JP2020536855A - がんを治療するための組成物及び方法 - Google Patents
がんを治療するための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020536855A JP2020536855A JP2020517434A JP2020517434A JP2020536855A JP 2020536855 A JP2020536855 A JP 2020536855A JP 2020517434 A JP2020517434 A JP 2020517434A JP 2020517434 A JP2020517434 A JP 2020517434A JP 2020536855 A JP2020536855 A JP 2020536855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- subject
- glucose
- compound
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 279
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 107
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 165
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims abstract description 155
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 148
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims abstract description 91
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 73
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 191
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 191
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 120
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 120
- -1 3-ethynylphenyl Chemical group 0.000 claims description 111
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 100
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 96
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 96
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 74
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 73
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 70
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 63
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 59
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 48
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 48
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 26
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 23
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 14
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 11
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 claims description 10
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 10
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 claims description 9
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 9
- FCKJZIRDZMVDEM-UHFFFAOYSA-N N-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(C2=NC(=NC(=O)C3=CN=CC=C3)N4CCNC4=C2C=C1)OC FCKJZIRDZMVDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 9
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 8
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 8
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 8
- IJPVCOQVFLNLAP-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl fluoride Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(F)=O IJPVCOQVFLNLAP-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 7
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 claims description 7
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 claims description 7
- JFVNFXCESCXMBC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-chloro-3-(2-hydroxyethylsulfamoyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(=N/C(=O)C)\NC(C)=C1C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)NCCO)=C1 JFVNFXCESCXMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 claims description 7
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical class COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 6
- HBPXWEPKNBHKAX-NSHDSACASA-N (2S)-N1-[5-(2-tert-butyl-4-thiazolyl)-4-methyl-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2N=C(SC=2)C(C)(C)C)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O HBPXWEPKNBHKAX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 5
- SIKYDKLGPWRPMZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]oxy]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(O[C@@H](C)C(N)=O)C=2)C3=N1 SIKYDKLGPWRPMZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 claims description 5
- SQWZFLMPDUSYGV-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(quinoxalin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 SQWZFLMPDUSYGV-POHAHGRESA-N 0.000 claims description 5
- SRLVNYDXMUGOFI-YWEYNIOJSA-N (5e)-5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)methylene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1\C=C1/SC(=O)NC1=O SRLVNYDXMUGOFI-YWEYNIOJSA-N 0.000 claims description 5
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 claims description 5
- ZAXFYGBKZSQBIV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yltriazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]urea Chemical compound N1=C2N(CC)N=NC2=C(N2CCOCC2)N=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ZAXFYGBKZSQBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 claims description 5
- KQDBVHKNIYROHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2C=N1 KQDBVHKNIYROHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WFSLJOPRIJSOJR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2C(C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 WFSLJOPRIJSOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- UOORQSPLBHUQDQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-diaminopteridin-6-yl)phenol Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UOORQSPLBHUQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XXSDLQLNIVFIJI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(N)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=CN=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 XXSDLQLNIVFIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RXRZPHQBTHQXSV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-tert-butylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CN=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C(F)=C2)=C1 RXRZPHQBTHQXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XOZLHJMDLKDZAL-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(3-methoxyoxetan-3-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound S1C2=C(N3CCOCC3)N=C(C=3C=NC(N)=NC=3)N=C2C(C)=C1C1(OC)COC1 XOZLHJMDLKDZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 8-(4-dibenzothiophenyl)-2-(4-morpholinyl)-1-benzopyran-4-one Chemical compound O1C2=C(C=3C=4SC5=CC=CC=C5C=4C=CC=3)C=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-pyrido[1,2-a]pyrimidinone Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 claims description 5
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 5
- XCGMILZGRGEWHL-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NC(CC3=CC=CC=C3)C(=O)NC(CCC(=O)N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC4=CNC5=CC=CC=C54)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(CC6=CC=C(C=C6)OP(=O)(O)O)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CO)C(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)N Chemical compound CCC(C)C(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NC(CC3=CC=CC=C3)C(=O)NC(CCC(=O)N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC4=CNC5=CC=CC=C54)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(CC6=CC=C(C=C6)OP(=O)(O)O)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CO)C(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)N XCGMILZGRGEWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N IC-87114 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-tert-butylphenyl)sulfonylphenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-[(2-propan-2-ylphenyl)methyl]benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1CC1=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C(O)C(O)=C1O PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 5
- IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N chembl2381408 Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N 0.000 claims description 5
- SEKOTFCHZNXZMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[5-(benzenesulfonamido)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1N2C(C(=O)OCC)=CN=C2C=CC=1C(C=1)=CN=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SEKOTFCHZNXZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- NLUPPCTVKHDVIQ-GASCZTMLSA-N n-[5-[4-[5-[[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-1h-indazol-6-yl]-2-methoxypyridin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=NC=C1C1=CC(C=2OC(CN3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)=CN=2)=C(C=NN2)C2=C1 NLUPPCTVKHDVIQ-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 5
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 claims description 5
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- SPDQRCUBFSRAFI-DOMZBBRYSA-N (8s)-9-[(5-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-8-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-6h-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(=O)N(CC[C@H](N2CC=3C=C(Cl)C=NC=3)C(F)(F)F)C2=N1 SPDQRCUBFSRAFI-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 4
