ES2881863T3 - Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa - Google Patents

Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho inhibidor de la quinasa TOR a un paciente que tiene dicho cáncer, y en donde el método comprende además administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa a dicho paciente; en donde dicho inhibidor de la quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de ovarios; y en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es Belinostat, MS-275 o Romidepsina.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa
1. Campo
En el presente documento se divulgan métodos para tratar o prevenir un cáncer que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer.
2. Antecedentes
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han vuelto un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase, Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Se han utilizado diversos inhibidores de la proteína quinasa a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y derrame cerebral. Véase, Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
Las proteínas quinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos regulatorios positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas quinasas están implicadas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares tales como, pero sin limitarse a, metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis. El mal funcionamiento de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, la mayoría de las cuales caracterizadas por incluir cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de la señal por citoquinas y la asociación de moléculas señalizadoras con protooncogenes y genes supresores de tumores está bien documentada. De forma similar, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas con las mismas también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Como las proteínas quinasas regulan casi cada procedimiento celular, incluyendo el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervención terapéutica para varios estados de enfermedad. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los que las proteínas quinasas desempeñan un papel central son procesos celulares asociados con numerosas afecciones patológicas tales como, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las proteínas quinasas se han convertido en dianas atractivas para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicación de las proteínas quinasas en el desarrollo de malignidades humanas puede producirse por: (1) reordenamientos genómicos (p. ej., BCR-ABL en leucemia mielógena crónica), (2) mutaciones que conducen a una actividad quinasa constitutivamente activa, como leucemia mielógena aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad quinasa por activación de oncogenes o pérdida de funciones supresoras de tumores, como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad quinasa por sobreexpresión, como en el caso de EGFR y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
La elucidación de la complejidad de las rutas de proteína quinasa y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y las rutas de la quinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de la proteína quinasa que tengan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples rutas de la quinasa. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de quinasa.
La proteína denominada mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), que también se denomina FRAP, RAFTI o RAPT1), es una proteína quinasa Ser/Thr de 2549 aminoácidos, que se ha mostrado que es una de las proteínas más críticas en la ruta mTOR/Pl3K/Akt que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis y Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1 ):131-140 (2006). mTOR existe en dos complejos, mTORC1 y mTORC2. Mientras mTORC1 es sensible a análogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus), mTORC2 es en gran medida insensible a la rapamicina. Notablemente, la rapamicina no es un inhibidor de la quinasa TOR. Varios inhibidores de mTOR han sido o están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. El temsirolimus se aprobó para uso en carcinoma de células renales en 2007 y el sirolimus se aprobó en 1999 para la profilaxis del rechazo del trasplante renal. El everolimus se aprobó en 2009 para pacientes con carcinoma de células renales que habían progresado a inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial, en 2010 para astrocitoma de células gigantes subependimario (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes que requieren terapia pero no candidatos para resección quirúrgica, y en 2011 para tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad no reseccionable, localmente avanzada o metastásica. Permanece una necesidad de inhibidores de quinasa TOR que inhiban ambos complejos, mTORC1 y mTORC2.
La proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una quinasa serina/treonina implicada en la reparación de roturas de la doble hebra del ADN (DSB). Los DSB se consideran la lesión de ADN más letal y se producen de forma endógena o en respuesta a radiación ionizante y quimioterápicos (para una revisión, véase Jackson, SP, Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078). Si no se repara, los DSB provocarán la detención del ciclo celular y/o la muerte celular (Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). En respuesta a la agresión, las células han desarrollado mecanismos complejos para reparar tales roturas y estos mecanismos pueden formar la base de la resistencia terapéutica. Hay dos rutas principales que se utilizan para reparar las DSB, la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR). La NHEJ junta los extremos rotos del ADN y los vuelve a unir sin referencia a una segunda plantilla (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). En contraste, la HR depende de la proximidad de la cromátida hermana que proporciona una plantilla para mediar la reparación fiel (Takata, M., Sasaki, M. S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5497-5508; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a doublestrand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264). La NHEJ repara la mayoría de Ds B. En la NHEJ, los DSB son reconocidos por la proteína Ku que se une y después activa la subunidad catalítica de ADN-PK. Esto conduce al reclutamiento y activación de enzimas de procesamiento final, polimerasas y ADN ligasa IV (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). La Nh Ej está controlada principalmente por ADN-PK y, por lo tanto, la inhibición de ADN-PK es un enfoque atractivo para modular la respuesta de reparación a los DSB inducidos exógenamente. Las células deficientes en componentes de la vía NHEJ son defectuosas en la reparación de DSB y son muy sensibles a la radiación ionizante y a los venenos de topoisomerasa (revisado por Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057-7063). Se ha informado que un inhibidor de ADN-PK tiene el mismo efecto de sensibilizar las células cancerosas a los DSB inducidos terapéuticamente (Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934).
Se ha mostrado que la romidepsina tiene actividades anticancerosas. El fármaco está aprobado en los EE. UU. para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) y el linfoma periférico de células T (PTCL), y actualmente se está ensayando, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de pacientes con otras malignidades hematológicas (p. ej. mieloma múltiple, etc.) y tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de páncreas, etc.). Se cree que actúa inhibiendo selectivamente las desacetilasas (p. ej., histona desacetilasa, tubulina desacetilasa), lo que promete nuevos objetivos para el desarrollo de una nueva clase de terapias anticancerosas (Bertino & Otterson, Expert Opin Investig Drugs 20(8):11151-1158, 2011). Un modo de acción implica la inhibición de una o más clases de histonas desacetilasas (HDAC).
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea técnica anterior a la presente solicitud.
El documento WO 2013/050596 se refiere a un método para expandir las células T reguladoras utilizando una combinación de un inhibidor de mTOR, un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de metilación del ADN, para mantener la expresión de Foxp3 con el fin de mantener su función supresora.
El documento US 2010/216781 se refiere a compuestos heteroarilo, composiciones que comprenden un compuesto heteroarilo y métodos para tratar o prevenir cáncer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad o afecciones cardiovasculares; así como sus usos en combinación con otros compuestos.
Tambaro et al., Clin Epigenet 1: páginas 25-44 (2010) discute el uso de inhibidores de histona desacetilasa como agentes únicos y en combinación con quimioterapia, agentes hipometilantes, inhibidores de proteasoma e inhibidores de MTOR en el tratamiento del cáncer.
3. Resumen
En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir un cáncer. En el presente documento se describe un inhibidor de la quinasa TOR que se puede usar en los métodos para tratar o prevenir un cáncer. Los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer, en donde el segundo agente activo es un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC).
La presente invención proporciona un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho inhibidor de la quinasa TOR a un paciente que tiene dicho cáncer, y en donde el método comprende además administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa a dicho paciente; en donde dicho inhibidor de la quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de ovarios; y en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es Belinostat, MS-275 o Romidepsina.
En una realización, dicho cáncer es cáncer de mama.
En una realización, dicho cáncer es cáncer de vejiga.
En una realización, dicho cáncer es cáncer de ovarios.
En una realización, dicho cáncer está asociado con las rutas que involucran quinasas mTOR, PI3K o Akt.
En una realización, dicho inhibidor de histona desacetilasa es Belinostat.
En una realización, dicho inhibidor de histona desacetilasa es MS-275.
En una realización, dicho inhibidor de histona desacetilasa es romidepsina.
En algunas realizaciones, en el presente documento se divulgan métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL), respuesta completa con recuperación de médula ósea incompleta (CRi), respuesta parcial (PR), o enfermedad estable (SD) en un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de quinada TOR descrito en la presente memoria se puede usar en los métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL), respuesta completa con recuperación de médula ósea incompleta (CRi), respuesta parcial (PR), o enfermedad estable (SD) en un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica. En algunas realizaciones, se divulgan en el presente documento métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Grupo de Trabajo sobre Leucemia Linfocítica Crónica (NCI-WG CLL) patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer, respuesta completa con recuperación de médula ósea completa (CRi), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) en un paciente que padece leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en el presente documento se puede usar en métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Grupo de Trabajo sobre Leucemia Linfocítica Crónica (NCI-WG CLL) patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer, respuesta completa con recuperación incompleta de médula ósea (CRi), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) en un paciente que padece leucemia linfocítica crónica. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio de Trabajo internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en el presente documento puede usarse en los métodos para lograr un Criterio de taller internacional (IWC) para linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio Internacional de Respuesta Uniforme (IURC) para mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple, que comprende administrar un cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en el presente documento puede usarse en los métodos para lograr un Criterio Internacional de Respuesta Uniforme (IURC) para mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en el presente documento puede usarse en los métodos para lograr un Criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos (por ejemplo, RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene un tumor sólido. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr los criterios del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR descrito en el presente documento puede usarse en los métodos para lograr los criterios del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr una Evaluación de Respuestas para el Grupo de Trabajo de Neuro-Oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en este documento puede usarse en los métodos para lograr una Evaluación de Respuestas para el Grupo de Trabajo para Neuro-Oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme.
