimetilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo), dietilaminometilo, dietilaminoetilo (1-dietilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo), dietilaminopropilo (1-dietilaminopropilo, 2-dietilaminopropilo, 3-dietilaminopropilo), diisopropilaminoetilo (1-diisopropilaminoetilo, 2-diisopropilaminoetilo), bis-2-metoxietilamino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metilo, 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propilo, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxipropilo, metoxi; etoxi, propoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, etc.
Halógeno abarca átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Halogenalquilo se deriva del alquilo previamente definido en su significado más amplio, al ser reemplazados uno o varios átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada, de modo independiente entre sí, por átomos de halógeno, iguales o diferentes. De la definición/derivación indirecta de alquilo resulta directamente que el halogenalquilo se compone de los subgrupos cadenas halohidrocarbonadas saturadas, halogenalquenilo y halogenalquinilo, en donde se puede llevar a cabo otra subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un halogenalquilo es sustituido, la sustitución se puede efectuar de modo independiente, en cada caso, una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
Representantes a modo de ejemplo son, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3> -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, y -CHFCH2CF3.
El cicloalquilo está compuesto por los subgrupos anillos de hidrocarburos monocíclicos, anillos de hidrocarburos monocíclicos bicíclicos y anillos de hidrocarburos espiro, en donde cada subgrupo se puede seguir clasificando en saturado e insaturado (cicloalquenilo). En este caso, por insaturado se entiende que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En anillos de hidrocarburos bicíclicos, dos anillos están unidos de modo tal que tienen al menos dos átomos de carbono. En heteroanillos espiro, un átomo de carbono (espiroátomo) corresponde a dos anillos juntos. Si un alquilo es sustituido, la sustitución se puede efectuar de modo independiente, en cada caso, una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El cicloalquilo en sí puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada posición del sistema de anillos apropiada para ello.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes de cada uno de los subgrupos.
Anillos de hidrocarburos monocíclicos saturados: Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; cicloheptilo, etc.
Anillos de hidrocarburos monocíclicos insaturados: cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1 ,3-dienilo, ciclopenta-1 ,4-dienilo; ciclopenta-1 ,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1 ,3-dienilo, ciclohexa-1 ,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1 ,4-dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, etc.
Anillos de hidrocarburos bicíclicos saturados e insaturados: biciclo[2,2,0]hexilo, biciclo[3,2,0]heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[4,3,0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4,4,0]decilo (decahidronaftalina), biciclo[2,2,1]heptilo (norbornilo), (biciclo[2,2,1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2,2,1]hept-2-enilo (norbornenilo), biciclo[4,1 ,0]heptilo (norcaranilo), biciclo-[3, 1 , 1 jheptilo (pinanilo), etc.
Anillos de hidrocarburos espiro saturados e insaturados: espiro[2,5]octilo, espiro[3,3]heptilo, espiro[4,5]dec-2-eno, etc.
Cicloalquilalquilo designa la combinación de los radicales previamente definidos alquilo y cicloalquilo, cada uno en su significado más amplio. En este caso, el radical alquilo como sustituyente está unido directamente con la molécula y, a su vez, está sustituido con un radical cicloalquilo. La unión de alquilo y cicloalquilo se puede realizar en ambos radicales a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los correspondientes subgrupos de alquilo y cicloalquilo también están comprendidos en la combinación de ambos radicales.
El arilo designa anillos mono-, bi- o tricíclicos con al menos un anillo aromático. Si un arilo está sustituido, la sustitución se puede efectuar de modo independiente, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El arilo en sí puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada posición del sistema de anillos apropiada para ello. Representantes a modo de ejemplo son, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidroindenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y fluorenilo.
Arilalquilo designa la combinación de los radicales previamente definidos alquilo y arilo, cada uno en su significado más amplio. En este caso, el radical alquilo como sustituyente está unido directamente con la molécula y, a su vez, está sustituido con un radical arilo. La unión de alquilo y arilo se puede realizar en ambos radicales a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los correspondientes subgrupos de alquilo y arilo también están comprendidos en la combinación de ambos radicales.
Representantes a modo de ejemplo son, por ejemplo, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilvinilo, fenilalilo, etc.
Heteroarilo designa anillos aromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo aromático que, en comparación con el correspondiente arilo o bien cicloalquilo, contienen en lugar de uno o varios átomos de carbono, uno o varios heteroátomos iguales o diferentes seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el radical resultante debe ser químicamente estable. Si está sustituido un heteroarilo, la sustitución se puede llevar a cabo, de modo independiente entre sí, una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno que llevan hidrógeno. El heteroarilo en sí puede estar unido con la molécula como sustituyente a través de cada posición del sistema de anillos apropiada para ello, tanto como carbono como también nitrógeno.
Representantes a modo de ejemplo se listan seguidamente.
Heteroarilos monocíclicos: furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazínilo, pirazinilo, triazinilo, /V-óxído de piridilo, /V-óxido de pirrolilo, /V-óxido de pirimidinilo, /V-óxido de piridazinilo, /V-óxido de pirazinilo, /V-óxido de imidazolilo, /V-óxido de isoxazolilo, /V-óxido de oxazolilo, /V-óxido de tiazolilo, N- óxido de oxadiazolilo, /V-óxido de tiadiazolilo, /V-óxido de triazolilo, /V-óxido de tetrazolilo, etc.
Heteroarilos policíclicos: Indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxaziniio, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo.dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, /V-óxido de quinolinilo, ??-óxido de indolilo, ??-óxido de ¡ndolinilo, /V-óxido de isoquinolilo, /V-óxido de quinazolinilo, /V-óxido de quinoxalinilo, /V-óxido de ftalazinilo, /V-óxido de indolizinilo, /V-óxido de indazolilo, /V-óxido de benzotiazolilo, /V-óxido de bencimidazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, etc.
Heteroarilalquilo designa la combinación de los radicales previamente definidos alquilo y heteroanlo, cada uno en su significado más amplio. En este caso, el radical alquilo como sustituyente está unido directamente con la molécula y, a su vez, está sustituido con un radical heteroarilo. La unión de alquilo y heteroarilo se puede realizar del lado del alquilo a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello, del lado del heteroarilo a través de todos los átomos de carbono o nitrógeno apropiados para ello. Los correspondientes subgrupos de alquilo y heteroarilo también están comprendidos en la combinación de ambos radicales.
