TWI320786B - Quinazoline derivatives and uses of the same - Google Patents

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Description

/〇〇 玖、發明說明： 【技術領域】 本發明㈣於特定的新射料衍生物或其在醫藥上可 接党之鹽類，其具有抗腫瘤活性及因此有用於治療人體或 動物體之方法。本發明也關於製造該啥㈣衍生物之方 法；含有彼等之醫藥組合物及彼等在醫療法中的用途，例 如在製把用於預防或治療在㉟血動物中（如人類）的固體腫 瘤疾病之藥劑的用途。 【先前技術】 許多目前用於細胞增殖疾病（如牛皮癬及癌症）之治療攝 取法係利用抑制DNA合成之化合物。這些化合物通常對細 胞具有t性，但是其毒性效應對快速分裂的細胞（如腫瘤細 胞）可能有利。抗腫瘤劑的替代法（以除了抑制DNA之外的 機制起作用）具有展現增強作用選擇性的潛效性。 在最近已發現以部份細胞的DN A轉變成致癌基因的事實 使細胞可能成為癌性細胞，即基因在活化時造成惡性腫瘤 細胞的形成（布德蕭（Bradshaw), Mutagenesis 1986丄91)。 許多這些致癌基因引起的肽的產生，其係生長因子之受 體°生長因子受體複合物的活化作用接著造成增加細胞的 增殖作用。已知例如許多致癌基因編碼之酪胺酸激酶酵素 及特疋的生長因子受體也係酪胺酸激酶酵素（亞登（Yarden) 等人之 1988，红，443 ;拉森（Larsen)等人 的第 13 章之 Aim^Reports in Med. Chem 1 989)。經媒認的 第一組路胺酸激酶源自於這些病毒致癌基因（例如，
O:\88\88750.DOC PP60 Src路胺酸激酶（其係另外已知的v_src》及對應於正常 細胞令的赂胺酸激酶（例如，pp6〇c-Src路胺酸激酶（其係另外 已知的c-Src))。 受體酪胺酸激酶在傳遞引發細胞複製的生化信號時具有 重要性。彼等係跨越細胞薄膜的大酵素及具有生長因子的 、·田胞外結合區域之大酵素，如表皮生長因子（EGF)及具有作 為激酶功忐的細胞内部位，使蛋白質中的酪胺酸胺基酸磷 酉文化及因此影響細胞增殖。已知各種以結合不同的受體酪 胺酸激酶之生長因子家族為基礎的受體酪胺酸激酶的分類 (威爾克斯（Wilks)， Advances in Cancer Research. 199H〇,43-73)。分類包括含有EGF家族的受體酪胺酸激酶 的第I類受體酪胺酸激酶（如EGF、TGFa、Neu和erbB受體）、 含有胰島素家族的受體酪胺酸激酶的第π類受體酪胺酸激 酶（如騰島素及IGF 1受體和與胰島素有關的受體（irR))及含 有以血小板衍生之生長因子（PDGF)家族的受體酪胺酸激酶 的第III類受體酪胺酸激酶（如PDGFa、PDGFjS和菌落刺激因 子1(CSF1)受體）。 也已知特定的酪胺酸激酶屬於在細胞内找出下落及涉及 生化信號傳遞的非受體酪胺酸激酶分類，如那些影響腫瘤 細胞運動、散播和侵入及接著惡性腫瘤的生長（烏爾瑞許 (Ullrich)等人之Cell. 1990,61,203-212 ；波林（Bolen)等人之 FASEB J.. 1992，i，3403-3409 ;布瑞克爾（Brickell)等人之 Critical Reviews in Oncogenesis, 1992，1_，401-40ό ;波爾林 (Bohlen)等人之 Oncogene, 1993，反，2025-203 1 ;寇特奈莒
O：>88\88750.DOC 1320786 (Courtneidge)等人之 Semin. Cancer Biol.. 1994,5,239-246 ； 勞芬伯格（Lauffenburger)箅人之 Cell. 1 996，M，359-369 ;漢 克斯（Hanks)等人之 BioEssavs. 1996，12_，137-145 ;帕森 (Parsons)等人之 Current Opinion in Cell Biology. 1997，£，187-192 ;布朗（Brown)等人之 Biochimica et Biophysica Acta· 1996,1287, 121-149 及薛拉普芬 (Schlaepfer)等人之 Progress in Biophysics and Molecular Biol〇gy，1999,21，435-478)。已知各種非受體酪胺酸激酶的 分類，包括Src家族（如Src、Lyn和Yes酪胺酸激酶）、Abl家 族（如Abl和Arg)及Jak家族（如Jak 1和Tyk 2)。 已知Src家族的非受體酪胺酸激酶在正常的細胞中受到 高度的調節及在沒有細胞外刺激物的存在下維持無活性組 態。但是在常見的人類癌症中時常使某些Src家族成員（例 如，c-Src酪胺酸激酶）明顯活化（當與正常細胞比較時），如 腸月癌’例如’結腸、直腸及胃癌（卡特懷特（Cartwright) 等人之 gl.QC. Natl. Acad. Sci. USA. 1990,87,558-562及 If (Mao)等人之 pncogene, 1 997，JJ_，3083-3090)及乳癌（牧塞斯 瓦密（Muthuswamy)等人之 Oncogene· 1995,11,1801-1810)。 也曾在其它常見的人類癌症中找出Src家族的非受體酪胺 酸激酶，如非小細胞肺癌（NSCLCs)(包括肺腺瘤和肺鱗狀細 胞癌）（馬茹瑞可（Mazurenko)等人之 European Journal of C_ancer, 1992,2_§_，372-7)、膀脱癌（伐尼（Fanning)等人之 Cancer Research, 1 992，公_，1457-62)、食道癌（傑可瓦斯奇 (Jankowski)等人之迦，1992, U，l〇33-8)、攝護腺癌、乳巢
O:\Sg\88750.DOC 1320786 癌（威納（Wiener)等人之 Clin. Cancer Research 1999,5,2164-70) 及胰臟癌（陸茲（Lutz)等人之 Biochem. and Biophvs. Res. -0ΓηΓη·? i998,2^·，503-8)。因為以更多的人類腫瘤組織應試 Src豕族的非受體酪胺酸激酶，故預期建立其廣泛的感染 性。 進一步已知c-Src非受體酪胺酸激酶的主要角色係經由與 許多細胞漿蛋白（包括例如聚集黏附激酶和椿蛋白）之交互 作用調節聚合黏附複合物之組合。此外，將c_Src與調節加 速細胞運動的肌動蛋白細胞骨架之信號途徑連結。同樣以 c-Src、c-Yes及c-Fyn非受體酪胺酸激酶在以整合素介入之 信號及分裂鈣黏附蛋白-依賴型細胞-細胞接合中扮演重要 的角色（歐威（Owens)等人之 Molecular Bir>〗r>gv 〇f r 户 11, 2000，ϋ，51-64 及克林侯芬（Klinghoffer)等人之 EMBO torna1，1999，ϋ，2459-2471)。細胞運動係使區域化腫瘤經 由散播階段進入血流中、侵入其它組織及引發惡性腫瘤生 長所必然需要的。例如，自區域化進展成散播型侵入的惡 性疾病之結腸腫瘤與C-Src非受體酪胺酸激酶活性有關連 (布頓（Brunton)等人之 Oncogene. 1997，M，283-293 ;芬闕姆 (Fincham)等人之迎1BO J，1998，ϋ，8 1-92及維畢克（Verbeek) 等人之gxp· Cell Research 1 999.248.53 1-537) 〇 因此，已認知這些非受體酪胺酸激酶的抑制作用應該具 有作為腫瘤細胞運動的選擇性抑制劑及作為哺乳類癌細胞 散播及侵入的選擇性抑制劑之價值，造成抑制惡性腫瘤的 生長。特定言之，這些非受體酪胺酸激酶之抑制劑具有作 O:\88\88750.DOC -9- 1320786 為用於抑制及/或治療固體腫瘤疾病之抗侵入劑的價值。 吾等目前已發現令人驚訝的是特定的喳唑啉衍生物具有 效的抗腫瘤活性。不想暗示本發明所揭示之化合物只因為 對單一生物過程的效應而具有醫藥活性，但是咸信化合物 係以抑制一或多種涉及造成惡化之腫瘤細胞侵入及移動能 力的信號轉導步驟的非受體酪胺酸特異性蛋白激酶的方式 提供抗腫瘤效應。特定言之，咸信本發明的化合物係以抑 制Src家族的非受體酪胺酸激酶的方式提供抗腫瘤效應，例 如’以一或多種c-Src、c-Yes及c-Fyn之抑制作用。 也已知c-Src非受體酪胺酸激酶酵素涉及控制以破骨細胞 驅動之骨吸回作用（索瑞安納（Soriano)等人之19915 赵，69 3-702，玻易希（Boyce)等人之 J. Clin. Invest.. 1992,90 1622-1627 ;游尼達（Y〇neda)等人之 J· Clin. Τη …t 1993,91, 2791-2795及密斯貝許（Missbach)等人之 Bone. 1999,24,437- 49)。c-Src非受體酪胺酸激酶酵素之抑制劑因此具有預防及 治療骨疾病之價值，如骨質疏鬆症、柏哲德氏 病、惡性的骨疾病及以腫瘤誘發之高血鈣症。 【發明内容】 本發明的化合物也有用於抑制源自各種未惡化疾病的未 受控制之細胞增殖作用，如發炎性疾病(例如，類風渴性關 節炎及發炎性腸道疾病）、纖維化疾病（例如，肝硬化及肺纖 維化）、腎絲球體腎炎、多發性硬化症' 牛皮癖、皮膚的高 敏感性反應、血管疾病(例如’動脈粥樣硬化症及再狹： 症)、過敏性氣喘、膜島素依賴型糖尿病、糖尿病視網膜病 O:\58\88750.DOC -10- ^20786 變及糖尿病腎病變。 本發明的化合物通常具有效的抗Src家族的非受體酪胺 酸激酶之抑制活性，例如，以c-Src及/或c-Yes之抑制作用， 雖然對其它的酪胺酸激酶酵素（如受體酪胺酸激酶，例如， EGF受體酪胺酸激酶及/*VE(}F受體酪胺酸激酶）具有較無 效的抑制活性。 而且，本發明特定的化合物實質上具有比抗VEGF受體酪 胺酸激酶更好的抗Src家族的非受體酪胺酸激酶（例如， d及/或c_Yes)效力。這些化合物具有充份的抗加家族的 非文體酪胺酸激酶（例如，之效力，並可以 使用充份抑制例如，e如及心而之劑量，雖然證明其 具有較低的抗VEGF受體路胺酸激酶活性。最好使vegf受 體酷胺酸激酶抑制活性減至最低，因為已發現—些具有活 f的化口物在例如以人類ether_a_g〇_g〇相關基因（hERG)編 碼之卸通道檢定中當作麵诵首
Tk阻斷劑。這些活性可在活體 内引起心電圖（ECG)改變。 3將不又疋義的抗癌 -，「T网叼酋聚活便用，j 者可以包含除了本發明的喹唑 坌坐啉何生物之外慣用的手術i 照射療法或化療法。熟知幾车 乎所有的樂物會在人體中代言 成某種程度，通常成為更可軻 戈- 工易乂賢刀泌的低脂質可溶七 化合物。在肝細胞的内質網（ ,^ a ^ ^ 句質化作用時形成微粒體 中發現^樂物代_素。肝係藥物代謝^要位置，因 為肝細麟細胞）包括特別高濃㈣ 素P450係在肝微粒體t發現 通醉京A胞色 見的R功酵切族。6種特殊的
O:\S8\88750.DOC -11 - P450同功酵去刍主丄 P450 1A? :、 °p份常使用的藥物之代謝作用，即 p45〇偷 扣6、紐3A4。如果以細胞色素 P450 3A4(以下係 CYp , a. ., ^ A4)代謝一或多種結合藥物的組份 ’ ’、、’〜化療法可能有問題。這種組份 ==以係該同功酵素的誘發劑或抑制劑。這種效 〜五广a結合醫療法的其它組份的藥物動力學。 〇等也實本發明特定的化合物具有較不傾向以這些P450 :工力料（特別係以CYP3A4)代謝的優勢特性。因此·;有可 、★门的文王f生奴予結合抗癌症醫療法的這些化合物。 吾等進—步證實本發明特定的化合物具有雙重優勢，苴 中彼等具有低的抗VEGF受體路胺酸激酶活性及彼等展: 較低或沒有任何以P45〇同功酵素(如CYp，代謝的傾向。 在國際專利中請案w〇 〇1/94341說明在治療癌症時有用 的峻。坐琳衍生物範圍。據稱化合物具有抗如家族的非受體 絡胺酸激酶之抑制活性。在揭示内容中有特定的經5·取代 :喳唑啉衍生物，包括特定的經5_取代之4_(2,3_亞甲二氧基 苯胺基)喳唑啉。在揭示内容中沒有任何4·(2,3亞甲二氧基 吡啶-4-基胺基）喹唑啉衍生物。 在國際專利申請案W0 02/16352說明在治療癌症時有用 的4-(2,3-亞甲二氧基苯胺基）喳唑啉衍生物範圍。據稱化合 物具有抗Six家族的非受體路胺酸激酶之抑制活性。在揭示 内容中沒有任何M2’3_亞甲二氧基吨咬_4•基胺基）唆。圭啉 衍生物。 【實施方法】
O:\S8\887SO.DOC .12- 1320786 根據本發明的觀點，其係提供式i之喳唑啉衍生物
其中Z係0、S、SO、S02、N(R2)或C(R2)2基，其中每一個 R2基可以相同或不相同，其係氩或（1-8C)烷基， m係0、1、2或3 ; 每一個R1基可以相同或不相同，其係選自鹵基、三氟曱 基、氰基、異氰基、硝基、羥基、髄基、胺基、甲醯基、 羧基、胺曱醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基' (1-6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、ii-(l-6C)烷 基胺曱醯基、ϋ，ϋ-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯基胺基、K1-6C)烷基 -(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、Ii-(1-6C)烷基 -(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)烷醯基胺基、R-(1-6C)烷基 -(3-6C)烷醯基胺基、E-U-6C)烷基胺磺醯基、二-[U-6C) 烷基]胺磺醯基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺基及E-(1-6C)烷基 -(1-6C)鏈烷磺醯基胺基，或選自下式之基： O:\88\88750.DOC -13- 1320786 Q'-X1- 其中 x1 係直鍵或選自 o、s、so、so2、n(r4)、co、ch(or4)、 CON(R4)> N(R4)CO' S02N(R4)> N(r4)S〇2> OC(R4)2' SC(R4)2 及n(r4)c(r4)2 ’其中R4係氫或（1-8C)烷基，及Qi係芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基_(i-6C)烷基、雜芳基、雜 ^•基-(1-6C)院基、雜環基或雜環基_(kc)烧基，或 (1-3C)伸烷二氧基，及 其中將在R1取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的碳 原子視需要以選自 Ο、S、SO、S02、N(R5)、CO、CH(OR5)、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S〇2、CH=CH及 CsC 之基插.入鏈中的方式分開，其中R5係氫或（1_8C)烷基，或在 插入之基係N(R5)時，則R5也可以係（2-6C)烷醯基，及 其中在R1取代基内的任何CH2=CH-或HC三C-基視需要在 末端CHf或HCs位置上攜帶選自鹵基、羧基、胺甲醯基、 (1-6C)烷氧基羰基、士（kc)烷基胺曱醯基、么狂_二_[(卜6C) 烷基]胺曱醯基、胺基_(1_6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷 基及二-[(1-6C)烷基]胺基_(i_6C)烷基，或選自下式之基的 取代基： q2-x2- 其中X2係直鍵或選自CO及N(R6)CO，其中R6係氫或（1-8C) 烷基’及Q2係芳基、芳基_(1_6C)烷基'雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烷基、雜環基或雜環基_(1_6C)烷基，及 其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一個 O:\88\88750.DOC -14· 1320786 該CH2或CH3基上攜帶一或多個鹵基或（1-8C)烷基取代基或 選自羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、氧基、硫代、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C) 烷氧基羰基、Ii-(i-6C)烷基胺甲醯基、Ε，ίί-二[(1-6C)烷基] 胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯基 胺基、E-C1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、Ii-(1-6C)烷基胺磺 醯基、二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺 基及K-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基胺基，或選自下式之 基的取代基： -x3-q3 其中 X3 係直鏈或選自 0、S、S0、S〇2、N(R7)、CO、CH(OR7)、 CON(R7)、N(R7)CO、S02N(R7)' N(R7)S02、C(R7)20、C(R7)2S 及N(R7)C(R7)2，其中R7係氫或（1_8C)烷基，及Q3係芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3_7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基_(i_6C)烷基、雜芳基、雜 芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基_(i_6C)烷基，及 其中在R1取代基内的任何芳基、雜芳基或雜環基視需要 攜帶1、2或3個可以相同或不相同的取代基，其係選自鹵 基、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺曱醯 基、（1-8C)烧基、（2-8C)烯基、（2_8C)炔基、（1_6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、（1_6C)烷硫基、（1_6C)烷基 亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（uc)烷胺基、二_[(i_6c) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、过_(丨_6(：)烷基胺甲醯基、 O:\88\88750.DOC -15· 1320786 二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烧醯基、（2-6C)烧酿 氧基、（2-6C)烷醯基胺基、E-U-6C)烷基-(2-6C)炫醯基胺 基、K_(1-6C)烷基胺磺醯基、二-[(丨-60)烷基]胺磺隨 基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺基、^-(UC)烷基-(丨·60)鏈烷磺醯 基胺基及（1-3C)伸烷二氧基，或選自下式之基： -X4-R8 其中X4係直鍵或選自〇及N(R9)，其中R9係氫或（1-8C)烷 基，及R8係齒基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰胺基 -(1-6€)炫*基，或來自下式之基： -X5-Q4 其中X5係直鍵或選自〇、N(R10)及CO,其中R10係氫或（1_8C) 烷基’及Q4係芳基、芳基-(1_6C)烷基、雜芳基、雜芳基_(1_6C) 烷基、雜環基或雜環基_(1_6C)烷基，其視需要攜帶1或2個 可以相同或不相同的取代基，其係選自鹵基、（1_8C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基，及 其中在R1取代基内的任何雜環基視需要攜帶丨或2個氧基 或硫代取代基； η係0、1、2或3 ;及 每一個R3基可以相同或不相同，其係選自鹵基、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、 烧基、（2·8〇烯基、（2_8C)快基、（1_6C成氧基、（2_6c)稀
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氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基羰基、E-G-6C)烷基胺曱醯基、二-[(卜6C) 烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯基胺基、H-(1_6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯 基胺基、E-(1-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺 基、(1-6C)烧基- (3-6C)烧酿基胺基、(1-6C)烧基胺項酿 基、二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基' (1-6C)鏈烷磺醯基胺基 及K1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基胺基，或選自下式之基： -X6-Rn 其中Χό係直鍵或選自〇及N(R12)，其中R12係氫或（1-8C)烷 基，及R11係鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基，或 來自下式之基：
-x7-q5 其中 X7係直鍵或選自 o、s、so、so2、n(r13)、co、ch(or13)、 CON(R13)、N(R13)CO、S02N(R13)、N(R13)S02、C(R13)2〇、 (：(尺13)28及叫1113)(：(1113)2，其中R13 係氫或（1-8C)烷基，及 Q5 係芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、 雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視需要攜帶1或2個可以相 同或不相同的取代基，其係選自鹵基、（1 -8 C)烧基、（2-8 C) 稀基、（2-8C)炔基及（1-6C)跪氧基，及在Q5内的任何雜環基 可視需要攜帶1或2個氧基或硫代取代基； O:\88\88750.DOC -17- 1320786 或其在醫藥上可接受之鹽。 根據本發明進一步的觀點，其係提供如以上定義之式I之 峻嗤琳衍生物 其中 Z係 0、S、SO、S02、CH2或 NH ; m係0、1、2或 3; 每一個R1基可以相同或不相同，其係選自鹵基、三氟甲 基、氰基、異氰基、硝基、羥基、辄基、胺基、甲醯基、 羧基、胺曱醯基、（1-6C)烷基、（2-8〇烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6〇炔氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、K1-6C)烷 基胺曱醯基、ILK-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯 基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺基、过_(i_6C)烷基-(2-6C) 烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、ii-(l-6C)烷基-(3-6C)烯醯 基胺基、（3-6C)炔醯基胺基、ii-(l-6C)烷基-(3-6C)烷醯基胺 基、K-(1-6C)烷基胺磺醯基、二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺基及ii-(l-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯 基胺基，或選自下式之基： Q'-X1- 其中 X1係直鍵或選自 0、S、SO、S02、N(R4)、CO、CH(0R4)、 C0N(R4)、N(R4)C0' S02N(R4)' N(R4)S02、OC(R4)2' SC(R4)2 及N(R4)C(R4)2，其中R4係氫或（1-6C)烷基，及Q1係芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基 '雜 O:\88tfe750.DOC -18- 1320786 芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基_(1_6(：)烷基，或（Ri)ms (1-3C)伸烷二氧基，及 其中將在R1取代基内的任何（2_6C)伸烷基鏈中鄰接的碳 原子視需要以選自 0、S、SO、S02、N(R5) ' CO、CH(OR5)、
CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、n(R5)S02、CH=CH及 C=C 之基插入鏈中的方式分開，其中R5係氫或〇_6C)烷基，或在 插入之基係N(R5)時，則R5也可以係（2_6C)烷醯基，及
其中在R1取代基内的任何CH2 = CH-或HC = C-基視需要在 末端CH2=或HCs位置上攜帶選自鹵基、羧基、胺甲醯基、 (1-6〇烷氧基羰基、士（1_6〇烷基胺曱醯基、过，过-二-[(1-6(：) 烷基]胺甲醯基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷 基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(卜6C)烷基，或選自下式之基的 取代基： q2-x2-
其中X2係直鍵或選自CO及N(R6)CO，其中R6係氫或（1-6C) 烷基，及Q2係芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，及 其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一個 該CH2或CH3基上攜帶一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基或 選自羥基、氰基、胺基、羧基、胺曱醯基、氧基'硫代、 (1-6C)烷氧基' (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（kc) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(UC)烷基]胺基、（1-6C) 烷氧基羰基、E-(1-6C)烷基胺曱醯基、二[(1-6C)烷基] 胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯基 O:\88\88750DOC -19· 1320786 胺基、K-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、过-(1-6(：)烷基胺磺 醯基、ϋ，ϋ-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺 基及K-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基胺基，或選自下式之 基的取代基： -x3-q3 其中 X3 係直鏈或選自 〇、s、so、so2、n(r7)、co、ch(or7)、 con(r7)、n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、c(r7)2o、c(r7)2s
及N(R7)C(R7)2，其中R7係氫或（1-6C)烷基，及Q3係芳基、 芳基-(1-6C)烷基、（3-7C)環烷基、（3-7C)環烷基-(1-6C)烷 基、（3-7C)環烯基、（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜 芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，及 其中在R1上的取代基内的任何芳基、雜芳基或雜環基視 需要攜帶1、2或3個可以相同或不相同的取代基，其係選自 鹵基、三氟甲基、乳基、石肖基、經基、胺基、緩基、胺曱 醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基' (1-6C)烷硫基、（1-6C) ^ 烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、过_(i_6C)烷基胺曱醯基、 . iLE-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯 · 氧基' (2-6C)烷醯基胺基、ii-(i_6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺 基、Ii-(1-6C)烷基胺磺醯基、以，二-[(卜6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺基、过-(1_6〇烷基-(1-6C)鏈烷磺醯 基胺基及（1-3C)伸燒二氧基，或選自下式之基： -x4-r8 O:\88\88750.DOC •20· 1320786 其中X4係直鍵或選自0及N(R9)，其中R9係氫或（1-6C)烷 基，及R8係鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(卜6C)烷基、氰基-(卜6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基羰胺基 -(1-6C)烷基，或來自下式之基： -x5-q4
其中X5係直鍵或選自0、N(R10)及CO,其中R10係氩或（1-6C) 烷基，及Q4係芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視需要攜帶1或2個 可以相同或不相同的取代基，其係選自鹵基、（1-6C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基，及 其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2個 氧基或硫代取代基； η係0、1、2或3 ;及
每一個R3基可以相同或不相同，其係選自鹵基、三氟甲 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯 氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫酿基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基羰基、R-(1-6C)烷基胺甲醯基、二-[U-6C) 烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C) 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯 基胺基、ii-(l-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基、（3-6C)炔醯基胺 O:\88\88750.DOC -21 · 1320786 基、(卜6C)烷基-(3-6C)烷醯基胺基、M_-(1-6C)烷基胺續醯 基、凡反-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)鏈烷磺醯基胺基 及ii-(i-6C)烧基- (1-6C)鏈烧續酿基胺基，或選自下式之基： -x6-rm 其中X6係直鍵或選自〇及N(R12)，其中R12係氫或（1-6C)烧 基，及R"係鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基，或 來自下式之基： _x7-q5 其中 X7係直鍵或選自 o、s、so、so2、n(r13)、co、ch(or13)、 CON(R13)、N(R13)CO、S02N(R13)、N(R13)S02、C(R13)20、 C(R13)2S&N(R13)C(R13)2，其中 R13係氫或（1-6C)烷基，及 Q5 係芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、 雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，其視需要攜帶1或2個可以相 同或不相同的取代基，其係選自鹵基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基，及在Q5内的任何雜環基 可視需要攜帶1或2個氧基或硫代取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 在本專利說明書中，以"烷基"的通用術語包括直鏈及支 鏈兩種烷基（如丙基、異丙基及特丁基），並也包括（3_7C) 環烧基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基），並 也包括（3-7C)環烷基-(1-2C)烷基（如環丙基甲基、2-環丙基 乙基、環丁基曱基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基
O:\88\887SO.DOC -22- 1320786 乙基、環己基T基及2-環己基乙基）。但是，所述及的各個 烷基（如"丙基Ί只是特殊的直鏈型而已，所述及的各個支鏈 烧基（如”異丙基"）只是特殊的支键型而已，而所述及的各個 環烷基（如"環戊基”）只是特殊的5-員環而已。類似的慣例適 用於其它的通用術語，例如’（1-6C)烧氧基包括（3-6C)環烧 氧基及（3-5C)環烷基-(1-2C)烷氧基，例如，甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基 '環戊氧基、 環己氧基、環丙基曱氧基、2-環丙基乙氧基、環丁基曱氧 基、2-環丁基乙氧基及環戊基甲氧基；（1-6C)烷胺基包括 (3-6C)環烷胺基及（3-5C)環烷基-(1-2C)烷胺基，例如，曱基 胺基 '乙基胺基、丙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、 環己基胺基、環丙基曱基胺基、2-環丙基乙基胺基、環丁 基甲基胺基、2 -環丁基乙基胺基及環戊基曱基胺基；及二 -[(1-6C)烷基]胺基包括二-[(3-6C)環烷基]胺基及二-[(3_5C) 環烧基-(1-2C)烧基]胺基’例如，二甲基胺基、二乙基胺基、 二丙基胺基、ϋ-環丙基-R-曱基胺基、士環丁基_反_甲基胺 基、ϋ-環己基-ϋ-乙基胺基、以-環丙基曱基-士曱基胺基、 ϋ-(2-環丙基乙基）-Ε-甲基胺基及環戊基甲基·过_甲基胺 基》 也應瞭解在以上定義之特定的式〗化合物由於一或多個 不對稱碳原子而可以旋光活性或外消旋形式存在，本發明 包括在該定義中的任何旋光活性或外消旋形式，其具有上 述的活性。可以熟知本技藝的有機化學家的標準技術進行 旋光活性形式的合成作用’例如，以旋光活性原料之合成 0:^8750. DOC •23- 用或以外消叙形式之拆解作用。同樣可以使用以下所述 及之標準的實驗室技術評估上述的活性。 適合於以上所述及之通用基團的意義包括那些以下陳述 的意義β ，適合於任何其中一個，Q,基（Q1至Q5)(當其係芳基時）或在 Q基内的芳基之意義係例如苯基或萘基以苯基較佳。 士適合於㈣m個’Q’基（Q1或q3)(當其係（3·7〇環烧基 時)或在’Q’基内的(3_7C)環烷基之意義係例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基或雙環[22 ，及適合 於任何其中—個，Q，基（Q1或Q3)的意義（當其係（3-7C)環烯基 時）或在|Q’基内的（3_7C)環稀基之意義係例如環丁稀基環 戊烯基、環己烯基或環庚烯基。 適合於任何其中一個，Q，基（Ql至Q5)(當其係雜芳基時）或 在Q基内的雜芳基之意義係例如具有多達5個選自氧、氮及 硫的環雜原子之芳族5_或6·員單環㈣或9·或雙環系 環，例如，呋喃基、吡咯基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基' 米坐基吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、 一唑基、四唑基、吡啶基、噠啩基、嘧啶基 '。比啩基、丨，3 5_ 一氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗯基、苯并噁唑基、 苯并咪唑基、苯并噻唑基、°引°坐基 '苯并呋咱基、喹啉基、 〃圭啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基或萘啶基。 適合於任何其令一個，Q'基（Q1至Q5)(當其係雜環基時）或 在’Q，基内的雜環基之意義係例如具有多達5個選自氧、氮及 瓜的雜原子之非芳族飽和或部份飽和3至10員單環系或雙
