JP2006506463A - Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006506463A JP2006506463A JP2005502127A JP2005502127A JP2006506463A JP 2006506463 A JP2006506463 A JP 2006506463A JP 2005502127 A JP2005502127 A JP 2005502127A JP 2005502127 A JP2005502127 A JP 2005502127A JP 2006506463 A JP2006506463 A JP 2006506463A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ethoxy
- propoxy
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【化1】
又は医薬的に受容可能なその塩、その調製のための方法、これを含有する医薬組成物並びに固形腫瘍性疾病の抑制及び/又は治療における抗侵襲性剤として使用するための製剤の製造におけるその使用に関し、式中、Zは、O、S、SO、SO2、N(R2)又はC(R2)2基であり、ここにおいてそれぞれのR2基は、水素又は(1−8C)アルキルであり、mは、0、1、2又は3であり、それぞれのR1基は、ハロゲノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ及び説明中で定義される他の意味のいずれかから選択され、nは、0、1、2又は3であり、そしてR3基は、ハロゲノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ及び説明中で定義される他の意味のいずれかから選択される。
Description
en et al.,FASEB J.,1992,6,3403−3409、Brickell et al.,Critical Reviews in Oncogenesis,1992,3,401−406、Bohlen et al.,Oncogene,1993,8,2025−2031、Courtneidge et al.,Semin.Cancer Biol.,1994,5,239−246、Lauffenburger et al.,Cell,1996,84,359−369、Hanks et al.,BioEssays,1996,19,137−145、Parsons
et al.,Current Opinion in Cell Biology,1997,9,187−192、Brown et al.,Biochemica et Biophysica Acta,1996,1287,121−149及びSchlaepfer et al.,Progress in Biophysics and Molecular Biology,1999,71,435−478)。Src、Lyn及びYesチロシンキナーゼのようなSrcファミリー、Abl及びArgのようなAblファミリー、並びにJak 1及びTyk 2のようなJakファミリーを含む各種のクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
Verbeek et al.,Exp.Cell Research,1999,248,531−537)。
3A4による代謝に対してより可能性の少ない好都合な特性を有することを確認した。従って、このような化合物を、抗癌併用療法においてより大きい安全性で投与することが可能である。
mは、0、1、2又は3であり;
同一又は別個であることができるそれぞれのR1基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
Q1−X1−
の基から選択され、ここにおいてX1は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、或いは(R1)mは、(1−3C)アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてR5は、水素又は(1−8C)アルキルであるか、或いは挿入された基がN(R5)である場合、R5は、更に(2−6C)アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端のCH2=又はHC≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1
−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、又はCO及びN(R6)COから選択され、ここにおいてR6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X3−Q3
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX3は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び(1−3C)アルキレンジオキシから、又は以下の式:
−X4−R8
の基から、{ここでX4は、直接結合であるか又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミ
ノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルである}、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から、{ここにおいてX5は、直接結合であるか、又はO、N(R10)及びCOから選択され、ここにおいてR10は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない}、選択される同一又は別個であることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nは、0、1、2又は3であり;そして
同一又は別個であることができるそれぞれのR3基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X6−R11
の基から、{ここにおいてX6は、直接結合であるか、又はO及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は以下の式:
−X7−Q5
の基から、{ここにおいてX7は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいてR13は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらはハロゲノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてQ5内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有しない}から選択される]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
Zが、O、S、SO、SO2、CH2又はNHであり;
mが、0、1、2又は3であり;
同一又は別個であることができるそれぞれのR1基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
Q1−X1−
の基から選択され、ここにおいてX1は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、或いは(R1)mは、(1−3C)アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであるか、或いは挿入された基がN(R5)である場合、R5は、更に(2−6C)アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端のCH2=又はHC≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、又はCO及びN(R6)COから選択され、ここにおいてR6は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキ
ソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X3−Q3
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX3は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び(1−3C)アルキレンジオキシから、又は以下の式:
−X4−R8
の基から、{ここでX4は、直接結合であるか又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルである}、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から、{ここにおいてX5は、直接結合であるか、又はO、N(R10)及びCOから選択され、ここにおいてR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない}、選択される同一又は別個であることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有し、或いは保有せ
ず
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nは、0、1、2又は3であり;そして
同一又は別個であることができるそれぞれのR3基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X6−R11
の基{ここにおいてX6は、直接結合であるか、又はO及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}から、又は以下の式:
−X7−Q5
の基{ここにおいてX7は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいてR13は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらはハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてQ5内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し或いは保有していない}から選択される、本明細書中で先に定義されたとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩が提供される。
アルコキシは、(3−6C)シクロアルキルオキシ基及び(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシを含み;(1−6C)アルキルアミノは、(3−6C)シクロアルキルアミノ基及び(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノを含み;そしてジ−[(1−6Cアルキル]アミノは、ジ−[(3−6C)シクロアルキル]アミノ基及びジ−[(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキル]アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−エチルアミノ、N−シクロプロピルメチル−N−メチルアミノ、N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチルアミノ及びN−シクロペンチルメチル−N−メチルアミノを含む。
それがアリールである場合の‘Q’基(Q1ないしQ5)のいずれもの一つ、又は‘Q’基内のアリール基に対する適した意義は、例えば、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである。
ハロゲノに対して:フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1−8C)アルキルに対して:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル及び2−シクロプロピルエチル;
(1−6C)アルキルに対して:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルに対して:ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルに対して:エチニル、2−プロピニル及びブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシに対して:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシに対して:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシに対して:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオに対して:メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルに対して:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルに対して:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに対して:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノに対して:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに対して:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルに対して:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルに対して:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルに対して:アセチル、プロピオニル及びイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシに対して:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノに対して:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノに対して:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルに対して:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルに対して:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対して:メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対して:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノに対して:アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノに対して:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノに対して:プロピオールアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノに対して:N−メチルプロピオールアミド;
アミノ(1−6C)アルキルに対して:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルに対して:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルに対して:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルに対して:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル及び3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルに対して:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルに対して:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び3−メトキ
シプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルに対して:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル及び3−シアノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに対して:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2−アセトアミドエチル;並びに
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルに対して:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル及び2−メトキシカルボニルアミノエチル。
アルコキシ基、2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシで置換された(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ基、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシで置換されたジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ基、2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピルアミノ及び2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−(1−6C)アルキルアミノ基、3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたアミノ−(2−6C)アルキルアミノ基、2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換された(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルキルアミノ基、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルキルアミノ基、2−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシで置換された(1−6C)アルコキシ基、2−メトキシエトキシ及び3−エトキシプロポキシのような(1−6C)アルコキシで置換された(1−6C)アルコキシ基、2−メチルスルホニルエトキシのような(1−6C)アルキルスルホニルで置換された(1−6C)アルコキシ基、並びに2−モルホリノエチルアミノメチル、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノメチル及び3−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリルで置換された(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル基を含む。
(a)Zは、O、S、SO、SO2、CH2又はNHである;
(b)Zは、Oである;
(c)Zは、NHである;
(d)mは、1又は2であり、そして同一又は別個であることができるそれぞれのR1基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノから、又は以下の式:
Q1−X1−
