JP2010539223A - MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 - Google Patents
MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ンに対する顕著な類似性を示す。p53およびE2F1双方とのMDM2の相互作用はMDM2の同一の結合部位に位置するため、MDM2/p53アンタゴニストは細胞のp53を活性化するのみならず、しかしまた腫瘍細胞中で通常は調節解除されているE2F1活性も調節することができることが期待され得る。MDM2の基質の他の重要な例はp63、p73、p21waf1.cip1を包含する。
本発明は、腫瘍および癌を包含する増殖性疾患を処置するためのMDM2とp53の間の相互作用を阻害するための化合物および組成物ならびにその方法を提供する。さらに、本発明の化合物および組成物は化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用である。
nは0、1、2、3若しくは4であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図しており、また、ここで
−(CHR1)n−基の各炭素上のR1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル若しくはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
sは0もしくは1であり、かつ、sが0である場合には直接結合を意図しており;
tは0もしくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
R2は、
水素、ハロ、シアノ、アミノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C
1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
から選択され;
R3は、水素;C1−6アルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
XはNR6、S若しくはOであり;
R7、R8、R9若しくはR10は、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−および−(CH2)2−NR21−(CH2)2−から選択される二価の基を形成し、R21は水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシアルキルであるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、ここでmは2、3、4、5若しくは6であるか;
−D−は、−O−、−CHR20−若しくは−NR20−であり、R20は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または
R4およびR5は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルであり;
Zは
ここで
R11若しくはR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(
=O))r−(CHR18)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され、ここで
vは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rは0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R18は水素若しくはC1−6アルキルであり;
R14およびR15は、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR16R17;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
R14およびR15は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル;ピペリジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R16およびR17は、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R16およびR17は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R13は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる]
の化合物;
そのN−オキシドの形態、その付加塩若しくはその溶媒和物
を提供する。
、式(I)の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸および非毒性の塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。塩基性の特性を有する式(I)の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化し得る。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸;または、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
像異性体過剰、ジアステレオマー過剰を考慮して理解すべきである。
a)nが1、2若しくは3であり;
b)−(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキル若しくはヘテロアリールC1−6アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、ア
リールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
c)−(CHR1)n−基のいずれか1個若しくはいずれか2個のR1置換基が水素と異なる場合、−(CHR1)n−基の他のR1置換基がそれぞれ水素であり;
d)R2が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
e)R3が、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
f)−D−が−O−、−CH2−若しくは−NR20−であり、R20が水素およびC1−6アルキルから選択され;好ましくは−D−が−O−若しくは−NR20−であり;
g)
h)R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;より好ましくは水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;なおより好ましくは、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
i)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり;
j)R11若しくはR12が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(
ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR18)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され;
vが0もしくは1であり;
rが0もしくは1であり;
uが0もしくは1であり;
R14およびR15が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR16R17;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキルであるか;または、
R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはC1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
kが2であり;
R16およびR17が、水素、C1−12アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは
R16およびR17が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル若しくはピペラジニル、またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
k)R13が水素若しくはC1−6アルキルであり;
l)XがNR6である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)nが1、2若しくは3であり、好ましくはnが2であり;
b)−(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
c)−(CHR1)n−基のいずれか1個のR1置換基が水素と異なる場合、−(CHR1)n−基の他のR1置換基がそれぞれ水素であり;
d)sが0であり;
e)tが0若しくは1であり、好ましくはtが0であり;
