ES2300619T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. - Google Patents

Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2300619T3
ES2300619T3 ES03769689T ES03769689T ES2300619T3 ES 2300619 T3 ES2300619 T3 ES 2300619T3 ES 03769689 T ES03769689 T ES 03769689T ES 03769689 T ES03769689 T ES 03769689T ES 2300619 T3 ES2300619 T3 ES 2300619T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
ethoxy
amino
pyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03769689T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Ple
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2300619T3 publication Critical patent/ES2300619T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I (Ver fóUn derivado de quinazolina de la Fórmula I (Ver fórmula) en la que Z es un grupo O, S, SO, SO2, N(R rmula) en la que Z es un grupo O, S, SO, SO2, N(R22 ) o C(R 2 )2, en los que cada grupo R 2 , que pu) o C(R2)2, en los que cada grupo R2, que pueden seden ser iguales o diferentes, es hidrógeno o alquer iguales o diferentes, es hidrógeno o alquilo (Cilo (C1-8); m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R 1 , que1-8); m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R1, que pueden pueden ser iguales o diferentes, se selecciona deser iguales o diferentes, se selecciona de halógen halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitroo, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidrox, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, amoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilalquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8)o (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alqui, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-nil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulf6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, ainilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino,lquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alq di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, uil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquilN-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]c (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilarbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, ao, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil lcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-(C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino,6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-al alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil quenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alqu(C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6il (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)su)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilolfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)s (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-ulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfon6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: Q 1 ilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula-X 1 - en la que X 1 es... ) en la que X1 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 y N(R4)C(R4)2, en los que R4 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q1 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R1)m es alquilen (C1-3)dioxi, y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R1, están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH y C=C, en los que R5 es hidrógeno o alquilo (C1-8), o, cuando el grupo insertado es N(R5), R5 puede ser también alcanoilo (C2-6), y en la que cualquier grupo CH2=CH- o HC= dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente, en la posición CH2= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X2 es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R6)CO, en el que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q2 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X3 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en los que R7 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q3 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino y alquilen (C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X4 es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R9), en el que R9 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R8 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X5 es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R10) y CO, en el que R10 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q4 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; n es 0, 1, 2 ó 3; y cada grupo R3, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X6 es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R12), en el que R12 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R11 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X7 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S y N(R13)C(R13)2, en los que R13 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q5 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q5 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de quinolina como inhibidores de Src tirosina quinasa.
La invención se refiere a ciertos derivados nuevos de quinolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades debidas a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades de proliferación celular, tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente, tales como células tumorales, puede ser beneficioso. Los enfoques alternativos a los agentes antitumorales, que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del ADN, tienen el potencial de desempeñar una mejor selectividad de acción.
En años recientes se ha descubierto que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, con la activación, conduce a la formación de células tumorales cancerosas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de tales oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor del factor de crecimiento conduce subsiguientemente a un aumento en la proliferación celular. Por ejemplo, se sabe que varios oncogenes codifican las enzimas tirosina quinasas, y que ciertos receptores del factor de crecimiento también son enzimas de tirosina quinasas (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Capt. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que se identificó surgió de tales oncogenes víricos, por ejemplo tirosina quinasa pp60^{v-Src} (conocida de otro modo como v-Src), y las tirosina quinasas correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina quinasa pp60^{c-Src} (conocida de otro modo como c-Src).
Las tirosina quinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son grandes enzimas que se extienden por toda la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas receptoras. La clasificación incluye las tirosina quinasas receptoras de clase I, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras de EGF, tales como los receptores de EGF, TGF\alpha, Neu y erbB; las tirosina quinasas receptoras de clase II, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras de la insulina, tales como los receptores de la insulina y de IGF1, y el receptor relacionado con la insulina (IRR); y las tirosina quinasas receptoras de clase III, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tales como los receptores del PDGF\alpha, PDGF\beta y del factor 1 estimulante de las colonias (CSF1).
También se sabe que ciertas tirosina quinasas pertenecen a la clase de tirosina quinasas no receptoras que están localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas, tales como las que influyen en la movilidad de las células tumorales, la diseminación y la capacidad de invasión y subsiguientemente del crecimiento de tumores metastásicos (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149, y Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen diversas clases de tirosina quinasas no receptoras, incluyendo la familia de Src, tales como las tirosina quinasas Src, Lyn y Yes, la familia de Abl, tal como Abl y Arg, y la familia de Jak, tal como
Jak 1 y Tyk 2.