O:\88\88750.DOC -24- 丄320786 %系環’例如，環氧己烧基、。惡環丁烧基、四氮咬11南基' 四氫°比喃基、噁咩基、四氫噻嗯基、1，1 -二氧基四氫噻嗯基、 四氫°塞喃基、1，1-二氧基四氫。塞喃基、氣。旦基、°tb D各嚇·基、 吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻畊基、1，1-二氧基四氩-1，4- 噻畊基 '六氫。比啶基、高六氫。比啶基、六氫比畊基、高六 氫。比畊基、二氫吡啶基、四氫α比啶基、二氫嘧啶基或四氫 嘴咬基’以四氫吱α南基、四氫〇比喃基、β比D各院基、嗎淋基、 1,1- 一氧基四氫-4廷-1，4-°塞°井基、六氫。比咬基或六氫。比《»井基 較佳。適合於攜帶1或2個氧基或硫代取代基的這種基之意 義係例如2-氧基吡咯烷基、2_硫代吡咯烷基、2_氧基咪唑烷 基、2-硫代咪唑烷基、2-氧基六氫吡啶基、2,5-二氧基吡咯 貌基、2,5-二氧基咪唑烷基或2,6_二氧基六氫吡啶基。 適合於任何其中一個IQI基（當其係雜芳基_(丨_6(：)烷基時） 之意義係例如雜芳基曱基、2_雜芳基乙基及3雜芳基丙基。 本發明包含對應適合於IQI基之意義（當以例如除了雜芳基 -U-6C)烷基之外的芳基_(1_6C)烷基、環烷基 烧基、（3-7C)環稀基_(1_6C)烧基或雜環基_(l6c)烧基存在 時）。 應瞭解在結構式1中的啥嗤琳環的2-位置上有氫原子。因 此R1取代基只可以配置在喧㈣環的5_、6_、7_或8_位置上， 亦即2-位置維持未取代。進—步瞭解可以出現在結構式⑺ =3·亞甲二氧基吡啶基上的…基可以配置在或其η。 貝％:置上（即V基可以配置在_基環上），或在2,3·亞甲 -乳土吨絲内的亞甲基上。例如，以可以係配置在π
O:V88\88750.〇〇C •25- 132UV86 亞甲二氧基吼啶基的亞曱基部位上的曱基，即在吡啶基上 的2-及3-位置攜帶乙叉二氧基。任何出現在結構式j内的2,3_ 亞甲二氧基吡啶基上的R3基係以配置在其吡啶基環上較 佳。進一步瞭解在有多個R3基的存在時，則&基可以相同 或不相同。 適合於任何，11，基（111至1113)或在Rl*R3取代基内的各種基 之意義包括： 函基： 氟基、氣基、溴基及碘 (1-8C)烷基： 基； 甲基、乙基、丙基、異 (1-6C)烷基： 丙基、特丁基、環丁基、 環戊基及2-環丙基乙 基； 甲基、乙基、丙基、異 (2-8C)烯基： 丙基及特丁基； 乙烯基、異丙烯基、烯 (2-8C)炔基： 丙基及丁-2-烯基； 乙炔基、2-丙炔基及丁 (1-6C)烷氧基： -2-块基； 甲氧基'乙氧基、丙氧 (2-6C)烯氧基： 基、異丙氧基及丁氧基； 乙烯氧基及烯丙氧基； (2-6C)炔氧基： 乙炔氧基及2-丙炔氧 基； O:\8S\88750.DOC -26- 1320786 (1-6C)烷硫基： 曱硫基、乙硫基及丙硫 基； (1-6C)烷基亞硫醯基： 甲基亞硫醯基及乙基亞 硫酿基； (1-6C)烷基磺醯基： 甲基磺醯基及乙基磺醯 基； C1-6C)烷胺基： 曱基胺基、乙基胺基、 丙基胺基、異丙基胺基 及丁基胺基； 二-[(1-6C)烷基]胺基： 二甲基胺基、二乙基胺 基' 乙基-Η-甲基胺基 及二異丙基胺基； (1-6C)烷氧基羰基： 甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基及特丁 氧基幾基； ii-(l-6C)烷基胺曱醯基： ίί-曱基胺曱醯基、Κ-乙 基胺甲醯基及ϋ-丙基胺 曱醯基； 过，过-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基： iLM-二甲基胺甲醯基、 乙基-N-甲基胺甲醯 基及Μ,ϋ-二乙基胺甲醯 基： (2-6C)烷醯基： 乙醯基、丙醯基及異丁 醯基； O:\S8\88750.DOC -27- 1320786 (2-6C)烷醯氧基： 乙醯氧基及丙醯氧基； (2-6C)烷醯基胺基： 乙醯胺基及丙醯胺基； K-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基：ϋ-甲基乙醯胺基及过-甲 基丙醯胺基； Ν-(1-6C)烧基胺績酿基： 过-曱基胺石黃酿基及过-乙 基胺磺醯基； 二-[(卜6C)烷基]胺磺醯基：汔反-二甲基胺磺醯基； (1-6C)鏈烷磺醯基胺基： 曱烷磺醯基胺基及乙烷 續酿基胺基；
Ii-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基胺基：ii-甲基曱烷磺醯基 胺基及甲基乙烧續酿 基胺基； (3-6C)烯醯基胺基： 丙烯醯胺基、甲基丙烯 醯胺基及巴豆醯胺基； ii-(；l-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基：曱基丙烯醯胺基及以- 甲基巴豆醯胺基； (3-6C)炔醯基胺基： 丙炔醯胺基； ϋ-(1-6〇烷基-(3-6C)炔醯基胺基：甲基丙炔醯胺基； 胺基-(1-6C)烷基·· 胺基曱基、2-胺基乙 基、1-胺基乙基及3 -胺基 丙基； (1-6C)炫胺基- (1-6C)烧基： 甲基胺基甲基、乙基胺 基曱基、1-曱基胺基乙 基、2-曱基胺基乙基、
O:\88\88750.DOC • 28· 1320786 2-乙基胺基乙基及3-甲 基胺基丙基； 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基：二甲基胺基甲基、二乙 基胺基曱基、1-二甲基 胺基乙基、2-二甲基胺 基乙基及3-二甲基胺基 丙基； 鹵基-(1-6C)烷基： 羥基-(卜6C)烷基： (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基： 氰基-(1-6C)烷基： (2-6(^)烧酿基胺基-(卜6(1：)烧基 乳曱基、2-氟乙基、2_ 乳乙基' 1-氣乙基、2,2-二氟基乙基、2,2,2-三氣 乙基、3-氟丙基、3-氣丙 基、3,3-二敦丙基及 3,3,3-三氟丙基； 經甲基、2-經乙基、 羥乙基及3-羥丙基； 甲氧基甲基、乙氧基甲 基、1-甲氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基 乙基及3-甲氧基丙基； 氣曱基、2 -氛乙基、 氰乙基及3-氰丙基； 乙酿胺基甲基、丙酿胺 基甲基及2-乙醯胺基乙 基； O:\88\M750.DOC -29- 1320786 (1-6C)烷氧基羰胺基_(1-6C)烷基：曱氧基羰胺基曱基乙 氧基％胺基曱基、特丁 乳基幾胺基甲基及2-甲 氧基k胺基乙基。 適合於（R1)^當其係（1_3C)伸烷二氧基時）或在Rl取代基 内的（1-3C)伸院二氧基之意義係例如亞甲二氧基、乙又二氧 基、異丙叉二氧基或伸乙二氧基，及其氧原子佔據鄰接的 環位置。 當如以上定義之Ri基形成式之基及例如义係 〇C(R4)2連接基時，則以〇c(R4)2連接基的碳原子（不是氧原 子）附著喹唑啉環及以氧原子附著（^基。同樣當例如在…取 代基内的CH3基攜帶式_x3_q3之基及例如χ3係c(R7)2〇連接 基時’則以C(R7)2〇連接基的碳原子（不是氧原子）附著 基及以氧原子連接Q3基。類似的慣例適用於式q2_x2_及 -x7-q5之基的附著作用。 如以上之定義，可將在R丨取代基内的任何（2 6C)伸烷基鏈 中鄰接的碳原子視需要以如〇、C〇N(R5)或CEC之類的基插 入鏈中的方式分開。例如以C Ξ c基插入在2 -嗎琳代乙氧基 内的乙烯鏈中得到4_嗎啉代丁 _2_炔氧基，以及例如以conh 基插入在3- f氧基丙氧基内的乙烯鏈中得到例如2_(2_罗氧 基乙酿胺基）乙氧基。 當如本文定義之R1取代基内的任何CH2=CH-或HC= C-基 視需要在CH2=或HCs末端位置上攜帶如式Q2_x2_(其中χ2 係例如NHCO及Q2係雜環基-(1 _6C)烷基）之基的取代基時，
O:\88\g8750.DOC -30- 1320786 則因此形成適合的r 1取代基包括例如N-[雜環基_(1 _6C)烧 基]胺曱醯基乙烯基（如狂-(2-。比咯烷-1-基乙基）胺甲醯基乙 烯基）或过-[雜環基_(1-6C)烷基]胺曱醯基乙炔基（如过-(2_。比 咯烷-1-基乙基）胺曱醯基乙炔基）。 當如本文定義之R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要 在該CH2或CH3基上攜帶一或多個鹵基或（1-6C)烷基取代基 時，則有適合的1或2個鹵基或（1-6C)烷基取代基出現在每一 個該CH2基上及有適合的1、2或3個這些取代基出現在每一 個該CH3基上。 當如本文定義之R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要 在該CH2或CH3基上攜帶如以上定義之取代基時，則因此形 成適合的R1取代基包括例如以羥基取代之雜環基_(1_6C)烷 氧基（如2-羥基-3-六氫吼啶代丙氧基及2-羥基-3-嗎啉代丙 氧基）、以羥基取代之胺基-(2-6C)烷氧基（如3-胺基-2-羥基 丙氧基）、以羥基取代之（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基（如2-羥 基-3-甲基胺基丙氧基）、以羥基取代之二-[(1_6C)烷基]胺基 -(2-6C)烷氧基（如3-二甲基胺基_2_羥基丙氧基）、以羥基取 代之雜環基-(1 -6C)院胺基（如2-經基-3 -六氫。比咬代丙基胺 基及2-羥基-3-嗎啉代丙基胺基）、以羥基取代之胺基_(2_6C) 烧胺基（如3-胺基-2-羥基丙基胺基）、以羥基取代之（kc) 烧胺基-(2-6C)烷胺基（如2-羥基-3-曱基胺基丙基胺基）、以 羥基取代之二-[(1-6C)烷基]胺基_(2-6C)烷胺基（如3-二曱基 胺基-2-羥基丙基胺基）、以羥基取代之（1_6C)烷氧基（如2_ 羥基乙氧基）、以（1-6C)烷氧基取代之（1_6C)烷氧基（如2_甲 O:\88\88750.DOC -31 - 1320786 氧基乙氧基及3-乙氧基丙氧基）、以（i_6C)烷基磺醯基取代 之（1 _6C)烧氧基（如2-曱基續醯基乙氧基）及以雜環基取代 之（1-6C)烧基胺基- (1-6C)烧基（如2-嗎淋代乙基胺基甲基、 2-六氫吡畊-1-基乙基胺基曱基及3 -嗎琳代丙基胺基曱基）。 應瞭解當如以上定義之R1取代基内的任何CH2或CH3基 視需要在該CH2或CH3基上攜帶如以上定義之取代基時，則 這種視需要之取代基可以出現在如以上定義之取代基内 (其可以出現在R1取代基内的芳基 '雜芳基或雜環基上）的 CH2或CH3基上。例如，如果Ri包括以（uc)烷基取代之芳 基或雜芳基時，則可將（1_8〇烷基視需要在CH2或CH3基上 以其中一個如以上定義之其取代基取代。例如，如果Rl包 括以例如（1-6C)烷胺基-(i_6C)烷基取代之雜芳基時，則可 將（1-6C)烧胺基的末端ch3基進一步以例如（1-6C)烷基磺醯 基或（2-6C)烷醯基取代。例如’ Ri基可以係以过_(2_甲基磺 醯基乙基）胺基甲基取代之雜芳基（如噻嗯基），使得Ri係例 如5-[过-(2-甲基續醯基乙基）胺基甲基]噻嗯_2基。例如，如 果R1進一步包括在其氮原子上以例如（2 6C)烷醯基取代之 雜极基時（如六氫D比啶基或六氫D比畊基），則可將（2_6C)烷醯 基的末端CH3基進一步以例如二_[(16C)烷基]胺基取代。例 如’ R1基可以係以_(2-二甲基胺基乙醯基）六氫吼啶_4_基或 4-(2_二甲基胺基乙醯基）六氫吡哜基。 式I化合物適合的在醫藥上可接受之鹽係例如式〗化合物 之酸加成鹽’例如，具有無機或有機酸之酸加成鹽（如氫氣 酸、氫溴酸、硫酸 '三氟醋酸、檸檬酸或馬來酸）或例如具
O:\88\88750.DOC -32- 1320786 有充份酸性的式i化合物之鹽（例如，鹼或鹼土金屬鹽，如鈣 或鎂鹽或銨鹽）或具有無機鹼之鹽（如曱胺、二甲胺、三曱 胺、六氫吡啶、嗎啉或參-(2-羥乙基）胺）。 本發明特別的新穎化合物包括例如式〗之喹嗤琳衍生物或 其在醫藥上可接受之鹽類，除非有其它另外的說明，其中 每一個Z、m、R1、n及R3可以具有本文以上或在以下段落（a) 至（〇)中定義的任何意義： (a) Z係 0 ' S、SO ' S02 ' CH2 或 NH ; (b) Z係 〇; (c) Ζ 係 NH; (d) m係1或2 ’及每一個R1基可以相同或不相同，其係選自 鹵基、三氟甲基、羥基、胺基、胺甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、攻-(1-6C)烷 基胺曱醯基、过，二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基 胺基、K-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺 基、以-(1-6C)烧基- (3-6C)稀酿基胺基、（3-6C)烧酿基胺基及 E-0-6C)烷基-(3-6C)烷醯基胺基，或選自下式之基： Q'-X1- 其中X1係直鍵或選自Ο、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO及 〇C(R4)2，其中R4係氫或（1-6C)烧基’及Q1係芳基、芳基 -(1-6C)烷基、環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基’ 及其中將在R1取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的 O:\88\88750.DOC -33· 1320786 碳原子視需要以選自 Ο ' N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH 及CsC之基插入鏈中的方式分開，其中R5係氫或（1-6C)烷 基，或當插入之基係N(R5)時，則R5也可以係（2-6C)烷醯基， 及其中在R1取代基内的任何CH2==CH-或HC= C-基視需要 在末端CH2=或HC=位置上攜帶選自胺甲醯基、|i-(l-6C) 烷基胺甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺基-G-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基，或選自下式之基的取代基： q2-x2- 其中X2係直鍵或係CO及N(R6)CO，其中R6係氫或（1-6C)烷 基’及Q2係雜芳基、雜芳基_(1_6C)烷基、雜環基或雜環基 -(1-6C)烷基， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個S亥CH2或CH3基上攜帶一或多個鹵基或選自羥基、胺基、 氧基、（1-6C)烧氧基、（i_6C)烷基磺醯基、（1_6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯基胺基 及E-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基，或選自下式之基的取 代基： -X3-Q3 其中X3係直鏈或選自0、N(R6)、c〇N(R7)、n(r7)c〇及 C(R7)2〇，其中R7係氫或（1_6C)烷基，及Q3係雜芳基雜芳 基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基_(1_6C)烷基， 及其中在R1上的取代基内的任何芳基、雜芳基或雜環基 視需要攜帶1、2或3個可以相同或不相同的取代基，其係選
O:\88V88750.DOC •34· 1320786 自鹵基、三氟甲基、羥基、胺基、胺曱醯基、（1-6C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基磺醯 基、ii-(l-6C)烷基胺甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺曱醯 基、（2-6C)烷醯基及（1-3C)伸烷二氧基，或視需要攜帶1個 選自下式之基的取代基： -X4-R8 其中X4係直鍵或選自Ο及N(R9)，其中R9係氩或（1-6C)烷 基，及R8係鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烧胺基-(1-6C)烧基、二-[(1-6C)烧基]胺基- (1-6C)烧基、 (2-6C)烧醯基胺基-(1-6C)烧基或（1-6C)烧氧基戴胺基 -(1-6C)烧基，或來自下式之基： -x5-q4 其中X5係直鍵或選自〇、N(R10)及CO,其中R10係氫或（1-6C) 烷基，及Q4係雜環基或雜環基_(1-6C)烷基，其視需要攜帶1 或2個可以相同或不相同的取代基，其係選自鹵基、（1_6C) 烧基及（1-6C)烧氧基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； (e) m係1或2，及每一個Ri基可以相同或不相同，其係選自 氟基、氯基、三氟〒基、羥基、胺基、胺曱醯基、甲基、 乙基丙基'丁基 '乙烯基、烯丙基、丁 _3_埽基、戊_4· 烯基、己-5-烯基 '乙炔基、2_丙炔基、丁 _3_炔基、戊-4_ 炔基、己-5-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、
O:\88\88750.DOC 35- 丄320786 丁氧基、烯丙氧基、丁 _3_烯氧基、戊_4_烯氧基、己-5-烯氧 基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、丁-3-炔氧基、戊-4-炔氧基、 己-5-炔氧基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基 '二甲基胺 基、二乙基胺基 '二丙基胺基、过-曱基胺甲醯基、过，^二 曱基胺甲醯基、乙醯胺基、丙醯胺基、丙烯醯胺基及丙炔 酿胺基’或選自下式之基： Q'-X1- 其中X1係直鍵或選自〇、NH、CONH、NHCO及〇CH2，及 Q1係苯基、苄基、環丙基甲基、2-噻嗯基、卜咪唑基、ι，2,3-三唑-1-基、1，2,4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2,3-三唑基）乙基、3-(1，2,3-三唑基）丙基、2-(1，2,4-三唑基）乙基、3-(1,2,4-三唑基）丙基、 2- 、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基）乙基、3-(2-、 3 -或4-。比唆基）丙基、四氫σ夫喃_3·基、3-或4-四氫。比喃基、 1-、2-或3-°比哈烧基、嗎淋代、1,1 -二氧基四氫-4廷-1，4-°塞11井 -4-基、六氫π比。定代、六氫。比咬_3·基、六氫吼咬_4_基、1 -、 3 -或4-高六氫。比咬基、六氫。比畊-1 -基、高六氫。比畊-1 _基、 1- 、2-或3-。比咯烷基甲基、嗎啉代甲基、六氫。比啶代甲基、 3- 或4-六氩吡啶基曱基、1-、3-或4-高六氫吡啶基曱基、2, 吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、 2- 吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁 基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、4-嗎啉代丁基、2-(1,1-二氣基四鼠-4旦-1,4-嗟1*井-4-基）乙基、3-(1，1-二氧基四氮 -4迁-1,4-嘆*1井-4-基）丙基、2 -六氫°比咬代乙基、3 -六氮°比咬代 O:\88\88750.DOC -36- 1320786 两基、4_六氩。比啶代丁基、2-六氫吡啶-3-基乙基、3-六氫 吡。疋-3-基丙基' 2·六氫吡啶_4_基乙基、3_六氫吡啶_4_基丙 基、2_南六氫。比啶-1-基乙基、3 -高六氫吡啶-1-基丙基、 2_(1，2,3,6_四氫吡啶-1-基）乙基、3-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基） 丙基4_(1，2,3,6-四氫。比。定-1_基）丁基、2-六氫。比'1井-1-基乙 基、3_六氫吡畊-1-基丙基、4-六氫吡畊-1-基丁基、2-高六 氫°比畊-1-基乙基或3_高六氫π比畊_卜基丙基， 及其中將在Rl取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的 碳原子視需要以選自〇、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH 及CsC之基插入鏈中的方式分開， 及其中在R1取代基内的任何CH2=CH-或HC = C-基視需要 在末端CHf或HCs位置上攜帶選自胺甲醯基、曱基胺甲 醯基、士乙基胺甲醯基、士丙基胺甲醯基、达士二甲基胺 曱醯基、胺基曱基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、 曱基胺基甲基、2-甲基胺基乙基、3 -曱基胺基丙基、4-甲基 胺基丁基、二曱基胺基曱基、2-二曱基胺基乙基、3-二曱基 胺基丙基或4-二甲基胺基丁基，或選自下式之基的取代基： Q2-X2- 其中X2係直鍵或係CO、NHCO或N(Me)CO，及Q2係吡啶基、 吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、 嗎琳代、六氫°比啶代、六氫。比咬-3-基、六氫吡咬-4-基、六 氫吡畊-1-基、吡咯烷-1-基曱基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡 咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、嗎啉代曱基、2-嗎 O:\88\i8750.DOC -37- i32〇786 啉代乙基、3-嗎啉代丙基、4_嗎啉代丁基、六氫吡啶代曱基、 2-六氫。比啶代乙基、3-六氫吡啶代丙基、4-六氫吡啶代丁基、 六氫。比啶-3-基曱基、2-六氫吡啶-3-基乙基、六氫吡啶-4-基甲基、2-六氩吡啶_4_基乙基、六氫吡畊_；[_基甲基、2-六 氫。比畊-1-乙基、3-六氫吡畊-1-基丙基或4-六氫吡畊-1-基丁 基， 及其中在R1取代基内的任何CH2或（：113基視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氣基或氣基或選自經 基、胺基、氧基、曱氧基、曱基磺醯基、甲基胺基、二甲 基胺基、二異丙基胺基、过-乙基_以_曱基胺基、士異丙基-士 甲基胺基、ϋ-甲基-ϋ-丙基胺基 '乙醯氧基、乙醯胺基及I 甲基乙醯胺基’或選自下式之基的取代基： -x3-q3 其中X3係直鏈或選自Ο、NH、CONH、NHCO及CH20，及 Q3係。比咬基、°比咬基甲基、吡洛烧-1-基、吼哈烷_2_基、嗎 啉代、六氫吡啶代、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、六氫 吡畊-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡％ 烷-2-基曱基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-嗎啉代乙基' 3-嗎啉代丙基、2-六氫吡啶代乙基、3-六氫咐1 咬代丙基、六氫吼咳-3-基甲基、2 -六氫°比咬-3-基乙基、六 虱°比咬-4-基甲基、2 -六氫。比咬-4-基乙基、2 -六氫。比井_1_基 乙基或3 -六氫α比井-1-基丙基， 及其中在R1上的取代基内的任何芳基、雜芳基或雜環基 視需要攜帶1、2或3個可以相同或不相同的取代基，其係選 O:\88\88750.doc •38· 1320786 自氟基、氣基、三氟甲基、羥基、胺基、胺甲醯基、曱基、 乙基、烯丙基、2-丙炔基 '曱氧基、曱基磺醯基、ϋ-曱基 胺曱醯基、兄士二甲基胺甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丁 炔基、曱二氧基、乙叉二氧基及異丙叉二氧基，或視需要 攜帶1個選自下式之基的取代基： -x4-r8 其中X4係直鍵或選自0及NH，及R8係2-氟乙基、2,2-二氟乙 基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟 丙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、 氰曱基、胺基甲基' 2-胺基乙基、3-胺基丙基、甲基胺基甲 基、2-甲基胺基乙基、3 -甲基胺基丙基、2-乙基胺基乙基、 3-乙基胺基丙基、二甲基胺基甲基、2-二甲基胺基乙基、3-二曱基胺基丙基、乙醯胺基甲基、曱氧基羰胺基甲基、乙 乳基k胺基曱基或特丁乳基叛胺基乙基，或來自下式之基： -X5-Q4 其中X5係直鍵或選自〇、NH及CO，及Q4係吡咯烷基甲 基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、嗎啉代甲基' 2-嗎淋代乙基、3-嗎淋代丙基、六氫〇比咬代甲基、2_六氩0比 咬代乙基、3 -六氫。比咬代丙基、六氫α比ρ井-1_基甲基、2_六 風比井-1-基乙基或3 -六氮吨11 井-1-基丙基，每·—個視需要押 帶1或2個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氣 基、甲基及曱氧基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要構帶1或2 個氧基取代基； O:\88\88750.DOC •39- 1320786 (f) m係1及R1基係配置在5_、6-或7-位置上，或m係2及可 以相同或不相同的R1基係配置在5-及7-位置上或在6-或 位置上’及每一個R1基係選自羥基、胺基、曱基、乙基、 丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、戊氧基、丁-3-烯氧基、戊-4-烯氧基、 己-5-烯氧基、丁-3-炔氧基 '戊-4-炔氧基、己-5-炔氧基、 曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙酿胺 基、丙醯胺基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、 四氫呋喃-3-氧基 '四氫η比喃-3-氧基、四氫α比喃_4-氧基、環 丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、 2-(1，2,3-三唑-1-基）乙氧基、3-(1，2,3-三唑-1-基）丙氧基、 2- (1,2,4-三唑-1-基）乙氧基、3-(1，2,4-三唑-1-基）丙氧基、。比 咬-2-基曱氧基、。比。定-3-基甲氧基、σ比咬-4-基曱氧基、2、 。比。定-2-基乙氧基、2-。比啶-3-基乙氧基、2-°比啶-4-基乙氧基、 3- 吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧 基、°tb 11 各烧_ 1 -基、嗎琳代、六氫。比咬代、六氫D比呼卜基、 2 -。比°各烧-1 -基乙氧基、3 - °比σ各烧-1 -基丙氧基' 4 -。比洛烧_ 1、 基丁氧基、吡咯烷-3-氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡洛燒 -2-基乙氧基、3-°比洛烧-2-基丙氧基、2-嗎琳代乙氧基、3、 嗎琳代丙氧基、4-嗎淋代丁氧基'2-(1，1_二氧基四氫_4Η_ι，4、 °塞>»井-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧基四氫- 4Η -1，4-。塞11 井-4-基）丙 氧基、2-六氫。比啶代乙氧基、3-六氫吡啶代丙氧基、4_六氳 吡啶代丁氧基、六氫吡啶-3-氧基、六氫吡啶_4_氧基、六氫 吡啶-3-基甲氧基、六氫吡啶_4_基甲氧基、2_六氫吡啶％ O:\88\88750.DOC •40- 1320786 基乙氧基、3-六氫η比啶·3_基丙氧基、2六氫π比啶_4基乙氧 基、3-六氫吡啶-4-基丙氧基、2-高六氫吡啶-1_基乙氧基、 3-高六氫。比咬-1-基丙氧基、2_(1，23,6_四氫吡啶_丨_基）乙氧 基、3-(1，2,3,6 -四虱。比。定_1_基）丙氧基、4_(ι，2,3,6 -四氫°比。定 -1-基）丁氧基、2-六氫吼畊-丨_基乙氧基、3_六氫β比畊-卜基 丙氧基' 4-六氫吼畊-1_基丁氧基、2_高六氫D比畊-丨_基乙氧 基、3-高六氫"比畊-1-基丙氧基、2·吡咯烷-i_基乙基胺基、 3-0比洛烧-1-基丙基胺基、4-〇比洛烧-1-基丁基胺基、吡洛烧 -3-基胺基、吡咯烷-2-基甲基胺基、2-吡咯烷-2-基乙基胺基、 3-°比哈烷-2-基丙基胺基、2-嗎啉代乙基胺基、3-嗎啉代丙基 胺基、4-嗎啉代丁基胺基、2-(1,1-二氧基四氳-4ϋ-1，4-噻畊 -4-基）乙基胺基、3-(1，1-二氧基四氫_4廷-1，4-噻畊-4-基）丙基 胺基、2-六氫吡啶代乙基胺基、3-六氫吡啶代丙基胺基、4-六氫。比啶代丁基胺基、六氫吡啶_3_基胺基、六氫吡啶-4-基胺基、六氫吡啶-3-基曱基胺基、2-六氩吡啶-3-基乙基胺 基、六氩吡啶-4-基曱基胺基、2-六氫吡啶-4-基乙基胺基、 2-高六氫吡啶-1-基乙基胺基、3_高六氫吡啶_丨_基丙基胺基、 2-六氩吡畊-1-基乙基胺基、3·六氫。比畊-基丙基胺基、乒 六氫°比啩-1-基丁基胺基、2-高六氫吼畊-卜基乙基胺基或3-高六氫D比畊-1-基丙基胺基， 及其中將在R1取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的 碳原子視需要以選自〇、NH、N(Me)、CH=CH及C之基 插入鏈中的方式分開， 及當R1係乙烯基或乙炔基時，則R1取代基視需要在末端 O:\88\887SO.DOC -41 - 1320786 CH2=或HCe位置上攜帶選自过-(2-二甲基胺基乙基）胺甲 醯基、N-(3-二曱基胺基丙基）胺甲醯基、甲基胺基甲基、2-曱基胺基乙基、3-甲基胺基丙基、4-甲基胺基丁基、二甲基 胺基甲基'2-二甲基胺基乙基、3-二甲基胺基丙基及4-二甲 基胺基丁基，或選自下式之基的取代基： q2-x2- 其中X2係直鍵或係NHCO或N(Me)CO，及Q2係咪唑基曱基、
2- 咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基曱基、2-吡啶基乙基、
3- 吡啶基丙基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、 2-π比洛院-2-基乙基、3-0比洛烧-2-基丙基、嗎琳代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、4-嗎啉代丁基、六氫吡啶代甲 基'2 -六氫°比咬代乙基、3 -六氫。比咬代丙基、4 -六氫α比唆代 丁基、六氫°比咬-3-基曱基、2 -六氫σ比咬-3 -基乙基、六氫0比 啶-4-基曱基' 2-六氫吡啶-4-基乙基 '六氫吡畊-1-基甲基、 2 -六氫°比51井-1-基乙基、3 -六氫°比11 井-1-基丙基或4 -六氫β比ρ井 -1-基丁基， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氟基或氣基或選自羥 基、氧基、胺基、曱氧基、甲基磺醯基、曱基胺基、二甲 基胺基、二異丙基胺基、以-乙基-N-甲基胺基、異丙基-N-曱基胺基、曱基-N-丙基胺基、乙醯氧基、乙醯胺基及过_ 甲基乙酿胺基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何苯基、咪唑基、三唑基、 O:\88\88750.DOC •42- 1320786 。比咬基或雜環基視需要攜帶1或2個可以相同或不相同的取 代基’其係選自氣基、氯基、二氣甲基、超基、胺基、胺 甲醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、过_甲基胺甲醯基、 过，过-二曱基胺甲醯基、亞甲二氧基 '乙又二氧基及異丙又 二氧基’及將在R1取代基内的吡咯烧_2_基、六氫吡啶-3-基、六氫。比啶-4-基、六氫。比畊-1-基或高六氫。比畊_丨_基視需 要以烯丙基、2-丙炔基、曱基石黃醯基、乙基石黃醯基、乙醯 基、丙醯基、異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3 -氟丙基、3,3-二氟丙基、3，3,3-三氟丙基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、氰曱基、2-胺基乙基、3-胺基 丙基、2 -甲基胺基乙基、3 -甲基胺基丙基' 2-二甲基胺基乙 基、3 -二曱基胺基丙基、2 -D比嘻院-1-基乙基、3 -α比洛烧_ι_ 基丙基、2 -嗎琳代乙基、3 -嗎嚇·代丙基、2 -六氫。比咬代乙基、 3-六氫吡啶代丙基、2-六氫吡啩-1-基乙基或3-六氫吡畊_1_ 基丙基經取代，最後8個該取代基分別視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基 '氣基、甲 基及曱氧基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； (g) m係1及R1基係配置在7-位置上，或m係2及可以相同或 不相同的R1基係配置在6-及7-位置上，及每一個r1基係選自 羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二 乙基胺基、乙醯胺基、2-。比鳴烧-1-基乙氧基、3 -。比洛烧-1- O:\88\88750.DOC -43- 1320786 基丙氧基、4-°比洛烧-1-基丁氧基、吡洛烧-3 -氧基、吡咯貌 -2-基甲氧基、2-°比°各炫-2-基乙氧基、3-。比洛烧-2-基丙氧 基' 2-嗎琳代乙氧基、3 -嗎琳代丙氧基、4-嗎琳代丁氧基、 2- (1，1-二乳基四氫-4H - l，4-^p井-4-基）乙氧基、3-(1,1-二氧 基四氫-4ϋ-1，4-°塞畊-4-基）丙氧基、2-六氫。比咬代乙氧基、 3- 六氫吡啶代丙氧基、4-六氫吡啶代丁氧基、六氫吡啶_3· 氧基、六氫。比咬-4 -氧基、六氫。比咬-3-基甲氧基、2 -六氫η比 。定-3-基乙氧基、六氫。比咬-4-基曱氧基、2-六氫。比咬-4-基乙 氧基、2-高六氫吡啶-1-基乙氧基、3 -高六氫吡啶-1-基丙氧 基、3-(1,2，3,6 -四氫°比咬-1-基）丙氧基、2-六氫。比51 井-1-基乙 氧基、3-六氫。比畊-1-基丙氧基、2-高六氫°比畊-1-基乙氧基 及3 -南六氮0比呼-1 -基丙氧基， 及其中將在R1取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的 碳原子視需要以選自Ο、NH、CH=CH及C 之基插入鏈中 的方式分開， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氣基或選自經基、氧基、 胺基、甲氧基、甲基磺醯基、曱基胺基、二甲基胺基、二 異丙基胺基、ϋ-乙基-泣-甲基胺基、过_異丙基-狂-曱基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基 '氣基、三 氟曱基、羥基、胺基、曱基、乙基、甲氧基、亞曱二氧基、 乙又一戰基及異丙叉二氧基，及將在R1取代基内的β比洛烧