En algunas realizaciones, el método es para aumentar la supervivencia sin progresión del cáncer de un paciente que tiene un cáncer. El inhibidor de la quinasa TOR divulgado en el presente documento puede usarse en los métodos para aumentar la supervivencia sin progresión del cáncer de un paciente que tiene un cáncer.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Descripción detallada
4.1 definiciones
Un grupo "alquilo" es un es un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal saturado, parcialmente saturado 0 insaturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunos ejemplos, de 1 a 6, 1 a 4, o 2 a 6 o átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil y -n-hexil; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -ferc-butil, -isopentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CHa ), -CH=C(CHa )2 , -C(CHa )=CH2 , -C(CH3)=CH(CHa ), -C(CH2CHa )=CH2 , -Ce CH, -CEC(CHa ), -Ce C(CH2CHs ), -CH2Ce CH,-CH2Ce C(CHs ) y -CH2Ce C(CH2CHs ), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, cuando se dice que los grupos alquilo descritos en el presente documento están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los encontrados en los compuestos ilustrativos y ejemplos descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2, u O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos(C2-C8) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen -vinil, -alil, -1 -butenil, -2-butenil, -isobutilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-1 -butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, -2-hexenil, -3-hexenil, -1 -heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -1 -octenil, -2-octenil, -3-octenil y similares. El doble enlace de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede no estar sustituido o estar sustituido.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o con puente que pueden estar sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 grupos alquilo. En algunos ejemplos, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otros ejemplos el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 7. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples o con puentes, tales como adamantilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo o antrilo). En algunos ejemplos, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso 6 a 10 átomos de carbono en las partes de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La frase "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromáticosalifáticos condensados (p. ej., indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillos heteroaromáticos, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunos ejemplos, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 átomos del anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las partes de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En algunas realizaciones, el sistema de anillos heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo.
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado heteroarilo) o no aromático en el que de uno a cuatro de los átomos de carbono en el anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunos ejemplos los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros grupos tienen de 3 a 5, 3 a 6, o de 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo del anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterociclilalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo engloban sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, los grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. La frase heterociclilo incluye especies de anillos fusionados, incluyendo aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados, tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, y benzo[1,3]dioxolilo. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos enlazados por puentes que contienen un heteroátomo, tal como, pero no limitado a, quinuclidilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilol, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridilo, o 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, los grupos piridilo o morfolinilo, que están sustituidos en 2, 3, 4, 5, o 6, o disustituidos con diversos sustituyentes tales como los enumerados más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se han definido anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto en las porciones alquilo como cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se han definido anteriormente. Los grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el arilo, o tanto en las porciones alquilo como arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, los grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados, tales como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se han definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el heterociclilo, o tanto en las porciones alquilo como heterociclilo del grupo. Los grupos heterocililalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es cloro, yodo, bromo o flúor.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), en donde alquilo se ha definido anteriormente.
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), en donde alquilo es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "hidroxilo" es un radical de la fórmula: -N(R#)OH o -NHOH, en donde cada R# es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, sustituido o no sustituido, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "alcoxiamino" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-alquilo o -NHO-alquilo, en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de fórmula: -N(R#)O-arilo o -NHO-arilo, en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquil)2, en donde cada alquilo es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) o -C(=O)NH2, en donde cada R# es como se define anteriormente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(=O)(R#) o -N(alquil)C(=O)(R#), en donde cada alquilo y R# son independientemente como se han definido anteriormente.
Un grupo "O(alquil)aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: O(alquil)C(=O)N(R#)2, -O(alquil)C(=O)NH(R#) o -O(alquil)C(=O)NH2, en donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "N-óxido" es un radical de la fórmula: -N+-O-.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(=O)OH.
Un grupo "cetona" es un radical de la fórmula: -C(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "aldehído" es un radical de la fórmula: --CH(=O).
Un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(=O)O(R#) o -OC(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquil)C(=O)N(R#)2, -N(alquil)C(=O)NH(R#), -N(alquil)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#), o -NHC(=O)NH2#, en donde cada alquilo y R# son independientemente como se han definido anteriormente.
Un grupo "imina" es un radical de la fórmula: -N=C(R#)2 o -C(R#)=N(R#), en donde cada R# es independientemente, como se ha definido anteriormente.
Un grupo "imida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) o -N((C=O)(R#))2, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "uretano" es un radical de la fórmula: -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), o -NHC(=O)O(R#), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "amidina" es un radical de la fórmula: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -n (r#)C(R#)=N(R#), -Nh C(R#)=N(R#), -n (r#)C(R#)=NH, o -NHC(R#)=Nh , en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "guanidina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2, o -N=C(NH2)2, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "enamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) o -C(R#)=C(R#)(NH2), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "oxima" es un radical de la fórmula: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), o -CH(=NOH), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "hidrazida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2, o -C(=O)NHNH2, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "hidrazina" es un radical de la fórmula: -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2, o -NHNH2, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "hidrazona" es un radical de la fórmula: -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2), o -NH(N=C(R#)2), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente. Un grupo "azida" es un radical de la fórmula: -N3.
Un grupo "isocianato" es un radical de la fórmula:-N=C=O.
Un grupo "isotiocianato" es un radical de la fórmula:-N=C=S.
Un grupo "cianato" es un radical de fórmula: -OCN.
Un grupo "tiocianato" es un radical de fórmula: -SCN.
Un grupo "tioéter" es un radical de la fórmula; -S(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "tiocarbonilo" es un radical de fórmula: -C(=S)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "sulfona" es un radical de la fórmula: -S(=O)2(R#), en donde R# es como se define anteriormente.
Un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO2(R#) o -N(alquil)SO2(R#), en donde cada alquilo y R# son como se han definido anteriormente.
Un grupo "sulfonamida" es un radical de la fórmula: -S(=O)2N(R#)2, o -S(=O)2NH(R#), o -S(=O)2NH2, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "fosfonato" es un radical de la fórmula: -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#), o -OP(=O)(OH)(R#), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Un grupo "fosfina" es un radical de la fórmula: -P(R#)2 , en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.
Cuando se dice que los grupos descritos en el presente documento, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los encontrados en los compuestos a modo de ejemplo y ejemplos descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo), ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición a una base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otros son muy conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "clatrato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, en la forma de una red cristalina que contiene espacios (p. ej., canales) que tienen una molécula huésped (p. ej., un disolvente o agua) atrapada en ella o una red cristalina en donde un inhibidor de la quinasa TOR es una molécula huésped.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En un ejemplo, el solvato es un hidrato.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal y como se usa en el presente documento, y a no ser que se indique otra cosa, el término "profármaco" significa un derivado de un inhibidor de la quinasa TOR que puede hidrolizarse, oxidarse, o reaccionar de otra forma en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un inhibidor de la quinasa TOR. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados y metabolitos de un inhibidor de la quinasa TOR que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En determinados ejemplos, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres carboxilato se forman convenientemente mediante la esterificación de cualquiera de los restos de ácido carboxílico de la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente usando procedimientos muy conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6§ ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un inhibidor de la quinasa TOR que carece sustancialmente de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Los inhibidores de la quinasa TOR pueden tener centros quirales y pueden aparecer como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas tales formas isoméricas están incluidas en las realizaciones proporcionadas en el presente documento, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de dichos inhibidores de la quinasa TOR, así como el uso de mezclas de estas formas, se encuentra englobado por las realizaciones proporcionadas en el presente documento. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un inhibidor de la quinasa TOR particular en usos y composiciones para uso proporcionado en el presente documento. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Debería indicarse que los inhibidores de la quinasa TOR pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones, los inhibidores de la quinasa TOR se aíslan tanto como isómero cis o trans. En otras realizaciones, los inhibidores de la quinasa TOR son una mezcla de los isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una disolución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se refieren como tautómeros de los demás:
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Como entenderá fácilmente un experto en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de los inhibidores de la quinasa TOR están en el alcance de la presente invención.
También debería indicarse que los inhibidores de la quinasa TOR pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden enriquecerse isotópicamente, tales como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Como se usa en esta la presente memoria, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. La expresión "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los inhibidores de la quinasa TOR como se describen en el presente documento, ya sean radioactivas o no, se encuentren englobadas en el alcance de las realizaciones que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de los inhibidores de la quinasa TOR, por ejemplo, los isotopólogos son inhibidores de la quinasa TOR enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
Debería señalarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre para esa estructura, prevalecerá la estructura representada.
"Tratar", como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de un cáncer o un síntoma asociado con un cáncer, o ralentizar o detener la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas.
"Prevenir", como se usa en el presente documento, significa la prevención de la aparición, recurrencia o diseminación, total o en parte, de un cáncer, o uno de sus síntomas.
El término "cantidad eficaz" en relación con un inhibidor de la quinasa TOR o un segundo agente activo significa una cantidad sola o en combinación capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, un síntoma asociado con un cáncer, o ralentizar o detener la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o tratar o prevenir un cáncer en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un cáncer. La cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR o un segundo agente activo, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
El término "segundo(s) agente(s) activo(s)" significa un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), incluidos los descritos en el presente documento en la Sección 4.4.
"Combinación" o administración "en combinación" incluye la administración como una mezcla, la administración simultánea usando formulaciones separadas y la administración consecutiva en cualquier orden.
"Consecutivo" significa que han pasado más de 10 minutos entre la administración del inhibidor de la quinasa TOR y la administración del segundo agente activo. El período de tiempo puede ser entonces más de 10 minutos, más de 30 minutos, más de 1 hora, más de 3 horas, más de 6 horas o más de 12 horas.