Se sabe que la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras está muy regulada en células normales y, en ausencia de estímulos extracelulares, se conserva en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia de Src, por ejemplo la tirosina quinasa de c-Src, frecuentemente se activan de forma significativa (cuando se compara con los niveles celulares normales) en cánceres comunes de seres humanos, tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, rectal y de estómago (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia de Src de tirosina quinasas no receptoras también ha sido localizada en otros cánceres habituales de seres humanos, tales como cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC)_{s} incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer esofágico (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la próstata, cáncer ovárico (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). A medida que se analizan otros tejidos tumorales humanos para detectar la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, es de esperar que se establecerá su amplia prevalencia.
\global\parskip0.850000\baselineskip
También se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora de c-Src es regular el ensamblaje de los complejos de adhesión focal mediante la interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen, por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, la c-Src se acopla a rutas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina que facilita la movilidad celular. Igualmente, las tirosina quinasas no receptoras de c-Src, c-Yes y c-Fyn desempeñan papeles importantes en la señalización mediada por integrinas y en la interrupción de las uniones de célula con célula dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La movilidad celular es obligatoriamente necesaria para que un tumor localizado progrese a través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, de la invasión de otros tejidos y del la iniciación del crecimiento de tumor metastásico. Por ejemplo, se ha correlacionado la progresión del tumor de colon, desde enfermedad metastásica invasiva localizada a diseminada, con la actividad de tirosina quinasa no receptora de c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92, y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso como un inhibidor selectivo de la movilidad de células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación y de la capacidad invasiva de células cancerígenas de mamíferos, conduciendo a la inhibición del crecimiento de tumor metastásico. En particular, un inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso como un agente anti-invasivo para uso en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, ciertos derivados de quinolina poseen actividad antitumoral potente. Sin que se desee suponer que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y migratoria de células tumorales que se metastatizan. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo mediante la inhibición de una o más de c-Src, c-Yes y c-Fyn.
También se sabe que la enzima de tirosina quinasa no receptora de c-Src está implicada en el control de la resorción ósea impulsada por osteoclastos (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 y Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). Por lo tanto, un inhibidor de tirosina quinasa no receptora de c-Src es valioso en la prevención y tratamiento de osteopatías tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en los huesos, e hipercalcemia inducida por tumores.
Los compuestos de la presente invención también son útiles inhibiendo la proliferación celular descontrolada que surge de diversas enfermedades no cancerígenas tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo, aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo inhibiendo c-Src y/o c-Yes, a la vez que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras enzimas de tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas receptoras, por ejemplo tirosina quinasa receptora de EGF y/o tirosina quinasa receptora de VEGF.
Además, ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, que frente a tirosina quinasa receptora de VEGF. Tales compuestos poseen suficiente potencia frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, c-Src y/o c-Yes, a la vez que demuestran poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF. Es ventajoso minimizar la actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras de VEGF, puesto que se ha encontrado que algunos compuestos que tienen esa actividad actúan como bloqueadores de canales de potasio, por ejemplo en un ensayo de canal de potasio codificado por el gen relacionado con el éter a-go-gó humano (hERG). Cada actividad puede dar lugar a cambios in vivo del electrocardiograma (ECG).
El tratamiento anticanceroso definido aquí en lo sucesivo se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Es bien conocido que casi todos los fármacos se metabolizan en cierto grado en el ser humano, generalmente hasta un compuesto menos soluble en lípidos, el cual es excretado más fácilmente por el riñón. Muchas de las enzimas metabólicas farmacéuticas se encuentran en el retículo endoplásmico (que forma microsomas con la homogeneización) de hepatocitos. El hígado es el sitio principal del metabolismo de fármacos, debido a que las células hepáticas (hepatocitos) contienen concentraciones particularmente altas de enzimas que metabolizan fármacos. El citocromo P450 es una familia de isoenzimas encontrada en microsomas hepáticos. Seis isoenzimas P450 específicas son responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos usados habitualmente, a saber, P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. La quimioterapia de combinación puede ser problemática si uno o más de los fármacos componentes de la combinación son metabolizados por el citocromo P450 3A4 (en lo sucesivo CYP 3A4). Tal componente puede ser un sustrato para CYP 3A4, o puede ser un inductor o un inhibidor de esa isoenzima. Tales efectos pueden afectar a la farmacocinética del otro componente de la terapia de combinación.