〇_8750.d〇C -44· 1320786 -2-基、吡咯烷-3-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶_4_基、六 氫。tb畊-1-基或高六氫吼啡-1-基視需要以甲基、乙基、丙 基 '烯丙基、2-丙炔基、曱基磺醯基、乙醯基、丙醯基、 異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或氰 甲基經取代， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； (h) m係1及R基係配置在5 -位置上，或m係2及可以相同或 不相同的R1基係配置在5-及7-位置上，及每一個r1基係選自 羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、乙醯胺基、四氫。夫喃-3-氧基、四氫η比喃-4-氧基、 2- 吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1， 基丁氧基、吡咯烷-3-氧基、吡咯烷-2-基曱氧基、2-吡咯烷 -2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基' 4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧基四氩-4廷-1，4-噻畊-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧基四氫-4迁-1，4-噻基-4-基）丙 氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、3_六氫吡啶代丙氧基、4_六氫 °比咬代丁氧基、3-六氫吡啶氧基、4-六氫》比啶氧基、六氫吡 咬-3-基甲氧基、六氫吡啶_4-基甲氧基、2-六氫吡啶-3-基乙 氧基、2-六氫吡啶_4·基乙氧基、2-高六氫吡啶_1_基乙氧基、 3- 高六氫吡啶-1-基丙氧基、3_(1，2,3,6_四氫吡啶_丨_基）丙氧 基、2-六氫。比畊-1-基乙氧基、3·六氫D比啡·基丙氧基、2_ 面六氩。比畊-1-基乙氧基、3-高六氫。比畊基丙氧基、環丁 O:\88\88750.DOC •45· 氧基、環戊氧基及環己氧基， 及其中將在R1取代基内的任何（2_6C)伸烷基鏈中鄰接的 灭原子視需要以選自〇、NH、CH=CH及c 之基插入鏈中 的方式分開， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個』CH2或CH3基上攜帶一或多個氣基或選自羥基、氧基、 胺基、曱氧基、曱基磺醯基、甲基胺基、二曱基胺基、二 異丙基胺基、^乙基_过_曱基胺基、I異丙基_^曱基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氣基、三 氟曱基、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、 乙又二氧基及異丙又二氧基，及將在尺1取代基内的吡咯烷 -2-基、。比洛烧_3_基、六氫。比咬_3_基、六氫π比咬_4基、六 氫11比畊-1 -基或高六氫吡啩-1 -基視需要以甲基、乙基、丙 基、稀丙基、2-丙块基、甲基項酿基、乙酿基、丙酿基、 異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或氰 曱基經取代， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； (i) m係2及可以相同或不相同的R1基係配置在6-及7-位置 上’及在6-位置上的R1基係選自羥基、曱氧基、乙氧基及 丙氧基，在7-位置上的R1基係選自甲氧基、乙氧基、丙氧 基、2 -°比哈烧-1-基乙氧基、3 -°比洛烧-1-基丙氧基、4-。比略 O:\88\88750.DOC • 46- 1320786 烷_1-基丁氧基、吡咯烷_3·氧基、吡咯烷·2_基甲氧基、2_ 吡咯烷-2-基乙氧基、3_吡咯烷_2_基丙氧基、2嗎啉代乙氧 基、3-嗎啉代丙氧基、4_嗎啉代丁氧基、二氧基四氫 _4过-1，4-噻畊-4_基）乙氧基、3-(1,1 -二氧基四氫_4过-1,4-噻畊 -4-基）丙氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、3_六氫吡啶代丙氧 基、4-六氫吡啶代丁氧基、六氫吡啶_3_氧基、六氫吡啶_4_ 氧基、六氫吡啶-3-基甲氧基、2_六氫吡啶_3_基乙氧基、六 氫吡啶-4、基曱氧基、2_六氫吡啶_4•基乙氧基、2_高六氫吡 啶-1-基乙氧基、3-高六氫。比啶-1-基丙氧基、3-(12,3,61 氫吡啶-1-基）丙氧基、2-六氫吼畊_1_基乙氧基、3_六氫吡畊 -1-基丙氧基、2-高六氫吼畊-i_基乙氧基及3_高六氫。比畊^ 基丙氧基， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個4 CH2或CH3基上攜帶一或多個氯基或選自經基、氧基、 胺基、甲氧基、曱基磺醯基、甲基胺基、二甲基胺基、二 異丙基胺基' 乙基·攻-曱基胺基、L異丙基_过_曱基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要屬帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氯基 '三 氟甲基 '包基、胺基、曱基、乙基、曱氧基' 亞甲二氧基、 乙叉一氧基及異丙叉二氧基，及將在R1取代基内的。比洛烧 _ 2_基、。比洛烧-3 -基、六風α比咬-3 -基、六氮〇比咬_ 4 _基、六 氫0比畊-1-基或高六氫。比畊-1-基視需要以曱基、乙基、丙 基、烯丙基、2-丙炔基、甲基墙酿基、乙醯基、丙醢基、 O:\88V88750.DOC •47- 丄J厶υ/〇ϋ 丄J厶υ/〇ϋ 2,2,2-三氟乙基或氰 環基視需要攜帶1或2 異丁炔基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基 曱基經ϋ-取代， 及其中在R1上的取代基内的任何雜 個氧基取代基； ⑴m係2及可以相同或不相同的尺丨基係配置在5及7位置 上，在5-位置上的R丨基係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、四氫呋喃·3_氧基、四氫吡喃_4·氧基、 料烧.3_氧基、対院基甲氧基、3六氫㈣氧基、 六氫吡啶氧基、六氫吡啶·3_基甲氧基、六氫吡啶_4_基甲氧 基環丁氧基、環戊氧基及環己氧基，及在7_位置上的r1 基係選自録、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基丁 氧基、2-吡咯烷基乙氧基、3_吡咯烷丨基丙氧基、4吡 咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷基乙氧基、3吡咯烷_2_基丙 氧基、2-嗎啉代乙氧基、3_嗎啉代丙氧基、心嗎啉代丁氧基、 2- (1,1-二氧基四氫、过-丨，4-噻畊_4_基）乙氧基、3兴1，卜二氧 基四氫-4ϋ-1，4-噻畊_4_基）丙氧基、2·六氫吼啶代乙氧基、 3- 六氫吡啶代丙氧基、4_六氫吡啶代丁氧基、2_六氫吡啶_3_ 基乙氧基、2-六氫吡啶-4_基乙氧基' 2高六氫吡啶_丨基乙 氧基、3-高六氫吡啶_丨_基丙氧基、3(1，2,3,6_四氫吡啶卜 基）丙氧基、2-六氫吡畊基乙氧基、3·六氫。比畊_丨_基丙氧 基、2-高六氫吼畊-丨_基乙氧基及3_高六氫吼基丙氧基， 及其中在R1取代基内的任何CH24ch3*視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氣基或選自羥基、氧基、 胺基、甲氧基、甲基磺醯基 '甲基胺基、二甲基胺基、二
O:\88\88750.OOC -48- 1320786 異丙基胺基、ϋ·乙基-iL·曱基胺基、Ϊ1-異丙基-过-甲基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氣基、三 氟曱基、經基、胺基、甲基、乙基、曱氧基、甲二氧基、 乙又-氧基及異丙叉一乳基’及將在R 1取代基内的α比哈烧 -2-基、σ比σ各炫·3-基、六負^比咬_3_基、六氫π比咬_4_基、六 氫。比畊-1 -基或高六氫吡畊-1 -基視需要以甲基、乙基、丙 基、稀丙基、2 -丙炔基、甲基績醯基、乙酿基、丙酿基、 異丁块基、2 -氟·乙基、2，2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基或氰 甲基經Ν-取代， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； (k) η係 0 ; (l) η係1或2及可以相同或不相同的R3基係配置在2,3-亞甲 二氧基吡啶-4-基之5-及/或6-位置上，其係選自鹵基、三氟 曱基、氰基、羥基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 及（1-6C)烷氧基； (m) η係1或2及可以相同或不相同的R3基係配置在2,3-亞甲 二氧基。比啶-4-基之5-及/或6-位置上，其係選自氟基、氣 基、溴基、碘基、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、乙基、 乙烯基、烯丙基、異丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、 曱氧基及乙氧基； (η) η係0或1及R3基係配置在2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基之5- O:\88U8750.DOC -49- 1320786 或6-位置上，尤其係在5_位置上，及其係選自氟基氣基、 溴基、二氟曱基'氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基及乙 氧基；及 (〇) η係1及R3基係配置在2,3·亞曱二氧基吡啶_4_基之％位 置上，其係選自氟基、氯基、溴基、三氟曱基、氰基、羥 基、甲基、乙基、曱氧基及乙氧基。 本發明更特別的新穎化合物包括例如式][之喹唑啉衍生物 或其在醫藥上可接受之鹽類，除非有其它另外的說明，其 中每一個Z、m、R1、n&R3可以具有本文以上定義的任何 意義，其先決條件係： (A) R取代基只可以配置在喹唾琳環上的5_、6_及/或7_位置 上’即維持2 -及8 -位置不被取代；或 (B) R取代基只可以配置在啥。坐琳環上的6及/或7_位置 上，即維持2-、5-及8-位置不被取代。 本發明特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Z係Ο或NH ; ni係1及R基係配置在5 -、6 -或7 -位置上，或m係2及可以 相同或不相同的R1基係配置在5 -及7-位置上或在6-及7-位 置上，及每一個R1係選自羥基、胺基、甲基、乙基、丙基、 丁基、乙烯基、乙炔基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、戊氧基、丁-3-烯氧基、戊-4-烯氧基、己-5-稀氧基、丁- 3-块氧基、戊-4-块氧基、己-5-炔氧基、甲基胺 基、乙基胺基、一甲基胺基、二乙基胺基、乙酿胺基、丙 醯胺基、環戊氧基、環己氧基' 苯氧基、苄氧基、四氫呋 O:\88\88750.DOC -50- ^320786 喃-3-氧基、四氫吡喃_3_氧基、四氫吡喃_4_氧基環丙基甲 氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3_咪唑·丨_基丙氧基、2·(ι，2,3_ 二唑-1-基）乙氧基、3-(1，2,3-三唑-1-基）丙氧基、2_(丨，2,4_ 三唑-1·基）乙氧基、3-(1，2,4-三唑-丨_基）丙氧基、吡啶_2基 甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶_4_基甲氧基、2_吡啶_2_ 基乙氧基' 2-。比啶-3-基乙氧基、2-。比啶-4-基乙氧基、3-吡 啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3·吡啶_4_基丙氧基、 吡咯烷-1-基、嗎啉代、六氫吡啶代、六氫吡畊-丨―基' 2_吡 咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4_吡咯烷_丨_基丁 氧基、吡咯烷-3-氧基、吡咯烷_2_基甲氧基' 2_吡咯烷_2_ 基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基' 2-嗎啉代乙氧基' 3_嗎啉 代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧基四氫_4ίί_Μ_噻 畊-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧基四氫_4廷-1，4-噻畊-4-基）丙氧 基、2 - /、虱°比咬代乙氧基、3 -六氫。比咬代丙氧基、4 _六氫。比 °定代丁氧基、六氫《•比咬-3 -氧基、六氫。比咬_4-氧基、六氫〇比 啶-3-基甲氧基、六氫吡啶_4_基甲氧基、2-六氫吡啶_3_基乙 氧基、3-六氫。比。定-3-基丙氧基、2-六氫吼咬-4-基乙氧基、 3-六氫吡啶-4-基丙氧基、2-高六氫吡啶-1-基乙氧基、3-高 六氫。比咬-1-基丙氧基、2-(1，2,3,6 -四氫吼咬-1-基）乙氧基、 3-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）丙氧基、4-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）丁氧基'2-六虱井-1-基乙氧基、3-六氫。比井-i_基丙氧 基、4-六氫。比畊-1-基丁氧基、2-高六氫。比畊-1-基乙氧基、 3-高六氫吡畊-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基胺基、3-吡 洛烧-1-基丙基胺基、4 -β比洛烧-1-基丁基胺基、υ比洛烧_3_ O:\88\88750.DOC •51 - 1320786 基胺基、。比咯烷-2_基甲基胺基、2_吡咯烷_2_基乙基胺基、 3-。比。各统-2-基丙基胺基、2-嗎啉代乙基胺基、3-嗎啉代丙基 胺基、4-嗎啉代丁基胺基、2-(^ •二氧基四氫、迁-丨〆·噻畊 -4-基）乙基胺基、3-(ι，ΐ-二氧基四氫_4廷-i，4-噻畊-4-基）丙基 胺基、2-六氫吡啶代乙基胺基、3_六氫吡啶代丙基胺基、4_ 六氫°比啶代丁基胺基、六氫吡啶_3_基胺基 '六氫吡啶_4_ 基胺基、六氫吡啶-3-基甲基胺基、2-六氫吡啶-3-基乙基胺 基、六氫。比。定-4-基甲基胺基、2-六氫。比咬-4-基乙基胺基、 2-尚六氫吡啶-1-基乙基胺基、3-高六氫吡啶-1-基丙基胺基、 2 -六氫。比呼-1-基乙基胺基、3 -六氫。比哨-1-基丙基胺基、4-六氫。比畊-1-基丁基胺基、2-高六氫咕畊-1-基乙基胺基或3-高六氫°比畊-1 -基丙基胺基， 及其中將在R1取代基内的任何（2-6C)伸烷基鏈中鄰接的 碳原子視需要以選自Ο、NH、N(Me)、CH=CH及C = C之基 插入鏈中的方式分開， 及當R1係乙烯基或乙炔基時，則R1取代基視需要在末端 CH2=或HC =位置上攜帶選自过-(2-二甲基胺基乙基）胺曱 醯基、ϊ1-(3-二甲基胺基丙基）胺甲醯基、甲基胺基甲基、2-曱基胺基乙基、3-曱基胺基丙基、4-甲基胺基丁基、二甲基 胺基甲基、2-二甲基胺基乙基、3-二甲基胺基丙基及4-二甲 基胺基丁基，或選自下式之基的取代基： Q2-X2- 其中X2係直鍵或係NHCO或N(Me)CO，及Q2係咪唑基曱基、 2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、 O:\88W8750.DOC -52- 1320786 3-°比啶基丙基、吡咯烷-i-基甲基、2_吡咯烷基乙基、3_ σ比洛烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1_基丁基、吡咯烷_2_基甲基、 2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、嗎啉代甲基、2-嗎琳代乙基、3-嗎琳代丙基、4-嗎琳代丁基、六氫啦啶代曱 基、2-六氫吨咬代乙基、3 -六氫吨咬代丙基、4-六氫》比咬代 丁基、六氫吡啶-3-基甲基、2-六氫吡啶-3-基乙基、六氫吡 咬，4-基甲基、2-六氫吡啶-4-基乙基、六氫吡畊-1-基曱基、 2-六氫吡畊-1-基乙基、3-六氫吡_ -1·基丙基或4-六氫吡畊 -1 -基丁基， 及其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氟基或氣基或選自羥 基、氧基、胺基'曱氧基、曱基磺醯基、曱基胺基、二曱 基胺基、二異丙基胺基、士乙基·士甲基胺基、士異丙基-士 曱基胺基、ϋ-曱基丙基胺基、乙醯氧基、乙醯胺基及士 曱基乙醯胺基之取代基， 及其中在R上的取代基内的任何苯基、味α坐基、三。坐基、 。比啶基或雜環基視需要攜帶1或2個可以相同或不相同的取 代基’其係選自氟基、氣基、三氟曱基、羥基、胺基、胺 曱醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺甲醯基、 二甲基胺曱醯基、亞曱二氧基、乙叉二氧基及異丙又 二氧基，及將在R1取代基内的吡咯烷-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫。比啶-4-基、六氫°比啩-1-基或高六氫。比畊-1-基視需 要以烯丙基、2-丙炔基、曱基續醯基 '乙基磺醢基、乙醯 基、丙醯基、異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2- O:\88\88750.DOC -53· 1320786 —鼠乙基、3-氣丙基、3，3-一氣丙基、3,3,3 -三氣1丙基、2-甲氧基乙基、3 -曱氧基丙基、氰曱基、2-胺基乙基、3-胺基 乙基、2-甲基胺基乙基、3 -曱基胺基丙基、2-二甲基胺基乙 基、3_二甲基胺基丙基、2-吡咯烷-i_基乙基、3_吡咯烷-i_ 基丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-六氫吡啶代乙基、 3-六氫吡啶代丙基、2-六氫吡畊-1-基乙基或3_六氫吡畊-1-基丙基經ϋ-取代’最後8個該取代基分別視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氣基、甲 基及甲氧基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個氧基取代基； η係0或η係1及R3基係配置在2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基之 5-或6-位置上’其係選自氟基、氣基 '溴基、三氟甲基、氰 基、羥基、曱基、乙基、甲氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑琳衍生物，其中： Ζ 係 ΝΗ ; m係2及可以相同或不相同的r1基係配置在6_及7-位置 上，及在6-位置上的R1基係選自羥基、甲氧基、乙氧基及 丙氧基’及在7-位置上的R1基係選自曱氧基、乙氧基、丙 氧基、2 -°比嘻烧-1-基乙氧基、3 -11 各烧-1-基丙氧基、4-。比 σ各烧-1 -基丁氧基、吼。各烧-3-氧基、°比σ各院-2-基曱氧基、2-。比0各院-2-基乙氧基、3-。比嘻院-2-基丙氧基、2-嗎淋代乙氧 基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1,1-二氧基四氫 O:\8M8750.DOC -54- 1320786 -4过-1，4寺井_4_基）乙氧基、二氧基四氫m心斜 -4-基)丙氧基、2_六氫。比啶代乙氧基、3六氫吡啶代丙氧 基' 4-六氫。比咳代丁氧基、六氫终3·氧基、六氫…· 氧基、六氫处。定-3-基甲氧基、2_六氫吼咬·3基乙氧基六 比。定-4_基子氧基、2_六氫°比。定·4-基乙氧基、2-高六氫口比 咬-1-基乙氧基' 3-高六氫口比咬小基丙氧基、3 (1，2,3,6四 比咬-1-基）丙氧基、2_六氫吼畊]•基乙氧基、3_六氫。比畊 -1-基丙氧基、2-高六氫吡畊_丨_基乙氧基及3_高六氫。比啩—卜 基丙氧基， 及其中在R1取代基内的任何eh或CH3基視需要在每一 個戎CH2或CH3基上攜帶一或多個氯基或選自羥基、氧基、 胺基、曱氧基、曱基磺醯基、甲基胺基、二甲基胺基、二 異丙基胺基、乙基-过-曱基胺基 ' 異丙基_士甲基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氣基、三 氣甲基、經基、胺基、曱基'乙基、甲氧基、亞曱二氧基、 乙又-氧基及異丙叉一氧基，及將在R 1取代基内的σ比洛院 -2-基、。比〇各烧-3-基 '六氫。比啶-3-基 '六氫吡啶_4_基、六 氫吡畊-1-基或高六氩吡畊-1-基視需要以甲基、乙基、丙 基、烯丙基、2 -丙炔基、曱基續醯基、乙醯基、丙酿基、 異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或氰 甲基經杜-取代， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 O:\88\88750.DOC -55- 1320786 個氧基取代基； η係0或η係1及R3基係配置在2,3-亞曱二氧基吡啶·4-基之 5-或6-位置上，其係選自氣基、溴基、三氟甲基、氰基、羥 基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之嗤α坐琳衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; m係2，第一個R1基係6_甲氧基及第二個以基係配置在7_ 位置上’其係選自2 -°比π各烧-1-基乙氧基、3 -α比哈烧_ι_基丙 氧基、2-[(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基。比咯烷基]乙氧基、 3-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-丨_基]丙氧基、2_嗎啉 代乙氧基、3 -嗎琳代丙氧基、2-(1,1-二氧基四氫_4过_ 1，4->»塞 畊-4-基）乙氧基、3-(1,1-二氧基四氫-4廷-1，4-噻畊-4-基）丙氧 基、2-六氫吡啶代乙氧基、3_六氫吡啶代丙氧基、2六氫吡 咬-3-基乙氧基、2-〇i-甲基六氫吼啶-3-基）乙氧基、3-六氫 0比咬-3-基丙氧基、3-(过-曱基六氫吡咬_3_基）丙氧基、2-六 氫。比啶-4-基乙氧基、2-(ϋ-甲基六氫吡啶_4_基）乙氧基、3· 六氫°比啶-4-基丙氧基、3-(反-甲基六氫。比啶_4_基）丙氧基、 2-(1，2,3,6-四虱。比咬-1-基）丙氧基、3-(1，2,3,6-四氩。比咬-1_ 基）丙氧基、2-(4-羥基六氫吼啶-1-基）乙氧基、3_(4_羥基六 氫。比咬-1-基）丙氧基、2-六氫吼哜-1-基乙氧基、3·六氫吼畊 -1-基丙氧基、4-六氫吼啡-1-基丁氧基、2_(4_甲基六氫吼畊 -1-基）乙氧基、3-(4-甲基六氫。比啡基）丙氧基、4_(4_甲基 六氫。比畊-1-基）丁氧基、2-(4-烯丙基六氫吼畊_丨_基）乙氧 O:\88\88750.DOC -56- 1320786 、2-(4-丙-2-炔基六
基、3-(4-烯丙基六氫吡畊_丨_基）丙氧基、 氫吡畊-1-基）乙氧基、3_(4_丙_2_炔基六 基、2-(4-甲基石黃醯基六翁吡吔_彳1 基、3-(4-異丁炔基六氫吡哜基）丙氧基、4_(4_異丁炔基
氧基、3-[4-(2-氟乙基）六氫 比畊_丨_基]丙氧基、2_[4·(2,2,2_ 三氟乙基）六氫吨畊-1-基]乙氧基、3_[4_(2,2,2_三氟乙基）六 氫啦畊-1-基]丙氧基、2_(4_氰甲基六氫吼畊-卜基）乙氧基、 3-(4-氰曱基六氫吼畊·丨—基）丙氧基、2·[2_(4_甲基六氫。比啡 1基）乙氧基]乙氧基、2-鼠乙氧基、3 -氯丙氧基、4 -氣丁氧 基、2-甲基磺醯基乙氧基、3·甲基磺醯基丙氧基、2(2_甲 氧基乙氧基）乙氧基、2-(4-。比啶氧基）乙氧基、3-吼啶基甲氧 基及2 -氰基吨咬-4-基甲氧基，及 η係0或n係1及R3基係配置在2,3_亞甲二氧基吡啶基之 5-或6-位置上，其係選自氟基、氣基、溴基、三氟甲基及氰 基； 或其在醫樂上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之啥σ坐琳衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ; m係2 ’第一個R1基係6-甲氧基及第二個Ri基係配置在7_ 位置上’其係選自2-。比咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-i_基丙 O:\88\88750.DOC •57- 1320786 氧基、2-[(31^，4811)-3,4-亞曱二氧基。比17各烧小基]乙氧基、 3-[(31^，4311)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷_1_基]丙氧基、2_嗎啉 代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、3_六氫 °比啶代丙氧基、2-(4-甲基六氫吡畊-1·基）乙氧基、3_(4_甲 基六氫。比畊-1-基）丙氧基、2-(4-烯丙基六氫。比啩―^基）乙氧 基、3-(4-烯丙基六氫吡啡-i_基）丙氧基、2_(4•丙_2炔基六 氫吼畊-1-基）乙氧基、3-(4-丙-2-炔基六氫。比畊_丨_基）丙氧 基、2 -(4-乙酿基六虱。比啡_ι_基）乙氧基' 3-(4 -乙酿基六氫 °比畊-1-基）丙氧基、2-(4-異丁块基六氫。比p井-i_基）乙氧基、 3-(4 -異丁块基六乳u比p井基）丙氧基、2-[4-(2,2,2-三氣乙基） 六氫。比畊-1-基]乙氧基及3-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫。比畊—卜 基]丙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基之6-位置 上，其係選自氣基及溴基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Ζ 係 ΝΗ ; m係2及可以相同或不相同的R1基係配置在5_及7_位置 上’在5-位置上的R1基係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基 '四氫呋喃-3-氧基、四氫〇比喃_4_氧基、 。比哈烧-3-氧基、。比洛烧-2-基甲氧基、3-六氫。比a定氧基、4-六氫。比咬氧基、六氫吼咬-3-基曱氧基、六氫。比咬-4-基曱氧 基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基，及在7 -位置上的R1 基係選自經基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 O:\88\88750DOC -58- 氧基2_吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1_基丙氧基、4_吡 咯烷1基丁氧基、2_。比咯烷_2-基乙氧基、3·π比咯烷_2_基丙 氧基2馬啉代乙氧基、3 -嗎啉代丙氧基、4嗎啉代丁氧基、 2- (1，1-二氧基四氫_4Η_丨，4_噻畊_4_基）乙氧基、3_(u二氧 基四氫-4ϋ-Μ令井_4_基）丙氧基、2_六氩。比啶代乙氧基、 3- 六氫吡啶代丙氧基、‘六氫吡啶代丁氧基、2_六氫吡啶_3_ 基乙氧基、2-六氫吡啶_4_基乙氧基、2_高六氫吡啶_丨基乙 氧基、3-高六氫。比啶基丙氧基、3_(1，2,3,6_四氫。比啶-^ 基）丙氧基、2-六氫吡畊_；!_基乙氧基、3_六氫吼畊_丨_基丙氧 基、2-高六氫。比畊_丨_基乙氧基及3_高六氫吼畊基丙氧基， 及其中在R1取代基内的任何CH24 CH3基視需要在每— 個该CH2或CEb基上攜帶一或多個氯基或選自羥基、氧基、 胺基、曱氧基、甲基磺醯基、甲基胺基、二甲基胺基、二 異丙基胺基、乙基-ϋ-甲基胺基、E•異丙基-坠曱基胺基 及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1或2 個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基 '氯基、三 氟曱基、羥基、胺基、曱基'乙基、曱氧基、亞甲二氧基、 乙又二氧基及異丙又二氧基，及將在…取代基内的吡咯烷 -2-基、α比π各炫> -3-基、六氫。比咬_3·基、六氫α比咬·4基、六 氫。比畔-1-基或高六氫。比啡-1·基視需要以曱基、乙基、丙 基、烤丙基、2 -丙块基、甲基績酿基、乙癒基、丙醯基、 異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或氰 甲基經取代， O:\88\88750 DOC -59· 及其中在'1上的取代基内的任何雜環基視需要播帶⑷ 個氧基取代基； η係0或rWM及R3基係酉己置在2,3_亞『：氧基。比咬·4基之 5-或6-位置上，其係、選自氟基、氣基1基、三氟甲基、氛 基、羥基、曱基、乙基、甲氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式工之喹唑啉衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; m係1及R1基係配置在5·位置上，其係選自乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、四氫。夫味_3_氧基、四氨吼喊_4_氧 基四氫噻嗯-3 -氧基、1，1·二氧基四氫噻嗯_3 _氧基、四氫嘍 南4氧基、1，丨_一氣基四氫嗟。南_4_氧基、过-甲基氮。旦_3_氧 基过·乙基氮。旦-3-氧基、Hr異丙基氮。旦_3_氧基、。比咯烷_3_ 氧基、反-甲基吡咯烷_3_氧基、吡咯烷_2_基甲氧基、3_六氫 吡啶氧基、ϋ-甲基六氫。比啶·3_氧基、4_六氫吼啶氧基、& 甲基’、氫。比啶_4_氧基、士烯丙基六氫σ比啶_4_氧基、以_丙_2_ 炔基六氫°比啶_4·基氧基、乙醯基六氫吼啶-4-氧基、Ϊ1-曱基磺醯基六氫α比啶_4_基氧基、坠（2_曱氧基乙基）六氫吡 定4_氧基、六氫。比啶_3_基甲氧基、过_甲基六氫。比啶_3_基甲 氧基、六氫°比啶-4-基曱氧基、&甲基六氫0比啶_4•基甲氧 基 '環丁氧基、環戊氧基及環己氧基， 或m係2，第一個r1基係配置在5 _位查上，其係選自以上 剛陳列之取代基群組’及第二個Ri基係配置在7位置上， 其係選自2-吡咯烷-卜基乙氧基、3_吡咯烷-丨·基丙氧基、
〇 '»8\88750 DOC 1320786 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷小基]乙氧基、 3- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吼咯烧小基]丙氧基' 2_嗎琳 代乙氧基、3-嗎琳代丙氧基、2_(u_二氧基四氫_4m嗟 畊基-4-基）乙氧基、3_(U_二氧基四氫_4a_M_噻啩基_心基） 丙氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、3_六氫吡啶代丙氧基、2_ 六氫吡啶-3-基乙氧基、2-(过-曱基六氫吮啶_3_基）乙氧基' 3-六氫吡啶-3-基丙氧基、3_(坠甲基六氫吡啶·3_基）丙氧 基、2-六氫吡啶-4_基乙氧基、2_(过，^基六氫吡啶4基）乙 氧基、3-六氫吡啶-4_基丙氧基、3气士甲基六氫。比啶-心基） 丙氧基、2-(1,2,3,6-四氫。比啶-1-基）乙氧基、3_(丨 、丄’ iJG -四氫 吡啶-1-基）丙氧基、2-(4-羥基六氫吡啶_；[_基）乙氧基、3 (4 羥基六氫。比啶-1-基）丙氧基、2·六氫。比啩_丨-基乙氧基、3 六氫吡啩-1-基丙氧基、4-六氫吡啩_丨_基丁氧基、2_(4-甲美 六氫。比畊-1-基）乙氧基、3·(4·甲基六氫吼畊—^基）丙氧美土 4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）丁氧基、2_(4_烯丙基六氳。比工 基）乙氧基、3-(4-稀丙基六氫η比啡_丨_基）丙氧基、丙 块基六氫。比畊-1-基）乙氧基、3_(4_丙-2_炔基六氫吡 丙氧基、2-(4-曱基磺醯基六氫吡畊_丨_基）乙氧基、3 (4 基磺醯基六氫吡畊-1-基）丙氧基、2_(4_乙醯基六氫。比。井1 基）乙氧基、3-(4-乙醯基六氫。比畊-丨_基）丙氧基、4 V 4 -乙 基六氫吼畊-1-基）丁氧基、2-(4-異丁炔基六氫比哜_1_茂）乙 氧基、3-(4-異丁炔基六氫吡畊_丨_基）丙氧基、異丁― 基六氫吡畊-1-基）丁氧基、2-[4-(2-氟乙基）六氫吡畊丨 乙氧基、3-[4-(2-氟乙基）六氫。比畊_丨·基]丙氧基2 2 O\g8\g8750.DOC -61 - 三氟乙基）六氫HI-基]乙氧基、3_[4_(2,2,2_三氧乙基）六 氫吡畊小基]丙氧基、2-(4-氰曱基六氫吡畊小基)乙氧基、 3-(4-氰甲基六氫吼。井小基）丙氧基、2_[2_(4_甲基六氮。比口井 小基)乙氧基]乙氧基、2-氣乙氧基、3_氣丙氧基、4•氣丁氧 基、2-甲基項醢基乙氧基、3_甲基續酿基丙氧基、2_(2_甲 氧基乙氧基）乙氧基、2-(4-α比啶氧基）乙氧基、3_α比啶基曱氧 基及2-氰基。比啶-4-基曱氧基， 二氧基π比。定-4 -基之 三氟甲基、氰基、羥 η係0或η係1及R3基係配置在2,3_亞甲 5-或6-位置上’其係選自氣基、溴基、 基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Ζ 係 ΝΗ ; m係1及R基係配置在5_位置上，其係選自丙氧基、異丙 氧基、四氫呋喃-3-氧基、四氫吡喃_4_氧基、吡咯烷·3_基氧 基、Ν-曱基吡咯烷-3-氧基、吡咯烷_2_基甲氧基、3_六氫吡 啶基氧基' Ν-甲基六氫。比啶_3·氧基、4—六氫η比啶基氧基、 ίί-甲基六氫Dtb啶-4-氧基、过-烯丙基六氫„比啶_4_氧基、 丙-2-炔基六氫吡啶-4-氧基、Ν-乙醯基六氫吡啶氧基、 曱基磺醯基六氫。比啶-4-氧基、六氫σ比啶_3-基甲氧基、Ν_ 曱基六氫。比啶-3-基甲氧基、六氫。比啶_4_基曱氧基' 义甲基 六氫吡啶-4-基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基： 或m係2，第一個R1基係配置在5_位置上，其係選自以上 剛陳列之取代基群組，及第二個Ri基係配置在7_位置上， O:\88V88750.DOC • 62- 1320786 其係選自2 -。比洛炫-卜基乙氧基、3 -吨咯烧-1 _基丙氧基、 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、 3- [(31^，43尺)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎啉 代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧基四氫噻 °井基-4-基）乙氧基、3-(1，1-二氧基四氫- 4H -1，4-。塞11 井基-4-基） 丙氧基、2 -六氫°比咬代乙氧基、3 -六氫°比。定代丙氧基、2_ 六氫。比。定-3-基乙氧基' 2-(ϋ-甲基六氫σ比。定_3_基）乙氧基、 3 -六氫。比咬-3 -基丙乳基、3 -(以-甲基六氫D比咬_3_基）丙氧 基、2 -六氫。比<1定-4-基乙氧基、2-(Ν_-甲基六氫π比咬_4_基）乙 氧基、3-六氫吡啶-4-基丙氧基、3-(Η_-甲基六氫吡啶_4_基） 丙氧基、2-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）乙氧基、3_(1，2,3,6_四氫 。比啶-1-基）丙氧基、2-(4-羥基六氫《•比啶_丨_基）乙氧基、3_(4_ 輕基六虱°比。定-1-基）丙氧基、2 -六氫。比啡基乙氧基、3_ 六氫。比畊-1-基丙氧基、4-六氫吡畊_1_基丁氧基、2_(4_甲基 六氫°比畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲基六氫。比啩-丨_基）丙氧基、 4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丁氧基、2_(4_烯丙基六氫吡 基）乙氧基、3-(4-烯丙基六氫。比畊_卜基）丙氧基、2_(4_丙_2_ 炔基六氫扯·1井-1-基）乙氧基、3-(4-丙-2-炔基六氫。比畊基） 丙氧基、2-(心甲基磺醯基六氫吼畊_丨_基）乙氧基、3(4曱 基磺醯基六氫。比畊-1-基）丙氧基、2_(4_乙醯基六氫吡畊-^ 基）乙氧基、3-(4-乙醯基六氫。比畊_丨_基）丙氧基、4(4乙醯 基六氫。比啡-1-基）丁氧基、2_(4_異丁炔基六氫。比畊_丨_基）乙 氧基、3-(4-異丁炔基六氫吡畊丨基）丙氧基、4·(4·異丁炔 基六氫α比畊-1-基）丁氧基、2_[4·(2_氟乙基）六氫σ比啩基]
O:\88\88750.DOC •63· 1320786 乙氧基、3-[4-(2-氟乙基）六氫D比畊_丨_基]丙氧基、2_[4_(22,2 三氟乙基）六氫。比畊-1-基]乙氧基、3_[4_(2,2,2_三氟乙基）六 氫吡畊-1-基]丙氧基、2-(4-氰曱基六氫吡哜_丨_基）乙氧基' 3-(4-氰甲基六氫心井小基）丙氧基、2_[2_(4_甲基六氣。比呼 -1-基）乙氧基]乙氧基、2-氣乙氧基、3-氣丙氧基、4_氯丁氧 基、2-曱基磺醯基乙氧基、3_甲基磺醯基丙氧基、2_(2_甲 氧基乙氧基）乙氧基、2-(4-α比啶氧基）乙氧基、3_。比啶基甲氧 基及2-氰基。比啶-4-基甲氧基， η係0或η係1及R3基係配置在2,3_亞甲二氧基吡啶基之 5-或6-位置上，其係選自氣基 '溴基、三氟甲基、氰基、羥 基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; m係1及R1基係配置在5_位置上，其係選自丙氧基、異丙 氧基、四氫吡喃_4_氧基、4_六氫吡啶氧基及士甲基六氫吡 啶-4-氧基， 或m係2，第一個Ri基係配置在5_位置上，其係選自以上 剛陳列之取代基群組，及第二個Rl基係配置在7_位置上， 其係選自2-吡咯烷_丨_基乙氧基、3_吡咯烷_丨基丙氧基、 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷基]乙氧基、 3- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷基]丙氧基、2嗎啉 代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2_(l5l_二氧基四氫4^，^噻 井基-4-基）乙氧基、3-(ι，ι_二氧基四氫·4n4噻啩基_4_基）
