ES2944478T3 - 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona para tratar el glioblastoma multiforme - Google Patents

1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona para tratar el glioblastoma multiforme Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir el glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de 06-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) y/o el estado de metilación del promotor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de dihidropirazino-pirazina a un paciente que tiene glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de 06-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) y/o el estado de metilación del promotor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona para tratar el glioblastoma multiforme
1. CAMPO
En esta memoria se describen métodos para tratar o prevenir el glioblastoma multiforme (GBM, por sus siglas en inglés) caracterizado por la expresión de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT, por sus siglas en inglés) y/o el estado de metilación del promotor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de dihidropirazino-pirazina a un paciente que padece glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) y/o el estado de metilación del promotor.
2. ANTECEDENTES
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Diversos inhibidores de la proteína quinasa se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia diversidad de enfermedades, tales como el cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la diabetes y la apoplejía. Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
Las proteínas quinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y juegan un papel fundamental en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas quinasas están implicadas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares tales como, pero no limitadas al metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. Los funcionamientos defectuosos en la señalización celular se han asociado con muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales incluyen el cáncer y la diabetes. La regulación de la transducción de señales por citoquinas y la asociación de moléculas señal con protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentadas. De manera similar, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, p. e j, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas con las mismas también se han asociado con la regulación de las proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Debido a que las proteínas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluido el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención terapéutica para diversos estados patológicos. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los que las proteínas quinasas juegan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosas afecciones patológicas tales como, pero no limitadas a cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las proteínas quinasas se han convertido en dianas atractivas para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la participación de las proteínas quinasas en el desarrollo de tumores malignos humanos puede producirse por: (1) reordenaciones genómicas (p. ej., BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica), (2) mutaciones que conducen a una actividad quinasa constitutivamente activa tal como leucemia mielógena aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad quinasa por activación de oncogenes o pérdida de funciones supresoras de tumores, tales como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad quinasa por sobre-expresión, como en el caso de EGFR y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir en el desarrollo y el mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
La elucidación de la complejidad de las vías de la proteína quinasa y la complejidad de la relación y la interacción entre las diversas proteínas quinasas y las vías de la quinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de la proteína quinasa que tengan una actividad beneficiosa en múltiples quinasas o vías de múltiples quinasas. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos moduladores de quinasa.
La proteína denominada mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos), que también se denomina FRAP, RAFTI o RAPT1), es una proteína quinasa Ser/Thr de 2549 aminoácidos, que ha demostrado ser una de las proteínas más críticas en la vía mTOR/PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferación celular. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther.
6(1 ):131 -140 (2006). mTOR existe dentro de dos complejos, mTORC1 y mTORC2. Mientras que mTORC1 es sensible a los análogos de la rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus), mTORC2 es en gran medida insensible a la rapamicina. En particular, la rapamicina no es un inhibidor de la quinasa TOR. Varios inhibidores de mTOR han sido o están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. Temsirolimus fue aprobado para uso en carcinoma de células renales en 2007 y sirolimus fue aprobado en 1999 para la profilaxis del rechazo de trasplante renal. Everolimus fue aprobado en 2009 para pacientes con carcinoma de células renales que han progresado con inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, en 2010 para astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA, por sus siglas en inglés) asociado con esclerosis tuberosa (TS, por sus siglas en inglés) en pacientes que requieren terapia pero no son candidatos para la resección quirúrgica, y en 2011 para tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET, por sus siglas en inglés) en pacientes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la quinasa TOR adicionales.
La proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK, por sus siglas en inglés) es una serina/treonina quinasa implicada en la reparación de roturas de doble cadena de ADN (DSBs, por sus siglas en inglés). Las DSBs se consideran la lesión de ADN más letal y se producen de forma endógena o en respuesta a la radiación ionizante y la quimioterapia (para una revisión, véase Jackson, S. P., Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071 -1078). Si no se reparan, las DSBs conducirán a la detención del ciclo celular y/o a la muerte celular (Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature, 2001; 411: 366-374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). En respuesta al traumatismo, las células han desarrollado mecanismos complejos para reparar roturas de este tipo y estos mecanismos pueden formar la base de la resistencia terapéutica. Existen dos vías principales que se utilizan para reparar las DSBs, la unión de extremos no homólogos (NHEJ, por sus siglas en inglés) y la recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés). La NHEJ une los extremos rotos del ADN y los vuelve a unir sin hacer referencia a un segundo molde (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). Por el contrario, la HR depende de la proximidad de la cromátida hermana que proporciona un molde para mediar en la reparación fiel (Takata, M., Sasaki, M. S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5497-5508; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264). La NHEJ repara la mayoría de las DSBs. En la NHEJ, las DSBs son reconocidos por la proteína Ku que se une y luego activa la subunidad catalítica de DNA-PK. Esto conduce al reclutamiento y la activación de enzimas de procesamiento final, polimerasas y ADN ligasa IV (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). La NHEJ está controlada principalmente por DNA-PK y, por lo tanto, la inhibición de DNA-PK es un enfoque atractivo para modular la respuesta de reparación a DSBs inducidas exógenamente. Las células deficientes en los componentes de la vía NHEJ son defectuosas en la reparación de DSB y son muy sensibles a la radiación ionizante y a los venenos de topoisomerasa (revisado por Smith, G.C.M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1999; 49: 7057-7063). Se ha informado que un inhibidor de DNA-PK tiene el mismo efecto de sensibilizar las células cancerosas a las DSBs inducidas terapéuticamente (Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934).
El documento WO2010/062571A1 se refiere a determinados compuestos de heteroarilo y composiciones de los mismos y al uso de compuestos y composiciones de este tipo en métodos para tratar o prevenir el cáncer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad o afecciones cardiovasculares.
El documento WO2011/053518A1 se refiere a métodos para sintetizar y purificar determinados compuestos de heteroarilo.
El documento WO2008/051493A2 se refiere a determinados compuestos de heteroarilo y composiciones de los mismos y al uso de compuestos y composiciones de este tipo en métodos para tratar o prevenir el cáncer, afecciones inflamatorias, afecciones inmunológicas, afecciones metabólicas y afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de quinasa.
Gulati et al., International Journal of Oncology, 2009, 35(4), pp. 731 a 740 estudiaron la vía de señalización de mTOR y su papel en la oncogénesis del glioblastoma multiforme debido a la activación de AKT y, en particular, la participación de mTORC1 y mTORC2 en la regulación del crecimiento y la motilidad del glioblastoma multiforme.
Wu et al., Current Medical Chemistry, 2010, 17(35), pp. 4326-4341 revisa los inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTOR que han progresado en estudios clínicos para el tratamiento del cáncer.
El documento WO2013/082344A1 se refiere a composiciones de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, formas sólidas, isotopólogos y metabolitos de las mismas, y a su uso en los métodos para el tratamiento de una enfermedad o afección.
El documento WO2013/059396A2 se refiere al uso de determinados inhibidores de la quinasa TOR en métodos para tratar o prevenir un tumor sólido, linfoma no Hodgkin o mieloma múltiple.
El documento WO2012/016113A1 se refiere a los métodos para detectar y/o medir la inhibición de la actividad de la quinasa TOR en un sujeto.
La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no se debe interpretar como una admisión de que la referencia sea estado de la técnica para la presente solicitud.
3. SUMARIO
En esta memoria se describen métodos para tratar o prevenir el glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) y/o el estado de metilación del promotor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de dihidropirazino-pirazina a un paciente que padece GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o el estado de metilación del promotor.
En esta memoria se describen métodos para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neurooncología (RANO, por sus siglas en inglés) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de MGMT y/o el estado de metilación del promotor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de dihidropirazinopirazina a dicho paciente.
En esta memoria se proporciona 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para tratar el glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT en un paciente, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente. En una realización, a dicho paciente se le administra aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 45 mg/día de dicho compuesto.
También se proporciona en esta memoria 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para lograr un Grupo de T rabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente.
También se proporciona en esta memoria 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que tiene glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en una muestra biológica de dicho paciente obtenida antes y después de la administración de dicho compuesto, en donde menos S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho compuesto con relación a la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho compuesto indica inhibición.
También se proporciona en esta memoria 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para inhibir la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en una muestra de piel de un paciente que padece glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de DNA-PK fosforilada en una muestra biológica de dicho paciente obtenida antes y después de la administración de dicho compuesto, en donde menos DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho compuesto con relación a la cantidad de DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho compuesto indica inhibición.
También se proporciona en esta memoria 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente que padece glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o a Kt fosforilada en dicho paciente, y comparar dicha cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada con la de dicho paciente antes de la administración de dicho compuesto
También se proporciona en esta memoria 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para medir la inhibición de la fosforilación de DNA-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que padece glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado presente en la muestra de piel y comparar dicha cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado con la de una muestra de piel de dicho paciente antes de la administración de dicho compuesto.
También se proporciona en esta memoria un kit que comprende 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma y medios para vigilar la respuesta del paciente a la administración de dicho compuesto, en donde dicho paciente padece glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT.
En una realización, dicho glioblastoma multiforme es aquel en el que se activa la vía PI3K/mTOR.
En una realización, dicha vía de PI3K/mTOR se activa debido a la mutación de ERBB2, la mutación o pérdida de PTEN, la mutación o pérdida de NF1, la mutación de PIK3Ca, la mutación o sobre-expresión de EGFR, la amplificación de Met, la activación o amplificación de PDGFRa, la amplificación de AKT o una combinación de las mismas.
En una realización, dicho glioblastoma multiforme se caracteriza por la expresión de la proteína MGMT.
En una realización, dicho glioblastoma multiforme se caracteriza por la hipometilación del promotor de MGMT.