- XJTIGGCBXFIZJV-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(cyclopropylmethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=CN=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 XJTIGGCBXFIZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 2-(6-fluorobenzimidazol-1-yl)-9-[(4r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound C1COC2=C(F)C=CC=C2[C@@H]1N(C1=N2)C(=O)NC1=CN=C2N1C=NC2=CC=C(F)C=C21 DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKMWZKPAXZBYEH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(aminomethyl)phenoxy]propyl]-2-[8-(1,3-benzothiazol-2-ylhydrazinylidene)-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical group C1=CC(CN)=CC=C1OCCCC1=C(C(O)=O)N=C(C=2C=C3C(=NNC=4SC5=CC=CC=C5N=4)CCCC3=CC=2)S1 JKMWZKPAXZBYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 4
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229950002843 idasanutlin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZPBYVFQJHWLTFB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7H-purin-6-imine Chemical compound CN1C=NC(=N)C2=C1NC=N2 ZPBYVFQJHWLTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 3
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022080 low-grade astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PCLLXGWUHOOILM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(3-fluorophenyl)methoxy]benzene Chemical compound FC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 PCLLXGWUHOOILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims 2
- BDUHCSBCVGXTJM-IZLXSDGUSA-N Nutlin-3 Chemical group CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-IZLXSDGUSA-N 0.000 claims 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 claims 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 claims 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims 2
- GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N (-)-gambogic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(\C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000000331 Testicular germ cell cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N epiisogambogic acid Natural products O1C2(C(C3=O)(CC=C(C)C(O)=O)OC4(C)C)C4CC3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1OC(CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N gambogic acid Natural products C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(/C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N isogambogic acid Natural products CC(=CCc1c2OC(C)(CC=C(C)C)C=Cc2c(O)c3C(=O)C4=CC5CC6C(C)(C)OC(CC=C(C)/C(=O)O)(C5=O)C46Oc13)C QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 abstract description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 62
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 59
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 230000009462 endogenous apoptosis Effects 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 11
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 11
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 9
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMWZKPAXZBYEH-JWHWKPFMSA-N 5-[3-[4-(aminomethyl)phenoxy]propyl]-2-[(8e)-8-(1,3-benzothiazol-2-ylhydrazinylidene)-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1OCCCC1=C(C(O)=O)N=C(C=2C=C3C(=N/NC=4SC5=CC=CC=C5N=4)/CCCC3=CC=2)S1 JKMWZKPAXZBYEH-JWHWKPFMSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 5
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical group O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000006539 extracellular acidification Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 3
- AVDIQWVJFDMDBB-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinazolin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=NC(=NC2=CC=CC=C12)Cl AVDIQWVJFDMDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-[(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)amino]hexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=NON=C12 QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 3
- UFBTYTGRUBUUIL-KPKJPENVSA-N (5e)-5-[[5-(4-fluorophenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 UFBTYTGRUBUUIL-KPKJPENVSA-N 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 3
- BGBNULCRKBVAKL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(methoxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2CCN1C(COC)(CO)C2=O BGBNULCRKBVAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyladenine Chemical compound CN1C=NC(N)=C2N=CN=C12 FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1(C)OCCN(C2=N3)C1=NC2=C(N1CCOCC1)N=C3C1=CN=C(N)N=C1 LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122084 Hexokinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 3
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 3
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGRDYKFVDCFJCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[5-amino-6-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrazin-2-yl]-1-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl]piperidin-1-yl]-3-hydroxypropan-1-one Chemical compound CCN1N=C(C2CCN(CC2)C(=O)CCO)N=C1C(N=1)=CN=C(N)C=1C1=NN=C(C(C)(C)C)O1 ZGRDYKFVDCFJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBPIBGNBHHGLEB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[3-[4-(4-morpholinyl)-2-pyrido[2,3]furo[2,4-b]pyrimidinyl]phenyl]-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 YBPIBGNBHHGLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 2
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 2
- 101000906283 Homo sapiens Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 2
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091061980 Spherical nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SARKSIVGGPWEIG-UHFFFAOYSA-N anthra[2,3-b]benzo[d]thiophene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC=CC=C4SC3=C3)C3=CC2=C1 SARKSIVGGPWEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 2
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 2
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 2
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126401 izorlisib Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N (2'r,3r,3's,5's)-6-chloro-3'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-5'-(2,2-dimethylpropyl)-n-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CCC(O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N 0.000 description 1
- UNXQGBMZYKHQCO-NVHWNKAKSA-N (2'r,3s,3'r,5'r)-6-chloro-3'-(3-chlorophenyl)-n-[(3s)-3,4-dihydroxybutyl]-5'-(2,2-dimethylpropyl)-5-fluoro-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@@H]([C@@]22C3=CC(F)=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NCC[C@H](O)CO)=CC=CC(Cl)=C1 UNXQGBMZYKHQCO-NVHWNKAKSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)Cl LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzodiazepine-3,4-dione Chemical class N1C(=O)C(=O)C=C2C=CC=CC2=N1 VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQTWJOLTBKYPZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline-6,7-diol Chemical compound Oc1cc2ncnc(Cl)c2cc1O UNQTWJOLTBKYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBGBLQCOOISAR-UHFFFAOYSA-N 5-(8-methyl-2-morpholin-4-yl-9-propan-2-ylpurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C2N(C(C)C)C(C)=NC2=C(C=2C=NC(N)=NC=2)N=C1N1CCOCC1 QYBGBLQCOOISAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014778 ATSP-7041 Proteins 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101500016898 Arabidopsis thaliana C-terminally encoded peptide 7 Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBOZBMARIQZGX-VVWWDXNASA-N C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CC(C)(O)C2)=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CC(C)(O)C2)=CC=CC(Cl)=C1F MZBOZBMARIQZGX-VVWWDXNASA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010029240 Cell-Tak Proteins 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N D-galactal Chemical class OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100218425 Gallus gallus BCL2L1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000987827 Homo sapiens Activator of apoptosis harakiri Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027468 Metastases to spine Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000000562 Monocarboxylic Acid Transporters Human genes 0.000 description 1