の基から選択され、ここにおいてX1は、直接結合であるか又はO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO及びOC(R4)2から選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであるか、或いは挿入された基がN(R5)である場合、R5は、更に(2−6C)アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端のCH2=又はHC≡位において、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、又はCO及びN(R6)COから選択され、ここにおいてR6は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ2は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ基、或いはヒドロキシ、アミノ、オキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は以下の式:
−X3−Q3
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX3は、直接結合であるか又はO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO及びC(R7)2Oから選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル
、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル及び(1−3C)アルキレンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、或いは以下の式:
−X4−R8
の基{ここでX4は、直接結合であるか又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルである}から、及び以下の式:
−X5−Q4
の基{ここにおいてX5は、直接結合であるか、又はO、N(R10)及びCOから選択され、ここにおいてR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し或いは保有しない}から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ置換基を所望により保有し又は保有していない;
(e)mは1又は2であり、そして同一又は別個であることができるそれぞれのR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−3−エニル、ペンタ−4−エニル、ヘキサ−5−エニル、エチニル、2−プロピニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−3−エニルオキシ、ペンタ−4−エニルオキシ、ヘキサ−5−エニルオキシ、エチニルオキシ、2−プロピニルオキシ、ブタ−3−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド及びプロピオールアミドから、又は以下の式:
Q1−X1−
の基から選択され、ここにおいてX1は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され、そしてQ1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2−チエニル、1−イミダゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、2−、3−又は4−ピリジル、2−イミダゾール−1−イルエチル、3−イミダゾール−1−イルプロピル、2−(1,2,3−トリアゾリル)エチル、3−(1,2,3−トリアゾリル)プロピル、2−(1,2,4−トリアゾリル)エチル、3−(1,2,4−トリアゾリル)プロピル、2−、3−又は4−ピリジルメチル、2−(2−、3−又は4−ピリジル)エチル、3−(2−、3−又は4−ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン−3−イル、3−又は4−テトラヒドロピラニル、1−、2−又は3−ピロリジニル、モルホリノ、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−、3−又は4−ホモピペリジニル、ピペラジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、1−、2−又は3−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3−又は4−ピペリジニルメチル、1−、3−又は4−ホモピペリジニルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−2−イ
ルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチル、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、3−ピペリジン−3−イルプロピル、2−ピペリジン−4−イルエチル、3−ピペリジン−4−イルプロピル、2−ホモピペリジン−1−イルエチル、3−ホモピペリジン−1−イルプロピル、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エチル、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロピル、4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ブチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、4−ピペラジン−1−イルブチル、2−ホモピペラジン−1−イルエチル或いは3−ホモピペラジン−1−イルプロピルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され又は分離されず、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端のCH2=又はHC≡位においてカルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル又は4−ジメチルアミノブチルから、或いは以下の式
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、又はCO、NHCO又はN(Me)COであり、そしてQ2は、ピリジル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、アミノ、オキソ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチルN−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから、又は以下の式:
−X3−Q3
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX3は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO及びCH2Oから選択され、そしてQ3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2
−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、2−ピペラジン−1−イルエチル又は3−ピペラジン−1−イルプロピルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、或いは以下の式:
−X4−R8
の基{ここにおいてX4は、直接結合であるか、又はO及びNHから選択されそしてR8は、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル又はtert−ブトキシカルボニルアミノメチルである}そして以下の式:
−X5−Q4
の基{ここにおいてX5は、直接結合であるか、又はO、NH及びCOから選択され、そしてQ4は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピルであり、これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない}から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(f)mは1であり、そしてR1基は、5−、6−又は7−位に位置するか、或いはmは2であり、そして同一又は別個であることができるR1基は、5−及び7−位に位置するか、又は6−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−3−エニルオキシ、ペンタ−4−エニルオキシ、ヘキサ−5−エニルオキシ、ブタ−3−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、3−イミダゾール−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、ピリド−2−イルメトキシ、ピリド−3−イルメトキシ、ピリド−4−イルメトキシ、2−ピリド−2−イルエトキシ、2−ピリド−3−イルエトキシ、2−ピリド−4−イルエトキシ、3−ピリド−2−イルプロポキシ、3−ピリド−3−イルプロポキシ、3−ピリド−4−イルプロポキシ
、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ブトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピロリジン−1−イルブチルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピロリジン−2−イルメチルアミノ、2−ピロリジン−2−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−2−イルプロピルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、4−モルホリノブチルアミノ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチルアミノ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピルアミノ、2−ピペリジノエチルアミノ、3−ピペリジノプロピルアミノ、4−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−3−イルエチルアミノ、ピペリジン−4−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−4−イルエチルアミノ、2−ホモピペリジン−1−イルエチルアミノ、3−ホモピペリジン−1−イルプロピルアミノ、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピペラジン−1−イルブチルアミノ、2−ホモピペラジン−1−イルエチルアミノ又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、
そしてR1が、ビニル又はエチニル基である場合、R1置換基は、末端のCH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式:
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(Me)COであり、そしてQ2は、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、3−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−
イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピペラジン−1−イルエチル又は3−ピペラジン−1−イルプロピルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の8個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(g)mは1であり、そしてR1基は7−位に位置するか、又はmは2であり、そして同一又は別個であることができるR1基は、6−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって
、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1又は2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(h)mは1であり、そしてR1基は5−位に位置するか、或いはmは2であり、そして同一又は別個であることができるR1基は、5−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1又は2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メ
チル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(i)mは2であり、そして同一又は別個であることができるR1基は、6−及び7−位に位置し、そして6−位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして7−位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1又は2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(j)mは2であり、そして同一又は別個であることができるR1基は、5−及び7−位に位置し、そして5−位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして7−位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキ
シ、4−ピペリジノブトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1又は2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない;
(k)nは、0である;
(l)nは、1又は2であり、そして同一又は別個であることができるR3基は、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−及び/又は6−位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(m)nは、1又は2であり、そして同一又は別個であることができるR3基は、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−及び/又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、メトキシ及びエトキシから選択される;
(n)nは0であるか又は1であり、そしてR3基は、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位、特に5−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;並びに
(o)nは1であり、R3基は、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。
(A)R1置換基は、キナゾリン環上の5−、6−及び/又は7−位にのみ位置することができ、即ち、2−及び8−位は、置換されないままであるか;或いは
(B)R1置換基は、キナゾリン環上の6−及び/又は7−位にのみ位置することができ、即ち、2−、5−及び8−位は、置換されないままである;
ことを条件とする。
Zが、O又はNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−、6−又は7−位に位置するか、或いはmが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位又は6−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−3−エニルオキシ、ペンタ−4−エニルオキシ、ヘキサ−5−エニルオキシ、ブタ−3−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、3−イミダゾール−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、ピリド−2−イルメトキシ、ピリド−3−イルメトキシ、ピリド−4−イルメトキシ、2−ピリド−2−イルエトキシ、2−ピリド−3−イルエトキシ、2−ピリド−4−イルエトキシ、3−ピリド−2−イルプロポキシ、3−ピリド−3−イルプロポキシ、3−ピリド−4−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ 3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ブトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピロリジン−1−イルブチルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピロリジン−2−イルメチルアミノ、2−ピロリジン−2−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−2−イルプロピルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、4−モルホリノブチルアミノ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチルアミノ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピルアミノ、2−ピペリジノエチルアミノ、3−ピペリジノプロピルアミノ、4−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−3−イルエチルアミノ、ピペリジン−4−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−4−イルエチルアミノ、2−ホモピペリジン−1−イルエチルアミノ、3−ホモピペリジン−1−イルプロピルアミノ、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピペラジン−1−イルブチルアミノ、2−ホモピペラジン−1−イルエチルアミノ又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への
挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてR1がビニル又はエチニル基である場合、R1置換基は、末端のCH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式:
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(Me)COであり、そしてQ2は、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、3−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピペラジン−1−イルエチル又は3−ピペラジン−1−イルプロピルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の8個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択さ
れる;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、6−及び7−位に位置し、そして6−位のR1基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして7−位のR1基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が6−メトキシ基であり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−
ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ、2−クロロエトキシ、3−クロロプロポキシ、4−クロロブトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、3−ピリジルメトキシ及び2−シアノピリド−4−イルメトキシから選択され;そして