El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. Los tumores transmitidos por vía hematógena incluyen linfomas, leucemias y mielomas. Los linfomas y las leucemias son neoplasias malignas que surgen entre los glóbulos blancos. El término "cáncer" también se refiere a cualquiera de las diversas neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células que pueden invadir el tejido circundante y metastatizar a nuevos sitios del cuerpo Tanto los tumores benignos como los malignos se clasifican según el tipo de tejido en el que se encuentran. Por ejemplo, los fibromas son neoplasias de tejido conectivo fibroso, y los melanomas son crecimientos anormales de células pigmentarias (melanina). Los tumores malignos que se originan en el tejido epitelial, por ejemplo, en la piel, los bronquios y el estómago, se denominan carcinomas. Las neoplasias malignas del tejido glandular epitelial, como las que se encuentran en la mama, la próstata y el colon, se conocen como adenocarcinomas. Los crecimientos malignos de tejido conectivo, por ejemplo, músculo, cartílago, tejido linfático y hueso, se denominan sarcomas. A través del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras áreas del cuerpo establece neoplasias en áreas alejadas del sitio de aparición inicial. Los tejidos óseos son uno de los sitios predilectos de metástasis de tumores malignos, que se producen en aproximadamente el 30 % de todos los casos de cáncer. Entre los tumores malignos, se sabe particularmente que los cánceres de pulmón, mama, próstata o similares es probable que metastaticen al hueso.
En el contexto de la neoplasia, el cáncer, el crecimiento tumoral o el crecimiento de células tumorales, la inhibición puede evaluarse mediante la aparición tardía de tumores primarios o secundarios, el desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, la disminución de la aparición de tumores primarios o secundarios, la ralentización o disminución de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento del tumor y la regresión de tumores, entre otros. En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en el presente documento como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir totalmente la aparición de neoplasia clínicamente evidente o prevenir la aparición de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar la neoplasia.
El término "linfoma no Hodgkin de células B refractario" como se usa en el presente documento se define como linfoma no Hodgkin de células B que se trató con un régimen que contiene anticuerpos anti-CD-20, por ejemplo régimen que contiene rituximab, (i) sin lograr al menos una respuesta parcial a la terapia o (ii) que progresó dentro de los 6 meses de tratamiento.
El término "linfoma no Hodgkin de células B en recaída" como se usa en el presente documento se define como linfoma no Hodgkin de células B que progresó después de > 6 meses después del tratamiento con un régimen que contiene anticuerpos anti-CD-20, por ejemplo régimen que contiene rituximab, después de lograr una respuesta parcial o una respuesta completa a la terapia.
Un experto en la técnica apreciará que las enfermedades caracterizadas como "linfoma de células B" existen como un continuo de enfermedades o trastornos. Si bien el continuo de los linfomas de células B a veces se analiza en términos de linfomas de células B "agresivos" o linfomas de células B "indolentes", un experto en la técnica apreciará que un linfoma de células B caracterizado como indolente puede progresar y volverse un linfoma de células B agresivo. Por el contrario, una forma agresiva de linfoma de células B puede degradarse a una forma indolente o estable de linfoma de células B. Se hace referencia a los linfomas de células B indolentes y agresivos como los entiende generalmente un experto en la técnica, con el reconocimiento de que tales caracterizaciones son inherentemente dinámicas y dependen de las circunstancias particulares del individuo.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término “en combinación con” incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o de maneta secuencial dentro de límites de tiempo no específicos a menos que se indique lo contrario. En una realización, se administra un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo. En una realización, los agentes están presente en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una realización, los agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otras realizaciones, los agentes terapéuticos están en composiciones o formas de dosificación unitarias separadas. En determinadas realizaciones, un primer agente puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente o de forma posterior (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, en una realización, el primer agente puede administrarse antes que el segundo agente terapéutico, por ejemplo, durante 1 semana. En otro, el primer agente se puede administrar antes (por ejemplo, 1 día antes) y después concomitantemente con el segundo agente terapéutico.
Los términos "paciente" y "sujeto", como se usan en el presente documento, incluyen un animal, incluyendo, pero sin limitarse a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un "paciente" o "sujeto" es un ser humano que tiene un cáncer.
En el contexto de un cáncer, la inhibición puede evaluarse mediante la inhibición la progresión de la enfermedad, inhibición del crecimiento tumoral, reducción de tumores primarios, alivio de los síntomas relacionados con el tumor, inhibición de factores secretados por el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como las que contribuyen al síndrome carcinoide), aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, aparición disminuida de tumores primarios o secundarios, gravedad menor o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento tumoral parado y regresión de los tumores, Tiempo hasta la Progresión (TTP) incrementado, Supervivencia sin Progresión (PFS) incrementada, Supervivencia Global (OS) incrementada, entre otros. Como se usa en el presente documento, OS significa el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se mide en la población de intención de tratar. Como se usa en el presente documento, TTP significa el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo; TTP no incluye las muertes. Como se usa en el presente documento, PFS significa el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo o la muerte. En una realización, las tasas de PFS se computarán usando las estimaciones de Kaplan-Meier. En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en el presente documento como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye bien prevenir el inicio de un cáncer clínicamente evidente totalmente o prevenir el inicio de un estadio clínicamente evidente de un cáncer. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar un cáncer.
En algunos ejemplos, el tratamiento del linfoma puede evaluarse por los Criterios de Trabajo internacional (IWC) para linfoma no de Hodgkin (NHL) (véase, Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586), usando las definiciones de respuesta y punto final mostradas a continuación:
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Abreviaturas: CR, remisión completa; FDG, [18F]fluorodesoxiglucosa; PET, tomografía de emisión de positrones; CT, tomografía computarizada; PR, remisión parcial; SPD, suma del producto de los diámetros; SD, enfermedad estable; PD, enfermedad progresiva.
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En un ejemplo, el punto final para el linfoma es evidencia de beneficios clínicos. El beneficio clínico puede reflejar una mejora de la calidad de vida, o reducción de los síntomas del paciente, requerimientos de transfusión, infecciones frecuentes, u otros parámetros. El tiempo hasta la reaparición o progresión de los síntomas relacionados con el linfoma también puede usarse en este punto final.
En algunos ejemplos, el tratamiento de la CLL puede evaluarse mediante las Directrices de Trabajo internacionales para la CLL (véase Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456) utilizando las definiciones de respuesta y de punto final que se muestran allí y, en particular:
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Los criterios del Grupo A definen la carga tumoral; los criterios del Grupo B definen la función del sistema hematopoyético (o médula ósea). CR (remisión completa): deben cumplirse todos los criterios y los pacientes deben carecer de síntomas constitucionales relacionados con la enfermedad; PR (remisión parcial): deben cumplirse al menos dos de los criterios del grupo A más uno de los criterios del grupo B; SD es ausencia de enfermedad progresiva (PD) y fracaso para lograr al menos una PR; PD: debe cumplirse al menos uno de los criterios anteriores del grupo A o del grupo B. Suma de los productos de múltiples nodos linfáticos (evaluados mediante escáneres CT o mediante examen físico en la práctica general). Estos parámetros son irrelevantes para algunas categorías de respuesta.
En algunos ejemplos, el tratamiento del mieloma múltiple puede evaluarse por los Criterios Internacionales de Respuesta Uniforme para Mieloma Múltiple (IURC) (véase, Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1 -7), usando las definiciones de respuesta y punto final mostradas a continuación:
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Abreviaturas: CR, respuesta completa; FLC, cadena ligera libre; PR, respuesta parcial; SD, enfermedad estable; sCR, respuesta completa estricta; VGPr , respuesta parcial muy buena; aTodas las categorías de respuesta requieren dos evaluaciones consecutivas hechas en cualquier momento antes de la institución de cualquier terapia nueva; todas las categorías también requieren ausencia de evidencia conocida de lesiones óseas progresivas o nuevas si se realizaran estudios radiográficos. Los estudios radiográficos no se requieren para satisfacer estos requerimientos de respuesta; bConfirmación con repetición de biopsia de la médula ósea no necesaria; cLa presencia/ausencia de células clonales se basa en la relación k/A . Una relación k/A anormal por inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia requiere un mínimo de 100 células plasmáticas para el análisis. Una realización anormal que refleja la presencia de un clon anormal es k/A de >4:1 o < 1:2.dEnfermedad medible definida por al menos una de las siguientes mediciones: Células plasmáticas de la médula ósea >30%; Proteína M en suero >1 g/dl (>10 gm/l)[10 g/l]; Proteína M en orina >200 mg/24 h; Ensayo de FLC en suero: nivel de FLC implicado >10 mg/dl (>100 mg/l); siempre que la relación de FLC en suero sea anormal.
En algunas realizaciones, el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (véase, Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 y Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Las respuestas globales para todas las posibles combinaciones de respuestas tumorales en lesiones diana y no diana con o sin la aparición de nuevas lesiones son como sigue:
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Con respecto a la evaluación de lesiones diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana, la respuesta parcial (PR) es una disminución de al menos el 30% de la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo en la línea de base, la enfermedad progresiva (PD) es un incremento de al menos el 20% de la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo registrada desde que empezó el tratamiento o la aparición de una o más nuevas lesiones y la enfermedad estable (SD) es un encogimiento no suficiente para cualificar para respuesta parcial ni suficiente para cualificar para enfermedad progresiva, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo desde que empezó el tratamiento.