- 101710204259 Monocarboxylic acid transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZJITYUYLFDQEPQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(3-hydroxy-5-oxo-1,2-diphenylpyrazol-4-yl)diazenyl]phenyl]sulfonyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)N=NC1=C(O)N(N(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZJITYUYLFDQEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100023537 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000930762 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) Signal recognition particle receptor FtsY Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000024055 brain glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011609 brain glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L calcium;dithiocyanate Chemical compound [Ca+2].[S-]C#N.[S-]C#N RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006692 glycolytic flux Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011273 incision biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical class SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical class O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHBUMNIQRLHGO-UKTHLTGXSA-N n-[(e)-1-pyridin-2-ylethylideneamino]azetidine-1-carbothioamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(/C)=N/NC(=S)N1CCC1 XDHBUMNIQRLHGO-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical group [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=C1 AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUAKQOWNLXQGU-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 BDUAKQOWNLXQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000019261 negative regulation of glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229940069759 nemiralisib Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 150000001911 terphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年11月22日に出願された米国仮特許出願第62/589,972号、及び2017年9月26日に出願された米国仮特許出願第62/563,373号の利益を主張する。これらの出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された許可番号CA151819、CA211015、及びCA213133の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において所定の権利を有する。
Zは、アリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR6で任意に置換されており;
R1は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR7、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR8、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;またはR1及びR2は、炭素環式または複素環式環を完成し;
R3は、水素、アルキル、またはアシルであり;
R4は、アルコキシであり;
R5は、アルキルであり;
R6の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、OH、CN、NO2、ハロ、アルケニル、アルキニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、例えばアルコキシアルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択される)を提供する。
本開示は、式I−aまたはI−bの化合物:
Zは、アリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR6で任意に置換されており;
R1は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR7、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR8、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;またはR1及びR2は、炭素環式または複素環式環を完成し;
R3は、水素、アルキル、またはアシルであり;
R4は、アルコキシであり;
R5は、アルキルであり;
R6の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、OH、CN、NO2、ハロ、アルケニル、アルキニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、例えばアルコキシアルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択される)を提供する。
各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される。
各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される。
各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される。
各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される。
各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモから選択される。
所定の態様では、本開示は、EGFRまたはΔEGFRを阻害する方法であって、対象に有効量の式I−aまたはI−bの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
神経膠腫の種類及び段階
原発性悪性脳腫瘍は、脳または脊椎で始まる腫瘍であり、神経膠腫として集合的に知られている。神経膠腫は、特定のがんの種類ではないが、グリア細胞に由来する腫瘍を記述するために使用される用語である。原発性悪性脳腫瘍の例には、星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、多形性黄色星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫、GBM、神経節膠腫、乏突起膠腫、上衣腫が含まれる。WHOの脳腫瘍の分類によれば、星細胞腫は、基礎となる病理学によって決定される4つの悪性度にカテゴリー化されている。神経膠腫を分類するために使用される特徴には、有糸分裂、細胞または核の異型、ならびに血管増殖及び偽柵状配列特徴を有する壊死が含まれる。悪性(または高悪性度)神経膠腫には、未分化神経膠腫(WHO悪性度III)及び多形性膠芽腫(GBM;WHO悪性度IV)が含まれる。これらは、予後が最も悪い最も侵攻性の脳腫瘍である。
所定の態様では、本開示の方法及び組成物は、グルコース代謝阻害剤(複数可)を含む。阻害剤は、グルコース取り込み阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、解糖阻害剤、ヘキソキナーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、細胞内グルコース欠乏の任意の誘導剤またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、グルコース代謝阻害剤は、EGFR阻害剤である。EGFRシグナル伝達経路は、神経膠腫及びGBMを含むいくつかのがんにおいて活性化される。活性化は、EGFRタンパク質における変異の活性化、または典型的にはEGFR遺伝子コピー数の増加によるEGFRの過剰発現を含む複数のメカニズムによって生じ得る。EGFR遺伝子の増幅及び過剰発現は、腫瘍のおよそ40%で観察される膠芽腫(GBM)の特に顕著な特徴である。EGFR阻害剤は、小分子チロシンキナーゼ阻害剤または抗体であり得る。例えば、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブであり、これは、EGFR受容体のATP結合部位に可逆的様式で結合し、これによりEGFRホモ二量体上にホスホチロシン残基を形成する受容体の能力を遮断し、シグナルカスケードの伝達を妨害して他の細胞生化学プロセスを活性化する小分子標的療法である。本開示はまた、他のEGFR阻害剤がまた、例えば、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、またはオシメルチニブなどの本明細書に記載の方法及び組成物と共に使用され得ることを企図している。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、1つ以上のEGFR阻害剤を除外する。所定の好ましい実施形態では、EGFR阻害剤は、式I−aまたはI−bの化合物である。
所定の実施形態では、方法及び組成物は、抗体であるEGFR阻害剤を含む。臨床使用におけるEGFR抗体には、EGFRの細胞外ドメインに結合するセツキシマブ(ERBITUX.商標)及びパニツムマブ(VECTIBIX.商標)が含まれるがこれらに限定されない。細胞外受容体ドメインはリガンド結合部位を含み、これらの抗体は、リガンド結合を遮断し、EGFRシグナル伝達を妨げると考えられる。多くの研究は、EGFR細胞外ドメインに特異的な抗体(または他の結合分子)の生成に焦点を当ててきた(例えば、米国特許第5,459,061号、第5,558,864号、第5,891,996号、第6,217,866号、第6,235,883号、第6,699,473号、及び第7,060,808号;欧州特許第EP0359282号及び第EP0667165号を参照、これらのすべてはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
所定の実施形態では、方法及び組成物は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼPI3K阻害剤であるグルコース代謝阻害剤を含む。ミトゲン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ及びホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路を介したシグナル伝達は、細胞外刺激によって誘発され、増殖、分化及び細胞死などの様々な生物学的プロセスを制御する。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)は、そのような細胞外刺激に応答した細胞内シグナル伝達の重要なコーディネーターである。それらは、プレックストリン−ホモロジー、FYVE、Phox及び他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を様々なシグナル伝達複合体にしばしば細胞膜においてドッキングさせることによってシグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして後に作用するホスホイノシトール−3−ホスフェート(PIP)、ホスホイノシトール−3,4−ジホスフェート(PIP2)及びホスホイノシトール−3,4,5−トリホスフェート(PIP3)を生成するためにイノシトール脂質のD−3’位置へのホスフェートの転移を触媒する脂質キナーゼのファミリーを含む(Vanhaesebroeck et al.,Annu.Rev.Biochem 70:535(2001);Katso et al.,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17:615(2001))。本方法及び組成物はまた、異なるPI3Kアイソフォーム(各々が細胞シグナル伝達及びがんにおいて相違する役割を果たす)に対するアイソフォーム選択的阻害剤の使用を企図している。個々のアイソフォームを標的とする阻害剤は、より高い治療有効性を達成することができる可能性がある。
いくつかの実施形態では、グルコース代謝阻害剤は、グルコース取り込みまたは解糖阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ヘキソキナーゼ阻害剤である。例示的なヘキソキナーゼ阻害剤には、2−デオキシグルコース(2DG)、ブロモピルビン酸、ロニダミンミトクロンドリアルヘキソキナーゼ阻害剤及びPKM2調節剤が含まれるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、GBMまたはがんを治療する方法は、対象に有効量のグルコーストランスポーター阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む。分子のグルコーストランスポーターファミリーの例示的な阻害剤には、フラボノイドファミリーのいくつかのメンバーが含まれる。例えば、フォルスコリン、フロレチン(フラボノイド様化合物)及びサイトカラシンBは、GLUT1を阻害することが知られている。フラボノールであるクエルセチンは、GLUT2媒介グルコース輸送を阻害することが示されている(Song et al.,J.Biol.Chem.277:15252−15260,2002)。エストラジオール及びイソフラボン植物性エストロゲンゲニステインはまた、GLUT1媒介グルコース輸送の阻害剤である(Afzal et al.,Biochem J.365:707−719,2002)。グルコーストランスポーター阻害剤であるフォルスコリン、ジピリダモール及びイソブチルメチルキサンチン(IBMX)は、GLUT1及びGLUT4の両方に結合する(Hellwig & Joost,Mol.Pharmacol.40:383−389,1991)。サイトカラシンBもGLUT4に結合する(Wandel et al.,Biochim.Biophys.Acta 1284:56−62,1996)。したがって、本方法及び組成物のいくつかの実施形態では、グルコース代謝阻害剤は、フォルスコリン、クエルセチン、ゲニステイン、エストラジオール、ジピリダモール、イソブチルメチルキサンチンまたはサイトカラシンBである。
本発明者は、例えば、CNS浸透小分子などでの薬理学的p53安定化が、患者由来の原発性GBMモデルにおいてEGFR駆動グルコース取り込みの阻害と相乗的致死性であったことを実証した。本発明者は、p53の非転写機能が、代謝応答体における内因性アポトーシスを刺激する上で重要な役割を有し得ることを初めて実証した。したがって、本明細書に記載の治療方法は、グルコース代謝阻害剤と組み合わせた細胞質p53安定化剤(複数可)の投与を含む。細胞質p53安定化剤(複数可)及びグルコース代謝阻害剤は、同じまたは異なる組成物で、同時にまたは順次に投与され得る。いくつかの実施形態では、単一のp53安定化剤が使用され、他の実施形態では、複数のp53安定化剤が使用される。例えば、ヌトリンとABT737(BCL−2及びBCL−XLを結合させる)との組み合わせは、ミトコンドリアレベルでアポトーシス促進性及び抗アポトーシスタンパク質のバランスを相乗的に標的化し、それによって細胞死を促進することが報告されている。(Hoe et al.2014.Nature Reviews.Vol.13.pp.217)。本明細書で意図されるように、細胞質p53安定化剤は、直接的または間接的にp53を薬理学的に安定化または活性化し得る任意の小分子、抗体、ペプチド、タンパク質、核酸またはそれらの誘導体である。細胞質p53の安定化は、がん細胞などの細胞をアポトーシスのためにプライミングすることをもたらす。
細胞内のp53のタンパク質レベルは、その負の調節因子であるE3ユビキチンタンパク質リガーゼMDM2によって厳密に制御され、低く維持される。本開示の方法または組成物の実施形態では、細胞質p53の安定化剤は、MDM2アンタゴニスト/阻害剤である。いくつかの実施形態では、MDM2アンタゴニストは、ヌトリンである。さらなる実施形態では、ヌトリンは、ヌトリン−3またはイダサヌトリンである。他の実施形態では、MDM2アンタゴニストは、RO5045337(RG7112としても知られている)、RO5503781、RO6839921、SAR405838(MI−773としても知られている)、DS−3032、DS−3032b、もしくはAMG−232または任意の他のMDM2阻害剤である。
本方法または組成物のさらなる実施形態では、細胞質p53安定化剤は、BCL−2阻害剤である。いくつかの実施形態では、BCL−2阻害剤は、例えば、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドG3139、mRNAアンタゴニストSPC2996、ベネトクラクス(ABT−199)、GDC−0199、オバトクラクス、パクリタキセル、ナビトクラクス(ABT−263)、ABT−737、NU−0129、S055746、APG−1252または任意の他のBCL−2阻害剤である。
本方法または組成物のまたさらなる実施形態では、細胞質p53安定化剤は、Bcl−xL阻害剤である。いくつかの実施形態では、Bcl−xL阻害剤は、例えば、WEHI539、ABT−263、ABT−199、ABT−737、サブトクラクス、AT101、TW−37、APG−1252、ガンボギン酸または任意の他のBcl−xL阻害剤である。
所定の態様では、本開示は、EGFRまたはΔEGFRを阻害する方法であって、対象に有効量の式I−aまたはI−bの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
グルコース取り込み試験