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が6−メトキシ基であり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポ
キシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の6−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位に位置し、そして5−位のR1基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして7−位のR1基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−位に位置し、そしてエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、N−メチルアゼチジン−3−イルオキシ、N−エチルアゼチジン−3−イルオキシ、N−イソプロピルアゼチジン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、N−メチルピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−3−イルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−4−イルオキシ、N−アリルピペリジン−4−イルオキシ、N−プロパ−2−イニルピペリジン−4−イルオキシ、N−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、N−メチルスルホニルピペリジン−4−イルオキシ、N−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはmが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ、2−クロロエトキシ、3−クロロプロポキシ、4−クロロブトキシ
、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、3−ピリジルメトキシ及び2−シアノピリド−4−イルメトキシから選択され;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、N−メチルピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−3−イルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−4−イルオキシ、N−アリルピペリジン−4−イルオキシ、N−プロパ−2−イニルピペリジン−4−イルオキシ、N−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、N−メチルスルホニルピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはmが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポ
キシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ、2−クロロエトキシ、3−クロロプロポキシ、4−クロロブトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、3−ピリジルメトキシ及び2−シアノピリド−4−イルメトキシから選択され;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、4−ピペリジニルオキシ及びN−メチルピペリジン−4−イルオキシから選択され、
或いはmが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペ
ラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−モルホリノエトキシ、2−ピペリジノエトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−イソプロポキシ基であり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−モルホリノエトキシ、2−ピペリジノエトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ及び2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−イソプロポキシ基であり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ及び2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
本発明の特別な化合物は、例えば:
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−[3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−{3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}キナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(2−モルホリノエトキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−5−イソプロポキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−5−イソプロポキシキナゾリン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
のキナゾリンの、以下の式III:
の化合物との、その後存在するいずれもの保護基は慣用的な手段で除去される反応。
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
ルオキシ−低級アルキル基(例えば1−メトキシカルボニルオキシエチル及び1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール−低級アルキル基(例えばベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル);及び(2−6C)アルケニル基(例えばアリル)を含む。カルボキシル保護基の除去のために特別に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素で触媒された開裂を含む。
Chemistry,4th Edition,1992を、そして保護基に対する一般的な手引きについては、これもJohn Wiley & Sonsによって刊行されているT.Green等によるProtective Groups in Organic Chemistry,2ndEditionを参照されたい。
Q1−X1−
の基である式Iの化合物の製造のための、m、R1、Z、n及びR3が、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式V:
ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−tert−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの混合物である。反応は、都合よくは適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒の存在中で、そして例えば10ないし150℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
反応は、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した不活性希釈剤又は担体の存在中で、そして10ないし150℃の範囲の温度で、好ましくは50℃又はその近辺で行われる。
硫黄原子のこのような部分又は完全酸化のための慣用的な酸化試薬及び反応条件は、有機化学者にとって公知である。
以下のアッセイは、c−Srcチロシンキナーゼ阻害剤として、c−Srcで形質移入された線維芽細胞の増殖のin vitroにおける阻害剤として、A549ヒト肺腫瘍細胞の転位のin vitroにおける阻害剤として、A549組織の異種移植のヌードマウスにおける成長のin vivoにおける阻害剤として、そしてhERGでコードされたカリウムチャンネルのin vitroにおける阻害に対する本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
ポリペプチド基質を含有するチロシンの酵素c−Srcキナーゼによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なElisaアッセイを使用して評価した。
,000の係数で使用直前に希釈した。反応を開始するために、新しく希釈した酵素のアリコート(50μl)をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で20分間インキュベートした。それぞれのウェルの上清の液体を棄て、そしてウェルをPBSTで2回洗浄した。マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.製品05−321;100μl)を、0.5重量/容量%のBSAを含有するPBSTで1:6000の係数で希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを1時間周囲温度でインキュベートした。上清の液体を棄て、そしてそれぞれのウェルをPBST(×4)で洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)で連結されたヒツジ抗マウスIg抗体(Amershamカタログ番号NXA 931;100μl)を、0.5重量/容量%のBSAを含有するPBSTで1:500の係数で希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを1時間周囲温度でインキュベートした。上清の液体を棄て、そしてウェルをPBST(×4)で洗浄した。
このアッセイは、ヒトc−Srcの活性化変異体(Y530F)で安定して形質移入されたアメリカ国立衛生研究所(NIH)マウスの3T3線維芽細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
xDenat溶液、Boehringer Mannheimカタログ番号647 229;50μl)をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で45分間プレート震盪機に置いた。上清をデカントし、そしてウェルをPBS(ウェル当り200μl)で洗浄した。抗BrdUペルオキシダーゼ溶液(Boehringer Mannheimカタログ番号647 229)を、1%のBSA及び0.025%の乾燥脱脂乳(Marvel(登録商標)、Premier Beverages,Stafford,GB)を含有するPBS中に1:100の係数で希釈し、そして得られた溶液のアリコート(100μl)をそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で90分間プレート震盪機に置いた。ウェルをPBS(×5)で洗浄して、結合していない抗体複合体の除去を確実にした。プレートを乾燥ブロットし、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液(Boehringer Mannheimカタログ番号647 229;100μl)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをプレート震盪機で静かに撹拌し、この間に10ないし20分の時間で色が発色した。ウェルの吸光度を690nmで測定した。それぞれの試験化合物の濃度の範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、そして抗増殖のIC50値を誘導した。
このアッセイは、接着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系A549の遊走を阻害する試験化合物の能力を決定する。
この試験は、無胸腺のヌードマウス(Alderley Park nu/nu系)における腫瘍として成長したA549ヒト癌腫の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinsonカタログ番号40234)中の合計約5×106のA549細胞を、それぞれの試験マウスの左横腹に皮下的に注射し、そして得られた腫瘍を約14日間成長させた。腫瘍の大きさを週2回カリパスを使用して測定し、そして理論的体積を計算した。マウスを、概略等しい平均腫瘍体積の対照及び処理グループを得るために選択した。試験化合物を、1%のポリソルベートベヒクル中にボールミルによる懸濁物として調製し、そして一日1回経口的に約28日間投与した。腫瘍成長に
対する影響を評価した。
このアッセイは、hERGでコードされたカリウムチャンネルを通って流れるテール電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
式Iの化合物の薬理学的な特性は、構造的な変化に伴い、予期されるように変化するが、一般的に式Iの化合物によって保有される活性は、上記の試験(a)、(b)、(c)及び(d)の一つ以上における、以下の濃度又は投与量において証明することができる:
試験(a):− 例えば、0.001−10μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば、0.01−20μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1−25μMの範囲の活性;
試験(d):− 例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
試験(a):− 例えば、0.001−0.1μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば、0.01−1μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1−1μMの範囲の活性;
試験(d):− 例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
に敏感なこれらの腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したような式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
(i)他の抗侵襲剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(ii)アルキル化剤(例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、及びテガフール、ラルチトレキシド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド);並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、医学的腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
(iii)抗エストロゲン剤のような細胞分裂停止剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤;
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[HerceptinTM]及び抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子のファミリーの阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子のファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物)及び他の機構によって働く化合物(例えばリノミド(li
nomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4及び国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンスのような上記に列挙した標的を指向するもの;
(viii)例えば異常p53又は異常BRCA1或いはBRCA2のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加する方法を含む遺伝子療法;並びに
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoの方法、T細胞のアネルギーを減少する方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法並びに抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫療法。
(i)操作は、周囲温度で、即ち17ないし25℃の範囲で、そして他に記述しない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた;
(ii)蒸発は、真空中で回転蒸発によって行われ、そして後処理手順は残留固体の濾過による除去後に行われた;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E.Merck,Darmstadt,Germanyから入手したMerck Kieselgelシリカ(Art.9385)又はMerck Lichroprep RP−18(Art.9303)逆相シリカで行なうか、或いは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、C18逆相シリカ、例えばDynamax C−18 60A分離用逆相カラムで行った;
(iv)収率が与えられた場合、これは、必ずしも得られる最高値ではない;
(v)一般的に、式Iの最終生成物は、満足すべき微量分析値を有し、そしてその構造は核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分光技術によって確認した;高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、Platform分光計を使用して得られ、そして正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを適宜に収集した;NMR化学シフト値は、デル
タスケールにより測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁界強度で操作されるJoel JNM EX 400分光計、300MHzの磁界強度で操作されるVarian Gemini 2000分光計又は300MHzの磁界強度で操作されるBruker AM300分光計を使用して決定した];次の略語を使用した:s、単一線;d、二重線;t、三重線、q、四重線、m、多重線、br、幅広線。
(vii)融点は未補正であり、そしてMettler SP62自動融点装置又は油浴装置を使用して決定した;式Iの最終生成物の融点は、単独又は混合物のエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘキサンのような慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した;
(viii)ある種の化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量は、化合物中の塩基性基の数及び特質に基づき、塩の正確な化学量は、一般的に例えば元素分析データによって決定しなかった;
(xi)以下の実施例においてキナゾリン環の4−位におけるアミノ基上の置換基が記載される場合、次の化学的命名‘2,3−メチレンジオキシピリド−4−イル’が使用され、一方特許明細書の説明及び請求項部分において、この基は、しばしば‘2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基’と記載されている;全ての疑義を回避するために、これらの用語のいずれも、以下の式