O:\88\88750.DOG -64- 1320786 丙氧基、2-六氫。比啶代乙氧基、3_六氫0比啶代丙氧基、2_ 六氫。比嗜-1-基乙氧基、3_六氫σ比啩_丨·基丙氧基、4_六氫。比 井-1 -基丁氧基、2-(4-甲基六氫吡哜-1 _基）乙氧基、3_(4_甲 基六氫D比畊-1-基）丙氧基、2_(4_烯丙基六氫。比，井_1基）乙氧 基、3-(4-烯丙基六氫吡啫_丨_基）丙氧基、2_(4_丙_2_炔基六 氫。比畊-1-基）乙氧基、3_(4_丙_2_炔基六氫吼畊卜基）丙氧 基、2-(4-乙醯基六氫吡基）乙氧基、3_(4乙醯基六氫 比井-1-基）丙氧基、2-(4-異丁炔基六氫吡；1井_1_基）乙氧基、 3-(4-異丁炔基六氩吡畊_丨-基）丙氧基、2_[4 (2,2,2•三氟乙基） 六氫吼畊-1-基]乙氧基及3_[4_(2,2,2·三氟乙基）六氫。比啡-卜 基]丙氧基，及 η係0或η係1及R3基係配置在2,3_亞甲二氧基吡啶_4基之 5 -或6-位置上，其係選自氟基、氣基、溴基、三氟甲基及氰 基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喧唾琳衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; mir，2，第一個R基係配置在5_位置上，其選自異丙氧基 及四氫吡喃-4-氧基，及第二個Ri基係配置在孓位置上’其 係選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3_吡咯烷_丨基丙氧基、 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基吡咯烷小基]乙氧基、 3- [(3RS，4SR)-3’4-亞甲二氧基。比哈現小基]丙氧基、2嗎啉 代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2_六氫吡啶代乙氧基、3六氫 吡啶代丙氧基、2-六氫吡喑-丨-基乙氧基、弘六氫吡啡_丨-基 〇 \88\88750 DOC •65- 1320786 丙氧基、2-(4-甲基六氩。比啡-丨―基）乙氧基、3_(4_曱基六氫 。比畊_1-基）丙氧基、2-(4-烯丙基六氫吼畊-^基）乙氧基、 3-(4-烯丙基六氫吡畊_丨_基）丙氧基、2_(4_丙_2·炔基六氫吡 嗜-卜基）乙氧基、3-(4-丙-2-炔基六氫说畊_丨_基）丙氧基、 2-(4-乙醯基六氫。比畊_丨_基）乙氧基、3_(4_乙醯基六氫吼畊 -1-基）丙氧基' 2-(4-異丁炔基六氫吡畊基）乙氧基、3_(4_ 異丁炔基六氫吡啩-1-基;)丙氧基、2_[4_(2_羥乙基）六氫。比畊 -1-基]乙氧基、3-[4-(2-羥乙基）六氫。比畊_丨_基]丙氧基、 2-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫吼。井-卜基]乙氧基、3_[4_(2,2,2_ 二氟乙基）六氫。比畊-1-基]丙氧基、2-[4-(2-二甲基胺基乙醯 基）六氫。比畊-1-基]乙氧基及3_[4_(2_二甲基胺基乙醯基）六 氫。比畊-1-基]丙氧基；及 π係1及R3基係配置在2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基之5-位置 上’其係選自氣基及漠基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; m係2 ’第一個R1基係配置在5-位置上，其係選自異丙氧 基及四氫吡喃-4-氧基，及第二個R1基係配置在7-位置上， 其係選自2-»tb咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基' 3- [(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎啉 代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、3-六氫 吼啶代丙氧基、2-(4-甲基六氫。比畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲 Ο \88\88750 OOC -66- 132U/86 基六氫。比畊小基)丙氧基、2-(4-烯丙基六氫吡畊小基)乙氧 基、3·(4-烯丙基六氫。比，井小基）丙氧基、2(4丙_2炔基六 氫比井1·基）乙氧基、3_(4_丙_2-炔基六氩。比畊基）丙氧 基、2-(4-乙醯基六氫心井」-基）乙氧基、3·(4_乙酿基六氣 。"-1-基)丙氧基、2_(4_異丁炔基六氫吡畊小基)乙氧基、 3_(^異丁块基六氫。比_]-基）丙氧基、2-[4_(2,2,2-三氟乙基) 八氫比井1-基]乙氧基及3_[4_(2,2,2_三氟乙基）六氫。比畊小 基]丙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3_亞曱二氧基吡啶_4基之5位置 上’其係選自氣基及溴基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹。坐琳衍生物，其中： Ζ 係 ΝΗ ; m係2，第一個R1基係配置在5-位置上，其選自異丙氧基 及四氩吡喃-4-氧基’及第二個Ri基係配置在7_位置上，其 係選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基 。比0各炫-1 -基]乙氧基、2 -嗎琳代乙氧基、3 -嗎琳代丙氧基、 2-六氫吡啶代乙氧基、2-六氫吡啡-1-基乙氧基、2-(4-甲基 六氫吡啩-1-基）乙氧基、2-(4-丙-2-炔基六氫吡畊_丨_基）乙氧 基、3-(4-丙-2-块基六氩吼0井-1-基）丙氧基、2-(4-乙酿基六 氫。比11井-1-基）乙氧基、2-[4-(2-經乙基）六氫比p井，1·基]乙氧 基及2-[4-(2-二甲基胺基乙醯基）六氫吨畊-1-基]乙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基之5_位置 上，其係氣基； O:\8g\88750.DOC • 67- 1320786 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Z係 NH ; m係2，第一個Ri基係配置在5_位置上，其係選自異丙氧 基及四氫吨喃-4-氧基，及第二個R1基係配置在7-位置上， 其係選自2-吡咯烷-卜基乙氧基、2_[(31^，431^_3,4_亞曱二氧 基。比11各烧-1-基]乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、2-六氫吡啶代乙 氧基' 2-六氫。比畊-丨_基乙氧基、2-(4_曱基六氫。比畊-丨—基） 乙氧基、2-(4-丙-2-炔基六氫η比畊-1-基）乙氧基、2-(4-乙醯 基六氫°比啩-1-基）乙氧基、2_[4-(2-羥乙基）六氫α比畊-1-基] 乙氧基及2-[4-(2-二曱基胺基乙醯基）六氫。比畊-卜基]乙氧 基；及 η係1及R3基係配置在2,3_亞曱二氧基吡啶_4_基之5_位置 上，其係氣基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式I之喹唑啉衍生物，其中： Ζ係 ΝΗ ; m係2 ’第一個R1基係5_異丙氧基，及第二個Ri基係配置 在7-位置上，其係選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、 2-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吼咯烷小基]乙氧基、2-嗎啉 代乙氧基、2-六氫。比啶代乙氧基、2-六氫。比啡-1-基乙氧基、 2-(4-甲基六氫吡畊-i_基）乙氧基、2-(4-乙醯基六氫。比畊-1-基）乙氧基及2-[4-(2-羥乙基）六氫咐•啩-1-基]乙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基之5-位置 O:\88\S8750 DOC • 68- 1320786 上，其係氣基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係式〗之喹唑啉衍生物，其中： Z 係 NH ; m係2，第一個Ri基係5_異丙氧基，及第二個以基係配置 在7-位置上，其係選自2_[(3RS，4SR)_3,4亞曱二氧基吡咯烷 -1-基]乙氧基、2_六氫吡畊-丨_基乙氧基、2_(4_甲基六氫吡 喷-1-基）乙氧基' 2-(4-乙醯基六氫吼畊-丨_基）乙氧基及 2-[4-(2-羥乙基）六氫π比啩_丨_基]乙氧基；及 π係1及R3基係配置在2,3_亞甲二氧基吡啶_4_基之5_位置 上’其係氣基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明特別的化合物係例如在以下的實例3及實例6(1)至 6(7)内揭示之式〗之喹唑啉衍生物。 本發月特別的化合物係例如選自以下的式I之啥嗤琳衍生 物： 4_(5_氣基_2,3-亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）_6_曱氧基 -7-[3-(4-丙_2_炔基六氫吡喷_丨_基）丙氧基]喹唑啉， 4(5氣基、2,3-亞甲二氧基。比啶_4_基胺基）_7_[3_(4_異丁 醯基六氫。也*1井-1-基）丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉， 4-(5-氯基、2,3·亞甲二氧基。比啶_4_基胺基）6_曱氧基 -7-{3-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫α比畊卜基]丙氧基}喹唑啉， 及 4_(5-氣基_2,3-亞甲二氧基吡啶_4基胺基）_6_曱氧基
O:\88\88750 DOC -69- 1320786 -7-[2-(4-丙-2-炔基六氫。比畊_丨_基）乙氧基]嗤唑啉； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係例如選自以下的式I之喹唑啉衍 生物： 7-[2-(4-乙醯基六氫。比。井小基）乙氧基]·4-(5-氣基-2,3-亞 甲一氧基°比咬-4-基胺基）-5 -四氫。比ο南-4-氧基啥唾琳， 4_(5-氯基_2,3-亞甲二氧基。比啶-4-基胺 基）_7_{2-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧 基} -5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉， 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶_4-基胺基）-7-[2-(4-丙-2- 块基六虱。比p井-1-基）乙氧基]_5_四氫。比a南_4 -氧基喧°坐琳， 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7-[3-(4-丙-2- 块基六氫吡畊-1-基）丙氧基]_5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉， 4-(5-氯基-2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基胺基）-7-(2-嗎啉代乙 氧基）-5-四氫。比喃-4-氧基喹唑琳，及 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7-(3-嗎啉代丙 氧基）-5-四氫〇比喃-4-氧基喹唑啉； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明更特別的化合物係例如選自以下的式I之喹唑啉衍 生物： 7-[2-(4-乙酿基六風。比。井_1_基）乙氧基]_4-(5-氣基-2,3-亞 曱·一氧基°比咬-4-基胺基）-5 -異丙氧基哇α坐琳， 4-(5-氣基-2,3 -亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-5-異丙氧基 -7-(2-六氫咣畊-1-基乙氧基）喹唑啉， Ο \S8\88750 DOC - 70- 1320786 (5二基_2,3-亞甲二氧基。比啶_4基胺基羥 乙基）六氫。比基1乙氣美 一汁1丞乳基}-5_異丙氧基喹唑啉， (5虱基_2,3_亞甲二氧基吡啶4·基胺基)巧異丙氧基 -7-(2-°比咯烷-1-基乙氧基）喹唑啉’ 门(5 t基·2,3'亞甲二氧基。比0定'4_基胺基）_5-異丙氧基 _ 六氫°比啶代乙氧基）喹唑啉， (氯基'2,3-亞甲二氧基吡啶-4_基胺基）_5_異丙氧基 -7-(2-嗎啉代乙氧基）喹唑啉， (氣基-2,3_亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）_5_異丙氧基 -7-(3-嗎啉代丙氧基）喹唑啉， 4 (5氣基_2,3_亞甲二氧基。比咬_4基胺基）_5_異丙氧基 7-[2-(4-丙炔基六氫吡畊_丨_基）乙氧基]喹唑啉， 4-(5-虱基_2,3_亞甲二氧基吡啶4基胺基•異丙氧基 -7-[2-(4-曱基六氫吡畊·！_基）乙氧基]喹唑啉，及 4-(5-氣基·2,3-亞甲二氧基吡啶_4基胺基）_7_{2_[4_(2_二 曱基胺基乙醯基）六氫吼畊_丨-基]乙氧基}_5_異丙氧基喹唑 啉； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 可以任何已知適用於製備化學相關之化合物的方法製備 式I之喹唑啉衍生物或其在醫藥上可接受之鹽。在使用這歧 方法製備式I之喹唑啉衍生物時’提供這些方法作為本發明 進一步的特點，並由以下的代表性變化方法例證，除非有 其它另外的說明，其中m、R1、Ζ、η及R3具有任何以上定 義之意義。可以標準的有機化學步驟獲得必要的原料。以 O:\88\88750 DOC -71 - 1320786 連同以下的代表性變化方法及在伴隨的實例内說明這些原 料的製備作用。以類似於那些在一般熟練的有機化學家的 範圍内例證的步驟可獲得必要的替換原料。 (a)以式II之喹唑啉
(其中L係可置換基，m及R1具有任何以上定義之意義，除了 右必要時使任何官能基受到保護之外）與式111化合物
(其中Z係Ο、S或N(R2)，n、R3及R2具有任何以上定義之意 義，除了若必要時使任何官能基受到保護之外）反應，然後 以慣用的方式移除任何存在的保護基，用於生產那些其中Ζ 係Ο、S或N(R2)基之式I化合物。 可以方便在適合的酸存在下或在適合的驗存在下進行反 應。適合的酸係例如無機酸（如例如氣化氫或溴化氫）^適合 的驗係例如有機胺驗（如例如。比咬、2，6 -盧剔咬、可力丁、 4_二曱基胺基吡啶、三乙胺、嗎啉、杜·甲基嗎啉或二氮雜雙 環[5_4·0]Η 碳稀）、或例如驗或驗土金屬碳酸鹽或氫氧 0、綱8750 DOC -72- 1320786 化物（例如，碳酸鈉 '碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化 鉀）、或例如驗金屬醯胺（例如，六子基二石夕胺烧納）或例如 驗金屬氩化物（例如，氫化鈉）。 適合的可置換基L係例如齒基、烷氧基、芳氧基或磺醯氧 基，例如，氣基、溴基、甲氧基、苯氧基' 五氟苯氧基、 曱烷續醯氧基或甲苯_4_磺醯氧基。方便在適合的惰性溶劑 或稀釋劑的存在下進行反應，例如，醇或酯（如甲醇、乙醇、 異丙醇或醋酸乙酯）、_化溶劑（如二氣曱烷、氣仿或四氣化 石反）、醚（如四氫呋喃或丨，4_二噁烷）、芳族溶劑（如甲苯）或二 極性質子惰性溶劑（如过，士二甲基甲醯胺、过，过-二曱基乙醯 胺仏甲基。比σ各烧-2-酮或二甲基亞砜）。方便·在例如〇至25〇 C之範圍的溫度下進行反應，以〇至i 2〇之範圍較佳。 典型係可以式Π之喹唑啉與式m化合物在質子惰性溶劑 (如过，过-一曱基曱醯胺）的存在下反應，方便在鹼（如碳酸鉀 或/、甲基一石夕胺院鈉）的存在下及在例如〇至15〇。匸之範圍 的溫度下，以例如〇至7(rc之範圍較佳。 可仗忒方法獲得具有自由鹼形式的式〗之喹唑啉衍生物， 或者另選擇係可獲得具有式h-L之酸的鹽型式，其中L具
有以上疋義之意義。當希望以鹽獲得自由鹼時，則可將鹽 以適合的驗處理，也丨L 〜理例如，有機胺鹼（如例如吡啶、2,6-盧剔 °定、可力丁、4 -审： T |胺基呲啶' 三乙胺、嗎啉、士甲基嗎 或二氮雜雙環「5 4 m丄 ^ · L 'υ」十—碳-7-烯）、或例如鹼或鹼土金屬 碳酸鹽或氣氧化物“sl 物（例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧 化納或虱氧化钟）。
O\88\88750.DOC •73- 1320786 保護基通常可以選自任何在文獻中說明或熟練的化學家 已知在適當時用於保護在討論中的基的保護基，並可以慣 用的方法引入。可將保護基以任何如文獻所述或熟練的化 學家已知在適當時用於移除在討論中的保護基的慣用方法 移除，如選自為了使分子中其它的基受到的妨害降至最低 的方式有效移除保護基的這些方法。 為了方便起見’特殊的保護基實例係提供如下，其中在 例如低碳烷基中的"低碳"象徵適用於具有1_4個碳原子之 基。應瞭解這些實例不具排他性。在以下提供用於移除保 護基之方法的特殊實例，這些同樣不具排他性。未特別提 及使用的保護基及去保護法當然係在本發明的範圍内。 羧基保護基可以係酯成形脂肪族或芳基脂肪族醇或s旨成 形矽烷醇（該醇或矽烷醇以包括1 -20個碳原子較佳）之殘 基。叛基保邊基之貫例包括直鏈或支鏈（1 _2C)烧基（例如， 異丙基及特丁基）、低碳烷氧基-低碳烷基（例如，曱氧基曱 基、乙氧基甲基及異丁氧基曱基）、低碳醯氧基_低碳烧基（例 如，乙酿氧基曱基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基及戊醯 氧基甲基）、低碳烷氧基羰氧基-低碳烷基（例如，丨_甲氧基 幾氧基乙基及1-乙氧基羰氧基乙基）、芳基-低碳烷基（例 如’苄基、4-甲氧基苄基、2-硝苄基、4-硝苄基、二苯曱基 及酞基）、三（低碳烷基）甲矽烷基（例如，三甲基曱矽烷基及 特丁基二甲基甲矽烷基）、三（低碳烷基）甲矽烷基低碳烷基 (例如，三曱基曱矽烷基乙基)及（2_6C)烯基（例如，烯丙基）。 特別適合移除叛基保護基之方法包括例如以酸·、驗—、金屬 0^8X38750 0^ -74- 1320786 •或酵素-催化之裂解作用。 羥基保護基之實例包括低碳烷基（例如，特丁基）、低碳烯 基（例如’烯丙基）、低碳烷醯基（例如，乙醯基）、低碳烷氧 基幾基（例如’特丁氧基羰基）、低碳烯氧基羰基（例如，歸 丙氧基羰基）、芳基-低碳烷氧基羰基（例如，苄氧基羰基、 4-曱氧基苄氧基羰基、2-硝苄氧基羰基及4-硝苄氧基羰基）、 二（低碳烷基）曱矽烷基（例如，三甲基甲矽烷基及特丁基二 曱基曱石夕烧基）及方基_低碳烧基（例如，节基）。 胺基保護基之實例包括甲醯基、芳基-低碳烷基（例如，节 基和經取代之苄基、4_甲氧基苄基、2_硝苄基和2,4_二甲氧 基苄基及三苯基甲基）、二-4-菌香基曱基及呋喃曱基、低碳 烧氧基羰基（例如’特丁氧基羰基）、低碳烯氧基羰基（例如， 烯丙氧基羰基）、芳基-低碳烷氧基羰基（例如，苄氧基羰基、 4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝苄氧基羰基及4-硝苄氧基羰基）、 二烧基曱石夕烧基（例如，三曱基曱石夕烧基及特丁基二曱基甲 矽烷基）、烷又（例如，甲叉）及节又和經取代之节叉基。 適合移除羥基及胺基保護基之方法包括例如用於如2-硝 苄氧基羰基之類的基團之以酸-、鹼-、金屬-或酵素_催化之 裂解作用、用於如苄基之類的基團之氫化作用及用於如2-硝苄氧基羰基之類的基團之光分解。 讀者參考以John Wiley & Sons於1992年出版J.馬曲 March的第4版之高級有機化學（Advanced Organic Chemistry)關於反應條件及試劑之通用指南，並也參考j〇hn Wiley & Sons出版丁.袞恩（Green)等人的第2版之有機合成中 O:\8i\88750.DOC -75- 1320786 的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)關於保護 基之通用指南。 可以慣用的步驟獲得式II之嗤唑琳原料，如那些在國際專 利申請案WO 01/94341及WO .02/163 52中揭示之步驟。例如 可以式IV之I，4-二氫喹啉-4-酮
(其中m及R1具有任何以上定義之意義，除了若必要時保護 的任何官能基之外）與齒化劑（如亞硫醯氣、碳醯氣或四氣化 碳與三苯膦之混合物）反應，然後以慣用的方式移除任何存 在的保護基。 若必要時，可將因此獲得的4-氣基喹唑啉與五氟基酚在適 合的鹼存在下（如碳酸鉀）及在適合的溶劑存在下（如过，I二 曱基曱醯胺）反應，轉化成4-五氟基苯氧基喹唑啉。 以實例所例證的慣用步驟可以獲得4_胺基_2,3亞曱二氧 基吡啶原料（式III，例如，當Z係^^時）。以慣用的步驟可 以獲得對應的4-羥基- 以獲付對應的4-羥基-及4_巯基_2,3_亞甲二氧基吡啶原料 (式III，當Z分別係〇或S時）。
〇A88\88750.O〇C -76- 1320786 (R3)〇
(其中m、R丨、z、具有任何以上定義之意義，除了若 必要時使任何官能基受到保護之外)，然後以慣用的方式移 除任何存在的保護基，用於生產那些其中至少一個…基係 下式之基的式I化合物， Q'-X1- (其中Q1係芳基-(1-6C)院基、（3_7C)環院基_(l6c)院基、 (3-7C)環烯基_(1_6C)烧基、雜芳基（l6c)烧基或雜環基 _(1-6C)烷基或視需要經取代之烷基，及义係氧原子）。 適合的脫水劑係例如碳化二亞胺試劑（如二環己基碳化 二亞胺或叩-二甲基胺基丙基)_3_乙基碳化二亞胺)或偶氮 化合物（如偶氮二幾酸二乙醋或二特丁酯）與膦（如三苯膦） 之混合物。方便在適合的惰性溶劑或稀釋劑的存在下（例 如，函化溶劑，如二氯尹炫、氣仿或四氣化碳）及在例㈣ 至150°C之範圍的溫度下（以在或接近周圍溫度較佳）進行反 應。 方便在適合的惰性溶劑或稀釋劑的存在下（例如，齒化溶 劑，如二氯f烷、氣仿或四氯化碳）及在例如1〇至之 範圍的溫度下（以在或接近周圍溫度較佳）進行反應。
O:\88\88750DOC -77· 1320786 (c)以式VI之喹唑啉衍生物 («3)η
(其中L係如本文以上定義之可置換基，及z、n&R3具有任 何以上疋義之思義，除了若必要時使任何官能基受到保護 之外）與適當的醇或胺方便在如以上定義之適合的驗存在 下反應，然後以慣用的方式移除任何存在的保護基，用於 生產那些其中R1基包括（1-6C)烷氧基或經取代之（1_6C)烷 氧基或（1-6C)烷胺基或經取代之（1_6C)烷胺基的式I化合 物。 方便在如以上定義之適合的惰性稀釋劑或載體的存在下 及在10至150°c之範圍的溫度下（以在或接近50°c較佳）進行 反應。 (d)以其中R1係以鹵基取代之（1-6C)烷氧基的式I化合物與 含氮之雜環基化合物或適當的胺反應，用於生產那些其中 R1係以胺基取代之（1-6C)烷氧基（如2-(4-甲基六氩吡畊-1-基）乙氧基或3-二曱基胺基丙氧基）的式I化合物。 方便在如以上定義之適合的惰性稀釋劑或載體的存在下 及在10至180°C之範圍的溫度下（以在60至120°C之範圍較 O:\88\88750.DOC -78· 丄训786 佳）進行反應。 (e) 以其中R1基包括以環氧基取代之（1-6〇烧氧基的式！化 合物與雜環基化合物或適當的胺反應，用於生產那些其中 R1係以胺基-羥基經二取代之（1_6C)烷氧基（如2_羥基_3-吡 咯烷-1-基丙氧基或烯丙基_过_曱基胺基]·2、羥丙氧基） 的式I化合物。 方便在如以上定義之適合的惰性稀釋劑或載體的存在下 及在10至150C之範圍的溫度下（以在或接近周圍溫度較佳） 進行反應。 (f) 以其中z係s基之式I化合物的氧化作用生產那些其中z 係SO或S〇2基的式I化合物。 有機化學家熟知用於這種部份或完全的硫原子氧化作用 的慣用的氧化劑及反應條件。 (g) 方便在如以上定義之適合的鹼存在下，以其中r1基包 括具有未經取代之NH基的雜環系基的式〗化合物之醯化作 用生產那些其中R1基包括以过_酿化之雜環系基的式j化合 物。 熟練於本技藝的人熟知適合的醯化劑，並在實例中例證 其實例。例如，可將其中R1基包括具有未經取代2NH基的 六氫吨啶基或六氫吡畊基的式〗化合物可在慣用的條件下 與視需要經取代之鼓酸或其反應性衍生物反應。 視需要取代之羧酸適合的反應性衍生物係例如羧酸鹵化 物、羧酸醯胺、混合的酐（例如，以羧酸與氣基曱酸酯（如氣 基甲酸異丁 S旨）的反應所形成的奸）、緩酸與碳化二亞胺（如 O:\88\88750.DOC •79· 1320786 二環己基碳化二亞胺或1-(3-二f基胺基丙基）_3_乙基碳化 二亞胺）的反應產物、羧酸與偶氮化合物（如偶氮二羧酸二乙 酯或二特丁酯）與膦（如三苯膦）之混合物的反應產物或羧酸 與脲陽離子鹽（如2-(7-氮雜苯并三唑_丨·基）“，^^四甲基 腺六氟磷酸鹽（V))之反應產物。例如，適合的經胺基取代 之羧酸係R，过-二甲基甘胺酸及其適合的反應性衍生物係2_ 二甲基胺基乙醯氣。 方便在如以上定義之適合的惰性稀釋劑或載體的存在下 及在10至150°c之範圍的溫度下（以在或接近周圍溫度較佳） 進行反應。 在需要式I之喹唑啉衍生物在醫藥上可接受之鹽時，例 如，酸加成鹽，則其可以例如該喹唑啉衍生物與適合的酸 使用慣用的步驟反應獲得。 許多在本文定義之中間物係新穎的，並提供這些中間物 作為本發明進一步的特點。例如，許多式ΙΠ化合物係新穎 化合物 (R3)n
其中Z係0、s或N(R2)，及n、R3&R2具有任何在以上定義之 意義。例如，雖然可以實例例證之慣用步驟獲得4胺基_2,3_ 亞曱二氧基吡啶原料（式III，例如，當2係^^1時），但是如 O\88\88750.DOC -80- 1320786 4-胺基·5-氣基_2,3·亞甲二氧基。比α定之類的化合物係新穎化 合物，提供其為本發明進—步的特點。 生物檢定 可以使用以下的檢定測量本發明的化合物作為c_Src酪胺 酸激酶抑制劑、作為轉染之纖維母細胞增 殖之抑制劑、作為在适^_的八549人類肺腫瘤細胞移動之 抑制劑、作為在異種移植A549組織之無毛鼠中的活體内生 長之抑制劑及在适_^_^_以hERG_編碼之鉀通道的抑制作 用。 ⑷在活體外的酵音烚宕 使用慣用的依利沙（Elisa)檢定評等試驗化合物抑制以酵 素c-Src激酶使含多肽基質之酪胺酸磷酸化的能力。 將基質溶液[100微升，在包括0.2毫克/毫升疊氮鈉之以磷 酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)中的聚胺基酸p〇ly(Glu，Tyr)4:1 (希加瑪（Sigma)目錄第p〇275號）之20微克/毫升溶液]加入每 一個Nunc96_井免疫平盤（目錄第439454號）之井中，並將平 盤密封及貯存在4。(：下16小時。將過量的基質溶液丟棄，並 將整份牛血清白蛋白（BSA; 150微升，在PBS中的5%溶液）轉 移至每一個以基質塗佈之檢定平盤中及在周圍溫度下培育 1小時，以阻斷非特異性結合。在經吸收乾燥之前，先將檢 定平盤井依次以包括〇.05體積/體積％之Tween 2〇的 PBS(PBST)及HepespH7.4緩衝液（50毫克分子量，300微升/ 井）清洗。 將母一個試驗化合物溶解在二甲基亞艰中及以蒸餾水稀 O:\88\88750.DOC -81 - mu湯 釋得到一系列的稀釋液（從1 00微克分子量至0.001微克分 )將母個5式驗化合物稀釋液部份（2 5微升）轉移至經 /月洗之檢定平盤的井中。”全部”的控制井包括代替化合物 的、’二稀釋2DMS〇。將包括腺苷_5,_三磷酸微克分子 ϊ )之氯化鎂水溶液（80毫克分子量）部份（25微升）加入所有 的試驗井中，除了包括不含ΑΤΡ之氣化鎂的"空白，，控制井之 外。 將活性人類c-Src激酶（表現在Sf9昆蟲纟田胞中的重組體酵 素獲自阿普史泰特生物科技公司（Upstate Biotechnology Inc·)之產品14_117)在使用之前才以含有丄㈧毫克分子量 pes pH7.4緩衝液、0.2毫克分子量原飢酸鈉、2毫克分子 量二硫蘇糖醇及0.02% BSAi酵素稀釋劑以i: 1〇,〇〇〇倍稀 釋將整份新鮮稀釋的酵素（5〇微升）加入每一個井中及將平 盤在周圍溫度下培育2〇分鐘’開始反應。將每一個井中的 上澄液丢棄及將井以PBST清洗兩次。將縫鼠邮抗璃酸路 胺酸抗體（阿普史泰特生物科技公司之產品G5-32H00微升） 以包括0.5重量/體積％之恥八的叩灯以丨：6〇〇〇倍稀釋及加 入每一個井中。將平盤在周圍溫度下培育1小時。將上澄液 丟棄及將每—個井以pBST(x4)清洗。將以山葵過氧化酶 ()連接之羊抗鼷咏1g抗體（安莫山姆（Amersham)目錄第 狀八931號；100微升）以包括〇5重量/體積％之說的pm 以1:500倍稀釋及加入每一個井中。將平盤在周圍溫度下培 月1】牯將上澄液丟棄及將每一個井以PBST(x4)清洗。 將PCSB膠囊（希加瑪目錄第p4922號）溶解在蒸德水⑽〇
O:\88\88750.DOC •82- 1320786 毫升）中’提供包括0.03%過硼酸鈉之磷酸鹽-檸檬酸鹽pH5 緩衝液（50毫克分子量）。將整份該緩衝液（50毫升）與50毫克 2’2 -連氮基雙（3-乙基苯并σ塞唑琳·6_磺酸）片（Abts ;波爾瑞 吉（Boehringer)目錄第1204 521號）混合。將整份所得溶液 (100微升）加入每一個井中。將平盤在周圍溫度下培育2〇至 60分鐘，直到使用平盤讀取分光光度計在4〇5毫微米下測得 全部"的控制井之旋光密度值約i 〇為止。使用"空白無任 何ATP)及”全部’’（無任何化合物）的控制值測定得到5〇%酵 素活性抑制作用之試驗化合物的稀釋範圍。 (b) I活體外以c-S工gj〇^NIH 3T3rc-src 3m繃中讲心 胞增殖檢定 以該檢定測定試驗化合物抑制已以活化之人類c Src突變 體（Y5 3 0F)穩定轉染之國家健康研究所（NIH)鼷鼠3丁3纖維 母細胞增殖的能力。 使用類似於雪羅威（Shalloway)等人之1987,49,65-73所述之步驟，將NIH 3T3細胞以活化之人類^31(：突~變體 (Y530F)轉染。典型係將所得c_Src 3Τ3細胞以每一個井 1 _5χ104個細胞接種在96-井以組織培育處理之透明的檢定 平盤（寇斯塔（Costar))中，每一個平盤包括含有在〇9%氣化 鈉水溶液中的杜爾貝寇氏（Dulbecc〇ls)改良之依格氏 (Eagle's)介質（DMEM ;希加瑪）加上〇 5%胎牛血清（fcs)、2 毫克分子量穀胺醯胺、100單元/毫升青霉素及〇1毫克/毫升 鏈霉素之檢定培養液。將平盤在恆濕培育器中（7 5%c〇2 : 95%空氣）以37°C培育隔夜。 O:\S8\8S750.DOC -83- 1320786 將試驗化合物溶解在D M S 〇中，形成丨〇毫克分子量貯存溶 液中。將整份貯存溶液以上述之DMEM培養液稀釋及加入 適當的井中。以一系列的稀釋劑製得試驗濃度範圍。在每 個平盤上培育不包括試驗化合物之控制井。將平盤在恆 濕培育為中（7.5% C〇2 : 95%空氣）以37°c培育隔夜。 將BrdU標記試劑（波爾瑞吉曼海姆（Mannheim)目錄第647 229號）在包括〇.5% FCSiDMEM培養液中以1:1〇〇倍稀釋， 並將整份所得溶液（2〇微升）加入每一個井中，得到1〇微克分 子量之最終濃度。將平盤在37艺下培育2小時。傾析培養 液。將變性溶液（FixDenat溶液，波爾瑞吉曼海姆目錄第647 229號’ 50微升）加入每一個井中及將平盤放在周圍溫度下 的平盤搖動器上45分鐘Q將上澄液傾析及將井以pBS(每一 個井200微升）清洗。將抗_Brdu_過氧化酶溶液（波爾瑞吉曼 海姆目錄第647 229號）在包括1% BSA及0.025%脫脂奶粉 (Marvel(註冊商標），英國史丹佛（Staff〇rd)之premier Beverages)之PBS中以1:1〇〇倍稀釋，並將整份所得溶液（1〇〇 微升）加入每一個井中。將平盤放在周圍溫度下的平盤搖動 器上90分鐘。將井以pbs(x5)清洗，確定移除未束缚之抗體 結合物。將平盤以吸收乾燥，並將四曱基聯苯胺基質溶液 (波爾瑞吉曼海姆目錄第647 229號；100微升）加入每一個井 中。將平盤在平盤搖動器上溫和攪動，同時在10至20分鐘 期限内顯色。在690毫微米下測量井的吸收值。測定每一個 試驗化合物在濃度範圍内抑制細胞增殖的程度，並得到抗 增殖IC5Q值。 O:\88\887SO.DOC •84- 1320786 (C) 在活體外的微滴移動檢定 以該檢定測定試驗化合物抑制黏連哺乳類細胞株（例 如’人類腫瘤細胞株A549)移動的能力。 將包括10% FCS、1%L-縠胺醯胺及〇3%瓊脂糖（迪夫寇 (Difco)目錄第〇 142-01號）之RPMI培養液（希加瑪）在水浴中 熱至37C。將儲液之2%環脂水溶液蒸壓及貯存在42°c。 在使用之前才將整份瓊脂溶液（1.5毫升）加入RPMI培養液 (10毫升）中。將A549細胞（登錄號石馬ATCC CCL185)以2xl07 個細胞/毫升之濃度懸浮在培養液中及維持在37它之溫度 下。 將細胞/瓊脂糖混合物小滴（2微升）以滴管轉移至無組織 培育液處理之96-井平底盤（百畢史特林（Bibby SteriHn)目 錄第642000號）的每一個井中心。將平盤短暫地放在冰上， 使含瓊脂糖之小滴迅速膠凝。將已冷卻至4 之整份培養液 (90微升）轉移至每一個井中，小心勿動搖微滴。將試驗化合 物使用如上述之RPMI培養液自在DMS0中的10毫克分子量 儲液溶液稀釋。將整份稀釋之試驗化合物（丨〇微升）轉移至井 中’再小心勿動榣微滴。將平盤在恆濕培育器中（7 5〇/。 C02 : 95%空氣）以37。(：培育約48小時。 以視覺評等移動，並以退回至瓊脂滴的邊緣測量移動距 離。以平均移動測量值對試驗化合物濃度作圖得到移動抑 制 IC50。 - ⑷在涛體内的A549異種科诘生長檢定 以該檢定測量化合物抑制在裸毛鼷鼠中（阿德雷公園
O\88\88750.DOC -85- 1320786 (Alderley Park)之無胸腺裸鼠血統）生長成腫瘤的A549人類 癌症生長的能力。將在基質凝膠中總共約5χ 1 〇6個A549細胞 (貝克頓迪金森（Beckton Dickinson)目錄第40234號）經皮下 注入每一個試驗賤鼠的左肋腹，並允許所得腫瘤生長約！ 4 天。使用測控·器每週測量兩次腫瘤尺寸及計算理論上的體 積。選擇約相同的平均腫瘤體積之動物組成控制組及治療 組。將試驗化合物在1%聚山梨酸媒劑中製成球型懸浮液， 並以母日經口服用約2 8天。評等腫瘤生長的效應。 ⑷以hERG-編碼之卸通道檢定 以該檢定測定試驗化合物抑制流經以hERG_編碼之鉀通 道的尾部電流之能力。 將表現以hERG-編碼之通道的人類腎胚胎（hek)細胞在 以 10%胎牛血清（Labtech International;第 4-101-500 號產 〇口）、10% 無 MI 血清之補充液（Egg Technologies;第 70916 號 產品）及0.4毫克/毫升Geneticin G418(希加瑪-阿德瑞曲 (Aldrich);目錄第G7034號）補充之依格氏最低必需培養液 中（EMEM ;希加瑪-阿德瑞曲目錄第M2279號）生長。在每一 次實驗之前一或兩天，使用標準的組織培育法以 Accutase(TCS Bi〇l〇gicals)使細胞自組織培育片分離。接著 將其放在靜置在12井平盤的井中的玻璃蓋玻片上及以2毫 升生長介質覆蓋。 為了 s己錄每一個細胞，將包括細胞之玻璃蓋玻片在周圍 溫度下（〜20。〇 )放在包括室液（參考以下）之perspex室的底 部。將該室固定至相差倒立顯微鏡臺上。在將蓋玻片放入
O:«8\88750.DOC -86- 1320786 室内之後，立即將室液以〜2毫升/分鐘之速度自重力供給式 儲槽灌流至室内2分鐘。然後終止灌流。 將吸量管溶液（參考以下）使用P — 97微管拉針器（蘇特儀器 公司（Sutter lnstrument Co.)填充以硼酸鹽玻續管 (GC120F ’哈瓦德裝置（Harvard Apparatus))製成的膜片吸量 管。將吸量管經由銀/氣化銀線與膜片鉗制放大器（Axopatch 2〇〇B，艾索儀器（Axon instruments))之夾片臺連接。將夾片 臺接地與接地電極連接。其係由埋在以〇 85%氣化鈉製成的 3%瓊脂内的銀/氣化銀線所組成的。 §己錄在膜片鉗制技術之全血組態中的細胞。在_8〇毫伏特 (以放大器設定）之固定電位下進行”中斷"及適當的串聯電 阻和電容控制調整之後，使用電生理學軟體（ciampex，艾 索儀器）設定固定電位（_80毫伏特）及輸送電壓模式。以每Η 秒施加該模式，該模式係由到達+4〇毫伏特之丨秒階段及接 著由到達-50毫伏特之丨秒階段所組成的。反應每一次強制 的電壓模式的電流在1 kHz下具有低的放大器通濾波。接著 以具有類比數位轉化器之放大器使該類比信號數位化，在 線上取得過濾化號。接著在跑Clampex軟體（艾索儀器）之電 腦上選取數位化信號。在固定電位及到達+4〇毫伏特之階段 期間’在i kHz下取得電流樣品。接著將其餘的電壓模式之 取樣速度設定成5 kHz。 將室液及吸置官溶液之組合物、pH&滲透壓列表如 鹽 吸量管溶液(毫克分子量） 室液(毫克分子量） NaCl ------------- -~~~-~~：-—_ 137