本開示の方法及び組成物の実施形態では、GBMまたはがんを有する対象は、「代謝応答体」または「代謝非応答体」のいずれかとして分類される、すなわち、グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定される。所定の実施形態では、対象の分類は、グルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を含む治療剤を対象に投与することに先行する。したがって、本開示は、がんを評価し、対象を分類し、グルコース代謝、解糖またはグルコース取り込みの分析を含む、対象の治療に対する感受性を決定するための方法を提供する。対象を代謝応答体として分類するための方法は、実施例1に詳細に記載されている。解糖及びグルコース取り込みをモニターする技術は、T.TeSlaa and M.A.Teitell.2014.Methods in Enzymology,Volume 542,pp.92−114で提供されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
グルコース取り込み及びラクテート排泄を検出するための方法には、例えば、細胞外グルコースもしくはラクテートキット、細胞外バイオアナライザー、ECAR測定、[3H]−2−DGもしくは[14C]−2−DG取り込み、18FDG取り込みまたは2−NBDG取り込みが含まれる。
解糖はまた、ピルベートからのその変換後の単位時間当たりの乳酸の排泄に主に由来する周囲培地の細胞外酸性化速度(ECAR)の測定を介して決定され得る。Seahorse細胞外フラックス(XF)分析器(Seahorse Bioscience)は、同じ細胞内で解糖及び酸化的リン酸化(酸素消費を介する)を同時に測定するためのツールである。
本開示の方法の所定の実施形態は、グルコース類似体の使用を含む。当業者によく知られているであろうが、細胞によるグルコース取り込み率を決定するために、グルコースの標識されたアイソフォームが細胞培養培地に添加され、次いで所与の期間後に細胞内で測定され得る。これらの研究のためのグルコース類似体の例示的な種類には、放射性グルコース類似体、例えば、2−デオキシ−D−[1,2−3H]−グルコース、2−デオキシ−D−[1−14C]−グルコース、または2−デオキシ−2−(18F)−フルオロ−D−グルコース(18FDG)、または蛍光性グルコース類似体、例えば、2−[N−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアキソール−4−イル)アミノ]−2−デオキシグルコース(2−NBDG)が含まれるがこれらに限定されない。放射性グルコース類似体の取り込みの測定は、シンチレーションカウンターを必要とする一方で、2−NBDGの取り込みは通常、フローサイトメトリーまたは蛍光顕微鏡によって測定される。いくつかの実施形態では、グルコース取り込みは、放射性標識されたグルコース2−デオキシ−2−[フッ素−18]フルオロ−D−グルコース(18F−FDG)の取り込みによって測定される。さらなる実施形態では、18F−FDGを検出することは、陽電子放出断層撮影(PET)による。いくつかの実施形態では、生検は、GBM腫瘍から採取される。18F−FDGを測定する例の詳細な説明は、以下の実施例に提供されている。
所定の態様では、方法は、対象から試料を得ることを含む。がん細胞を含有する患者からの任意の生物学的試料は、本明細書で論述されるグルコース取り込みを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍からの生物学的試料が使用される。他の実施形態では、生物学的試料は、血液または血漿である。試料の評価は、がん細胞のパンニング(濃縮)、細胞株のインビトロ成長、またはがん細胞の単離を含み得るが、含む必要はない。
所定の態様では、本開示は、本明細書に記載されるグルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を含む薬学的組成物を提供する。
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物(複数可)の排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物(複数可)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び先行病歴、ならびに医学分野でよく知られている類似の要因を含む様々な要因に依存する。
所定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または別の種類の治療剤と併用して投与され得る。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
本開示は、本発明の組成物及び方法において、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を含む。所定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、本発明の企図される塩には、L−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リチウム、L−リシン、マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属塩が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、本発明の企図される塩には、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、l−アスコルビン酸、l−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、(+)−カンファー酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、カルボン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、d−グルコヘプトン酸、d−グルコン酸、d−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプール酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、l−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、l−ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、l−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸塩が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で別段定義されない限り、本出願で使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法、及びそれらの技術は、当該技術分野でよく知られており、一般的に使用されているものである。
(式中、R9は、ヒドロカルビルを表す)を指す。
一般手順:すべての反応は、アルゴンの不活性雰囲気下で日常的に行った。別段記述されない限り、材料は商業供給者から入手し、精製せずに使用した。すべての溶媒は、使用直前に標準的技術によって精製し、乾燥させた。THF及びEt2Oは、ナトリウム及びベンゾフェノンから新たに蒸留した。塩化メチレン、トルエン、及びベンゼンは、CaH2で還流することによって精製した。反応は、薄層クロマトグラフィ(Kieselgel 60 F254,Merck)によって確認した。スポットは、UVライト下で観察することによって、及びp−アニスアルデヒド溶液またはホスホモリブデン酸溶液に浸漬した後、焦がして着色することによって検出した。水性後処理では、すべての有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、水ポンプ圧での回転蒸発前に濾過した。粗化合物は、シリカゲル(SilicaFlash P60、230−400メッシュ、SiliCycle Inc)でのカラムクロマトグラフィによって精製した。プロトン(1H)及び炭素(13C)のNMRスペクトルは、Bruker AV400(400/100MHz)またはBruker AV500(500/125 MHz)分光計で得た。化学シフトは、内部標準としてMe4SiまたはCHCl3を用いてppm単位で報告される。分裂パターンは、s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項;b、ブロードによって示されている。高分解能質量分析データは、IonSense ID−CUBE DART源を有するThermo Fisher Scientific Exactive Plusを使用して得た。
一般的化学情報
すべての化学物質、試薬、及び溶媒は、入手可能な場合には商用源から購入し、受領したまま使用した。必要に応じて、試薬及び溶媒は、標準的方法によって精製し、乾燥させた。空気及び水分に敏感な反応は、オーブン乾燥ガラス器内でアルゴンの不活性雰囲気下で行った。マイクロ波照射反応は、単一モード反応器CEM Discoverマイクロ波合成器内で行った。室温反応は、周囲温度(およそ23℃)で行った。すべての反応は、紫外線(λ=254、365nm)によってまたはアルカリ性KMnO4溶液を使用することによって可視化されたスポットを有する事前被覆されたMerck 60 F254シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィ(TLC)によってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィ(FC)は、SiO260(粒子サイズ0.040〜0.063mm、230〜400メッシュ)で行った。減圧下(真空中)での濃縮は、25〜50℃で回転蒸発によって実施した。精製された化合物は、高真空下またはデシケーターにおいてさらに乾燥させた。収率は、精製された化合物に対応し、さらに最適化されなかった。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、Bruker分光計(300、400、または500MHzで動作)で記録した。炭素NMR(13C NMR)スペクトルは、Bruker分光計で(400または500MHzのいずれかで)記録した。NMRの化学シフト(δppm)は、残留溶媒シグナルを参照した。1H NMRデータは、次のように報告される:化学シフト(ppm);多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quint=五重項、m=多重項/複合パターン、td=二重項の三重項、ddd=二重項の二重項の二重項、br=ブロードシグナル);結合定数(J)(Hz)、積分。13C NMRスペクトルのデータは、化学シフト、及び該当する場合は結合定数の観点から報告される。高分解能質量(HRMS)スペクトルは、IonSense ID−CUBE DART源質量分析計を有するThermo Fisher Scientific Exactive Plusで記録した。化合物4−クロロ−7,8−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン(1)、4−クロロキナゾリン−6,7−ジオール(2)、及びJGK010は、先に報告されたように調製した。
一般手順:すべての化学物質、試薬、及び溶媒は、入手可能な場合には商用源から購入し、受領したまま使用した。必要に応じて、試薬及び溶媒は、標準的方法によって精製し、乾燥させた。空気及び水分に敏感な反応は、オーブン乾燥ガラス器内でアルゴンの不活性雰囲気下で行った。マイクロ波照射反応は、単一モード反応器CEM Discoverマイクロ波合成器内で行った。室温(RT)反応は、周囲温度(およそ23℃)で行った。すべての反応は、紫外線(λ=254、365nm)によってまたはアルカリ性KMnO4溶液を使用することによって可視化されたスポットを有する事前被覆されたMerck 60 F254シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィ(TLC)によってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィ(FC)は、SiO260(粒子サイズ0.040〜0.063mm、230〜400メッシュ)で行った。減圧下(真空中)での濃縮は、25〜50℃で回転蒸発によって実施した。精製された化合物は、高真空下またはデシケーターにおいてさらに乾燥させた。収率は、精製された化合物に対応し、さらに最適化されなかった。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、Bruker分光計(300、400、または500MHzで動作)で記録した。炭素NMR(13C NMR)スペクトルは、Bruker分光計で(400または500MHzのいずれかで)記録した。NMR化学シフト(δppm)は、残留溶媒シグナルを参照した。1H NMRデータは、次のように報告される:化学シフト(ppm);多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quint=五重項、m=多重項/複合パターン、td=二重項の三重項、ddd=二重項の二重項の二重項、br=ブロードシグナル);結合定数(J)(Hz)、積分。13C NMRスペクトルのデータは、化学シフト、及び該当する場合は結合定数の観点から報告される。高分解能質量(HRMS)スペクトルは、IonSense ID−CUBE DART源質量分析計を有するThermo Fisher Scientific Exactive Plus、またはオートサンプラーを有するACQUITY UPLCを有するWaters LCT Premier質量分析計で記録した。
無細胞EGFRキナーゼアッセイをEGFRキナーゼ系(Promega#V3831)を使用して実施した。250nM〜0.03052nMの2倍希釈での13種の濃度、無薬物対照、及び無酵素対照を反応当たり25ngのEGFR酵素に対して2連で使用した。ADP−Gloキナーゼアッセイ(Promega#V6930)を使用して阻害剤の存在下でEGFR活性を測定した。
19種の患者由来GBM細胞株にわたる急性EGFR阻害でのグルコース消費の変化を特性化した。血清ベースの培養条件とは対照的に、患者の腫瘍の分子的特徴の多くを保存するグリオーマスフェアとして補充された無血清培地で細胞を培養した。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFRi)であるエルロチニブでの処置は、放射性標識グルコース取り込み(18F−FDG)がEGFR阻害で有意に減弱したGBMのサブセットを同定した;以下「代謝応答体」と称する(図21A及び図27A)。siRNAを使用してEGFRをサイレンシングすることにより、グルコース取り込みの低減が、エルロチニブのオフターゲット効果によるものではないことが確認された(図27B、27C)。EGFRi処置細胞における18F−FDG取り込みの低減は、ラクテート産生、グルコース消費、及び細胞外酸性化速度(ECAR)の低下と関連していたが、グルタミンレベルは未変化のままであった(図21B、図27D〜G)。最後に、グルコース利用の低下は、RAS−MAPK及びPI3K−AKT−mTORのシグナル伝達(各々がGBM及び他のがんにおけるグルコース代謝を制御し得る)の変動と相関していた(図28A)。
グルコース代謝の変動は、アポトーシス促進因子の発現を誘導し、内因性アポトーシスを刺激し得、このことは、EGFRiに応答したグルコース取り込みの低減が、内因性アポトーシス経路を刺激するであろうことを示唆している。実際、急性エルロチニブ処置は、代謝応答体の培養物においてのみ、アポトーシス促進性BH3−onlyタンパク質であるBIM及びPUMAの発現を促進した(図30A)。しかしながら、アネキシンV染色により、代謝応答体は、72時間のエルロチニブ曝露後に、少しではあったが(約17%)、非応答体(約3%)と比較して有意に高いアポトーシスを有することが明らかとなった(図21C)。
GBMがEGFRiでアポトーシスのためにプライミングされるメカニズムを調査した。がん遺伝子駆動グルコース代謝の阻害により、GBM細胞は、細胞質p53依存的アポトーシスに対して相乗的に感受性なものとなる。発がん性遺伝子シグナル伝達を標的とすることによる(例えば、EGFRi)、GBMにおけるグルコース代謝フラックスの減弱は、内因性アポトーシス経路に関与する細胞質p53をもたらす(「プライミング」)。しかしながら、Bcl−xLは、細胞質p53媒介細胞死を妨げる。薬理学的なp53の安定化は、このアポトーシス妨害を克服し、GBMにおけるがん遺伝子駆動グルコース代謝の組み合わされた標的化と相乗的致死性をもたらす。
Bcl−xLは、細胞質p53を隔離し、p53媒介アポトーシスを妨害し得る;それ故、プライミングされたアポトーシス状態及び生存のためのBcl−xLへの依存性を創出する。実際、BH3プロファイリングは、EGFRi代謝応答体における細胞生存のためのBcl−xLへの依存性を明らかにした(図33A)。そのため、我々は、EGFRiでのグルコース消費の減弱は、Bcl−xLによる細胞質p53の隔離をもたらし得ると仮定した。これを調べるために、我々は、共免疫沈降を実施して応答体(n=2)及び非応答体(n=2)の両方においてEGFRiに応答するp53−Bcl−xL相互作用の動態を調べた。重要なことに、我々は、代謝応答体ではエルロチニブ処置後にBcl−xLとp53の相互作用が顕著に増大したが(図23A)、非応答体ではそうではなかった(図23B)ことを観察した。このことは、EGFR依存性グルコース消費の阻害が、Bcl−xLによるp53の隔離をもたらすことを示唆している。この解釈と一致して、グルコース取り込み及びアポトーシスプライミングのEGFRi媒介低減を救済するGLUT1/3の異所性発現は、p53とBcl−xLとの関連を妨害した(図23C及び図33B)。これらの知見は、グルコース取り込みのEGFRi媒介阻害が、細胞質p53とBcl−xLとの間の相互作用を促進することによってGBM細胞をアポトーシスのためにプライミングすることを強く示唆している。
メカニズム研究により、機能的p53に依存するEGFR駆動GBMにおける潜在的治療機会が明らかとなった。p53シグナル伝達軸は、GBMにおいて変化する3つの主要な経路の1つであるが、TCGAのGBMデータセットの分析は、p53変異がEGFRの変化と相互排他的であることを実証した(図28A及び28B)。逆に、EGFR変異または増加を有する患者において、p53経路は、MDM2の増幅及び/またはCDKN2A遺伝子座におけるMDM2の負の制御因子であるp14ARFの欠失により抑制され得る。これらの関係性、及びEGFRiで減弱したグルコース取り込み下でのプライミングのためのp53の要件を考慮すると、我々は、MDM2阻害を介したp53の安定化が、Bcl−xL拮抗に類似する治療効果を有し得ると仮定した。ヌトリン(MDM2の広く特性化された阻害剤)を使用して、我々は、代謝応答体のグリオーマスフェアにおいてエルロチニブと対になった場合の顕著な相乗的致死性を発見した。HK301細胞の90%超が、エルロチニブとヌトリンの組み合わせでアポトーシスを受けた(図24C)。注目すべきことに、我々は、代謝非応答体ではこれらの薬物間の相乗効果が観察できなかった(GS017、図24C)。次いで我々は、この組み合わせを初代GBM細胞(すべてp53野生型)の我々のパネルを通して試験し、EGFRiに対する代謝応答を有するGBMのみで相乗的致死性を見出した(図24D及び図34A)。EGFRの遺伝子ノックダウンは、代謝応答体においてのみ相乗効果を確認した(図34B)。重要なことに、GLUT1/3の強制発現は、エルロチニブとヌトリンの組み合わせでBAXオリゴマー化、シトクロムc放出、及びアポトーシスを有意に低減し(図24E及び図34C)、エルロチニブとヌトリンの組み合わせの相乗効果には、EGFRiでのグルコース代謝の阻害が必要となるという考えを支持している。