En algunas realizaciones, el promotor de MGMT está hipometilado. En otra realización, se expresa la proteína MGMT.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: El ensayo de re-formación de esferas demuestra que Compuesto 1 no fija específicamente como objetivo a las células iniciadoras de esferas en cultivos de células GBM derivadas de pacientes. Las líneas de tumoresfera A) 206 B) 217 C) 254 D) 282 se disociaron y se sembraron en placa como células individuales a una densidad de 50.000 células/ml de medio de tumoresfera en un total de 10 mL por matraz de cultivo de células T-25 y 5 matraces por línea celular. Cada uno de los matraces se trató con una única concentración de Compuesto 1 durante 7 días. Las células que sobrevivieron al tratamiento de 7 días se lavaron para eliminar Compuesto 1, se disociaron en células individuales y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de tumoresfera clonal. Se sembraron 60 pocillos de cada uno de los matraces de células. Se permitió que las tumoresferas crecieran hasta que alcanzaron al menos 60 micras de diámetro antes de contarlas. El porcentaje de formación de tumoresferas se calculó como el número de tumoresferas contadas, dividido por el número de células sembradas multiplicado por la eficiencia de siembra del control.
Figura 2 : Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para la línea HF2354 PDX (fin del estudio). Se indica el programa de tratamiento para la supervivencia (Rx) y el objetivo alcanzado (TH, por sus siglas en inglés).
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1 DEFINICIONES
Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o de 1 a 6, de 1 a 4 o de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec.-butilo, -isobutilo, -íerc.-butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a vinilo, alilo, -CH=CH(CHa), -CH=C(CHa)2 , -C(CHa)=CH2 , -C(CH3)=CH(CHa), -C(CH2CHa)=CH2 , -CeCH, -CeC(CHs), -C6C(CH2CH3), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(Ch 2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. En determinados ejemplos, cuando se dice que los grupos alquilo descritos en esta memoria están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los que se encuentran en los compuestos ejemplares descritos en esta memoria, así como con halógeno (cloro, yodo, bromo o fluoro); hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2 u O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Alquenilos (C2-C8) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1 -octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo y similares. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar conjugado o no conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede estar no sustituido o sustituido.
Un grupo ''cicloalquilo'' es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo. En algunos ejemplos, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otros ejemplos el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Grupos cicloalquilo de este tipo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillos solos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o puenteados tales como adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Grupos cicloalquilo sustituidos de este tipo incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (p. e j, fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo o antrilo). En algunos ejemplos, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las partes del anillo de los grupos. Arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La expresión "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos condensados (p. ej., indanilo, tetrahidronaftilo y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillo arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunos ejemplos, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 átomos del anillo, y en otros de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las partes del anillo de los grupos. Heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En determinados ejemplos, el sistema de anillo de heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-irnidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (al que también se alude como heteroarilo) o no aromático, en el que uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente por un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunos ejemplos, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros grupos de este tipo tienen 3 a 5, 3 a 6 o 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos también se pueden unir a otros grupos en cualquier átomo del anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. El término heterociclilo incluye especies de anillos condensados, incluyendo las que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos condensados, tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo. El término también incluye sistemas de anillos policíclicos puenteados que contienen un heteroátomo tales como, pero no limitados a quinuclidilo. Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidroquinolinilo. Grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no limitados a grupos piridilo o morfolinilo, que están sustituidos en 2, 3, 4, 5 o 6, o disustituidos con diversos sustituyentes como los que se enumeran más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se definen anteriormente. Grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, cicloalquilo o ambas, alquilo y cicloalquilo del grupo. Grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se definen anteriormente. Grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, arilo o ambas, alquilo y arilo del grupo. Grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a grupos bencilo y fenetilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo condensados tales como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterocicloalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se definen anteriormente. Grupos heterocicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo, heterociclilo o ambas, alquilo y heterociclilo del grupo. Grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a 4-etilmorfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridina-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es cloro, yodo, bromo o fluoro.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se describe arriba sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), en donde alquilo se define arriba.
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), en donde alquilo se define arriba.
Un grupo "amina" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "hidroxil amina" es un radical de la fórmula: -N(R#)OH o -NHOH, en donde R# es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido como se define en esta memoria. Un grupo "alcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-alquilo o -NHO-alquilo, en donde R# es como se define arriba. Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-arilo o -NHO-arilo, en donde R# es como se define arriba. Un grupo "alquilamina" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquilo)2, en donde cada uno de los alquilos es independientemente como se ha definido arriba.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)2 , -C(=O)NH(R#) o -C(=O)NH2 , en donde cada uno de los R# es como se define arriba.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(=O)(R#) o -N(alquil)C(=O)(R#), en donde cada uno de los alquilos y R# son independientemente como se definen arriba.
Un grupo "O(alquil)aminocarbonilo" es un radical de la fórmula:
-O(alquil)C(=O)N(R#)2, -O(alquil)C(=O)NH(R#) u -O(alquil)C(=O)NH2, en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "N-óxido" es un radical de la fórmula: -N+-O-.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(:O)OH.
Un grupo "cetona" es un radical de la fórmula: -C(=O)(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "aldehído" es un radical de la fórmula: -CH(=O).
Un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(=O)O(R#) u -OC(=O)(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquil)C(=O)N(R#)2 , -N(alquil)C(=O)NH(R#), -N(alquil)C(=O)NH2 , -NHC(=O)N(R#)2 , -NHC(=O)NH(R#) o -NHC(=O)NH2#, en donde cada uno de los alquilos y R# son independientemente como se define arriba.
Un grupo "imina" es un radical de la fórmula: -N=C(R#)2 o -C(R#)=N(R#), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "imida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) o -N((C=O)(R#))2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "uretano" es un radical de la fórmula: -OC(=O)N(R#)2 , -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#) o -NHC(=O)O(R#), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "amidina" es un radical de la fórmula: -C(=N(R#))N(R#)2 , -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2 , -C(=NH)N(R#)2 , -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH o -NHC(R#)=NH, en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "guanidina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2 , -NHC(=N(R#))N(R#)2 , -N(R#)C(=NH)N(R#)2 , -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2 , -N=C(N(R#)2)2 , -N=C(NH(R# ))2 o -N=C(NH2)2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "enamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(R#)=C(R#)2 , -NHC(R#)=C(R#)2 , -C(N(R#)2)=C(R#)2 , -C(NH(R#))=C(R#)2 , -C(NH2)=C(R#)2 , -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), C(R#)-C(R#)(NH(R#)) o -C(R#)=C(R#)(NH2), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "oxima" es un radical de la fórmula: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)) o -CH(=NOH), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "hidrazida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)N(R#)2 , -C(=O)NHN(R#)2 , -C(=O)N(R#)NH(R#), C(=O)n (r#)NH2 , -C(=O)NHNH(R#)2 o -C(=O)NHNH2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "hidrazina" es un radical de la fórmula: -N(R#)N(R#)2 , -NHN(R#)2 , -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2 , -NHNH(R#)2 o -NHNH2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "hidrazona" es un radical de la fórmula: -C(=N-N(R#)2)(R#)2 , -C(=N-NH(R#))(R#)2 , -C(=N-NH2)(R#)2 , -N(R#)(N=C(R#)2) o -NH(N=C(R#)2), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "azida" es un radical de la fórmula: -N3.
Un grupo "isocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=O.
Un grupo "isotiocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=S.
Un grupo "cianato" es un radical de la fórmula: -OCN.
Un grupo "tiocianato" es un radical de la fórmula: -SCN.
Un grupo "tioéter" es un radical de la fórmula: -S(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "tiocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=S)(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(=O)(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "sulfona" es un radical de la fórmula: -S(=O)2(R#), en donde R# es como se define arriba.
Un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO2(R#) o -N(alquil)SO2(R#), en donde cada uno de los alquilos y R# se definen arriba.
Un grupo "sulfonamida" es un radical de la fórmula: -S(=O)2N(R#)2 o -S(=O)2NH(R#) o -S(=O)2NH2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "fosfonato" es un radical de la fórmula: -P(=O)(O(R#))2 , -P(=O)(OH)2 , -OP(=O)(O(R#))(R#) u -OP(=O)(OH)(R#), en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Un grupo "fosfina" es un radical de la fórmula: -P(R#)2 , en donde cada uno de los R# es independientemente como se define arriba.
Cuando se dice que los grupos descritos en esta memoria, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los que se encuentran en los compuestos ejemplares descritos en esta memoria, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o fluoro); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)2 , O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi y heterociclil alcoxi.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de dihidropirazino-pirazina incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales hidrocloruro y mesilato. Otras son bien conocidas en la técnica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "clatrato" significa un compuesto de dihidropirazino-pirazina, o una sal del mismo, en forma de una red cristalina que contiene espacios (p. ej., canales) que tienen una molécula huésped (p. ej., un disolvente o agua) atrapada dentro de una red cristalina en donde un compuesto de dihidropirazino-pirazina es una molécula huésped.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un compuesto de dihidropirazino-pirazina, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En un ejemplo, el solvato es un hidrato.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un compuesto de dihidropirazino-pirazina, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado del compuesto de dihidropirazino-pirazina que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un compuesto de dihidropirazino-pirazina. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados y metabolitos de un compuesto de dihidropirazinopirazina que incluyen restos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En determinados ejemplos, profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Tal como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o la expresión "puro en cuanto a los estereoisómeros" significa un estereoisómero de un compuesto de dihidropirazino-pirazina que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto puro en cuanto a los estereoisómeros típico comprende más de aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos de dihidropirazino-pirazina pueden tener centros quirales y pueden presentarse en forma de racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas en los ejemplos descritos en esta memoria, incluyendo sus mezclas. El uso de formas puras en cuanto a los estereoisómeros de compuestos de dihidropirazinopirazina de este tipo, así como el uso de mezclas de esas formas, están abarcados por los ejemplos descritos en esta memoria. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto de dihidropirazino-pirazina particular pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritos en esta memoria. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse asimétricamente utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También debe señalarse que los compuestos de dihidropirazino-pirazina pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinados ejemplos, los compuestos de dihidropirazino-pirazina se aíslan como isómero cis o trans. En otros ejemplos, los compuestos de dihidropirazino-pirazina son una mezcla de los isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros entre sí:
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Como entenderán fácilmente los expertos en la técnica, una amplia diversidad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerismo y todos los tautómeros de los compuestos de dihidropirazino-pirazina se describen en esta memoria.
También debe tenerse en cuenta que los compuestos de dihidropirazino-pirazina pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S) o carbono-14 (14C), o pueden estar enriquecidos isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C) o nitrógeno-15 (15N). Tal como se utiliza en esta memoria, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. La expresión "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada uno de los isótopos presentes para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayo de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de dihidropirazino-pirazina, radiactivas o no, pretenden ser descritas en esta memoria. En algunos ejemplos, existen isotopólogos de los compuestos de dihidropirazino-pirazina, por ejemplo, los isotopólogos son compuestos de dihidropirazino-pirazina enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
Debe tenerse en cuenta que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre para esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada.
0 6-alquil-guanina es la principal lesión cancerígena en el ADN inducida por mutágenos alquilantes. Este aducto de ADN es eliminado por la proteína reparadora, 06-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), codificada por el gen MGMT. La proteína no es una verdadera enzima, ya que acepta el grupo alquilo de la lesión en una reacción estequiométrica y la enzima activa no se regenera después de alquilarla. El residuo del aceptor de metilo en la proteína es cisteína (Kaina B, Christmann M, Naumann S, Roos WP (agosto de 2007). DNA Repair (Amst.) 6 (8): 1079-99). La disminución de la expresión de la proteína MGMT debido a la metilación de los sitios CpG en la región del promotor del gen MGMT permite la acumulación de ADN de alquilguanina que, tras un emparejamiento incorrecto de bases con timina, desencadena la señalización de daños en el ADN y la muerte celular. La metilación del promotor de MGMT es el mecanismo clave del silenciamiento del gen MGMT.
Tal como se utiliza en esta memoria, "estado de expresión de la proteína MGMT" se refiere a la expresión de la proteína MGMT. En una realización, se expresa la proteína MGMT. En una realización, la expresión de la proteína MGMT se determina, por ejemplo, mediante inmunohistoquímica o transferencia Western.
Tal como se utiliza en esta memoria, "estado de metilación del promotor de MGMT" se refiere a la metilación del promotor del gen MGMT. En una realización, el promotor está hipometilado. En una realización, el estado de metilación del promotor de MGMT se determina, por ejemplo, mediante PCR específica para la metilación (MSP, por sus siglas en inglés) y secuenciación de bisulfito (BiSEQ) de 24 sitios CpG vecinos.
"Tratar", tal como se utiliza en esta memoria, significa un alivio, en su totalidad o en parte, del GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o el estado de metilación del promotor, o un síntoma del mismo, o ralentizar o detener la progresión adicional o el empeoramiento del GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o el estado de metilación del promotor o un síntoma de los mismos. En una realización, el promotor de MGMT está hipometilado. En otra realización, se expresa la proteína MGMT.
"Prevención" tal como se utiliza en esta memoria, significa la prevención del inicio, la recurrencia o la propagación, en su totalidad o en parte, del GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor o un síntoma de los mismos. En una realización, el promotor de MGMT está hipometilado. En otro ejemplo, se expresa la proteína MGMT.
La expresión "cantidad eficaz" en relación con un compuesto de dihidropirazino-pirazina significa una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, síntomas asociados con el GBM caracterizados por la expresión de MGMT y/o el estado de metilación del promotor, o ralentizar o detener la progresión adicional o el empeoramiento de esos síntomas, o tratar o prevenir el GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. La cantidad eficaz del compuesto de dihidropirazino-pirazina, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente en dosificación unitaria para administración oral y parenteral. Como resultará evidente para los expertos en la técnica, es de esperar que la cantidad eficaz de un compuesto de dihidropirazino-pirazina descrito en esta memoria pueda variar dependiendo de la gravedad de la indicación que se esté tratando.
En una realización, el paciente es un ser humano que padece el GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. En una realización, el promotor de MGMT está hipometilado. En otra realización, se expresa la proteína MGMT.
Los términos "paciente" y "sujeto" tal como se utilizan en esta memoria, incluyen un animal, incluyendo, pero no limitados a un animal tal como una vaca, un mono, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o un conejillo de indias, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un "paciente" o "sujeto" es un ser humano que padece el GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. En una realización, un paciente es un ser humano que padece el GBM confirmado histológica o citológicamente caracterizado por la expresión de MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, incluyendo sujetos que han progresado (o no han podido tolerar) la terapia anticancerígena estándar o para quienes no existe una terapia anticancerígena estándar. En una realización de este tipo, la terapia anticancerígena estándar es temozolomida.
En el contexto del GBM caracterizado por la expresión de MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, el tratamiento puede evaluarse mediante la inhibición de la progresión de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción de tumor(es) primario(s) y/o secundario(s), alivio de los síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, aparición tardía de tumor(es) primario(s) y/o secundario(s), desarrollo lento de tumor(es) primario(s) y/o secundario(s), disminución de la aparición de tumor(es) primario(s) y/o secundario(s), gravedad disminuida o lenta de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento del tumor detenido y/o regresión de tumores, entre otros. En determinadas realizaciones, el tratamiento del GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT puede evaluarse mediante la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en sangre circulante y/o células tumorales y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumores, antes, durante y/o después del tratamiento con el compuesto para uso de acuerdo con la invención. En otras realizaciones, el tratamiento del GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT puede evaluarse mediante la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados de tumores, tal como mediante evaluación de la cantidad de pDNA-PK S2056 como un biomarcador para las vías de daño del ADN, antes, durante y/o después del tratamiento con el compuesto para uso de acuerdo con la invención. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV. En el extremo, la inhibición completa se denomina en el presente documento prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir la aparición del GBM clínicamente evidente caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT o prevenir la aparición de una etapa preclínica evidente de carcinoma de GBM caracterizada por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. También pretende estar englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o detener o invertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar el GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT.
Los procesos, convenciones y definiciones que se describen más adelante proporcionan una orientación para implementar las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-oncología (RANO) con respecto a los criterios de respuesta para los gliomas de alto grado (Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972). Las modificaciones primarias a los criterios RANO para los Criterios para las respuestas puntuales en el tiempo (TPR, por sus siglas en inglés) pueden incluir la adición de convenciones operativas para definir cambios en la dosis de glucocorticoides y la eliminación del componente de deterioro clínico de los sujetos para centrarse en evaluaciones radiológicas objetivas. La MRI de referencia (siglas inglesas de resonancia magnética de referencia) se define como la evaluación realizada al final del período de descanso posterior a la cirugía, antes de reiniciar el tratamiento con el compuesto. La MRI de referencia se utiliza como la referencia para evaluar la respuesta completa (CR, por sus siglas en inglés) y la respuesta parcial (PR, por sus siglas en inglés). Mientras que la SPD (suma de los productos de diámetros perpendiculares) más pequeña obtenida ya sea en la referencia o en evaluaciones posteriores se designará como la evaluación nadir y se utilizará como referencia para determinar la progresión. Durante los 5 días anteriores a cualquier exploración por MRI definida por el protocolo, los sujetos no reciben glucocorticoides ni reciben una dosis estable de glucocorticoides. Una dosis estable se define como la misma dosis diaria durante los 5 días consecutivos anteriores a la exploración por MRI. Si la dosis prescrita de glucocorticoides se cambia en los 5 días anteriores a la exploración de referencia, se requiere una nueva exploración de referencia con el uso de glucocorticoides que cumpla con los criterios arriba descritos. Se utilizarán las siguientes definiciones.
Lesiones Mensurables: las lesiones mensurables son lesiones que realzan el contraste y que se pueden medir bidimensionalmente. Se realiza una medición del diámetro máximo del tumor realzado (también conocido como el diámetro más largo, LD, por sus siglas en inglés). El mayor diámetro perpendicular se mide en la misma imagen. Los retículos de las mediciones bidimensionales deben cruzarse y se calculará el producto de estos diámetros.
Diámetro Mínimo: imagen ponderada en T1 en la que las secciones son de 5 mm con un salto de 1 mm. El LD mínimo de una lesión mensurable se establece en 5 mm por 5 mm. Es posible que se requieran diámetros más grandes para su inclusión y/o designación como lesiones diana. Después de la referencia, las lesiones objetivo que se vuelven más pequeñas que el requisito mínimo para la medición o que ya no se pueden medir bidimensionalmente se registrarán con el valor predeterminado de 5 mm para cada diámetro por debajo de 5 mm. Las lesiones que desaparecen se registrarán como mm por 0 mm.
Lesiones Multicéntricas: Las lesiones que se consideran multicéntricas (a diferencia de las continuas) son lesiones en las que hay tejido cerebral normal intermedio entre las dos (o más) lesiones. Para las lesiones multicéntricas que son focos discretos de realce, el enfoque es medir por separado cada una de las lesiones realzadas que cumpla con los criterios de inclusión. Si no hay tejido cerebral normal entre dos (o más) lesiones, se considerarán la misma lesión.
Lesiones No mensurables: todas las lesiones que no cumplan con los criterios de enfermedad mensurable como se define arriba se considerarán lesiones no mensurables, así como todas las lesiones sin realce y otras lesiones verdaderamente no mensurables. Las lesiones no mensurables incluyen focos de realce que son menores que el diámetro más pequeño especificado (es decir, menos de 5 mm por 5 mm), lesiones que no realzan (p. ej., como se ven en post-contraste ponderado en T1, ponderado en T2 o imágenes de recuperación de la inversión atenuada de fluido [FLAIR, por sus siglas en inglés]), lesiones hemorrágicas o predominantemente quísticas o necróticas, y tumor leptomeníngeo. Las lesiones hemorrágicas tienen a menudo una hiperintensidad intrínseca ponderada en T1 que podría malinterpretarse como realce del tumor y, por esta razón, la imagen ponderada en T1 previa al contraste puede examinarse para excluir una hemorragia subaguda al inicio del estudio o de intervalo.
Al inicio del estudio, las lesiones se clasificarán de la siguiente manera: Lesiones objetivo: se pueden seleccionar hasta 5 lesiones medibles como lesiones objetivo, cada una de las cuales mide al menos 10 mm por 5 mm, representativas de la enfermedad del sujeto; Lesiones no objetivo: todas las demás lesiones, incluyendo todas las lesiones no mensurables (incluyendo los efectos de masa y los hallazgos T2/FLAIR) y cualquier lesión mensurable no seleccionada como lesión diana. Al inicio del estudio, las lesiones objetivo deben medirse como se describe en la definición de lesiones mensurables y debe determinarse la SPD de todas las lesiones objetivo. Debe documentarse la presencia de todas las demás lesiones. En todas las evaluaciones posteriores al tratamiento, se mantendrá la clasificación de referencia de las lesiones como lesiones objetivo y no objetivo y las lesiones se documentarán y describirán de manera uniforme a lo largo del tiempo (p. ej., registradas en el mismo orden en los documentos fuente y los eCRFs). Todas las lesiones mensurables y no mensurables deben evaluarse utilizando la misma técnica que al inicio del estudio (p. ej., los sujetos deben obtener imágenes en el mismo escáner de MRI o al menos con la misma fuerza magnética) durante la duración del estudio para reducir las dificultades en la interpretación de los cambios. En cada evaluación, se medirán las lesiones objetivo y se calculará la SPD. Las lesiones no objetivo se evaluarán cualitativamente y las lesiones nuevas, si las hubiera, se documentarán por separado. En cada evaluación, se determinará una respuesta de momento para las lesiones objetivo, las lesiones no objetivo y la lesión nueva. La progresión del tumor se puede establecer incluso si solo se evalúa un subconjunto de lesiones. Sin embargo, a menos que se observe progresión, el estado objetivo (enfermedad estable, PR o CR) solo puede determinarse cuando se evalúan todas las lesiones.
Las evaluaciones de confirmación para las respuestas de momento global de CR y PR se realizarán en la siguiente evaluación programada, pero es posible que no se produzca la confirmación si las exploraciones tienen un intervalo de < 28 días. La mejor respuesta, incorporando requisitos de confirmación, se derivará de la serie de momentos.
En determinadas realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse mediante la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP 1, AKT y/o DNA-PK en sangre circulante y/o células tumorales y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumores, antes, durante y/o después del tratamiento con el compuesto para uso de la invención. Por ejemplo, la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o DNA-PK se evalúa en células B, células T y/o monocitos.
En otras realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse mediante la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados de tumores, tal como mediante evaluación de la cantidad de pDNA-PK S2056 como un biomarcador para las vías de daño del ADN, antes, durante y/o después del tratamiento con el compuesto para uso de la invención. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV.
En el extremo, la inhibición completa se denomina en el presente documento prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir la aparición del GBM clínicamente evidente caracterizado por la metilación de MGMT o prevenir la aparición de una fase preclínica evidente de GBM caracterizada por la metilación de MGMT. También pretende estar englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o detener o invertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar el GBM caracterizado por la metilación de MGMT.
5.2 DIHIDROPIRAZINO-PIRAZINAS
El compuesto para uso de la invención es 1-et¡l-7-(2-met¡l-6-(1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereo¡sómero o tautómero farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma. Otros compuestos se describen en esta memoria como referencia. En esta memoria se describen inhibidores de la quinasa TOR, a los que generalmente se alude como "compuesto(s) de dihidropirazino-pirazina". En un aspecto, los inhibidores de la quinasa TOR no incluyen rapamicina o análogos de rapamicina (rapálogos).
En un ejemplo, los compuestos de dihidropirazino-pirazina incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
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y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, metabolitos e isotopólogos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
R1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H o un alquilo C1-8 sustituido o no sustituido;
en donde en determinados ejemplos, los compuestos de dihidropirazino-pirazina no incluyen 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibenc¡l)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona, representado a continuación:
Figure imgf000013_0002
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡lo, indazolilo, indolilo, 1H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡lo, 1H-im¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-2(3H)-on¡lo, 3H-imidazo[4.5-b]p¡r¡d¡lo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros ejemplos, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -OR y -NR2 , en donde cada uno de los R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡lo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, R1 es
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en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR o -NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3. Los expertos en la técnica entenderán que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos condensados.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R1 es
Figure imgf000014_0001
en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR o -NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil C1-4-heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil C1-4-arilo sustituido o no sustituido, o alquil C1-4-cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, íerc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C1-4)-fenilo, (alquil C1-4)-ciclopropilo, (alquil C1-4)-ciclobutilo, (alquil C1-4)-ciclopentilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo, (alquil C1-4)-pirrolidilo, (alquil C1-4)-piperidilo, (alquil C1-4)-piperazinilo, (alquil C1-4)-morfolinilo, (alquil C1-4)-tetrahidrofuranilo o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En otros ejemplos, R2 es H, alquilo C1-4, (alquil C1-4)(OR),
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en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R2 es H, alquilo C1-4, (alquil C1-4HOR),
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en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R3 es H.
En algunos ejemplos de este tipo descritos en esta memoria, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4.5-b]piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR2 , en donde cada uno de los R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. En aún otros, R1 es 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En un ejemplo de compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algún ejemplo de este tipo, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido) o halógeno. En algunos otros ejemplos de este tipo, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, -OR y -NR2 , en donde cada uno de los R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de este tipo, R1 es 1 H-pirrolo[2,3 b]piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquil C1-4-heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil C1-4-arilo sustituido o no sustituido, o alquil C1-4-cicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de este tipo, R2 es H, metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo, (alquil C1-4)-fenilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo (o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En algunos ejemplos de R2 de este tipo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido) o halógeno. En algunos otros ejemplos de este tipo, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, -OR y -NR2 , en donde cada uno de los R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
En determinados ejemplos, los compuestos de fórmula (I) tienen un grupo R1 recogido en esta memoria y un grupo R2 recogido en esta memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso de acuerdo con la invención inhibe la quinasa TOR. En otras realizaciones, el compuesto para uso de acuerdo con la invención inhibe DNA-PK. En determinadas realizaciones, el compuesto para uso de acuerdo con la invención inhibe la quinasa TOR y DNA-PK.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso de acuerdo con la invención a una concentración de 10 μM inhibe la quinasa TOR, DNA-PK, PI3K o una combinación de las mismas en al menos aproximadamente 50 %. Se puede demostrar que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado. Compuestos de dihidropirazino-pirazina de referencia de fórmula (I) incluyen:
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(c/'s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((c/'s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((c/'s-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -isopropil-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
7-(1 H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(1 H-indazol-4-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indazol-6-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1 -etil-7-(1 H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1- metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
2- (2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxiddohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina-1-óxido;
4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5- (8-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1 -(trans-4-metoxicidohexil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo;
1-((trans-4-metoxicidohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
5-(8-((trans-4-metoxiddohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3- ((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-indazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(trans-4-hidroxiddohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-(cis-4-hidroxicidohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-((c/'s-4-metoxicidohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(trans-4-hidroxiddohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(c/'s-4-hidroxicidohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
4- (7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
7-(1 H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(1 H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxicidohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1 -(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-bencil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(trans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(R) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
(S) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;
7-(4-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1 -(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; y
1 -(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, metabolitos e isotopólogos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.3 MÉTODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE DIHIDROPIRAZINO-PIRAZINA
COMPUESTOS
Los compuestos de dihidropirazino-pirazina se pueden obtener a través de una metodología de síntesis bien conocida estándar, véase, p. ej., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992. Materiales de partida útiles para preparar compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios para los mismos, están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales disponibles comercialmente utilizando métodos de síntesis y reactivos conocidos.
Métodos particulares para preparar compuestos de fórmula (I) se describen en la Patente de EE.UU. N° 8.110.578, expedida el 7 de febrero de 2012, y la Patente de EE.UU. N° 8.569.494, expedida el 29 de octubre de 2013.
5.4 MÉTODOS DE USO
En esta memoria se proporciona 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para tratar o prevenir el glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de la MGMT, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto a un paciente que padece el GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. En determinadas realizaciones, el Compuesto se administra a un paciente que tiene GBM localmente avanzado, recurrente o metastásico caracterizado por la expresión de proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, no susceptible de resección quirúrgica curativa. En otra realización, el Compuesto se administra a un paciente que padece GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que ha recibido al menos una línea anterior de quimioterapia, por ejemplo, Temozolomida. En algunas realizaciones, el Compuesto se administra a un paciente que tiene un GBM caracterizado por la expresión de proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, y que muestra una sobre-expresión de DNA-PK.
En el contexto de la invención, el Compuesto se administra a un paciente que padece el GBM caracterizado por la expresión de proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT.
En algunas realizaciones de este tipo, el promotor de MGMT está hipometilado. En otras, se expresa la proteína MGMT.
En determinadas realizaciones se proporciona en esta memoria 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizados por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de la MGMT, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente.
En una realización, se proporciona en esta memoria 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizados por expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente. En algunas realizaciones de este tipo, la inhibición de la fosforilación se evalúa en una muestra biológica del paciente, tal como en sangre circulante y/o células tumorales, biopsias de piel y/o biopsias de tumores o aspirado. En realizaciones de este tipo, la cantidad de inhibición de la fosforilación se evalúa mediante la comparación de la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BP1 y/o AKT antes y después de la administración del Compuesto. En determinadas realizaciones se proporciona en esta memoria 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 o AKT en un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada en dicho paciente, y comparar dicha cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada con la de dicho paciente antes de la administración de una cantidad eficaz del Compuesto.
En determinadas realizaciones, se proporciona en esta memoria 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b ]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración de dicho Compuesto, en donde menos S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho Compuesto con relación a la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho Compuesto indica inhibición.
En una realización, en esta memoria se proporciona 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para inhibir la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente que padece el GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. En algunas realizaciones, la inhibición de DNA-PK se evalúa en la piel del paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en un ejemplo en una muestra de piel irradiada con luz UV de dicho paciente. En otra realización, la inhibición de la DNA-PK se evalúa en una biopsia o aspirado tumoral de un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. En una realización, la inhibición se evalúa midiendo la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado (también conocido como pDNA-PK. S2056) antes y después de la administración del Compuesto. En determinadas realizaciones, se proporciona en esta memoria 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b ]pirazina-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para medir la inhibición de la fosforilación de DNA-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilada presente en la muestra de piel y comparar dicha cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado con la de una muestra de piel de dicho paciente antes de la administración de una cantidad eficaz del Compuesto. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV.
En determinadas realizaciones, se proporciona en esta memoria *[...] métodos para inhibir la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en una muestra de piel de un paciente que padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, que comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de DNA-PK fosforilada en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración de dicho Compuesto, en donde menos DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho Compuesto con relación a la cantidad de DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho Compuesto indica inhibición.
En algunos ejemplos, el compuesto de dihidropirazino-pirazina es un compuesto como se describe en esta memoria. En un ejemplo, el compuesto de dihidropirazino-pirazina es Compuesto 1 (un compuesto de dihidropirazino-pirazina recogido en esta memoria que tiene la fórmula molecular C16H16N8O). En un ejemplo, el compuesto de dihidropirazino-pirazina es Compuesto 2 (un compuesto de dihidropirazino-pirazina recogido en esta memoria que tiene la fórmula molecular C21H27N5O3). En un ejemplo, el compuesto de dihidropirazino-pirazina es Compuesto 3 (un compuesto de dihidropirazinopirazina recogido en esta memoria que tiene la fórmula molecular C20H25N5O3). En una realización, Compuesto 1 es 1-etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, o un tautómero de la misma, por ejemplo, 1 -etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. En un ejemplo, Compuesto 2 es 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 r,4r)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, alternativamente denominada 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona o 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((1 R*,4R*)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En otro ejemplo, Compuesto 3 es 1-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, alternativamente denominada 1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En un ejemplo, Compuesto 3 es un metabolito de Compuesto 2.
El compuesto para uso de acuerdo con la invención se puede combinar con radioterapia o cirugía. En determinadas realizaciones, el Compuesto se administra a un paciente que se somete a radioterapia, se ha sometido previamente a radioterapia o se someterá a radioterapia. En determinadas realizaciones, el Compuesto se administra a un paciente que se ha sometido a una cirugía de eliminación de GBM.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto") para uso en métodos para tratar a pacientes que han sido tratados previamente por glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, pero no responden a las terapias estándar, por ejemplo con temozolomida, así como a aquellos que no han sido tratados previamente. En algunas realizaciones, los pacientes se han sometido o no a cirugía en un intento de tratar la afección en cuestión. Debido a que los pacientes con glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT pueden tener manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento administrado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación excesiva los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de terapia estándar no farmacológica que se pueden utilizar de manera eficaz para tratar a un paciente individual con glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria comprenden, adicionalmente, la administración de temozolomida. En algunas realizaciones de este tipo, el glioblastoma multiforme es resistente a la temozolomida.
En una realización, el glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT es aquel en el que se activa la vía PI3K/mTOR. En determinadas realizaciones, el glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT es aquel en el que la vía P13K/mTOR se activa debido a una mutación de ERBB2, mutación o pérdida de PTEN, mutación o pérdida de NF1, mutación de PIK3Ca, mutación o sobre-expresión de EGFR, amplificación de Met, activación o amplificación de PDGFRa, amplificación de AKT, o una combinación de los mismos. En una realización, la mutación de EGFR es la mutación de EGFRviii.
5.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
En esta memoria se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz del Compuesto para uso de acuerdo con la invención ("el Compuesto") y composiciones que comprenden una cantidad eficaz del Compuesto para uso de acuerdo con la invención ("el Compuesto") y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria son adecuadas para la administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.
El Compuesto se puede administrar a un paciente por vía oral o parenteral en la forma convencional de preparados, tales como cápsulas, microcápsulas, tabletas, gránulos, polvo, trociscos, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Formulaciones adecuadas se pueden preparar mediante métodos comúnmente empleados utilizando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como un excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p. e j, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrador (p. e j, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p. ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina o naranja en polvo), un conservante (p. ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (p. ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (p. ej., metilcelulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio), un agente dispersante (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p. ej., agua) y cera base (p. ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad eficaz del Compuesto en la composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente en dosificación unitaria para administración tanto oral como parenteral.
La dosis del Compuesto a administrar a un paciente es bastante variable y puede estar sujeta al juicio de un médico. En general, el Compuesto se puede administrar de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en un paciente, pero la dosificación anterior puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la condición médica del paciente y del tipo de administración. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un paciente, o de aproximadamente 0,007 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1,7 mg/kg del peso corporal del paciente. En una realización, se administra una dosis al día. En otra realización, se administran dos dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad del Compuesto administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.
En otra realización, los métodos para el tratamiento o la prevención del glioblastoma multiforme caracterizados por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, comprenden la administración de aproximadamente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, aproximadamente 7,5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día, aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día, aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 60 mg/ día o aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 128 mg/día del Compuesto a un paciente que lo necesite. En otra realización, el tratamiento o la prevención del glioblastoma multiforme caracterizados por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación de MGMT, comprende la administración de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/ día o aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del Compuesto a un paciente que lo necesite. En una realización particular, los métodos descritos en esta memoria comprenden la administración de 0,5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día, 4 mg/día, 8 mg/día, 10 mg/día, 15 mg/día, 16 mg/día, 20 mg/día, 25 mg/día, 30 mg/día, 45 mg/día, 60 mg/día, 90 mg/día, 120 mg/día o 128 mg/día del Compuesto a un paciente que lo necesite.
En otra realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1 mg y 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg del Compuesto.
En una realización particular, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden aproximadamente 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 560 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 1000 mg o 1400 mg del Compuesto. En una realización particular, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg o 100 mg del Compuesto. En una realización particular, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden 5 mg, 7,5 mg o 10 mg del Compuesto.
El Compuesto se puede administrar una, dos, tres, cuatro o más veces al día.
En determinadas realizaciones, el Compuesto se administra a un paciente en ciclos. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencias, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En una realización, el Compuesto se administra diariamente en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (p. e j, 28 días), aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente siete semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas, seguido de un período de descanso de aproximadamente 1 día a aproximadamente diez semanas. En una realización, los métodos contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas. En algunas realizaciones, el Compuesto se administra en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (p. ej., 28 días), aproximadamente cinco semanas o aproximadamente seis semanas con un período de descanso de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 o 30 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 1 día. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 3 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 7 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 14 días. En algunas realizaciones, el período de descanso es de 28 días. La frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación se pueden aumentar o disminuir.
El Compuesto se puede administrar por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, un Compuesto de dihidropirazino-pirazina se administra con una comida y agua. En otra realización, el Compuesto se dispersa en agua o zumo (p. e j, zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral en forma de una suspensión. En otra realización, cuando se administra por vía oral, el Compuesto se administra en ayunas.
El Compuesto también se puede administrar por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosal, por inhalación o tópicamente en los αdos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a discreción del médico y puede depender en parte del sitio de la afección médica.
En una realización, las cápsulas contienen el Compuesto sin un soporte, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, las composiciones comprenden una cantidad eficaz del Compuesto y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones se pueden formular para que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser una sola tableta o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales hidrosolubles tal como la sal hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas se pueden preparar mezclando el Compuesto con un soporte o diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad adecuada de la mezcla. Los vehículos y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares, tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Las tabletas se pueden preparar por compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como el compuesto. Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Derivados de celulosa en polvo también son útiles. En una realización, la composición farmacéutica está exenta de lactosa. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares, tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes.
Puede ser necesario un lubricante en la formulación de una tableta para evitar que la tableta y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante se puede elegir de sólidos resbaladizos, tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden utilizar almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir con azúcar como un saborizante y sellador, o con agentes protectores filmógenos para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones también se pueden formular como tabletas masticables, por ejemplo, utilizando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desee administrar el Compuesto en forma de un supositorio, se pueden utilizar bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases para supositorios miscibles en agua que comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares tienen un amplio uso.
El efecto del Compuesto se puede retrasar o prolongar mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, se puede preparar un gránulo de disolución lenta del Compuesto e incorporarlo en una tableta o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye hacer gránulos de varias velocidades de disolución diferentes y llenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Las tabletas o cápsulas se pueden recubrir con una película que resiste la disolución durante un período de tiempo predecible. Incluso los preparados parenterales pueden hacerse de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el Compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero.
En determinados ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación recogida en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2013-0142873, publicada el 6 de junio de 2013 (véase particularmente del párrafo [0323] al párrafo [0424] y del párrafo [0636] al párrafo [0655]). En otros ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación recogida en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/ 828.506, presentada el 29 de mayo de 2013 (véase particularmente del párrafo [0246] al párrafo [0403] y del párrafo [0571] al párrafo [0586]).
En determinados ejemplos, el Compuesto se administra en una formulación recogida en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 61/813.064, presentada el 17 de abril de 2013 (véase particularmente del párrafo [0168] al párrafo [0189] y del párrafo [0262] al párrafo [0294]). En otras realizaciones, el Compuesto se administra en una formulación recogida en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/911.201, presentada el 3 de diciembre de 2013 (véase particularmente del párrafo [0170] al párrafo [0190] y del párrafo [0264] al párrafo [0296]).
5.6 KITS
En esta memoria se describen kits que comprenden un compuesto de dihidropirazino-pirazina.
Se proporcionan en esta memoria kits que comprenden 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma (en lo que sigue "el Compuesto" o "dicho Compuesto") y medios para vigilar la respuesta del paciente a la administración de dicho Compuesto, en donde el paciente padece glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT. En realizaciones particulares, la respuesta del paciente medida es la inhibición de la progresión de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción de tumor(es) primario(s) y/o secundario(s), alivio de los síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, aparición tardía de tumores primarios y/o secundarios, desarrollo lento de tumores primarios y/o secundarios, disminución de la aparición de tumores primarios y/o secundarios, gravedad disminuida o lenta de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento del tumor detenido o regresión del tumor.
En otras realizaciones, el kit comprende el Compuesto y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente. En determinadas realizaciones, los kits comprenden medios para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en sangre circulante o células tumorales y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumores de un paciente. En determinadas realizaciones, el kit comprende el Compuesto y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación evaluada por comparación de la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BP1 y/o AKT antes, durante y/o después de la administración del Compuesto de dihidropirazino-pirazina.
En otras realizaciones, el kit comprende el Compuesto y medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en un paciente. En determinadas realizaciones, los kits comprenden medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en una muestra de piel y/o una biopsia/aspirado de tumor de un paciente. En una realización, los kits comprenden un medio para medir la cantidad de pDNA-PK S2056 en una muestra de piel y/o una biopsia/aspirado de tumor de un paciente. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV. En determinadas realizaciones, el kit comprende el Compuesto y medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) antes, durante y/o después de la administración del Compuesto de dihidropirazino-pirazina. En determinadas realizaciones, el kit comprende el Compuesto y medios para medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilada antes, durante y/o después de la administración del Compuesto de dihidropirazino-pirazina.
En determinadas realizaciones, los kits comprenden una cantidad del Compuesto eficaz para tratar o prevenir el glioblastoma multiforme caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. En determinadas realizaciones, los kits proporcionados en esta memoria comprenden, además, instrucciones de uso tal como para administrar el Compuesto y/o vigilar la respuesta del paciente a la administración del Compuesto.
6. EJEMPLOS
6.1 FORMULACIONES DE COMPUESTO
"Compuesto 1" en los Ejemplos se refiere a 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma. Otros compuestos se mencionan en los Ejemplos como referencia. Formulaciones ilustrativas de Compuesto 1 para uso de la invención se recogen en la Tabla 1 que figura a continuación.
Tabla 1: F rm l i n T l E m l r
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Formulaciones de referencia ilustrativas de Compuesto 2 útiles en los métodos proporcionados en esta memoria se recogen en las Tablas 2-5 que figuran a continuación.
Tabla 2 (como referencia
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6.2 EJEMPLOS BIOLÓGICOS
6.2.1 Ensayos bioquímicos
Ensayo mTOR HTR-FRET. El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibidora de la quinasa TOR de un compuesto de ensayo. Compuestos de dihidropirazino-pirazina se disolvieron en DMSO y se prepararon como soluciones madre 10 mM y se diluyeron apropiadamente para los experimentos. Los reactivos se prepararon de la siguiente manera:
"Tampón T0R simple" (utilizado para diluir la fracción T0R con alto contenido de glicerol): Tris 10 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,1 %, DTT 1 mM. Invitrogen mT0R (cat n° PV4753) se diluyó en este tampón a una concentración de ensayo de 0,200 μg/mL.
Solución de ATP/Sustrato: ATP 0,075 mM, MnCl2 12,5 mM, Hepes 50 mM, pH 7,4, p-GOP 50 mM, Microcistina LR 250 nM, EDTA 0,25 mM, DTT 5 mM y GST-p70S63,5 μg/mL.
Solución de reactivo de detección: HEPES 50 mM, pH 7,4, Triton X-100 al 0,01 %, BSA al 0,01 %, EDTA 0,1 mM, 12,7 μg/mL de Cy5-aGST Amersham (Cat. n° PA92002V), 9 ng/mL de a-fosfo p70S6 (Thr389) (Monoclonal de Ratón de Señalización Celular n° 9206L), 627 ng/mL de ratón a Lance Eu (Perkin Elmer Cat n° AD0077).
A 20 μL del tampón Simple mTOR se añaden 0,5 μL de compuesto de ensayo en DMSO. Para iniciar la reacción, se añadieron 5 μL de solución ATP/Sustrato a 20 μL de la solución tampón Simple TOR (control) y a la solución de compuesto arriba preparada. El ensayo se detuvo después de 60 min mediante la adición de 5 μL de una solución de EDTA 60 mM; luego se añadieron 10 μL de solución de reactivo de detección y la mezcla se dejó reposar durante al menos 2 horas antes de leer en un lector de microplacas Perkin-Elmer Envision configurado para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm).
Compuestos de dihidropirazino-pirazina se testaron en el ensayo mTOR HTR-FRET y se encontró que tenían actividad en el mismo, con determinados compuestos que tenían una CI50 por debajo de 10 μM en el ensayo, con algunos compuestos que tenían una CI50 entre 0,005 nM y 250 nM, otros que tenían una CI50 entre 250 nM y 500 nM, otros que tenían una CI50 entre 500 nM y 1 μM y otros que tenían una CI50 entre 1 μM y 10 μM.
Ensayo de DNA-PK. El ensayo DNA-PK se realiza utilizando los procedimientos suministrados en el kit de ensayo Promega DNA-PK (catálogo n° V7870). La enzima DNA-PK puede adquirirse de Promega (Promega cat n° V581 1).
Los Compuestos de dihidropirazino-pirazina seleccionados como se describe en esta memoria tienen, o se espera que tengan, una CI50 por debajo de 10 μM en este ensayo, con algunos Compuestos de dihidropirazino-pirazina como se describe en esta memoria que tienen una CI50 por debajo de 1 μM, y otros que tienen una CI50 por debajo de 0,10 μM.
6.2.2 Ensayos basados en células
Ensayo de inhibición del crecimiento para el glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. Un compuesto puede testarse como sigue: un compuesto de ensayo (un Compuesto de dihidropirazino-pirazina recogido en esta memoria) se disuelve en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar una solución madre 10 mM. Se realiza una titulación en serie para producir un intervalo de concentraciones de trabajo de 1,5 μM a 10 mM. Partes alícuotas para producir concentraciones finales de 1,5 nM a 10 μM se colocan mediante un dispensador acústico (EDC ATS-100) en una placa vacía de 384 pocillos. El compuesto de ensayo se aplica en forma de dilución en serie de 10 puntos (dilución de 3 veces) por duplicado dentro de la placa. La concentración de DMSO se mantiene constante para una concentración de ensayo final de 0,1 % de DMSO. Las placas se replican para uso con diferentes células de GBM (por ejemplo, líneas celulares de GBM o muestras derivadas de pacientes) y períodos de ensayo. Después de la replicación de la placa de compuesto, todas las placas se sellan (Agilent ThermoLoc) y se almacenan a -20 °C durante un máximo de 1 mes. Cuando están listas para el ensayo, las placas se retiran del congelador, se descongelan y se abren justo antes de la adición de las células de ensayo. Antes del ensayo, las células se cultivan y expanden en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de material de partida. A continuación, las células se diluyen a las densidades apropiadas y se añaden directamente a las placas de 384 pocillos manchadas con el compuesto de ensayo. Se permite que las células crezcan durante 72 horas a 37 °C/5 % de CO2. En el momento en que se añaden los compuestos de ensayo (tü), se evalúan los números de células iniciales mediante un ensayo de viabilidad (Cell Titer-Glo) cuantificando el nivel de luminiscencia generado por ATP presente en las células viables. Después de 72 horas, la viabilidad celular de las células tratadas con el compuesto de ensayo se evalúa a través de Cell Titer-Glo y medición de la luminiscencia. Se analiza la inhibición del crecimiento de las líneas celulares por el compuesto de ensayo en al menos 3 ensayos independientes. Se incluye una línea celular de control en cada uno de los ensayos. La respuesta del compuesto de ensayo contra esta línea celular de control se vigila de cerca para permitir la comparación de los datos generados durante el período de ensayo. Todos los datos se normalizan y se presentan como un porcentaje de las células tratadas con DMSO. Los resultados se expresan luego como un valor GI50. El valor GI50 corrige el recuento de células en el tiempo cero. El estado de metilación del promotor de MGMT se determina, por ejemplo, mediante PCR específica de metilación (MSP, por sus siglas en inglés) y secuenciación de bisulfito (BiSEQ) de 24 sitios CpG vecinos. Adicionalmente, la expresión de la proteína MGMT se puede determinar, por ejemplo, mediante inmunohistoquímica o transferencia Western.
En una realización, Compuesto 1 muestra inhibición del crecimiento de células GBM caracterizada por hipometilación del promotor de MGMT. En otra realización, Compuesto 1 muestra una inhibición del crecimiento de las células GBM caracterizada por la expresión de la proteína MGMT.
Ensayo de la apoptosis para células de GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor. Antes del ensayo, las células de GBM se cultivan y expanden en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de material de partida. A continuación, las células se diluyen a sus densidades deseadas y se añaden directamente a las placas de 384 pocillos manchadas con el compuesto de ensayo. Las células se dejan crecer durante 24 horas en 5 % de CO2 a 37 °C. La respuesta apoptótica se evalúa cuantificando las actividades de caspasa 3 y caspasa 7 (Caspase 3/7-Glo) en células tratadas y células de control en el momento de 24 horas. Todos los datos se normalizan y se presentan como un valor con respecto a las células tratadas con DMSO. A continuación, los resultados se expresan como CalX, que es la concentración mínima del compuesto de ensayo requerida para duplicar los niveles de caspasa 3/7 en relación con los de las células tratadas con DMSO durante su período de tratamiento.
El estado de metilación del promotor de MGMT se determina, por ejemplo, mediante PCR específica de metilación (MSP) y secuenciación de bisulfito (BiSEQ) de 24 sitios CpG vecinos. Adicionalmente, la expresión de la proteína MGMT se determina, por ejemplo, mediante inmunohistoquímica o transferencia Western.
En una realización, Compuesto 1 muestra apoptosis de células de GBM caracterizada por hipometilación del promotor de MGMT. En otra realización, Compuesto 1 muestra apoptosis de células de GBM caracterizada por la expresión de la proteína MGMT.
Ensayo del Número de Células de Gliomasfera. Muestras de tumores de GBM primarios derivados de pacientes se disociaron y se sembraron en placas en condiciones de cultivo que producen gliomasferas (es decir, medio DMEM/F12 complementado con B27, 20 ng/mL bFGF, 50 ng/mL EGF, penicilina/estreptomicina, L-glutamina y 5 ug/mL de heparina). Las células se sembraron en placas a una densidad de 5000 células/pocillo y se dejaron aclimatar durante la noche a 37 °C. Los Compuestos de dihidropirazino-pirazina se añadieron a los cultivos el Día 2 y las células se mantuvieron en cultivo hasta el Día 9. El Día 9, las células se fijaron con PFNmetanol y al día siguiente se evaluó el número de células utilizando, por ejemplo, colorante de ADN fluorescente SYTO- 9. Las placas se leyeron 48 h más tarde con un generador de imágenes de exploración láser. Los resultados para Compuesto 1 se muestran en la Tabla 6. Los valores de CI50 representan el 50 % del número de células en comparación con el control de DMSO. Como puede verse en la Tabla 6, Compuesto 1 mostró actividad en células de GBM que tenían expresión de la proteína MGMT y células de GBM que tenían promotor hipometilado de MGMT.
Tabla 6: Efecto del tratamiento con Compuesto 1 Compuesto 2 sobre el número de células
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Ensayo de Formación de Gliomasferas. Muestras de tumores de GBM primarios derivados de pacientes se disociaron y se sembraron en placas en condiciones de cultivo (es decir, medio DMEM/F12 complementado con B27, 20 ng/mL bFGF, 50 ng/mL EGF, penicilina/estreptomicina, L-glutamina y 5 ug/mL de heparina) que producen gliomasferas. Las células se sembraron en placas a una densidad de 50 células por pocillo y se dejaron aclimatar durante la noche a 37 °C. Los Compuestos de dihidropirazino-pirazina se añadieron a los cultivos el Día 2 y se repusieron cada 7 días. EGF y FGF también se repusieron cada 7 días. Las células se fijaron con PFNmetanol cuando la esfera más pequeña era mayor que 60 micras, típicamente de 3-5 semanas. Las células se fijaron con PFNmetanol y al día siguiente se evaluó el número de células utilizando, por ejemplo, colorante de ADN fluorescente SYTO-9. Las placas se leyeron 48 h más tarde con un generador de imágenes de exploración láser. Los valores de CI50 representan el 50 % de la formación de esferas en comparación con el control de DMSO. Como puede verse en la Tabla 7, Compuesto 1 mostró actividad en células de GBM que tenían expresión de la proteína MGMT.
T l 7 i f rm i n f r n r n i m 1 m 2.
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Ensayo de reformación de esferas. Líneas celulares de GBM derivadas de pacientes cultivadas en condiciones de cultivo de tumoresfera mantienen una población de células muy heterogénea, que incluye tanto células iniciadoras de esferas como células progenitoras más comprometidas con capacidades proliferativas limitadas. Para determinar si Compuesto 1 se fija específicamente como objetivo a la población de células que inician esferas, los autores de la invención realizaron un ensayo de re-formación de la esfera después de tratamiento previo con Compuesto 1. Se trataron 500.000 células/10 mL de medio de tumoresfera con la dosis indicada de Compuesto 1 durante 7 días. Las células que sobrevivieron al tratamiento de 7 días se lavaron para eliminar Compuesto 1, se disociaron en células individuales y se sembraron en placas a la densidad clonal para el ensayo de formación de esferas sin Compuesto 1. La Figura 1 demuestra que para las líneas celulares de GBM derivadas de pacientes 206, 217, 254 y 282, el número de esferas formadas por las células que sobrevivieron a diversas dosis de pretratamiento de Compuesto 1 no fue significativamente diferente del número de esferas formadas por las células de control no tratadas, lo que sugiere el porcentaje de células iniciadoras de esferas en la población celular total de las líneas celulares de GBM derivadas de pacientes no fue alterado por el tratamiento con Compuesto 1. Compuesto 1 puede fijar como objetivo tanto a las células iniciadoras de esferas como a las células progenitoras más comprometidas, por lo que el porcentaje de células iniciadoras de esferas en el cultivo permanece constante después del tratamiento con Compuesto 1. No se volvieron a formar tumoresferas después de que la línea celular 254 se trató con 500 nM de Compuesto 1, lo que sugiere que 500 nM de Compuesto 1 son citotóxicos para las células que inician la esfera de la línea celular 254. La línea celular 282 no se testó a las concentraciones de 100 nM o 500 nM de Compuesto 1.
Efecto combinado de Compuesto 1 y Temezolomida (TMZ) en líneas celulares de GBM derivadas de pacientes resistentes a TMZ y sensibles a TMZ. TMZ es un agente alquilante que entrega un grupo metilo a las bases de purina del ADN (O6-guanina; N7-guanina y N3-adenina). La lesión citotóxica, O6-metilguanina (O6-MeG), provocada por TMZ puede ser eliminada directamente por metilguanina metiltransferasa (MGMT) a través de reparación directa y también puede activar mecanismos de reparación de desajustes (MMR, por sus siglas en inglés). Ciclos fútiles de MMR conducen a la formación de roturas de ADN de doble cadena y a la activación de los mecanismos mediados por DNA-PK de reparación de roturas de doble cadena. Debido a que Compuesto 1 inhibe mTORC 1 y mTORC2, componentes de la vía de señalización de PBKinasa, así como también DNA-PK, una enzima que media en la vía NHEJ de reparación de ADN de doble cadena, se testó el tratamiento combinado con Compuesto 1 y TMZ para potenciar el exterminio de TMZ de líneas celulares de GBM derivadas de pacientes.
Tumoresferas cultivadas en condiciones de cultivo de tumoresfera se recogieron, se disociaron en células individuales y se sembraron en placas a razón de 5.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. TMZ y Compuesto 1 se dosificaron simultáneamente y se trataron 12 pocillos por combinación de dosis durante 7 días antes del recuento de células. Cuando el valor de la columna % de inhibición real dividido por % de inhibición calculado en base a la suma es > 1 = sinergismo, ~ 1 = suma, < 1 = antagonismo.
Tabla 7: Cálculos de productos fraccionarios para combinaciones concomitantes de TMZ y Compuesto 1 en la línea celular 206 de GBM derivada del paciente.
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La línea celular 206, que expresa altos niveles de ARNm de MGMT, es resistente a TMZ como se evidencia por el efecto inhibitorio mínimo de 50, 100 y 200 μM de TMZ sobre la supervivencia celular (Tabla 8). El tratamiento concomitante de TMZ, a 25 μM o 50 μM, con una dosis baja de Compuesto 1, p. ej., 50 nM, inhibió sinérgicamente la supervivencia de las células de GBM. A dosis más altas de Compuesto 1, el tratamiento concomitante de Compuesto 1 y TMZ dio como resultado efectos aditivos (Tabla 8). Este resultado sugiere que Compuesto 1 en combinación con TMZ tiene efectos sinérgicos sobre GBM resistente a TMZ, que pueden depender de la dosis.
Tabla 8: Cálculos de productos fraccionarios para combinaciones concomitantes de TMZ y Compuesto 1 en la línea celular 217 de GBM derivada del paciente.
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El efecto del tratamiento combinado con Compuesto 1 y TMZ también se testó en una línea celular 217 sensible a TMZ. El tratamiento con TMZ a 25, 50 y 100 μM inhibió la supervivencia celular en un 69 %, 73 % y 77 % respectivamente (Tabla 9), demostrando que la línea 217 es una línea sensible a TMZ. Para la línea 217, el tratamiento concurrente con diferentes combinaciones de dosis de Compuesto 1 y TMZ dio como resultado un efecto aditivo (Tabla 9), sugiriendo que Compuesto 1 no potencia ni antagoniza la muerte celular inducida por TMZ en una línea celular sensible a TMZ.
6.2.3 Ensayos in vivo:
Los estudios de xenoinjertos se llevan a cabo con GBM caracterizados por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor y/o el estado de expresión en ratones portadores de tumores. Los ratones SCID o desnudos se inoculan por vía subcutánea con células de GBM caracterizadas por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor y el estado de expresión en la región del flanco por encima de la pata trasera derecha. Después de la inoculación de los animales, se permite que los tumores crezcan hasta aproximadamente 150 - 200 mm3 antes de la aleatorización. Se formula un compuesto de ensayo en CMC al 0,5 % y Tween 80 al 0,25 % en agua (en forma de una suspensión). A los animales se les administra por vía oral un vehículo (CMC-Tween) o un compuesto de ensayo una vez al día (QD) durante 26-40 días. Las dosis de un compuesto de ensayo pueden oscilar entre 1 y 5 mg/kg. Los tumores se miden dos veces por semana utilizando calibradores y los volúmenes de los tumores se calculan utilizando la fórmula de W2 x L 12 (en donde "W" es la anchura del tumor y "L" es la longitud del tumor).
Estudios de eficacia de Compuesto 1 y Compuesto 2 en tumores de xenoinjerto y neuroesferas de glioblastoma derivadas de pacientes. A ratones inmunocomprometidos (ratón desnudo NCRNU-M, TACONIC) se les implantó una línea de neuroesfera de GBM derivada de muestras quirúrgicas frescas. La línea celular se caracterizó de la siguiente manera:
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Los tratamientos con xenoinjertos derivados del paciente (PDX, por sus siglas en inglés) comenzaron cuatro semanas antes de cuando se esperaba que el primer animal presentara síntomas. Compuesto 1 o Compuesto 2 se administraron en dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, por sonda oral una vez al día, de lunes a viernes. A los animales de control se les administró vehículo solo. Las cohortes de éxito objetivo se trataron con una dosis de cada uno de los compuestos y se sacrificaron 2 y 24 h más tarde (n = 3/grupo). Según fuera necesario, se administraron fluidos y alimento complementario para mejorar la pérdida de peso.
Resultados: La monoterapia con Compuesto 1 aumentó significativamente la supervivencia de PDX con HF2354. No se observó efecto alguno en la supervivencia para Compuesto 2. (véase la Fig. 2)
6.2.4 Estudio Clínico
Estudio de Búsqueda de Dosis de Fase 1B, Multicéntrico, Abierto, para Evaluar la Seguridad, la Tolerabilidad, la Farmacocinética y la Eficacia Preliminar de Compuesto 1 Administrado por Vía Oral a Sujetos con GBM Caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor
Objetivos del Estudio.
Los objetivos principales del estudio son determinar: (1) la seguridad y tolerabilidad de Compuesto 1; (2) la dosis no tolerada (NTD, por sus siglas en inglés) de Compuesto 1; (3) la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) de Compuesto 1; y (4) la farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) de Compuesto 1, cuando Compuesto 1 se administra por vía oral a pacientes que padecen GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor.
Los objetivos secundarios del estudio son: (1) evaluar el grado de inhibición de la fosforilación de S6RP y/o 4E-BP1 para la actividad de mTORC1 y AKT y/u otros biomarcadores relevantes para la actividad de mTORC2 en biopsias/aspirados de sangre, piel y/o tumores, cuando estén disponibles antes y durante el tratamiento con Compuesto 1; (2) evaluar la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en muestras de piel irradiadas con luz UV y/o biopsias/aspirados de tumores utilizando pDNA-PK S2056 y/u otros biomarcadores relevantes para las vías de daño del ADN antes y durante el tratamiento con Compuesto 1; y (3) evaluar la eficacia de Compuesto 1.
Los objetivos exploratorios del estudio son: (1) evaluar la homeostasis de la glucosa durante el tratamiento con Compuesto 1; (2) explorar la relación entre la exposición a Compuesto 1 en la sangre y el tumor con la respuesta (inhibición de biomarcadores mTOR y DNA-PK); (3) explorar la relación entre la exposición a Compuesto 1 en la sangre y el tumor con los resultados clínicos y los eventos adversos (AEs, por sus siglas en inglés); (4) explorar el efecto de Compuesto 1 sobre los biomarcadores, incluyendo la apoptosis y/o la inhibición de la proliferación, en biopsias tumorales previas y durante el tratamiento, cuando estén disponibles; (5) investigar si las respuestas a Compuesto 1 podrían explicarse por las diferencias en la expresión de proteínas o la variación genética, incluyendo, pero no limitadas a la investigación de componentes de la vía P13K/AKT/mTOR, las vías de respuesta al daño del ADN y la familia de genes p53; (6) identificar los principales metabolitos de Compuesto 1 en plasma y orina; y (7) analizar las CTC recuperadas en busca de anomalías moleculares y cambios en los biomarcadores mTOR y DNA-PK.
Diseño del Estudio.
En este estudio, Compuesto 1 se administra por vía oral a pacientes que padecen GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor.
Los sujetos comenzarán Compuesto 1 a 10 mg BID. Se evaluará la seguridad y la actividad antitumoral de los sujetos después de cada dos o tres ciclos de terapia.
Población del Estudio.
Hombres y mujeres, de 18 años o más, con GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor, e incluyendo sujetos que han progresado (o no han podido tolerar) la terapia anticancerígena estándar, o para quienes no existe otra terapia aprobada.
Criterios de Inclusión.
Los criterios de inclusión son: (1) comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio; (2) hombres y mujeres, de 18 años o más, con confirmación histológica o citológica de GBM caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor; (3) consentimiento para la biopsia del tumor de detección; (4) ECOG PS de 0 o 1; (5) los siguientes valores de laboratorio: (i) recuento absoluto de neutrófilos (ANC, por sus siglas en inglés) > 1,5 x 109/L; (ii) hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl; (iii) plaquetas (μlt) > 100 x 109/L; (iv) potasio dentro del intervalo normal o corregible con complementos; (v) a St /SGOT y ALt /SGPT < 2,5 x Límite Superior de la Normalidad (ULN, por sus siglas en inglés) o < 5,0 x ULN si hay tumor hepático presente; (vi) bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN; (vii) creatinina sérica < 1,5 x ULN, o aclaramiento de 24 h > 50 mL/min; y (viii) prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 h antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil potencial; (6) ser capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo; (7) consentimiento del sujeto para recuperar tejido tumoral de archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE, por sus siglas en inglés), ya sea en bloques tumorales o especímenes seccionados/montados; (8) GBM confirmado histológicamente caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o el estado de metilación del promotor; (9) ha recibido tratamiento previo, incluyendo radiación y/o quimioterapia, con radiación completada > 12 semanas antes del Día 1; (10) resección tumoral quirúrgica de rescate planificada el Día 15 7 días, anticipada para producir > 300 mg de tejido tumoral. No se requiere biopsia tumoral de detección; (11) ningún implante de oblea Gliadel® previo o programado a menos que la zona de evaluación y la resección planificada estén fuera de la región previamente implantada; (12) sin braquiterapia intersticial previa o radiocirugía estereotáctica a menos que la zona de evaluación y la resección planificada estén fuera de la región previamente tratada; (13) ningún fármaco antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED, por sus siglas en inglés), tales como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona dentro de los 14 días anteriores al Día 1; (14) capaz de someterse a repetidas exploraciones de imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés). La cohorte se puede ampliar para incluir un mínimo de 5 sujetos con tumores con sobre-expresión de DNA-PK.
Longitud del Estudio.
Los sujetos comienzan Compuesto 1 con 10 mg BID y reciben tratamiento diario en ciclos de 28 días. Compuesto 1 se puede suspender cuando hay evidencia de progresión del tumor, pero los sujetos pueden continuar recibiendo el fármaco del estudio siempre que el investigador considere que se están beneficiando. La terapia se interrumpe cuando existe una toxicidad inaceptable o el sujeto decide retirarse del estudio.
Se espera que la inscripción tarde aproximadamente 30 meses en completarse. El tratamiento extendido para los sujetos que responden y el seguimiento pueden durar otros 3-6 meses.
Tratamientos de Estudio.
Compuesto 1 se proporcionará en forma de cápsulas para administración oral o a través de una sonda de alimentación intragástrica/yeyunal, si procede. La mayoría de los sujetos comenzarán con Compuesto 1 a 10 mg BID.
Descripción General de las Evaluaciones de Eficacia.
Todos los sujetos tratados se incluirán en el análisis de eficacia. La principal variable de eficacia es la respuesta del tumor, basada en la evaluación del investigador utilizando el Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-Oncología (RANO) para GBM. También se examinarán variables de eficacia suplementarias (p. ej., cuantificación de CTC).
Descripción General de las Evaluaciones de Seguridad.
Las variables de seguridad primarias y exploratorias para este estudio incluyen AEs, paneles integrales de variables de laboratorio clínico (incluyendo hematología, química, inmunología y función tiroidea, y analitos que evalúan la homeostasis de la glucosa), electrocardiogramas (ECGs) por triplicado de 12 derivaciones analizados centralmente, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés), exámenes físicos, estado funcional ECOG (ECOG PS) y signos vitales.
El Comité de Revisión de Seguridad (SRC, por sus siglas en inglés) determinará la dosis, las dosis o el programa apropiados. El SRC continuará revisando los datos de seguridad regularmente y hará recomendaciones sobre la continuación del estudio, según corresponda.
Descripción General de las Evaluaciones Farmacocinéticas.
Los perfiles PK (siglas inglesas de farmacocinética) de Compuesto 1, y cualquier metabolito principal detectado, se determinarán a partir de muestras de sangre y orina en serie, incluyendo el tejido tumoral cuando esté disponible, y se correlacionarán con los resultados de la PD, cuando sea posible.
Descripción General de las Evaluaciones Farmacodinámicas.
Los criterios de valoración exploratorios incluyen la inhibición de biomarcadores mTOR y DNA-PK en células de la sangre circulantes y otras células y/o tejidos y aspirados tumorales, según esté disponible, actividad de DNA-PK estimulada por UV en la piel, respuesta histopatológica y correlaciones con hallazgos farmacogenómicos. Se realizan biopsias tumorales pareadas (antes y durante el tratamiento) en la mayoría de los sujetos con lesiones tumorales determinadas por el investigador como susceptibles de biopsia. El análisis también incluirá biomarcadores de la apoptosis y proliferación en muestras de sangre, piel y/o tumor cuando estén disponibles.
Descripción General de las Evaluaciones Predictivas de Biomarcadores.
Se explora la mutación y/o el nivel de proteínas de los componentes en vías relevantes que incluyen, pero no se limitan a PI3K/mTOR, reparación de daños en el ADN y vía p53 para la identificación de potenciales biomarcadores predictivos.
En determinadas realizaciones, los pacientes con GBM que se someten al protocolo clínico muestran una respuesta tumoral positiva tal como la inhibición del crecimiento del tumor o una reducción del tamaño del tumor. En determinadas realizaciones, los pacientes que se someten al protocolo clínico muestran una mejora en el Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-Oncología (RANO). En una realización de este tipo, el promotor de MGMT está hipometilado. En otra realización, se expresa la proteína MGMT.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para uso en un método para tratar el glioblastoma multiforme (GBM) caracterizado por la expresión de la proteína O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) y/o hipometilación del promotor de MGMT en un paciente, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente; en donde dicho compuesto es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b ]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto para uso en un método para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de la Respuesta de Neuro-Oncología (RANO) para GBM de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente; en donde dicho compuesto es 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto para uso en un método para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en una muestra biológica de dicho paciente obtenida antes y después de la administración de dicho compuesto, en donde menos S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho compuesto con relación a la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforiladas en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho compuesto indica inhibición; en donde dicho compuesto es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto para uso en un método para inhibir la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) en una muestra de piel de un paciente que padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente y comparar la cantidad de DNA-PK fosforilada en una muestra biológica de dicho paciente obtenida antes y después de la administración de dicho compuesto, en donde menos DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho compuesto con relación a la cantidad de DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho compuesto indica inhibición; en donde dicho compuesto es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto para uso en un método para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente que padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o a Kt fosforilada en dicho paciente, y comparar dicha cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilada con la de dicho paciente antes de la administración de dicho compuesto; en donde dicho compuesto es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b ]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto para uso en un método para medir la inhibición de la fosforilación de DNA-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a dicho paciente, medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilada presente en la muestra de piel y comparar dicha cantidad de DNA-PK S2056 fosforilada con la de una muestra de piel de dicho paciente antes de la administración de dicho compuesto; en donde dicho compuesto es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde a dicho paciente se le administran aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 45 mg/día de dicho compuesto.
8. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho GBM es aquel en el que se activa la vía PI3K/mTOR.
9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en donde dicha vía de PI3K/mTOR se activa debido a la mutación de ERBB2, la mutación o pérdida de PTEN, la mutación o pérdida de NF1, la mutación de PIK3Ca, la mutación o sobre­ expresión de EGFR, la amplificación de Met, la activación o amplificación de PDGFRa, la amplificación de AKT o una combinación de las mismas.
10. Un kit que comprende 1 -etil-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma y medios para vigilar la respuesta del paciente a la administración de dicho compuesto, en donde dicho paciente padece GBM, caracterizado por la expresión de la proteína MGMT y/o la hipometilación del promotor de MGMT.
11. El kit de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho GBM es aquel en el que se activa la vía PI3K/mTOR.
12. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha vía de PI3K/mTOR se activa debido a la mutación de ERBB2, la mutación o pérdida de PTEN, la mutación o pérdida de NF1, la mutación de PIK3Ca, la mutación o sobre-expresión de EGFR, la amplificación de Met, la activación o amplificación de PDGFRa, la amplificación de AKT o una combinación de las mismas.
13. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o el kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde dicho GBM se caracteriza por la expresión de la proteína MGMT.
14. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o el kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde dicho GBM se caracteriza por la hipometilación del promotor de MGMT.
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