f)R2が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピ
ペラジニルから選択され;
g)R3が水素若しくはC1−6アルキルであり;
h)−D−が−O−、−CH2−若しくは−NR20−であり、R20が水素若しくはC1−6アルキルであり;好ましくは−D−が−O−若しくは−NR20−であり;
i)
j)R4およびR5がそれぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
k)R6が水素若しくはC1−6アルキルであり;
l)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり;
m)R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
rが0若しくは1であり;
uが0であり;
R14およびR15が、水素、C1−6アルキル、−(CH2)k−NR16R17、およびヒドロキシで置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;若しくは
R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し;
kが2であり;
R16およびR17がそれぞれ独立に水素若しくはC1−6アルキルであり;
n)R13が水素若しくはC1−6アルキルであり;
o)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
p)ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、C1−6アルキル、アリールおよびアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で場合に依っては置換されていることができ;
q)XがNR6である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)nが1、2若しくは3であり、好ましくはnが2であり;
b)−(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
c)−(CHR1)n−基のいずれか1個のR1置換基が水素と異なる場合、−(CHR1)n−基の他のR1置換基がそれぞれ水素であり;
d)sが0であり;
e)tが0であり;
f)R2が、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され;
g)R3が水素若しくはC1−6アルキル、好ましくは水素であり;
h)−D−が−O−、−CH2−若しくは−NH−であり;好ましくは−D−が−O−若しくは−NH−であり;より好ましくは−D−が−O−であり;
i)
j)R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシであり;
k)R6が水素若しくはC1−6アルキル、好ましくは水素であり;
l)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり、好ましくはZが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり;
m)R11若しくはR12が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
n)R13が水素若しくはC1−6アルキル、好ましくは水素であり;
o)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
p)ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり;
q)XがNR6である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)nが2であり;
b)各R1が水素であり;
c)sが0であり;
d)tが0であり;
e)R2が、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され、より好ましくは、R2が水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシから選択され;
f)R3が水素であり;
g)−D−が−O−、−CH2−若しくは−NH−であり;−D−が−O−若しくは−NH−であり;より好ましくは−D−が−O−であり;
h)
i)R4およびR5が、それぞれ独立に水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシであり;
j)R6が水素であり;
k)Zが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり、好ましくはZが(a−2)若しくは(a−4)であり;
l)R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
m)R13が水素であり;
n)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
o)ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり;
p)XがNR6、S若しくはOであり、好ましくはXがNR6である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)nが2であり;
b)各R1が水素であり;
c)sが0であり;
d)tが0であり;
e)R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリハロメチル好ましくはトリフルオロメチル、メチルオキシ、メチルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され、より好ましくは、R2が水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメチルオキシから選択され;
f)R3が水素であり;
g)−D−が−O−、−CH2−若しくは−NH−であり;好ましくは−D−が−O−若しくは−NH−であり、より好ましくは−D−が−O−であり;
h)
i)R4およびR5が、それぞれ独立に水素、メチル若しくはメチルオキシであり;
j)R6が水素であり;
k)Zが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり、好ましくはZが(a−2)若しくは(a−4)であり、なおより好ましくはZが(a−4)であり;l)R11およびR12が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルからそれぞれ独立に選択され;
m)R13が水素であり;
n)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
o)ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり;
p)XがNR6、S若しくはOであり、好ましくはXがNR6である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
nが1、2若しくは3であり、好ましくはnが2であり;
−(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ
(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
−(CHR1)n−基のいずれか1個のR1置換基が水素と異なる場合、−(CHR1)n−基の他のR1置換基がそれぞれ水素であり;
sが0であり;
tが0若しくは1であり、好ましくはtが0であり;
R2が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され;
R3が水素若しくはC1−6アルキルであり;
−D−が−O−、−CHR20−若しくは−NR20−であり、R20が水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり;
R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
rが0若しくは1であり;
uが0であり;
R14およびR15が、水素、C1−6アルキル、−(CH2)k−NR16R17、およびヒドロキシで置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;若しくは
R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し;
kが2であり;
R16およびR17がそれぞれ独立にC1−6アルキルであり;
R13が水素若しくはC1−6アルキルであり;
XがNR6、S若しくはNであり;好ましくはXがNR6であり、
アリールが、フェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルで
あり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリールおよびアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
nが2であり;
各R1が水素であり;