前述のデータから、本発明者は、グルコース代謝のEGFRi媒介減弱がアポトーシス機構をプライミングし、p53活性化などのアポトーシス促進刺激と相乗効果をもたらすモデルを提案することに至った。相乗効果は、EGFR阻害剤による細胞ストレスの誘導、グルコース取り込みの低減及びアポトーシスのための細胞のプライミングならびにBCL−2のアンタゴニストによるp53の安定化の間にある。EGFR阻害は、細胞ストレスにおける解糖を急速に減弱させ得る。これは、1)p53の活性化(例えば、ヌトリン、類似体または本明細書に記載の他のものを介する)及び2)BCL−2の阻害(例えば、ABT−263(ナビトクラクス)などの本明細書に記載のようないくつかの薬剤のいずれかによる)によって内因性アポトーシスが有意に増強され得る腫瘍特異的脆弱性を創出する。
細胞培養で得られた結果は、がん遺伝子駆動グルコース代謝及びp53の組み合わされた標的化が、原発性GBMにおいて相乗的活性を有することを示している。このことにより、我々は、このアプローチが同所性GBM異種移植片モデルにおいて有効であり得るどうかを調査するに至った。これらの研究のため、我々は、現在多くの悪性腫瘍のために臨床試験中である強力なMDM2阻害剤であるイダサヌトリンを用いた。イダサヌトリンについてのCNS浸透の不確実性を考慮して、我々はまず、イダサヌトリンが無傷の血液脳関門を有するマウスの脳内に蓄積し(脳:血漿、0.35)、同所性腫瘍保持マウスにおいてp53を安定化させ得ることを実証した(図41A、41B)。
我々は、ヘキソキナーゼ阻害剤(2DG)及びグルコーストランスポーター阻害剤(サイトカラシンB)での解糖の直接的阻害が、ヌトリンによるp53活性化にどのように影響を及ぼすかを試験した。図37に示される結果は、低グルコース(0.25mM)が、ナビトクラクスまたはヌトリンでのBCL−xL阻害との相乗的な細胞死をもたらすことを実証している。細胞死は、単一薬剤としてまたはp53活性化剤であるヌトリンとの組み合わせで解糖阻害剤である2DGまたはサイトカラシンBで72時間処置されたグリオーマスフェア試料においてアネキシンV染色を使用して測定した。同じ効果は、低グルコース条件(0.25mM)でグリオーマスフェアを培養し、ヌトリンまたはナビトクラクス(ABT−263)で72時間それらを処置することによって繰り返された。
マウス
6〜8週齢のメスのNODscidガンマ(NSG)をCalifornia Los Angeles(UCLA)医療センター動物飼育施設から購入した。6〜8週齢のオスのCD−1マウスをCharles Riverから購入した。UCLAの実験動物部門(DLAM)のAAALAC承認の動物施設において定義された細菌叢の病原体のない条件下ですべてのマウスを飼育した。すべての動物実験は、Animal Resource OversightのUCLAオフィス(OARO)の承認を得て実施した。
GBM細胞培養を誘導するためのすべての患者組織は、UCLA Institutional Review Board(IRB)のプロトコル:10−00065を使用して明示的なインフォームドコンセントにより入手した。先に記載されているように12、DMEM/F12(Gibco)、B27(Invitrogen)、ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)、及びGlutamax(Invitrogen)(ヘパリン(5μg/mL、Sigma)、EGF(50ng/mL、Sigma)、及びFGF(20ng/mL、Sigma)で補充されている)からなるグリオーマスフェア条件で初代GBM細胞を確立し、維持した。すべての細胞を37℃、20%のO2、及び5%のCO2で成長させ、商用利用可能なキット(MycoAlert,Lonza)を使用してマイコプラズマの存在について日常的にモニターし、陰性であることを試験した。実験時には、使用されたほとんどのHK株は20〜30継代であったが(HK385p8、HK336p15を除く)、GS及びGBM39株は10継代未満であった。すべての細胞は、ショートタンデムリピート(STR)分析によって認証された。
以下の供給源からの化学阻害剤をインビトロ試験のためにDMSOに溶解した:エルロチニブ(Chemietek)、ヌトリン−3A(Selleck Chemicals)、WEHI−539(APExBIO)、ピクチリシブ(Selleck Chemicals)、オリゴマイシン(Sigma)、ロテノン(Sigma)、2DG(Sigma)を使用前に新たに媒体に溶解した。免疫ブロットに使用された抗体は列挙した供給源から入手した:β−アクチン(Cell signaling,3700)、チューブリン(Cell signaling,3873)、p−EGFR Y1086(Thermo Fischer Scientific,36−9700)、t−EGFR(Millipore,06−847)、t−AKT(Cell Signaling,4685)、p−AKT T308(Cell Signaling,13038)、p−AKT S473(Cell Signaling,4060)、t−ERK(Cell Signaling,4695)、p−ERK T202/Y204(Cell Signaling,4370)、t−S6(Cell Signaling,2217)、p−S6 S235/236(Cell Signaling,4858)、t−4EBP1(Cell Signaling,9644)、p−4EBP1 S65(Cell Signaling 9451)、Glut3(Abcam,ab15311)、Glut1(Millipore,07−1401)、p53(Santa Cruz Biotechnology,SC−126)、BAX(Cell Signaling,5023)、BIM(Cell Signaling,2933)、Bcl−2(Cell Signaling,2870)、Bcl−xL(Cell Signaling,2764)、Mcl−1(Cell Signaling,5453)、シトクロムc(Cell Signaling,4272)、及び開裂カスパーゼ−3(Cell Signaling,9661)。免疫沈降に使用された抗体は列挙された供給源から入手した:p53(Cell Signaling,12450)及びBcl−xL(Cell Signaling,2764)。二次抗体は列挙された供給減から入手した:抗ウサギIgG HRP−結合(Cell Signaling,7074)及び抗マウスIgG HRP−結合(Cell Signaling,7076)。すべての免疫ブロット抗体は、1:10,000で使用したβ−アクチン及びチューブリンを除き、1:1000の希釈で使用した。免疫沈降抗体は、製造者の指示に従って希釈した(p53の場合は1:200及びBcl−xL53の場合は1:100)。二次抗体は、1:5000の希釈で使用した。
細胞を5×104細胞/mlで播種し、示された時点で指定された薬物で処置した。適切な処置後、細胞を収集し、18F−FDG(放射能1μCi/mL)を含有するグルコース非含有DMEM/F12(USBiological)に再懸濁した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、次いで氷冷PBSで3回洗浄した。次いで各試料の放射能をガンマカウンターを使用して測定した。
Nova Biomedical生物プロファイルベーシック分析器を使用して細胞のグルコース消費及びラクテート産生を測定した。簡潔には、細胞を2mLのグリオーマスフェア条件及び適切な薬物条件(n=5)で1×105細胞/mlで播種した。薬物処置の12時間後、1mlの培地を各試料から除去し、Novaの生物プロファイル分析器で分析した。測定結果を細胞数に対して正規化した。
細胞を収集し、製造者のプロトコル(BD Biosciences)に従ってアネキシンV及びPI染色について分析した。簡潔には、細胞を5×104細胞/mlで播種し、適切な薬物で処置した。示された時点の後、細胞を収集し、トリプシン化し、PBSで洗浄し、アネキシンV及びPIで15分間染色した。次いで試料をBD LSRIIフローサイトメーターを使用して分析した。
細胞を収集し、Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Thermo Fischer Scientific)を含有するRIPA緩衝液(Boston BioProducts)に溶解した。溶解物を14,000xgで4℃で15分間遠心分離した。次いでタンパク質試料をNuPAGE LDS試料緩衝液(Invitrogen)及びNuPAGE試料還元剤(Invitrogen)中で煮沸させ、12%のビス−トリスゲル(Invitrogen)でSDS−PAGEを使用して分離し、ニトロセルロースメンブレン(GE Healthcare)に移した。免疫ブロットは、抗体の製造者の仕様に従って、また先に記述されているように実施した。メンブレンはSuperSignalシステム(Thermo Fischer Scientific)を使用して開発した。
細胞を収集し、PBSで1回洗浄し、IP溶解緩衝液(25mMのトリス−HCL(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1%のNP−40、5%のグリセロール)中で4℃で15分間インキュベートした。次いで300〜500μgの各試料をタンパク質A/Gプラスアガロースビーズ(Thermo Fischer Scientific)中で1時間プレクリアした。プレクリアの後、次いで試料を製造者の仕様に従って、また先に記述されているように抗体−ビーズ複合体と一晩インキュベートした。次いで試料を1000gで1分間遠心分離し、ビーズを500μLのIP溶解緩衝液で5回洗浄した。タンパク質を2xLDS試料緩衝液(Invitrogen)中で95℃で5分間煮沸することによってビーズから溶出した。試料を先に記載されたように免疫ブロットによって分析した。免疫沈降抗体を製造者の指示に従って希釈した(p53の場合は1:200及びBcl−xLの場合は1:100)。
GBMグリオーマスフェアをまずTrypLE(Gibco)で単一細胞懸濁液に解離し、MEB緩衝液(150mMのマンニトール、10mMのHEPES−KOH、50mMのKCl、0.02mMのEGTA、0.02mMのEDTA、0.1%のBSA、5mMのスクシネート)に再懸濁した。50μlの細胞懸濁液(3×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートにおいて0.002%のジギトニン及び示されたペプチドを含有する50μlのMEB緩衝液を保持するウェルに播種した。次いでプレートを25℃で50分間インキュベートした。次いで細胞を4%のパラホルムアルデヒドで10分間固定し、続いてN2緩衝液(1.7Mのトリス、1.25Mのグリシン、pH9.1)で5分間中和した。試料をDAPI及び抗シトクロムc(BioLegend)を含有する20μLの染色溶液(PBS中10%のBSA、2%のTween20)で一晩染色した。翌日、BD LSRIIフローサイトメーターを使用してシトクロムc放出を定量した。測定結果をシトクロムc放出を促進しない適切な対照(DMSO及び不活性PUMA2Aペプチド)に対して正規化した。デルタプライミングは、ビヒクル処置細胞と薬物処置細胞との間のシトクロムc放出量の差を指す。
7.5×105細胞を示された薬物で処置した。24時間の処置後、細胞を収集し、氷冷PBSで1回洗浄し、PBS中1mMのビスマレイミドヘキサン(BMH)に30分間再懸濁した。次いで細胞を上述したように免疫ブロットのためにペレット化及び溶解した。
5百万個の細胞を1×105細胞/mLの濃度で播種し、示された薬物で処置した。24時間の処置後、細胞を収集し、氷冷PBSで1回洗浄した。次いでミトコンドリア単離キット(Thermo Fischer Scientific,89874)を使用して細胞内分別を実施した。細胞質及びミトコンドリア画分の両方を免疫ブロットに供し、シトクロムcを1:1000の希釈でシトクロムc抗体(Cell Signaling,4272)を使用して検出した。
頭蓋内実験のため、GBM39、HK336、HK393、GS025細胞をメスのNSGマウス(6〜8週齢)の脳の右線条体に注射した(1回の注射当たり4×105細胞)。注射座標は、前頂の側方2mm、後方1mmで、深さは2mmであった。腫瘍負荷を分泌ガウシアルシフェラーゼによってモニターし、3回連続した成長測定の後、マウスを、適切なビヒクル、75mg/kgのエルロチニブ、50mg/kgのイダサヌトリン、または両方の薬物の組み合わせからなる4つの処置群に無作化した。ビヒクルは、エルロチニブを溶解するために使用される水中0.5%のメチルセルロース、及びイダサヌトリンを溶解するために使用されるRocheから入手した独自の製剤からなっていた。腫瘍負荷は、分泌ガウシアルシフェラーゼによって週に2回評価した。可能な場合、マウスを25日間処置し、処置を中止し、生存をモニターした。薬物は経口強制摂取で投与した。試料サイズは、パイロット実験からの推定及び先の文献12からの結果に基づいて選択した。調査者は、群割り当てまたは成果の評価が盲検化されなかった。すべての研究は、UCLA OAROプロトコルガイドラインに従った。
マウスを示された用量及び時間のエルロチニブで処置し、次いで事前に温め、2%のイソフルランで麻酔し、70μCiの18F−FDGを静脈注射した。1時間の無意識の取り込みの後、マウスを麻酔から離脱させたが、さらに5時間の取り込みのために温め続けた。18F−FDGの最初の投与から6時間後、マウスをG8 PET/CTスキャナー(Sofie Biosciences)を使用して画像化した。上記に従って、定量化は、AMIDEソフトウェアを使用して3Dの対象領域(ROI)を描画することによって実施した。
FFPE(ホルマリン固定、パラフィン包埋)ブロックから切断された4μmの切片について免疫組織化学を実施した。次いで切片をキシレンで脱パラフィン化し、等級化エタノールで再水和した。Decloaking圧力調理器において95℃で40分間pH9.5のNuclear Decloaker(Biocare Medical)で抗原回復を達成した。次いで組織切片を3%過酸化水素(LOT161509;Fisher Chemical)及びBackground Sniper(Biocare Medical,Concord,CA,USA)で処理して非特異的バックグラウンド染色を低減した。p53に対する一次抗体(Cell Signaling,2527)を1:150希釈で80分間適用し、続いてMACH3ウサギHRP−ポリマー検出キット(Biocare Medical)で検出した。クロモゲンとしてベクターNovaRED(SK−4800;Vector Laboratories,Inc.)を使用して可視化を達成した。最後に切片をTachaの自動化ヘマトキシリン(Biocare Medical)でカウンター染色した。
Purelink RNAキット(Invitrogen)を使用して全細胞からRNAを抽出した。iScript cDNA合成キット(Bio−Rad)を用いて製造者の指示に従ってcDNAを合成した。SYBRGreen Master Mix(Kapa Biosciences)を使用してRoche LightCycler480で定量PCR(qPCR)を行った。相対的な発現値は、対照遺伝子(GAPDH)に対して正規化される 。プライマー配列は列挙されているとおりである(5’から3’):P21(フォワード GACTTTGTCACCGAGACACC、リバース GACAGGTCCACATGGTCTTC)、PUMA(フォワード ACGACCTCAACGCACAGTACG、リバース GTAAGGGCAGGAGTCCCATGATG)、GAPDH(フォワード TGCCATGTAGACCCCTTGAAG、リバース ATGGTACATGACAAGGTGCGG)、MDM2(フォワード CTGTGTTCAGTGGCGATTGG、リバース AGGGTCTCTTGTTCCGAAGC)、TIGAR(フォワード GGAAGAGTGCCCTGTGTTTAC、リバース GACTCAAGACTTCGGGAAAGG)、PIG3(フォワード GCAGCTGCTGGATTCAATTA、リバース TCCCAGTAGGATCCGCCTAT)。
p53応答性配列:TACAGAACATGTCTAAGCATGCTGTGCCTTGCCTGGACTTGCCTGGCCTTGCCTTGGGの制御下でルシフェラーゼをコードするp53レポータープラスミドから合成されたレンチウイルスに細胞をまず感染させた。次いで感染した細胞を5,000細胞/50μLで96ウェルプレートに播種し、示された薬物で24時間処置し、次いで1mMのD−ルシフェリンと2時間インキュベートした。生物発光をIVIS Lumina II(Perkin Elmer)を使用して測定した。
一般に、遺伝子操作に使用されるレンチウイルスは、Lipofectamine2000(Invitrogen)を使用して293−FT細胞(Thermo)をトランスフェクションすることによって作製した。トランスフェクションの48時間後にウイルスを収集した。レンチウイルスsgp53ベクター及びsg対照ベクターはそれぞれ以下のガイドRNAを含有していた:CCGGTTCATGCCGCCCATGC及びGTAATCCTAGCACTTTTAGG。LentiCRISPR−v2をバックボーンとして使用した。Glut1及びGlut3のcDNAを商用利用可能なベクターからクローニングし、CMVプロモーターを含有するpLenti−GLuc−IRES−EGFPレンチウイルスバックボーンに組み込んだ(Glut1はWolf Frommerからの贈り物(Addgene#1808544)であり、Glut3はOriGene#SC115791から入手し、レンチウイルスバックボーンはTargeting Systems#GL−GFPから入手した)。pMIG Bcl−xLは、Stanley Korsmeyerからの贈り物(Addgene#879045)であり、上記のレンチウイルスバックボーン(Targeting Systems)にクローニングした。細胞質(K305A及びR306A)及び野生型p53のコンストラクトは、R.Agami及びG.Lahavから親切な贈り物であった。対象となる遺伝子をPGKプロモーターを含有するレンチウイルスベクターにクローニングした。p53のDNA結合ドメイン変異体(R175H)及び(R273H)ならびに核変異体(L348A及びL350A)のためのコンストラクトは、野生型p53コンストラクトに対して部位特異的変異誘発(New England Biolabs #E0554S)を使用して生成した。