A través de la expresión heterocicloalquilo se representan radicales que se derivan del cicloalquilo definido con anterioridad de modo tal que en los anillos de hidrocarburos se reemplazan uno o varios de los grupos -CH2-, de modo independiente entre sí, por los grupos -O-, -S- o -NH-, o uno o varios de los grupos =CH- por el grupo =N-, en donde en total pueden estar presentes sólo un máximo de cinco heteroátomos, entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o bien entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre puede haber al menos un átomo de carbono y el radical debe disponer en total de estabilidad química. Los heteroátomos pueden estar presentes al mismo tiempo en todas las etapas de oxidación posibles (azufre? sulfóxidos -SO-, sulfonas - SO2-; nitrógeno? N-óxidos). De la definición/derivación indirecta de cícloalquilo resulta directamente que el heterocicloalquilo está compuesto de los subgrupos heteroanillos monocíclicos, heteroarnillos bicíclicos y heteroanillos espiro, en donde cada subgrupo se puede subdividir en saturado e insaturado (heterocicloalquenilo). En este caso, por insaturado se entiende que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En heteroanillos bicíclicos, dos anillos están unidos de modo tal que tienen al menos dos átomos de carbono. En heteroanillos espiro, un átomo de carbono (espiroátomo) corresponde a dos anillos juntos. Si está sustituido un heterocicloalquilo, la sustitución se puede llevar a cabo, de modo independiente entre sí, una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno que llevan hidrógeno. El heterocicloalquilo en sí puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada posición del sistema de anillos apropiada para ello.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación subgrupos individuales.
Heteroanillos monocíclicos (saturados e insaturados): Tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 1 ,3- dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1 ,4]-oxazepan¡lo, tetrahidrotienilo, S,S-d¡óxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro- pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2,3-dihidroazet, 2/- -pirrolilo, 4/- -piranilo, 1,4-dihidropiridinilo, etc.
Heteroanillos bicíclicos (saturados e insaturados): 8-azab¡ciclo[3,2,1]octilo, 8-azabiciclo[5,1 ,0]octilo, 2-oxa-5- azabiciclo[2,2, 1 ]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2, 1 ]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]octilo, 1-aza- b¡ciclo[2,2,2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 3,9-diaza-biciclo[4,2,1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo, hexahidro-furo[3,2-6]furilo, etc.
Heteroanillos espiro (saturados e insaturados): 1 ,4-dioxa-espiro [4,5] decilo, 1-oxa-3,8-diaza-espiro [4,5] decilo, y 2,6-diaza-espiro [3.3] heptilo, 2,7-diaza-biciclo [4,4] nonilo, 2,6-diaza-biciclo [3,4] nonilo, 3,9-diaza-biciclo [5,5] nonilo, -oxa2, 8-diaza-espiro [4,5] decilo, etc.
Heterocicloalquilalquilo designa la combinación de los radicales previamente definidos alquilo y heterocicloalquilo, cada uno en su significado más amplio. En este caso, el radical alquilo como sustituyente está unido directamente con la molécula y, a su vez, está sustituido con un radical heterocicloalquilo. La unión de alquilo y heterocicloalquilo se puede realizar del lado del alquilo a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello, del lado del heterocicloalquilo a través de todos los átomos de carbono o nitrógeno apropiados para ello. Los correspondientes subgrupos de alquilo y heterocicloalquilo también están comprendidos en la combinación de ambos radicales.
Por la expresión "sustituyente apropiado" se ha de entender un sustituyente que es adecuado, por un lado, debido a su valencia y, por otro, que lleva a un sistema con estabilidad química.
Por "profármaco"se ha de entender un principio activo en forma de su metabolito precursor. Se puede distinguir entre sistemas de soporte- profármaco, en parte de varias partes y sistemas de biotransformación. Estos últimos contienen el principio activo en una forma que requiere una metabolización química o una metabolización biológica. El experto en la materia conoce sistemas de profármacos de este tipo (Sloan, Kennet B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2a Edición) (2006), 51T64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principies of Drug Design and Action (4a Edición) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108,110-113). Un profármaco adecuado contiene, por ejemplo, una sustancia de las fórmulas generales que está ligada a través de un enlazador enzimáticamente disociable (p. ej. carbamato, fosfato, N-glicósido o un grupo disulfuro a una sustancia mejoradora de la disolución (p.ej. tetraetilenglicol, sacáridos, aminoácidos). Sistemas de soporte-profármaco contienen el principio activo como tal, unidos a un grupo de enmascaramiento, que se puede separar mediante un mecanismo controlable de la forma más sencilla. La función de grupos de enmascaramiento, de acuerdo con la invención, en los compuestos de acuerdo con la invención es la neutralización de la carga para una recogida mejorada de la célula. Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención se usen con un grupo de enmascaramiento, éste también puede influir adicionalmente sobre otros parámetros farmacológicos tales como, por ejemplo, la biodisponibilidad oral, la distribución de los tejidos, la farmacocinética, así como la estabilidad ante fosfatasas inespecíficas. La liberación retardada del principio activo también puede conllevar un efecto de depósito. Además, puede manifestarse una metabolización modificada, con lo que se alcanza una mayor eficacia del principio activo o especificidad orgánica. En el caso de una formulación de profármaco el grupo de enmascaramiento o un grupo enlazador, que une el grupo de enmascaramiento al principio activo, se elige de manera que el profármaco presente una hidrofilia suficiente como para ser disuelto en el suero sanguíneo, posea unas estabilidades química y enzimática suficientes como para acceder al lugar de acción, así como una hidrofilia tal que ésta sea adecuada para un transporte de la membrana controlado en la difusión. Además, debe permitir una liberación inducida química o enzimáticamente del principio activo dentro de un período adecuado y, por supuesto, los componentes auxiliares liberados no deben presentar una toxicidad. En el sentido de la invención, sin embargo, también puede concebirse el compuesto sin una máscara ni un enlazador y una máscara en calidad de profármaco, el cual debe proporcionarse mediante procesos enzimáticos y bioquímicos primeramente a partir del compuesto recogido en la célula.