(x)以下の略語が使用されている:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン(THF中の1M溶液;0.734ml)を、0℃に冷却された4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジン(0.12g)のDMF(4ml)中の溶液に加え、そして混合物を15分間撹拌した。4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリンの部分(0.1g)を加え、そして得られた混合物を撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの徐々に極性の増加する混合物を、続いて塩化メチレン及びアセトニトリルの徐々に極性の増加する混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、白色の泡状物(0.11g)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCD3CO2D)2.3(m,2H),3.8(m,2H),4.05(s,3H)
,4.4(t,2H),6.3(s,2H),7.4(s,1H),7.9(s,1H),8.15(s,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:M+H+423及び425。
ブロモクロロメタン(20ml)を、5−クロロ−2,3−ジヒドロキシピリジン(30g)、炭酸セシウム(100g)及びDMF(300ml)の混合物に加え、そして混合物を撹拌し、そして90℃で3.5時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンを溶出剤として使用して精製した。このようにして、5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンを、白色の固体(4.7g)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)6.25(s,2H),7.5(s,1H),7.65(s,1H)。
ギ酸アンモニウム(45g)を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO02/16352、その実施例1;20g)、炭素上の10%パラジウム触媒(3.3g)及びDMF(530ml)の撹拌された混合物中に1.25時間かけて分割して加え、そして反応混合物を更に30分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。このようにして、7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.65g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)3.9(s,3H),7.0(s,1H),7.45(s,1H),7.9(s,1H)。
7−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシキナゾリン
実施例1に記載されたものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオ
キシピリジンと反応させて、表題化合物を92%の収率で得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCD3CO2D)4.05(s,3H),4.1(t,2H),4.55(t,2H),6.3(s,2H),7.4(s,1H),7.9(s,1H),8.15(s,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 409及び411。
1,2−ジクロロエタン(400ml)を、7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO02/16352、実施例2、その注記[4];85g)、炭酸カリウム(77g)及びDMF(400ml)の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そしてこのようにして得られた固体を水で洗浄し、そして五酸化リンで50℃で乾燥した。このようにして得られた物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として精製した。このようにして、7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンを、白色の固体(65.6g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.2(s,9H),3.9(t,2H),4.0(s,3H),4.4(t,2H),5.95(s,2H),7.1(s,1H),7.7(s,1H),8.2(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 369及び371。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−[3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリン
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン(0.08g)、1−プロパ−2−イニルピペラジン(0.047g)、ヨウ化カリウム(0.01g)及びDMA(2ml)の混
合物を撹拌し、そして80℃で3.5時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの19:1の混合物、そして次いで塩化メチレン及びメタノール中のアンモニアの飽和溶液の9:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。得られたゴム状物をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、固体(0.066g)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCF3CO2D)2.3(m,2H),3.2−3.6(br m,10H),3.75(s,1H),3.95(br
s,2H),4.0(s,3H),4.35(m,2H),6.3(s,2H),7.4(s,1H),7.9(s,1H),8.15(s,1H),8.95(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 511及び513。
臭化プロパルギル(トルエン中の80%溶液;40ml)を、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(50g)、炭酸カリウム(74.2g)及びアセトニトリル(2L)の0℃に冷却され、撹拌された混合物に10分の間に滴下により加えた。混合物を1.5時間撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、油状物(45.5g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.4(s,9H),2.2(s,1H),2.45(m,4H),3.3(s,2H),3.45(m,4H)。
7−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、4−クロロ−7−(2−クロロエトキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を37%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.0(m,2H),2.3(m,2H),3.65(m,2H),3.9(m,2H),4.1(m,2H),4.4(m,2H),4.8(m,1H),6.2(s,2H),6.65(s,1H),6.9(s,1H),7.8(s,1H),8.6(s,1H),9.5(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 479及び481。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.338g)を、4−クロロ−7−ヒドロキシ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(国際特許出願WO01/9
4341、実施例15、その注記[10];0.25g)、2−クロロエタノール(0.073ml)、トリフェニルホスフィン(0.385g)及び塩化メチレン(15ml)の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発によって約5mlの体積まで濃縮し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル(沸点40−60℃)及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、4−クロロ−7−(2−クロロエトキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを、固体(0.17g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.0(m,2H),2.15(m,2H),3.7(m,2H),3.95(t,2H),4.1(m,2H),4.4(t,2H),4.8(m,1H),6.7(s,1H),6.95(s,1H),8.85(s,1H)。
7−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(2−クロロエトキシ)−5−イソプロポキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を86%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.55(d,6H),3.9(t,2H),4.4(t,2H),4.9(m,1H),6.2(s,2H),6.6(s,1H),6.85(s,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.65(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 437及び439。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(28.9g)を、7−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO01/94341、実施例15、その注記[8];30g)、イソプロパノール(7.3ml)、トリフェニルホスフィン(32.95g)及び塩化メチレン(350ml)の0℃に冷却された撹拌された混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして1.5時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、7−ベンジルオキシ−5−イソプロポキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンを、固体(23.8g)として得た;NMR スペクトル:(DMSOd6)7.89(s,1H),7.5−7.3(m,5H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),5.24(s,2H),4.65(m,1H),1.29(d,6H)。
混合物を、70℃で30分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして過剰の無水酢酸を蒸発した。このようにして得られた白色の固体を熱水(80℃、250ml)に加え、そして混合物を激しく撹拌し、そして80℃で20分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして固体を単離し、そして五酸化リンで乾燥した。このようにして、7−アセトキシ−5−イソプロポキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(17.86g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)7.97(s,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),4.65(m,1H),2.32(s,3H),1.33(d,6H)。
実施例3に記載したものと類似の手順を使用して、適当な7−ハロアルコキシキナゾリンを、適当な複素環化合物と反応させて、表Iに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、表Iに記載したそれぞれの化合物は、遊離塩基として得られた。
[1]反応物は、4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリン及び1−イソブチリルピペラジンであった。反応混合物を120℃で3時間加熱した。反応生成物をC18逆相シリカカラム(Waters Symmetryカラム、5ミクロンのシリカ、直径19mm、長さ100mm)のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル(1%の酢酸を含有)の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように
して得られた物質を、塩化メチレン中に溶解し、そしてイオン交換樹脂(ジエチルアミノポリスチレン樹脂、4当量)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。得られた残留物をペンタンで摩砕して、必要な生成物を51%の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた;NMRスペクトル:(CDCl3)1.1(d,6H),2.1(m,2H),2.45(m,4H),2.55(m,2H),2.75(m,1H),3.5(m,2H),3.6(m,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),6.1(s,2H),7.1(br s,1H),7.3(s,1H),7.75(s,1H),8.7(br s,1H);質量スペクトル:M+H+ 543及び545。
塩化イソブチリル(3.25ml)を、1−ベンジルピペラジン(5g)、トリエチルアミン(4.35ml)及び塩化メチレン(75ml)の0℃に冷却された撹拌された混合物に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして1時間撹拌した。混合物を塩化メチレン及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの3:2の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、1−ベンジル−4−イソブチリルピペラジン(5.95g)を、油状物として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.1(d,6H),2.45(m,4H),2.8(m,1H),3.5(m,4H),3.65(m,2H),7.3(m,5H);質量スペクトル:M+H+ 247。
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(8.2g)を、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(6g)、炭酸カリウム(5.77g)及びア
セトニトリル(30ml)の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル(沸点40−60℃)及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、4−(2,2,2−トリフルオロエチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、固体(8.1g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.45(s,9H),2.6(m,4H),2.95(q,2H),3.4(m,4H)。
二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O、78.95g)の酢酸エチル(125ml)中の溶液を、3−ピロリン(25g;ピロリジンを含有する65%純度)及び酢酸エチル(125ml)の0℃に冷却された撹拌された混合物に滴下により加えた。反応温度を添加の間5−10℃に維持した。得られた反応混合物を一晩で周囲温度まで温まらせた。反応混合物を水、0.1Nの塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、無色の油状物(62g)として、3−ピロリン−1−カルボン酸tert−ブチル、NMR:(CDCl3)1.45(s,9H),4.1(d,4H),6.75(m,2H)、及びピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、NMR:(CDCl3)1.5(s,9H),1.8(br s,4H),3.3(br s,4H)の2:1の混合物を得た。
スペクトル:(CDCl3)1.45(s,9H),2.65(m,2H),3.35(m,2H),3.6(m,2H),4.25(m,2H)。
を5℃で30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして16時間撹拌した。DMFを蒸発し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル(沸点40−60℃)及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、無色の油状物(19.77g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.45(s,9H),3.35(m,2H),3.75(br s,2H),4.65(m,2H),4.9(s,1H),5.1(s,1H)。
2H),4.6(m,2H),4.85(m,1H),4.9(s,1H),5.15(s,1H),6.15(s,2H),6.55(s,1H),6.85(s,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.6(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 516及び518;元素分析:実測値C,54.7;H,5.2;N,13.2;C24H26ClN5O6 0.5H2Oは、C,54.9;H,5.2;N,13.3%を必要とする。
D3CO2D)2.15(s,3H),3.1(m,2H),3.2(m,2H),3.4(t,2H),3.75(m,2H),3.85(m,2H),4.0(s,3H),4.55(t,2H),6.15(s,2H),7.6(s,1H),7.7(s,1H),7.8(s,1H),8.6(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 501及び503。
CD3CO2D)2.3(m,2H),2.7(s,3H),3.3(t,2H),3.4(m,4H),3.5(m,4H),4.0(s,3H),4.3(t,2H),6.15(s,2H),7.6(s,1H),7.65(s,1H),7.8(s,1H),8.65(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 487及び489。
544及び546。
486及び488;元素分析:実測値C,59.3;H,5.9;N,14.4;C24H28ClN5O4は、C,59.3;H,5.8;N,14.4%を必要とする。