Con respecto a la evaluación de lesiones no diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización del nivel de los marcadores tumorales; la respuesta incompleta/enfermedad estable (SD) es la persistencia de una o más lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel de los marcadores tumorales por encima de los límites normales, y la enfermedad progresiva (PD) es la aparición de una o más nuevas lesiones y/o la progresión inequívoca de lesiones no diana existentes.
Los procedimientos, convenciones, y definiciones descritos más adelante proporcionan una guía para implementar las recomendaciones de la Evaluación de Respuesta para el Grupo de Trabajo para Neuro-Oncología (RANO) respecto a los criterios de respuesta para gliomas de grado alto (Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972). Las modificaciones primarias a los criterios de RANO para los Criterios para Respuestas de Punto Temporal (TPR) pueden incluir la adición de convenciones operativas para definir cambios en la dosis de glucocorticoides, y la retirada del componente de deterioro clínico de los sujetos para centrarse en las evaluaciones radiológicas objetivas. El escaneo de MRI de base se define como la evaluación realizada al final del periodo de descanso posterior a la cirugía, antes de reiniciar el tratamiento con el compuesto. El MRI de base se usa como la referencia para evaluar la respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR). Mientras, la SPD más pequeña (suma de los productos de los diámetros perpendiculares) obtenida bien en la base o en evaluaciones posteriores se designará como la evaluación nadir y se utilizará como la referencia para determinar la progresión. Durante los 5 días que preceden a cualquier escaneo MRI definido por el protocolo, los sujetos bien no reciben glucocorticoides o están en una dosis estable de glucocorticoides. Una dosis estable se define como la misma dosis diaria durante los 5 días consecutivos que preceden al escaneo MRI. Si la dosis prescrita de glucocorticoides se cambia en los 5 días anteriores al escaneo de la base, se requiere un nuevo escaneo en la base con el uso de glucocorticoides cumpliendo los criterios descritos anteriormente. Se usarán las siguientes definiciones.
Lesiones medibles: Las lesiones medibles son lesiones que aumentan el contraste que pueden medirse bidimensionalmente. Se hace una medición del diámetro tumoral con un aumento máximo (también conocido como el diámetro más largo, LD). El mayor diámetro perpendicular se mide en la misma imagen. Las guías centrales de las mediciones bidimensionales deben cruzarse y se calculará el producto de estos diámetros.
Diámetro mínimo: Imagen ponderada en T1 en la que las secciones trazan un arco de 5 mm con un salto de 1 mm. La LD mínima de una lesión medible se establece en 5 mm por 5 mm. Pueden requerirse diámetros mayores para la inclusión y/o designación como lesiones diana. Después de la base, las lesiones diana que se vuelven más pequeñas que el mínimo requerimiento para la medición o que ya no son susceptibles de medición bidimensional se registrarán en el valor por defecto de 5 mm para cada diámetro menor de 5 mm. Las lesiones que desaparecen se registrarán como 0 mm por 0 mm.
Lesiones multicéntricas: Las lesiones que se consideran multicéntricas (al contrario que continuas) son lesiones en las que hay tejido cerebral interviniente normal entre las dos (o más) lesiones. Para las lesiones multicéntricas que son focos discretos de mejora, la estrategia es medir separadamente cada lesión mejorada que cumple los criterios de inclusión. Si no hay tejido cerebral normal entre dos (o más) lesiones, se considerarán la misma lesión.
Lesiones no medibles: Todas las lesiones que no cumplan los criterios para enfermedad medible como se ha definido anteriormente, se considerarán lesiones no medibles, así como todas las lesiones no mejoradas y otras verdaderamente no medibles. Las lesiones no medibles incluyen focos de mejora que son menores que el diámetro más pequeño especificado (es decir, menores de 5 mm por 5 mm), lesiones no mejoradas (p. ej., observadas posteriormente al contraste ponderado en T1, ponderado en T2, o imágenes de recuperación de inversión atenuada de fluido [FLAIR]), lesiones hemorrágicas o predominantemente quísticas o necróticas, y tumor leptomeníngeo. Las lesiones hemorrágicas tienen frecuentemente hipersensibilidad intrínseca ponderada en T1 que podría malinterpretarse como tumor mejorado, y por esta razón, la imagen ponderada en T1 anterior al contraste puede examinarse para excluir la hemorragia en la límea de base o subaguda a intervalos.
En la línea de base, las lesiones se clasificarán de la siguiente manera: lesiones diana: se pueden seleccionar hasta 5 lesiones medibles como lesiones diana, cada una de las cuales mide al menos 10 mm por 5 mm, representativas de la enfermedad del sujeto; lesiones no diana: todas las demás lesiones, incluyendo todas las lesiones no medibles (incluyendo los efectos de masa y hallazgos T2/FLAIR) y cualquier lesión medible no seleccionada como lesión diana. En la línea de base, las lesiones diana deben medirse como se describe en la definición para lesiones medibles y debe determinarse el SPD de todas las lesiones diana. Debe documentarse la presencia de todas las demás lesiones. En todas las evaluaciones posteriores al tratamiento, la clasificación en la línea de base de lesiones como lesiones diana y no diana se mantendrá y las lesiones se documentarán y describirán de una forma consistente en el tiempo (p. ej., se registrarán en el mismo orden en documentos fuente y eCRF). Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse usando la misma técnica que en la línea de base (p. ej., los sujetos deben someterse a imagenología en el mismo escáner MRI o al menos con la misma fuerza magnética) durante la duración del estudio para reducir las dificultades en la interpretación de los cambios. En cada evaluación, las lesiones diana se medirán y se calculará el SPD. Las lesiones no diana se evaluarán cualitativamente y las nuevas lesiones, si existen, se documentarán separadamente. En cada evaluación, se determinará una respuesta de punto temporal para las lesiones diana, lesiones no diana, y nueva lesión. La progresión tumoral puede establecerse incluso si solo se evalúa un subconjunto de lesiones. Sin embargo, a no ser que se observe progresión, el estado objetivo (enfermedad estable, PR o CR) solo puede determinarse cuando se evalúan todas las lesiones.
Las evaluaciones de confirmación para respuestas en punto temporal global de CR y PR se realizarán en la siguiente evaluación programada, pero la confirmación puede no ocurrir si los escaneos tienen un intervalo de <28 días. La mejor respuesta, que incorpora los requerimientos de confirmación, se derivará de la serie de puntos temporales.
En algunas realizaciones, el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la presente invención puede evaluarse por la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o ADN-PK en la sangre circulante y/o en las células tumorales y/o e biopsias de piel o biopsias/aspirados tumorales, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de la quinasa TOR. Por ejemplo, la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o ADN-PK se evalúa en células B, células T y/o monocitos. En otras realizaciones, el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la presente invención puede evaluarse por la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados tumorales, tal como por la evaluación de la cantidad de pADN-PK S2056 como un biomarcador para rutas de daño en el ADN, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de la quinasa TOR. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV.
En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en esta invención como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye bien prevenir el inicio de un cáncer clínicamente evidente totalmente o prevenir el inicio de un estadio clínicamente evidente de un cáncer. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar un cáncer.
4.2 INHIBIDORES DE QUINASA TOR
Los compuestos descritos en el presente documento se denominan generalmente "inhibidor(es) de quinasa TOR". En un ejemplo de la presente divulgación, los inhibidores de la quinasa TOR no incluyen rapamicina ni análogos de rapamicina (rapálogos).
El inhibidor de la quinasa TOR de acuerdo con la invención es 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, los inhibidores de la quinasa TOR incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
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y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, metabolitos, isotopólogos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
R1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, o un alquilo C1-8 sustituido o no sustituido,
en donde en algunos ejemplos, los inhibidores de la quinasa TOR pueden no incluir 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, representado a continuación:
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En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunos ejemplos, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros ejemplos, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -OR, y -NR2 , donde cada R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, R1 es
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en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR, o -NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3. Los expertos en la técnica comprenderán que cualquiera de los sustituyentes R' puede estar unido a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos condensados.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R1 es
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en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C i-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR, o -NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil-heterociclilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquil­ ad lo C1-4 sustituido o no sustituido, o alquil-cicloalquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, seo-butilo, isobutilo, tero-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C1-4)-fenilo, (alquil C1-4)-ciclopropilo, (alquil C1-4)-ciclobutilo, (alquil C1-4)-ciclopentilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo, (alquil C1-4)-pirrolidilo, (alquil C1-4)-piperidilo, (alquil C1-4)-piperazinilo, (alquil C1-4)-morfolinilo, (alquil C1-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno sustituido opcionalmente.
En otros ejemplos, R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4XOR),
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o
en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4)(OR),
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o
en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R3 es H.
En algunos de tales ejemplos descritos en el presente documento, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunos ejemplos, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C i-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2 , donde cada R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. En todavía otros, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, los compuestos de fórmula (I) tienen un grupo R1 expuesto en esta solicitud y un grupo R2 expuesto en esta solicitud.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe la quinasa TOR. En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe la ADN-PK. En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe tanto la quinasa TOR como ADN-PK.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto a una concentración de 10 pM inhibe la quinasa TOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos en al menos aproximadamente un 50%. Puede mostrarse que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado. Los inhibidores de la quinasa TOR de fórmula (I) representativos incluyen compuestos de la Tabla A.