O:\88\88750.DOC -87- 1320786
• - , 「田/^里a叛化兮物的每一個濃度 效應。使用標準的數據配合套裝，以組成濃度效應的抑制 百分比值配合四參數希爾（HlU)方程式的方式測定試驗化 合物潛效性（ICw)。如果以最高的試驗濃度觀察的抑制值不 超過50%時，則不提出任何潛效值，並得到在該濃度的抑 制百分比。 可以慣用的方式進行細胞色素p45〇同功酵素檢定。 雖然式I化合物之藥理特性係隨如預期的結構變化而改 變，但疋通常可以在以下一或多種以上試驗（a)、⑷
O:\S8\e8750.DOC -88- 1320786 及（d)中的濃度或劑量下證明式I化合物具有的活性： 試驗（a):在例如〇.〇〇1_1〇微克分子量之範圍内的IC50 ; 試驗（b):在例如0.01-20微克分子量之範圍内的IC50 ; 試驗（c):在例如〇· 1 _25微克分子量之範圍内的活性； 試驗（d):在例如1_2〇〇毫克/公斤/天之範圍内的活性。 通常如以下實例所提供的許多特殊的式j化合物在以下 一或多種以上試驗（a)、（b)、（c)及（d)中的濃度或劑量下具 有活性： 试驗（a):在例如〇 001-0.1微克分子量之範圍内的; 試驗（b):在例如〇·〇!_!微克分子量之範圍内的1(：5〇 ; 試驗（c):在例如o.i — i微克分子量之範圍内的活性； 試驗（d):在例如uoo毫克/公斤/天之範圍内的活性。 以本發明的測試化合物的有效劑量在試驗（d)中未發現任 何在身體上不可接受之毒性。因此，當如以上定義之式“匕 合物或其在醫藥上可接受之鹽以以下定義之劑量範圍投藥 時’預期沒有任何不利的毒物學效應。 X據本毛明進一步的视始，丹你提供含有與在醫藥上 接受之稀釋劑或載體締結之如以上定義的式〗之喹唑啉衍 物或其在醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。 本發明的組合物可以具有適合於口服使用（例如，成為 片 '錠劑、硬或軟膠囊、水或油性懸浮液 '乳液、可分 粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如，成為乳膏刀、 膏 '凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、。及人投、 為細粉末或液體噴霧）、灌注投_如，成為細粉末^
O:\88\88750DOC •89· 1320786 經腸投藥（例如，成為經靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給 藥之無菌水性或油性溶液，或成為經結腸給藥之栓劑）之形 式。 y 可以使用本技藝熟知慣用的醫藥賦形劑以慣用的步驟獲 得本發明的組合物。因此’希望經口服使用之組合物可以 包括例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或保存劑。 可與一或多種賦形劑結合產生單一劑型之活性成份量有 必要依據欲治療之宿主及特殊的投藥途徑而改變。例如， 希望經口服投予人類之調配物通常包括例如從〇 · 5毫克至 0.5公克活性劑（以從〇.5至1〇〇毫克更適合，例如，從1至3〇 毫克）與適當及方便的賦形劑量化合，該賦形劑可從約5改 變至約98%之總組合物重量。 以醫療或預防為目的的式I化合物之劑量大小在本質上 依根據症狀的本質和嚴重性、動物或病患的年齡和性別及 投藥途徑，以及根據醫藥原則而改變。 在使用以醫療或預防為目的的式I化合物時，通常可將其 以接收在例如0.1毫克/體重公斤至75毫克/體重公斤之範圍 内的日給藥量投藥’若必要時以分次給藥的方式提供。在 利用非經腸途徑時，則通常投予較低的給藥量。因此，例 如’通常使用在例如0.1毫克/體重公斤至30毫克/體重公斤 之範圍内的給藥量用於經靜脈内投藥。同樣使用在例如 0·05毫克/體重公斤至25毫克/體重公斤之範圍内的給藥量 用於吸入投藥。但是，以口服投藥較佳，特別係藥片形式。 單位劑型典型係包括約0.5毫克至0.5公克的本發明化合物。 O:\88\88750.DOC -90- 1320786 根據本發明進一步的觀點，其係提供在以醫療法治療人 體或動物體之方法中使用如以上定義的式][之喹唑啉衍生物 或其在醫藥上可接受之鹽。 如以上所述，已知c_Src非受體酪胺酸激酶的主要角色係 調節使區域化腫瘤經由散播階段進入血流中、侵入其它組 織及引發惡性腫瘤生長所必然需要的細胞運動。吾等發現 本奋明的喹唑啉衍生物具有抗腫瘤活性之效力，咸信其係 以抑制一或多種非受體酪胺酸特異性蛋白激酶的方式獲得 的如c Src激酶，其涉及造成惡化之腫瘤細胞侵入及移動 能力的信號轉導步驟。 因此，本發明的喹唑啉衍生物具有作為抗腫瘤劑之價 值’特別係作為哺乳類癌細胞的運動、散播及侵入的選擇 性抑制劑’造成抑制惡性腫瘤的生長。特定言之，本發明 的圭坐琳何生物具有作為抑制及/或治療固體腫瘤疾病之抗 侵入劑之價值。特定言之，預期本發明的化合物有用於預 防或冶療那些對-或多種多發性非受體絡胺酸激酶之抑制 作用敏感的腫瘤，如c如激酶，其涉及造成惡化之腫瘤細 胞侵入及移動能力的信號轉導步驟。進一步預期本發明的 化合物有用於預防或治療那些以酵素c_Src之抑制作用單獨 或部份介人之腫瘤，即可以使用化合物在需要這種治療之 溫t動物中產生酵素抑制效應。預期本發明的化合物 尤’、有用於預防或治療固體腫瘤疾病。 之=根據本發明的該觀點，其係提供如以上定義的式I 之喧蝴生物或其在醫藥上可接受之鹽用作抑制及/或治
Ο Λ5腦750 OOC -91 - 上以0786 療固體腫瘤疾病之抗侵入劑。 根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供如以上定義 的式I之喹唑啉衍生物或其在醫藥上可接受之鹽在製造用作 抑制及/或治療固體腫瘤疾病之抗侵入劑的藥劑之用途。 根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供以抑制及/或 治療在需要這種治療之溫血動物中（如人類）的固體腫瘤疾 病的方式產生抗知入效應之方法，其包含以有效劑量之如 以上定義的式I之喹唑啉衍生物或其在醫藥上可接受之鹽投 予該動物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供如以上定義的式 喹唑啉衍生物或其在醫藥上可接受之鹽在製造用於預防或 治療溫jk動物中（如人類）的藥劑之用途。 根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供預防或治療 在需要其之溫血動物中（如人類）的固體腫瘤疾病之方法，其 包含以有效劑量之如以上定義的式丨之喹唑啉衍生物或其在 醫藥上可接受之鹽投予該動物。 根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供如以上定義 的式I之喹唑啉衍生物或其在醫藥上可接受之鹽在製造用於 預防或治療那些對非受體酪胺酸激酶（如c_Src激酶，其涉及 造成惡化之腫瘤細胞侵入及移動能力的信號轉導步驟）之 抑制作用敏感的腫瘤之藥劑的用途。 根據本發明該觀點進一步的特點，其係提供預防或治療 那些對非受體酪胺酸激酶（如c_Src激酶，其涉及造成惡化之 腫瘤細胞侵入及移動能力的信號轉導步驟）之抑制作用敏
〇.\88\88750 DOC -92· 1320786 感的腫瘤之方法，其包含以有效劑量之如以上定義的板 喧。坐偷生物或其在醫藥上可接受之鹽投予該動物。 根據本發明該觀點進一步的特點 之式I之喹唑啉衍生物或其在醫藥上 提供c-Src激酶抑制效應之藥劑的用 ，其係提供如以上定義 可接受之鹽在製造用於 途。 可將以上定義之抗癌治療作為單獨的醫療法使用或可以 包含除了本發明的喹唑啉衍生物之外慣用的手術或照射療 法或化療法。這種化療法可以包括—或多種以下的抗腫瘤 劑類別： ⑴其它的抗侵入劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑(如馬瑞馬斯 塔特（madmastat))及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體 機能之抑制劑）； (⑴在腫瘤内科所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其結合物如 烷基化試劑（例如，順氣氨鉑（cis_platin)、卡鉑 (carboplatm)、環磷醯胺、氮芥、美法蘭（meiphaian)、笨丁 酸氮芥、白消安（busulphan)和亞硝基脲）；抗代謝劑（例如， 抗葉酸鹽，如氟基嘧啶（如5_氟尿嘧啶和替加氟（tegafur))、 雷特曲塞（raltitrexed)、氨甲蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲）；抗 腫瘤抗體（例如，恩環類（如亞德里亞霉素、博萊霉素 '阿霉 素（doxorubicin)、道諾霉素、表阿霉素、去曱柔紅霉素 (idambicm)'絲裂霉素-C、放線菌素和光神霉素）；抗有絲 分裂劑（例如，長春花屬生物鹼（如長春新鹼、長春花鹼、長 春地辛和長春瑞賓（vinorelbine))和紫杉烷類（如紫杉醇和剋 癌易（taxotere)));及拓樸異構酶抑制劑（例如，表鬼臼毒（如 O:\88V88750.DOC -93 - 1320786 依託泊苷（etoposide)和替尼泊苷（tenip〇side)、安吖啶 (amsacnne)、托普泰肯（t〇potecan)和喜樹鹼）； (in)細胞抑制劑，如抗雌激素（例如，三苯氧胺（tam〇xifen)、 氟維斯退安特（fulvestrant)、牦瑞米芬（t〇remifene)、拉羅希 芬（raloxifene)、拓羅希芬（dr〇1〇xifene)和艾多希芬 (lodoxyfene)) ’抗雄激素（例如，比卡路麥德（bicalutamide)、 氟塔麥德（flutamide)、尼路塔麥德（niiutamide)和環丙孕酮 醋酸鹽（cyproterone acetate))，LHRH拮抗劑或LHRH促動劑 (例如固色林（goserelin)、琉普利德（ieUpr〇reiin)和布色林 (buserelm))，孕激素類（例如，甲地孕酮醋酸鹽），芳族酶抑 制劑（例如’安美達錠（anastr〇z〇le)、雷退唑〇etr〇z〇⑷、伏 拉唑（vorazole)和依曼適達（exemestane))& “還原酶抑制 劑（如（finasteride)); (iv)生長因子機能抑制劑，例如這些抑制劑包括生長因子抗 體生長因子丈體抗體（例如，抗erbB2抗體搓杜滋美 (traStUZUmab)[HerceptlnTM]和抗 erbm 抗體舍杜希美 (CetUXlmab)[C225])、胡法呢基蛋白轉移酶抑制劑、路胺酸 激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（例如，表皮生長因 子家族之抑制劑，例如，EGFR家㈣胺酸激酶抑制劑（如 E-(3-氣基-4-氟笨基）_7_甲氧基冬（3_嗎啉代丙氧基）喧唑啉 _4·胺（吉非替尼伯（gefitinib) zDi839)、邮乙块基笨 基）Μ雙（2.甲氧基乙氧基）啥。坐淋·4_胺（爾洛替尼伯 (ed〇timb)，〇儿774)和6_丙烯醯胺基Κ3-氣基_4·氟笨 基）邻·嗎琳代丙氧基）啥。坐料胺（cii〇33))、例如企小板
a\88\88750.DOC -94- 丄：^υ/86 何生之生長因子家族之抑制劑及例如肝細胞生長因子家族 之抑制劑）； (V)抗血管增生劑，如那些抑制血管内皮生長因子之效應的 試劑（例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝維希茹麥伯 (bevacizumabHAvastinm])，如那些在國際專利申請案w〇 97/22596、WO 97/30035、W0 97/32856和 W0 98/13354揭 示之化合物）及以其它機制作用的化合物（例如，利諾麥德 (linomide)、整合素αν/33機能抑制劑和癌細胞企管阻斷素）； (vi) 血管破壞劑’如Combretastatin Α4及在國際專利申請案_ WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434和WO 02/08213揭示之化合物； (vii) 反義療法’例如’那些針對以上陳列之標的的醫療 法’如ISIS 2503、抗ras反義療法； (viii) 基因療法，包括例如取代異常基因之方法，如異常的 p53或異常的BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前 體藥物醫療法）法（如那些使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細 菌硝基還原酶酵素）及增加病患的化療法或照射療法耐藥 性之方法（如抗多重藥物基因療法）；及 (ix) 免疫療法，包括例如增加病患腫瘤細胞致免疫性之活體 外及活體内方法，如以細胞激素轉染（如介白素2、介白素4 或粒細胞-巨喔細胞集落刺激因子）、降低T-細胞無反應性之 方法、使用轉染之免疫細胞（如以細胞激素轉染之樹突細胞 株）之方法、使用以細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法及使 用抗遺傳性型抗體之方法。
〇\88\88750 DOC -95- /Οϋ 4 乂同時、連續或單獨給予各個治療組份的方式可以達到 、種秘令治療。這些組合產物使用在上述劑量範圍内的本 發明化合物及在其經認可之劑量範圍内的其它醫藥活性 劑。 、 根據本發明的該觀點，其係提供含有如以上定義的式！之 喹坐啉何生物及如以上定義之用於癌症聯合治療之額外的 抗腫瘤劑之醫藥產物。 雖然式1化合物主要具有作為用於溫血動物（包括人類）之 醫療劑的價值，但是也在任何需要時用於抑紙如效應。 因此，以其用作在發展新的生物試驗時及研究新的藥理試 劑時使用的藥理標準品。 現在將在以下的實例中例證本發明，其中通常： ⑴在室溫下（即在17至25t：之範圍内）及在惰性氣體下（如 氬氣）進行操作，除非有其它另外的說明； (π)以在真空中的旋轉蒸發進行蒸發作用及在以過濾移 除殘餘固體之後進行整理步驟； (m)在自德國達司塔特（Darmstadt)iE莫克（Merck)獲得 的莫克矽膠（Kieselgel siUca)(Art 9385)或莫克 Uchr〇prep RP-18(Art. 9303)反相矽膠上進行管柱色層分離法（以閃蒸 步驟）及中壓液相色層分離法（MPLC)，或在C18反相矽膠上 (例如，在Dynamax C-18 60埃製備性反相管柱）進行高壓液 相色層分離法（HPLC); (iv) 在提供產量時’其未必係可獲得的最大產量； (v) 通&隶終的式I產物具有滿意的微分析，並以核磁共振
〇 V88\8875〇 DOC -96· 1320786 (NMR)及/或質譜技術確認其結構；使用平臺光度計獲得快 速原子撞擊（FAB)質譜數據’並在適當時收集或正離子數據 或負離子數據；以5度量測量NMR化學漂移值[使用以400 MHz之磁場強度操作之Jeol JNM EX 400光度計、以300 MHz 之磁場強度操作之Varian Gemini 2000光度計或以300 MHz 之磁場強度下操作之Bruker AM300光度計測定質磁共振光 譜];使用以下的縮寫：s，單一 ；d，雙重；t，三重；q，四重； m，多重；br，寬帶； (vi) 中間物通常未完全特徵化，並以薄層色層分離、 HPLC、紅外線（IR)及/或NMR*析評估純度； (vii) 溶點未經校正’並使用Pettier SP62自動化熔點裝置 或油浴裝置測定；在自慣用的有機溶劑（如單獨或在摻合物 中的乙醇、甲醇、丙酮、醚或己烷）結晶之後測定最終的式 I產物之熔點； (viii) 在獲得成為酸加成鹽（例如，單氫氣酸鹽或二氫氣酸 鹽）的特定化合物時，鹽的化學計量係以在化合物中的鹼性 基數量及性質為基準，通常不以例如元素分析數據的方式 測定鹽的實際化學計量；
Ui)在描述在以下的實例中的喹唑啉環之4位置的胺基上 的取代基時’使用以下的化學命名，2,3_亞曱二氧基吡啶心 基·（‘2,3-methylenedioxypyrid-4-yl’），但是在專利申請書的 說明及專利申請部份中常使用，2,3_亞曱二氧基吡啶_4基 V2,3- methylenedi0Xypyridin_4_yl gr〇up，），為了避免任何 疑惑，應瞭解每一個這些術語係關於下式之基 O\88\88750.DOC •97- 1320786 (X)使用以下的縮寫： dMF iLK-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱基亞颯 THF 四氫°夫喃 DMA 二曱基乙醯胺 實例1 4-(5_氣基-2,3-亞甲二氧基。比啶-4-基胺基）-7-(3-氣丙氧 基）-6-甲氧基喹唑啉 將六甲基二矽胺烷鈉（在THF中的1克分子量溶液；〇 73 4 毫升）加入已冷卻至0°C之DMF(4毫升）中的4-胺基-5-氯基 -2,3-亞甲二氧基吡啶（〇.1 2公克）之溶液中，並將混合物搜拌 15分鐘。加入一份4-氣基_7-(3-氣丙氧基）-6-曱氧基喹唑啉 (〇· 1公克）’並將所得混合物攪拌及允許溫熱至周圍溫度。 將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。將反應混合物蒸發， 並將殘餘物分〉谷在二氣曱烧與氣化敍飽和水溶液之間。將 有機相以水和食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘 在使用逐漸增加之二氣甲烧與醋酸乙酯之極性昆合物及 著I渐増加之二氣甲炫與乙腈之極性昆合物作為洗提劑 之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得成為白色泡沫 之軚題化合物（0.11公克）；NMR光譜：(DMSOd6&CD3C〇2D)
〇：\88«8750.D〇C -98- 1320786 2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，6.3(s，2H)，7.4(s，l H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H);質譜：M + H+423及 425。 如以下製備作為原料使用的4_胺基_5-氣基-2,3-亞曱二氧 基°比咬： 將溴氣基甲烷（20毫升）加入5-氣基-2,3-二羥基吡啶（30公 克）、碳酸鉋（100公克）與DMF(3 00毫升）之混合物中，並將
混合物攪拌及加熱至9〇°C經3.5小時。將混合物冷卻至周圍 溫度及過濾。將過濾物蒸發，並將殘餘物在使用二氣曱烷 作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得成
為白色固體之5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶（4.7公克）；NMR 直譜..:(DMSOd6)6.25(s，2H)，7_5(s，lH)，7.65(s，lH)。 將二異丙胺（8.2亳升）與THF( 100毫升）之混合物冷卻至 -70 °C，並逐滴加入正丁基鋰（在己烷中的2.5克分子量，24 毫升）。將混合物在-70°C下再攪拌20分鐘。經10分鐘加入在 THF(40毫升）中的5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶（4.2公克）之
溶液，並將反應混合物在-70°C下攪拌1小時。將無水二氧 化碳氣體起泡流經反應混合物30分鐘。允許反應混合物溫 熱至周圍溫度。加入水（20毫升）及將有機溶劑蒸發。加入1 當量氫氯酸水溶液，將殘餘物酸化成pH2。將所得固體分 離’並依次以水和二乙醚清洗及在4〇°C之真空下乾燥。因 此獲得5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-羧酸（3.6公克）；l3C NMR^t# ： (DMSOd6)103，120，121，138，140，158，163。 將因此獲得的物質、二苯基磷醯疊氮化物（3.6毫升）、無 水特丁醇（13.5毫升）、三乙胺（4.2毫升）與1,4-二噁烷（6 3毫升） O:\88V887SODOc -99· 1320786 之混合物攪拌及加熱至loot：經3小時。將混合物蒸發，並 將殘餘物分溶在醋酸乙酯與水之間。將有機相以水清洗， 經石瓜酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物在使用9:1之二氣曱烷與醋 酸乙酯之混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純 化。因此獲得5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基胺基甲酸特 丁酯（3.8 公克）；光譜：(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.2(s，2H)， ' 7_7(s，1H)，9.2(s，1H)。 . ’ 將因此獲得的物質溶解在二氣甲烷（35毫升）中及將溶液 - 冷卻至0 C。加入三氟醋酸（15毫升）及將混合物在ο。。下攪# 3小時。允許混合物溫熱至周圍溫度及攪拌丨6小時。將溶劑 蒸發，並將殘餘物以冰水稀釋，加入2當量氫氧化鈉水溶液 中和成pH7，同時使混合物溫度維持在。將所得混合物 以一氯甲烧萃取，並將萃取物經硫酸鎮乾燥及蒸發。將殘 餘物在使用1 9:1之二氣甲烷與二乙醚之混合物作為洗提劑 之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得4_胺基_5_氣基 _2,3-亞曱二氧基吡啶（2公克）；NMR来譜：(DMSOd6) 6.1(s，2H)，6.2(s，2H)，7.45(s，1H); 13C NMR #, ff : (DMSOd6) 1 00,1 1 2,1 25，1 36,1 38,1 57 ;質譜:M+H.173。 .. 如以下製備作為原料使用的4_氣基_7_(3_氣丙氧基）_6•甲 〆 氧基啥。坐琳： 將甲酸銨（45公克）經1.25小時分批加入7-苄氧基-6-甲氧 基-3,4-二氫啥。坐啉-4-酮（國際專利申請案w〇 02/163 52之實 例1 ; 20公克）、10%鈀-碳觸媒（3.3公克^DMF(53〇毫升）之 攪拌混合物中’並將反應混合物再攪拌30分鐘。以過濾移 Ο \88\88750 DOC -100,
丄 JZU/eSG 除觸媒及將溶劑蒸發。因此獲得7_羥基_6_曱氧基_3,4_二氫 圭坐啉-4-酮（8.65 公克）；NMR 光譜：(DMSOd6)3.9(s，3H)， 7-〇(s，1H)，7.45(s，1H)，7.9(s，1H)。 將因此獲得的物質、醋酸酐（63毫升）與吡啶（7·5毫升）之 扣。物加熱至100 C經4.5小時。允許所得混合物在周圍溫 度下放置16小時。將混合物倒入冰與水之攪拌混合物（4〇〇 笔升）中。將所得沉澱物分離及在真空下乾燥。分析顯示在 圭坐琳的4-位置上的醋酸酯基之水解作用不完全。將混合物 因此在90 C下以水（150毫升）及吡啶（數滴）進一步水解15分 鐘。將所得混合物冷卻至周圍溫度，m慮收集固體、 以水清洗及在真空下乾燥。因此獲得7乙醯氧基_6_甲氧基 3,4 一氫啥唑啉_4_酮（7 4公克）；来譜· (DMS〇d6) 2’3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.05(s，1H)。 將因此獲彳于的部份物質（2公克）、亞硫醯氯（32毫升）與 dmf(5滴）之混合_拌及加熱至回流經丨5小時4混合物 冷卻至周圍溫度及將過量亞硫醯氣蒸發。將甲苯加入殘餘 物中及朵發。將所得殘餘物以二氣曱烧（15毫升）稀釋，並加 入1 〇.1之曱醇與氫氧化銨飽和水溶液之混合物（80毫升）。將 所得混合物麟及加熱謂。C經10分m合物冷卻至 周圍m·度及洛發。將水加人殘餘物中，並以加人稀釋的氣 氣馱水’合液中和混合物。以過濾收集所得沉澱物及在3 之真工下L16小時乾燥。因此獲得4_氣基_?經基_6-甲氧基 喹唑啉（1.65 公克）；麵R 光言i ； (DMSOd6)4.0(s,3H), 7.25(s，lH)，7.4(s, 1H)，8.8(s，1H)。
〇Λ88\88750 DOC • 101 - 1320786 將偶氮二緩酸二特丁 S旨（2.3公克）經數分鐘分批加入4-氣 基-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（1.65公克）、3 -氣基丙醇（0.7毫 升）、三苯膦（2.6公克）與二氣甲烷（1〇〇毫升）之攪拌混合物 中，並將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。將混合物以 蒸發濃縮成約30毫升體積，並將殘餘物在使用逐漸增加之 石油醚（沸點40-60。(：）與醋酸乙酯之極性混合物作為洗提劑 之矽膠上以管柱色層分離法純化》因此獲得白色固體之4_ 氣基- 7- (3 -氣丙氧基）-6 -甲氧基喧。坐琳(2公克）；NMR弁.言膂: (DMSOd6)2.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，7.45 (s，1H)，7.55(s，1H)，8.9 (s，lH)。 實例2 7'(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺 基）-6 -甲氧基啥唾琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基-7-(2-氣乙氧 基）-6-甲氧基喹唑啉與4-胺基-5-氣基-2,3-亞曱二氧基。比啶 反應，得到92%產量之標題化合物；NMR光譜：(DMSOd6 及 CD3CO2D)4.05(s，3H)，4.1(t，2H)，4_5 5(t，2H)，6.3(s，2H),7.4 (s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H);質譜：M+H+409及 411 ° 如以下製備作為原料使用的4-氣基-7-(2-氣乙氧基）_6_甲 氧基喹唑琳： 將1,2- 一氣乙院（400毫升）加入7-經基-6 -曱氧基-3-特戊酿 乳基甲基-3,4·-二氫喧。坐淋_4_酮（國際專利申請案w〇 02/1 63 52之實例2(註明[4]) ; 85公克）、碳酸鉀（77公克）與 OAS8\SS7SO.DOC -102- 1320786 DMF(400毫升）之攪拌混合物中，並將反應混合物加熱至70 °C經1 6小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度及過濾。將過 濾物蒸發，並將因此獲得的固體以水清洗及在5〇°C下經五 氧化一填乾餘。將因此獲传的物質在使用逐漸增加之二氣 甲烷與醋酸乙酯之極性混合物作為洗提劑之矽勝上以管柱 色層分離法純化。因此獲得成為白色固體之7_(2_氣乙氧 基）-6 -甲氣基-3-特戍酿氧基甲基_3,4 -二氫喧。坐琳_ 4 _酮（6 5 _ 6 公克）；NMR : (CDC13)1.2(s,9H),3.9(t,2H),4.0(s,3H), 4.4(t，2H)，5.95(s, 2H)，7.1(s，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H) ; f 言普: M+H+369及 371。 將因此獲得的物質與在甲醇中的氨氣飽和溶液（16公升） 之混合物在周圍溫度下攪拌2天。將溶劑以蒸發濃縮成約 1/4的原體積，並以過濾收集沉澱物及以二乙醚清洗。因此 獲得成為白色固體之7_(2_氣乙氧基）_6_甲氧基_3,4二氫喹 唑啉-4-酮（44公克(DMS〇d6)3 9(s，3H)，4 ()5 0,2印，4.4(咖)，7_15(3，吼7 45(s，1H)，8 〇(s，ih);質譜： M + H+255及 257。 將因此獲得的部份物質（5公克）、亞硫酿氣（28毫升）與 =MF(0.7毫升）之遇合物授拌及加熱至$小時。將過 里亞爪si U發’並加人甲苯及蒸發。將殘餘固體懸浮在 冰與水之混合物中’並以加人2當量氫氧化鈉水溶液及接著 以碳酸氫域和水溶液驗化成pH7 5。以過濾收集所得固 體’以水：二乙鍵清洗，並在真空下經五氧化二填乾燥。 將因此獲得的物暂+ 貝在使用逐漸增加之二氣甲烷與乙腈之極
O:\8S\8S750 DOC •103- 1320786 性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因 此獲得4-氯基_7-(2-氣乙氧基）_6_甲氧基喹唑啉(3.〇6公克）； NMR_Je，: (CDCl3)3.95(t，2H)，4.1(s,3H)，4.5(t，2H)，7.35 (s,1H),7.45(s,1H),8.9(s,1H)；質譜：M + H+273及 275。 實例3 4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基。比啶_4-基胺基）-6-甲氧基 -7-[3-(4-丙-2-快基六氫咐^井-1-基）丙氧基]喹唑啉 將4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶_4-基胺基）-7-(3-氣丙氧 基）-6-甲氧基喹唑啉(〇·〇8公克）、1-丙_2_炔基六氫。比畊（0.047 公克）、碘化鉀（0.01公克）與DMA(2毫升）之混合物攪拌及加 熱至80 C經3.5小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物分溶在二氣 甲院與氣化銨飽和水溶液之間。將有機相經硫酸鎂乾燥及 蒸發。將殘餘物在使用19:1之二氣曱烷與曱醇之混合物及 接著以9:1之二氣曱烷與曱醇系氨飽和溶液之混合物作為 洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。將所得膠在二乙 醚下濕磨。因此獲得成為固體之標題化合物（0.066公克）； NMR ^ ： (DMSOd6 及 CF3C02D)2.3(m，2H)，3.2-3.6(br m，10H)，3.75(s，lH)，3.95(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.3(s， 2H)，7.4(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s,1H)，8.95(s，1H);質譜： M+H+511及 513。 如以下製備作為原料使用的1 -丙-2-炔基六氫吡畊： 將炔丙溴（在曱苯中的80%溶液，40毫升）在1〇分鐘期間内 逐滴加入已冷卻至0。(：之1-特丁氧基羰基六氫吡畊（5〇公 克）、碳酸鉀（74.2公克）與乙腈（2公升）之攪拌混合物中。將 O:\88\887SO.DOC •104· 1320786 混合物攪拌1·5小時及允許溫熱至周圍溫度。將混合物過濾 及將過濾物蒸發。將殘餘物在使用逐漸增加之二氣甲烷與 醋酸乙酯之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分 離法純化。因此獲得成為油之4-丙-2-炔基六氫吡畊_ I _羧酸 特丁醋（45.5 公克）；NMR ^ t#· ： (CDC13)1_4(s，9H)，2.2 (s，lH)，2.45(m，4H)，3.3(s，2H)，3.45(m，4H)。 · 將在二氣曱烷（100毫升）中因此獲得的物質之溶液緩慢加 / 入在1，4-一。惡烧中的氣化虱氣體溶液（4克分子量，450毫升） 中。輕微的放熱反應，並放出形成二氧化碳氣體之沉殿物。· 將混合物在周圍溫度下授拌1小時。將所得混合物蒸發及將 殘餘物懸浮在二氣曱烧中。加入在曱醇中的氨氣溶液（7克 分子量，110毫升）及將混合物在周圍溫度下攪拌丨5分鐘。 將混合物過渡及將過遽物蒸發。獲得在靜置時會結晶的 油。因此獲得1 -丙-2-炔基六氫。tb畊（23公克）；NMR光譜： (CDCl3)2.2(s，lH)，2.5(br s，4H)，2.85(m，4H)，3.25(s,2H)。
7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吼。定·4-基胺 基）-5 -四鼠。比。南-4 -乳基啥。坐琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基-7-(2-氣乙氧 基）-5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉與4-胺基-5-氣基-2,3-亞曱二 氧基吡啶反應，得到37%產量之標題化合物；NMR光譜: (CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H),3.65(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m, 2H)，4.4(m，2H),4.8(m，lH)，6.2(s，2H)，6.65(s，lH)，6.9(s，lH)， 7.8(s,lH), 8.6(s,lH), 9.5(s,lH)；質譜：M + H+479及 481。 O:\88\88750 DOC -105- 1320786 如以下製備作為原料使用的4-氣基-7-(2-氣乙氧基）-5-四 氫0比喃_4~氧基噎。坐琳： 將偶氮二竣酸二特丁酯（0.338公克）加入4-氣基-7-羥基 -5-四氮吼喃氧基喹唑啉（國際專利申請案w〇 〇1/94341之 實例15(註明[10]) ; 0.25公克）、2-氣基乙醇（0.073毫升）、三 苯膦（0.385公克）與二氣曱烷（15毫升）之攪拌混合物中，並將 反應混合物在周圍溫度下攪拌丨小時。將混合物以蒸發濃縮 成約5毫升體積’並將殘餘物在使用逐漸增加之石油醚（沸 點40-60°C )與醋酸乙酯之極性混合物作為洗提劑之矽膠上 以管柱色層分離法純化。因此獲得成為固體之4_氣基_7·(2_ 氣乙氧基）-5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉(0.17公克）；NMR糸 it— : (CDCl3)2.0(m，2H)，2.15(m，2H)，3.7(m，2H)，3.95(t，2H)， 4.1(m，2H)，4.4(t，2H)，4.8(m，lH),6.7(s，lH)，6.95(s，lH)，8.85 (s，lH)。 實例5 7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺 基）-5 -異丙氧基嗤。坐淋 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基-7-(2-氣乙氧 基）-5-異丙氧基喹唑啉與4-胺基-5-氯基-2,3-亞甲二氧基吡 啶反應，得到86%產量之標題化合物；NMR光譜： (CDCl3)1.5 5(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)，4.9(m，lH)，6.2(s，2H)， 6.6(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.65(s,lH) ； J_ 隻：M + H+437及 439。 如以下製備作為原料使用的4_氣基-7-(2-氣乙氧基）-5-異 〇 \88\88750 OOC -106- 1320786 丙氧基喧。坐琳： 將偶氮二羧酸二特丁酯（28 9公克）加入已冷卻至〇它之7_ 节氧基- 5-^基-3-特戊醯氧基甲基-3,4-二氫啥。坐琳_4-酮（國 際專利申請案WO 01/94341之實例15(註明[8]) ; 30公克）、 異丙醇（7_3毫升）、三苯膦（32.95公克）與二氣甲烷（350毫升） 之授拌混合物中β允許反應混合物溫熱至周圍溫度及搜拌 1 · 5】、8·^·。將混合物洛發’並將殘餘物在使用逐漸增加之二 氣曱烷與甲醇之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色 層分離法純化。因此獲得成為固體之7-苄氧基_5·異丙氧基 -3,4-二氩喹唑啉_4_ 酮（23.8 公克）；NMR #, M : (DMSOd6) 7.89(s，lH)，7.5-7.3(m，5H)，6.75(S，lH)，6.62(S,lH)，5.24(S，2H)， 4.65(m，lH)，1.29(d，6H”