sが0であり;
tが0であり;
R2が、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され;より好ましくは、R2が水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシから選択され;
R3が水素であり;
−D−が−O−、−CHR20−若しくは−NR20−であり、R20が水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシであり;
R6が水素であり;
Zが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり、好ましくはZが(a−2)若しくは(a−4)であり、なおより好ましくはZが(a−4)であり;ならびに
R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
XがNR6、S若しくはNであり;好ましくはXがNR6である、
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
nが0、1、2、3若しくは4であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図して
おり、また、ここで
−(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル若しくはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
sが0もしくは1であり、かつ、sが0である場合には直接結合を意図しており;
tが0もしくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
R2が、
水素、ハロ、シアノ、アミノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
から選択され;
R3が、水素;C1−6アルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
R7、R8、R9若しくはR10が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロ
アルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、−(CH2)2−O−(CH2)2−および−(CH2)2−NR21−(CH2)2−から選択される二価の基を形成し、R21が水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシアルキルであるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6であり;−D−が、−O−若しくは−NR20−であり、R20が水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または、R4およびR5が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6が水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルであり;
Zが
ここで
R11若しくはR12が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR18)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され、ここで
vが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rが0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R18が水素若しくはC1−6アルキルであり;
R14およびR15が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR16R17;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル;ピペリジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R16およびR17が、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R16およびR17が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R13が、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールがフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルが、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルが、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;および、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる]
の化合物、
それらのN−オキシドの形態、それらの付加塩若しくはそれらの溶媒和物
よりなる。
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシルC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6である。
水素、ハロ、ヒドロキシ;
パーハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6である。
=O)−CH2−;−C(=O)−CH(CH3)−;−C(=O)−C(CH3)2−;−C(=O)−CF2−;
a)R7およびR9のいずれか一方若しくは双方が水素と異なる場合には、R8およびR10の少なくとも一方および好ましくは双方が水素であるか;または
b)R8およびR10のいずれか一方若しくは双方が水素と異なる場合には、R7およびR9の少なくとも一方および好ましくは双方が水素であるか;または
c)R7、R8、R9およびR10の2置換基が水素と異なる場合には、R7若しくはR9が前記2置換基の一方であり、かつ、R8若しくはR10が前記2置換基の他のものであるか;または
d)好ましくは、R7、R8、R9およびR10の1若しくは2置換基が水素と異なる場合には、前記1若しくは2置換基がR8およびR10から選択される、
のいずれか1種が好ましくは当てはまることができる。
a)R7が水素と異なる場合にはR8が水素であるか;または
b)R8が水素と異なる場合にはR7が水素である、
のいずれか1種が好ましくは当てはまることができる。
nが2であり;各R1が水素であり;sが0であり;tが0であり;R2が水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され;R3が水素であり;−D−が−O−若しくはNR20であり、R20が水素若しくはC1−6アルキルであり;
R7、R8、R9若しくはR10が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6であり;より好ましくは、R7、R8、R9およびR10が、
水素、ハロ、ヒドロキシ;
パーハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しく
はそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6である、式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
nが2であり;各R1が水素であり;sが0であり;tが0であり;R2が水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシから選択され;R3が水素であり;−D−が−O−若しくはNH−であり、好ましくは−D−が−O−であり;
R7、R8、R9およびR10が、水素、ハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、パーハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6であり;
より好ましくは、R7、R8、R9若しくはR10が、水素、ハロ、C1−6アルキル、パーハロC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6であり;
また好ましくは各R7、R8、R9若しくはR10が水素である、
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
それらのN−オキシドの形態、それらの付加塩若しくはそれらの溶媒和物
も包含する、
ン、1,1’−オキシビスプロパンなど;ケトン、例えば4−メチル−2−ペンタノン;若しくはN,N−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒中で実施し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエタンアミン若しくは炭酸ナトリウムのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。少量の適切な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム若しくはカリウムを添加して反応を促進しうる。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる温度で実施することができ、また、所望の場合は、該反応は高圧で実施しうる。