免疫蛍光のために、グリオーマスフェアをまず単一細胞に解離し、Cell−Tak(Corning)を使用して製造者の指示に従って96ウェルプレートに付着させた。次いで付着した細胞を氷冷メタノールで10分間固定し、次いでPBSで3回洗浄した。次いで細胞をPBS中10%のFBS及び3%のBSAを含有するブロッキング溶液と1時間インキュベートし、その後p53(Santa Cruz,SC−126,1:50の希釈)抗体を用いて4℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を二次抗体(Alexa Fluor 647、希釈1:2000)と1時間インキュベートし、10分間DAPI染色し、次いでCascade II蛍光カメラ(Roper Scientific)を備えるNikon TI Eclipse顕微鏡を使用して画像化した。細胞を461nM及び647nMの発光で画像化し、次いでNIS−Elements AR分析ソフトウェアを使用して処理した。
OCR及びECARを含む代謝測定のために、示された薬物で処置されたグリオーマスフェアをまず単一細胞の懸濁液に解離し、Cell−Tak(Corning)を使用して製造者の指示に従ってXF24プレート(Seahorse Bioscience)に付着させた。アッセイに先行して、細胞を非緩衝化DMEMで補充し、OCR及びECAR測定を開始する前に37℃で30分間インキュベートした。対照及びエルロチニブで処置された細胞間の基底ECAR測定を示す。
オスのCD−1マウス(6〜8週齢)を経口強制摂取により50mg/kgのイダサヌトリンを2連で処置した。投与から0.5、1、2、4、6、8、12、及び24時間後に、マウスを屠殺し、後眼窩出血によって血液を採取し、脳組織を収集した。マウスの全血を遠心分離して血漿を単離した。イダサヌトリンを液−液抽出によって血漿から単離した:50μLの血漿を2μLの内部標準及び100μLのアセトニトリルに添加した。マウスの脳組織を2mLの低温PBSで洗浄し、新鮮な2mLの低温PBSで組織ホモジナイザーを使用してホモジナイズした。次いでイダサヌトリンを液−液抽出によって類似の手法で単離し、再構成した:100μLの脳ホモジネートを2μLの内部標準及び200μLのアセトニトリルに添加した。ボルテックス混合後、試料を遠心分離した。上清を除去し、ロータリーエバポレーターによって蒸発させ、100μLの50:50の水:アセトニトリルで再構成した。
クロマトグラフィ分離は、100×2.1mmのPhenomenex Kinetex C18カラム(Kinetex)で1290 Infinity LCシステム(Agilent)を使用して実施した。移動相は、溶媒A:Milli−Q水中0.1%のギ酸、溶媒B:アセトニトリル中0.1%のギ酸から構成されていた。分析物を5%のB(0〜4分)、5〜99%のB(4〜32分)、99%のB(32〜36分)の勾配で溶出し、次いで5%のBに12分間戻して注入間で再平衡化した。クロマトグラフシステムへの20μLの注入は、0.10mL/分の溶媒流速で使用した。質量分析は、6460トリプル四重極LC/MSシステム(Agilent)で実施した。正モードでエレクトロスプレーを使用してイオン化を達成し、データ取得は、多重反応モニタリング(MRM)モードで行った。イダサヌトリンの検出に使用されたMRM遷移は、114Vのフラグメント電圧、及び20eVの衝突エネルギーでm/z616.2→421.2であった。分析物シグナルを内部標準に対して正規化し、較正曲線(0.5、5、50、250、500、2000nM)と比較の比較によって濃度を決定した。イダサヌトリンの脳濃度は、脳血管系内の残留血液についてマウス脳重量の1.4%で調整した。
分泌ガウシアルシフェラーゼ(sGluc)レポーター遺伝子を含有するレンチウイルスベクター(Targeting Systems#GL−GFP)に細胞を感染させ、マウスの右線条体内に頭蓋内に埋め込んだ(4×105細胞/マウス)。分泌ガウシアルシフェラーゼ(sGluc)のレベルを測定するために、マウスの尾静脈から6μLの血液を収集し、直ちに50mMのEDTAと混合して凝固を防止した。Gluc活性は、96ウェルプレートに100μMのセレンテラジン(Nanolight)100μLを注入した後、化学発光を測定することによって得た。
1.0×105のGBM細胞を3連で播種し、エルロチニブ、ヌトリン、またはその組み合わせで複数の濃度で各薬物を6種の濃度(0〜10μM)で細胞に添加するマトリックスを使用して処置した。アネキシンV染色は、72時間の処置後に測定した。Chaliceソフトウェアを使用して、その組み合わせの反応をその単一薬剤と比較した。組み合わせの効果は、相乗効果スコアを使用して計算した。
標的とするシーケンシングは、Illumina Miseqを使用して次の遺伝子BCL11A、BCL11B、BRAF、CDKN2A、CHEK2、EGFR、ERBB2、IDH1、IDH2、MSH6、NF1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、TP53について試料HK206、HK217、HK250、HK296について実施した。1試料当たり100万〜200万のリードがあり、1遺伝子当たり230の平均カバー率であった。これらの試料について全ゲノムSNPアレイを使用してコピー数バリアントを決定した。GBM39の遺伝子プロファイルは、文献で先に報告されている。
TCGAからの273種のGBM試料をEGFR、p53及びp53制御経路の遺伝子変化について分析した。変異の同時発生を調査し、有意な相互作用のみが表示されている。データを先に記載されているようにcBioPortalを使用して分析した。
蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)は、商用利用可能な蛍光標識された二重色EGFR(赤)/CEP7(緑)プローブ(Abbott−Molecular)を使用して実施した。FISHハイブリダイゼーション及び分析は、製造者が示唆したプロトコルに従って細胞株で実施した。細胞をDAPIでカウンター染色し、蛍光プローブシグナルを二重及び三重色フィルターを備えるZeiss(Axiophot)蛍光顕微鏡下で画像化した。
比較は、両側不対スチューデントのt検定を使用して行い、p値<0.05は、統計的に有意であると考えられた。複数の独立した実験からのすべてのデータは、正規分散のものであると想定した。データは、平均±s.e.m.値を表している。すべての統計分析は、Prism6.0(GraphPad)を使用して計算した。すべてのインビトロ及びインビボ実験について、試料サイズを事前決定するために統計的方法を使用せず、試料を除外しなかった。インビボ腫瘍測定については、最後のデータセットを群間の比較に使用した。上記で記載されているように、すべてのマウスを試験前に無作為化した。
本明細書で記述されたすべての刊行物及び特許は、各々の個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているかのようにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先する。
本発明の特定の実施形態が論述されてきたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると当業者に明らかになる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲及びそれらの均等物の完全な範囲、ならびに明細書及びそのような変更を参照して決定されるべきである。
Claims (139)
- 式I−aまたは式I−bの化合物:
Zは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR7、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、CN、NO2、OR8、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;またはR1及びR2は、一緒になって炭素環式または複素環式環を完成し;
R3は、水素、アルキル、またはアシルであり;
R4は、アルコキシであり;
R5は、アルキルであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、例えばアルコキシアルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択される)。 - R7及びR8がアルコキシアルキルであり、R3が水素である場合、そのときはZは、3−エチニルフェニルではない、請求項1に記載の化合物。
- Zは、アルキル、アルコキシ、OH、CN、NO2、ハロ、アルケニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるR6で任意に置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールアシルから選択され;
R6の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、OH、CN、NO2、ハロ、アルケニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;または
R1及びR2は、一緒になって炭素環式または複素環式環を完成する
のいずれかである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - R7及びR8が組み合わさって複素環式環を形成し、R3が水素である場合、そのときはZは、2−フルオロ、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、または3−クロロ、4−フルオロフェニルではない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、OR7である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、水素である、請求項8に記載の化合物。
- R7は、アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R7は、アルコキシアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R7は、アリールアシルである、請求項8に記載の化合物。
- R2は、フラニルなどのヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、OR8である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、水素である、請求項15に記載の化合物。
- R8は、アルコキシアルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R8は、アシルである、請求項15に記載の化合物。
- R8は、アリールアシルである、請求項15に記載の化合物。
- R1及びR2は、組み合わさって炭素環式または複素環式環、例えば、5員、6員、または7員炭素環式または複素環式環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記炭素環式または複素環式環は、ヒドロキシル、アルキル(例えば、メチル)、またはアルケニル(例えば、ビニル)で置換されている、請求項21に記載の化合物。
- 前記炭素環式または複素環式環は、アルキル(例えば、メチル)で置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してトランスである、請求項22に記載の化合物。
- 前記炭素環式または複素環式環は、アルキル(例えば、メチル)で置換されており、前記アルキル部分は、互いに対してシスである、請求項22に記載の化合物。
- R3は、水素である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、アシルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、アルキルアシルである、請求項30に記載の化合物。
- R3は、アルキルオキシアシルである、請求項30に記載の化合物。
- R3は、アシルオキシアシルである、請求項30に記載の化合物。
- Zは、1つ以上のR6で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R6の各存在は、独立して、アルキル、アルコキシ、OH、CN、NO2、ハロ、アルケニル、アルキニル、アラルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - Zは、1、2、3、4、または5個のR6で置換されたフェニルである、請求項35に記載の化合物。
- 各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルキニル、またはアリールアルコキシから選択される、請求項35または36に記載の化合物。
- Zは、2−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、2−フルオロ−3−ブロモフェニル、2−フルオロ−3−エチニルフェニル、及び2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、3−エチニルフェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)ベンゼンである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、2−フルオロ−3−ブロモフェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、2−フルオロ,5−ブロモフェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、2,6−ジフルオロ,5−ブロモフェニルである、請求項35〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- EGFRまたはそのバリアント、例えば、ΔEGFR、EGFR細胞外変異体、EGFR A289、EGFR T263、及び/またはEGFR活性化変異体、例えば、ex19欠失を阻害する方法であって、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物または組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- がんを治療する方法であって、がんの治療を必要とする対象に請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記がんは、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、消化器癌、頭部、脊椎及び頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣生殖細胞癌、胸腺腫癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、または前立腺癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記がんは、神経膠腫、星細胞腫または膠芽腫である、請求項56に記載の方法。
- 神経膠腫またはGBMと診断された対象を分類する方法であって:
a.前記対象から生物学的試料を得ること;
b.前記生物学的試料をグルコース代謝阻害剤で処置すること;
c.グルコース代謝が前記グルコース代謝阻害剤によって減弱されるかどうかを決定すること
を含む、前記方法。 - 前記生物学的試料は、GBM腫瘍からのものである、請求項58に記載の方法。
- 前記方法はさらに、グルコース減弱のレベルを対照と比較することを含む、請求項58または59に記載の方法。
- 前記対照は、非がん性試料、異なる表現型を有するがん性試料、野生型EGFR発現レベルを有するがん試料または前記生物学的試料がグルコース代謝阻害剤に供される前に前記生物学的試料から採取されたがん性試料を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記方法はさらに、グルコース代謝が前記生物学的試料において前記グルコース代謝阻害剤によって減弱された場合に前記対象を代謝応答体として分類することを含む、請求項58〜61のいずれかに記載の方法。
- 前記方法はさらに、代謝応答体として分類された前記対象をグルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤で治療することを含む、請求項63に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象にグルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記がんは、神経膠腫、星細胞腫または膠芽腫である、請求項64に記載の方法。
- 対象における膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がEGFR阻害剤によって低減したグルコース代謝に対して感受性であると決定した後に前記対象に所定量のグルコース取り込み阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- 対象における膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がEGFR阻害剤によって低減したグルコース代謝に対して感受性であると決定した後に前記対象に治療的有効量のグルコース取り込み阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- 対象における膠芽腫増殖を低減する方法であって、前記対象に所定量のEGFR阻害剤及びMDM2阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- 対象における膠芽腫増殖を低減する方法であって、前記対象から採取された試料中のグルコース代謝が、EGFR阻害剤に対して感受性であると決定した後に、有効量のEGFR阻害剤及びMDM2阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるがんを治療するまたはがん細胞増殖を低減するための方法であって、前記対象に所定量のグルコース代謝阻害剤及びp53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- グルコース代謝阻害剤に対して応答性であるがんを有すると決定された対象におけるがんを治療するまたはがん細胞増殖を低減するための方法であって、治療的有効量のグルコース代謝阻害剤及びp53安定化剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記がんは、多形性膠芽腫、神経膠腫、低悪性度星細胞腫、混合乏突起星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、多形性黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、未分化星細胞腫、CNS癌、非CNS癌、もしくはCNS転移または肺癌である、請求項71に記載の方法。
- 対象における悪性神経膠腫または膠芽腫を治療する方法であって、前記対象に所定量のグルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- 対象における悪性神経膠腫または膠芽腫を治療する方法であって、前記対象がグルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定された後に前記対象に所定量の前記グルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象は、