將曱酸銨（48_4公克）加入7-苄氧基-5-異丙氧基_3,4_二氫 喧唾琳-4-酮（23.8公克）、10%把-碳觸媒（2_8公克）與DMF (300毫升）之攪拌混合物中，並將所得混合物在周圍溫度不 授拌2小時。將混合物過遽及將過渡物蒸發。將因此獲得的 物質在水下濕磨，將其pH調整成pH7。以過濾收集因此獲 得的固體，以水和二乙醚清洗及在真空下經五氧化二填乾 燥。因此獲得成為白色固體之7-經基-5-異丙氧基_3,4-二氫 喹唑啉-4-酮（15.9 公克）；NMR 光譜：(DMSOd6)1.3(d,6H), 4_57(m，lH)，6.42(s，lH), 6.5(s，lH)，7.8(s，lH)。 將因此獲得的物質、醋酸酐（34毫升）與吡啶（〇·62毫升）之 混合物加熱至7 0 C經3 0分鐘。將反應混合物冷卻至周圍溫 度及將過量醋酸酐蒸發。將因此獲得的白色固體加入熱水 O:\88\88750 DOC -107- 1320786 (80°C ’ 250毫升）中，並將混合物劇烈攪拌及加熱至80°C經 20分鐘。將混合物冷卻至周圍溫度，並將固體分離及經五 氧化二磷乾燥。因此獲得7_乙醯氧基_5_異丙氧基_3,4_二氫 喹唑啉-4_酮（17.86公克）；NMR来譜：(DMSOd6)7.97(s, 1H), 6.91(s,lH), 6.85(s,lH), 4.65(m,lH), 2.32(s,3H), 1.33(d,6H)° 將因此獲得的部份物質（5.4公克）、三苯膦（l 〇.8公克）、四 氣化碳（12毫升）與1，2-二氣乙烷（50毫升）之混合物攪拌及加 熱至7 0 °C經2小時。將混合物冷卻至周圍溫度及將溶劑蒸 發。將殘餘物溶解在1，4-二噁烷中的〇.5克分子量氨氣溶液 (250毫升）中及將混合物加熱至7〇°c經1〇分鐘。將溶劑蒸發 及將殘餘物在冰-水浴中冷卻。加入二氯甲烷及水，並將水 層以加入稀釋的水性氫氣酸達到PH7。將混合物過濾。將有 機相經硫酸鎂乾燥及蒸發，得到成為泡沫之4-氯基-7-羥基 -5-異丙氧基喹唑啉，使用未進一步純化之該產物。 將偶氮二羧酸二特丁酯（7.9公克）加入因此獲得的4-氣基 -7-經基-5-異丙氧基喹唑啉、2-氣基乙醇（1_5毫升）、三苯膦 (8公克）與二氣甲烷（200毫升）之攪拌混合物中，並將反應混 合物在周圍溫度下攪拌4小時。將混合物以蒸發濃縮，並將 殘餘物在使用逐漸增加之石油醚（沸點40-60°C )與醋酸乙酯 之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純 化°因此獲得4 -氯基-7-(2 -氮乙氧基）-5 -異丙氧基嗤唾琳(2.5 公克）；(CDCl3)1.45(d，6H)，3.9(t，2H)，4.4(t，2H)， 4.75 (m，lH)，6.65(s，lH)，6.9(s，lH)，8.8(s，lH)。 實例6 -1〇8 -
0\88\88750.DOC 1320786 使用類似於實例3所述之步驟，以適當的7- i烷氧基喹唑 啉與適當的雜環系化合物反應，得到以表I所述之化合物。 除非有其它另外的說明，獲得每一種在表I所述之化合物的 自由驗。
表I (R3)n
化合物 編號&註明 (R1^ (R3)n [1] 6-曱氧基-7-[3-(4-異丁炔基六氫。比畊-1-基）丙 氧基] 5-氣基 [2] 6-甲氧基-7-{3-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫。比畊-1-基]丙氧基} 5-氣基 [3] 6-甲氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基六氫吼畊-1-基）乙 氧基] 5-氣基 [4] 5-四鼠。比喃-4-氧(基-7-[2-(4-乙驢基六鼠°tba井-1-基)乙氧基] 5-鼠基 [5] 5-四氫吡喃-4-氧基-7-{2-[(3RS,4SR)- 3,4-亞甲 二氧基。比咯烷-1-基]乙氧基} 5-氣基 [6] 5-異丙氧基-7-[2-(4-乙醯基六氫。比畊-1-基）乙 氧基] 5-氣基 [7] 5-異丙氧基-7-{2-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基 。比咯烷-1-基]乙氧基} 5-氣基 [B] 6-(2-嗎啉代乙氧基)-7-曱氧基 5-氣基 O:\88\88750 DOC -109- 1320786 [9] 6-[2-(4-甲基六氫。比畊-1-基)乙氧基]-7-曱氧基 5-氣基 [10] 6-(2-。比咯烷-1-基乙氧基)-7-曱氧基 5-氯基 [11] 6-[2-(4-乙醯基六氫。比畊-1-基）乙氧基]-7-曱氧 基 5-氣基 [12] 6-{2-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基] 乙氧基}-7-曱氧基 5-氣基 [13] 6-(3-。比咯烷-1-基丙氧基)-7-曱氧基 5-氣基 [14] 6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-曱氧基 5-氣基 [15] 6-[3-(4-乙醯基六氫。比畊-1-基）丙氧基]-7-甲氧 基 5-氣基 [16] 6-[3-(4-曱基六氫。比畊-1-基)丙氧基]-7-曱氧基 5-氣基 [17] 6-{3-[(3RS,4SR)-3,4-甲二氧基吼咯烷-1-基]丙 氧基}-7_曱氧基 5-氣基 [18] 5-四氮。比喃-4-乳基-7-[2_(4-丙-2-快基六氮°比口井 -1-基)乙氧基] 5-氯基 [19] 5-四氫°比喃-4-氧基-7-(2-嗎琳代乙氧基） 5-氣基 [20] 5-四氫吼喃-4-氧基-7-(3-嗎琳代丙氧基） 5-氣基 [21] 5-四氣。比喃-4-乳基-7-[3-(4-丙_2-快基六氣。比口井 -1-基)丙氧基] 5-氣基 [22] 5-異丙氧基-7-(2-六氫。比畊-1-基乙氧基） 5-氣基 [23] 5-異丙氧基-7-{2-[4-(2-羥乙基)六氫。比畊-1-基] 乙氧基} 5-氣基 [24] 5-異丙乳基-7-(2-。比°各烧-1-基乙乳基） 5-氣基 [25] 5-異丙氧基-7-(2-六氫。比啶代乙氧基） 5-氣基 [26] 5-異丙氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基） 5-氣基 [27] 5-異丙氧基-7-[2-(4-丙-2-炔基六氫。比畊-1-基） 乙氧基] 5-氣基 [28] 5-異丙氧基-6-{2-[(3RS，4SR)-3,4-二曱氧基吡 p各烧-1-基]乙乳基} 5-氣基 [29] 6-{2-[(3RS，4SR)-3,4-乙叉二氧基吡咯烷-1-基] 乙氧基}-5-異丙氧基 5-氣基
O:\88\88750.DOC -110- 1320786 [30] 5_異丙氧基_7-[2-(4-曱基六氫吡畊小基）乙氧 基] 5-氣基 [31] 5-異丙氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基） 5-氯基 [32] 7-(3-嗎琳代丙氧基） 5-氯基 [33] 7-[3-(4-乙醯基六氫吼Ρ井小基)丙氧基1 5-氯基 [34] 6-曱氧基-7-[2-(4-丙-2-块基六氫。比ρ井_ι_基）乙 氧基] 氫 [35] 6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔基六氫。比畊_ι_基）丙 氧基] 氫 註明 [1]反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基〇比咬·4_基胺 基）-7-(3-氯丙氧基）-6-曱氧基喹唑啉及卜異丁炔基六氫吡 畊。將反應混合物加熱至12〇。(：經3小時》將反應產物在ci8 反相矽膠管柱上（Waters Symmetry管柱，5微米矽膠，19毫 米直么’ 1 〇 〇毫米長度）以管柱色層分離法純化，其係使用 逐漸增加之水與乙腈（包括1 %醋酸）之極性混合物作為洗提 劑。將因此獲得的物質溶解在二氣甲烷中，並加入離子交 換樹脂（二乙基胺基聚苯乙烯樹脂，4當量）及將混合物攪拌 3 0为鐘。將混合物過渡及將過渡物蒸發。將所得殘餘物在 戊烧下濕磨’得到5 1 %產率之所需產物，其得到以下的特 徵數據；光譜:(CDCl3)l.l(d，6H)，2.1(m，2H)，2.45(m，4H)， 2.55(m,2H), 2.75(m,lH), 3.5(m,2H), 3.6(m,2H), 4.0(s,3H), 4.25(t,2H), 6.1(s,2H), 7.1(br S,1H), 7.3(s,lH), 7.75(s,lH), 8.7(br s,lH)；質譜:M+H+ 543及 545。 如以下製備作為原料使用的1 _異丁炔基六氫吡味： 將異丁炔氣（3.25毫升）逐滴加入冷卻至〇°C之1 -苄基六氫 Ο 細 87S0.DOC -111 - 1320786 井（5公克）、三乙胺（4.35毫升）與二氣曱烷（75毫升）之攪拌 混合物中。允許反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌丨小時。 將混合物分溶在二氣曱烷與水之間。將有機相以水和食鹽 水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物在使用3 :2之二氯 曱烷與醋酸乙酯之混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層 分離法純化。因此獲得成為油之1 _苄基·4_異丁块基六氫0比 畊（5_95 公克）；NMR : (CDCl3)l_l(d，6H)，2.45(m， 4H)，2.8(m，lH)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H) ; f 言普： M + H+247。 將因此所獲得的物質、環己烯（70毫升）、氧化鈀_碳觸媒 (20%，1.1公克）與乙醇（12〇毫升）之混合物攪拌及加熱至8〇 C經3小時。以過濾移除觸媒及將溶劑蒸發，得到成為固體 之1-異丁炔基六氫°比畊（3.7公克）；NMR来言善：(CDC13)1.05 (d，6H)，2.75(m，lH)，2.8(m，4H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)。 [2]反應物係4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吼啶_4_基胺 基）-7-(3 -氣丙氧基）-6-甲氧基噎唾琳及1-(2,2,2-三氟乙基） 六氫吡畊。將反應混合物加熱至12(TC經3小時。將反應產 物在C18反相石夕膠管柱上（Waters Symmetry管柱，5微米石夕 膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度）以管柱色層分離法純化， 其係使用逐漸增加之水與乙腈（包括1 〇/〇醋酸）之極性混合物 作為洗提劑。將因此獲得的物質溶解在二氣甲烷中，並加 入離子交換樹脂（二乙基胺基聚苯乙烯樹脂，4當量）及將混 合物攪拌30分鐘。將混合物過濾及將過濾物蒸發。將所得 殘餘物在戊烷下濕磨，得到72%產率之所需產物，其得到 O:\88\88750 DOC -112· 1320786 以下的特徵數據；NMR糸譜：(CDCl3)2.1(m，2H), 2.5(m，6H)， 2.7(m,4H), 2.95(q,2H), 4.05(s,3H), 4.25(t,2H), 6.1(s,2H), 7.1(br s,lH) ,7.3 (s,lH), 7.75(s,lH), 8.35(br s,lH)；質譜: M + H + 5 55及 55 7 ; it 素分析：實驗值 C，5 1 ·8 ; H，5·0 ; N，14.8 ; C24H26C1F3N604要求 c，51.9 ; H，4.7 ; N，15.1%。 如以下製備作為原料使用的1·(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 0井： 將二乳甲烧崎酸2,2,2-三氟乙g旨（8.2公克）加入1-特丁氧 基羰基六氫。比畊（6公克）、碳酸鉀（5.77公克）與乙腈（3〇毫升） 之攪拌混合物中’並將所得混合物在周圍溫度下攪拌丨6小 時。將混合物過濾及將過濾物蒸發。將殘餘物在使用逐漸 增加之石油醚（沸點40-6CTC )與醋酸乙酯之極性混合物作為 洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得成為固 體之4-(2,2,2-三氟乙基六氫吡畊_丨_羧酸特丁酯」公克）； —R ^ ^ : (CDC13)1.45(s,9H),2.6(m,4H),2.95(q,2H)J3.4 (m,4H)。 將氣化氫氣體經1 ·5小時起泡流經在醋酸乙酯（5〇毫升）中 的4-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啩_丨·羧酸特丁酯（8公克）之溶 液。放出形成二氧化碳氣體之沉澱物。以過濾收集沉澱物， 以醋酸乙酯清洗及在真空下乾燥。因此獲得i_(2,2,2_三氟乙 基）六氫吡畊氫氣酸鹽（7公克）；NMR光譜:(DMSOd6及 CF3C〇2D)2.85(m，4H)，3.1(m，4H), 3.35(q，2H)。 將因此獲得的物質懸浮在二氣曱烷中及加入罕醇系氨飽 和溶液（20毫升）。將所得混合物在周圍溫度下攪拌2〇分鐘。 O:\88V88750.DOC •113· 1320786 將混合物過濾及將過濾物在真空下以周圍溫度蒸發。因此 獲得1 -(2,2,2-二氟乙基）六氫吡畊，使用沒有任何另外純化 之該產物。 [3] 反應物係7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氯基_2,3,亞甲二氧基η比 啶-4-基胺基）-6-曱氧基喹唑啉及丨-丙^，炔基六氫吡畊。獲得 52%產率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMr糸譜： (DMSOd6 及 CF3C02D)3.3(br s,4H),3.6(br s,4H),3.75(br s，3H)，3.95(s，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.3(s，2H)，7_5(s，lH)， 7.9(s,1H),8.2(s,1H),9.0(s,1H)；質譜：M + H+497及 499 ; & 素分析.：實驗值 C，56.3 ；H,5.4 ；N,16.2 ； C24H25C1N604 0.7H2O 要求 C，56.6，H，5.2 ; N，16.5%。 [4] 反應物係7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基吡 。定-4-基胺基）-5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉及丨_乙醯基六氫吡 畊。將反應混合物加熱至8 0 °C經3小時及接著至11 〇 °c經5小 日Ί·。將反應產物在C 1 8反相石夕膠管柱上（Waters Symmetry管 柱，5微米矽膠，19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度）以管柱色層分 離法純化，其係使用逐漸減低之水與乙腈（包括1 %醋酸）之 極性混合物作為洗提劑。將有機溶劑蒸發及將水相之pH調 整成7_5。將溶液以二氣甲烷萃取，並將有機相經硫酸鎂乾 燥及蒸發。將所得殘餘物在二乙醚下濕磨，得到45%產率 之所需產物，其得到以下的特徵數據；NMR光譜:
(CDCl3)2.0(m,2H),2.1(s,3H),2.3(m,2H),2.6(m,4H),2.95(m, 2H)，3.5 5(m，2H)，3,65(m，4H)，4.1(m，2H)，4.3(m，2H)，4.8(m，lH)， 6.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，7.8(s，1H)，8.65(s，1H)，9.5(s，1H 0\88\88750.00C -114- 1320786 );f .If,: M + H + 571 及 573 ;元素分析：實驗值 C，55.3; Η，5.4 ; Ν，13·9 ; C27H31C1N606 1Η20要求 C，55.1 ; Η，5.7 ; Ν，14·3%。 [5]反應物係7-(2-氯乙氧基）-4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基吡 啶-4-基胺基）-5-四氫吡喃-4-氧基喹唑啉及（3RS，4SR) -3,4- 亞曱一氧基。比B各烧。將反應混合物加熱至8 〇 經3小時及接 著至110 C經5小時。將反應產物在c 1 8反相石夕膝管柱上 (Waters Symmetry管柱’ 5微米矽膠，19毫米直徑，100毫米 長度）以管柱色層分離法純化，其係使用逐漸減低之水與乙 腈（包括1 %醋酸）之極性昆合物作為洗提劑。將有機溶劑蒸 發及將水相之pH調整成7.5。將溶液以二氣甲烷萃取，並將 有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將所得殘餘物在二乙醚下濕 磨’得到69%產率之所需產物，其得到以下的特徵數據； NMRt^ If ： (CDCl3)2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，4H)，2-3(t，2H)， 3.3(d，2H)，3.55(m，2H)，4. l(m，2H)，4.3(t，2H)，4.65(m，2H)，4.8 (m，lH)，4.9(s，lH)，5.2(s，lH)，6.2(s，2H)，6.6(s，lH),6.9(s，lH)， 7.8(s,1H),8.65(s,1H),9.5(s,1H)；質譜：M + H+558及 560 ;元 _素分析:實驗值 C，56_5 ; Η，5·3 ; N,12.5 ; C26H28ClN5〇7 〇.2Et20 要求 C，56.2 ; H，5.3 ; N，12.2%。 如以下製備作為原料使用的（3rS，4SR)_3,4_亞甲二氧基 0比洛烷： 將在醋酸乙酯（125毫升）中的二碳酸二特丁 g旨（BocaO， 7 8 · 9 5公克）之溶液逐滴加入已冷卻至〇 之3 _。比各# (2 5公 克’含有吡咯烷的65%純度）與醋酸乙酯（125毫开）之攪拌混 合物中。將加入期間的反應溫度維持在5_1〇〇c 允許所得 ΟΛ8Μ8750 OOC -115 - 1320786 反應混合物溫熱至周圍溫度隔夜。將反應混合物連續以 水、〇. 1當量氫氣酸水溶液、水、碳酸氩納飽和水溶液和食 鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。因此獲得成為無色油之 2:1 之 3-吡咯淋-1-羧酸特 丁酯，NMR · (CDC13)1.45(s,9H), 4.1 (d，4H)，6_75(m，2H)與 各烧-1 -缓酸特 丁酯，NMR ： (CDC13)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H), 3.3(br s，4H)之混合物（62公 克）。 將在丙酮（500毫升）中因此獲得的物質之混合物溶液逐滴 加入K-曱基嗎嘛-过-氧化物（28.45公克）、四氧化餓（1公克） 與水（500毫升）之混合物中，同時使反應溫度維持在小於25 °C。接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌5小時。將溶劑蒸 發，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與水之間。將有機相以食 鹽水清洗’經硫酸鎮乾燥及蒸發。將殘餘物在使用逐漸增 加之石油醚（沸點40-60。(：）與醋酸乙酯之極性混合物作為洗 提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化，並再在使用逐漸增 加之一氣甲烧與甲醇之極性混合物作為洗提劑之石夕膠上以 管柱色層分離法純化。因此獲得成為油之（3rs，4Sr)_3,4 ^ 羥基吡咯烷-1-羧酸特丁酯（34 6公克）；NMr朵.講:(CDC13) 1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。 將在DMF(400毫升）中的（3RS，4SR)_3,4_二羥基吡咯烷_ j _ 羧酸特丁酯（34.6公克）之溶液冷卻至〇_5它，並分批加入氫 化鈉（在礦物油中的6〇%分散液’ 〇 375莫耳）。將反應混合 物在5C下攪拌1小時。加入二溴甲烷（15 6毫升），並將反應 混合物在下攬拌30分鐘。允許反應混合物溫熱至周圍溫
〇,咖8750DOC •116- 1320786 度及授拌16小時。將DMF蒸發，並將殘餘物分溶在酷酸乙 酯與水之間。將有機相以水和食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥 及洛發。將殘餘物在使用逐漸增加之石油醚（沸點4〇-6〇) 與醋酸乙酯之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層 分離法純化。因此獲得成為無色油之（3RS，4SR)_3,4亞曱二 氧基吡咯烷-1 -羧酸特丁酯（i 9 77公克）；NMR来諶: (CDC13)1.45(s,9H)5 3.35(m,2H), 3.75(br s,2H), 4.65(ιη,2Η), 4.9(s，lH)，5.1(s，lH)。 將在異丙醇中冷卻的5克分子量氣化氫溶液（15〇毫升） 加入在冰浴中冷卻之二氯甲烷（5〇〇毫升）中的（3RS 4sr) 3, 4-亞甲二氧基吡咯烷-1-羧酸特丁酯（19 7公克）之溶液中。允 許反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌4小時。將溶劑蒸發及 將殘餘物在二乙醚下濕磨。以過濾收集沉澱物，以二乙醚 清洗及乾燥。因此獲得成為米黃色固體之（3RS 4SR) 3,4-亞 曱二氧基吡咯烷氫氣酸鹽（13.18公克）；NMR ^ m . (DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m,2H)，4.65(s，lH)，4.8(m，2H)，5.1 (s，lH)〇 將因此獲得的物質懸浮在二乙醚中及加入f醇系氨飽和 溶液。將所得混合物在周圍溫度下攪拌1〇分鐘。將混合物 過遽及將溶劑在真空下以周圍溫度蒸發。因此獲得 (3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷，使用沒有任何另外純化 之該產物。 [6]反應物係7-(2 -亂乙乳基）-4-(5 -氣基-2,3-亞曱二氧基。比 啶-4-基胺基）-5-異丙氧基喹唑啉及1_乙醯基六氫咣畊。將反 OA88V88750.DOC - 1 1*7 - 1320786 應混合物加熱至85t經8小時。將反應產物在使用逐漸增加 之二氣曱烷與甲醇之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管 柱色層分離法純化。獲得89%產率之產物及得到以下的特 徵數據；溶點 208-2HTC ; NMR 糸譜：(CDC13) 1.55(d,6H) 2.1(s，3H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.7(t，2H)，4.25(t，2H)， 4.85(m，lH)，6‘15(S，2H)，6.55(S，lH)，6.85(S，lH)，7.75(S，lH)，8-6 (s，lH)，9.6(s，lH);盤譜:M+H+529 及 531 ;元素分妍：實驗 值 C，57.0，H，5.7’ N，15.7; C25H29C1N605要求 C，56.8; H,5.5 ;
N，15.9%。 [7]反應物係7-(2 -氣乙氧基）-4-(5 -氣基-2,3 -亞甲二氧基σ比 啶-4-基胺基）-5-異丙氧基喹唑琳及（3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧 基吡咯烷。將反應混合物加熱至95。(：經3小時。將反應產物
在C18反相矽膠管柱上（Waters Symmetry管柱，5微米石夕膠， 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度）以管柱色層分離法純化，其係 使用逐漸減低之水與乙腈（包括1 %醋酸）之極性混合物作為 洗提劑。將有機溶劑蒸發及將水相之pH調整至7。將溶液以 一氣曱燒萃取’並將有機相經硫酸鎂乾燦及蒸發。將所得 殘餘物在二乙醚下濕磨，得到64%產率之所需產物，其得 到以下的特徵數據；NMR光譜：(CDCl3)1.55(d,6H), 2.35(m,2H), 2.9(t,2H), 3.25(d,2H), 4.25(tj2H)5 4.6(m,2H), 4.85(m,lH), 4.9(s,lH), 5.15(s,lH), 6.15(s,2H), 6.55(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s，1H);質譜：M+H + 5 1 6 及 518 ;元素分析：實驗值 C，54.7 ; H,5.2 ; N，13.2 ; C24H26C1N506 〇.5H2〇要求 C，54.9 ; H,5.2 ; N，13_3%。 0·则8750 DOC -118· 1320786 [8] 反應物係4-(5-氣基-2,3 -亞曱二氧基。比咬-4-基胺 基）-6-(2-氣乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉(在以下的實例7中說明 其製備作用）及嗎琳。將反應混合物加熱至1 20°C經1 6小時。 獲得69%產率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR光 if_ : (CDC13 及 CD3C02D)3.3(m，4H)，3.5(t，2H)，3.95(m，4H)， 4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.15(s，2H)，7.6(s，lH)，7.8(s，2H)，8.6(s，lH) ;$ i§ ： M+H+460及 462 ;元素分拚:實驗值 C，53.45 ; H，4.8 ; Ν，14·5 ; C2IH22C1N505 0·55Η2Ο要求 C，53.7; H，5.0; N，14.9%。 [9] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-6 -(2-氣乙氧基）-7-曱氧基喹唑啉及1_曱基六氫。比畊。將反應 品合物加熱至120 °C經16小時。將反應產物在waters X-Terra矽膠管柱上（C18反相，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇 毫米長度’美國MA01757密爾福德（Milford)之Waters公司） 及以逐漸減低之碳酸銨緩衝液（在水中的2公克/公升）與乙 腈之極性混合物洗提之管柱色層分離法純化。收集適當的 餾份’將有機溶劑蒸發，並將所得混合物分溶在醋酸乙酯 與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。將有機相經硫酸鎂乾燥及蒸 發。因此獲得29%產率之所需產物，其得到以下的特徵數 據；光譜：(CDC13及 CD3C02D)2.7(s，3H), 3.25-3.35(br m，10H)，4.05(s，3H)，4.45(t，2H)，6.15(s，2H)，7.55(s，lH)，7.7(s，lH), 7.8(s,lH), 8.65(s,lH)；質譜：M + H + 473及 475 ;元素分析： 實驗值 C，54.9 ; H，5.3 ; Ν，17·1 ; C22H25C1N604 〇·4Η20 要求 C，55.0 ; Η，5.4 ; Ν，17.5%。 [10] 反應物係4-(5 -氣基-2,3-亞甲二氧基比咬_4_基胺 O:\38\88750.DOC -119- 1320786 基）-6-(2-氣乙氧基）_7_曱氧基喹唑啉及吡咯烷。將反應混合 物加熱至120。(：經16小時。獲得41%產率之所需產物及得到 以下的特徵數據；NMR光譜:(CDC13及CD3C02D)2.1 5(m，4H)， 3.3-3.6(br s，4H)，3.7(t，2H)，4.05(s，3H)，4.65(t，2H)，6.15(S，2H)， 7.65(s,lH), 7.8(s,lH), 7.9(s,lH), 8.65(s，lH);質譜:M+H+444 及 446 ;元素分析：實驗值 C，55.0 ; H，5.0 ; N，14.9 ; C21H22C1N504 0·7Η2Ο要求 C，55.25 ; H，5.2 ; Ν，15·3%。 [11] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺 基）-6-(2 -氣乙氧基）-7 -甲氧基喧。坐琳及1 -乙酿基六氫η比n井。 將反應混合物加熱至120°C經1 6小時。獲得5 1 %產率之所需 產物及得到以下的特徵數據；NMR弁‘譜··（CDC13及 CD3C02D)2.15 (s，3H)， 3.1(m,2H), 3.2(m,2H), 3.4(t,2H), 3.75(m,2H), 3.85(m,2H), 4.0(s,3H), 4.55(t,2H), 6.15(s,2H), 7.6(s,lH), 7.7(s,lH), 7.8(s,lH), 8.6(s,lH)；質譜：M+H+501 及 503。 [12] 反應物係4-(5 -氯基-2,3 -亞曱二氧基。比咬-4-基胺 基）-6-(2-氯乙氧基）-7-甲氧基喹唑啉及（3RS，4SR)-3,4-亞甲 二氧基吡咯烷。將反應混合物加熱至1 20°C經1 6小時。獲得 73%產率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR来‘譜： (CDC13 及 CD3C02D)2.95(m，2H)， 3.45(t,2H), 3.65(d,2H), 4.05(s,3H), 4.55(t,2H), 4.8(m,3H), 5.2(s,lH), 6.15(s,2H), 7.6(s,lH), 7.75(s,lH), 7.8(s,lH), 8.65(s,lH);質譜：M+H+488 及 490。 [13] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺 O:\88\88750DOC -120- 1320786
基）-6-(3-氣丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉(在以下的實例8中說明 其製備作用）及吡咯烧。將反應混合物加熱至i 2〇它經16小 時。獲得50%產率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR (CDC13及 CD3C02D)2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，3.0-3.8(br s，4H)， 3.4(t,2H), 4.〇5(s,3H), 4.35(t,3H), 6.1(s,2H), 7.6(s,lH), 7.75(s,lH), 7.8(s,lH), 8.65(s, 1H);質譜：M+H+458 及 460 ;元.._素_ 分析：實驗值 C，57.3 ; H,5.4 ; N，14.5 ; C22H24C1N504 0.15H2O要求 c，5 7_4 ; H，5_3 ; N，15.20/〇。 [14] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基u比a定_4_基胺 基）-6-(3-氣丙氧基）-7-曱氧基喹唑琳及嗎啉。將反應混合物 加熱至120°C經16小時。獲得72%產率之所需產物及得到以 下的特徵數據；NMR光譜：(CDCl3)2.1(m,2H), 2.5(m,4H), 2.6(t,2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.25(t,2H), 6.1(s,2H), 7.05(s，lH), 7.15(s，lH)，7.3(s，lH), 7_75(s，lH)，8_7(s，lH) ; i : M+H+474及 476。 [15] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-6 -(3 -氣丙氧基）-7 -甲氧基啥唾琳及1 -乙醯基六氫。比p井。將反 應混合物加熱至120°C經16小時。獲得39%產率之所需產物 及得到以下的特徵數據；NMR光譜：(CDC13及CD3C02D) 2.15(s,3H), 2.35(m,2H), 3.15-3.3(m,6H), 3.8(m,2H), 3.9(m,2H), 4.0(s,3H), 4.3(t,2H), 6.15(s,2H), 7.6(s,lH), 7.65(s,lH), 7.8(s,lH), 8.65(s,lH)；質譜：M + H+515及 517。 [16] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺 基）-6-(3-氣丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉及1-乙醯基六氫α比畊。 O:\e8\88750DOC -121 - 1320786 將反應混合物加熱至1 20°C經1 6小時。獲得27%產率之所需 產物及得到以下的特徵數據；NMR井，譜:(CDC13及 CD3C02D)2.3(m,2H), 2.7(s，3H)， 3.3(t,2H), 3.4(m,4H), 3.5(m,4H), 4.0(s,3H), 4.3(t,2H), 6.15(s,2H), 7.6(s，lH), 7.65(s,lH), 7.8(s,lH), 8.65(s,lH)；質譜：M + H+487及 489。 [17] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基。比咬-4_基胺 基）-6-(3-氣丙氧基）-7-甲氧基喹唑啉及（3RS，4SR)-3,4-亞甲 二氧基。比嘻烧。將反應混合物加熱至9 5 °C經3小時。將反應 產物在C18反相石夕膠管柱上（Waters Symmetry管柱，5微米石夕 膠，19毫米直徑，100毫米長度）以管柱色層分離法純化， 其係使用逐漸減低之水與乙腈（包括1 %醋酸）之極性混合物 作為洗提劑。將有機溶劑蒸發及將水相之pH調整至7。將溶 液以二氣甲烧萃取，並將有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將 所得殘餘物在二乙醚下濕磨，得到57%產率之所需產物， 其得到以下的特徵數據；NMR光譜:(CDC13及 CD3C02D)2.3(m，2H)，3.3(m,2H), 3.4(t,2H), 3.6(d,2H), 4.0(s，3H)， 4.3(t,2H), 4.8(m,3H), 5.2(s,lH), 6.15(s,2H), 7.5 5(s,lH), 7.6(s,lH), 7.8(s,lH), 8.6(s,lH)；質譜：M+H+502 及 504。 [18] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶_4-基胺 基）-7-(2-氣乙氧基）_5_四氫吡喃·4_氧基喹唑啉及丨_丙_2_炔 基六氫。比呼。將反應混合物加熱至8(rc經3小時及接著至 110 C經5小時。將反應產物在Waters x_Terra矽膠管柱上 (C18反相，5微米矽膠，毫米直徑，1〇〇毫米長度）及以逐 O:\88V88750 DOC -122- 1320786
漸減低之碳酸銨緩衝液（在水中的2公克/公升）舆乙腈之極 ί·生此σ物洗提之&柱色層分離法純化。收集適當的德份， 將有機合劑洛發，並將所得混合物分溶在醋酸乙自旨與碳酸 氫鈉飽和水溶液之間。將有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。因 此獲得54 /。產率之所而產物，其得到以下的特徵數據；NMR icjt ： (DMS0d6ACD3C02D)1.85(m52H)5 2.1 5(m32H), 2.5-3.0 (m,10H), 3.15(s,lH), 3.3(s,2H), 3.55(t,2H), 3.9(m,2H), 4.3(m,2H), 5.05(m,lH), 6.2(s,2H), 6.9(s,2H), 7.8(s,lH), 8-5(s，1H);經：實驗值 c,55 9; H，5.6 ; N，14.0 ; C28H31C1N605 2H20要求 C，55.8 ; H，5.85 ; N，13.9%。 [19] 使用剛於以上的註明[18]所述之詳細條件，以4_(5-氣 基-2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基胺基）_7_(2_氣乙氧基）_5_四氫 吡喃-4-氧基喹唑啉與嗎啉反應，得到48%產率之所需產物， 其得到以下的特徵數據；NMR光譜:(DMSOd6及 CD3C02D)1.8(m，2H)，2.15(m，2H)，2.55(m，4H)，2.8(m,2H)， 3.5(m，2H)，3_6(m，4H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，5.1(m,lH), 6.2(s，2H)，6.9(m，2H)，7_8(s，lH)，8.45(s，1H);質譜:M+H+530 及 532 ;元素分析：實驗值 C，51.8 ; Η，5·8 ; N，12.1 ; C25H28C1N506 2·5Η20要求 C，5 2.2 ; Η，5.8 ; Ν，12·2%。 [20] 反應物係4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基°比咬-4-基胺 基）-7-(3-氣丙氧基）-5-四氫。比喃-4-氧基啥唾琳(如以下的實 例9所述）及嗎啉》獲得30%產率之所需產物及得到以下的特 徵數據；NMR 来諶：(CDC13 及 CF3CO2D)2.05(m，2H)，