物は、適する還元剤、例えばテトラヒドロフラン−トリヒドロホウ酸複合体との反応により、本明細書で式(I−g)の化合物と称される、
る式(XVIII−a)、(XVIII−b)、(XVIII−c)若しくは(XVIII−d)のいずれかの中間体での、Tがそれぞれ−(CH2)s−NR3−(CH2)t−Z、−NO2若しくは−CNでありかつ−DHが−OH若しくは−NH2である式(XVII)の中間体の環状縮合(cyclo−condensation)により製造しうる。
−p53とMDM2の間の相互作用を阻害すること、
−MDM2若しくはp53タンパク質のいずれかとの直接会合、
−上流若しくは下流の標的、例えばキナーゼとの相互作用、またはユビキチン化若しくは
SUMO修飾に関与する酵素活性、
−MDM2およびp53の異なる細胞区画への隔絶若しくは輸送、
−MDM2と会合するタンパク質、例えば(限定されるものでないが)p63、p73、E2F−1、Rb、p21waf1若しくはcip1、HIF1α、Foxo3A、p14ARFの調節、
−MDM2発現および/若しくはMDM2活性の下方制御若しくは妨害、例えば(限定されるものでないが)その細胞局在化、翻訳後修飾、核輸出、ユビキチンリガーゼ活性に影響すること、若しくはプロテアソームとのMDM2の結合の妨害、MDM2とプロテアソームの相互作用を調節すること、
−例えばそれをその機能的構造形態に保持することによる、若しくはミスフォールディングを予防することによる、p53タンパク質の直接若しくは間接的安定化、
−p53発現若しくはp53ファミリーメンバー、例えばp63およびp73の発現を高めること、
−例えば(限定されるものでないが)その転写活性を高めることによりp53活性を増大させること、ならびに/あるいは
−p53シグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質、例えば(限定されるものでないが)p21waf1、cip1、MIC−1(GDF−15)、PIG−3、Bax、Puma、NoxaおよびATF−3の発現を増大させること
の1種若しくはそれ以上により引き起こされうる。
乳動物(およびより具体的にはヒト)に投与することによる、腫瘍増殖の阻害方法もまた提供する。
・サックス病(β−ヘキソサミニダーゼ)、網膜色素変性(ロドプシン)および妖精症(インスリン受容体)を挙げることができる。
し、細胞周期を調節し、腫瘍細胞の移動若しくは浸潤若しくは転移を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用を阻害するのに十分な量、具体的にはMDM2とプロテアソームの相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
−場合によってはアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキザリプラチンと組合せた白金配位化合物、例えばシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(AbraxaneTM)若しくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカン塩酸塩のようなトポイソメラーゼI阻害剤;
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン若しくはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩若しくはテニポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤;
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン若しくはビノレルビン;
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、場合によってはメスナと組合せのイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルのようなアルキル化薬;
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、場合によってはデクスラゾ
キサンと組合せのドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン若しくはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンD若しくはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝阻害剤(RAMBA)例えばアキュテインのような分化剤;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンもしくはデシタビン;
−葉酸代謝拮抗薬、例えばプレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;−抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド若しくはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤のようなアポトーシス誘導剤および抗血管新生剤、例えばYC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW37若しくはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチン若しくはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(multi target kinase inhibitor)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(hydroxamide acid)(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41若しくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット若しくはメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b
−MAPK阻害剤
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−亜ヒ酸
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばドロモスタノロンプロピオン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ナンドロロン(デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩)、デキサメサゾン
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロン酸、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ
−BH3模倣物、例えばABT−737
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン若しくはそのアナログ(例えばダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン
を挙げることができる。
。光線力学的放射線感作剤の例は、限定されるものでないが以下、すなわちヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン(Photofrin)、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド(pheoborbide)−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体を挙げることができる。
若しくは複数)、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、食餌、投与時刻および全般的身体状態、投与様式、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、処置される被験体の応答に依存して、かつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効1日量を低減若しくは増大させうることが明らかである。式(I)の本化合物および別の抗癌剤の特定の重量比は、1/10から10/1まで、より具体的には1/5から5/1まで、なおより具体的には1/3から3/1までの範囲にわたることができる。
10ないし15mg/m2の投薬量で投与する。
下で、「DCM」はジクロロメタンと定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドと定義され、「DMSO」はジメチルスルホキシドと定義され、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルと定義され、「EtOAc」は酢酸エチルと定義され、「Et2O」はジエチルエーテルと定義され、「EtOH」はエタノールと定義され、「MeOH」はメタノールと定義され、そして「THF」はテトラヒドロフランと定義される。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
中間体4の製造
a1)中間体5の製造
a2)中間体37の製造
b1)中間体6の製造
b2)中間体10の製造
c)中間体7の製造
d)中間体8の製造
e)中間体9の製造
a)中間体11の製造
b)中間体12の製造
MERCK 移動相;80%シクロヘキサン 20%DCM)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて1.1g(39%)の中間体12を生じた。
c)中間体13の製造
a)中間体16の製造
b)中間体17の製造
室温に冷却し、氷水中に注ぎ、室温で1時間攪拌し、濾過分離し、エーテルで洗浄し(3回)かつ乾燥して、3.9g(77%)の中間体17を生じた。
c)中間体18の製造
中間体19の製造
a)中間体21の製造
b)中間体22の製造
a)中間体24の製造
O3(0.0125mol)を添加した。混合物を60℃で一夜加熱しかつ室温に冷却した。水(2ml)中の水酸化カリウム(0.0267mol)の溶液を添加した。混合物を100℃で一夜加熱し、室温に冷却し、氷中に注ぎかつEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をHPLC(H651 300g SiO2 15/40μm−溶離液:DCM/シクロヘキサン 70/30)により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて323mg(3段階で10%)の中間体24を生じた。
b)中間体25の製造
a)中間体26の製造
b)中間体27の製造
c)中間体28の製造
d)中間体29の製造
中間体32の製造
a)中間体33の製造
b)中間体34の製造
c)中間体35の製造
d)中間体36の製造
実施例B1
化合物1の製造
95/5、93/7ないし90/1)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて0.150g(86%)の化合物1を生じた。
化合物2の製造
化合物3の製造
ール(数滴)で抽出した(4回40ml)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣(0.276g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール 95/5、93/7ないし90/1)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて0.118g(51%)の化合物3を生じた。
化合物4の製造
化合物5の製造
19×150mm 移動相:0.5%NH4HCO3;40%から100までのアセトニトリルの勾配)により精製して24mg(35%)の化合物5を生じた。
a)化合物6の製造
MERCK 移動相:0.2%NH4OH;92%DCM 8%MeOH)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣(0.207g)をEt2Oから結晶化しかつ乾燥して0.161g(43%)の化合物6を生じた。
b)化合物7の製造
化合物8の製造
a)化合物9の製造
化合物10の製造
a)化合物11の製造
60g PharmPrep MERCK 移動相:0.5%NH4OH;94%DCM 6%MeOH)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣(124mg)をCH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して93mg(32%)の化合物11を生じた。
b)化合物23の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
3.5μm−溶離液:DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1ないし93/7/0.7)により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて77mg(76%)の化合物13を生じた。
化合物14の製造
ムの10%溶液でクエンチしかつDCMで抽出した。有機層をデカンテーションし、MgSO4で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をXTerraでの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:CH3CN/0.5%NaHCO3:30/70ないし100/0)により精製した。純粋な画分を乾固まで蒸発させて0.013g(8%)の化合物14を生じた。
a)化合物15の製造
20/80ないしCH3CN 100)により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて38mg(37%)の化合物15を生じた。
b)化合物16の製造
生じた。
a)化合物17の製造
b)化合物18および19の製造
化合物20の製造
化合物22の製造
A2780細胞は野生型p53をもつヒト卵巣癌細胞である。
A2780細胞(ATCC)を、37℃で5%CO2を含む加湿インキュベーター中、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mM L−グルタミンおよびゲンタマイシンを補充したRPMI 1640中で培養した。
ヒトA2780卵巣癌細胞はT.C.Hamilton博士(フォックスチェースがんセンター、米国ペンシルバニア州)からの恵与であった。該細胞を、2mM L−グルタミン、50μg/mlゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640培地で培養した。
レサズリンはAldrichから購入した(製品番号199303)。フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、KH2PO4およびK2HPO4はSigmaから購入した(製品番号それぞれP9387、P8131、P5655およびP8281)。
li−Q H2Oに溶解し、pHをpH7.4に調節し、そして容量をmilli−Q H2Oで1リットルにし;緩衝液を濾過滅菌しかつ室温で保存した。レサズリンストック溶液(PPB−A)は、45mgのレサズリンを15mlのPBSに溶解することにより新たに調製した。30mMフェリシアン化カリウム(PPB−B)は、0.987グラムのフェリシアン化カリウムを100mlのPPBに溶解することにより調製した。30mMフェロシアン化カリウム(PPB−C)は1.266グラムのフェロシアン化カリウムを100mlのPPBに溶解することにより調製した。
384ウェルプレートでの実験のため、細胞を、透明底をもつ黒色Falcon 384ウェル培養プレート(Life Technologies、ベルギー・メーレルベーク)に45μl培地中5×103細胞/mlの密度で播種した。細胞をプラスチックに24時間付着させた。試験される化合物を前希釈し(培地で50倍)、そして5μlの前希釈した化合物をウェルに添加した。4日のインキュベーション後に、10μlのアラマーブルー溶液を各ウェルに添加し、そして細胞を37℃で5時間(A2780)さらにインキュベートした。蛍光強度を蛍光プレートリーダー(Fluorskan、Labsystems、540nm励起および590nm測定)で各ウェルについて測定した。
一般的手順A
HPLC測定は、Dionex P580LPGクォータナリーグラジエントポンプ、TSP(熱分離)若しくはGilson ASPECオートサンプラー、Dionex
UVD340Sダイオードアレイ検出器(DAD)若しくはTSP二波長UV検出器、および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなる装置を使用して実施した。カラム温度は室温であった。クロマトグラフィーデータシステムはChromeleon Vs.6.60若しくはそれ以上であった。
HPLC測定は、脱気装置付きクォータナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAlliance HT 2795(Waters)装置を使用して実施し、カラムは30℃の温度で保持する。カラムからの流れをMS検出器に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はLCT(Watersからの飛行時間型ZsprayTM質量分析計−LCMS方法2について)で100℃、およびZQTM(Watersからの単一四重極ZsprayTM質量分析計−LCMS方法5について)で110℃で3.15kVで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