(3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g)のDMF(20ml)中の溶液を、0−5℃に冷却し、そして水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散物、0.433g)を滴下により加えた。反応混合物を5℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.675ml)を加え、そして反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして16時間撹拌した。DMFを蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル(沸点40−60℃)及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、(3RS,4SR)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、油状物(1.06g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.45(s,9H),3.35(m,1H),3.45(s,6H),3.5(m,2H),3.55(m,1H),3.85(m,2H)。
),6.15(s,2H),6.55(s,1H),6.85(s,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.6(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 530及び532;元素分析:実測値C,56.7;H,5.5;N,12.9;C25H28ClN5O6 0.1Et2Oは、C,56.8;H,5.4;N,13.0%を必要とする。
(3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.5g)の塩化メチレン(15ml)中の溶液を、0−5℃に冷却し、そしてアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.782ml)及びトルエンスルホン酸(0.025g)を順番に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル(沸点40−60℃)及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、(3RS,4SR)−3,4−エチリデンジオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、油状物(0.484g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.4(d,3H),1.45(s,9H),3.3(m,2H),3.8(m,2H),4.6(m,2H),5.0(q,1H)。
504;元素分析:実測値C,57.3;H,5.65;N,13.6;C24H28ClN5O5は、C,57.4;H,5.6;N,13.95%を必要とする。
0.15Et2Oは、C,57.1;H,5.4;N,16.9%を必要とする。
s,1H),7.30(s,1H),7.73(d,1H),8.08(d,1H),8.76(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 463。
6−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−メトキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−6−(2−クロロエト
キシ)−7−メトキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を59%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)3.95(t,2H),4.05(s,3H),4.4(t,2H),6.1(s,2H),7.05(s,1H),7.2(s,1H),7.35(s,1H),7.75(s,1H),8.75(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 409及び411。
6−アセトキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO96/15118、その実施例39;8g)塩化チオニル(80ml)及びDMF(0.8ml)の混合物を撹拌し、そして80℃で1.5時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして塩化チオニルを蒸発した。このようにして得られた物質をトルエン中に懸濁し、そして乾燥状態まで蒸発した(2回)。得られた残留物を塩化メチレン(5ml)で希釈し、そしてメタノール及び飽和水酸化アンモニウム水溶液の10:1の混合物(290ml)を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして80℃で5分間加熱した。溶媒を蒸発し、そして固体の残留物を水中に懸濁した。混合物の塩基性度を希釈塩酸水溶液の添加によってpH7に調節した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で五酸化リンで乾燥した。このようにして、4−クロロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(6.08g)を得て、これを更なる精製無しに使用した;NMRスペクトル:(DMSOd6)4.05(s,3H),7.4(s,1H),7.45(s,1H),8.8(s,1H)。
6−(3−クロロプロポキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−メトキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を58%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.4(m,2H),3.8(t,2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),6.15(s,2H),7.05(s,1H),7.2(s,1H),7.3(s,1H),7.75(s,1H),8.7(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 423及び425。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.84g)を、4−クロロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(1.2g)、3−クロロプロパノール(0.572ml)、トリフェニルホスフィン(2.1g)及び塩化メチレン(30ml)の撹拌された混合
物に数分かけて分割して加え、そして反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、4−クロロ−6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリンを、白色の固体(0.84g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.4(m,2H),3.8(t,2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.35(s,1H),7.45(s,1H),8.9(s,1H)。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を78%の収率で得た;質量スペクトル:M+H+ 493及び495。
実施例4の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−ヒドロキシ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(2.5g)を、3−クロロプロパノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を、21%の収率で得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCF3CO2D)1.7(m,2H),2.0(m,2H),2.25(m,2H),3.55(m,2H),3.8(t,2H),3.9(m,2H),4.3(t,2H),4.95(m,1H),6.8(s,1H),6.9(s,1H),9.2(s,1H)。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−5−イソプロポキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−5−イソプロポキシキナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を75%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.55(d,6H),3.8(s,3H),3.85(s,3H),4.8(m,1H),5.15(s,2H),6.15(s,2H),6.5(m,2H),6.6(s,1H),7.0(s,1H),7.35(d,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.6(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 525及び527。
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散物;40g)を、イソプロパノール(30g)のDMF(500ml)中の5℃に冷却された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして60分間撹拌した。5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO01/94341;90g)を加え、そして混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を水(1リットル)中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をpH5に酸性化した。得られた固体を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、7−フルオロ−5−イソプロポキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(79g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.31(s,6H),4.73(m,1H),6.89(
m,1H),6.95(m,1H),7.96(s,1H);質量スペクトル:M+H+
223。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−ヒドロキシ−5−イソプロポキシキナゾリン
トリフルオロ酢酸(4.5ml)を、4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−5−イソプロポキシキナゾリン(0.53g)の塩化メチレン(9ml)中の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を蒸発して、必要とする化合物の二トリフルオロ酢酸塩(0.618g)を得た。この塩の一部を塩化メチレン(2ml)中に溶解し、そしてメタノール中の7Mのアンモニア溶液を加えた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして、表題化合物を得た;質量スペクトル:M+H+ 375及び377。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)−5−イソプロポキシキナゾリン
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−ヒドロキシ−5−イソプロポキシキナゾリン二トリフルオロ昨酸塩(0.615g)、1,3−ジクロロプロパン(0.38ml)、炭酸カリウム(0.56g)及びDMF(6ml)の混合物を撹拌し、そして80℃で5時間加熱した。冷却後、固体を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの24:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物(0.32g)を得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.55(d,
6H),2.3(m,2H),3.8(t,2H),4.25(t,2H),4.9(m,1H),6.15(s,2H),6.5(s,1H),6.9(s,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.6(s,1H)。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリンを、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を89%の収率で得た;NMRスペクトル:(DMSOd6及びCF3CO2D)2.25(m,2H),3.8(t,2H),4.35(t,2H),6.25(s,2H),7.35(s,1H),7.6(d,1H),7.9(s,1H),8.7(d,1H),9.0(s,1H)。
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散物;2.92g)を、1,3−プロパンジオール(5.3ml)及びDMF(20ml)の0℃に冷却された撹拌された混合物に、45分かけて分割して加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そして次いで60℃に加熱した。7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO01/04102、実施例2、その注記[12];2g)を加え、そして反応混合物を撹拌し、そして115℃で3.5時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、そして水(50ml)を加えた。混合物を2Nの塩酸水溶液でpH5.9に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で五酸化リンで40℃で乾燥した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして再び真空下で乾燥した。このようにして、7−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.1g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.9(m,2H),3.6(m,2H),4.15(m,2H),4.6(br s,2H),7.1(m,2H),8.05(m,2H);質量スペクトル:M+H+ 221。
7−(2−クロロエトキシ)−4−(2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン(THF中の1M溶液;2ml)を、4−アミノ−2,3−メチレンジオキシピリジン(0.138g)、4−クロロ−7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシキナゾリン(0.272g)及びTHF(5ml)の0℃に冷却された混合物に滴下により加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで温まらせ、そして2時間撹拌した。反応を氷酢酸(0.12ml)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び水酸化アンモニウム水溶液間に分配した。有機層を収集し、そして少ない体積まで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物が形成した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し
、そして乾燥した。このようにして、表題化合物(0.245g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)3.97(s,3H),4.04(m,2H),4.45(m,2H),6.12(s,2H),7.13(br d,1H),7.25(s,1H),7.60(d,1H),7.83(s,1H),8.47(s,1H),9.87(br
s,1H);質量スペクトル:M+H+ 375。
ジブロモメタン(31.5ml)を、混合物2,3−ジヒドロキシピリジン(33g)、炭酸カリウム(62g)及びNMP(200ml)に加え、そして混合物を撹拌し、そして90℃で16時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液をジエチルエーテル(5×100ml)及び水(200ml)間に分配した。有機抽出物を混合し、そして真空中で約20mlの体積まで濃縮した。石油エーテル(沸点40−60℃;300ml)を加え、そして溶液を食塩水で洗浄した。有機層を分離し、そして蒸発した。このようにして、2,3−メチレンジオキシピリジンを、液体(5.1g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)6.05(s,2H),6.76(m,1H),6.99(d,1H),7.65(d,1H)。
7−(3−クロロプロポキシ)4−(2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシキナゾリン
実施例14に記載したものと類似の手順を使用して、4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)−6−メトキシキナゾリンを、4−アミノ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を68%の収率で得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)2.26(m,2H),3.83(m,2H),3.96(s,3H),4.28(m,2H),6.12(s,2H),7.15(br d,1H),7.25(s,1H),7.61(d,1H),7.81(s,1H),8.49(s,1H),9.79(br s,1H);質量スペクトル:M+H+ 389。
7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(2,3−メチレン
ジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−クロロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(0.113g)を、4−アミノ−2,3−メチレンジオキシピリジン(0.036g)と反応させた。反応混合物を氷酢酸(0.031g)でクエンチし、そしてメタノールで希釈した。混合物を蒸発し、そして残留物をC18逆相シリカカラム(Waters Symmetryカラム、5ミクロンのシリカ、直径20mm、長さ100mm)のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル(1%の酢酸を含有)の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をメタノール中の7Mのアンモニア溶液で希釈した。混合物を蒸発し、そしてこのようにして得られた物質を塩化メチレン中に溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、泡状物として53%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)2.02(m,2H),2.1(s,3H),2.22(m,2H),2.6(m,4H),2.9(m,2H),3.51(m,2H),3.6(m,2H),3.66(m,2H),4.1(m,2H),4.25(m,2H),4.73(m,1H),6.13(s,2H),6.59(s,1H),6.9(s,1H),7.7(d,1H),8.36(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 537。