a.前記対象から腫瘍生検を得ること;
b.前記グルコース代謝阻害剤の存在下で前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みのレベルを測定すること;
c.工程bで得られた前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みの前記レベルを対照によるグルコース取り込みのレベルと比較すること;及び
d.前記腫瘍細胞によるグルコース取り込みの前記レベルが前記対照と比較して減弱された場合、前記対象が前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定すること
を含む方法によって前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定されている、請求項58〜74のいずれかに記載の方法。 - グルコース取り込みは、放射性標識されたグルコース2−デオキシ−2−[フッ素−18]フルオロ−D−グルコース(18F−FDG)の取り込みによって測定される、請求項75に記載の方法。
- 前記18F−FDGを陽電子放出断層撮影(PET)によって検出することをさらに含む、請求項76に記載の方法。
- 前記対象は、
a.前記対象から第1の血液試料を得ること;
b.前記対象をケトン食療法に付すこと;
c.所定期間ケトン食療法に付された後に前記対象から第2の血液試料を得ること;
d.前記第1及び前記第2の血液試料中のグルコースレベルを測定すること;
e.前記第2の血液試料中の前記グルコースレベルを前記第1の血液試料中の前記グルコースレベルと比較すること;及び
f.前記第2の血液試料中の前記グルコースレベルが前記第1の血液試料中のグルコースレベルと比較して低減する場合、前記対象が感受性であると決定すること
を含む方法によって前記グルコース代謝阻害剤に対して感受性であると決定されている、請求項58〜74のいずれかに記載の方法。 - 前記第2の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約0.15mMまたはそれを超える、請求項78に記載の方法。
- 前記第2の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約0.20mMまたはそれを超える、請求項78に記載の方法。
- 前記第2の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約0.15mM〜2.0mMの範囲内である、請求項78に記載の方法。
- 前記第2の血液試料と前記対照血液試料との間の前記グルコースレベルの低減は、約0.25mM〜1.0mMの範囲内である、請求項78に記載の方法。
- グルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤での治療に対するがん細胞または腫瘍の感受性を評価する方法であって、前記がん細胞によるグルコース取り込みのレベルを測定または検出すること及びグルコース取り込みの前記レベルを対照と比較することを含む、前記方法。
- 前記グルコースは、放射性標識されている、請求項83に記載の方法。
- 前記放射性標識されたグルコースは、2−デオキシ−2−[フッ素−18]フルオロ−D−グルコース(18F−FDG)である、請求項84に記載の方法。
- 放射性標識されたグルコース取り込みを測定及び検出することは、陽電子放出断層撮影(PET)によって定量化される、請求項84に記載の方法。
- 前記対照は、非がん性試料、異なる表現型を有するがん性試料、野生型EGFR発現レベルを有するがん試料を含む、請求項83〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、グルコース取り込み阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、解糖阻害剤、または上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤を含む、請求項58〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、またはオシメルチニブである、請求項88に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤は、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物である、請求項88に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼPI3K阻害剤である、請求項88に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤は、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ウォルトマニン、LY294002、イデラリシブ、デュベリシブ、ブパルリシブ、IPI−549、SP2523、GDC−0326、TGR−1202、VPS34阻害剤1、GSK2269557、GDC−0084、SAR405、AZD8835、LY3023414、PI−103、TGX−221、NU7441、IC−87114、ウォルトマニン、XL147類似体、ZSTK474、アルペリシブ、PIK−75HCl、A66、AS−605240、3−メチルアデニン(3−MA)、PIK−93、PIK−90、AZD64822、PF−04691502、アピトリシブ、GSK1059615、デュベリシブ、ゲダトリシブ、TG100−115、AS−252424、BGT226、CUDC−907、AS−604850、PIK−294、GSK2636771、コパンリシブ、YM201636、CH5132799、CAY10505、PIK−293、PKI−402、TG100713、VS−5584、タセリシブ、CZC24832、AMG319、GSK2292767、HS−173、クエルセチン、ボクスタリシブ、PIK−93、オミパリシブ、PIK−90、GNE−317、ピララリシブ、PF−4989216、AZD8186、740Y−P、Vps34−IN1、PIK−III、PI−3065またはそれらの類似体である、請求項88に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、2−デオキシグルコース(2DG)またはサイトカラシンBである、請求項88に記載の方法。
- 前記細胞質p53安定化剤は、MDM2阻害剤である、請求項63〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MDM2阻害剤は、ヌトリンである、請求項94に記載の方法。
- 前記MDM2阻害剤は、ヌトリン−3またはイダサヌトリンである、請求項94に記載の方法。
- 前記MDM2阻害剤は、RO5045337、RO5503781、RO6839921、SAR405838、DS−3032、DS−3032b、またはAMG−232である、請求項94に記載の方法。
- 前記細胞質p53安定化剤は、BCL−2阻害剤である、請求項63〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BCL−2阻害剤は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドG3139、mRNAアンタゴニストSPC2996、ベネトクラクス(ABT−199)、GDC−0199、オバトクラクス、パクリタキセル、ナビトクラクス(ABT−263)、ABT−737、NU−0129、S055746、またはAPG−1252である、請求項85に記載の方法。
- 前記細胞質p53安定化剤は、Bcl−xL阻害剤である、請求項63〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Bcl−xL阻害剤は、WEHI539、ABT−263、ABT−199、ABT−737、サブトクラクス、AT101、TW−37、APG−1252、またはガンボギン酸である、請求項100に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記細胞質p53安定化剤は、同じ組成物で投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、併用して投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、互いに24時間以内に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、互いに6時間以内に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、互いに2時間以内に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、互いに1時間以内に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、互いに30分以内に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース代謝阻害剤及び前記p53安定化剤は、前記対象に同時に投与される、請求項63〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、1mg〜250mgのエルロチニブが投与される、請求項57〜89及び94〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、25mgのエルロチニブが投与される、請求項57〜89及び94〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、100mgのエルロチニブが投与される、請求項57〜89及び94〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、150mgのエルロチニブが投与される、請求項57〜89及び94〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、50mg〜1600mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、100mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、150mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、300mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、400mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、600mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象には、1600mgのイダサヌトリンが投与される、請求項57〜96及び102〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、多形性膠芽腫と診断されている、請求項54〜120のいずれかに記載の方法。
- 前記対象は、膠芽腫に対して先行治療で先に治療されている、請求項54〜121のいずれかに記載の方法。
- 前記対象は、前記先行治療に対して耐性であると決定されている、請求項54〜122のいずれかに記載の方法。
- 前記方法はさらに、追加的療法の適用を含む、請求項54〜123のいずれかに記載の方法。
- グルコース代謝阻害剤及び細胞質p53安定化剤を含む薬学的組成物。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、グルコース取り込み阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、解糖阻害剤、または上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤を含む、請求項125に記載の薬学的組成物。
- 前記EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、またはオシメルチニブである、請求項125または126に記載の薬学的組成物。
- 前記EGFR阻害剤は、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物である、請求項125または126に記載の薬学的組成物。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼPI3K阻害剤である、請求項125または126に記載の薬学的組成物。
- 前記PI3K阻害剤は、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ウォルトマニン、LY294002、イデラリシブ、デュベリシブ、ブパルリシブ、IPI−549、SP2523、GDC−0326、TGR−1202、VPS34阻害剤1、GSK2269557、GDC−0084、SAR405、AZD8835、LY3023414、PI−103、TGX−221、NU7441、IC−87114、ウォルトマニン、XL147類似体、ZSTK474、アルペリシブ、PIK−75HCl、A66、AS−605240、3−メチルアデニン(3−MA)、PIK−93、PIK−90、AZD64822、PF−04691502、アピトリシブ、GSK1059615、デュベリシブ、ゲダトリシブ、TG100−115、AS−252424、BGT226、CUDC−907、AS−604850、PIK−294、GSK2636771、コパンリシブ、YM201636、CH5132799、CAY10505、PIK−293、PKI−402、TG100713、VS−5584、タセリシブ、CZC24832、AMG319、GSK2292767、HS−173、クエルセチン、ボクスタリシブ、PIK−93、オミパリシブ、PIK−90、GNE−317、ピララリシブ、PF−4989216、AZD8186、740Y−P、Vps34−IN1、PIK−III、PI−3065またはそれらの類似体である、請求項129に記載の薬学的組成物。
- 前記グルコース代謝阻害剤は、2−デオキシグルコース(2DG)またはサイトカラシンBである、請求項125または126に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞質p53安定化剤は、MDM2阻害剤またはアンタゴニストである、請求項125〜131のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記MDM2阻害剤は、ヌトリンである、請求項132に記載の薬学的組成物。
- 前記MDM2阻害剤は、ヌトリン−3またはイダサヌトリンである、請求項132に記載の薬学的組成物。
- 前記MDM2阻害剤は、RO5045337、RO5503781、RO6839921、SAR405838、DS−3032、DS−3032b、またはAMG−232である、請求項132に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞質p53安定化剤は、BCL−2阻害剤である、請求項125〜131のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記BCL−2阻害剤は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドG3139、mRNAアンタゴニストSPC2996、ベネトクラクス(ABT−199)、GDC−0199、オバトクラクス、パクリタキセル、ナビトクラクス(ABT−263)、ABT−737、NU−0129、S055746、またはAPG−1252である、請求項136に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞質p53安定化剤は、Bcl−xL阻害剤である、請求項125〜131のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記Bcl−xL阻害剤は、WEHI539、ABT−263、ABT−199、ABT−737、サブトクラクス、AT101、TW−37、APG−1252、またはガンボギン酸である、請求項138に記載の薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023126834A JP2023159152A (ja) | 2017-09-26 | 2023-08-03 | がんを治療するための組成物及び方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762563373P | 2017-09-26 | 2017-09-26 | |
US62/563,373 | 2017-09-26 | ||
US201762589972P | 2017-11-22 | 2017-11-22 | |
US62/589,972 | 2017-11-22 | ||
PCT/US2018/052858 WO2019067543A1 (en) | 2017-09-26 | 2018-09-26 | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023126834A Division JP2023159152A (ja) | 2017-09-26 | 2023-08-03 | がんを治療するための組成物及び方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020536855A true JP2020536855A (ja) | 2020-12-17 |
JP2020536855A5 JP2020536855A5 (ja) | 2022-01-06 |
Family
ID=65902104
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020517434A Pending JP2020536855A (ja) | 2017-09-26 | 2018-09-26 | がんを治療するための組成物及び方法 |
JP2023126834A Pending JP2023159152A (ja) | 2017-09-26 | 2023-08-03 | がんを治療するための組成物及び方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023126834A Pending JP2023159152A (ja) | 2017-09-26 | 2023-08-03 | がんを治療するための組成物及び方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200290978A1 (ja) |
EP (1) | EP3687981A4 (ja) |
JP (2) | JP2020536855A (ja) |
KR (2) | KR20240017986A (ja) |
CN (1) | CN111868039A (ja) |
AU (2) | AU2018341454B2 (ja) |
CA (1) | CA3081548A1 (ja) |
WO (1) | WO2019067543A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
JP7474269B2 (ja) | 2019-03-15 | 2024-04-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | がんを治療するための組成物及び方法 |
CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CN111153891B (zh) * | 2020-01-10 | 2023-03-31 | 贵州医科大学 | 一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用 |
WO2022061202A1 (en) * | 2020-09-21 | 2022-03-24 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
JP2023544450A (ja) | 2020-09-23 | 2023-10-23 | エラスカ・インコーポレイテッド | 三環式ピリドン及びピリミドン |
US20240001142A1 (en) * | 2020-10-07 | 2024-01-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Induction by low dose radiation of cancer cell targets for cell-based or small molecule therapy |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
WO2022155311A1 (en) * | 2021-01-14 | 2022-07-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and systems for analysis of drug target engagement and treatment of cancer |
IL311616A (en) * | 2021-09-23 | 2024-05-01 | Blatter Fritz | EGFR inhibitory polymorph forms |
CN114512183B (zh) * | 2022-01-27 | 2022-09-20 | 北京吉因加医学检验实验室有限公司 | 一种预测met基因扩增或多倍体的方法及装置 |
WO2024081447A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | The Regents Of The University Of California | Egfr inhibitors for treating lung cancer |
CN117137893B (zh) * | 2023-10-17 | 2024-03-12 | 中山大学附属第五医院 | 一种治疗泌尿系统肿瘤的联合用药物组合物及其应用 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06336481A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-12-06 | Zeneca Ltd | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 |
JPH10505600A (ja) * | 1994-09-19 | 1998-06-02 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 置換複素環式化合物および薬剤におけるそれらの使用 |
JPH10506633A (ja) * | 1995-03-30 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
JPH11508906A (ja) * | 1995-07-13 | 1999-08-03 | グラクソ、グループ、リミテッド | 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
JP2000512990A (ja) * | 1996-06-24 | 2000-10-03 | ファイザー・インク | 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体 |
JP2003026682A (ja) * | 2001-06-28 | 2003-01-29 | Korea Inst Of Science & Technology | 4−(フェニルアミノ)−[1,4]ジオキサノ[2,3−g]キナゾリン誘導体及びその製造方法 |
WO2012127012A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Universita' Degli Studi Di Padova | Biphenyl tricyclic quinazoline compounds |
WO2013013614A1 (zh) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | 南京英派药业有限公司 | 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
CN103965211A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965212A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 6,7,8,9-四氢-[1,4]氧氮杂卓[3,2-g]喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965213A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 |
WO2014161808A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
JP2010501572A (ja) * | 2006-08-22 | 2010-01-21 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 4−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法 |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
TW201019961A (en) * | 2008-10-17 | 2010-06-01 | Genentech Inc | Combination therapy |
CA2775601C (en) * | 2009-09-28 | 2017-10-03 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
JP5836963B2 (ja) * | 2009-11-03 | 2015-12-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | キナゾリン化合物 |
BRPI1003128A2 (pt) * | 2010-08-06 | 2012-04-10 | Unicamp | processo de sìntese dos compostos meta e para-4-arilaminoquinazolìnicos para inibição da atividade tirosina-quinase do fator de crescimento epidérmico (egfrk) |
CA3081443A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of egfr and pi3k |
US20180050993A1 (en) * | 2015-02-03 | 2018-02-22 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers |
CN105017163A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-04 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 双乙氧基苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及其用途 |
WO2017117680A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors |
CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
JP7474269B2 (ja) * | 2019-03-15 | 2024-04-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | がんを治療するための組成物及び方法 |
-
2018
- 2018-09-26 CA CA3081548A patent/CA3081548A1/en active Pending
- 2018-09-26 EP EP18860554.7A patent/EP3687981A4/en active Pending
- 2018-09-26 KR KR1020247003440A patent/KR20240017986A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-26 WO PCT/US2018/052858 patent/WO2019067543A1/en unknown
- 2018-09-26 AU AU2018341454A patent/AU2018341454B2/en active Active
- 2018-09-26 KR KR1020207011005A patent/KR20200078495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-26 JP JP2020517434A patent/JP2020536855A/ja active Pending
- 2018-09-26 CN CN201880075999.2A patent/CN111868039A/zh active Pending
- 2018-09-26 US US16/651,256 patent/US20200290978A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-22 US US18/200,265 patent/US20240043390A1/en active Pending
- 2023-08-03 JP JP2023126834A patent/JP2023159152A/ja active Pending
- 2023-12-12 AU AU2023282187A patent/AU2023282187A1/en active Pending
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06336481A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-12-06 | Zeneca Ltd | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 |
JPH10505600A (ja) * | 1994-09-19 | 1998-06-02 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 置換複素環式化合物および薬剤におけるそれらの使用 |
JPH10506633A (ja) * | 1995-03-30 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
JPH11508906A (ja) * | 1995-07-13 | 1999-08-03 | グラクソ、グループ、リミテッド | 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
JP2000512990A (ja) * | 1996-06-24 | 2000-10-03 | ファイザー・インク | 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体 |
JP2003026682A (ja) * | 2001-06-28 | 2003-01-29 | Korea Inst Of Science & Technology | 4−(フェニルアミノ)−[1,4]ジオキサノ[2,3−g]キナゾリン誘導体及びその製造方法 |
WO2012127012A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Universita' Degli Studi Di Padova | Biphenyl tricyclic quinazoline compounds |
WO2013013614A1 (zh) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | 南京英派药业有限公司 | 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
CN103965211A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965212A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 6,7,8,9-四氢-[1,4]氧氮杂卓[3,2-g]喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965213A (zh) * | 2013-02-02 | 2014-08-06 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 |
WO2014161808A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 334, JPN6022034888, 2001, pages 357 - 360, ISSN: 0005027709 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 138, JPN6022034886, 2017, pages 689 - 697, ISSN: 0005027708 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 57, JPN6022034891, 2014, pages 4598 - 4605, ISSN: 0005027710 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200078495A (ko) | 2020-07-01 |
EP3687981A4 (en) | 2021-03-31 |
KR20240017986A (ko) | 2024-02-08 |
EP3687981A1 (en) | 2020-08-05 |
US20200290978A1 (en) | 2020-09-17 |
JP2023159152A (ja) | 2023-10-31 |
CN111868039A (zh) | 2020-10-30 |
AU2023282187A1 (en) | 2024-01-18 |
AU2018341454B2 (en) | 2023-09-28 |
US20240043390A1 (en) | 2024-02-08 |
AU2018341454A1 (en) | 2020-04-23 |
WO2019067543A1 (en) | 2019-04-04 |
CA3081548A1 (en) | 2019-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018341454B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
JP7474269B2 (ja) | がんを治療するための組成物及び方法 | |
ES2894958T3 (es) | Tratamiento del cáncer con inhibidores de la quinasa TOR | |
CN110418851A (zh) | 癌症的治疗和诊断方法 | |
JP6838085B2 (ja) | Torキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 | |
US10391092B2 (en) | Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy | |
CN107667119A (zh) | 用于癌症的治疗和诊断方法 | |
US9782427B2 (en) | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy | |
CA2909579A1 (en) | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer | |
CN113730412A (zh) | 用二氢吡嗪并-吡嗪治疗癌症 | |
JP2024023290A (ja) | がんの治療のための方法および組成物 | |
CN115087463A (zh) | 并用药物 | |
EA044668B1 (ru) | Композиции и способы для лечения рака | |
ES2881863T3 (es) | Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa | |
WO2021190637A1 (en) | Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment | |
US20230330243A1 (en) | Combination of antibody-drug conjugate and atr inhibitor | |
Tsukumo et al. | MTOR and regulation of translation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211126 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20211130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211130 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230222 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230404 |