Tabla A.
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(c/'s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-((c/'s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((frans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/'s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(frans-4-hidroxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1 -isopropil-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
7-(1 H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(1 H-indazol-4-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indazol-6-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-óxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina
4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida;
5- (8-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
7-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo; 1 -((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[ 2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
3- ((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-indazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
4- (7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
7-(1 H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -((1 S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H) ona;
1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1 -(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-bencil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-morfolinopropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(S) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(4-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; y 1 -(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona,
y sales , clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, metabolitos, isotopólogos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.3 MÉTODOS PARA PREPARAR LOS INHIBIDORES DE QUINASA TOR
Los inhibidores de quinasa TOR pueden obtenerse mediante metodología sintética estándar muy conocida, véase, p. ej., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992. Los materiales de partida para preparar los compuestos de fórmula (III) e intermedios de los mismos, están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales disponibles comercialmente usando métodos y reactivos sintéticos conocidos.
Métodos particulares para preparar compuestos de fórmula (I) se describen en la patente de EE. UU. N.° 8.110.578, expedida el 7 de febrero de 2012 , y la patente de EE. UU. N.° 8.569.494, expedida el 29 de octubre de 2013 . 4.4 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS
Los segundos agentes activos útiles en combinación con los inhibidores de la quinasa TOR se proporcionan a continuación.
4.4.1. Inhibidores de histona deacetilasa (HDAC)
Los segundos agentes activos proporcionados en el presente documento son inhibidores de HDAC. Según la invención, el inhibidor de HDAC es Belinostat (PXD101), MS-275 (Entinostat o SNDX-275) o Romidepsina (Istodax®).
La romidepsina es un producto natural que fue aislado de Chromobacterium violaceum por Fujisawa Pharmaceuticals (Solicitud de Patente Japonesa Publicada No. 64872 , Patente de Estados Unidos 4.977.138, expedida el 11 de diciembre de 1990 , Ueda et al., J. Antibiot (Tokio) 47:301-310, 1994 ; Nakajima et al., Exp Cell Res 241:126-133, 1998 ; y WO 02/20817. Es un péptido bicíclico que consta de cuatro residuos de aminoácidos (D-valina, D-cisteína, deshidrobutirina y L-valina) y un nuevo ácido (ácido 3-hidroxi-7-mercapto-4-heptenoico) que contienen enlaces amida y éster. Además de la producción a partir de C. violaceum mediante fermentación, la romidepsina también se puede preparar por medios sintéticos o semisintéticos. La síntesis total de romidepsina informada por Kahn et al. implica 14 etapas y produce romidepsina con un rendimiento global del 18% (Kahn et al. J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996).
El nombre químico de la romidepsina es (1 S,4S,7Z,10S,16E,21 R)-7-etiliden-4,21 -bis(1 -metiletil)-2-oxa-12,13-ditia-5,8,20,23-tetrazabiciclo[8.7.6]tricos-16-en-3,6,9,19,22-pentona. La fórmula empírica es C24H36N4O6S2. El peso molecular es de 540,71. A temperatura ambiente, la romidepsina es un polvo blanco.
La estructura de la romidepsina se muestra a continuación (fórmula I):
Figure imgf000024_0001
Se ha mostrado que la romidepsina tiene actividades antimicrobianas, inmunosupresoras y antitumorales. Se ensayó, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas (p. ej, linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma periférico de células T (PTCL), mieloma múltiple, etc.) y tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de páncreas, etc.) y se cree que actúa inhibiendo selectivamente las desacetilasas (p. ej., histona desacetilasa, tubulina desacetilasa), lo que promete nuevos objetivos para el desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer (Nakajima et al., Exp Cell Res 241:126-133, 1998). Un modo de acción de romidepsina implica la inhibición de una o más clases de histona desacetilasas (HDAC). Las preparaciones y purificación de romidepsina se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 4.977.138 y en la Publicación de Solicitud PCT Internacional WO 02/20817.
Las formas ilustrativas de romidepsina incluyen, pero no se limitan a, sales, ésteres, profármacos, isómeros, estereoisómeros ( p. ej., enantiómeros, diastereómeros), tautómeros, formas protegidas, formas reducidas, formas oxidadas, derivados y combinaciones de los mismos, con la actividad deseada. (p. ej., actividad inhibidora de la desacetilasa, inhibición agresiva, citotoxicidad). En determinadas realizaciones, la romidepsina es un material de calidad farmacéutica y cumple los estándares de la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Japonesa o la Farmacopea Europea. En algunas realizaciones, la romidepsina es al menos 95%, por lo menos 98%, por lo menos 99%, por lo menos 99.9%, o al menos 99,95% puro. En algunas realizaciones, la romidepsina es al menos 95%, al menos 98%, al menos 99%, al menos 99,9%, o al menos 99,95% monomérico. En algunas realizaciones, no se detectan impurezas en los materiales de romidepsina (p. ej., material oxidado, material reducido, material dimerizado u oligomerizado, productos secundarios, etc.). La romidepsina normalmente incluye menos de 1,0%, menor que 0,5%, menor que 0,2%, o menor que 0,1% del total de otros desconocidos. La pureza de la romidepsina puede evaluarse por apariencia, HPLC, rotación específica, espectroscopía de RMN, espectroscopía de IR, espectroscopía UV/Visible, análisis de difracción de rayos X de polvo (XRPD), análisis elemental, espectroscopía de masas LC o espectroscopía de masas.
La romidepsina se vende con el nombre comercial Istodax® y está aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) en pacientes que han recibido al menos una terapia sistémica previa y para el tratamiento del linfoma periférico de células T ( PTCL) en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.
4.5 COMPUESTOS PARA USO
El inhibidor de la quinasa TOR y el inhibidor de la histona desacetilasa descritos en este documento se pueden usar en todos los métodos descritos en este documento. El inhibidor de la quinasa TOR y el inhibidor de histona desacetilasa proporcionados en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de todas las enfermedades, trastornos o afecciones divulgados en el presente documento.
Se proporciona en el presente documento el inhibidor de la quinasa TOR de acuerdo con la invención para uso en métodos para tratar o prevenir un cáncer en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo de acuerdo con la invención a un paciente que tiene un cáncer, en donde el cáncer es un cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de ovarios.
En algunos ejemplos, el cáncer es un tumor transmitido por vía hematógena.
En algunos ejemplos, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma múltiple.
En algunos ejemplos, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En algunos ejemplos, el linfoma no Hodgkin puede ser linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células del manto (MCL), o linfoma de células grandes anaplásico ALK+. En un ejemplo, el linfoma no Hodgkin es linfoma no Hodgkin sólido avanzado. En un ejemplo, el linfoma no Hodgkin puede ser linfoma de células B grandes difuso (DLBCL).
En algunos ejemplos, el cáncer es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
En algunos ejemplos, el cáncer es un linfoma de células B.
En algunos ejemplos, el linfoma de células B es un linfoma no Hodgkin de células B seleccionado de linfoma difuso de células B grandes, linfoma/leucemia de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de zona marginal (incluyendo el linfoma extranodal marginal de células B y el linfoma nodal marginal de células B), linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunos ejemplos, el linfoma de células B es leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL). En un ejemplo, el linfoma de células B es macroglobulinemia de Waldenstrom. En otras realizaciones, la CLL se caracteriza como la variante de CLL del linfoma linfocítico pequeño (SLL).
En un ejemplo, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de células B refractario. En un ejemplo, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de células B en recaída.
En algunos ejemplos, el cáncer es un linfoma de células T. En un ejemplo, el linfoma de células T es linfoma de células T periférico o linfoma de células T cutáneo.
La leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL) de trastornos de células B representan 2 extremos de un espectro del mismo proceso de enfermedad que difieren en el grado de compromiso sangre/médula ósea (CLL) frente al compromiso de los nodos linfáticos (SLL).
En otros ejemplos, el cáncer es un mieloma múltiple.
En algunos ejemplos, el cáncer es un cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, tórax, huesos, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, útero, cuello uterino, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nódulos linfáticos, riñón, hígado, páncreas y cerebro o sistema nervioso central.En algunas realizaciones, el cáncer es de vejiga urinaria, mama y ovarios.
En otras realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido en recaída o refractario.
En otras realizaciones, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.
En otros ejemplos, el tumor sólido puede ser un tumor neuroendocrino, glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer colorrectal (CRC), cáncer de saliva, cáncer de páncreas, cáncer adenoquístico, cáncer suprarrenal, cáncer de esófago, cáncer renal, leiomiosarcoma, paraganglioma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan cáncer de próstata resistente a la castración o E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan el sarcoma de Ewings.
En una realización, el tumor sólido es un tumor neuroendocrino. En algunos ejemplos, el tumor neuroendocrino es un tumor neuroendocrino de origen intestinal. En algunos ejemplos, el tumor neuroendocrino no es de origen pancreático. En algunos ejemplos, el tumor neuroendocrino es no pancreático de origen intestinal. En algunos ejemplos, el tumor neuroendocrino tiene un origen primario desconocido. En algunas realizaciones, el tumor neuroendocrino es un tumor con producción endocrina sintomático o un tumor no funcional. En algunas realizaciones, el tumor neuroendocrino no se puede reseccionar localmente, es metastásico moderado, bien diferenciado, bajo (grado 1) o intermedio (grado 2). En un ejemplo el tumor sólido puede ser cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
En otro ejemplo, el tumor sólido es glioblastoma multiforme (GBM).
En otra realización, el tumor sólido es un carcinoma.
En otra realización, el tumor sólido es un carcinoma ductal.
En otra realización, el tumor sólido es adenocarcinoma.
En otro ejemplo, el tumor sólido es un carcinoma hepatocelular (HCC).
En otra realización, el tumor sólido es cáncer de mama. En una realización, el cáncer de mama es receptor de hormonas positivo. En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno positivo (ER+, ER+/Her2 o ER+/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno negativo (ER-/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es triple negativo (TN) (cáncer de mama que no expresa los genes y/o proteína correspondiente al receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), y que no sobreexpresa la proteína Her2/neu).
En otro ejemplo, el tumor sólido es cáncer colorrectal (CRC).
En otro ejemplo, el tumor sólido es cáncer de saliva.
En otro ejemplo, el tumor sólido es cáncer de páncreas.
En otra realización, el tumor sólido es un cáncer adenoquístico.
En otra realización, el tumor sólido es cáncer suprarrenal.
En otro ejemplo, el tumor sólido es cáncer esofágico, cáncer renal, leiomiosarcoma, o paraganglioma.
En una realización, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.
En otro ejemplo, el cáncer es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
En otro ejemplo, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa cáncer de próstata resistente a la castración. En otro ejemplo, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el sarcoma de Ewings.
En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado con las rutas que implican quinasas mTOR, PI3K o Akt y mutantes o isoformas de las mismas. Otros cánceres dentro del alcance de los usos proporcionados en el presente documento incluyen los asociados con las rutas de las siguientes quinasas: quinasas PI3Ka, PI3Kp, PI3K5, KDR, GSK3a, GSK3p, ATM, ATX, ATR, cFMS, y/o ADN-PK y mutantes o isoformas de las mismas. En algunas realizaciones, los cánceres asociados con las rutas mTOR/PI3K/Akt las vías incluyen tumores sólidos, por ejemplo, tumor sólido de mama y ovario.
En algunos ejemplos, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr una definición de respuesta del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer sobre leucemia linfocítica crónica (NCI-WG CLL) en un paciente que tiene leucemia, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr los criterios del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio de Trabajo Internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Criterio Internacional de Respuesta Uniforme (IURC) para mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple, que comprende administrar un cantidad del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de Respuestas para Neuro-Oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente.
En algunas realizaciones, el método es para aumentar la supervivencia sin progresión de la enfermedad de un paciente que tiene un cáncer.
En algunas realizaciones, el tratamiento da como resultado la prevención o el retraso de la progresión clínica, como la caquexia relacionada con el cáncer o el aumento del dolor.
En algunos ejemplos, en el presente documento se divulgan métodos para tratar un cáncer, comprendiendo los métodos administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene un linfoma de células B, en donde el tratamiento da como resultado uno o más de inhibición de la progresión de la enfermedad, aumento del tiempo de progresión (TTP), aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS), y/o aumento de la supervivencia general (OS), entre otros.
En algunos ejemplos, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto como se describe en el presente documento. En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto de fórmula (I). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto de la Tabla A. En una realización, el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 1 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en el presente documento que tiene la fórmula molecular C16H16N8O). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 2 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en el presente documento que tiene la fórmula molecular C21H27N5O3). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 3 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en el presente documento que tiene la fórmula molecular C20H25N5O3). En un ejemplo. el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 4 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en el presente documento que tiene la fórmula molecular C21H24N8O2). En otra realización, el Compuesto 1 es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, o un tautómero del mismo, por ejemplo, 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, o 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-5-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En un ejemplo, el compuesto 2 es 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, denominada alternativamente 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((frans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2, 3-¿>]pirazin-2( 1H)-ona, o 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((1 R*,4R*)-4-metoxiciclohexilo)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En otro ejemplo, el compuesto 3 es 1-((frans)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, denominada alternativamente 1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En otro ejemplo, el compuesto 4 es 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. En un ejemplo, el compuesto 3 es un metabolito del Compuesto 2.
Un inhibidor de la quinasa TOR administrado en combinación con un segundo agente activo se puede combinar además con radioterapia o cirugía. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a un paciente que está siendo sometido a radioterapia, ha sido sometido previamente a radioterapia o se someterá a radioterapia. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo a un paciente que ha sido sometido a cirugía, tal como cirugía para eliminar el tumor.
En el presente documento se proporcionan además usos de la invención que han sido tratados previamente para un cáncer, así como aquellos que no han sido tratados previamente. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento administrado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de terapia estándar no farmacológica que pueden utilizarse de manera eficaz para tratar a un paciente individual con un cáncer.
En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo a un paciente en ciclos. La terapia de ciclado implica la administración de un(os) agente(s) activo(s) durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia de ciclado puede reducir el desarrollo de la resistencia, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día, o BID, mientras que un inhibidor de la quinasa TOR se administra una vez al día, o QD. Alternativamente y/o además, se puede administrar un segundo agente activo una o dos veces al día durante uno o más ciclos de 28 días, mientras que un inhibidor de la quinasa TOR se puede administrar una vez al día durante los días 1 a 21 de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y un inhibidor de la quinasa TOR se administra una vez al día en los días 2 a 22 de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y un inhibidor de la quinasa TOR se administra una vez al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días.
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden administrar un segundo agente activo en combinación con un inhibidor de la quinasa TOR diariamente durante un período de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 días. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento comprende al menos un ciclo de 28 días. Como se usa en el presente documento, el término "ciclo de 28 días" significa que la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra a un paciente que necesita el mismo durante 28 días consecutivos. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once o al menos doce ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete o al menos dieciocho ciclos de 28 días.
En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos un período adicional de un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once o al menos doce ciclos adicionales de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete, al menos dieciocho, al menos diecinueve, al menos veinte, al menos veintiuno, al menos veintidós, al menos veintitrés o al menos veinticuatro ciclos adicionales de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra a un paciente durante toda la vida del paciente. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante toda la vida del paciente. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo los días 1 a 28 (por ejemplo, una dosis al día o dos dosis al día) de cada ciclo de 28 días y se administra un segundo agente activo los días 1 a 21 (por ejemplo, una dosis al día) de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y se administra un segundo agente activo los días 2 a 22 de uno o más ciclos de 28 días.
En algunas realizaciones, dos ciclos adyacentes de 28 días pueden estar separados por un período de descanso. Dicho período de descanso puede ser de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o más días durante los cuales al paciente no se le administra ni un segundo agente activo ni un inhibidor de la quinasa TOR. En una realización preferida, dos ciclos adyacentes de 28 días son continuos.
En una realización, un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo diariamente en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (p. ej., 28 días), aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente siete semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas, seguido de un período de descanso de aproximadamente 1 día a aproximadamente diez semanas. En una realización, los usos proporcionados en el presente documento contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (p. ej., 28 días), aproximadamente cinco semanas o aproximadamente seis semanas con un período de descanso de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 o 30 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es 1 día. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 3 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 7 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 14 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 28 días. La frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación se pueden aumentar o disminuir.
En una realización, los métodos comprenden: i) administrar al sujeto una primera dosis diaria de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo; ii) descansar opcionalmente durante un período de al menos un día en el que no se administra al sujeto un segundo agente activo; iii) administrar al sujeto una segunda dosis de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo; y iv) repetir las etapas ii) a iii) una pluralidad de veces.
En una realización, los métodos comprenden administrar al sujeto una dosis de un segundo agente activo el día 1, seguido de la administración de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo al sujeto el día 2 y días posteriores.
En determinadas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 52 semanas. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21, aproximadamente 28, aproximadamente 35, aproximadamente 42, aproximadamente 84 o aproximadamente 112 días.
En algunas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo, el inhibidor de la quinasa TOR se administra de forma continua durante 28 días, mientras que un segundo agente activo se administra de forma continua durante 21 días seguido de 7 días sin administración de un segundo agente activo. En una realización, en un ciclo de 28 días, se administra un segundo agente activo solo el día 1, un segundo agente activo y el inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación los días 2-21 y se administra el inhibidor de la quinasa TOR solo en los días 22-28. En algunas de tales realizaciones, comenzando con el ciclo 2, tanto un segundo agente activo como el inhibidor de la quinasa TOR se administran el día 1, se continúa con un segundo agente activo hasta el día 21, mientras que el inhibidor de la quinasa TOR continúa hasta el día 28. Los ciclos de 28 días, como se describió anteriormente, pueden continuarse durante el tiempo que sea necesario, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o más.
En algunas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo, en un ciclo de 28 días, se administra un segundo agente activo solo los días 1-7 y el inhibidor de la quinasa TOR se administra solo en los días 8-28. Tales ciclos de 28 días pueden continuarse durante el tiempo que sea necesario, tal como durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o más.