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の分散物;0.6g)を、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(0.78g)のDMF(10ml)中の5℃に冷却された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして15分間撹拌した。5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(国際特許出願WO01/94341;0.9g)を加え、そして混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を水(100ml)中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をpH5に酸性化した。得られた固体を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.1g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.6−1.75(m,2H),1.9−2.0(m,2H),3.5−3.6(m,2H),3.85−3.95(m,2H),4.8(m,1H),6.9(m,1H),7.05(m,1H),8.0(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 265。
7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン
実施例16に記載したものと類似の手順を使用して、7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−クロロ−5−イソプロポキシキナゾリンを、4−アミノ−2,3−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を55%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.55(s,3H),1.56(s,3H),2.1(s,3H),2.59(m,4H),2.89(m,2H),3.51(m,2H),3.67(m,2H),4.24(m,2H),4.85(m,1H),6.13(s,2H),6.57(s,1H),6.85(s,1H),7.71(d,1H),8.41(d,1H),8.66(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 495。
ナゾリン−4−オンを63%の収率で得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.45(s,3H),1.46(s,3H),2.4−3.0(m,10H),4.2(t,2H),4.62(m,1H),6.51(s,1H),6.72(s,1H),7.9(s,1H)。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−5−イソプロポキシキナゾリン
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン(0.2g)を、塩化2−ジメチルアミノアセチル塩酸塩(0.097g)、トリエチルアミン(0.15ml)及び塩化メチレン(5ml)の0℃に冷却された撹拌された混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして2時間撹拌した。塩化2−ジメチルアミノアセチル塩酸塩(0.097g)及びトリエチルアミン(0.057ml)のそれぞれの第2の部分を加え、そして反応物を周囲温度で16時間、一晩撹拌した。塩化メチレン(50ml)を加え、そして反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの9:1の混合物で開始し、そして塩化メチレン、メタノール及びメタノール中の飽和のアンモニア溶液の90:8:2の混合物で終了する増加する極性の溶液の混合物を使用して精製した。このようにして、表題化合物を、泡状物(0.155g)として得た;NMRスペクトル:(CDCl3)1.55(d,6H),2.3(s,6H),2.6(m,4H),2.9(t,2H),3.1(s,2H),3.65(m,4H),4.25(t,2H),4.85(s,1H),6.15(s,2H),6.55(s,1H),6.85(s,1H),7.75(s,1H),8.6(s,1H),9.6(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 572及び574;元素分析:実測値C,55.1;H,6.1;N,16.8;C27H34ClN7O5 0.75H2Oは、C,55.4;H,6.1;N,16.7%を必要とする。
7−(N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシキナゾリン
実施例1に記載したものと同様な手順を使用して、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジン(0.193g)のDMF(2ml)中の溶液を、水素化ナト
リウム(鉱油中の60%の分散物、0.048g)のDMF(2ml)中の撹拌された懸濁液に加え、そして混合物を周囲温度で15分間撹拌した。7−(N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン[国際特許出願WO02/16352(その実施例2内の注記[24];0.38g]のDMF(4ml)中の溶液を加え、そして得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの49:1の混合物を使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体(0.24g)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.29(m,2H),1.45(s,9H),1.8(m,2H),2.04(m,1H),2.83(m,2H),4.0(m,7H),8.12(br s,2H),7.17(br s,1H),7.72(m,2H),8.37(br s,1H),9.37(br s,1H);質量スペクトル:M+H+ 544及び546。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン
トリフルオロ酢酸(1ml)を、7−(N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシキナゾリン(0.253g)の塩化メチレン(10ml)中の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。トルエンを残留物に加え、そして混合物を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー(Isolute SCXカラム)によって、メタノール中の7Mのアンモニア溶液を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体(0.187g)として得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)1.25(m,2H),1.75(d,2H),1.93(m,1H),2.54(m,2H),3.0(d,2H),3.93(s,3H),3.98(d,2H),6.17(s,2H),7.15(s,1H),7.76(s,1H),7.78(s,1H),8.23(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 444及び446。
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[N−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イルメトキシ]−6−メトキシキナゾリン
ジイソプロピルエチルアミン(0.118ml)を、4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(0.15g)、N,N−ジメチルグリシン(0.042g)、ヘキサフルオロリン酸(V)2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(0.154g)及びDMF(3ml)の混合物に加え、そして反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトフィーによって、塩化メチレン及びメタノール中の7Mのアンモニア溶液の100:3の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体(0.051g)として得た。NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11−1.36(m,2H),1.83(d,2H),2.11(m,1H),2.19(s,6H),2.61(t,1H),3.03(m,2H),3.12(d,1H),3.93(s,3H),4.06(m,3H),4.4(d,1H),6.19(br s,2H),7.19(br s,1H),7.78(m,2H),8.39(br s,1H),9.71(br s,1H);質量スペクトル:M+H+ 529及び531。
7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン
7−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン(24g)、1−アセチルピペラジン(21g)、ヨウ化カリウム(18g)及びDMA(500ml)の混合物を撹拌し、そして100℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン(1リットル)及び水(500ml)間に分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物(20:1の混合物から10:1の混合物へ)を溶出剤として使用して精製した。溶媒の蒸発後、このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、白色の固体(26.2g)として得た;融点208−210℃。
ナトリウムヘキサメチルジシラザン(THF中の1Mの溶液、164ml)を、4−クロロ−7−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−5−イソプロポキシキナゾリン(32g)、4−アミノ−5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリジン(15.6g)及びTHF(430ml)の氷冷された混合物に、反応混合物の温度を約3℃に維持しながら、1時間かけて滴下により加えた。添加の終了時に、反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして2.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そして酢酸(9.4ml)及び水(250ml)の混合物を加えた。混合物を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び水間に分配し、水相の塩基性度を3Nの塩酸水溶液の添加によって7.5に調節した。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレンで3回抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた固体を酢酸エチルで摩砕した。このようにして、4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−5−イソプロポキシキナゾリンを、白色の固体(38g)として得た;質量スペクトル:M+H+ 525及び527。
から20:1混合物へ)を溶出剤として使用して精製した。このようにして、7−(2−クロロエトキシ)−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリンを、白色の固体(37.1g)として得た;質量スペクトル:M+H+ 437及び439。
Claims (22)
- 以下の式I:
mは、0、1、2又は3であり;
同一又は別個であることができるそれぞれのR1基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
Q1−X1−
の基から選択され、ここにおいてX1は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、或いは(R1)mは、(1−3C)アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され又は分離されず、ここにおいてR5は、水素又は(1−8C)アルキルであるか、或いは挿入された基がN(R5)である場合、R5は、更に(2−6C)アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端のCH2=又はHC≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、又はCO及びN(R6)COから選択され、ここにおいてR6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X3−Q3
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX3は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び(1−3C)アルキレンジオキシから、又は以下の式:
−X4−R8
の基、ここでX4は、直接結合であるか又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C
)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルである、から、又は以下の式:
−X5−Q4
の基、ここでX5は、直接結合であるか、又はO、N(R10)及びCOから選択され、ここにおいてR10は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらは、ハロゲノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない、
から選択される同一又は別個であることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nは、0、1、2又は3であり;そして
同一又は別個であることができるそれぞれのR3基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式:
−X6−R11
の基、ここにおいてX6は、直接結合であるか、又はO及びN(R12)から選択され、ここにおいてR12は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてR11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである、から、又は以下の式:
−X7−Q5
の基、ここにおいてX7は、直接結合であるか又はO、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S及びN(R13)C(R13)2から選択され、ここにおいてR13は、水素又は(1−8C)アルキルであり、そしてQ5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、これらはハロゲノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル及び(1−6C)アルコキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてQ5内のい
ずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有しない、から選択される]
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。 - ZがNHである、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- mが1であり、そしてR1基が5−、6−又は7−位に位置するか、或いはmが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位又は6−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−3−エニルオキシ、ペンタ−4−エニルオキシ、ヘキサ−5−エニルオキシ、ブタ−3−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、3−イミダゾール−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、ピリド−2−イルメトキシ、ピリド−3−イルメトキシ、ピリド−4−イルメトキシ、2−ピリド−2−イルエトキシ、2−ピリド−3−イルエトキシ、2−ピリド−4−イルエトキシ、3−ピリド−2−イルプロポキシ、3−ピリド−3−イルプロポキシ、3−ピリド−4−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ 3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ブトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピロリジン−1−イルブチルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピロリジン−2−イルメチルアミノ、2−ピロリジン−2−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−2−イルプロピルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、4−モルホリノブチルアミノ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチルアミノ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピルアミノ、2−ピペリジノエチルアミノ、3−ピペリジノプロピルアミノ、4−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−3−イルエチルアミノ、ピペリジン−4−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−4−
イルエチルアミノ、2−ホモピペリジン−1−イルエチルアミノ、3−ホモピペリジン−1−イルプロピルアミノ、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピペラジン−1−イルブチルアミノ、2−ホモピペラジン−1−イルエチルアミノ又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてR1がビニル又はエチニル基である場合、R1置換基は、末端のCH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式:
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(Me)COであり、そしてQ2は、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、3−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピペラジン−1−イルエチル又は3−ピペラジン−1−イルプロピルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の8個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる1若し
くは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - mが1であり、そしてR1基が5−位に位置するか、或いはmが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - mが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位に位置し、そして5−位のR1基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ
、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして7−位のR1基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1又は2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。 - nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- Zが、O又はNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−、6−又は7−位に位置し、或いはmが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位又は6−及び7−位に位置し、そしてそれぞれのR1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−3−エニルオキシ、ペンタ−4−エニルオキシ、ヘキサ−5−エニルオキシ、ブタ−3−イニルオキシ、ペンタ−4−イニルオキシ、ヘキサ−5−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−イミダゾール−1−イルエトキシ、3−イミダゾール−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロポ
キシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、ピリド−2−イルメトキシ、ピリド−3−イルメトキシ、ピリド−4−イルメトキシ、2−ピリド−2−イルエトキシ、2−ピリド−3−イルエトキシ、2−ピリド−4−イルエトキシ、3−ピリド−2−イルプロポキシ、3−ピリド−3−イルプロポキシ、3−ピリド−4−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ 3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ブトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピロリジン−1−イルブチルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピロリジン−2−イルメチルアミノ、2−ピロリジン−2−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−2−イルプロピルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、4−モルホリノブチルアミノ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチルアミノ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピルアミノ、2−ピペリジノエチルアミノ、3−ピペリジノプロピルアミノ、4−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−3−イルエチルアミノ、ピペリジン−4−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−4−イルエチルアミノ、2−ホモピペリジン−1−イルエチルアミノ、3−ホモピペリジン−1−イルプロピルアミノ、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロピルアミノ、4−ピペラジン−1−イルブチルアミノ、2−ホモピペラジン−1−イルエチルアミノ又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてR1がビニル又はエチニル基である場合、R1置換基は、末端のCH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式:
Q2−X2−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてX2は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(Me)COであり、そしてQ2は、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、3−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブ
チル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、シアノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピペラジン−1−イルエチル又は3−ピペラジン−1−イルプロピルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の8個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が6−メトキシ基であり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、3−
(N−メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ、2−クロロエトキシ、3−クロロプロポキシ、4−クロロブトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、3−ピリジルメトキシ及び2−シアノピリド−4−イルメトキシから選択され;そして
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして同一又は別個であることができるR1基が、5−及び7−位に位置し、そして5−位のR1基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして7−位のR1基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、4−ピロリジン−1−イルブトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、4−モルホリノブトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、4−ピペリジノブトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジ
ン−1−イルエトキシ及び3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてR1置換基内のピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル又はホモピペラジン−1−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、2−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりN−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが1であり、そしてR1基が5−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、N−メチルピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、3−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−3−イルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、N−メチルピペリジン−4−イルオキシ、N−アリルピペリジン−4−イルオキシ、N−プロパ−2−イニルピペリジン−4−イルオキシ、N−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、N−メチルスルホニルピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、N−メチルピペリジン−4−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはmが2であり、そして第1のR1基が、5−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第2のR1基が、7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−(N−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、3−(N−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)エトキシ、3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジン−
1−イル)プロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、4−ピペラジン−1−イルブトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、4−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)ブトキシ、2−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ、2−クロロエトキシ、3−クロロプロポキシ、4−クロロブトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニルプロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、3−ピリジルメトキシ及び2−シアノピリド−4−イルメトキシから選択され;
nが0であるか、又はnが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−又は6−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が、7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ、3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ、2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、3−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−4−イルオキシから選択され、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ及び2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - ZがNHであり;
mが2であり、そして第1のR1基が5−イソプロポキシであり、そして第2のR1基が7−位に位置し、そして2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ及び2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシから選択され;そして
nが1であり、そしてR3基が、2,3−メチレンジオキシピリジン−4−イル基の5−位に位置し、そしてクロロ基である;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - 4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−[3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キナゾリ
ン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[3−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−6−メトキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−{3−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}キナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−6−メトキシ−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン;
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - 7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[(3RS,4SR)−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル]エトキシ}−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−[3−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(2−モルホリノエトキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン;
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - 7−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−5−イソプロポキシキナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−ピペリジノエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプロポキシ−7−[2−(4−プロパ−2−イニルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン、
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−5−イソプ
ロポキシ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン及び
4−(5−クロロ−2,3−メチレンジオキシピリド−4−イルアミノ)−7−{2−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−5−イソプロポキシキナゾリン;
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。 - 以下の(a)〜(g)を含んでなる、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法:
(a)Zが、O、S又はN(R2)基である式Iの化合物の製造のための、以下の式II:
のキナゾリンの、以下の式III:
の化合物との反応であって、その後存在するいずれもの保護基が慣用的な手段で除去される反応;
(b)少なくとも一つのR1基が以下の式:
Q1−X1−
[式中、Q1は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基であるか、或いは所望により置換された又は置換されていないアルキル基であり、そしてX1は、酸素原子である]
の基である式Iの化合物の製造のための、以下の式V:
のキナゾリンの、適当なアルコールとのカップリングであって、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去されるカップリング;
(c)R1基が、(1−6C)アルコキシ又は置換された(1−6C)アルコキシ基或いは(1−6C)アルキルアミノ又は置換された(1−6C)アルキルアミノ基を含有する式Iの化合物の製造のための、以下の式VI:
のキナゾリン誘導体の、適宜にアルコール又はアミンとの反応であって、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去される反応;
(d)R1が、アミノ置換(1−6C)アルコキシ基である式Iの化合物の製造のための、R1が、ハロゲノ置換(1−6C)アルコキシ基である式Iの化合物の、窒素含有ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応;
(e)R1が、アミノ−ヒドロキシ二置換(1−6C)アルコキシ基である式Iの化合物の製造のための、R1基がエポキシ置換(1−6C)アルコキシ基を含有する式Iの化合物の、ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応;
(f)Zが、SO又はSO2基である式Iの化合物の製造のための、ZがS基である式Iの化合物の酸化;或いは
(g)R1基が、N−アシル化複素環基を含有する式Iの化合物の製造のための、R1基が、非置換のNH基を有する複素環基を含有する式Iのキナゾリン誘導体のアシル化;
であって、そして式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩を必要とする場合、これは、前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応によって、慣用的な手順を使用して得ることができる、前記方法。 - 請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的
に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。 - 療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 固形腫瘍性疾病の抑制及び/又は治療における抗侵襲剤としての使用のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 固形腫瘍性疾病の抑制及び/又は治療によって、そのような治療を必要とする温血動物における抗侵襲効果を生じるための方法であって、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02292736 | 2002-11-04 | ||
EP03290900 | 2003-04-10 | ||
PCT/GB2003/004703 WO2004041829A1 (en) | 2002-11-04 | 2003-10-29 | Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010167576A Division JP2010270143A (ja) | 2002-11-04 | 2010-07-26 | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006506463A true JP2006506463A (ja) | 2006-02-23 |
JP2006506463A5 JP2006506463A5 (ja) | 2006-11-02 |
JP4593464B2 JP4593464B2 (ja) | 2010-12-08 |
Family
ID=32313852
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005502127A Expired - Fee Related JP4593464B2 (ja) | 2002-11-04 | 2003-10-29 | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
JP2010167576A Pending JP2010270143A (ja) | 2002-11-04 | 2010-07-26 | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010167576A Pending JP2010270143A (ja) | 2002-11-04 | 2010-07-26 | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7462623B2 (ja) |
EP (1) | EP1562955B1 (ja) |
JP (2) | JP4593464B2 (ja) |
KR (1) | KR101089462B1 (ja) |
AR (1) | AR041884A1 (ja) |
AT (1) | ATE387451T1 (ja) |
AU (1) | AU2003278383B2 (ja) |
BR (1) | BR0315756A (ja) |