Preparación de los compuestos conformes a la invención 1. Preparación de los compuestos intermedios y componentes 1.1. Compuestos intermedios de indolinona Todos los compuestos intermedios de indolinona, no descritos explícitamente, se preparan utilizando componentes adquiribles en el comercio o conocidos por la bibliografía, según métodos de síntesis estándares a análogamente a las prescripciones en los documentos WO 2007/122219 y PCT/EP20080571 9, partiendo de 6-bromoindolinona, cuya preparación se describe en el documento WO2004009547. 1.2. Otros compuestos intermedios 1.2.1. 5-fluoro-6-bromo-indolinona a) 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenceno (2 g) se mezcla con 30 mL de dioxano y 1.1 mL de malonato de dimetilo. Bajo enfriamiento mediante un baño de hielo se añaden, en porciones, 0.8 g de una suspensión al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral. A continuación, se agita a TA hasta que haya finalizado la reacción. La mezcla de reacción se combina con 5 mL de solución saturada de NH4CI y se extrae varias veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan, se filtran y se liberan de los componentes volátiles en vacío. El producto bruto se emplea ulteriormente de forma directa. b) El producto bruto obtenido se mezcla con 700 mg de LiCI, 150 pL de agua y 50 mL de DMSO y se agita durante 3 h a 100 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfría hasta TA, se combina con solución saturada de sal común y se extrae varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secan, se filtran y se liberan de los componentes volátiles en vacío. A ello se añaden 20 mL de ácido acético, así como 2 g de polvo de hierro y se calienta hasta 100 °C hasta que se haya formado 5-fluoro-6-bromo-indolinona. La mezcla de reacción se libera de los componentes volátiles, se combina con EtOAc, se filtra y el producto se aisla mediante cromatografía en fase normal. 1.2.2. Indolinonas 5-S02-sustituidas a) Prescripción general para compuestos de 5-amino-sulfonilo Se dispone ácido clorosulfónico (30 mL), se enfría hasta 0 °C y, bajo fuerte agitación, se mezcla con 8 g de 6-bromoindolinona. Se retira el baño de hielo y la mezcla se agita durante otras 16 h a TA. La mezcla de reacción se vierte lentamente, bajo fuerte agitación, sobre hielo, el precipitado resultante se separa por filtración y se seca en la estufa de secado en vacío. Se obtiene cloruro de 6-bromoindolinona-5-sulfonilo como producto bruto, el cual se emplea ulteriormente de forma directa.
La amina correspondiente (1.62 mmol) se dispone en 2 mL de ACN junto con 2 eq. de ¡P^NEt. A ello se añade lentamente, bajo agitación, una mezcla a base de 500 mg de cloruro de 6-bromoindolinona-5-sulfonilo y 2 mL de ACN. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se extrae con agua y varias veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan, se filtran y se liberan de los componentes volátiles en vacío. El producto bruto obtenido se puede emplear ulteriormente de forma directa, b) 6-bromo-5-(4-fluorofenilsulfonil)-indolinona Cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo (3.76 g) y cloruro de aluminio (10 g) se mezclan con 40 mL de 1,2-dicloroetano y se agitan durante 1 h a TA. A continuación, se añaden 4 g de 6-bromindolinona y la mezcla se agita durante 5 h a 55 °C. La mezcla de reacción se combina con agua y EtOAc. La fase orgánica se separa y el producto se obtiene mediante cromatografía de fase inversa. 1.2.3. (5-bromopiridin-2-il)alquilaminas Método A) 5-brompiridin-2-il) metilamina 2-fluoro-5-brompiridina (2.00 g, 11.37 mmol), hidrocloruro de metilamina (1.92 g, 28.40 mmol) y /V-etildiisopropilamina (2.14 mL, 12.50 mmol) en NMP (10 mL) se agitan en un reactor de microondas durante 40 min a 140 °C.
La mezcla bruta se purifica mediante cromatografía en fase normal.
Rendimiento: 1.33 g (63%). 1.2.4. (5-bromopirimidin-2-il) alquilaminas Método B) 5-brompirim¡din-2-il) metilamina 5-bromo-2-cloropirimidina (2.00 g, 10.34 mmol), metilamina (al 41 % en agua, 2.00 ml_, 23.78 mmol) y carbonato de potasio (1.43 g, 10.34 mmol) en terc.-butanol (4 mL)/THF (4 ml_) se agitan en un reactor de microondas durante 15 min a 150 °C. La mezcla bruta se diluye con DCM, la fase orgánica se lava con solución semisaturada de carbonato de potasio y agua, se lava, filtra y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 1.90 g (98%).
En el caso de la preparación de componentes análogos puede ser necesario, en función de la amina elegida, un aumento de la temperatura de reacción o del tiempo de retención o la adición ulterior de amina para una conversión completa. -bromopirazin-2-il)alquilaminas Método E Método C) /V-(5-bromopirazin-2-il) acetamida 2-amino-5-bromopirazina (500 mg, 2.87 mmol) se agita en anhídrido de ácido acético (5 mL) durante 12 h a TA. El sólido resultante se separa por filtración, se digiere con tolueno y se seca.
Rendimiento: 540 mg (98 %) Método D) A -(5-bromopirazin-2-il)-/V-alquilacetamida A/-(5-bromopirazin-2-il) acetamida se agita con 6 - 8 eq. de halogenuro de alquilo y 1.5 - 3 eq. de carbonato de potasio en ACN (1 mL/ 100 mL de precursor) en un reactor de microondas durante 20 min a 130 °C. La mezcla de reacción se reparte entre DCM y agua, la fase orgánica se lava con solución semisaturada de carbonato de potasio y agua, se lava, filtra y se concentra por evaporación.
N ° Producto Halogenuro de Rendimiento alquilo [%] Z11 I cuant.
Método E) (5-bromopirazin-2-il) alquilaminas A/-(5-bromopirazin-2-il)-/V-alquilacetamida (120 mg) se agita en agua (200 pL)/HCI conc. (200 pL)/isopropanol (100 pL) en un reactor de microondas durante 10 min a 85 °C. La mezcla de reacción se emplea, sin purificación adicional, directamente en la siguiente etapa. 1.3. Otros compuestos intermedios 1.3.1. Amidas de ácido propiónico Las amidas de ácido propiónico utilizadas se preparan análogamente a la síntesis, conocida por la bibliografía, de /V-metilamida del ácido propiónico (p.ej. Journal of Organic Chemistry 1998, 63(15), 5050-5058) o análogamente a la síntesis, conocida por la bibliografía, de /V-fenilamida del ácido propiónico (p. ej. Synthetic Communications 1993, 23(14), 2003-2010). 2. Preparación de los compuestos finales 2.1. Variación del sustituyen te arilo Método H) Reacción de derivados de 6-bnromoindolinona con ácidos arilborónicos o ésteres de ácidos arilborónicos, 6-bromoindolinona, ácido arilborónico o éster de ácido arilborónico (1.1 eq.) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (0.01 - 0.03 eq.) se agitan en MeOH (2 mlJ1 mmol de precursor)/ dioxano (2 mlJ1 mmol de precursor)/solución de carbonato de potasio 2 M (1 mL/1 mmol de precursor) en un reactor de microondas durante 10 min a 120 °C. La mezcla de reacción se acidifica con ácido trifluoroacético, se filtra y se purifica mediante RP-HPLC preparativa/MS.
Método I) Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indolinonas, 6-bromoindolinona, bis (pinacolato) diborona (1.1 eq ), acetato de potasio (2.0 eq.) y PdCI2dppf*CH2CI2 (0.02 - 0.03 eq.) se agitan en una mezcla a base de dioxano anhidro (5 mL/1 g de precursor) y MeOH anhidro (5 mL/1 g de precursor) en un reactor de microondas durante 20 min a 100 °C. La mezcla de reacción se reparte entre DCM y agua, la fase orgánica se lava con solución semisaturada de carbonato de potasio y agua, se lava, filtra y se concentra por evaporación. El producto bruto se purifica eventualmente por cromatografía o mediante cristalización. 25 25 La reacción de ácidos o ésteres de ácidos indolinona-6-borónicos halogenuros de arilo se efectúa según el Método H.
Ejemplos 1-73 Dé manera análoga a la síntesis del Ej. 46 se obtiene el compuesto siguiente, partiendo de 5-fluoro-6-bromoindolinona.
Ejemplos 74 - 94 Ejemplos 95-98 2.2. Síntesis de amidas Método J) Reacción de ácidos carboxílicos para dar carboxamidas Trietilamina (3.0 equivalentes) se añade a una solución del ácido carboxílico y (1.3 equivalentes) en DMSO o NMP anhidro (5 - 7 µ?_/1 mg de ácido carboxílico) y se agita durante 15 min a TA. Se añade la amina (1.5 equivalentes) y se agita durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se acidifica con ácido trifluoroacético, se filtra y se purifica mediante RP-HPLC preparativa/MS.
Ejemplos 99 - 140 50 2.3. Síntesis de derivados de aminoacetamida Método K) Sustitución nucleófila Una mezcla a base del componente indolinona, la amina (1.5 eq.), trietilamina (5 eq.) y yoduro de potasio (0.1 eq.) en NMP (5 ml_/g de indolinona) se agita en un reactor de microondas durante 6 min a 150 °C. La mezcla de reacción se acidifica con ácido trifluoroacético, se filtra y se purifica mediante RP-HPLC preparativa/MS.
Ejemplos 141 - 150 Síntesis de los Ejemplos 150 - 158 - Prescripción general La 6-bromoindolinona (92 pmol), correspondientemente sustituida, se mezcla, bajo argón, con el correspondiente alquino (360 pmol), Cul (18 pmol), 0.5 mL de NMP o DMSO, 93 pL de trietilamina y Pd (PPh3)2CI2 (9 pmol). Se calienta hasta 80 - 100 °C y se agita durante 1 - 12 h, hasta que se haya formado el producto deseado. Mediante cromatografía RP se aisla el producto. 2.5. Síntesis de los Ejemplos 1 59 - 175 - Prescripción general La 6-bromoindolinona (134 pmol), correspondientemente sustituida, se mezcla, bajo argón, con ferc.-butildifenilfosfina (27 pmol), 1 ,1 ,3,3-tetrametilguanidina (202 pmol), 600 pL de NMP y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (13 pmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 85 °C y, después de unos pocos minutos, se añade lentamente gota a gota una mezcla de 403 pmol del correspondiente alquino, 300 pL de NMP y 1 ,1 ,3,3-tetrametilguanidina (404 pmol). Se agita hasta que se haya formado el producto, se enfría hasta TA, se diluye con ACN y se neutraliza con HCI 1 N. Los componentes volátiles se retiran y el producto se aisla mediante cromatografía RP.
Ejemplos 1 51 - 175 N.° Estructura tret [ +H]+ UVmax % de control ímin] [nM] (1 MM) . Abreviaturas utilizadas ACN Acetonitrilo eq. equivalente(s) DCM Diclorometano D SO Dimetilsulfóxido dppf 1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno EtOAc acetato de etilo ¡Pr2NEt diisopropiletilamina (base de Hünig) H hora(s) HCI ácido clorhídrico HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento conc. concentrado(a) ¡PrOH Isopropanol M Molar MeOH Metanol min minuto(s) ml_ Mililitro MS espectrometría de masas N Normal NMP /V-metilpirrolidinona RP fase inversa TA temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 - \-N,N, ?', N'- tetrametiluronio tere Terciario THF Tetrahidrofurano tf¾et tiempo de retención 4. Analítica por HPLC HPLC: Agilent 1100 Series MS: 1100 Series LC/MSD (API-ES +/- 3000V, cuadrupolar, G1946D); Ajustes de la señal por MSD: Sean pos 120-900, Sean neg 120-900 Columna: Phenomenex; Part No.00M-4439-BO-CE; Gemini 3µ C18 110Á; columna de 20 mm x 2.0 mm eluyente: A: NH4HC035 mM/ NH3 20 mM (pH=9.5) B: acetonitrilo calidad HPLC Detección: Señal: UV 254 nm (ancho de banda 1 , sin referencia) Espectro: intervalo: 250 - 400 nm; escalón: 1 nm Anchura del pico < 0.01 min (0.1 s) Inyección: 10 pL de inyección estándar Método LCMSBAS1 Flujo: 1.0 ml/min Temp. de la columna: 40°C gradiente de la bomba: 0.0 - 2.5 min 5 % -> 95 % de disolvente B 2.5 - 2.8 mín 95 % de disolvente B 2.8 - 3.1 min 95 % -> 5 % de disolvente B Los compuestos que eluyen con el pico de inyección, obtienen el tiempo de retención tRet = 0.0 min.
Los siguientes ejemplos describen la acción biológica de los compuestos conformes a la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos.
Ejemplo del ensayo de quinasa Aurora-B Se desarrolló un ensayo de inhibición enzimática radiactiva, que utiliza N-terminal recombinante que expresa E.coli con una proteína de tipo salvaje Aurora B de Xenopus laevis provista de GST-tag (aminoácidos 60-361) en complejo con INCENP de Xenopus laevis (aminoácidos 790-847), que se obtiene y purifica de bacterias. De forma equivalente, también se puede usar un muíante de Aurora B de Xenopus laevis (G96V) en complejo con INCENP790"847 de Xenopus laevis.
Expresión y purificación La secuencia que codifica Aurora-B60"361 de Xenopus laevis se clona en una versión modificada de pGEX-6T (Amersham Biotech) a través de sitios de corte de BamHI y Salí. El vector contiene dos casetes de clonación que están separadas por un sitio de unión ribosomal, lo cual permite la expresión bicistrónica. En esta configuración, se expresa Aurora B de Xenopus laevis del primer cásete que expresa INCENP790"847 de Xenopus laevis del segundo cásete. El vector resultante es pAUB-IN847.
Primeramente se co-transforma la cepa BL21 (DE3) de E.coli con el plásmido adyuvante pUBS520 y pAUB-IN847, tras lo cual se induce la expresión de proteínas mediante IPTG 0.3 mM a una D06oo de 0.45 - 0.7. La expresión se reanuda luego durante aprox. 12 - 16 h a 23 - 25 °C bajo sacudimiento.
Las bacterias se centrifugan más tarde y el sedimento en tampón de lisis (Tris/CI 50 mM pH 7.6, NaCI 300 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, 5 % de glicerol, comprimidos de inhibidor de proteasa completo de Roche) se desintegra con ayuda de ultrasonido, empleando 20-30 mL de tampón de lisis por litro de cultivo de E.coli. La desintegración se libera por centrifugación (12000 rpm, 45-60 min, rotor JA20) de desechos. El sobrenadante se incuba con 300 pL de GST Sepharose Fast Flow equilibrado (Amersham Biosciences) por litro de cultivo de E. coli durante 4 - 5 h a 4 °C. Después, el material de la columna se lava con 30 volúmenes de tampón de lisis y, a continuación, se equilibra con 30 volúmenes de tampón de disociación (Tris/CI 50 mM pH 7.6, NaCI 150 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM). Para separar el GST-tag de Aurora B, se emplean 10 unidades de proteasa Prescission (Amersham Biosciences) por miligramo de sustrato y se incuba durante 16 h a 4 °C. El sobrenadante, que contiene el producto de disociación, se carga en una columna Resource Q (Amersham Biosciences) de 6 mL equilibrada con tampón de intercambio de iones (Tris/CI 50 mM, pH 7.6, NaCI 150 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM). El complejo Aurora B/INCENP se capta en el paso que se concentra y se carga en una columna de cromatografía por exclusión de tamaño Superdex 200 (SEC) que está equilibrada con tampón SEC (Tris/CI 10 mM pH 7.6, NaCI 150 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM). Se recogen las fracciones que contienen el complejo AuroraB /INCENP, se reúnen y se concentran, mediante concentradores Vivaspin (exclusión del PM 3000-5000 Da) a una concentración final de 12 mg/mL. Se transfieren alícuotas (por ejemplo, 240 ng/ L) para los ensayos de quinasa de esta solución madre en tampón de enfriamiento (Tris/CI 50 mM pH 8.0, NaCI 150 mM, EDTA 0.1 mM, 0.03% de Brij-35.10% de glicerol, DTT 1 mM) y se conserva a -80 °C.
Ensayo de quinasa Las sustancias de ensayo se disponen en una placa de polipropileno (96 cavidades, Greiner #655 201) para cubrir un marco de concentración de 10 µ? - 0.0001 µ?. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 5%. A los 10 µ? de sustancia de ensayo dispuestos en 25% de DMSO se pipetean 30 µ?_ de mezcla de proteína (Tris/CI 50 mM pH 7.5, MgCI2 25 mM, NaCI 25 mM, 166 pM de ATP, 10 ng de complejo de Aurora B/INCENP de Xenopus laevis en tampón de enfriamiento) y se incuba durante 15 min a TA. Luego se añaden 10 pL de mezcla de péptidos (Tris/CI 100 mM pH 7.5, MgCI2 50 mM, NaCI 50 mM, NaF 5 mM, DTT 5 mM, 1 pCi de gamma-P33-ATP [Amersham], 50 µ? de péptido de sustrato [biotina-EPLERRLSLVPDS o sus multímeros, o biotina-EPLERRLSLVPKM o sus multímeros, o bien biotina- LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]). La reacción se incuba durante 75 min (TA) y se detiene por adición de 80 pL de 6.4 % de ácido tricloroacético y se incuba durante 20 min sobre hielo. Una placa de filtración Multiscreen (Millipore, MAIP NOB10) se equilibra primero con 100 pL de EtOH al 70% y más tarde con 180 pL de ácido tricloroacético y los líquidos se eliminan con un aparato de aspiración apropiado. Después se añade la reacción de quinasa detenida. Después de 5 etapas de lavado con, cada vez, 180 pL de ácido tricloroacético al 1 %, se seca la parte inferior de la placa (10-20 min a 55 °C) y se añaden 25 pL de combinado de centelleo (Microscint, Packard # 601361 1). El gamma-fosfato incorporado se cuantifica con ayuda de un contador de centelleo de líquidos Wallac 1450 Microbeta. Como controles sirven muestras sin sustancia de ensayo o sin péptido de substrato. El efecto inhibidor de la sustancia de ensayo a una concentración definida de 1 pM se indica como porcentaje (%) del control positivo (es decir, valor máximo sin sustancia de ensayo).
La acción antiproliferativa de los compuestos conformes a la invención se determina en el ensayo de proliferación en células tumorales humanas cultivadas y/o en un análisis del ciclo celular, por ejemplo en células tumorales NCI-H460. En ambos métodos de ensayo, los compuestos 1-175 muestran una eficacia de buena a muy buena, es decir, por ejemplo un valor de CE5o en el ensayo de proliferación de NCI-H460, inferior a 5 µ????/L, por lo general inferior a 1 pmol/L.
Medición de la inhibición de la proliferación en células humanas tumorales cultivadas Para la medición de la proliferación en células tumorales humanas cultivadas se cultivan células de la cepa de célulasjumorales pulmonares NCI- H460 (adquiridas de American Type Culture Collection (ATCC)) en medio RPMI 1640 (Gibco) y suero fetal de ternero al 10% (Gibco), y se las cosecha en la fase de crecimiento logarítmico. A continuación, se introducen las células NCI-H460 en placas de fondo plano de 96 pocilios (Falcon) con una densidad de 1000 células por pocilio en medio RPMI 1640 y se incuban durante la noche en una incubadora (a 37 °C y 5 % de CO2). Las sustancias activas se añaden en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final de DMSO: 0.1%) a las células. Al cabo de 72 h de incubación, a cada pocilio se añaden 20 µ?_ de reactivo AlamarBIue (AccuMed International), y las células se incuban durante otra 5-7 h. Después de la incubación se determina la conversión de color del reactivo AlamarBIue en un espectrofotómetro de fluorescencia Wallac Microbeta. Los valores de CE50 se calculan mediante algoritmos Estándar de Levenburg Marquard (Graf Pad Prism).
Los análisis de los ciclos de las células se llevaron a cabo mediante análisis de FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter, Clasificador de Células Activado por Fluorescencia) o mediante Cellomics Array Sean (CellCycle Análisis - análisis del ciclo celular).
Análisis de FACS El yoduro de propidio (Pl) se une estequiométricamente a ADN de doble cadena, y por ello es adecuado para determinar la proporción de células en la fase G1 , S y G2/M del ciclo celular en base al contenido en ADN celular. Las células en la fase GO y G1 tienen un contenido de ADN diploide (2N), mientras que las células en la fase G2 o en la mitosis tienen un contenido 4N de ADN.
Para una tinción con Pl se siembran por ejemplo 1.75x106 células NCI-H460 en un vial de cultivo celular de 75 cm2, después de 24 h se añade DMSO al 0.1% como control, o la sustancia en diversas concentraciones (en DMSO al 0.1%). Las células se cultivan durante 42 h con la sustancia o con DMSO. A continuación se desprenden las células con tripsina, y se las centrifuga. El sedimento celular se lava con solución tamponada de cloruro de sodio (PBS), y las células se fijan seguidamente con etanol al 80% a -20 °C durante al menos 2 h. Después de otra etapa de lavado con PBS se permeabilizan las células con Triton-X100 (Sigma; al 0.25% en PBS) durante 5 min sobre hielo, y seguidamente se incuban con una solución de Pl (Sigma; 10 g/ml) y RNAsa (Serva; 1 mg/ml) en la relación 9/1 durante al menos 20 min en la oscuridad.
La medición de ADN tiene lugar en un analizador Becton Dickinson FACS, con un láser de argón (500 mW, emisión 488 nm), la recopilación de datos y la evaluación de datos tiene lugar mediante el programa DNA Cell Quest (BD). Barrido de Cellomics Array Sean Se sembraron células NCI-H460 en placas de fondo plano de 96 pocilios (Falcon) en Medio RPMI 1640 (Gibco) con suero fetal de ternero al 10% (Gibco) con una densidad de 2.000 células por pocilio, y se incubaron durante la noche en una incubadora (a 37 °C y bajo 5 % de CO2). Las sustancias activas se añaden en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final de DMSO: 0.1%) a las células. Después de 42 h de incubación se retira el medio por succión, las células se fijan durante 10 min con solución de formaldehido al 4% y Tritón X-100 (1:200 en PBS) a TA, y al mismo tiempo se las permeabiliza, y seguidamente se las lava dos veces con una solución de BSA al 0.3 % (Calbiochem). Seguidamente tiene lugar la tinción del ADN mediante adición de 50 pUpocillo de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; Molecular Probes) en una concentración final de 300 nM durante 1 h a TA en la oscuridad. A continuación se lava cuidadosamente dos veces con PBS, se despegan las placas con láminas adhesivas negras y se analiza en Cellomics ArrayScan mediante el programa CellCycle BioApplication, y se visualiza y evalúa mediante Spotfire.
Tal como pudo demostrarse mediante tinción de ADN con subsiguiente análisis de FACS o de Cellomics Array Sean, la inhibición de la proliferación determinada por los compuestos conformes a la invención está mediada ante todo por errores en la segregación de cromosomas. Debido a la acumulación de segregaciones erróneas se llega a una poliploidía masiva, que en última instancia puede desembocar en una inhibición de la proliferación e inclusive en una apóptosis. En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I), sus isómeros y sus sales fisiológicamente aceptables, así como sus polimorfos, son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación excesiva o anormal de las células.
Las sustancias de la presente invención son quinasas inhibidoras Aurora. En virtud de sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus isómeros y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación excesiva o anómala de las células.
A enfermedades de este tipo pertenecen, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, HIV y sarcoma de Kaposi), inflamación y enfermedades autoinmunes (por ejemplo, colitis, artritis, mal de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas), infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias, leucemia, linfoma y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y sarcomas), enfermedades cutáneas (por ejemplo, psoriasis), enfermedades basadas en hiperplasia que están caracterizadas por un aumento de la cantidad de células (por ejemplo, fibroblastos, hepatocitos, huesos y células de la médula ósea, cartílagos o células de la musculatura lisa o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia del endometrio); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia).
A modo de ejemplo, se pueden tratar las siguientes enfermedades cancerosas con compuestos conformes a la invención, pero sin estar limitados a ellos: tumores cerebrales tales como, por ejemplo, neurinomas acústicos, astrocitomas, tales como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplástico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor de hipósifis, tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (human growth hormón, hormona humana de crecimiento) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotrópica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasmas), tales como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma del simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del cuerpo carotídeo, tumores en el sistema nervioso periférico tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemona, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores en el sistema nervioso central tales como tumores de cerebro y de médula espinal; cáncer intestinal como, por ejemplo, carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores del duodeno; tumores de los párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer de páncreas o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón (carcinoma bronquial) tal como, por ejemplo, carcinomas bronquiales de células pequeñas (carcinomas de células de avena) y carcinomas bronquiales de células no pequeñas tales como carcinomas de epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de mama tal como, por ejemplo, carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocítico y carcinoma papilar; linfomas no Hodgkin (NHL) tales como, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin de baja malignidad (NHL) y mucosis fungoides; cáncer de matriz o carcinoma de endometrio o carcinoma del útero; síndrome de CUP (Cáncer of Unknown Primary); cáncer de ovario o carcinoma ovárico, tal como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de conducto biliar tal como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículos tal como, por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como, por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin (NHL), tales como leucemia linfática crónica, leucemia de células del pelo, inmunozitoma, plasmozitoma (mieloma múltiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zonas T, linfoblastoma anaplástico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe, tal como, por ejemplo, tumores de cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer de huesos tales como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, condromíxoidefibroma, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosínofílico, tumores de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, plasmocitoma, tumor de células gigantes, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza-garganta tales como, por ejemplo, tumores de labios, lengua, paladar, suelo bucal, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivares, faringe, fosas nasales, fosas paranasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado tal como, por ejemplo, carcinoma de células hepáticas o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias tales como, por ejemplo, leucemias agudas como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielocítica aguda (AML); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mielocítica crónica (CML); cáncer de estómago o carcinoma de estómago tales como, por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma celular de anillos cerrados, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma no diferenciado; melanomas tales como, por ejemplo, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso maligno y melanoma acrolentiginoso; cáncer de ríñones tal como, por ejemplo, carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer dé laringe o carcinomas de faringe tales como, por ejemplo, carcinomas nasorafíngeos, carcinomas orofaríngeos y carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma; cáncer de vagina o carcinoma vaginal; carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas, carcinomas en situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de glándula tiroides tales como, por ejemplo, carcinoma papilar, folicular y medular de tiroides, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma de células espinosas y carcinoma del epitelio escamoso de la piel; timonas, cáncer de uretra y cáncer de vulva.
Los nuevos compuestos pueden emplearse para la prevención, tratamiento a corto y largo plazo de las enfermedades precedentemente mencionadas, eventualmente también en combinación con radioterapia o con otros compuestos del "estado de la técnica" tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación de células, sustancias antiangiógenas, esteroides o anticuerpos.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas conformes a la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas.
Los productos quimioterapéuticos que pueden administrarse en combinación con los compuestos conformes a la invención, abarcan, sin estar limitados a ellos, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant, acetato de megestrol, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Aminoglutetimid, ace4tato de ciproterona, Finasterid, acetato de buserelina, Fludrocortinson, Fluoximesteron, Medroxiprogesterona, Octreotid), inhibidores de aromatasas (por ejemplo Anastrozol, Letrozol, Liarozol, Vorozol, Exemestan, Atamestan), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, Luprolid), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, "platelet derived growth factor" (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y "hepatocyte growth factor" (factor de crecimiento de hepatocitos), inhibidores son por ejemplo anticuerpos de "growth factor" (anticuerpos de factor de crecimiento), anticuerpos del "growth factor receptor" (receptor del factor de crecimiento) e inhibidores de tirosinquinasas tales como, por ejemplo, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib y Trastuzumab); antimetabolitos (p. ej. antifolatos, tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina, tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación, por ejemplo estramustina, mecloretamina, melfalano, clorambucilo, busulfano, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como, por ejemplo, carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tal como, por ejemplo, etoposid y etopofos, Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan, Mitoxantron) y diversos productos quimioterapéuticos tales como Amifostin, Anagrelid, Clodronat, Filgrastin, interferón alfa, Leucovorin, Rituximab, Procarbazin, Levamisol, Mesna, itotan, Pamidronat y Porfimer.
Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusión - zumos, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 - 90 % en peso, preferentemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día.
Se pueden obtener los comprimidos correspondientes por mezcladura del o de los principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tal como almidón o gelatina, lubricantes tal como estearato de magnesio o talco y/o agentes para lograr un efecto de depósito tal como carboximetilcelulosa, acetato- ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden constar también de varias capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, la envoltura de la gragea puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes arriba mencionados en el caso de los comprimidos.
Los jugos de los principios activos o las combinaciones de principios activos según la invención también pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un mejorador del sabor, por ejemplo aromatizantes tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la manera habitual, por ejemplo añadiendo isoton izantes, conservantes tales como p- hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetracético, utilizando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo emplearse, en el caso de utilizar agua como agente de dilución, eventualmente disolventes orgánicos tales como inductores de disolución o, respectivamente, disolventes auxiliares, y se envasan en frascos o ampollas para inyección o frascos para infusión.
Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos, o bien combinaciones de principios activos, pueden ser preparadas, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, e incorporándolos en cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar supositorios apropiados, por ejemplo, mezclando con los vehículos previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej., harinas de piedra naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (p. ej. ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (p. ej. lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
La aplicación se realiza de forma usual, con preferencia por vía oral o transdérmica, con preferencia especial por vía oral. En el caso de la aplicación oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, además de los vehículos mencionados, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, con preferencia almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para la formación de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas los principios activos pueden llevar mezclados, además de los aditivos anteriormente citados, diferentes correctores de sabor o colorantes.
Para el caso de la aplicación parenteral, se pueden usar soluciones de los principios activos empleando materiales de soporte líquidos apropiados.
La dosificación para la aplicación intravenosa se encuentra en 1 -1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 - 500 mg por hora.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse eventualmente de las cantidades citadas, y ciertamente en función del peso corporal o, respectivamente del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación del mismo y del momento e intervalo con el cual tiene lugar la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos se tenga que sobrepasar el límite máximo anteriormente citado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido principio activo según fórmula (1 ) 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados.
B Comprimidos por comprimido sustancia activa según fórmula (1) 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente triturado, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezclan y se comprime la mezcla para formar comprimidos de tamaño apropiado.
CJ Solución en ampollas principio activo según fórmula (1) 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve al pH propio o, eventualmente, a pH 5.5 - 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotonificante. La solución obtenida se filtra sin pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que luego se esterilizan y se funden. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES en la cual R es hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo 03.10, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-15 y heteroarilo de 5-15 miembros; y R2 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionado del grupo consistente en arilo Ce-is y heteroarilo de 5-15 miembros, y R3 es un radical, eventualmente sustituido con uno o varios R5, seleccionados del grupo consistente en alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-15 y heteroarilo de 5-12 miembros, y R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o Rb, y R5, en cada caso independientemente uno de otro, es un radical seleccionado del grupo consistente en Ra, Rb y Ra sustituido con uno o varios Rb y/o Rc, iguales o distintos; y cada Ra está seleccionado, independientemente uno de otro, del grupo consistente en alquilo, Ci-6, alquenilo, C2-6, alquinilo, C2-6, cicloalquilo, C3- 0, cicloalquil, C -io-alquilo, arilo, C6-16, aril, C7.i6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros;, cada Rb es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en =0, -0RC, haloalquiloxi Ci.3l -OCF3, =S, -SRC, =NR°, =NORc, =NNRCRC, =NN(R9)C(0)NRcRc, -NRCRC, -ONRcRc, - N(ORc)Rc, -N(R9)NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2NRcRc, - OS(0)Rc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2OR°, -OS(0)NRcRc, -OS(0)2NRcRc, -C(0)Rc, - C(0)ORc, -C(0)SRc, -C(0)NRcRc, -C(0)N(R9)NRcRc, -C(O)N(R9)ORc, - C(NR9)NRCRC, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)SRc, -OC(0)NRcRc, -OC(NR9)NRcRc, -SC(0)Rc, -SC(0)ORc, -SC(O)NRcRc, - SC(NR9)NRCRC, -N(R9)C(0)Rc, -N[C(0)Rc]2, -N(OR9)C(0)R°, -N(R9)C(NR9)R°, -N(R9)N(R9)C(0)Rc, -N[C(0)Rc]NRcRc, -N(R9)C(S)RC, -N(R9)S(0)Rc, -N(R9)S(0)ORc, -N(R9)S(0)2Rc, -N[S(0)2Rc]2, -N(R9)S(0)2ORc, -N(R9)S(0)2NRcRc, -N(R9)[S(0)2]2Rc, -N(R9)C(0)OR°, -N(R9)C(0)SRc, -N(R9)C(0)NRcRc, -N(R9)C(0)NR9NRcRc, -N(R9)N(R9)C(0)NRcRc, -N(R9)C(S)NRCRC, -[N(R9)C(0)]2Rc, -N(R9)[C(0)]2Rc, -N{[C(0)]2Rc}2, -N(R9)[C(0)]2ORc, -N(R9)[C(0)]2NRcRc, -N{[C(0)]2ORc}2, -N{[C(0)]2NRcRc}2, -[N(R9)C(0)]2ORc, -N(R9)C(NR9)ORc, -N(R9)C(NOH)Rc, -N(R9)C(NR9)SRC y -N(R9)C(NR9)NRCR°, cada Rc es, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo 03.10, cicloalquil C^-n-alquilo, arilo C6-io. aril CM6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rd es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en =0, -0Re, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(R9)C(0)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(R9)NReRe, halógeno, -CF3) -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2l -N3, -S(0)Re, -S(0)ORe, -S(0)2Re, -S(0)2ORe, -S(0)NReRe, -S(0)2NReRe, -OS(0)Re, -OS(0)2Re, -OS(0)2ORe, -OS(0)NReRe, -OS(0)2NReRe, -C(0)Re, - C(0)ORe, -C(0)SRe, -C(0)NReRe, -C(0)N(R9)NReRe, -C(0)N(R9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)SRe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)NReRe, -SC(0)Re, -SC(0)ORe, -SC(0)NReRe, -SC(NR9)NReRe, -N(R9)C(0)Re, -N[C(0)Re]2, -N(OR9)C(0)Re, - N(R9)C(NR9)Re, -N(R9)N(R9)C(0)Re, -N[C(0)Re]NReRe, -N(R9)C(S)Re, -N(R9)S(0)Re, -N(R9)S(0)ORe, -N(R9)S(0)2Re, -N[S(0)2Re]2, -N(R9)S(0)2ORe, -N(R9)S(0)2NReRe, -N(R9)[S(0)2]2Re, -N(R9)C(0)ORe, -N(R9)C(0)SRe, - N(R9)C(0)NReRe, -N(R9)C(0)NR9NReRe, -N(R9)N(R9)C(0)NReRe, N(R9)C(S)NReRe, -[N(R9)C(0)]2Re, -N(R9)[C(0)]2Re, -N{[C(0)]2Re}2, - N(R9)[C(0)]2ORe, -N(R9)[C(0)]2NReRe, -N{[C(0)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(R9)C(0)]2ORe, -N(R9)C(NR9)ORe, -N(R9)C(NOH)Re, -N(R9)C(NR9)SRe y -N(R9)C(NR9)NReRe, cada Re es, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 iguales o distintos, seleccionado del grupo consistente en alquilo 0 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquil C^n-alquilo, arilo Ce-??, aril Cy.ie-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros, cada Rf es un radical adecuado y, en cada caso independientemente uno de otro, se selecciona del grupo consistente en halógeno, -CF3 y -NR9R9, y cada R9 es, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C4- -alquilo, arilo C6-io, aril C7-i6-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heteroarilalquilo de 6-18 miembros, eventualmente en forma de sus profármacos, sus tautomeros, sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, con la condición de que, para el caso de que R3 sea fenilo, éste está sustituido al menos con un Rb, y con la condición de que no estén incluidos 3-(Z)-{1-[4-(piperdin-1-¡l-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(pirrol-1- il)-2-indolinona y 3-(Z)-{1 -[4-(piperidin-1 -il-metil)-anilino]-1 -fenil-metiliden}-6- (pirrolidin-1 -il)-2-indolinona.
  2. 2. - Compuestos según la reivindicación 1 , en donde R3 es arilo C6-15 o heteroarilo de 5-12 miembros.
  3. 3. - Compuestos según la reivindicación 2, en donde R3 es fenilo, el cual está sustituido al menos con un Rb.
  4. 4. - Compuestos según la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona del grupo consistente en furano, pirazol, piridina, pirimidina y pirazina.
  5. 5. - Compuestos según las reivindicaciones 2 a 4, en donde R4 es hidrógeno.
  6. 6. - Compuestos según la reivindicación 1 , en donde R3 es alquilo C^, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6- 7. - Compuestos según la reivindicación 6, en donde R3 es alquinilo
  7. C2-6-
  8. 8. - Compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es fenilo.
  9. 9. - Compuestos según la reivindicación 8, en donde R2 significa fenilo no sustituido.
  10. 10. - Compuestos - o sus sales de eficacia farmacéutica - según una de las reivindicaciones 1 a 9 para utilizar como medicamentos.
  11. 11. - Compuestos - o sus sales de eficacia farmacéutica - según una de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento con acción antiproliferativa.
  12. 12. - Preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con excipientes y/o vehículos usuales.
  13. 13. - Uso de compuestos de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
  14. 14. - Preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos otra sustancia activa citostática o citotoxica distinta de la fórmula (1), eventualmente en forma de sus profármacos, sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
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TW (1) TW201011002A (es)
UY (1) UY32010A (es)
WO (1) WO2010012747A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20130004481A1 (en) * 2011-01-12 2013-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
US20130122005A1 (en) 2011-10-27 2013-05-16 Paul Adam Anticancer combination therapy
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US20150005353A1 (en) * 2012-02-10 2015-01-01 Virginia Commonwealth University 3-(2-amino-ethyl)-alkylidene)-thiazolidine-2,4-dione and 1-(2-amino-ethyl)-alkylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as selective sphingosine kinase 2 inhibitors
WO2014009318A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-{3-[1 -(4-dimethylaminomethyl-phenylamino)-1 -phenyl-meth-(z)-ylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1 h-indol-6-yll-propynoic acid ethylamide and its use in the treatment of cancer
WO2014009319A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives anticancer compounds
EP2951170B1 (en) 2013-02-04 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
AU2014243869A1 (en) * 2013-03-13 2015-09-24 Boston Biomedical, Inc. 3-(aryl or heteroaryl) methyleneindolin-2-one derivatives as inhibitors of cancer stem cell pathway kinases for the treatment of cancer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1115704T3 (da) 1998-09-25 2003-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituerede indolinoner med inhiberende virkning for forskellige kinaser og cyclin/CDK komplekser
DE19924401A1 (de) * 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP3952369B2 (ja) 1999-08-27 2007-08-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
DE10117204A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
PE20040701A1 (es) 2002-07-23 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de indolinona sustituidos en posicion 6 y su preparacion como medicamentos
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007122219A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3- (aminomethyliden) 2-indolinone derivatives and their use as cell proliferation inhibitors
EP1870400A1 (en) 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
UY31984A (es) * 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-(3,4-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamidas N-sustituidas y de 2-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamidas N-sustituidas.
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
CA2730711A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Amgen Inc. Asymmetric process for making substituted 2-amino-thiazolones
NZ590558A (en) 2008-07-29 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Int 5-alkynyl-pyrimidines

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Publication number Publication date
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UY32010A (es) 2010-02-26
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