O:\88\88750.DOC 1320786 -.35(m,4H), 3.15(m,2H), 3.45(m,2H), 3.75(m,4H), 3.9(m,2H), 4.2(m56H), 5.0(m5lH), 6.3(Sl2H), 6.85(s51H), 7.0(SjlH), 7.9(s,lH), 8.7(s,lH)；質譜:M + H+ 544及 546。 [21] 反應物係4_(5_氣基_2,3_亞f二氧基吡啶_4_基胺 基）-7-(3-氣丙氧基）-5-四氫吡喃_4_氧基喹唑啉及卜丙_2_炔 基六氫吡畊。將反應產物在c丨8反相矽膠管柱上（Waters Symmetry管柱，5微米矽膠，19毫米直徑，10〇毫米長度） 以管柱色層分離法純化，其係使用逐漸減低之水與乙腈（包 括1 %醋酸）之極性混合物作為洗提劑。將有機溶劑蒸發及將 水相之pH調整至9。將溶液以二氣τ烧萃取，並將有機相經 硫酸鎂乾燥及蒸發。將所得殘餘物在戊烷下濕磨，得到48% 產率之所需產物’其得到以下的特徵數據；NMR来，譜： (DMSOd6 及 CD3C〇2D)1.85(m,2H)，2.0(m，2H), 2.15(m，2H)， 2.5-2.8(br m,10H), 3.15(s,lH), 3.3(s,2H), 3.55(t,2H), 3.9(m,2H), 4.2(t,2H), 5.05(m,lH), 6.2(s,2H)9 6.85(s,lH), 6.9(s,lH), 7.8(s,lH), 8.45(s,lH)；質譜：M+H+581 及 583。 [22] 反應物係7_(2-氣乙氧基）_4_(5_氣基_2 3_亞甲二氧基 °比咬-4-基胺基）_5_異丙氧基喹。坐來及六氫π比畊。獲得產 率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR光譜： (CDCl3)1.55(d,6H)s 2.6(m,4H), 2.85(t,2H), 2.95(m,4H), 4.25(t,2H), 4.85(m,lH), 6.15(s,2H), 6.55(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s,lH)；質譜：M+H+487及 489 ; 元素分析：實驗值 C，55_4 ; Η，5·5 ; N，16.4 ; C23H27C1N604 0.1Et2O 0·6Η2〇要求 C，55.65 ; Η，5·8 ; N，16.6%。 O:\88\88750 DOC -124- 1320786 [23] 反應物係7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基 吡啶-4-基胺基）-5-異丙氧基喹唑啉及ι_(2-羥乙基）六氣。比 啩。將反應混合物加熱至85。(：經8小時。將反應產物在使用 逐漸增加之二氣甲烷與曱醇之極性混合物作為洗提劑之石夕 耀·上以官柱色層分離法純化。將因此獲得的物質在二乙鍵 下濕磨，得到67%產率之所需產物及得到以下的特徵數 據；NMR 光譜：(CDCl3)1.5(d，6H)，2.5-2.7(br m,12H), 3.65(t,2H), 4.25(t,2H), 4.8(m,lH), 6.15(s,2H), 6.6(s,1H), 6.85(s,1H), 7.25(s,1H), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s,lH) ; ^ 1 : M+H+531 及 533 ;立素分析：實驗值 C，55.4 ; Η，6.〇5 ; Ν，15·2 ; C25H31C1N605 〇.lEt20 0.5Η2Ο要求 C，5 5.7 ; Η，6.1 ; Ν，15·35%。 [24] 反應物係7-(2 -氣乙氧基）-4-(5 -氣基-2,3 -亞甲二氧基 。比啶-4-基胺基）-5 -異丙氧基喹唾琳及吡咯烧。將反應混合物 加熱至8 0 C經4小時。將反應產物在c 1 8反相石夕膠管柱上 (Waters Symmetry管柱’ 5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米 長度）以管柱色層分離法純化，其係使用逐漸減低之水與乙 腈（包括1%醋酸）之極性混合物作為洗提劑。將有機溶劑蒸 發及將水相之pH調整至9。將溶液以二氣甲烷萃取，並將有 機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將所得殘餘物在戊烷下濕磨， 得到62%產率之所需產物，其得到以下的特徵數據；nmr iLit.* (CDCl3)1.55(d,6H), 1.85(m,4H), 2.6(m,4H), 2.95(t,2H), 4.25(t,2H), 4.85(πι,1Η), 6.15(s,2H), 6.6(s31H), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s,lH)；質譜：M+H+472及 474 ; 〇\88\38750 DOC -125- 1320786 元素分折：實驗值 C，58.3 ; H，5.4 ; N，14.7，C23H26C1N504 要求 C，58.5 ; H，5.5 5 ; N，14.8%。 [25] 使用剛於以上的註明[24]所述之詳細條件，以4_(5_氣 基-2,3-亞曱二氧基α比咬_4_基胺基-氣乙氧基）-5 -四氫 。比喃-4 -氧基噇·唾琳與六氫η比。定反應’得到52。/〇產率之所需 產物，其得到以下的特徵數據；MR·光譜： (CDCl3)1.45(m,2H), 1.55(d,6H), 1 ·65(ηι,4Η), 2.5(m,4H), 2.85(t,2H), 4.25(t,2H), 4.85(m,lH), 6.15(s,2H), 6.6(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s, 1H)； m+H+486 及 488 ;元素分拆:實驗值 C,59.3 ; Η，5·9 ; Ν,14·4 ; C24H28C1N504要求 C，59.3 ; H，5.8 ; Ν，14.4%。 [26] 使用剛於以上的註明[24]所述之詳細條件，以4_(5_氣 基-2,3-亞甲二氧基σ比咬_4_基胺基）-7-(2 -氣乙氧基）_5_四氫 吼喃-4-氧基喹唑啉與嗎啉反應，得到57%產率之所需產物， 其得到以下的特徵數據；NMR糸譜:(CDCl3)1.55(d，6H)， 2.6(m，4H)，2.85(t，2H)，3.75(m，4H)，4.25(t，2H)，4.85(m，lH)， 6.15(s,2H), 6.55(s,1H), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s，lH); m+H+488 及 490 ;元素分析：實驗值 C，56.6 ; Η，5·4 ’ N，14.2 ; C23H26C1N505要求 C，56.6 ; H，5.4 ; N，14.3 5%。 [27] 使用剛於以上的註明[24]所述之詳細條件，以4(5氣 基-2,3-亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）_7_(2_氣乙氧基四氫 吡喃-4-氧基喹唑啉與卜丙_2_炔基六氫吡畊反應，得到41% 產率之所需產物，其得到以下的特徵數據；NMR光譜: (CDCl3)1.55(d,6H), 2.25(s,lH), 2.65(br m,8H)5 2.9(t,2H), ΟΛ88\88?50 DOC -126- 1320786 3.3(s,2H), 4.25(t,2H), 4.85(m,lH), 6.15(s,2H), 6.55(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,1H), 8.6(s,1H), 9.6(s，1H);質譜：M + H+525 及 527 ; ^素分析：實驗值 C，59.3 ; H，5.4 ; N，15.85 ; C26H29ClN6〇4要求 c，59.5 ; H，5.6 ; N，16.0%。 [28]反應物係7-(2-氣乙氧基）_4_(5-氣基_2,3_亞曱二氧基 。比咬-4-基胺基）_5_異丙氧基喹唑啉及（3113,4311)_3,4-二曱氧 基。比洛烧。獲得78%產率之所需產物及得到以下的特徵數 據；:(DMS0<UCD3C02D)1.45(d，6H)，2.7(m，2H)， 3.0(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(s，6H)，3.75(m，2H)，4‘25(t，2H)， 5.5(m，lH)，6.2(s，2H)，6_8(s，lH)，6.85(s，lH)，7_8(s，lH)， 8.45(s，lH) :m+H+532及 534 ;元素分妍：膏驗值 C,56.0 ； H，5.6 ; N，12.85 ; C25H30ClN5O60.3H2O 要求 C，56.25 ; H，5.7 ; N，13.1%。 如以下獲得作為原料使用的（3rS，4SR)_3,4_二甲氧基吡 σ各烧： 將在DMF(20毫升）中的（3RS，4SR)_3,4_二羥基。比咯烷 羧酸特丁酯（1公克）之溶液冷卻至〇_5r，並分批加入氫化鈉 (在礦物油中的60%分散液，〇 433公克）。將反應混合物在5 °c下攪拌1小時。加入f基碘（0 675毫升），並允許反應混合 物溫熱至周圍溫度及攪拌16小時。將1)]^17蒸發，並將殘餘 物分溶在二乙醚與水之間。將有機相以水和食鹽水清洗’ 經硫酸鎮乾燥及蒸發。將殘餘物在使用逐漸增加之石油醚 (沸點40-6(TC )與錯酸乙s旨之極性混合物作為洗提劑之石夕膠 上以g柱色層分離法純化。因此獲得成為油之
O:\88\88750.DOC 127· 1320786 (3RS，4SR)-3,4-二曱氧基吡咯烷羧酸特丁酯（1 〇6公克）； 腿^譜：(CDC13)1-45(s,9H)} 3.35(m,lH), 3.45(s,6H), 3.5(m，2H), 3_55(m，lH), 3.85(m，2H)。 將在異丙醇中冷卻的5克分子量氣化氫溶液（3毫升）加入 在冰浴中冷卻之二氣曱烷（25毫升）中的（3rs，4sr)_3 4-二甲 氡基吡咯烷-1-羧酸特丁酯（1公克）之溶液中。允許反應混合 物熱至周圍溫度及攪拌16小時。將溶劑蒸發。因此獲得 成為油之（3RS，4SR)-3,4-二甲氧基吡咯烷氫氣酸鹽（〇 72公 克)’ HMRjb tf · (DMSOd6)3. l(m,2H), 3.25(m,2H), 3.35(s,6H), 4.0(m，2H)，9.3(br s，lH)，9.5(br S，1H)。 將因此獲得的物質溶解在二氣曱烷中及加入7克分子量 曱醇糸氣浴液（0.2宅升）。將所得混合物在周圍溫度下授拌5 分鐘。將混合物過濾及將溶劑在真空下以周圍溫度蒸發。 因此獲得（3RS，4SR)-3,4-二甲氧基。比咯烷，使用沒有任何另 外純化之該產物。 [29]使用剛於以上註明的[24]所述之詳細條件，除了將產 物在一乙趟下濕磨，而不在戊烧下濕磨之外，以4·(5 _氣基 -2,3-亞甲二氧基吡啶_4·基胺基）_7_(2_氯乙氧基）·5_四氫吡 喃-4-氧基喹唑啉與（3RS，4SR)_3,4_乙叉二氧基吡咯烷反 應’得到67%產率之所需產物，其得到以下的特徵數據； (CDCl3)1.45(d53H), 1.55(d,6H), 2.3(d，2H)， 2.95(m，2H)，3.25(d,2H)，4.25(t，2H)，4.55(m，2H)，4.8(m，lH)’ 5.0(m，lH)，6.15(s,2H), 6.55(s，lH)，6.85(s，lH)，7.75(s，lH)， 8.6(s,1H), 9.6(s,1H)；質譜：M+H+530及 532 ;元素分;f斤； ΟΛ88\88750 DOC -128- H28C1N506 0.1Et2O要求 實驗值 C，56.7 ; Η，5·5 ; N,12.9 ; C C，56.8 ; H，5.4 ; N，13.〇%。 如以下獲得作為原料使用的（3RS，4SR) 3 4乙又二氧基 。比咯烷： 將在二氣甲院05毫升）中的（3RS，4SR)-3,4-二經基料烧 Ή酸特丁轉.5公克）之溶液冷卻至GIC，並依次加入乙 知二甲基縮路（〇·782毫升）及4-甲苯續酸（0.025公克）。將反 應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。將所得混合物蒸發，並 將殘餘物在使用逐漸增加之石油轉（滞點4〇肩。〇)與醋酸乙 輯之極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純 化。因此獲得成為油之（3RS，4SR)_3,4_乙叉二氧基吡咯烷-2 _ 羧酸特丁醋（0.484 公克）；MMR 光農:(CDCl3)1.4(d，3H)， 1.45(s，9H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，5.0(q，lH)。 將在異丙醇中冷卻的5克分子量氣化氫溶液（4毫升）加入 在冰冷中冷郃之二氣甲烷（25毫升）中的（31^，43尺广3,4-乙又 二氧基吡咯烷-1-羧酸特丁酯（0.475公克）之溶液中。允許反 應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。將溶劑蒸發，並將 殘餘物在二乙醚下濕磨。以過濾收集沉澱物’以二乙醚清 洗及乾燥。因此獲得（3RS，4SR)-3,4-乙又二氧基吡咯烷氫氣 酸鹽（0_28 公克）；光譜：(DMSOd6 及 CD3C02D) 1.35(d，3H), 3.1(d，2H)，3.4(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(q，lH)。 將因此獲得的物質溶解在二氯甲烷中及加入7克分子量 曱醇系氨溶液（0.2毫升）。將所得混合物在周圍溫度下攪拌5 分鐘。將混合物過濾及將溶劑在真空下以周圍溫度蒸發。 O:\88\88750.DOC -129- 1320786 因此獲知（3RS，4SR)-3,4-乙叉二氧基吡咯烷，使用沒有任何 另外純化之該產物。 [3 0]反應物係7-(2-氣乙氧基氯基_2,3·亞甲二氧基 吡啶-4-基胺基）喹唑啉與丨―甲基六氫吡畊反應。獲得74%產 率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR光譜：(CDC13 及cd3co2d) ; m+h+501及5〇3 ;元素分妍；實驗值 C，5 7.5 ; H，6.5 ; N，16.0 ; C24H29C1N604 〇.23H20要求 C，5 7.8 ; Η，6·1 ; Ν，16·2%。 [3 1]反應物係7-(3 -氣丙氧基）_4·(5 -氣基-2,3 -亞甲二氧基 。比。定-4-基胺基）-5-異丙氧基喹唑啉(在以下的實例12中說明 其製備作用）及嗎琳。獲得3 9 ◦/〇產率之所需產物及得到以下 的特徵數據；HMR光譜:(CDCl3)1.55(d,6H), 2.05(m,2H), 2.45(m，4H)，2.55(t，2H)，3.7(m，4H)，4.15(t，2H), 4.85(m，lH)， 6.15(s,2H), 6.5(s,lH), 6.85(s,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9’6(s, 1H) ’ 置一· M+H + 502及 504;元素分析：實驗值 C，57 3 ; Η，5·65，N，13.6，C24H28CIN5O5 要求 C,57.4 ; Η,5·6 ; Ν，13.95%。 [32]反應物係7-(3 -氣丙氧基）-·4-(5 -氣基-2,3 -亞甲二氧基 吡啶-4-基胺基）喹唑啉(在以下的實例13中說明其製備作用） 及嗎琳。獲得45%產率之所需產物及得到以下的特徵數據； NMR 光譜_ ： (DMSOd6 及 CF3C02D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)， 3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(m，2H)，4.35(m，2H) 6.3(s，2H)，7.35(s,1H), 7.6(d，lH)，7.9(s,lH), 8.7(d，lH)， 9.05(s，lH);質譜：M + H+444及446 ;元素分:實驗值 O:\88\88750.DOC -130 - 1320786 C，57.0 ; H，5.1 ; Ν，15·7 ; C2iH22C1N5〇4 要求 C，56.8 ; H，5.0 ; N，15.8%。 [33]反應物係7-(3-氣丙氧基）-4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基 °比咬-4 -基胺基）喧。坐淋與1 -乙酿基六氫。比呼反應。獲得3 4 % 產率之所需產物及得到以下的特徵數據；NMR来譜: (DMSOd6 Bl CF3CO2D)2.05(s,3H), 2.3(s,2H), 3.0(m,2H), 3.15(m,lH), 3.3-3.4(m,4H), 3.6(m,2H), 4.05(m,lH), 4.35(m,2H), 4.5(m,lH), 6.3(s,2H), 7.35(s,lH), 7.6(d,lH), 7.9(s,1H)5 8.7(d,lH), 9.0(s,lH) ； f If ： M+H+485及 487 ;元素分析： 實驗值 C,56.9 ; Η，5·4 ; Ν，16·6 ; C23H25C1N604 0.15Et2O要求 C，57.1 ; Η，5·4 ; Ν，16·9〇/〇 〇 [3 4]反應物係7-(2-氣乙氧基）-4-(2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）喹唑啉(在以下的實例14中說明其製備作用）及1 _丙 -2-炔基六氫吡畊。在將反應混合物冷卻及將溶劑蒸發之 後，將殘餘物在水下濕磨，並將所得沉澱物分離，以水和 二乙醚清洗及乾燥。獲得60%產率之所需產物及得到以下 的特徵數據；(CDC13)2.26(s，1H)，2.8-2.6(m，8H)， 2.97(t,2H), 3.3(s,2H), 4.03(ss3H), 4.33(t,2H), 6.14(s,2H), 6.98(s,lH), 7.12(br s,lH), 7.30(s,lH), 7.73(d,lH), 8.08(d,lH), 8.76(s,lH)；質譜：M+H + 463。 [35]反應物係7-(3-氣丙氧基）_心（2,3_亞甲二氧基吡啶_4_ 基胺基）喹唑啉（在以下的實例15中說明其製備作用）及卜丙 2炔基，、氫吡畊。獲得57%產率之所需產物及得到以下的 特徵數據；祖^_: (CDci3)213(m，2H)，2.26(s，iH)，
O:\88\88750 DOC -131- 1320786 2.6(m，10H)，3.31(S，2H)，4.04(s，3H)，4.26(t，2H)，6.14(s，2H)， 6.98(s，lH)，7.12(br s，lH)，7_31(s，lH), 7.72(d，lH)，8.08(d，lH), 8.76(s,lH)；質譜：M + H+477。 實例7 6-(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺 基）-7 -曱氡基啥唾琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基-6-(2-氣乙氧 基）-7-甲氧基喹唑啉與4-胺基-5-氣基-2,3-亞甲二氧基。比啶 反應，得到59%產率之標題化合物；NMR光諶: (CDCl3)3.95(t,2H), 4.05(s,3H), 4.4(t,2H), 6.1(s,2H)} 7.05(s,lH), 7.2(s，lH)，7.35(s，1H)，7.75(s，lH)，8.75(s，lH);質譜： M+H+409及 411。 如以下製備作為原料使用的4-氣基_6_(2_氣乙氧基）_7_甲 氧基啥嗤琳： 將6-乙醯氧基_7·甲氧基_3,4_二氫喹唑啉_4_酮（國際專利 申請案W〇96/15i18之實例39; 8公克）、亞硫醯氣（8〇毫升） 與DMF(〇. 8毫升）之混合物攪拌及加熱至8〇經丨5小時。將 扣σ物冷卻至周圍溫度及將亞硫醯氯蒸發。將因此獲得物 貝^在f笨中及蒸發至乾燥（兩次）。將所得殘餘物以
以水清洗及在真空下經五氧化二 O:\Sg\88750 DOC 在水中。加入稀釋 PH7。以過濾收集所 —鱗乾燥。因此獲 •132· 132ϋ/86 得4-氣基-6-羥基_7_甲氧基喹唑啉(6〇8公克），使用未進一步 純化之&產物；(DMSOd6)4.05(s，3H)，7.4(s，1H)， 7.45 (s，1H)，8.8(s，lH)。 將偶氮二缓酸二特丁醋（153毫升）經數分鐘分批加入4_ 氣基-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（1公克）、2氣基乙醇（〇 382毫 升）、三苯膦（1.74公克）與二氣曱烷（3〇毫升）之攪拌混合物 中，並將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。將混合物蒸 發’並將殘餘物在使用逐漸增加之二氣甲烷與醋酸乙酯之 極性混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。 因此獲得成為白色固體之4_氣基_6_(2_氣乙氧基）_7_甲氧基 喹唑啉（1.06公克）；M_MR光言(CDCl3)3.95(t,2H), 4.05(s,3H), 4.45(t，2H)，7.35(s，lH), 7.4(s，lH)，8.9(s，lH)。 實例8 6-(3-氣丙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺 基）-7-甲氧基喹唑啉 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基_6_(3_氣丙氧 基）-7 -曱乳基喧。坐嚇·與4 -胺基-5-氣基-2,3 -亞曱二氧基D比咬 反應’得到5 8%產率之標題化合物；NMR光譜· (CDCl3)2.4(m,2H), 3.8(t,2H), 4.05(s,3H), 4.35(t,2H), 6.15(s,2H), 7.05(s,1H), 7.2(s,lH), 7.3(s,lH), 7.75(s,lH), 8.7(s,lH) ； 隻：M+H+423及 425 ° 如以下製備作為原料使用的4-氣基-6-(3-氣丙氧基）-7-甲 氧基喹吐琳： 將偶氮二羧酸二特丁酯（1.84公克）經數分鐘分批加入4-
O:\S8\88750.DOC 氣基6羥基_7_曱氧基喹唑啉（1.2公克）、3-氯基丙醇（0.572 毫升）二笨膦（2.1公克）與二氯甲烷（3〇毫升）之攪拌混合物 中，並將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時。將混合物蒸 ^ 並將殘餘物在使用逐漸增加之二氣甲烷與醋酸乙酯之 極性k合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。 將因此獲知的物質在二乙醚下濕磨。將所得固體分離及在 真空下乾燥。因此獲得成為白色固體之4-氯基-6-(3-氯丙氧 基）-7-曱氧基喹唑啉（〇·84公克）；NMR来譜：(CDC13)2.4 (m,2H), 3.8(t,2H), 4.05(s,3H), 4.35(t,2H), 7.35(s51H), 7.45(s,lH), 8.9(s，lH)。 實例9 4-(5-氣基-2,3 -亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）-7·(3-氣丙氧 基）-5-四氫吼喃_4_氧基喹唑琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4_氣基-7-(3-氯丙氧 基）-5-四氫。比喃-4-氧基喹唑啉與4-胺基-5-氯基-2,3-亞曱二 氧基。比啶反應，得到78%產率之標題化合物；質譜:M+H+493 及 495 〇 如以下製備作為原料使用的4-氣基-7-(3-氣丙氧基）-5-四 鼠0比。南-4 -氧基哇唾琳： 使用類似於實例4與製備原料有關之部份所述之步驟，將 4-氣基-7-經基-5-四氫。比°南-4-氧基啥。坐#(2.5公克）與3-氣基 丙醇反應。因此獲得21 %產率之所需原料；NMR光譜： (DMSOd6 及 CF3C02D)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)， 3.55(m，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.3(t，2H)，4.95(m，lH)， O:\88\88750 DOC -134- 1320786 6.8(s，1H)，6.9(s，lH)，9.2(S，1H)。 實例10 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吼啶_4_基胺基）_7_(2,4-二甲氧基 苄氧基）-5-異丙氧基啥嗤琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氯基-7-(2,4-二甲氧基 苄氧基）-5-異丙氧基喹唑啉與4-胺基-5-氣基-2,3-亞甲二氧 基°比啶反應’得到75%產率之標題化合物；NMR光譜: (CDCl3)1.55(d,6H), 3.8(s,3H), 3.85(s,3H), 4.8(m,lH), 5.15(s,2H), 6.15(s,2H), 6.5(ms2H), 6.6(s,lH), 7.0(s,lH), 7.35(d,lH), 7.75(s,lH), 8.6(s,lH), 9.6(s,lH)；質譜：M+H + 525及 527。 如以下製備作為原料使用的4-氣基-7-(2,4-二曱氧基苄氧 基）-5 -異丙氧基喹。坐琳： 將氫化鈉（在礦物油中的60°/。分散液，40公克）分批加入已 冷卻至5°C之DMF(500毫升）中的異丙醇（3〇公克）之溶液 中。允許混合物溫熱至周圍溫度及攪拌6〇分鐘。加入5，7_ 二氟基-3,4-二氫嗤。坐淋-4_ _ (國際專利申請案w〇 0 1 /94341，90公克）’並將混合物在周圍溫度下授拌3小時。 將混合物倒入水（1公升）中，並以劇烈攪拌加入冰醋酸，使 混合物酸化成PH5。將所得固體分離，以水和二乙醚清洗及 在真空下乾燥。因此獲得7-氟基-5-異丙氧基_3,4_二氫啥唑 啉-4-酮（79 公克）；NMR 光見：(DMSOd6)1.31(s,6H), 4.73(m,lH), 6.89(m,lH), 6.95(m,lH), 7.96(s,lH) ； f tf ： M+H + 223。 將7-氟基-5-異丙氧基-3，4-二氫噎唆琳_4酿j (6i公克）、2,4· O:\i8\88750.DOC -135- 1320786 二f氧基¥基醇（m公幻、特丁醇鉀（185公幻與THF (1 5 公升）之混合物攪拌及加熱至回流經18小時。在冷卻之後， 將浴劑热發，並加入二氣曱烷（400毫升）與水（6〇〇毫升）之混 合物。在冷卻時加入2當量水性氫氣酸，以中和2相混合 物。將混合物過濾，並將有機相分開，經硫酸鎂乾燥及蒸 發。將殘餘物在二乙醚下濕磨。因此獲得7_(2,4-二甲氧基 苄氧基）-5-異丙氧基-3,4-二氫喹唑啉_4_酮（68公克）；NMR光 n_ - (DMSOd6)1.28(s,6H), 3.78(s,3H), 3.82(s,3H), 4.63(m,lH), 5.06(s,2H), 6.55(m,2H), 6.62(s,lH), 6.71(s,lH), 7.33(d,lH), 7.88(s,lH)；質譜：M+H+371。 將因此獲得的部份物質（4公克）、磷醯氣（1·98公克）、二 異丙基乙胺（3.6公克）與二氣曱烷（丨00毫升）之混合物攪拌及 加熱至75°C經3小時。將混合物冷卻及蒸發。將殘餘物在真 空下經1小時乾燥，並在使用2〇: 3之二氣曱烷與醋酸乙酯 之混合物作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因 此獲得成為固體之4-氣基-7-(2,4-二甲氧基苄氧基）-5-異丙 氧基喹唑啉（2.63 公克）；NMR 光譜：(CDC13)1-46(s53H), 1.47(s,3H), 3.83(s,3H), 3.85(ss3H), 4.68(m,lH), 5.16(s,2H), 6.52(m,2H), 6.65(s,lH), 7.06(s,lH), 7.33(d,lH), 8.78(s,lH) ； J_ 隻：M+H+389。 實例11 4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）-7-羥基-5-異丙氧 基0111 坐琳 將三氟醋酸（4.5毫升）加入在二氣甲烧（9毫升）中的4-(5- O:\88\88750.DOC -136- 1320786 氣基-2,3 -亞甲二氧基。比咬-4-基胺基）-7-(2,4-二甲氧基节氧 基）-5-異丙氧基喹唑啉(0·53公克）之溶液中，並將反應混合 物在周圍溫度下攪拌3〇分鐘。將溶劑蒸發，得到所需化合 物之二-三氟醋酸鹽（0.6 18公克）。將該鹽的一部份溶解在二 氣曱烧（2毫升）中及加入7克分子量甲醇系氨溶液。將混合物 過渡及將過濾物蒸發。因此獲得標題化合物；冑言兽； M+H+375及 377。 實例12 4-(5-氣基_2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）-7-(3-氣丙氧 基）-5-異丙氧基啥。坐琳 將4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7-羥基_5-異 丙氧基喹唑啉二-三氟醋酸鹽（〇·615公克）、13-二氣丙烷 (〇.38毫升）、碳酸鉀（〇·56公克）與DMF(6毫升）之混合物攪拌 及加熱至8 0 C經5小時。在冷卻之後’將固體過渡及將過據 物蒸發。將殘餘物在使用24 : 1之二氣甲烷與甲醇之混合物 作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得標 題化合物（0.32 公克）；NMR 来譜:(CDCl3)1.55(d，6H)， 2.3(m,2H), 3.8(t,2H), 4.25(t,2H), 4.9(m,lH), 6.15(s,2H), 6.5(s，1H)，6.9(s，lH)，7.75(s，lH), 8.6(s，lH)，9.6(s，lH)。 實例13 4-(5-乳基_2,3-亞曱二氧基。比啶_4基胺基）_7_(3氣丙氧基） 喧。全琳 使用類似於實例1所述之步驟，將4-氣基-7-(3-氣丙氧基） 喹坐啉與4_胺基-5·氣基_2,3-亞f二氧基吡啶反應，得到89%
O；\S8\S8750 DOC -137- 1320786 產率之標題化合物；NMR弁‘玄辞：(DMSOd6及 CF3C02D)2.25(m，2H)，3‘8(t，2H)，4.35(t，2H)，6.25(s，2H)， 7.35(s，lH)，7.6(d，lH)，7.9(s，lH)，8.7(d，lH)，9.0(s，lH)。 如以下製備作為原料使用的4-氣基-7-(3-氣丙氧基）喹唑 淋： 將鼠化納（在礦物油中的60%分散液，2.92公克）經45分鐘 分批加入已冷卻至〇<t之1，3_丙二醇（5 3毫升）與DMF (2〇毫 升）之攪拌混合物中。將所得混合物在周圍溫度下攪拌1小 時及接著加熱至60 C。加入7-亂基-3,4-二氫啥。坐琳-4-酮（國 際專利申請案WO 01/04 102之實例2(註明[12]) ; 2公克），並 將反應混合物攪拌及加熱至丨丨5它經3 5小時。將反應混合 物冷卻至0°C及加入水（50毫升）。將混合物以2當量水性氫氯 酸酸化成PH5.9。以過濾收集所得沉澱物，以水清洗，並在 真空下及40 C下經五氧化二罐乾燥。將因此獲得的固體以 一乙醚清洗及再在真空下乾燥。因此獲得7_(3_羥丙氧 基）-3,4-二氫嗤峻琳_4·酮（2.1公克）；NMR井.言膂： (DMSOd6)1.9(m,2H), 3.6(m,2H), 4.l5(m,2H), 4.6(br s,2H), 7.1(m,2H), 8.05(m,2H) ； ft# ： M + H+221。 將7-(3-經丙氧基）-3,4_二氫喧。坐琳酮（丨公克）、i，2_二氯 乙烷（50毫升）、二苯膦（5.24公克）與四氣化碳（2 9毫升）之混 合物攪拌及加熱至7(TC經2小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物 在先使用二氣甲烷及接著使用溶劑極性逐漸增加至高達 9 . 1之一氣甲烷與甲醇之混合物作為洗提劑之矽膠上以色 層分離法純化。因此獲得4_氣基·7_(3_氣丙氧基）喹唑啉（1 23 O:\88\887SO.DOC • 138- 1320786 公克；每莫耳產物包括0.6莫耳三苯膦氧化物）；質譜： M+H+393及 395 » 實例 7-(2-氯乙氧基）-4-(2,3-亞曱二氧基。比啶_4_基胺基）_6_甲氧 基喑。垒琳 將六甲基二矽胺烷鈉（在THF中的1克分子量溶液；2毫升） 逐滴加入已冷卻至0。(：之4-胺基-2,3-亞甲二氧基吡啶（0·ι 38 公克）、4-氣基-7-(2-氣乙氧基）_6_曱氧基喹唑啉(〇 272公克） 與THF(5毫升）之混合物中。將混合物在〇。〇下攪拌1小時。 允許所得混合物溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。以加入冰醋 酸（0_1 2毫升）中止反應。將溶劑蒸發，並將殘餘物分溶在二 氣曱烷與氫氧化銨水溶液之間。收集有機層及濃縮成小體 積。加入二乙趟及形成沉澱物。將所得固體分離，以二乙 醚清洗及乾燥。因此獲得標題化合物245公克）；Nmr光 - (DMSOd6)3.97(s,3H)5 4.04(m,2H), 4.45(m,2H), 6.12(s,2H), 7.13(br d,lH), 7.25(s,1H), 7.60(d,lH), 7.83(s,lH), 8.47(s,lH), 9.87(br s,lH) ； f 1# : M+H+375。 如以下製備作為原料使用的4_胺基_2,3_亞曱二氧基吡 咬： 將二漠基甲烧（31 _5毫升）加入2,3-二羥基吡啶（33公克）、 碳酸卸（62公克）與NMP(20〇毫升）之混合物中，並將混合物 攪拌及加熱至90°C經16小時。將混合物冷卻至周圍溫度及 過滤。將過濾物分溶在二乙醚（5χ1〇〇毫升）與水（2〇〇毫升） 之間β將有機萃取物合併及在真空下濃縮成約2〇毫升體
O:\88\88750 DOC -139- 1320786 積。加入石油醚（沸點40_6(rc ; 300毫升）及將溶液以食鹽水 清洗。將有機層分開及蒸發。因此獲得成為液體之2,3_亞甲 二氧基吡啶（5.1 公克）；NMRJ^_% : (CDC13)6.05(S,2H)， 6 76(m，lH)，6.99(d，lH)，7.65(d,lH)。 使用類似於實例1與製備4_胺基_5_氣基_2,3_亞甲二氧基 吼唆原料有關之部份的第二段所述之步驟，將2,3亞曱二氧 基°比咬與二氧化碳氣體反應，得到80%產率之2,3-亞甲二氧 基比 °疋-4-缓酸，NMR光譜：(DMSOd6)6.24(s,2H), 7.13(d,lH), 7-63(d，lH)。 使用類似於實例1與製備原料有關之部份的第三段所述 之步驟’將2,3-亞甲二氧基。比咬-4-羧酸與二苯基鱗醯疊氮 化物及無水特丁醇反應，得到62%產率之2,3-亞甲二氧基吡 咬-4-基胺基甲酸特丁酯；質譜:M + H+239。 使用類似於實例1與製備原料有關之部份的最後一段所 述之步驟’將2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基甲酸特丁酯與 二II醋酸反應，得到80%產率之4-胺基-2,3-亞甲二氧基吡 ^ : (CDCl3)3.98(m,2H)5 5.98(s,2H), 6.24(d,lH), 7.44(d,lH)；質譜：M+H+139。 實例1 5 7-(3-氣丙氧基）_4_(2,3_亞甲二氧基e比啶_4_基胺基）_6甲氧 基。坐琳 使用類似於實例14所述之步驟，將4-氣基-7-(3-氯丙氧 基）-6-甲氧基喹唑啉與4-胺基-2,3-亞甲二氧基吡啶反應，得 到68%產率之標題化合物；Nmr光譜:(DMSOd6)2.26(m,2H),
O:\88\88750 DOC -140- 1320786 3.83(m,2H), 3.96(s,3H), 4.28(m,2H), 6.12(s,2H), 7.15(br d,lH), 7.25(s,lH), 7.61(d,lH), 7.81(s,lH), 8.49(s,lH), 9.79(br s,lH)； 質譜:M+H+389。 實例16 7-[2-(4-乙酿基六氫。比喷-1-基）乙氧基]_4_(2,3_亞甲二氧基 。比。定-4-基胺基）-5 -四氫°比喃-4 -氧基啥。坐琳 使用類似於實例1所述之步驟，將7-[2-(4-乙醯基六氫吡 ρ井-1 -基）乙氧基]-4-氣基-5 -四氫u比喃-4-氧基喹。坐琳(0· 11 3公 克）與4-胺基_2,3 -亞甲二氧基。比。定（0.036公克）反應。以冰酷 酸（0.03 1公克）中止反應混合物及以甲醇稀釋。將混合物蒸 發，並將殘餘物在C18反相石夕勝管柱上（Waters Symmetry管 柱，5微米矽膠，20毫米直徑，1〇〇毫米長度）以管柱色層分 離法純化，其係使用逐漸減低之水與乙腈（包括1 %醋酸）之 極性混合物作為洗提劑。將因此獲得的物質以7克分子量甲 醇系氨溶液稀釋。將混合物蒸發及將因此獲得的物質溶解 在二氣甲烷中。將溶液經硫酸鎂乾燥及蒸發，得到成為泡 沫之53%產率之標題化合物;NMR弁，諶：（CDCM2.02 (m，2H)， 2.1(s，3H)， 2.22(m，2H)， 2.6(m,4H), 2.9(m,2H), 3.51(m,2H), 3.6(m,2H), 3.66(ms2H), 4.1(m,2H), 4.25(ms2H), 4.73(m,lH), 6.13(s,2H), 6.59(s,lH), 6.9(s,lH), 7.7(d,lH)5 8.36(d,lH), 8.66(s,lH)；質譜:M+H+537。 如以下製備作為原料使用的7-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-4·-乳基-5-四氮。比。南-4 -氧基哇坐淋： 將氫化鈉（在礦物油中的60%分散液，〇.6公克）分批加入 O:\88\88750 DOC • 141 · 1320786 已冷卻至5 t之DMF(10毫升）中的4-羥基四氫吡喃（〇 78公 克）之溶液中。允許混合物溫熱至周圍溫度及攪拌15分鐘。 加入5,7-二氟基_3,4-二氫喹唑啉-4-酮（國際專利申請案w〇 01/94341 ; 0.9公克），並將混合物在周圍溫度下攪拌川分 鐘。將混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並以劇烈攪拌加入冰醋 酸，使混合物酸化成ΡΗ5。將所得固體分離，以水和二乙醚 清洗及在真空下乾燥。因此獲得7-氟基-5 -四氫。比。南_4-氧基 -3，4-二氫喹唑啉 _4_ 酮（1.1 公克）；NMR # : (DMSOd6)l.6-1.75 (m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，3.5-3.6(m,2H)， 3.85-3.95(m，2H)，4.8(m，lH)，6.9(m，lH)，7.05(m，lH)，8.0(s 1H); 質譜:M+H+265。 在重複先前的反應之後，將7-氟基·5·四氫α比喃_4_氧基 -3,4-二氫喹唑啉-4_酮（5.3公克）、2-六氫吡啡-卜基乙醇（3·9 公克）、特丁醇卸（6.7公克）與丁1^?(200毫升）之混合物搜拌及 加熱至回流經3小時。加入第二份特丁醇鉀（6.7公克）及將混 合物加熱至回流再經12小時。將混合物冷卻至周圍溫度及 過渡。將過濾物蒸發，並將殘餘物在使用逐漸增加之二氣 曱烷與7克分子量曱醇系氨溶液之極性混合物作為洗提劑 之矽膠上以管柱色層分離法純化。將因此獲得的物質在二 乙醚下濕磨。因此獲得7-(2-六氫吡畊-1-基乙氧基）_5_四氫 吡喃-4-氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（5.2公克）；NMR光譜： (DMSOd6及 CF3C02D)l,75(m，2H)，2-03(m，2H)，3.2-4.0(m，14H)， 4.59(m，2H)，4.92(m，lH)，6.88(s，lH)，6.9(s，lH)，9.28(s，lH); 質譜:M+H+375。 O:\88\S8750.DOC -142- 1320786 將醋酸針（1.51毫升）逐滴加入7-(2 -六氫。比哨· _ι_基乙氧 基）-5-四氫吼喃-4-氧基-3,4-二氫喧嗤琳_4_酮（5公克）與水 (20愛；升）之祝拌混合物中’並將所得混合物在周圍溫度下搜 拌10分鐘。將反應混合物蒸發及將殘餘物在二乙醚下濕 磨。將所得固體分離，以二乙醚清洗及在真空下乾燥。因 此獲得7-[2-(4-乙醯基六氫。比啩-1-基）乙氧基]_5_四氫。比喃 -4-氧基-3,4-二氫喧吐琳-4-酮（5.5公克）；NMR弁.辦： (DMSOd6 及 CF3C02D)1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，2.08(s，3H) 3.0-4.2(m，13H)，4.56(m，3H)，4.94(m，lH)，6.84(s，lH), 6.9(s，lH) 9.21(s,lH)；質譜:M + H+417。 將因此獲得的部份物質（0.416公克）、三苯膦（〇·655公 克）、四氯化碳（0.34毫升）與1,2-二氣乙烷（20毫升）之混合物 授拌及加熱至7 0 °C經1.5小時。將混合物蒸發，並將殘餘物 在使用逐漸增加之二氣曱烷與7克分子量甲醇系氨溶液（具 有從1 %至3 °/〇甲醇系氨溶液之溶劑梯度）之極性混合物作為 洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得成為固 體之7-[2-(4-乙醯基六氫咬畊-1-基）乙氧基]_4_氯基-5-四氫 。比喃-4-氧基喹唑琳(0.35公克）；NMR光譜：(CDCl3)2.0(m,2H)5 2.1(s,3H), 2.12(m,2H), 2.58(m,4H), 2.9(m,2H), 3.51(m,2H), 3.68(m,4H), 4.05(m,2H), 4.25(m,2H), 4.75(m,lH), 6.62(s,1H), 6.94(s,lH), 8.82(s,lH)；質譜:M+H+435及 43 7。 f例1 7 7-[2-(4-乙醯基六氫吨畊-1-基）乙氧基]-4-(2,3-亞曱二氧基 σ比咬基胺基）-5 -異丙氧基啥。坐嚇· O:\88\88750 OOC -143- 1320786 使用類似於實例16所述之步驟，將7·[2_(4_乙醯基六氫吡 畊-1-基）乙氧基]-4-氣基-5-異丙氧基喹唑啉與4_胺基_2,3_亞 甲二氧基吡啶反應，得到55%產率之標題化合物；NMR氺 If · (CDC13)1.55(s,3H), 1.56(s,3H), 2.1(s,3H)5 2.59(πι,4Η), 2.89(m,2H), 3.51(m,2H), 3.67(m,2H), 4.24(m,2H), 4.85(m,lH), 6.13(s32H), 6.57(s,1H), 6.85(s,1H), 7.71(d,lH), 8.41(d,lH), 8.66(s,lH)；質譜：M+H+495。 如以下使用類似於那些在實例16關於製備原料的部份所 述之步驟製備作為原料所需的7_[2_(4_乙醯基六氫吡畊-丄_ 基）乙氧基]-4 -氣基-5 -異丙氧基啥。坐琳。 將5,7-二氟基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮與異丙醇反應’得到 73%產率之7-氟基-5-異丙氧基-3,4-二氫啥。坐淋-4-酮；NMR ϋ : (DMSOd6)1.31(s,6H), 4.73(m,lH), 6.89(m,lH), 6.95(m,lH), 7.96(s,lH)；質譜:M+H+223。 將因此獲得的物質與2-六氫吡畊-1 -基乙醇反應，得到 63%產率之5-異丙氧基-7-(2-六氩吡畊-1-基乙氧基）-3,4-二 氫喹唑啉-4-酮；NMR光譜：(CDC13)1.45(s,3H), 1.46(s,3H), 2.4-3.0(m,10H), 4.2(t,2H), 4.62(m,lH), 6.51(s,lH), 6.72(s,lH), 7.9(s，lH)。 將因此獲得的物質與過量醋酸酐反應，但是使用二氣甲 院’而不以水作為反應溶劑。將反應混合物在周圍溫度下 攪拌15分鐘。將混合物分溶在二氣曱烷與碳酸氫鈉飽和水 溶液之間。將有機層以水和食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及 蒸發。將殘餘物在乙腈與二乙醚之混合物下濕磨。因此獲
O\88\88750.DOC -144- 1320786 得70%產率之7-[2-(4-乙醯基六氫吡嗜-卜基）乙氧基]-5-異 丙氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮；NMR光譜：(CDC13)1.46(s，3H)， 1.47(s,3H), 2.1(s,3H), 2.58(m,4H), 2.87(t,2H), 3.5(m,2H), 3.66(m,2H), 4.21(t,2H), 4.63(mslH), 6.51(s,lH), 6.72(s,lH), 7.9(s,lH), 9.9(br s,lH)；質譜：M + H+375。 將因此獲得的物質與四氣化碳及三苯膦反應，得到68% 產率之7-[2-(4-乙醯基六氫吼畊-1-基）乙氧基]_4_氣基-5-異 丙氧基喹唑啉，使用未進一步純化之該產物。 實例1 8 4-(5-氣基·2,3-亞甲二氧基吡啶-4,基胺基）-7-{2-[4-(2-二曱 基胺基乙釀基）六氫。比畊-1-基]乙氧基卜5·異丙氧基喹唑啉 將4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）_5-異丙氧基 • 7-(2-六氫。比呼-1 -基乙氧基）喧唾琳(〇 2公克）加入已冷卻至 0°C之2-二甲基胺基乙醯氯氫氣酸鹽（0 097公克）、三乙胺 (0_ 15毫升）與二氣甲烷（5毫升）之攪拌混合物中。允許反應混 合物溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。分別加入第二份2·二甲 基胺基乙醯氣氫氣酸鹽（0.097公克）及三乙胺（0.057毫升）， 並將反應在周圍溫度下攪拌16小時隔夜。加入二氣曱烷（5〇 毫升）’並將反應混合物與碳酸氫鋼飽和水溶液反應兩次。 將有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物在使用逐漸増加 之極性混合物之矽膠上以管柱色層分離法純化，以9 : 1之 二氣甲烧與甲醇之混合物開始及以9〇 : 8 : 2之二氣曱院、 曱醇與甲醇系氨飽和溶液之混合物結束。因此獲得成為泡 沫之標題化合物（0.155公克）；NMR光譜:(CDCl3)1.55(d,6H),
O:\m8750.DOC -145 - 1320786 2.3(s，6H)，2.6(m，4H)，2.9(t，2H)，3.1(s，2H)，3.65(m,4H), 4.25(t，2H)， 4.85(s，lH)，6.15(s，2H)，6.55(s，lH)，6.85(s，lH)，7.75(s，lH)， 8.6(s，lH)，9_6(s，lH);質譜：M+H+572及 574 ;元素分相·: 實驗值 C，55.1 ; H，6.1 ; Ν，16·8 ; C27H34C1N7〇5〇.75H20 要求 C，55.4 ; Η，6·1 ; Ν，16·7〇/〇。 實例19 7-(ϋ-特丁氧基羰基六氫°比咬-4-基甲氧基）-4-(5 -氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）-6-甲氧基喹唑啉
使用類似於實例1所述之步驟，將在DMF(2毫升）中的4-胺基-5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶（0.193公克）之溶液加入 在DMF(2毫升）中的氫化鈉（在礦物油中的60%分散液，0.048 公克）之攪拌懸浮液中，並將混合物在周圍溫度下攪拌1 5分 鐘。加入在DMF(4毫升）中的7-(R-特丁氧基羰基六氫。比啶 -4-基甲氧基）-4-氯基-6-曱氧基喹唾琳[國際專利申請案w〇 02/16352之實例2(註明[24]) ; 〇_38公克]之溶液，並將所得 混合物在周圍溫度下授拌1小時。將反應混合物分溶在醋酸 乙酯與食鹽水之間。將有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘 餘物在使用49 : 1之二氣甲烷與甲醇之混合物之矽膠上以管 柱色層分離法純化。因此獲得成為固體之標題化合物（0 24 公克）；NMR 光譜：(DMSOd6)1.29(m，2H)， 1.45(s,9H), 1.8(m,2H), 2.04(m,lH), 2.83(m,2H), 4.0(m,7H), 8.12(br s,2H), 7.17(br s,lH), 7.72(m,2H), 8.37(br s,lH), 9.37(br s，lH) ; f ff ： M + H + 544及 546。 實例20 -146- 1320786 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基α比啶_4_基胺基）_6_曱氧基_7 (六 氫π比咬基甲氧基）啥。坐琳
將三氟醋酸（1毫升）加入在二氯甲烷（10毫升）中的7-(士特 丁氧基羰基六氫吼啶-4-基甲氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧 基。比咬-4-基胺基）-6 -甲氧基喧。坐琳(0.253公克）之溶液争，並 將反應混合物在周圍溫度下攪拌丨小時。將反應混合物蒸 發。將甲苯加入殘餘物中及將混合物蒸發。將殘餘物在使 用7克分子量甲醇系氨溶液作為洗提劑之矽膠上以管柱色 層分離法（Isolute SCX管柱）純化。因此獲得成為固體之標題 化合物（0.187 公克）；NMR 朵，諶:(DMSOd6)1.25(m,2H), 1.75(d,2H), 1.93(m,lH), 2.54(m,2H), 3.0(da2H), 3.93(s,3H), 3.98(d,2H), 6.17(s,2H)5 7.15(s,1H), 7.76(s,1H), 7.78(s,1H), 8.23(s,1H)；質譜:M+H + 444及 446。 實例21
4-(5-氯基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）-7-[过-(2-二曱基 胺基乙醯基）六氫α比啶-4-基曱氧基]-6-曱氧基喹唑啉 將二異丙基乙胺（0.118毫升）加入4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧 基。比咬_4·基胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫β比咬-4-基甲氧基）喧吐 啉(〇_15公克）、Η，Ν-二甲基甘胺酸（0.042公克）、2-(7-氮雜苯 并三唑-卜基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（ν)(〇·ΐ54公克） 與DMF(3毫升）之混合物中，並將反應混合物在周圍溫度下 攪拌1 6小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋及以食鹽水清洗。 將有機溶液經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物在使用100 ·· 3 之二氣曱烷與7克分子量曱醇系氨溶液之混合物作為洗提 O:\88\88750.DOC -147 - ^20786 劑之石夕膠上以管柱色層分離法純化。因此獲得成為固體之 標題化合物（0.051 公克）；NMR 来譜：(DMSOd6)l.n_i.36 (m，2H)， 1.83(d，2H)，2.11(m，lH)， 2.19(s,6H), 2.6l(t,lH), 3.03(m,2H), 3.12(d,lH), 3.93(s,3H), 4.06(m,3H)5 4.4(d5lH), 6- 19(br s,2H), 7.19(br s,lH), 7.78(m,2H), 8.39(br S,1H), 9-71(br s,lH)；質譜:M + H+529及 53 1。 f例22 7- [2-(4-乙醯基六氫吡畊_i_基）乙氧基]_4_(5_氣基·2,3_亞曱 —氣基°比咬-4-基胺基）-5-異丙氧基喹α坐琳 將7-(2-氣乙氧基）-4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶_4_基胺 基）-5-異丙氧基喹唑啉(24公克）、1-乙醯基六氫。比_(21公 克）、碘化鉀（18公克）與DMA(500毫升）之混合物攪拌及加熱 至10(TC經4小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物分溶在二氯曱 燒（1公升）與水（500毫升）之間。將水層以二氣甲烷萃取。將 有機溶液合併，以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。將 殘餘物在使用逐漸增加之二氣曱烷與甲醇之極性混合物 (從20 : 1之混合物至1 〇 : 1之混合物）作為洗提劑之矽膠上以 管柱色層分離法純化。在將溶劑蒸發之後。將因此獲得的 物質在二乙醚下濕磨。因此獲得成為白色固體之標題化合 物（26.2公克）；熔點 208-210。(：。 如以下獲得作為原料使用的7-(2-氣乙氧基）·4_(5_氯基 -2,3-亞甲二氧基°比咬-4-基胺基）-5-異丙氧基喹。坐琳： 將六甲基二矽胺烷鈉（在THF中的}克分子量溶液；164毫 升）加入4-氯基-7-(2,4-二曱氧基苄氧基）_5_異丙氧基喹唑啉 O:\88\88750 DOC -148- 1320786 (32公克）、4-胺基-5-氣基-2,3-亞甲二氧基。比啶（15.6公克）與 THF(430毫升）之冰冷混合物中，同時使反應混合物溫度維 持在約3 C。在加完時，允許反應混合物溫熱至周圍溫度及 授拌2·5小時。將反應混合物冷卻至0°C，並加入醋酸（9.4毫 升）與水（2 5 0宅升）之混合物。將混合物蒸發，並將殘餘物分 浴在二氣甲烧與水之間’加入3當量氫氣酸水溶液，使水相 之驗性調整至7.5。將有機相分開及將水相以二氣甲烷萃取 3次。將有機層合併，以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥及蒸發。 將所得固體在醋酸乙酯下濕磨。因此獲得成為白色固體之 4-(5-氣基-2,3-亞曱二氧基吡啶-4-基胺基）-7-(2,4-二曱氧基 苄氧基）-5-異丙氧基喹唑琳(38公克）；質譜:M + H+525及527。 將三乙基曱矽烷（70毫升）及三氟醋酸（48毫升）依次加入 在二氣曱烷（560毫升）中的4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡咬 -4-基胺基）-7-(2,4-二曱氧基苄氧基5_異丙氧基喹唑啉 (37.7公克）之冰冷混合物中，並將所得反應混合物在周圍溫 度下攪拌1小時。將溶劑在高真空下蒸發。將所得固體在醋 酸乙酯下濕磨。將因此獲得的物質分離，以醋酸乙酯清洗 及在南真空下乾無。因此獲得4-(5 -氣基-2,3 -亞甲二氧基。比 咬-4-基胺基）-7 -經基-5-異丙氧基啥。坐淋之二-三氟醋酸鹽 (3 7 · 4公克），使用未進一步純化之該產物。 將碳酸鉀（34.6公克）加入4-(5 -氣基- 2,3-亞曱二氧基吡咬 -4-基胺基）-7-經基-5-異丙氧基啥嗤琳二-三氟醋酸鹽（49公 克）、1，2-二氯乙烷（440毫升）與DMF(245毫升）之混合物中， 並將混合物稅掉及加熱至9 0 C經3.5小時。加入另·-份碳酸 O.V88V88750.DOC -149- 1320786 鉀㈣)，並將混合物在m：下再攪拌}小時。將反應混合 物冷卻至周圍溫度，並將固體料及以二氣甲烧清洗。將 過遽物與洗液合併及蒸發。將所得殘餘物在使用逐漸增加 之二氣曱烷與甲醇之極性混合物(從5〇 :匕混合物至2〇 ·丄 之混合物)作為洗提劑之石夕膠上以管柱色層分離法純化。因 此獲得成為白&固體之7_(2_氯乙氧基)_4_(5氣基_2,3亞曱 二氧基吡啶_4_基胺基）_5_異丙氧基喹唑啉 丨 1:心矿437及439。 .克），九
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Claims (1)

1320786 第092130284號專利申請案
中文申請專利範圍替換本(98年8月）j· 拾、申請專利範圍： ί 1_ 一種式I之嗜。坐琳衍生物
其中 Ζ 係 ΝΗ ; m係2及可以相同或不相同的R〗基係配置在5_及7_位置 上’在5-位置上的Ri基係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、四氫吱喃-3-氧基、四氫吼淹·‘氧基、 吼咯烷-3-氧基、吡咯烷_2-基甲氧基、3·六氫吡啶氧基、 4_六氫吡啶氧基、六氫°比啶-3-基甲氧基、六氫吡啶_4-基 曱氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基，及在7_位置上 的R1基係選自羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3_吡咯烷j•基丙氧 基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷_2_基乙氧基、3_吡 咯烷-2·基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3_嗎啉代丙氧基、 4_嗎啉代丁氧基、2-(1,1-二氧基四氫“氐丨，4·噻哨_4基） 乙氧基、3-(1，1-二氧基四氫-4过-1，4_嗔„井_4_基）丙氧基、 4-六氫。比咬 2-六氫°比咬代乙氧基、3 -六氫吼啶代丙氧基、 88750-980811.doc 代丁氧基、2-六氫η比啶-3-基乙氧基、2-六氫η比啶-4·基乙 氧基、2-高六氫吼啶-1-基乙氧基、3_高六氫β比啶_丨_基丙 氧基、3-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）丙氧基、2_六氫吡畊“-基乙氧基、3-六氫。比畊-1-基丙氧基、2_高六氫。比畊_丨_基 乙氧基及3-南六氫》比ρ井_ι_基丙氧基， 及其中在W取代基内的任何CH2或CH3基視需要在每一 個該CH2或CH3基上攜帶一或多個氯基或選自羥基、氧 基、胺基、曱氧基、甲基磺醯基、甲基胺基、二曱基胺 基、二異丙基胺基、ϋ-乙基-N-甲基胺基、过_異丙基_& 曱基胺基及乙醯氧基之取代基， 及其中在R1上的取代基内的任何雜環基視需要攜帶1 或2個可以相同或不相同的取代基，其係選自氟基、氯 基、二氟甲基、經基、胺基、曱基、乙基、曱氧基、亞 甲二氧基、乙叉二氧基及異丙叉二氧基，及將在尺1取代 基内的各烧-2-基…比咯烷-3-基、六氫吡啶_3_基、六氫 吡啶-4-基、六氫吡畊-1-基或高六氫吡井·丨_基視需要以甲 基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯 基、丙醯基、異丁炔基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或氰曱基經ii-取代， 及其中在R上的取代基内的任何雜環基視需要擔帶1 或2個氧基取代基； η係0或η係1及R基係配置在2,3-亞曱二氧基π比咬_4-基 之5-或6-位置上，其係選自氟基、氯基、溴基、三氟曱基、 氰基、羥基、曱基、乙基、甲氧基及乙氧基； 88750-980811.doc -2- 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項的式I之喹唑啉衍生物，其中 Z係 NH ; m係2 ’第一個R1基係配置在5_位置上，其選自丙氧基、 異丙氧基、四氫咬脅-3-氧基、四氫。比啥_4-氧基、。比咯烧 -3-氧基、曱基吡咯烷_3_氧基、吡咯烷_2_基甲氧基、3-六氫。比啶氧基、甲基六氫吡啶·3_氧基、4_六氫吡啶氧 基、Μ··甲基六氫D比咬-4 -氧基、过-婦丙基六氫〇比。定_4_氧 基、ϋ-丙-2-炔基六氫吡啶-4-氧基、过-乙醯基六氫吡啶_4-氧基、ii-甲基磺醯基六氫。比啶-4-氧基、六氫吼啶-3-基甲 氧基、过-曱基六氫》比咬-3-基曱氧基、六氫π比咬_4_基甲氧 基、甲基六氫。比啶-4-基甲氧基、環丁氧基、環戊氡基 及環己氧基，及第二個R1基係配置在7-位置上，其係選自 2-π比π各烧·ι_基乙氧基、3-β比嘻烧-i_基丙氧基、 2- [(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、 3- [(3118,431〇-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎 啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧基四氫 噻畊-4-基）乙氧基、3-(1,1 -二氧基四氫-4ϋ-1，4-噻啼-4-基） 丙氧基、2-六氫"比咬代乙氧基、3-六氫°比咬代丙氧基、2-六氫°比啶-3-基乙氧基、2-〇i·曱基六氫》比啶-3-基）乙氧 基、3 -六氮。比咬-3-基丙氧基、3 - (N-曱基六鼠°比咬·3 -基） 丙氧基、2-六氫吡啶-4-基乙氧基、2-(以-曱基六氫吡啶-4-基）乙氧基、3-六氫°比啶-4-基丙氧基、3-01-曱基六氫北啶 -4-基）丙氧基、2-(1，2,3,6-四氫吡啶-1·基）乙氧基、 88750-980811.doc 1320786 3-(l，2,3,6-四氫"比咬-1-基）丙氧基、2-(4-經基六氫n比啶_ι_ 基）乙氧基、3-(4-羥基六氫吼啶-1-基）丙氧基、2_六氫0比 畊-1-基乙氧基、3-六氫吡畊-1-基丙氧基、4_六氫吡畊 基丁氧基、2-(4-甲基六氫吼畊-1-基）乙氧基、3气4甲基六 氫°比畊-1-基）丙氧基、4-(4-曱基六氫n比畊_丨_基）丁氧基、 2-(4-烯丙基六氫D比畊_丨_基）乙氧基、3_(4_烯丙基六氫吼 17井-1-基）丙氧基、2-(4-丙-2-炔基六氫啦畊基）乙氧基、 3·(4-丙-2-炔基六氫吡畊基）丙氧基、2·(4_甲基磺酿基六 氫°比畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲基磺醯基六氫0比畊_丨_基）丙 泰 氧基、2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨·基）乙氧基、3_(4_乙醯基六 氫0比畊-1-基）丙氧基、4-(4-乙醯基六氫η比畊基）丁氧 基、2-(4-異丁炔基六氫吡畊_丨_基）乙氧基、3 (仁異丁炔基 六氫。比畊-1-基）丙氧基、4-(4-異丁炔基六氫β比畊_丨_基）丁 氧基、2-[4-(2-氟乙基）六氫吼畊4 —基]乙氧基、3_[4_(2-氟 乙基）六氫吼畊-丨-基]丙氧基、2_[4_(2,2,2•三氟乙基）六氫 t井-1-基]乙氧基、3_[4_(2,2,2·三氟乙基）六氫❸井小基] 丙氧基、2-(4-氰f基六氫。比,井小基）乙氧基、3·(4·氰尹基籲 六氫《比畊-1-基）丙氧基、2_[2·(4_甲基六氫。比畊4•基）乙氧 基]乙氧基、2_氯乙氧基、3_氯丙氧基、4_氯丁氧基、2· 甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基、2_(2_曱氡基 乙氧基）乙氧基、2-(4-〇比啶氧基）乙氧基、3_π比啶基甲氡基 及2-氰基吡啶-4-基甲氧基； η係0或η係1及R3基係配置在2，弘亞曱二氧基吡啶_4基 之5-或6-位置上，其係選自氯基、溴基、三氟甲基、氰基、 88750-980811.doc -4- 1320786 羥基、甲基、乙基、曱氧基及乙氧基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 3.根據申睛專利範圍第1項的式I之p奎嗤琳衍生物，立中 Z係 NH ; m係2，第一個R基係配置在5 -位置上，其選自異丙氧 基及四氫吡喃-4-氧基，及第二個Ri基係配置在7_位置 上’其係選自2- °比洛烧-1 -基乙氧基、3-吼η各炫-1 _基丙氧 基、2-[(3118,4811)-3,4-亞曱二氧基11比哈院-1_基]乙氧基、 3-[(3RS，4SR)-3’4-亞甲二氧基吡咯烷-^基]丙氧基、2嗎 琳代乙氧基、3-嗎琳代丙氧基、2 -六氫π比咬代乙氧基、％ 六氫。比啶代丙氧基、2-六氫吡畊-1-基乙氧基、3_六氫吡 井-1-基丙氧基、2-(4-甲基六氫吨喷_ι_基）乙氧基、3_(4· 甲基六氫。比畊-1-基）丙氧基、2-(4-稀丙基六氫。比畊_丨·基） 乙氧基、3-(4-烯丙基六氫吼畊_丨_基）丙氧基、2_(4_丙·2_ 炔基六氫吼畊-1-基）乙氧基、3-(4_丙_2-炔基六氫吼啡 基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫。比啩-1_基）乙氧基、3·(4·乙 醯基六氫°比畊-1-基）丙氧基、2-(4-異丁炔基六氫η比畊· 基）乙氧基、3-(4-異丁炔基六氫η比畊_丨_基）丙氧基、2·[4_(2_ 經乙基）六氫°比呼-1-基]乙氧基、3-[4-(2-經乙基）六氩。比 畊-1-基]丙氧基、2-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫D比啡·丨_基]乙 氧基、3-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫-基]丙氧基、 2- [4-(2-二甲基胺基乙醯基）六氫。比畊_丨-基]乙氧基及 3- [4-(2-二甲基胺基乙醯基）六氫D比畊_丨_基]丙氧基；及 π係1及R3基係配置在2,3-亞甲二氧基吡啶_4_基之5-位 88750-980811.doc 置上’其係選自氣基及溴基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 4.根據申請專利範圍第1項的式〗之喹唑啉衍生物，其中 Z 係 NH ; m係2，第一個R1基係配置在5_位置上，其係選自異丙 氧基及四氫吡喃-4-氧基，及第二個R!基係配置在7_位置 上，其係選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、3_吡咯烷_丨_基丙氧 基、2-[(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基吡咯烷_丨_基]乙氧基、 3-[(3113,4811)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷_1_基]丙氧基、2_嗎 琳代乙氧基、3-嗎琳代丙氧基、2 -六氫η比咬代乙氧基、3· 六氫°比啶代丙氧基、2-(4-甲基六氫吡ρ井_ι_基）乙氧基、 3-(4-甲基六氫吼畊基）丙氧基、2_(4_烯丙基六氫β比畊小 基）乙氧基、3-(4-烯丙基六氫^比畊基）丙氧基、2_(4_丙_2_ 炔基六氫°比畊-1-基）乙氧基、3-(4-丙-2-炔基六氫《»比畊_ι· 基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫吼畊_丨_基）乙氧基、3_(4_乙 醯基六氫°比畊-1-基）丙氧基、2-(4-異丁炔基六氫吡呼 基）乙氧基、3-(4-異丁炔基六氫D比啩_丨_基）丙氧基、 2- [4-(2,2,2-三氟乙基）六氫D比喷_丨_基]乙氧基及 3- [4-(2,2,2-三氟乙基）六氫〇比畊_ι_基]丙氧基；及 π係1及R3基係配置在2,3-亞曱二氧基吡啶·4_基之5·位 置上，其係選自氣基及溴基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 5_根據申清專利範園第1項的式I之ρ奎β坐嘴衍生物，盆中 Ζ係 ΝΗ ; 88750-980811.doc -6- m係2，第一個Ri基係配置在5_位置上，其選自異丙氧 基及四氫吡喃-4-氧基’及第二個R丨基係配置在7_位置 上’其係選自2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-[(3RS，4SR)-3,4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎 淋代丙氧基、2-六氫吡啶代乙氧基、2-六氫吡畊基乙氧 基、2-(4-甲基六氫吡哜-丨·基）乙氧基、2_(4_丙_2•炔基六氫 比井-1-基）乙氧基、3-(4-丙-2-快基六氫η比畊_ι_基）丙氧 基、2-(4-乙醯基六氫。比哨：_丨_基）乙氧基、2_[4_(2羥乙基） 〇氫°比畊_1_基]乙氧基及2-[4-(2·二曱基胺基乙醯基）六氫 °比11 井-1-基]乙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3_亞甲二氧基吡啶_4•基之5_位 置上’其係氣基； 或其在餐藥上可接受之酸加成鹽。 6·根據申請專利範圍第1項的式〗之喳唑啉衍生物，其中 Ζ係 ΝΗ ; m係2，第一個Ri基係5_異丙氧基，及第二個Rl基係配 置在7-位置上，其係選自2_[(3RS，4SR)_3,4_亞甲二氧基吡 咯烷-1-基]乙氧基、2-六氫吡畊_ι_基乙氧基、2·(4-甲基六 氫°比畊基）乙氧基、2-(4-乙醯基六氫β比畊_ι·基）乙氡基 及2-[4-(2-羥乙基）六氫D比啡基]乙氧基；及 η係1及R3基係配置在2,3_亞曱二氧基吡啶_4_基之5_位 置上，其係氯基； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 7.根據申請專利範圍第1項的式I之喳唑啉衍生物，其係選 88750-980811.doc 1320786 7-[2-(4-乙醯基六氫°比畊-1-基）乙氧基]-4-(5-氯基-2,3-亞 甲二氧基D比咬基胺基）-5 -四氫β比喃-4 -氧基喹°坐琳， 4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基0比咬-4-基胺 基）-7-{2-[(3RS，4SR)-3,4-亞曱二氧基吡咯烷-1-基]乙氧 基} -5-四氫》比°南-4-氧基喧嗤琳， 4·(5-氯基-2,3·亞甲二氧基0比咬-4-基胺基）-7-[2-(4-丙-2· 快基六風。比”井-丨-基）乙氧基]-5 -四氣D比01^-4 -氧基哇β坐淋， 4-(5-氣基-2,3·亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7·[3-(4-丙-2- 炔基六氫η比ρ井-1-基）丙氧基]-5-四氫β比鳴-4-氧基嗜唾淋， 4-(5-氣基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7-(2-嗎啉代乙 氧基）_5_四氫》比碎-4 -氧基啥嗅嚇·，及 4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基吡啶-4-基胺基）-7-(3-嗎啉代丙 氧基）-5-四氫吨喃氧基喹唑啉； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 8.根據申凊專利範圍第1項的式I之p奎。坐琳衍生物，其係選 自： 7-[2-(4-乙醯基六氫。比畊·丨_基）乙氧基]_4_(5_氣基_2,3亞 曱二氧基吡啶-4-基胺基）-5-異丙氧基喹唑啉， 4-(5-氯基·2,3-亞甲二氧基吼啶-4-基胺基）·5_異丙氡基 -7-(2-六氫吡畊基乙氧基）喹唑啉’ 4-(5-氯基-2,3-亞曱二氧基。比啶-4-基胺基）-7-{2-[4-(2-羥 乙基丨八氫吼〃井-1-基]乙氧基}_5-異丙氧基啥嗤琳， 4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基。比啶-4-基胺基）-5_異丙氡基 • 8 - 88750-980811.doc 7 (2-0比洛烧_ι_基乙氧基）喧。坐琳， 4-(5-氯基-2,3-亞甲二氧基。比啶_4_基胺基）_5_異丙氧基 -7-(2-六氫吡啶代乙氧基）喹唑啉， 4-(5-氣基_2,3-亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）_5_異丙氡基 7-(2-嗎淋代乙氧基）喧唾琳， 4·(5-氯基_2,3-亞甲二氧基吡啶_4-基胺基）_5_異丙氡基 7-(3-嗎琳代丙氧基）喧唾淋， 4·(5-氯基_2,3-亞曱二氧基吼啶_4_基胺基）_5_異丙氡基 -7-[2-(4-丙_2_炔基六氫吡畊_丨_基）乙氧基]喹唑啉， 4-(5-氯基_2,3-亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）_5_異丙氧基 -7-[2-(4-甲基六氫吼畊_丨_基）乙氧基]喹唑啉，及 4-(5-氣基_2,3·亞甲二氧基吡啶_4_基胺基）_7_{2_[4_(2_二 甲基胺基乙醯基）六氫。比，井·丨_基]乙氧基卜5_異丙氧基喹 唑啉； 或其在醫藥上可接受之酸加成鹽。 9. 一種醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍第1項的式I 之嗤哇琳衍生物或其在醫藥上可接受之酸加成鹽與醫藥 上可接受之稀釋劑或載體。 10·根據申請專利範圍第1項的式I之喧嗅琳衍生物或其在醫 藥上可接受之酸加成鹽，其係用於以抑制及/或治療在溫 血動物中的固體腫瘤疾病而產生抗侵入效應。 11· 種根據申清專利範圍第1項的式I之喧η坐琳衍生物或其 在醫藥上可接受之酸加成鹽用於製造用作抑制及/或洽療 固體腫瘤疾病之抗侵入劑之藥劑的用途。 88750-980811.doc -9- 1320786 12.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其係用於以抑制 及/或治療在溫血動物中的固體腫瘤疾病而產生抗侵入效 應。 88750-980811.doc -10-
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