CA (1) | CA2503371C (ja) |
CO (1) | CO5560578A2 (ja) |
CY (1) | CY1108061T1 (ja) |
DE (1) | DE60319410T2 (ja) |
DK (1) | DK1562955T3 (ja) |
EG (1) | EG24957A (ja) |
ES (1) | ES2300619T3 (ja) |
HK (1) | HK1079195A1 (ja) |
IL (1) | IL168013A (ja) |
IS (1) | IS2568B (ja) |
MX (1) | MXPA05004858A (ja) |
MY (1) | MY137835A (ja) |
NO (1) | NO331951B1 (ja) |
NZ (1) | NZ539408A (ja) |
PL (1) | PL215161B1 (ja) |
PT (1) | PT1562955E (ja) |
RU (1) | RU2350618C2 (ja) |
SI (1) | SI1562955T1 (ja) |
TW (1) | TWI320786B (ja) |
WO (1) | WO2004041829A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014534975A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-25 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | アミノキナゾリン誘導体及びそれらの塩並びに使用方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
SI2392564T1 (sl) | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0427697D0 (en) * | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
WO2009068906A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172 |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
HUE045810T2 (hu) | 2010-09-27 | 2020-01-28 | Exelixis Inc | MET és VEGF kettõs inhibitorai kasztrációrezisztens prosztatarák és oszteoblasztos csontáttétek kezelésére |
JP6740354B2 (ja) | 2015-10-05 | 2020-08-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク | オートファジーの流れ及びホスホリパーゼd及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
WO2020055755A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06336481A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-12-06 | Zeneca Ltd | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 |
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
JPH11508906A (ja) * | 1995-07-13 | 1999-08-03 | グラクソ、グループ、リミテッド | 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2001094341A1 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-13 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours |
WO2002016352A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002085895A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO1997034876A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-25 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6809097B1 (en) * | 1996-09-25 | 2004-10-26 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
ES2289791T3 (es) | 1997-08-22 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. |
UA72749C2 (en) | 1998-09-29 | 2005-04-15 | White Holdings Corp | Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them |
ATE294796T1 (de) * | 1998-10-08 | 2005-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
CZ303692B6 (cs) * | 1999-02-10 | 2013-03-13 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze |
EP1218356A1 (en) | 1999-09-21 | 2002-07-03 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
IL149034A0 (en) | 1999-11-05 | 2002-11-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE300303T1 (de) | 2000-03-06 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
KR100858069B1 (ko) | 2000-04-07 | 2008-09-22 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 화합물류 |
AU2001279938B2 (en) | 2000-08-09 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity |
BR0113056A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto |
US6887874B2 (en) * | 2000-08-09 | 2005-05-03 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds |
WO2002030926A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU2001292138A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
EP1332141A1 (en) | 2000-10-25 | 2003-08-06 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP4326328B2 (ja) | 2001-07-16 | 2009-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用 |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
WO2003047582A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
US7268230B2 (en) * | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2004004732A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
JP2006502132A (ja) | 2002-08-09 | 2006-01-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の治療における血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害薬zd6474と放射線療法との併用 |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
CA2514227C (en) | 2003-02-13 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | Combination therapy of zd6474 with 5-fu or/and cpt-11 |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
-
2003
- 2003-10-29 EP EP03769689A patent/EP1562955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 BR BR0315756-3A patent/BR0315756A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 WO PCT/GB2003/004703 patent/WO2004041829A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-29 PT PT03769689T patent/PT1562955E/pt unknown
- 2003-10-29 ES ES03769689T patent/ES2300619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 PL PL376255A patent/PL215161B1/pl unknown
- 2003-10-29 AU AU2003278383A patent/AU2003278383B2/en not_active Ceased
- 2003-10-29 DE DE60319410T patent/DE60319410T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 MX MXPA05004858A patent/MXPA05004858A/es active IP Right Grant
- 2003-10-29 KR KR1020057007855A patent/KR101089462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 DK DK03769689T patent/DK1562955T3/da active
- 2003-10-29 RU RU2005117337/04A patent/RU2350618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 NZ NZ539408A patent/NZ539408A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 SI SI200331192T patent/SI1562955T1/sl unknown
- 2003-10-29 JP JP2005502127A patent/JP4593464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 AT AT03769689T patent/ATE387451T1/de active
- 2003-10-29 US US10/533,931 patent/US7462623B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 CA CA2503371A patent/CA2503371C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 TW TW092130284A patent/TWI320786B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 MY MYPI20034197A patent/MY137835A/en unknown
- 2003-11-04 AR ARP030104036A patent/AR041884A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-13 IL IL168013A patent/IL168013A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 NO NO20051900A patent/NO331951B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-04-30 EG EGNA2005000178 patent/EG24957A/xx active
- 2005-05-03 CO CO05042313A patent/CO5560578A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-19 IS IS7849A patent/IS2568B/is unknown
- 2005-12-05 HK HK05111075A patent/HK1079195A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100460T patent/CY1108061T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-26 JP JP2010167576A patent/JP2010270143A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
JPH06336481A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-12-06 | Zeneca Ltd | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 |
JPH11508906A (ja) * | 1995-07-13 | 1999-08-03 | グラクソ、グループ、リミテッド | 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2001094341A1 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-13 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours |
WO2002016352A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002085895A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014534975A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-25 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | アミノキナゾリン誘導体及びそれらの塩並びに使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7049438B2 (en) | Quinazoline derivatives for treatment of tumours | |
US6849625B2 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
US7173135B2 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as MEK inhibitors | |
US7115615B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
JP2010270143A (ja) | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
US7141577B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
US20040063733A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
US20070191346A1 (en) | 3-Cyano-quinoline derivatives | |
US6939866B2 (en) | Quinazoline derivatives | |
WO2004056812A1 (en) | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents | |
WO2004108711A1 (en) | Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
WO2004069250A1 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
WO2004108704A1 (en) | Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
WO2004081000A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
WO2004108703A1 (en) | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
WO2004108707A1 (en) | Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
WO2004056801A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
WO2004069249A1 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
WO2004108710A1 (en) | 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
WO2004069827A1 (en) | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060912 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100426 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100520 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100527 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100625 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100726 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100817 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100915 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130924 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |