JPH11508906A - 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ 阻害剤である置換複素芳香族化合物、特に置換キノリンおよびキナゾリンに関する。これらの製造法、このような化合物を含む医薬組成物、および例えば乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、神経系疾患、および癌の治療におけるそれらの医薬品における使用。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 本発明は、一連の置換複素芳香族化合物、それらの製造法、それらを含む医薬 組成物、およびそれらの医薬における使用に関する。特に、本発明は、タンパク 質チロシンキナーゼ抑制を示すキノリンおよびキナゾリン誘導体に関する。 タンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長および分化の調節に関与する各種タ ンパク質における特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F．Wilks，Pro gress in Growth Factor Research，1990(2)，97-111)。チロシンキナーゼは、 成長因子レセプター（例えば、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒおよびｅ ｒｂＢ−２）または非レセプター（例えば、ｓｒｃ、ｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼ として広く分類することができる。例えば、過剰発現または突然変異によるこれ らのキナーゼの多くの不適または不制御活性化、すなわち異常なチロシンキナー ゼ活性は、制御されない細胞成長を生じることが示されている。 ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｓｒｃ、ｐ５６ｌｃｋ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、 およびｚａｐ７０のようなタンパク質チロシンキナーゼの異常活性が、ヒトの悪 性病変に関与してきた。例えば、異常なＥＧＦ−Ｒ活性は、頭部および首部の含 に関与しており、異常なｃ−ｅｒｂＢ−２活性は、胸部、卵巣、非小細胞肺、膵 臓、胃および結腸癌に関与している。従って、タンパク質チロシンキナーゼの阻 害剤は、前記のような腫瘍の治療を提供するであろう。 異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性は、様々な他の疾患、例えば乾癬(Dvi r et al.，J．Cell Biol.，1991，113，857-865)、線維症、アテローム性動脈硬 化症、再狭窄(Buchduger et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1991，92，225 8-2262)、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、臓器移植拒絶反応(Klausner and Samelson，Cell，1991，64，875-878)、炎症(Berkois，Blood，1992，79(9)，24 46-2454)、血栓症(Salari et al,，FEBS，1990，263(1)，104-108)、および神経 系疾患(Ohmichi et al.，Biochemistry，1992，31，4034-4039)にも関与して来 た。これらの疾患に関与する特異的チロシンキナーゼの阻害剤、例えば再狭窄に おけるＰＤＧＦ−γ、および乾癬におけるＥＧＦ−γは、これらの疾患の新規な 治療法へ道を開くものであろう。Ｐ５６ｌｃｋおよびｚａｐ７０は、Ｔ細胞が過 活性である疾患条件、例えば慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー、喘 息および移植片拒絶反応で存在が示されている。 公表された欧州特許第０５２０７２２号、０５６６２２６号、０６０２８５１ 号、０６３５４９８号および０６３５５０７号明細書には、癌の治療に用いられ るキナゾリン誘導体およびそれらの製造が開示されている。上記引用文献は、一 般に細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要なレセプターチロシンキ ナーゼが胸部癌のような普通のヒト癌に存在することが多いことを指摘している （Sainsbury et al.，Brit．Ｊ．Cancer，1988，58,458）。これらの引用文献は 、チロシンキナーゼ活性は正常細胞でも希に検出されることを述べており、レセ プターチロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の成長の阻害剤として重 要であることが示唆されている(Yaish et al.，Science，1988，242，933)。従 って、上記の引用文献は、チロシンキナーゼを阻害するキナゾリン誘導体を提供 する共通の目的を有しており、キナゾリン誘導体は、広範囲の癌に対して抗癌活 性を有することを予見している。 チロシンキナーゼのこのような広汎なスペクトル阻害は、腫瘍の治療に最適と はならないことがあり、場合によってはチロシンキナーゼが細胞成長の正常な調 節に重要な役割を提供しているので、患者にとって有害となることさえある。 欧州特許第０６０２８５１号明細書には、式(1) （上記式中、 ｍは１、２または３であり、 それぞれＲ^Aはヒドロキシ、アミノ、ウレイド、ヒドロキシアミノ、トリフルオ ロメトキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および（１〜３ Ｃ）アルケンジオキシを包含し、 Ｑは１または２個の窒素原子を含み、場合によっては窒素、酸素または硫黄から 選択される別のヘテロ原子を含む９または１０員の二環性の複素環残基であるか 、またはＱは９または１０員の二環性のアリール残基であり、複素環またはアリ ール残基は場合によってはハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、カ ルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア ルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、および（２〜４Ｃ）アル カノイルアミノから選択される１または２個の置換基を有する）のキナゾリン誘 導体が開示されている。 欧州特許出願第０５２０７２２Ａ号明細書には、抗腫瘍活性を有しかつ式(2) （上記式中、例えば Ｒ^Aは水素、トリフルオロメチルまたはニトロであり、 ｎは１であり、 Ｒ^Bはハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル 、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（ （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキ ルスルフィニルまたは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルである） を有するキナゾリン誘導体のクラスが開示されている。これらの化合物は、ＥＧ Ｆチロシンキナーゼレセプターおよび他の不特定のチロシンキナーゼの阻害剤で あることが述べられている。 欧州特許第０５６６２２６Ａ号明細害には、式(3) （上記式中、 ｍは１、２または３であり、 それぞれのＲ^Aはヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルバモイル、ウレイド、 （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、（１〜 ４Ｃ）アルキルアミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシアミノ、トリフルオロ メトキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および（１〜３Ｃ ）アルケンジオキシであり、 ｎは１または２であり、 それぞれのＲ^Bは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、アミノ、 ニトロ、シアノ、および（１〜４Ｃ）アルキルを包含する） のキナゾリン誘導体が開示されている。 欧州特許第０６３５４９８号明細書には、式(4) （上記式中、 Ｒ¹はヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１ 〜４Ｃ）アルキルアミノ、およびジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノを包含し 、Ｒ²は独立してヒドロキシ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ） アルコキシ、または（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノを包含し、 ｎは１、２または３であり、 Ｒ³はハロゲノである） のキナゾリンが開示されている。 欧州特許第０６３５５０７号明細書には、式(5) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は一緒になって少なくとも１個のヘテロ原子を含む特定の場合によ っては置換された基を形成して、５または６員環を形成するようになり、 Ｒ³は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４ Ｃ）アルコキシジ−［［１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、または（２〜４Ｃ）アル カノイルアミノを包含する） の三環性誘導体が開示されている。 しかしながら、ＥＧＦレセプターの選択的阻害は、Fry et al．によって開示 されている(Science．265，1093(1994))。この引用文献には、式 の化合物がピコモル濃度でＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの選択性の極めて 高い阻害剤であり、一方他のチロシンキナーゼをマイクロモル以上の濃度だけで 阻害することが開示されている。しかしながら、ＥＧＦ以外のチロシンキナーゼ の阻害において選択的である化合物はまったく開示されていない。 従って、本発明の−般的目的は、タンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒 介される疾患の治療、特に上記疾患の治療に好適な化合物を提供することである 。腫瘍の治療の他に、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒介 される他の疾患を適当なタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害によって効果的 に治療することができることを考察するものである。 本発明のもう一つの目的は、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−４、ｃ−ｓｒ ｃ、ｐ５６ｌｃｋ、ＥＧＦ−Ｒ、ｆｙｎ、ｃｄｋ２、ＰＤＧＦ−Ｒ、およびｚａ ｐ７０タンパク質チロシンキナーゼのようなタンパク質チロシンキナーゼを優先 的に阻害する化合物を提供することである。換言すれば、本発明は、タンパク質 チロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患を適当なタンパク質チロシンキナ ーゼ活性を優先的に阻害することによって効果的に治療を行うことができること を考察するものである。 本発明の更にもう一つの目的は、受容者で望ましくない副作用が極めて少なく なるタンパク質チロシンキナーゼ関連疾患の治療に有用な化合物を提供すること である。 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療に用い ることができ、特に抗癌特性を有するある種のキノリンおよびキナゾリン誘導体 に関する。更に詳細には、本発明の化合物は、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｅｒｂＢ −４、ＥＧＦ−Ｒ、ｃ−ｓｒｃ、ｐ５６ｌｃｋ、ｆｙｎ、ｃｄｋ２、ＰＤＧＦ− Ｒ、およびｚａｐ７０のようなタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であ り、これによって特定の病変組織を化学的に管理できる。 本発明は、特にヒト悪性疾患、例えば胸部、胃、卵巣、結腸、肺、および膵臓 腫瘍、特にｃ−ｅｒｂＢ−２によって誘導されるものを本発明の化合物を用いて 治療しようとするものである。例えば、本発明は、ＥＧＦレセプターキナーゼに 優先してｃ−ｅｒｂＢ−２タンパク質チロシンキナーゼに対して高い活性を有し 、従ってｃ−ｅｒｂＢ−２によって誘導される腫瘍を治療できる化合物を包含す る。 更に詳細には、本発明は、比較的選択的に適当なタンパク質チロシンキナーゼ 活性を阻害し、可能性のある副作用をできるだけ少なくすることによって、タン パク質チロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患を効果的に治療できること を考察する。 本発明のある種の化合物、例えば４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ ）−６，７−ジメトキシキナゾリンおよび４−（１−ベンジル−５−インドリル アミノ）−キナゾリンは、ｃ−ｅｒｂＢ−２に対してほとんど活性を示さずかつ このチロシンキナゾリンに対して選択性を示さない従来技術の化合物とは対照的 にＥＧＦよりｃ−ｅｒｂＢ−２に対して選択性が高いという意外な利点を有する 。 上記の場合に、４−（５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン は、それがｃ−ｅｒｂＢ−２を阻害する程度よりもずっと強くＥＧＦを阻害し、 ｃ−ｅｒｂＢ−２活性は比較的少ない。本出願人は、一または二環系の適当な置 換により、従来技術から予想されるものとは正反対のチロシンキナゾリン選択性 を示す本発明の化合物を合成することができ、本発明の化合物の活性は更に有利 な特徴を提供することを見出だした。この理由により、これらの化合物は、多く の疾患、特に上記のｃ−ｅｒｂＢ−２によって誘導される腫瘍の治療に用いるこ とができることが期待される。 従って、本発明は、式(I) （上記式中、 Ｘは、ＮまたはＣＨであり、 Ｙは、Ｗ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＷまたはＷであり、但し、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ 但し、ｍは０、１または２）、またはＮＲ^a（但し、Ｒ^aは水素またはＣ_{1 〜8}アル キル基）であり、 Ｕは、５〜１０員の一または二環系であって、１個以上の炭素原子が場合によっ てはＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており 、この環系は少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁶基によって置換され、か つ場合によっては少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁴基によって置換され ており、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^{3 ′}は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリ フルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキ シ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシ、Ｃ_{4 〜8}アルキルシクロアルコキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコ キシカルボニル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アル キル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシアミノ、Ｃ_{2 〜4}アル カノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、ピロ リジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_{1 〜4} アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_{1 〜8}アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_{1 〜 4} アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハ ロゲノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜}４アルキル、Ｃ_{2 〜4}アルカノイル オキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、カルボニル−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、カルバモイル− Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｎ，Ｎ− ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、アミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ− Ｃ_{1 〜4}アルキル、ピペリジノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、モルホリノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、 ピペラジン−１−イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、４−Ｃ_{1 〜4}アルキルピペラジン−１− イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アル キルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アル キルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}ア ルキル、フェノキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、アニリノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、フェニルチ オ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、シアノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、 ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、 Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アル コキシ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイ ル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルコ キシ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイル オキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}ア ルカノイルオキシ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキ シ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、フェニルチオ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ピペリジ ノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ピペラジニル−１−イ ル−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、４−Ｃ_{1 〜4}アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ_{2 〜4}アル コキシ、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ 、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4} アルキルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカ ルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、Ｎ− Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}ア ルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ 、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ −Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4} アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、フェニルチオ−Ｃ_{2 〜4} アルキルアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド 、３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソ ピロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4} アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アル コキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、カルバモイル−Ｃ_{2 〜4} アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイ ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイル アミノ、アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}ア ルカノイルアミノ、またはジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイル アミノから選択され、上記ベンズアミドまたはベンゼンスルホンアミド置換基、 またはＲ¹置換基上の任意のアニリノ、フェノキシまたはフェニル基は、場合に よっては１または２個のハロゲノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{1 〜4}アルコキシ置換 基を有することができ、または Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ^{3 ′}の任意の隣接する対は、−緒になって場合によって は置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、 それぞれのＲ⁴は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、Ｃ_{1 〜 4} アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4} アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル ］カルバモイル、カルバモイル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ 、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{1 〜4} アルコキシであり、 それぞれのＲ⁶は、独立して基ＺＲ⁷（式中、Ｚは（ＣＨ₂）_p基を介してＲ⁷に結 合し、但し、ｐは０、１または２であり、Ｚは基Ｖ（ＣＨ₂）、Ｖ（ＣＦ₂）、（ ＣＨ₂）Ｖ、（ＣＦ₂）Ｖ、Ｖ（ＣＲＲ′）、Ｖ（ＣＨＲ）またはＶであり、Ｒお よびＲ′はそれぞれＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｖは０、１または２個の炭素 原子を含むヒドロカルビル基、カルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、スルホンアミド、ア ミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、またはＮＲ_bであり、但しＲ^bは水素であるか、またはＲ^b はＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ⁷は、場合によっては置換されたＣ_{3 〜6}シクロアル キルであるか、または場合によっては置換された５、６、７、８、９、または１ ０員の炭素環または複素環残基である）であるか、または Ｒ⁶は基ＺＲ⁷（式中、ＺはＮＲ^bである）であり、ＮＲ^bとＲ⁷とが一緒になって 場合によっては置換された５、６、７、８、９または１０員の炭素環または複素 環残基を形成する）の化合物、または薬学上許容可能なその塩を提供する。 １つの態様において、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、それぞれアミノ、水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシＣ_{1 〜8}アルキル チオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノから選択され、またはＲ¹とＲ²、またはＲ¹とＲ³が 一緒になって場合によっては置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキ シ基を形成し、Ｒ^{3 ′}は水素であり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}］アミノ、ニトロまたはトリフルオ ロメチルであり、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{1 〜4}アルコキシであり、 Ｚは、存在しないか、またはＣＨ₂、酸素、Ｓ（Ｏ）_m（但し、ｍは０、１または ２）、またはＮＲ^b（但し、Ｒ^bはＣ_{1 〜4}アルキル）であり、 Ｒ⁷は、場合によっては置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、ジオキソラ ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェニ ルメルカプト、またはベンジルメルカプト基であり、好ましくはフェニル、フル オロフェニル、ピリジル、１，３−ジオキソラニル、またはベンジル基である。 基Ｚがない場合には、Ｒ⁶＝Ｒ⁷である。 もう一つの態様では、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、それぞれヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシから選択されるか、または隣接する対が一緒 になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^{3 ′}は水素で ある。 もう一つの態様では、Ｒ⁶は、Ｕが二環性基である場合には、Ｙから離れた環 にある。 もう一つの態様では、ＸはＮである。 もう一つの態様では、ＹはＮＲ^b、ＮＲ^b（ＣＨ₂）または（ＣＨ₂）ＮＲ^bであ り、好ましくはＹはＮＲ^bである。 複素環基は、飽和、不飽和または芳香族性であってもよくかつ独立して１また は２個のヘテロ原子をそれぞれの環に含む１または２個の環を含んでなる。 炭素環基は、独立して飽和、不飽和または芳香族性であってもよくかつ炭素お よび水素だけを含む１または２個の環を含んでなる。 好ましくは、Ｘは窒素である。 好ましくは、Ｙは基ＮＲであって、Ｒが水素またはメチル、好ましくは水素で あるものである。 好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、メチルのようなＣ_{1 〜4}アルキル、 またはメトキシのようなＣ_{1 〜4}アルコキシである。 好ましくは、Ｒ³およびＲ^{3 ′}は独立して水素、メチルまたはメトキシである。 好ましくは、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、またはメチルであり、好ましくはＲ⁴は水 素である。 好ましくは、Ｒ⁵は水素またはメチルである。 好ましくは、Ｒ⁶はフェニル、フルオロフェニル、フェネチル、ベンジル、ピ リジル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキ シ、または１，３−ジオキソラニルである。 一または二環系を構成する環の一方または両方は、芳香族性または非芳香族性 であってよい。Ｒ⁴およびＲ⁶基は、環系の炭素原子またはヘテロ原子によって この環系に結合することができる。環系自身は、炭素原子またはヘテロ原子によ ってキノリンまたはキナゾリン骨格の４−位に結合している架橋基Ｙに結合する ことができる。Ｒ⁴およびＲ⁶基は、Ｕが二環系である場合には、いずれの環に結 合することもできるが、これらの基は、このような場合に架橋基Ｙに結合してい ない環に結合するのが好ましい。 最終的にキノリンまたはキナゾリンの４−位に結合している好適な一または二 環性基Ｕの例としては、イソインデニル、インデニル、インダニル、ナフチル、 １，２−ジヒドロナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロ リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、２Ｈ− ピラニル、チオフェニル、１Ｈ−アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、アゾ シニル、２Ｈ−オキソシニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チアナフテニル 、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリジ ニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリ ル、１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ベンズオキ サゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリ ル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサ ゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］ イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］ イソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾ［ ｃ］［１，２，３］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾ リル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾリル、キノリル、１，２−ジヒド ロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ キサリニル、フタラジニル、４Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル、２，３−ジヒ ドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンズチアジニル、 または２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルが挙げられる。 好ましくは、Ｕは、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインド リニル、１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ− ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、または１ Ｈ−ベンゾトリアゾリル基である。 好ましくは、５、６、７、８、９または１０員複素環残基は、フラン、ジオキ ソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン 、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チア ゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾ リン、キノリン、およびイソキノリンからなる群から選択される。 好ましくは、５、６、７、８、９または１０員炭素環残基は、フェニル、ベン ジル、インデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、および／またはシクロヘプチルからなる群から選択される。 ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。 ３個以上の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖状、分岐状または環化していて もよい。 一つの態様において、炭素環または複素環残基の任意の置換基であって、上記 残基の任意の利用可能な位置に存在することができるものは、 （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＣ_{1 〜4}アルキル、（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m−Ｃ_{3 〜6}シクロアル キル、（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｒ⁸、 （ＣＨ₂）_qＯＲ⁸、（ＣＨ₂）_qＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、（ＣＨ₂ ）_qＣＯＲ⁸、（ＣＨ₂）_qＲ⁸、ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳ（Ｏ）_mＲ⁸ （式中、ｑは０〜４の整数であり、ｍは０、１または２である） からなる群から選択される。 Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、ア リール、５−または６−員の飽和または不飽和複素環であって、同一でも または異なっていてもよく、複素環が２個の隣接ＯまたはＳ原子を含まないとい う条件でＮ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含むものからな る群から選択される。 もう一つの態様では、炭素環または複素環残基の任意の置換基は、モルホリン 、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、 オキソチオランおよびその酸化物、ジチオランおよびその酸化物、ジオキサン、 ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフラン、ピロール 、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキ サゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールからなる群から選択される 。 炭素環または複素環残基および他の場合によって置換された他の基についての 任意の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチ オ、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニル、カルボン酸塩、およびＣ_{1 〜4}アルコキシカルボ キシルが挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の好ましい化合物としては、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドリル−５−アミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−インダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジエトキシキナゾリン 、 ４−［１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル］−５−インダ ゾリルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−フェニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナ ゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（１−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（２−（２−ピリジル）−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジルスルホニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、および それらの塩、特にそれらの薬学上許容可能な塩 が挙げられる。 本発明の特に好ましい化合物としては、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、および それらの薬学上許容可能な塩 が挙げられる。 式(I)のある種の化合物は非対称炭素原子を含んでいるので、光学異性体とし て存在することができる。個々の異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲 内に包含される。同様に、式(I)の化合物は、式に示したもの以外の互変異性形 態で存在することができると解釈される。 本発明の化合物の塩は、式(I)の化合物中の窒素から誘導される酸付加塩であ ることがある。治療活性は、本発明において定義される本発明の化合物から誘導 される残基に存在し、他の成分の同一性は余り重要ではないが、治療および予防 目的には、それは患者にとって薬学上許容可能なものであるのが好ましい。薬学 上許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、 硝酸および硫酸のような鉱酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン 酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク 酸、およびメタンスルホン酸およびアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンス ルホン酸のような有機酸から誘導されるものが挙げられる。 もう一つの態様では、本発明は、式(I)の化合物の製造法であって、式(II) の化合物を、式(III) ＵＹＨ (III) （上記式中、 Ｌは脱離基であり、 Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＲ¹〜Ｒ⁶は、上記で定義した通りである） の化合物と反応させる段階を含んでなる方法を提供する。好適な脱離基は当業者 には周知であり、例えばハロおよびスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ 、メタンスルホニルオキシおよびトルエン−ｐ−スルホニルオキシが挙げられる 。 反応は、塩基、例えばトリエチルアミンのような有機アミン、または炭酸、水 素化または水酸化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、 水素化物または水酸化物の存在下で行なわれる。 式(I)の化合物は、この方法から、酸ＨＬ（但し、Ｌは上記で定義した通りで ある）を有する塩の形態で、またはこの塩を上記で定義した塩基で処理すること によって遊離塩基として得ることができる。 化合物(II)および(III)の製造は、当業者には周知である。 上記の事柄に加え、式(I)の化合物は、適当な化学的方法を用いる適当な置換 基または複数の置換基の化学変換によって式(I)のもう一つの化合物に転換する ことができる（例えば、J．March「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry) 」第III版、Wiley Interscience、１９８５年を参照されたい）。 例えば、アルキルまたはアリールメルカプト基を含む化合物は、有機過酸化物 （例えば、ベンゾイルペルオキシド）または適当な無機酸化剤（例えば、OXONE 化することができる。 ニトロ置換基を含む化合物は、例えば水素および適当な触媒（他の影響を受け やすい基がない場合）を用いることによって、またはラネーニッケルおよびヒド ラジン水和物を用いることによって相当するアミノ化合物に還元することができ る。 アミノまたはヒドロキシ置換基は、適当な条件下で酸塩化物または無水物を用 いてアシル化することができる。同様に、アセテートまたはアミド基は、希塩基 水溶液で処理することによって、それぞれヒドロキシまたはアミノ化合物に開裂 することができる。 また、アミノ置換基をトリホスゲンおよびもう一つのアミン（例えば、アンモ ニア水溶液、ジメチルアミン）と反応させると、尿素置換生成物が得られる。 アミノ置換基は、ギ酸および水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させること によってジメチルアミノ置換基に転換することもできる。 本発明は、医療、特にヒト悪性疾患および上記の他の疾患のような異常なタン パク質チロシンキナゾリン活性によって媒介される疾患の治療に用いられる式(I )の化合物、および薬学上許容可能なその塩（以後「活性成分」と表す）も提供 する。これらの化合物は、胸部、卵巣、非小細胞肺、膵臓、胃および結腸癌のよ うな異常ｃ−ｅｒｂＢ−２活性によって惹起される疾患の治療に特に有用である 。 本発明のもう一つの態様は、異常なタンパク質チロシンキナゾリン活性によっ て媒介される疾患に罹っているヒトまたは動物体の治療法であって、式(I)の化 合物または薬学上許容可能なその塩の有効量をヒトまたは動物の患者に投与する ことを含んでなる方法を提供する。 本発明のもう一つの態様は、治療に用いる目的での式(I)の化合物または薬学 上許容可能なその塩の使用を提供する。 本発明のもう一つの態様は、悪性腫瘍の治療のための医薬品の製造における式 (I)の化合物または薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。 本発明のもう一つの態様は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症 の治療のための医薬品の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学上許容 可能な塩の使用を提供する。 本発明のもう一つの態様は、式(I)の１種類以上の化合物、または１種類以上 のその薬学上許容可能な塩を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含 んでなる医薬処方剤を提供する。 本発明の化合物または塩は新規化学薬品として投与することが可能であるが、 それらを医薬処方剤の形態にするのが好ましい。 本発明のもう一つの態様によれば、少なくとも１種類の式(I)の化合物または その薬学上許容可能な塩を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤー、希釈剤ま たは賦形剤と共に含んでなる医薬処方剤が提供される。 医薬処方剤は、単位投与量当たり活性成分を所定量含む単位投与形態で提供す ることができる。このような単位は、治療を行なう疾患、投与経路、および患者 の年齢、体重および状態によって変わるが、例えば式(I)の化合物０．５ｍｇ〜 １ｇ、好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができる。 医薬処方剤は、任意の適当な経路、例えば経口（口腔または舌下など）、直腸 、鼻内、局所（口腔、舌下または経皮など）、腟内、または非経口（皮下、筋肉 内、静脈内、または皮内など）経路による投与に適合させることができる。この よう な処方剤は、製薬の技術分野で知られている任意の方法によって、例えば活性成 分を１種類以上のキャリヤーまたは１種類以上の賦形剤と組み合わせることによ って製造することができる。 経口投与に適した医薬処方剤は、カプセルまたは錠剤、粉末または顆粒、水性 または非水性液体の溶液または懸濁液、食用フォームまたはホイップ、または水 中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのような個別単位とし て提供することができる。 経皮投与に適した医薬処方剤は、長期間患者の表皮と密着させたままにしてお く個別パッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutic al Research，3(6)，318（1986）に総括的に記載されているイオン浸透療法によ ってパッチから送出することができる。 局所投与に適した医薬処方剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末 、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油剤として処方すること ができる。 目、または口および皮膚のような他の外部組織の治療には、処方剤は、局所用 軟膏またはクリームとして塗布するのが好ましい。軟膏に処方すると、活性成分 は、パラフィン性または水と相溶性の軟膏基剤と共に用いることができる。ある いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームに 処方することができる。 目に局所投与するのに滴した医薬処方剤としては、活性成分を適当なキャリヤ ー、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。 口に局所投与するのに適した医薬処方剤としては、ロゼンジ、香錠、および含 嗽薬が挙げられる。 直腸投与に適した医薬処方剤は、座薬または浣腸として提供することができる 。 鼻内投与に適した医薬処方剤であって、キャリヤーが固形物であるものとして は、嗅ぎタバコを吸入するやり方で、すなわち鼻に近付けて固定した粉末の容器 から鼻通路を通る迅速な吸入によって投与する粒度が例えば２０〜５００ミクロ ンの範囲の粗い粉末が挙げられる。鼻内スプレーとしてまたは点鼻薬として投与 するためのキャリヤーが液体の好適な処方剤としては、活性成分の水溶液または 油性溶液が挙げられる。 吸入による投与に適した医薬処方剤としては、微粒粉末またはミストが挙げら わ、これは様々な型の計量投与加圧エアゾール、噴霧器または吸入器によって発 生させることができる。 腟内投与に適した医薬処方剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ ースト、フォームまたはスプレー処方剤として提供することができる。 非経口投与に適した医薬処方剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、細菌成長抑制 剤、および処方剤を目的とする受容者の血液と等張にする溶質を含むことができ る水性または非水性の滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含むことがで きる水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。処方剤は、単位投与または複 数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル瓶で提供することができ、凍 結乾燥（凍結乾燥）条件で保存し、使用直前に注射用水等の滅菌液体キャリヤー を添加するだけでよい。即席の注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および 錠剤から製造することができる。 好ましい単位投与処方剤は、活性成分の前記一日投与量または分割投与量、ま たはその適当な画分を含むものである。 上記の成分の他に、処方剤は、問題とする処方剤の種類に留意して当該技術分 野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適するものとしては 香味料が挙げられる。 式(I)の化合物および塩は、以下において説明するように、タンパク質トロー チキナゾリンｃ−ｅｒｂＢ−２酵素の阻害による抗癌活性を有する。従って、本 発明の化合物は医学において有用であり、特にある種のヒトの悪性疾患、例えば 胸部、卵巣、非小細胞肺、膵臓、胃および結腸癌の治療に有用であることが明か となった。従って、本発明は、動物、例えばヒトの感染しやすい悪性疾患の治療 法であって、本発明の化合物または塩の治療上有効量を動物に投与することを含 んでなる方法を提供する。あるいは、医学において使用する、特に癌の治療に使 用する本発明の化合物または塩も提供される。 本発明は、式(I)の化合物またはその塩の、悪性腫瘍の治療のための薬剤の製 造のための使用も提供する。 本発明の化合物または塩で治療を必要とする動物は、通常は哺乳動物、例えば ヒトである。 本発明の化合物または塩の治療上有効量は、例えば動物の年齢および体重、治 療を必要とする精確な疾患およびその病状、処方剤の性質、および投与経路のよ うな多くの要因によって変化するものであり最終的には担当の医師または獣医の 最良によるものとなろう。しかし、新生物の成長、例えば結腸または胸部癌の治 療に対する本発明の化合物の有効量は、一般には１日当たり０．１〜１００ｍｇ ／ｋｇ受容者（哺乳動物）の体重の範囲であり、更に通常には１日当たり１〜１ ０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。従って７０ｋｇ成熟哺乳動物については、１日 当たりの実際量は通常は７０〜７００ｍｇとなり、この量は１日当たり１回の投 与で投与することができ、または更に通常には１日当たり数回（例えば、２、３ 、４、５または６回）の分割投与量で投与し、一日総投与量が同じになるように することができる。本発明の塩の有効量は、化合物自体の有効量の割合として決 定することができる。 本発明の幾つかの態様を、実施例としてだけ例示することにする。例示された 化合物について得られた物理データーは、これらの化合物の決定された構造と一 致している。 ＩＲスペクトルは、Perkin-Elmer 257グレーティング分光光度計またはBruker FS66 分光高度計で記録した。 １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３６０ＭＨｚでBruker WM 360-NMR 分光光度計ま たは２００ＭＨｚでのBruker AC200分光光度計で得られた。Ｊ値はＨｚで表して いる。 質量スペクトルは、Varian CH5D（ＥＩ）、Kratos Concept（ＥＩ）、またはK ratos Ms50（ＦＡＢ）測定装置で得た。 分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて、完全に特性決定を行なうた めに単離することはできなかった幾つかの中間体の純度を確かめ、反応の進行を 追跡した。特に断らない限り、これはシリカゲル(Merck Sllica Gel 60 F254)を 用いて行なった。 特に断らない限り、カラムクロマトグラフィは幾つかの化合物の精製のために 行ない、Merck Stlica Gel 60（品番１．０９３８５、２３０〜４００メッシュ ）および標記溶媒系を加圧下にて用いた。 ペトロールは、沸点画分が４０〜６０℃または６０〜８０℃の石油エーテルを 表す。 エーテルは、ジエチルエーテルを表す。 ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表す。 ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。 ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。中間体の製造 ４−クロロキナゾリン は、公表された方法に従って４−ヒドロキシキナゾリン（ 市販品）から製造した(J，Org．Chem.，27，958(1962))。４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン は、欧州特許出願第５６６２６６Ａ １号明細書(Zeneca Limited)に記載の手続きに従って、同様な方法で製造した。５−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドール は、公表された方法に 従って製造した（Chem．Ber.，102，1084-5(1969)）。５−アミノ−２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール は、公表された方法に 従って製造した(J．Med．Chem.，22，1113-8(1979))。５−アミノ−２−ベンジルベンズイミダゾール は、公表された方法に従って製造 した(J．Het．Chem,，23，1109-13(1986))。５−アミノ−１−ベンジルベンズイミダゾール は、公表された方法に従って製造 した(Khim．Geterotsikl，Soedin，7，1136-8(1971))。５−アミノ−１−ベンジルインダゾール は、公表された方法に従って製造した（ ＦＲ５６００ ６８．０１．０８）。５−アミノ−２−フェニルベンズイミダゾール は、公表された方法に従って製造 した(J．Org．Chem.，60，5678-82(1995))。５−アミノ−１−フェニルスルホニルインドール は、公表された方法に従って製 造した(J．Org．Chem.，55，1379-90(1990))。塩化＝２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル は、公表された方法に従って製造し た(J．Med．Chem.，37，2361-70(1994))。１−ベンジル−５−ニトロインドール 乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）を水酸化カリウム（４．２ｇ、０．０ ７４モル）（破砕ペレット）に加え、混合物を窒素雰囲気下にて５分間攪拌した 。次に、５−ニトロインドール（市販品）（３．０ｇ、０．０１９モル）を加え 、赤色混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を−１０℃に冷却し、 臭 化ベンジル（４．４ｍｌ、０．０３７モル）を徐々に加え、混合物を攪拌し、４ ０分間かけて室温まで加温した。次に、水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジエチ ルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（４×５０ｍｌ）で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて油状固形物を得た。過剰の臭化ベン ジルは、全体をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を４０〜６０ ペトロール（５０ｍｌ）で希釈した後、真空中でジエチルエーテルを徐々に除去 することによって除き、黄色固形物がペトロールに懸濁したものを得た。固形物 を濾過し、多量の４０〜６０ペトロールで洗浄し、乾燥して、１−ベンジル−５ −ニトロインドール（２．４ｇ、５１％）を黄色固形物として得た。融点１０２ 〜１０４℃、δＨ［²Ｈ₆］-ＤＭＳＯ８．５３（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ），８．００ （１Ｈ，ｄ，Ｊ９，６−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），７．６８（１Ｈ ，ｄ，Ｊ９，７−Ｈ），７．３６〜７．２０（５Ｈ，ｍ，２′−Ｈ，３′−Ｈ， ４′−Ｈ，５′−Ｈ，６′−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），５．５２（ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）。５−アミノ−１−ベンジルインドール １−ベンジル−５−ニトロインドール（０．５１ｇ、０．０２モル）を酢酸エ チル（２５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）との混合物に溶解したものを、１０ ％パラジウム／木炭（４５ｍｇ）に慎重に加えた。生成する懸濁液を、室温で１ 気圧の水素下で攪拌した。反応が完了したならば（ｔｌｃまたは水素の計算量の 吸収によって示される）、懸濁液をハイフローのパッドを介して濾過し、濾液を 蒸発乾固し、５−アミノ−１−ベンジルインドール（０．４０ｇ、９１％）を灰 白色固形物として得た。融点６６〜６８℃、δＨ［２Ｈ₆］−ＤＭＳＯ７．３０ 〜７．１２（６Ｈ，ｍ，２−Ｈ，２″−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６ ″−Ｈ），７．０８（１Ｈ．ｄ，Ｊ８，７−Ｈ），６．７０（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，６−Ｈ），６．１８（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），５ ． ２８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂）。５−ニトロ−３−ベンジルベンズイミダゾールおよび６−ニトロ−３−ベンジル ベンズイミダゾール ５−ニトロベンズイミダゾール（１ｇ、６．１３モル）を水酸化カリウムペレ ット（１ｇ、１８．３９ミリモル）を含むアセトン（２０ｍｌ）中で攪拌し、臭 化ベンジル（０．７３ｍｌ、６．１３ミリモル）で処理した。１時間後、混合物 を酸性にしてｐＨ約７として、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥抽出物 を蒸発し、クリーム状固形物（１．５６ｇ、１００％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２ ５４を得た。５−アミノ−３−ベンジルベンズイミダゾール ５−ニトロ−３−ベンジルベンズイミダゾールおよび６−ニトロ−３−ベンジ ルベンズイミダゾールの混合物（０．２５ｇ、０．９８７ミリモル）を酢酸エチ ル中で、パラジウム触媒（５０％ｗ／ｗＨ₂Ｏ、１０％／炭素、０．１ｇ）上で 室温および室圧で水素化した。（水素吸収量＝８１ｍｌ、理論量＝７１ｍｌ）。 混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Merck 9385 、３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１０ ０：８：１で溶出したところ、所望な異性体（核オーバーハウザー効果ｎｍｒに よって決定）を無色固形物（０．０８３ｇ、３８％）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ １）⁺２２４。１−ベンジル−５−ニトロインダゾールおよび２−ベンジル−５−ニトロインダ ゾール ５−ニトロインダゾールを、水酸化カリウムペレット（０．５１ｇ、９．０９ ０ミリモル）を含むアセトン（１０ｍｌ）中で攪拌して、臭化ベンジル（０．３ ７ｍｌ、３．０６５ミリモル）を滴加処理した。混合物を３時間攪拌した後、２ Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥した有機相を蒸発させて、 褐色固形物（０．７８ｇ、１００％）を得た。ｎｍｒは異性体混合物であること を示している。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２５４。５−アミノ−１−ベンジルインダゾールおよび５−アミノ−２−ベンジルインダ ゾール ニトロインダゾールの異性体混合物（０．４ｇ、１．５７９ミリモル）を、エ タノール（３５ｍｌ）中でパラジウム触媒（１０％／炭素、０．１ｇ）上で室温 および室圧で水素化した。水素吸収量＝１２０ｍｌ（理論量＝１１４ｍｌ）、反 応時間４５分間。触媒をセライトで濾過して除去し、溶媒を蒸発させると黄色固 形物（０．３２ｇ、９１％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２２４。１−、２−、および３−ベンジル−５−アミノベンゾトリアゾールの混合物 １−、２−および３−ベンジル−５−ニトロベンゾトリアゾールの異性体混合 物（０．５１８ｇ、２．０３７ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で白金触媒 （５％／炭素、０．１ｇ）上で室温および室圧で水素化した。水素吸収量＝１４ ５ｍｌ（理論吸収量＝１４７ｍｌ）、反応時間=４時間。触媒をセライトで濾去 し、次に溶媒を蒸発させる、淡黄色油状生成物（０．４５６ｇ、１００％）を得 た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２２５。１−、２−、および３−ベンジル−５−ニトロベンゾトリアゾールの混合物 ５−ニトロベンゾトリアゾール（０．７５０ｇ、４．５６９ミリモル）および 臭化ベンジル（０．５４ｍｌ、４．５６９ミリモル）を、炭酸カリウム（１．８ ９ｇ、１３．６７５ミリモル）を含むアセトン（３０ｍｌ）中で攪拌し、２時間 加熱還流した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。乾 燥した抽出物を蒸発させ、橙色油状生成物を得て、これを放置すると固化した。 （１．１５ｇ、１００％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２５５。２，４′−ジフルオロ−４−ニトロベンゾフェノン 塩化＝２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル（２．９１ｇ、１２．９７ミリモ ル）をフルオロベンゼン（１０ｍｌ）に攪拌溶解したものを、無水塩化アルミニ ウム（１．７３ｇ、１２．９７ミリモル）で処理した。２時間後、混合物を冷た い（０℃）２Ｎ塩酸に空け、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 水で抽出し、乾燥し、蒸発させ、淡褐色油状生成物を得て、これは放置すると結 晶化した（３．３５ｇ、９８％）。δＨ（ＣＤＣｌ₃）８．１７（１Ｈ，ｄｄ） ８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７ ．１９（２Ｈ，ｍ）。６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−インダゾール ２，４′−ジフルオロ−４−ニトロベンゾフェノン（０．２６３ｇ、１ミリモ ル）およびヒドラジン水和物（０．２ｍｌ、４ミリモル）の混合物を４日間加熱 還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（Merck 9385、３０ｇ） 上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１ で溶出すると、無色固形物（０．０７５ｇ、３３％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２２８。１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル）−５−ニトロインダ ゾール ５−ニトロインダゾール（０．５ｇ、３．０６５ミリモル）、炭酸カリウム（ １．０６ｇ、７．６６ミリモル）およびブロモメチルジオキソラン（０．３３ｍ ｌ、３．２１８ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌し、１８時間 加熱還流した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配した。乾燥した抽出物を 留去し、黄色固形物を得た。この材料をシリカゲル（Merck 9385、４０ｇ）上で クロマトグラフィ処理した。酢酸エチル：シクロヘキサン１：１で溶出したとこ ろ、無色固形物（０．４１１ｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２５０。５−アミノ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］インダゾ ール １−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−５−ニトロインダ ゾール（０．４０５ｇ、１．６２５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で、白金 （５％／炭素、０．０５ｇ）上、室温および室圧で水素化した。水素吸収量＝１ ４０ｍｌ、理論量＝１１７ｍｌ。反応時間＝１．５時間。触媒をセライトで濾去 し、濾液を留去すると、淡黄色固形物（０．３５５ｇ、１００％）を得た。ｍ／ ｚ（Ｍ＋１）⁺２２０。１−および２−フェネチル−５−ニトロインダゾールの混合物 ５−ニトロインダゾール（０．５００ｇ、３．０６５ミリモル）、臭化フェネ チル（０．４２ｍｌ、３．０６５ミリモル）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、 ７．６７０ミリモル）の混合物をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌し、１８ 時間加熱還流した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配した。乾燥した抽出 物を留去し、黄色固形物（０．８１０ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２６８。１−および２−フェネチル−５−アミノインダゾールの混合物 １−および２−フェネチル−５−ニトロインダゾールの混合物（０．８００ｇ 、２．９９３ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、白金（５０％ｗ／ｗＨ₂Ｏ 、１０％／炭素、０．２ｇ）上で、室温および室圧で水素化した。水素吸収量＝ ２３２ｍｌ、理論吸収量＝２１５ｍｌ。触媒をセライトで濾去した後、濾液を留 去すると黄緑色油状生成物（０．６９０ｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２３８。２−ベンジルチオ−５−ニトロベンズイミダゾール ２−メルカプト−５−ニトロベンズイミダゾール（０．２５ｇ、１．２８０ミ リモル）、臭化ベンジル（０．１５ｍｌ、１．２８０ミリモル）、および炭酸カ リウム（０．５３１ｇ、３．８４０ミリモル）を、アセトン中で２時間加熱還流 した。冷却した混合物を水と酢酸に分配した。乾燥した抽出物を留去したところ 、 淡黄色固形物（０．３６５ｇ、１００％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２８６。２−ベンジルスルホニル−５−ニトロベンズイミダゾール １−ベンジルチオ−５−ニトロベンズイミダゾール（０．３６ｇ、１．２６１ ミリモル）およびオキソン（２．３２ｇ、３．７８３ミリモル）を水性メタノー ル（１：３、２０ｍｌ）中で、２０℃で１８時間攪拌した。メタノールを、次に 留去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。次に、乾燥した抽出物を留去 すると、黄色フォーム（０．３８４ｇ、９６％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３ １８。５−アミノ−２−ベンジルスルホニルベンズイミダゾール ２−ベンジルスルホニル−５−ニトロベンズイミダゾール（０．１６５ｇ、０ ．５２０ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中でパラジウム触媒（５０％ｗ／ ｗＨ₂Ｏ、１０％／炭素、０．１ｇ）上で室温および室圧で水素化した。水素吸 収量＝５７ｍｌ、理論量＝５７ｍｌ、反応時間=３時間。触媒をセライトで濾去 し、濾液を留去すると、無色油状生成物（０．１４６ｇ、９８％）を得た。ｍ／ ｚ（Ｍ＋１）⁺２８８。一般的手続き 場合によっては置換されていてもよいキナゾリンまたはキノリンおよび特定の アミンを、適当な溶媒中で混合し、加熱還流した。反応が完了したならば（ＴＬ Ｃによって判定）、反応混合物を放冷した。生成する懸濁液をアセトンで希釈し 、固形生成物を濾別し、過剰のアセトンで洗浄し、６０℃で真空乾燥した。実施例１ ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）キナゾリン塩酸塩 ４−クロロキナゾリン（０．１０ｇ、０．６１ミリモル）および５−アミノ− １−ベンジルインドール（０．１６ｇ、０．７３ミリモル）を２−プロパノール （１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応した。このようにして得た明黄色固 形生成物は４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）キナゾリン塩酸塩（０ ．２２ｇ、９２％）であった。融点２６５〜２６６℃。 （実測値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，４．８３；Ｎ，１４．１１。Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₄ＨＣ １０．２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，５．０１；Ｎ，１４．３ ５％）;δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），８．９０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ９，８−Ｈ），８．８０（１Ｈ，ｓ，２Ｈ），８．１０（１Ｈ， ｔ，Ｊ８，６−Ｈ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，５−Ｈ），７．８７（１Ｈ， ｓ，４′−Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８，７−Ｈ），７．６０（１Ｈ，ｓ， ２’−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，６′−Ｈ），７．４０〜７．２０（６ Ｈ，ｍ，７′−Ｈ，２″−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ），６ ．５７（１Ｈ，ｓ，３′−Ｈ），５．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ（％） ３５１（１００，Ｍ＋１⁺）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1２５９２，１６ ２６，１６１０，１５６６，１４８５，１４２３，１３７１。実施例２ ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１０ｇ、０．４５ミリモル ）および５−アミノ−１−ベンジルインドール（０．３７ｇ、０．６３ミリモル ）を２−プロパノール（１５ｍｌ）中で−般的手続きに従って４時間反応させた 。このようにして得た淡黄色固形物は４−（１−ベンジル−５−インドイルアミ ノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（０．１６ｇ、７８％）であった。 融点２４４〜２４５℃；（実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２． ４０。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏにたいする計算値：Ｃ，６６．６ ４；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．４３％），δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ１１．４２（ １Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．３２（１Ｈ，ｓ， ８ −Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，４′−Ｈ），７．５９（２Ｈ，ｓ，２′−Ｈ）， ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，６′−Ｈ），７．４０〜７．２０（７Ｈ，ｍ，５− Ｈ，７’−Ｈ，２″−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ），６．５ ３（１Ｈ，ｓ，３′−Ｈ），５．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．００（６Ｈ， ２×ｓ，２×ＯＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）４１１（１００，Ｍ＋１⁺）；ν_max（Ｋ Ｂｒディスク）／ｃｍ^-1２８３７，１６３２，１５７６，１５６８，１５１２， １４５４，１４３７，１３６５，１２８１。比較 ４−（５−インドリルアミノ）キナゾリン塩酸塩 これは、比較の目的で５−アミノインドールを用いて実施例１と同様の方法で 合成した。比較例４ ４−（５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩 これは、比較の目的で５−アミノインドールを用いて実施例２と同様の方法で 合成した。実施例５ ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１１２ｇ、０．５ミリモル ）および５−アミノ−２−ベンジルベンズイミダゾール（０．１１１ｇ、０．５ ミリモル）をアセトニトリル中で一般的手続きに従って反応した。所望な化合物 を濾過によってクリーム色固形物として回収した。（０．１４４ｇ、６５％）、 ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４１２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４８（１Ｈ，ｓ）．８． ５１（１Ｈ，ｓ）８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ），７．３５〜７ ．５２（６Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ）。実施例６ ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン塩酸塩 ４−クロロキナゾリン（０．１４７ｇ、０．８９５ミリモル）および５−アミ ノ−２−ベンジルベンズイミダゾール（０．２００ｇ、０．８９５ミリモル）を ２−プロパノール（１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応させた。所望な材 料を濾過によって淡黄色固形生成物として回収した（０．２４１ｇ，６９％）； ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３５２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．９〜９．１（２Ｈ，ｓ＋ ｄ），８．２（２Ｈ，ｓ）．７．７〜８．１５（５Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（ ５Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ）。実施例７ ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２０６ｇ、０．９１８ミリ モル）および５−アミノ−２−ベンジルインダゾールおよび５−アミノ−１−ベ ンジルインダゾールの異性体混合物（０．２０５ｇ、０．９１８ミリモル）を、 一般的手続きに従ってアセトニトリル（１０ｍｌ）中で反応させた。冷却すると 、黄色沈澱が形成され、これを濾過によって回収した。この材料をシリカゲル（ Merck 9385、３５ｇ）上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ： ＮＨ₃２００：８：１で溶出すると、ベージュ色結晶性固形生成物（０．１０４ ｇ、２７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４１２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．６ ５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１ Ｈ，ｄ），７．２４〜７．４０（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．６０ （２Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ）。 このクロマトグラフィカラム４−（１−ベンジル−５−イミダゾリルアミノ） −６，７−ジメトキシキナゾリン（０．０７２ｇ、１９％）も無色固形生成物と して単離された。ＬＣ／ＭＳ 単一異性体（Ｍ＋１）⁺４１２；δＨ（ｄ６−Ｄ ＭＳＯ）８．６２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ ），７．２〜７．４（７Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ） 異性体は、核オーバーハウザー効果によって決定した。実施例８ ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン塩酸塩 ４−クロロキナゾリン（０．０８ｇ、０．４８８ミリモル）および５−アミノ −１−ベンジルインダゾール（０．１０９ｇ、０．４８８ミリモル）を、アセト ン（１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応させた。所望な化合物を濾過によ って淡黄色固形生成物（０．１４ｇ、７４％）として濾過によって回収した。 ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３５２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．８８〜８．９２（１Ｈ， ｓ），７．８〜８．１５（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ）７．２〜７．３ ５（５Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ）。実施例９ ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１３２ｇ、０．５８７ミリ モル）および５−アミノ−１−フェニルスルホニルインドール（０．１６０ｇ、 ０．５８７ミリモル）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中で一般的手続きに従っ て反応さぜた。冷却すると、黄色沈澱が形成され、これを濾過によって回収した 後、シリカゲル（Merck 9385、３０ｇ）上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１で溶出すると、無色結晶性固形生成物（ ０．１４６ｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４６１；δＨ（ＣＤＣｌ₃） ８．６１（１Ｈ，ｓ），７．８〜８．０（３Ｈ，ｍ），７．４〜７．６５（４Ｈ ，ｍ），７．２〜７．３（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ ，ｄ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ）。実施例１０ ４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドール−５−アミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１５８ｇ、０．７０３ミリ モル）および５−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドール（０．１ ５８ｇ、０．７０３ミリモル）を、２−プロパノール（１０ｍｌ）中で−般的手 続きに従って反応させた。所望な生成物を濾過によって黄色固形生成物（０．２ ６４ｇ、８４％）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）４１３；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ ）８．７５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．４０（８Ｈ，ｍ ），６．６５（１Ｈ，ｓ）４．３５（２Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，ｓ），３． ３４（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ）。実施例１１ ４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−インダゾリルアミノ］−６，７−ジ メトキシキナゾリン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．０６４ｇ、０．２８６ミリ モル）および６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−インダゾール（０． ０６５ｇ、０．２８６ミリモル）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中で一般的手続 きに従って反応させた。所望な化合物をベージュ色固形生成物（０．１１５ｇ、 ８９％）として濾過によって回収した。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４１６；δＨ（ｄ₆− ＤＭＳＯ）８．８８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０３〜８．２０ （４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．２３〜７．４１（３Ｈ，ｍ），４ ．０２（６Ｈ，２×ｓ）。実施例１２ ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジエトキシキナゾリン 塩酸塩 実施例２と同様な方法によって４−クロロ−６，７−ジエトキシキナゾリンと ５−アミノ−１−ベンジルインドールから製造した。融点２５１〜２５８℃。分 析 実測値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．６９；Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．６７％。実施例１３ ４−［１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル］−５−インダ ゾリルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３５８ｇ、１．５９６ミリ モル）および５−アミノ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチ ル］インダゾール（０．３５０ｇ、１．５９６ミリモル）を一般的手続きに従っ てアセトニトリル（２０ｍｌ）中で反応させた。冷却すると、黄色沈澱が形成さ わ、これを濾過によって回収した。この材料をシリカゲル（Merck 9385、４０ｇ ）上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１００：８： １で溶出すると、灰白色フォーム状生成物（０．４８６ｇ、７５％）を得た。Ｌ Ｃ／ＭＳ 単一の異性体（Ｍ＋１）⁺４０８；δＨ（ＣＤＣｌ₃）８．６３（１Ｈ ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｓ） ，７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｔ），４． ５８（２Ｈ，ｄ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ），３．８５（４Ｈ，ｓ）。実施例１４ ４−［１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 塩酸 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３１８ｇ、０．１９ミリモ ル）および６−アミノ−１−ベンジルインドール（０．０５ｇ、０．２３ミリモ ル）を、２−プロパノール（６．５ｍｌ）中で−般的手続きに従って３０分間反 応させた。このようにして得られた明橙色固形生成物は、４−［１−ベンジル− ６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（０．０４５ｇ 、６２％）であった。融点２４１〜２４２℃。分析 実測値：Ｃ，６６．９７； Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．３４；Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６ ７．１８：Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．５３％。δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１．１ ５ （１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．１４（１Ｈ，ｓ ，８−Ｈ），７．７２（１Ｈ，ｓ，７′−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，４ ′−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｓ，２′−Ｈ），７．３５〜７．２０（９Ｈ，ｍ， ５−Ｈ，５′−Ｈ，２″−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ），６ ．５６（１Ｈ，ｓ，３′−Ｈ），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．９９（６ Ｈ，２×ｓ，２×ＯＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）４１１（１００，Ｍ＋１⁺）；ν_max （ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1２６２３，１６３４，１５７８。実施例１５ ４−（２−フェニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン塩酸塩 ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１８ｇ、０．８０３ミリモ ル）および５−アミノ−２−フェニルベンズイミダゾール（０．１６８ｇ、０． ８０３ミリモル）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反 応させた。所望な化合物をベージュ色固形生成物（０．２９５ｇ、８５％）とし て濾過によって回収した。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３９８；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８ ．７９（１Ｈ，ｓ），８．２〜８．３（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７ ．７３（１Ｈ，ｄ），７．５〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ）， ４．０１（６Ｈ，２×ｓ）。実施例１６ ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナ ゾリン塩酸塩 実施例２と同様な方法によって４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキナゾ リンと５−アミノ−１−ベンジルインドールから製造した。融点２８２〜２８４ ℃。分析 実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．８６；Ｃ₂₄Ｈ₁₈ Ｎ₄Ｏ₂ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，４．４０；Ｎ，１２．８ ６％。実施例１７ ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン塩酸塩 ４−クロロキナゾリン（０．０５３ｇ、０．３２２ミリモル）および５−アミ ノ−３−ベンジルベンズイミダゾール（０．７２ｇ、０．３２２ミリモル）を、 ２−プロパノール（５ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応させた。所望な生成 物を濾過によって淡黄色固形生成物（０．０５ｇ、４０％）として得た。ｍ／ｚ （Ｍ＋１⁺）３５２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．３５（１Ｈ，ｓ），８．９（２ Ｈ，ｍ），７．５〜８．２（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ），５．６ ５（２Ｈ，ｓ）。実施例１８ ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン塩酸塩 ４−クロロキナゾリン（０．０８３ｇ、０．５０ミリモル）および５−アミノ −１−ベンジルベンズイミダゾール（０．１１２ｇ、０．５０ミリモル）を、２ −プロパノール（１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応させた。所望な生成 物を濾過によって黄色固形生成物（０．０７３ｇ、３８％）として得た。ｍ／ｚ （Ｍ＋１⁺）３５２；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．３５（１Ｈ，ｓ），８．９５（ １Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｓ），７．７〜８．２（６Ｈ，ｍ），７．３〜７． ５（５Ｈ，ｍ），５．７（２Ｈ，ｓ）。実施例１９ ４−（２−ベンジル−５−ベンゾトリアゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４８０ｇ、２．００６ミリ モル）および１−、２−および３−ベンジル−５−アミノベンゾトリアゾール（ ０．４５０ｇ、２．００６ミリモル）を一般的手続きに従ってアセトニトリル （３０ｍｌ）中で反応させた。混合物を冷却し、黄色沈澱を濾過によって回収し た。この材料をシリカゲル（Merck 9385、７０ｇ）上でクロマトグラフィ処理し た。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８；１で溶出すると、青緑色固形生 成物（０．１３９ｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ 単一の異性体（Ｍ＋１）⁺ ４１３；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．６５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ） ８．４８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７ ５（１Ｈ，ｄ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５．９ ２（２Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，２×ｓ）。 このクロマトグラフィでは、淡緑色固形生成物（０．２６２ｇ、３２％）も単 離さわ、ＬＣ／ＭＳによって２個の異性体（いずれも最初に単離したものと異な る）であることが示され、両方共（Ｍ＋１］⁺４１３を有している。 ｎｍｒにより、主ピークは４−（１−ベンジル−５−ベンゾトリアゾリルアミ ノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンと決定され微量の異性体は４−（３−ベン ジル−５−ベンゾトリアゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンと決定 された。 主異性体δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．６８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ） ８．４５（１Ｈ，s），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．３ 〜７．４（５Ｈ．ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），３．９ ７（６Ｈ，２×ｓ）。 微量異性体δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）９．７２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ ）８．３７（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７． ７１（１Ｈ，ｄｄ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），５ ．９３（２Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，２×ｓ）。 これらの異性体は、核オーバーハウザー効果によって決定した。実施例２０ ４−（２−フェネチル−５−インダゾリルーアミノ）−６，７−ジメトキシキナ ゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１８９ｇ、０．８４２ミリ モル）および１−および２−フェネチル−５−アミノインダゾール（０．２００ ｇ、０．８４２ミリモル）を一般的手続きに従ってアセトニトリル（１５ｍｌ） 中で反応させた。混合物を冷却すると、淡黄色沈澱が形成し、これを濾過によっ て回収した。この材料をシリカゲル（Merck 9385、４５ｇ）上でクロマトグラフ ィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００；８：１で溶出すると、淡緑 色固形生成物（０．０３９ｇ、１１％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］⁺４２６；δ Ｈ（ＣＤＣｌ₃）８．６６（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｓ），７．７８（１ Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．０３〜７．４１（６Ｈ，ｍ），４．６４ （２Ｈ，ｔ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ）。 このクロマトグラフィから、４−（１−フェネチル−５−インダゾリルアミノ ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１４５ｇ，４０％）も無色フォーム状 生成物として単離された。ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋４２６；δＨ（ＣＤＣｌ₃）８． ６３（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，２×ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．１ 〜７．３（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔ），４．０ ３（６Ｈ，２×ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ）。実施例２１ ４−クロロキナゾリン（０．０６３ｇ、０．３８ミリモル）および５−アミノ −２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール（０．０８０ｇ、０．３８ミリモ ル）を、２−プロパノール（１０ｍｌ）中で一般的手続きに従って反応させた。 所望な生成物を濾過によって黄色固形生成物（０．０７２ｇ、５０％）として得 た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３３９；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．９３（１Ｈ，ｓ）， ８．８８（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），７．８ ６〜８．１５（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．５５〜７．６４（２Ｈ ，ｍ）。実施例２２ ４−（２−ベンジルスルホニル−５−ベンズイミダゾリル−アミノ）−６，７− ジメトキシキナゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１１２ｇ、０．４９７ミリ モル）および５−アミノ−２−ベンジルスルホニルベンズイミダゾール（０．１ ４３ｇ、０．４９７ミリモル）を一般的手続きに従ってアセトニトリル（１５ｍ ｌ）中で反応させた。冷却すると、淡黄色沈澱が形成し、これを濾過によって回 収した。この材料をシリカゲル（Merck 9385、３５ｇ）上でクロマトグラフィ処 理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１〜１０：８：１でグラデ ィエント溶出すると、黄色固形生成物（０．１０３ｇ、４４％）を得た。ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］⁺４７６；δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．６１（１Ｈ，ｓ），７．７〜８ ．２（４Ｈ，ｍ），７．０〜７．４（６Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４． ０２（６Ｈ，２×ｓ）。生物学的データー 本発明の化合物を、基質リン酸化分析法および細胞増殖分析法でタンパク質チ ロシンキナーゼ 阻害活性について試験した。 基質リン酸化分析法は、本質的に活性なｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞内ドメインの バキュロウイルス発現組換え構築物を用いる。この方法で、単離した酵素の³³Ｐ で標識したγリン酸塩のＡＴＰから合成ペプチドのチロシン残基への転移を触媒 する能力を測定する。酵素を、１００μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、 １ｍｇ／ｍｌＰｏｌｙＧｌｕＡｌａＴｙｒ（６：３：１）、および試験化合物（ ５ｍＭ貯蔵物／ＤＭＳＯから希釈、最終ＤＭＳＯ濃度は２％）／４０ｍＭＨＥＰ ＥＳ緩衝液，ｐＨ７．４と共に室温で１時間インキュベーションした。反応をＥ ＤＴＡを添加して停止し （最終濃度０．１Ｍ）、次いでペプチドをイオン交換濾紙上に沈澱させ、取り込 まれた放射能を測定した。ｃ−ｅｒｂＢ−２キナーゼの阻害を、同じ分析法で測 定したＥＧＲ−ＲＴＫ活性と、可溶化Ａ４３１膜を酵素活性の供給源として用い て比較した。結果を下記の第１表にＩＣ₅₀値（μＭ）として示す。 細胞増殖分析法は、ｃ−ｅｒｂＢ−２の過剰発現によって形質転換した不死化 したヒト胸部上皮細胞系（ＨＢ４ａ）を用いた。これらの細胞の低血清中での成 長は、ｃ−ｅｒｂＢ−２チロシンキナーゼ活性によって変化する。一般毒性につ いての試験化合物のチロシンキナーゼ依存成長に対する効果の特異性を、ｒａｓ で形質導入したＨＢ４ａ細胞系と比較することによって評価する。細胞を、０． １ｍｌ培地で９６ウェルプレートに３０００／ウェルで培養し、一晩付着させる 。試験化合物を０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で０．１ｍｌ培地に加え、プレート を３７℃で４日間インキュベーションする。次いで、細胞を顕微鏡で形態学的脱 形質転換の証拠を観察し、細胞 をメチレンブルーで染色し、６２０ｎｍで吸 光度を測定することによって推計する。結果を、下記の第２表にＩＣ₅₀値（μＭ ）として示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月７日 【補正内容】 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドリル−５−アミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−インダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジエトキシキナゾリン 、 ４−［１−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル］−５−インダゾリ ルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−フェニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナ ゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（１−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ ル）をフルオロベンゼン（１０ｍｌ）に攪拌溶解したものを、無水塩化アルミニ ウム（１．７３ｇ、１２．９７ミリモル）で処理した。２時間後、混合物を冷た い（０℃）２Ｎ塩酸に空け、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 水で抽出し、乾燥し、蒸発させ、淡褐色油状生成物を得て、これは放置すると結 晶化した（３．３５ｇ、９８％）。δＨ（ＣＤＣｌ₃）８．１７（１Ｈ，ｄｄ） ８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７ ．１９（２Ｈ，ｍ）。６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−インダゾール ２，４′−ジフルオロ−４−ニトロベンゾフェノン（０．２６３ｇ、１ミリモ ル）およびヒドラジン水和物（０．２ｍｌ、４ミリモル）の混合物を４日間加熱 還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（Merck 9385、３０ｇ） 上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１ で溶出すると、無色固形物（０．０７５ｇ、３３％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２２８。１− ［（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル）−５−ニトロインダ ゾール ５−ニトロインダゾール（０．５ｇ、３．０６５ミリモル）、炭酸カリウム（ １．０６ｇ、７．６６ミリモル）およびブロモメチルジオキソラン（０．３３ｍ ｌ、３．２１８ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌し、１８時間 加熱還流した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配した。乾燥した抽出物を 留去し、黄色固形物を得た。この材料をシリカゲル（Merck 9385、４０ｇ）上で クロマトグラフィ処理した。酢酸エチル：シクロヘキサン１：１で溶出したとこ ろ、無色固形物（０．４１１ｇ、５７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２５０。５−アミノ−１− 〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］インダゾ ール １− 〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−５−ニトロインダ ゾール（０．４０５ｇ、１．６２５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で、白金 （５％／炭素、０．０５ｇ）上、室温および室圧で水素化した。水素吸収量＝１ ４０ｍｌ、理論量＝１１７ｍｌ。反応時間＝１．５時間。触媒をセライトで濾去 し、濾液を留去すると、淡黄色固形物（０．３５５ｇ、１００％）を得た。ｍ／ ｚ（Ｍ＋１）⁺２２０。１−および２−フェネチル−５−ニトロインダゾールの混合物 ５−ニトロインダゾール（０．５００ｇ、３．０６５ミリモル）、臭化フェネ チル（０．４２ｍｌ、３．０６５ミリモル）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、 ７．６７０ミリモル）の混合物をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌し、１８ 時間加熱還流した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配した。乾燥した抽出 物を留去し、黄色固形物（０．８１０ｇ、９９％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２６８。１−および２−フェネチル−５−アミノインダゾールの混合物 １−および２−フェネチル−５−ニトロインダゾールの混合物（０．８００ｇ 、２．９９３ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、白金（５０％ｗ／ｗＨ₂Ｏ 、１０％／炭索、０．２ｇ）上で、室温および室圧で水素化した。水素吸収量＝ ２３２ｍｌ、理論吸収量＝２１５ｍｌ。触媒をセライトで濾去した後、濾液を留 去すると黄緑色油状生成物（０，６９０ｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ２３８。２−ベンジルチオ−５−ニトロベンズイミダゾール ２−メルカプト−５−ニトロベンズイミダゾール（０．２５ｇ、１．２８０ミ リモル）、臭化ベンジル（０．１５ｍｌ、１．２８０ミリモル）、および炭酸カ リウム（０．５３１ｇ、３．８４０ミリモル）を、アセトン中で２時間加熱還流 した。冷却した混合物を水と酢酸に分配した。乾燥した抽出物を留去したところ 、実施例１３ ４−［１− ［（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル］−５−インダ ゾリルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３５８ｇ、１．５９６ミリ モル）および５−アミノ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチ ル］インダゾール（０．３５０ｇ、１．５９６ミリモル）を一般的手続きに従っ てアセトニトリル（２０ｍｌ）中で反応させた。冷却すると、黄色沈澱が形成さ れ、これを濾過によって回収した。この材料をシリカゲル（Merck 9385、４０ｇ ）上でクロマトグラフィ処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１００：８： １で溶出すると、灰白色フォーム状生成物（０．４８６ｇ、７５％）を得た。Ｌ Ｃ／ＭＳ 単一の異性体（Ｍ＋１）⁺４０８；δＨ（ＣＤＣｌ₃）８．６３（１Ｈ ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｓ） ，７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｔ），４． ５８（２Ｈ，ｄ），４．０２（６Ｈ，２×ｓ），３．８５（４Ｈ，ｓ）。実施例１４ ４−［１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 塩酸 ４−クロロ−６．７−ジメトキシキナゾリン（０．３１８ｇ、０．１９ミリモ ル）および６−アミノ−１−ベンジルインドール（０．０５ｇ、０．２３ミリモ ル）を、２−プロパノール（６．５ｍｌ）中で−般的手続きに従って３０分間反 応させた。このようにして得られた明橙色固形生成物は、４−［１−ベンジル− ６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（０．０４５ｇ 、６２％）であった。融点２４１〜２４２℃。分析 実測値：Ｃ，６６．９７； Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．３４；Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，６ ７．１８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．５３％。δＨ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１．１ ５ 請求の範囲 １． 式(I) （上記式中、 Ｘは、ＮまたはＣＨであり、 Ｙは、基ＮＲ^a、ＮＲ^a（ＣＨ₂）、または（ＣＨ₂）ＮＲ^aであり、好ましくはＹ はＮＲ^aであり、但し、Ｒ^aは水素またはＣ_{1 〜8}アルキル基）であり、 Ｕは、５〜１０員の一または二環系であって、１個以上の炭素原子が場合によっ てはＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており 、この環系は少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁶基によって置換され、か つ場合によっては少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁴基によって置換され ており、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^{3 ′}は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ 、Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシ、Ｃ_{4 〜8}アルキルシクロアルコキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキ シカルボニル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキ ル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカ ノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、ピロリ ジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ ン−１−イル、４−Ｃ_{1 〜4}アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_{1 〜8}アルキルチオ 、アリールチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、ア リールスルホニル、ハロゲノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ア ミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ジ−［Ｃ_{1 〜4} アルキル］アミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ピペリジノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、モルホリノ −Ｃ_{1 〜4}アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、４−Ｃ_{1 〜4}アルキ ルピペラジン−１−イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロ キシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アル キルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキ シ−Ｃ_{2 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキル チオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、フェノキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、アニリノ−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、フェニルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、シアノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ− Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、カルバモイル− Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ， Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、アミノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル ］アミノ−Ｃ_{2 〜 4} アルコキシ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオ キシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}アルコ キシ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、フェニル チオ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、ピペラジニル−１−イル−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、４−Ｃ_{1 〜4}アルキル ピペラジン−１−イル−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキ ルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4}アル キルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、カルバモイ ル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ 、アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミ ノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}ア ルキルアミノ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルキル アミノ、フェニルチオ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニルアミノ、ベンズア ミド、ベンゼンスルホンアミド、３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン −１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルカ ノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4} アルカノイルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アル コキシカルボニル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、カルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノ イルアミノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｎ ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、アミ ノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4} アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、またはジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］ア ミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノから選択され、上記ベンズアミドまたはベンゼ ンスルホンアミド置換基、またはＲ¹置換基上の任意のアニリノ、フェノキシま たはフェニル基は、場合によっては１または２個のハロゲノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルま たはＣ_{1 〜4}アルコキシ置換基を有することができ、または Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^{3 ′}の任意の隣接する対は、一緒になって場合によっては 置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、 それぞれのＲ⁴は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、Ｃ_{1 〜 4} アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4} アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル ］カルバモイル、カルバモイル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ 、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_１〜4 アルコキシであり、 それぞれのＲ⁶は、独立して基ＺＲ⁷（式中、Ｚは存在しないか、または基ＣＨ₂ 、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍであって、ｍが０、１または２であるか、またはＮＲ_bであ り、但しＲ^bは水素であるか、またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｒ^７は、場合によ ってはヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ トロ、アミノ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキ ルカルボニル、カルボン酸塩、およびＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルによって置換 されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジルまたはジオキソラニル基である ）の化合物、または薬学上許容可能なその塩。 ２． Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、それぞれアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキ シ、ニトロ、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}アルキルチオ、 Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノから選択され、またはＲ¹とＲ²、またはＲ¹とＲ³とが一緒 になって場合によっては置換されたメチレンジオキシ、またはエチレンジオキシ 基を形成し、 Ｒ^{3 ′}は、水素であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ジ −［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{1 〜4}アルコキシである、請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、それぞれヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4} アルコキシ、から選択されるか、または一緒になってメチレンジオキシ、また はエチレンジオキシ基を形成する、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物 。 ４． Ｙから離れている基Ｕにおける環にＲ⁶が存在する、請求の範囲第１〜 ３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５． ＸがＮである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁶がフェニル、フルオロフェニル、フェネチル、ベンジル、ピリジル 、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ま たは１，３−ジオキソラニルである、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記 載の化合物。 ７． Ｒ¹およびＲ²が、独立して、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{1 〜4}アルコ キシである、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 ８． ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドリル−５−アミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−インダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジエトキシキナゾリン 、 ４−［１−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル］−５−インダゾリ ルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−フェニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナ ゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（１−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（２−（２−ピリジル）−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジルスルホニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、および それらの塩、特にそれらの薬学上許容可能な塩 を含んでなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメ トキシキナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、および それらの薬学上許容可能な塩 を含んでなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． 請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の式(I)の１種類以上の 化合物またはその薬学上許容可能な塩を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリ ヤーと共に含んてなる医薬処方剤。 １１． 請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、また はその生理学的に許容可能な塩を７０〜７００ｍｇの量で含む単位投与形態での 、請求の範囲第１０項に記載の医薬処方剤。 １２． 式(I)の化合物の製造法であって、 式(II) の化合物を、式(III) ＵＹＨ (III) （上記式中、 Ｌは脱離基であり、 Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＲ¹〜Ｒ⁶は、請求の範囲第１項で定義した通りである） の化合物と反応させる段階を含む、方法。 １３． 式(I)の化合物を、式(II)のもう一つの化合物に変換する段階を含む 、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４． 治療に用いられる請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の式(I )の化合物、またはそのその薬学上許容可能な塩。 １５． 悪性腫瘍の治療用薬剤 の製造における、請求の範囲第１〜９項 のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用 。 １６． アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症の治療用薬剤 の製造における、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の式(II)の化合物 、またはその薬学上許容可能な塩の使用。 １７． 異掌なチロシンキナーゼ 活性によって媒介される疾患に罹っている ヒトまたは動物患者の治療法であって、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に 記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の有効量を上記患者に投 与することを含んでなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ ２３５ ２３５ 405/14 ２３１ 405/14 ２３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マッケオウン，ステファン カール イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ビル，サディー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ページ，マーチン ジョン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ハドソン，アラン トーマス イギリス国ケント、オトフォード、ロン グ、ロッジ、コテージ (72)発明者 バーラクルー，ポール イギリス国ケント、ニア、メイドストー ン、ルース、シバイングトン、パーク、27 (72)発明者 フランツマン，カール ビートルド イギリス国ロンドン、タルス、ヒル、ノー ススタッド、ロード、６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) （上記式中、 Ｘは、ＮまたはＣＨであり、 Ｙは、Ｗ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＷまたはＷであり、但し、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_m（ 但し、ｍは０、１または２）、またはＮＲ^a（但し、Ｒ^aは水素またはＣ_{1 〜8}アル キル基）であり、 Ｕは、５〜１０員の一または二環系であって、１個以上の炭素原子が場合によっ てはＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており 、この環系は少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁶基によって置換され、か つ場合によっては少なくとも１個の独立して選択されたＲ⁴基によって置換され ており、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^{3 ′}は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ 、Ｃ_{3 〜8}シクロアルコキシ、Ｃ_{4 〜8}アルキルシクロアルコキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキ シカルボニル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキ ル］カルバモイル、ヒドロキシアミノＣ_{1 〜4}アルコキシアミノＣ_{2 〜4}アルカノイ ルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、ピロリジン −１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ ン−１−イル、４−Ｃ_{1 〜4}アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_{1 〜8}アルキルチオ 、アリールチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、ア リールスルホニル、ハロゲノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、カルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキ ル、カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ア ミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ジ−［Ｃ_{1 〜4} アルキル］アミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ピペリジノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、モルホリノ −Ｃ_{1 〜4}アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、４−Ｃ_{1 〜4}アルキ ルピペラジン−１−イル−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロ キシ−Ｃ２〜４アルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}ア ルキルアミノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロ キシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキ ルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、フェノキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、アニリノ−Ｃ_{1 〜4}アル キル、フェニルチオ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、シアノ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ− Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、カルバモイル− Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｎ， Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、アミノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル ］アミノ−Ｃ_{2 〜 4} アルコキシ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオ キシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}アルコ キシ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、フェニル チオ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_{2 〜4} アルコキシ、ピペラジニル−１−イル−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、４−Ｃ_{1 〜4}アルキル ピペラジン−１−イル−Ｃ_{2 〜4}アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、 ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルオキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキ ルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{1 〜4}アル キルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、カルバモイ ル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキル アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ 、アミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミ ノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜4}ア ルキルアミノ、フェノキシ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_{2 〜4}アルキル アミノ、フェニルチオ−Ｃ_{2 〜4}アルキルアミノ、Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニルアミノ、ベンズア ミド、ベンゼンスルホンアミド、３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン −１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_{2 〜4}アルカ ノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ−Ｃ_{2 〜4} アルカノイルアミノ、カルボキシ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アル コキシカルボニル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、カルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノ イルアミノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｎ ，Ｎ−ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］カルバモイル−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、アミ ノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、Ｃ_{1 〜4} アルキルアミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノ、またはジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］ア ミノ−Ｃ_{2 〜4}アルカノイルアミノから選択され、上記ベンズアミドまたはベンゼ ンスルホンアミド置換基、またはＲ¹置換基上の任意のアニリノ、フェノキシま たはフェニル基は、場合によっては１または２個のハロゲノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルま たはＣ_{1 〜4}アルコキシ置換基を有することができ、または Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^{3 ′}の任意の隣接する対は、一緒になって場合によっては 置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、 それぞれのＲ⁴は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、Ｃ_{1 〜 4} アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜4} アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_{1 〜4}アルキル ］カルバモイル、カルバモイル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ 、またはトリフルオロメチルであり、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{1 〜4} アルコキシであり、 それぞれのＲ⁶は、独立して基ＺＲ⁷（式中、Ｚは（ＣＨ₂）_p基を介してＲ⁷に結 合し、但し、ｐは０、１または２であり、Ｚは基Ｖ（ＣＨ₂）、Ｖ（ＣＦ₂）、（ ＣＨ₂）Ｖ、（ＣＦ₂）Ｖ、Ｖ（ＣＲＲ′）、Ｖ（ＣＨＲ）またはＶであり、Ｒお よびＲ′はそれぞれＣ_{1 〜4}アルキルであり、Ｖは０、１または２個の炭素原子を 含むヒドロカルビル基、カルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、スルホンアミド、アミド、 Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮＲ_bであり、但しＲ^bは水素であるか、またはＲ^bはＣ_{1 〜4} アルキルであり、Ｒ⁷は、場合によっては置換されたＣ_{3 〜6}シクロアルキルで あるか、または場合によっては置換された５、６、７、８、９、または１０員の 炭素環または複素環残基である）であるか、または Ｒ⁶は基ＺＲ⁷（式中、ＺはＮＲ^bである）であり、ＮＲ^bとＲ⁷とが一緒にな って場合によっては置換された５、６、７、８、９または１０員の炭素環または 複素環残基を形成する）の化合物、または薬学上許容可能なその塩。 ２． Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、それぞれアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキ シ、ニトロ、Ｃ_{1 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜4} アルキルアミノから選択され、またはＲ¹とＲ²、またはＲ¹とＲ³とが一緒になっ て場合によっては置換されたメチレンジオキシ、またはエチレンジオキシ基を形 成し、 Ｒ^{3 ′}は、水素であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ジ −［Ｃ_{1 〜4}アルキル］アミノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ⁵ は、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、またはＣ_{1 〜4}アルコキシであり、 Ｚは存在しないか、またはＣＨ₂、酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０、１または ２である）、またはＮＲ^b（式中、Ｒ^bは水素であるか、またはＲ^bはＣ_{1 〜4}アル キルである）であり、 Ｒ⁷は、場合によっては置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、ジオキソラ ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェニ ルメルカプト、またはベンジルメルカプト基であり、好ましくはフェニル、フル オロフェニル、ピリジル、１，３−ジオキソラニル、またはベンジル基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、それぞれヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4} アルコキシ、から選択されるか、または一緒になってメチレンジオキシ、また はエチレンジオキシ基を形成する、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物 。 ４． Ｒ⁶が環にあり、Ｕが二環性基であるときにはＹから離れている、請求 の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５． ＸがＮである、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６． ＹがＮＲ^b、ＮＲ^b（ＣＨ₂）、または（ＣＨ₂）ＮＲ^bであり、好ましく はＹはＮＲ^bである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｕがインドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、 １Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンズイ ミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、または１Ｈ−ベン ゾトリアゾリル基である、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物 。 ８． Ｒ⁶がフェニル、フルオロフェニル、フェネチル、ベンジル、ピリジル 、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ま たは１，３−ジオキソラニルである、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記 載の化合物。 ８． Ｒ¹およびＲ²が独立して水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルまたはＣ_{1 〜4}アルコキシ である、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。 ９． ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロインドリル−５−アミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−インダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジエトキシキナゾリン 、 ４−［１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）一エチル］−５−インダ ゾリルアミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（１−ベンジル−６−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（２−フェニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−インドリルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナ ゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（１−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（３−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキ ナゾリン、 ４−（２−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（１−フェネチル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾ リン、 ４−（２−（２−ピリジル）−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（２−ベンジルスルホニル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、および それらの塩、特にそれらの薬学上許容可能な塩 を含んでなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． ４−（２−ベンジル−５−ベンズイミダゾリルアミノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン、 ４−（２−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン、 ４−（１−ベンジル−５−インダゾリルアミノ）−キナゾリン、 ４−（１−フェニルスルホニル−５−インドリルアミノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、および それらの薬学上許容可能な塩 を含んでなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． 異常なチロシンキナゾリン活性によって媒介される障害に罹っている ヒトまた動物体の治療法であって、式(1)の化合物またはその生理学的に許容可 能な塩の有効量をヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、方法。 １２． 式(1)の１種類以上の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、１種 類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方。 １３． 式(1)の化合物、またはその生理学的に許容可能な塩を７０〜７００ ｍｇの量で含む単位投与形態。 １４． 式(1)の化合物の製造法であって、 式(II) の化合物を、式(III) ＵＹＨ (III) （上記式中、 Ｌは脱離基であり、 Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＲ¹〜Ｒ⁶は、請求の範囲第１項で定義した通りである）の化 合物と反応させる段階を含む、方法。 １５． 式(I)の化合物を、式(I)のもう一つの化合物に変換する段階を含む、 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １６． 治療に用いられる式(I)の化合物、またはそのその薬学上許容可能な 塩。 １７． 悪性腫瘍の治療用薬剤 の製造における、式(I)の化合物、ま たはその薬学上許容可能な塩の使用。 １８． アテローム性動脈硬化症、再狭窄、または血栓症の治療用薬剤 の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。