En algunas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR se administra en combinación con un segundo agente activo, el inhibidor de la quinasa TOR se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg por día (tal como aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) y se administra un segundo agente activo en una cantidad de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1250 mg por día (tal como aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día). En algunas realizaciones, aproximadamente 2,5 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 10 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 15 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 16 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 20 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 30 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, aproximadamente 45 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. Un inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo pueden administrarse cada uno independientemente una vez (QD), dos veces (BD) o tres veces (TID) al día.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1250 mg por día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo se administra como una o más dosis discretas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 250 mg por día, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 125 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 500 mg por día, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 250 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de 750 mg por día, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 375 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 1000 mg por día, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 500 mg dos veces al día (BID).
En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 375 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 375 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1125 mg por día , o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1000 mg por día.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo, en donde la cantidad terapéuticamente <eficaz de un segundo agente activo por día es de aproximadamente 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg , 970 mg, 975 mg , 980 mg , 985 mg1, 990 mg, 995 mg, 1000 mg, 1005 mg, 1010 mg, 1015 mg, 1020 mg, 1025 mg, 1030 mg, 1035 mg, 1040 mg, 1045 mg, 1050 mg, 1055 mg, 1060 mg, 1065 mg, 1070 mg, 1075 mg, 1080 mg, 1085 mg, 1090 mg, 1095 mg, 1100 mg, 1105 mg, 1110 mg, 1115 mg, 1120 mg, 1125 mg, 1130 mg, 1135 mg, 1140 mg, 1145 mg, 1150 mg, 1155 mg, 1160 mg, 1165 mg, 1170 mg, 1175 mg, 1180 mg, 1185 mg, 1190 mg, 1195 mg, 1200 mg, 1205 mg, 1210 mg, 1215 mg, 1220 mg, 1225 mg, 1230 mg, 1235 mg, 1240 mg, 1245 mg o 1250 mg.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesite aproximadamente 125 mg BID a aproximadamente 500 mg BID de un segundo agente activo en combinación con aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg por día (tal como aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) de un inhibidor de la quinasa TOR. En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesita de 375 mg BID a aproximadamente 500 mg BID de un segundo agente activo en combinación con aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg (tal como aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) de un inhibidor de la quinasa TOR.
4.6 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y RUTAS DE ADMINISTRACIÓN
En el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo para uso de acuerdo con la invención y composiciones que comprenden una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso según la invención.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.
Las composiciones pueden administrarse a un paciente oralmente o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, pastillas, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas se pueden preparar mediante métodos comúnmente empleados usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, como un excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p. ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un disgregante (p. ej.,, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p. ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (p. ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizante (p. ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (p. ej., metilcelulosa, polivinilpirrololiclona o estearato de aluminio), un agente dispersante (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p. ej., agua) y cera base (p. ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad efectiva del inhibidor de la quinasa TOR en la composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis de un inhibidor de la quinasa TOR y la dosis de un segundo agente activo que se va a administrar a un paciente es bastante ampliamente variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, los inhibidores de la quinasa TOR y un segundo agente activo pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la condición médica del paciente y el tipo de administración. En una realización, la dosis es aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un paciente o aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un paciente. En una realización, se administra una dosis por día. En cualquier caso dado, la cantidad del inhibidor de la quinasa TOR que se administre dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración.
En otro ejemplo, hay formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg o aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg de un inhibidor de la quinasa TOR solo o en combinación con un segundo agente activo. En otra realización, hay formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un inhibidor de la quinasa TOR solo o en combinación con un segundo agente activo. En otra realización, hay en el presente documento formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg de un inhibidor de la quinasa TOR solo o en combinación con un segundo agente activo.
En una realización particular, en el presente documento hay formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 400 mg de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo. En una realización particular, en el presente documento hay formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7,5 mg o aproximadamente 10 mg de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo.
En algunas realizaciones, hay formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg o aproximadamente 250 mg de un segundo agente activo solo o en combinación con un inhibidor de la quinasa TOR.
Un inhibidor de la quinasa TOR puede administrarse en combinación con un segundo agente activo una, dos, tres, cuatro o más veces diariamente.
Un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en el presente documento se puede administrar en combinación con un segundo agente activo por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra oralmente, un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se administra con una comida y agua. En otra realización, el inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se dispersa en agua o zumo (p. ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra oralmente como una suspensión. En otra realización, cuando se administra oralmente, el inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo se administra en un estado de ayuno.
El inhibidor de la quinasa TOR también se puede administrar en combinación con un segundo agente activo por vía intravenosa, tal como una infusión intravenosa, o por vía subcutánea, tal como una inyección subcutánea. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
En una realización, hay cápsulas que contienen un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, hay composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR de un segundo agente activo y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, en donde un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan según procedimientos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un inhibidor de la quinasa TOR con un portador o diluyente adecuado y rellenar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. En una realización, la composición farmacéutica está libre de lactosa. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Podría ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetil celulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar como un sabor y sellante, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo como un supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se puede modificar por la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión . Se usan ampliamente las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo puede retrasarse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente soluble del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo e incorporarse en un comprimido o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye fabricar gránulos de diversas velocidades de disolución diferentes y rellenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción duradera, disolviendo o suspendiendo el inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo en aceite o vehículos emulsionados que le permiten dispersarse lentamente en el suero.
En algunas realizaciones, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un segundo agente activo comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de un segundo agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un segundo agente activo comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 15% o aproximadamente 7% a aproximadamente 15% o aproximadamente 7% a aproximadamente 10% o aproximadamente 9% a aproximadamente 12% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéuticamente aceptable que comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% o aproximadamente 30% a aproximadamente 60% o aproximadamente 40% a aproximadamente 50% o aproximadamente 40% a aproximadamente 45% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones, los regímenes proporcionados comprenden administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 41%, aproximadamente 42%, aproximadamente 43%, aproximadamente 44%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, o aproximadamente el 75% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la composición o formulación dada.
En algunos ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación establecida en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N.° 2013-0142873, publicada el 6 de junio de 2013 (véase particularmente el párrafo [0323] al párrafo [0424], y párrafo [0636] al párrafo [0655]). En otros ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación establecida en la solicitud de patente provisional de EE.UU. N.° 61/828,506, presentada el 29 de mayo de 2013 (véase particularmente el párrafo [0246] al párrafo [0403], y párrafo [0571] al párrafo [0586]).
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una formulación establecida en la solicitud provisional de EE. UU. N.° 61/813,064, presentada el 17 de abril de 2013 (véase particularmente el párrafo al párrafo [0294] y párrafo [0264] al párrafo [0296]). En otras realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una formulación establecida en la solicitud de patente provisional de EE. UU. 61/911,201, presentada el 3 de diciembre de 2013 (véase particularmente el párrafo [0170] al párrafo [0190], y párrafo [0264] al párrafo [0296]).
4.7 KITS
En determinadas realizaciones, existen kits que comprenden un inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo para uso de la invención.
En algunas realizaciones, existen kits que comprenden una o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor de la quinasa TOR y una o más formas de dosificación unitaria de un segundo agente activo para uso de la invención. En determinadas realizaciones, los kits comprenden además instrucciones para administrar un inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo para uso de la invención.
5. EJEMPLOS
5.1 ENSAYOS BASADOS EN CÉLULAS
Efectos combinatorios del compuesto 1 con segundos agentes activos en líneas celulares de cáncer de mama. Ensayo de Anti-Proliferación. Las células se descongelaron de un estado conservado en nitrógeno líquido. Una vez que las células se expandieron y dividieron en sus tiempos de duplicación esperados, comenzó la detección. Las células se sembraron en medios de crecimiento en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocillos a las densidades celulares que se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Panel de líneas celulares de cáncer de mama
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Las células se equilibraron en placas de ensayo mediante centrifugación y se colocaron en incubadoras unidas a los módulos de dosificación a 37 °C durante veinticuatro horas antes del tratamiento. En el momento del tratamiento, se recogió un conjunto de placas de ensayo (que no recibieron tratamiento) y se midieron los niveles de ATP añadiendo ATP Lite (Perkin Elmer). Estas placas T cero (T0) se leyeron usando luminiscencia ultrasensible en lectores de placas Envision. Las placas de ensayo tratadas se incubaron con compuesto (compuesto único o combinación) durante setenta y dos horas. Después de setenta y dos horas, las placas se desarrollan para el análisis de puntos finales utilizando ATPLite. Todos los puntos de datos se recopilaron mediante procesos automatizados; calidad controlada; y analizado. Las placas de ensayo se aceptaron si pasaban los siguientes estándares de control de calidad: los valores relativos de luciferasa eran consistentes durante todo el experimento, las puntuaciones del factor Z eran superiores a 0,6, loa controles sin tratar/vehículo se comportaron de manera consistente en la placa.
El cálculo de la puntuación de sinergia se proporciona a continuación. Se utilizó inhibición del crecimiento (GI) como medida de la viabilidad celular. La viabilidad celular del vehículo se midió en el momento de la dosificación (T0) y después de setenta y dos horas (T72). Una lectura GI del 0% no representa inhibición del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T72 coinciden. Un GI del 100% representa la inhibición completa del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T0 coinciden. El número de células no ha aumentado durante el período de tratamiento en los pocillos con GI del 100% y puede sugerir un efecto citostático para los compuestos que alcanzan una meseta a este nivel de efecto. Un GI del 200% representa la muerte completa de todas las células del pocillo de cultivo. Los compuestos que alcanzan una meseta de actividad de GI del 200% se consideran citotóxicos. GI se calcula aplicando el siguiente ensayo y ecuación:
If T < V0 : 100*[l-(T-Vo)/V0]
If T > V 0 : 100*[l-(T-Vo)/(V-V0)]
donde T es la medida de la señal para un artículo de ensayo, V es la medida de control tratada con el vehículo y V0 es el control del vehículo medir en el tiempo cero. Esta fórmula se deriva del cálculo de inhibición del crecimiento utilizado en el cribado de alto rendimiento NCI-60 del Instituto Nacional del Cáncer.
Análisis de puntuación de sinergia. Las puntuaciones de sinergia se determinaron utilizando el software Chalice (Zalicus Inc., Cambridge MA). Brevemente, para medir los efectos de la combinación en exceso de la aditividad de Loewe, se utilizó una medida escalar para caracterizar la fuerza de la interacción sinérgica denominada Puntuación de Sinergia. La puntuación de sinergia se calcula como:
Puntuación sinergia = l 0g fx log FvX m a x((U dat0SXI,datos - W e )
en donde datos l es la inhibición observada a una combinación dada de concentraciones de fármaco.
El cálculo de la aditividad es:
iLoewe que satisface (X /X I) (Y /Y I) = 1,
donde X I e Y I son las concentraciones eficaces de agente único para el efecto I de combinación observado.
La actividad observada por encima de la aditividad de Loewe identifica una posible interacción sinérgica.
La inhibición fraccionada para cada agente componente y punto de combinación en la matriz se calculó en relación con la mediana de todos los pocillos de control tratados con vehículo. La ecuación de la puntuación de sinergia integra el volumen de actividad observado experimentalmente en cada punto de la matriz en exceso de una superficie del modelo derivada numéricamente de la actividad de los agentes componentes utilizando el modelo de Loewe para la aditividad. Se utilizaron términos adicionales en la ecuación de puntuación de sinergia (anterior) para normalizar varios factores de dilución utilizados para agentes individuales y para permitir la comparación de puntuaciones de sinergia en todo un experimento. La inclusión de una puerta de inhibición positiva o un multiplicador de datos I elimina el ruido cerca del nivel de efecto cero y sesga los resultados para interacciones sinérgicas que ocurren a niveles de actividad altos.
Análisis de cribado de combinación basado en autocruzamiento. Las combinaciones en las que la puntuación de sinergia es mayor que el autocruzamiento medio más dos desviaciones estándar (2o) pueden considerarse sinergias candidatas al nivel de confianza del 95%.
Con el fin de establecer objetivamente criterios de acierto para el análisis de cribado de combinación, se seleccionaron veinte compuestos para autocruzar en el panel de diecisiete líneas celulares como un medio para determinar empíricamente una respuesta aditiva no sinérgica de referencia. La identidad de los veinte compuestos autocruzados se determinó seleccionando compuestos con una variedad de valores de respuesta máxima y una pendiente de respuesta a la dosis de un solo agente. Se consideraron sinérgicas aquellas combinaciones de fármacos que produjeron niveles de efecto que superaron estadísticamente los valores de aditividad de la línea de base.
El compuesto 1 tuvo actividad variable en el panel de diecisiete líneas celulares. Para cada línea celular, se realizó una titulación de dosis de diez puntos tres veces mayor en formato de placa de 384 pocillos. Para líneas celulares en las que el GI50 alcanzó niveles de inhibición mayores que el cincuenta por ciento, el GI50 medio fue 0,14 pM. Las puntuaciones de sinergia para el tratamiento del panel de líneas celulares de cáncer de mama con el Compuesto 1 y los segundos agentes activos se proporcionan en la Tabla 2. Las puntuaciones de sinergia que superan los umbrales medios de autocruzamiento más dos desviaciones estándar (2o) se muestran en negrita.
Conclusión: como puede verse en la Tabla 2, el Compuesto 1 en combinación con algunos segundos agentes activos mostró efectos sinérgicos en múltiples líneas celulares de cáncer de mama.
Tabla 2: Efectos del Compuesto 1 en combinación con segundos agentes activos sobre la formación de colonias de líneas celulares de algunas líneas celulares de cáncer de mama. Las puntuaciones de sinergia que superan los umbrales medios de autocruzamiento más dos desviaciones estándar (2o) se muestran en negrita. Cada punto de datos representa la media de n = 3 experimentos por triplicado. ***p < 0,001 frente a la aditividad teórica por ensayo t no apareado.
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5.2 EFECTOS COMBINATORIOS DEL COMPUESTO 1 Y COMPUESTO 2 DE REFERENCIA CON ROMIDEPSINA EN LÍNEAS CELULARES DE CÁNCER
Ensayo de Anti-Proliferación. Se evaluó el tratamiento de combinación con Romidepsina y Compuesto 1 o Compuesto 2 en una línea celular sensible a romidepsina (5637 - cáncer de vejiga) y una línea celular resistente a romidepsina (SKOV3 - cáncer de ovario). Las células se descongelaron de un estado conservado en nitrógeno líquido. Una vez que las células se expandieron y dividieron en sus tiempos de duplicación esperados, comenzó la detección. Las células se sembraron en sus respectivos medios de crecimiento en placas tratadas con cultivo de tejidos de 96 pocillos a 2000 células/pocillo y se colocaron en incubadoras a 37 °C la noche anterior al tratamiento. En el momento del tratamiento, se recogió un conjunto de placas de ensayo (que no recibieron tratamiento) y se midieron los niveles de ATP añadiendo CellTiter-Glo (Promega). Estas placas T cero (T0) se leyeron usando luminiscencia ultrasensible en lectores de placa Spectramax. Las placas de ensayo tratadas se incubaron con Compuesto durante setenta y dos horas. Después de setenta y dos horas, las placas se desarrollaron para el análisis de puntos finales utilizando CellTiter-Glo. El cálculo de la puntuación de sinergia se proporciona a continuación.
Se utilizó inhibición del crecimiento (GI) como medida de la viabilidad celular. La viabilidad celular del vehículo se midió en el momento de la dosificación (T0) y después de setenta y dos horas (T72). Una lectura GI del 0% no representa inhibición del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T72 coinciden. Un GI del 100% representa la inhibición completa del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T0 coinciden. El número de células no aumentó durante el período de tratamiento en los pocillos con IG del 100% y puede sugerir un efecto citostático para los compuestos que alcanzan una meseta a este nivel de efecto. Un GI del 200% representa la muerte completa de todas las células del pocillo de cultivo. Los compuestos que alcanzan una meseta de actividad de GI del 200% se consideran citotóxicos. GI se calcula aplicando el siguiente ensayo y ecuación:
If T < V0 : 100*[l-(T-V0)/Vo]
If T > V 0 : 100*[l-(T-Vo)/(V-V0)]
donde T es la medida de la señal para un artículo de ensayo, V es la medida de control tratada con el vehículo y V0 es el control del vehículo medir en el tiempo cero. Esta fórmula se deriva del cálculo de inhibición del crecimiento utilizado en el cribado de alto rendimiento NCI-60 del Instituto Nacional del Cáncer.
El modelo de independencia de Bliss se utilizó para evaluar la sinergia en el siguiente experimento. Medimos la reducción en el crecimiento celular, en comparación con los controles tratados con vehículo después del tratamiento con los compuestos A y B, y la combinación de los compuestos A y B. El modelo de independencia de Bliss asume que la fracción de células no afectadas por una combinación de dos compuestos es igual al producto de la fracción de células no afectadas por los fármacos individuales:
FUA B = FUA x FUB
en donde Fu es la fracción no afectada.
A continuación, comparamos el efecto compuesto esperado con el efecto compuesto observado, y calculamos las diferencias entre la viabilidad celular observada y esperada, expresada como % de control. Si la diferencia era mayor que 10%, el efecto se consideró sinérgico.
Tabla 3: Tratamiento de combinación de Romidepsina con Compuesto 1 y Compuesto 2.
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Valores= diferencias entre la viabilidad celular observada y esperada (% de control).
Conclusión: Dado que la reducción de la viabilidad celular del Compuesto 1 y el Compuesto 2 es mayor de lo esperado según el modelo de independencia de Bliss, se observó sinergia para el tratamiento con la combinación de romidepsina y Compuesto 1 o Compuesto 2.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho inhibidor de la quinasa TOR a un paciente que tiene dicho cáncer, y en donde el método comprende además administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de histona desacetilasa a dicho paciente; en donde dicho inhibidor de la quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de ovarios; y
en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es Belinostat, MS-275 o Romidepsina.
2. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde dicho cáncer es cáncer de mama.
3. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde dicho cáncer es cáncer de vejiga.
4. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde dicho cáncer es cáncer de ovarios.
5. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde dicho cáncer está asociado con las rutas que implican quinasas mTOR, PI3K o Akt.
6. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es Belinostat.
7. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es MS-275.
8. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde dicho inhibidor de histona desacetilasa es Romidepsina.
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