LC測定は、脱気装置付きバイナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)装置を使用して実施し、カラムは40℃の温度に保持する。カラムからの流れをMS検出器にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はQuattro(Watersからの三連四重極質量分析計)で130℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
一般的手順Aに加え:逆相HPLCを、1.5ml/分の流速を伴うDevelosil RPAqカラム(4.6×50mm)で実施した。220nmおよび254nmでのUV検出。直線勾配運転は、5分で10%アセトニトリルおよび90%水(0.1%TFA)から100%アセトニトリルまで、ならびに1分間保持を使用した。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCを、1.0ml/分の流速を伴うXterra−MS C18カラム(5μm、4.6×150mm)で実施した。2移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;を使用して、85%A、15%B(3分間保持)から5分で20%A、80%Bまでの勾配条件を運転し、20%A、80%Bで6分間保持し、そして3分間初期条件で再平衡化した。20μlの
注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて20Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.08秒の走査間遅延を使用して0.8秒で100から900まで走査することにより取得した。
一般的手順Cに加え:逆相UPLCは、0.35ml/分の流速を伴うWaters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)で実施した。2移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から3.5分で8%A、92%Bまでの勾配条件を運転し、2分間保持し、そして0.5分で初期条件に戻り、1.5分間保持した。2μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。
一般的手順Cに加え:逆相UPLCは、0.40ml/分の流速を伴うWaters HSS(高強度シリカ)C18カラム(1.8μm、2.1×100mm)で実施した。2移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、72%Aおよび28%B(0.5分間保持)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配条件を運転し、2分間保持し、0.5分で初期条件に戻り、1.5分間保持した。2μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて20、30、45、60Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCは、0.8ml/分の流速を伴うXterra−MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;を使用して、80%A、20%B(0.5分間保持)から4.5分で10%A、90%Bまでの勾配条件を運転し、10%Aおよび90%Bで4分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅延を使用して0.4秒で100から1000まで走査することにより取得した。
錠剤核の製造
100gの式(I)の化合物、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、100gの結晶セルロースおよび15gの硬化植物油を添加する。全
体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮して、それぞれ10mgの式(I)の化合物を含んでなる10,000個の錠剤を生じる。
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加する。10gのポリエチレングリコールを溶融しかつ75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られる混合物で錠剤核をコーティングする。
Claims (19)
- そのいかなる立体化学的異性体も包含する、式(I):
nは0、1、2、3若しくは4であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図しており、また、ここで
−(CHR1)n−基の各炭素上のR1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル若しくはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
sは0もしくは1であり、かつ、sが0である場合には直接結合を意図しており;
tは0もしくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
R2は、
水素、ハロ、シアノ、アミノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
から選択され;
R3は、水素;C1−6アルキル;アリール;ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換され
ているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
XはNR6、S若しくはOであり;
R7、R8、R9若しくはR10は、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−および−(CH2)2−NR21−(CH2)2−から選択される二価の基を形成し、R21は水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシアルキルであるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−、mは2、3、4、5若しくは6であり;
−D−は、−O−、−CHR20−若しくは−NR20−であり、R20は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または
R4およびR5は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択
される二価の基を形成し;
R6は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルであり;
Zは、
ここで
R11若しくはR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR18)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され、ここで
vは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rは0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R18は水素若しくはC1−6アルキルであり;
R14およびR15は、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR16R17;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選
択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
R14およびR15は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル;ピペリジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R16およびR17は、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R16およびR17は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R13は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる]
の化合物;
そのN−オキシドの形態、その付加塩若しくはその溶媒和物。 - −(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル若しくはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しく
は2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており;
R2が、
水素、ハロ、シアノ、アミノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
から選択され;
XがNR6であり;
R7、R8、R9若しくはR10が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ;
ポリハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−6アルキル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の
置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、−(CH2)2−O−(CH2)2−および−(CH2)2−NR21−(CH2)2−から選択される二価の基を形成し、R21が水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシアルキルであるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6であり;−D−が−O−若しくは−NR20−であり、R20が水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または、R4およびR5が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6が水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルであり;
Zが
ここで
R11若しくはR12が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(
=O))r−(CHR18)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され、ここで
vが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rが0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R18が水素若しくはC1−6アルキルであり;
R14およびR15が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR16R17;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル;ピペリジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kが0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R16およびR17が、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R16およびR17が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成する、
請求項1に記載の化合物。 - −(CHR1)n−基の各炭素上のR1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
−(CHR1)n−基のいずれか1個のR1置換基が水素と異なる場合は、−(CHR1)n−基の他のR1置換基がそれぞれ水素であり;
sが0であり;
tが0もしくは1であり;
R2が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され;
R3が水素若しくはC1−6アルキルであり;
−D−が−O−若しくは−NR20−であり、R20が水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4およびR5が、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択され;
Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり;
R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR14R15からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
rが0若しくは1であり;
uが0であり;
R14およびR15が、水素、C1−6アルキル、−(CH2)k−NR16R17、およびヒドロキシで置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;R14およびR15が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し;
kが2であり;
R16およびR17がそれぞれ独立にC1−6アルキルであり;
R13が水素若しくはC1−6アルキルであり;
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリールおよびアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
請求項1若しくは2に記載の化合物。 - nが2であり;
各R1が水素であり;
sが0であり;
tが0であり;
R2が、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され;
R3が水素であり;
−D−が−O−であり;
R4およびR5がそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキ
シであり;
R6が水素であり;
Zが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり、ならびに
R11若しくはR12が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - XがNR6である、請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- Dが−O−である、請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
-
R7、R8、R9若しくはR10が、
水素、ハロ、ヒドロキシ;
パーハロC1−6アルキル;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル(前記置換基のいずれも、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で置換されており)
からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R7およびR9が一緒になって、若しくはR8およびR10が一緒になってのいずれかが、二価の基−(CH2)m−を形成し、mが2、3、4、5若しくは6である、
請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。 - 医薬品としての使用のための請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項1ないし12に記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- p53とMDM2の相互作用により媒介される障害の処置のための医薬品の製造のため
の、請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物の使用。 - 癌の処置のための医薬品の製造のための請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌若しくは急性骨髄性白血病である、請求項16に記載の使用。
- 抗癌剤および請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物の組合せ。
- a)式(II)の中間体を、Wが適切な脱離基である式(III)の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
b)Pが適する保護基を表す式(XIX)の中間体を、Wが適切な脱離基である式(III)の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
c)式(XX)の中間体を、Wが適切な脱離基である式(III)の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
d)式(XXI)の中間体を、適切な溶媒の存在下にアルコール官能基の適する脱保護剤と反応させること
e)Aが適切な脱離基である式(IV)の中間体を式(Vの中間体と反応させること
f)式(VI)の中間体を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元すること
g)式(VII)の適切なカルボキシアルデヒドを適切な還元試薬および適する溶媒の存在下で式(V)の中間体と反応させること
h)式(II)の中間体を式HC(=O)Zの適切なカルボキシアルデヒドと反応させて、本明細書で式(I−b)の化合物と称されるtが1である式(I)の化合物を得ること;
g)式(VIII)の中間体を適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元すること
h)本明細書で式(I−f)の化合物と称される、
を特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。
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