Se ha establecido que ciertos compuestos de la presente invención tienen la propiedad ventajosa de ser menos susceptibles al metabolismo mediante tales isoenzimas P450, particularmente mediante CYP 3A4. En consecuencia, es posible administrar tales compuestos en combinación con una terapia anticancerosa con una mayor seguridad.
Además, se ha establecido que ciertos compuestos de la presente invención son doblemente ventajosos por cuanto poseen poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, y muestran poca o ninguna tendencia a ser metabolizados por las isoenzimas P450, tales como CYP 3A4.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341 se establece que una gama de derivados de quinazolina son útiles en el tratamiento de cáncer. Se establece que los compuestos poseen actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras. Allí se describen ciertos derivados de quinazolina sustituidos en 5, incluyendo ciertas 4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolinas sustituidas en 5. Allí no se describe ningún derivado de 4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352 se establece que una gama de derivados de 4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolina son útiles en el tratamiento del cáncer. Se establece que los compuestos poseen actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras. No se describe allí ningún derivado de 4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 95/15758 se establece que ciertos derivados de quinazolina pueden inhibir tirosina quinasa receptora del factor 1 estimulador de colonias (CSF-1R), inhibiendo de ese modo de forma útil la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediadores. No se describe allí específicamente ningún derivado de 4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 97/03069 se describe que ciertos derivados de quinolina y de quinazolina pueden inhibir la actividad de proteína tirosina quinasas aberrantes, en enfermedades tales como cánceres humanos. Se mencionan varias proteína tirosina quinasas, pero el centro de la Solicitud se puede observar a partir de la descripción en la página 6, en las líneas 7 a 12, que se refieren a la inhibición de tirosina quinasa receptora de erbB2. No se describe allí específicamente ningún derivado de 4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I
1
en la que Z es un grupo O, S, SO, SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los que cada grupo R^{2}, que puede ser igual o diferente, es hidrógeno o alquilo (C1-8);
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)-dioxi,
\global\parskip1.000000\baselineskip
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-8), o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo (C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C- en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{11} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}), CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}), N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}), N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O, C(R^{13})_{2}S y N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinolina de la Fórmula I como se define aquí anteriormente
en la que Z es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NH;
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)dioxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser igualmente alcanoilo (C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
\global\parskip0.900000\baselineskip
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino y alquilen (C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{11} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}), CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}), N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}), N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O, C(R^{13})_{2}S y N(R^{13})C(R^{13})_{2},
en los que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y también grupos cicloalquilo (C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y también grupos cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-2) tales como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye grupos cicloalquil (C3-6)-oxi y grupos cicloalquil (C3-5)-alcoxi (C1-2), por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; alquil (C1-6)amino incluye grupos cicloalquil (C3-6)-amino y grupos cicloalquil (C3-5)-alquil (C1-2)-amino, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino, 2-ciclobutiletilamino y ciclopentilmetilamino; y di-[alquil (C1-6)]amino incluyen grupos di-[cicloalquil (C3-6)]amino y grupos di-[cicloalquil (C3-5)-alquil (C1-2)]amino, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, N-ciclobutil-N-metilamino, N-ciclohexil-N-etilamino, N-ciclopropilmetil-N-metilamino, N-(2-ciclopropiletil)-N-metilamino y N-ciclopentilmetil-N-metilamino.
Se entenderá que, puesto que ciertos compuestos de la Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen aquellos expuestos a continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es arilo, o para el grupo arilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} ó Q^{3}) cuando es cicloalquilo (C3-7), o para el grupo cicloalquilo (C3-7) en un grupo "Q", es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo cicloalquenilo (C3-7) en un grupo "Q", es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando está presente, por ejemplo, en vez de un grupo heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6).
Se entiende que en la Fórmula I estructural existe un átomo de hidrógeno en la posición 2 del anillo de quinazolina. De ese modo, los sustituyentes R^{1} pueden estar localizados sólo en las posiciones 5, 6, 7 u 8 en el anillo de quinolina, es decir, que la posición 2 permanece sin sustituir. Se entiende además que el grupo R^{3}, que puede estar presente en el grupo 2,3-metilendioxipiridilo dentro de la Fórmula I estructural, puede estar localizado en cualquiera de sus porciones de los anillos de 5 ó 6 miembros, es decir, un grupo R^{3} puede estar localizado sobre el anillo de piridilo o sobre el grupo metilénico en el grupo 2,3-metilendioxipiridilo. Por ejemplo, el grupo R^{3} puede ser un grupo metilo que está localizado sobre la porción del grupo metilénico del grupo 2,3-metilendioxipiridilo, es decir, las posiciones 2 y 3 en el grupo piridilo tienen un grupo etilidendioxi. Prefereiblemente, cualquier grupo R^{3} que está presente en el grupo 2,3-metilendioxipiridilo en el Fórmula I estructural está localizado en su anillo piridílico. Se entiende además que, cuando están presentes múltiples grupos R^{3}, los grupos R^{3} pueden ser iguales o diferentes.
Valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{13}), o para diversos grupos dentro de un sustituyente R^{1} o R^{3}, incluyen:
100
101
102
103
Un valor adecuado para (R^{1})_{m} cuando es un grupo alquilendioxi (C1-3), o para un grupo alquilendioxi (C1-3) dentro de un sustituyente R^{1}, es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula Q^{1}-X^{1}-, y, por ejemplo, X^{1} es un grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, es el que está unido al anillo de quinazolina, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{1}. De forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula -X^{3}-Q^{3}, y, por ejemplo, X^{3} es un grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, es el que está unido al grupo CH_{3}, y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{3}. Se aplica una convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas Q^{2}-X^{2}- y X^{7}-Q^{5}.
Como se ha definido aquí anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, pueden estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi; y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C-, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q^{2}-X^{2}-, en la que X^{2} es, por ejemplo, NHCO y Q^{2} es un grupo heterociclil-alquilo (C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoilvinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo, o grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) presentes en cada uno de dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil (C1-6)-amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil (C1-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropil-amino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil (C1-6)-amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6) sustituidos con alcoxi (C1-6), tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi (C1-6) sustituidos con alquilsulfonilo (C1-6), tales como 2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquil (C1-6)-aminoalquilo (C1-6) sustituidos con heterociclilo, tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Se entiende que, cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, tal sustituyente opcional puede estar presente en un grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de los sustituyentes definidos aquí anteriormente que puedan estar presentes en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1}. Por ejemplo, si R^{1} incluye un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido con un grupo alquilo (C1-8), el grupo alquilo (C1-8) puede estar opcionalmente sustituido en un grupo CH_{2} o CH_{3} en él mediante uno de los sustituyentes anteriormente definidos aquí para el mismo. Por ejemplo, si R^{1} incluye un grupo heteroarilo que está sustituido, por ejemplo, con un grupo alquil (C1-6)-aminoalquilo (C1-6), el grupo CH_{3} terminal del grupo alquil (C1-6)-amino puede estar sustituido adicionalmente con, por ejemplo, un grupo alquil (C1-6)-sulfonilo o con un grupo alcanoilo (C2-6). Por ejemplo, el grupo R^{1} puede ser un grupo heteroarilo, tal como un grupo tienilo que está sustituido con un grupo N-(2-metilsulfoniletil)aminometilo, de forma que R^{1} es, por ejemplo, un grupo 5-[N-(2-metilsulfoniletil)aminometil]-tien-2-ilo. Además, por ejemplo, si R^{1} incluye un grupo heterociclilo, tal como un grupo piperidinilo o piperazinilo que está sustituido en un átomo de nitrógeno del mismo con, por ejemplo, un grupo alcanoilo (C2-6), el grupo CH_{3} terminal del grupo alcanoilo (C2-6) puede estar sustituido además con, por ejemplo, un grupo di-[alquil (C1-6)]amino. Por ejemplo, el grupo
R^{1} puede ser un grupo N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m, R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (o) en lo sucesivo:
(a) Z es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NH;
(b) Z es O;
(c) Z es NH;
(d) m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino y N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser asimismo alcanoilo (C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-aminoalquilo(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO o N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
\global\parskip0.950000\baselineskip
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, oxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{6}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6) y alquilen (C1-3)dioxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)aminoalquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-aminoalquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), y de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(e) m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo, but-3-enilo, pent-4-enilo, hex-5-enilo, etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, aliloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{1} es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o 4-piridil)propilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolino-propilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidino-propilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il)etilo, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propilo, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, oxo, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{3} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, metoxi, metilsulfonilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y NH y R^{8} es 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH y CO, y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(f) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, 6 o 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropil-amino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente sustituido en N con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilamino-etilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidino-propilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, teniendo opcionalmente cada uno de estos últimos 8 sustituyentes 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(g) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(h) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(i) m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidino-butoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(j) m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidinil-oxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-il-propoxi,
\newpage
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(k) n es 0;
(l) n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
(m) n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi;
(n) n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en las posiciones 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, especialmente en la posición 5, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
(o) n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m, R^{1}, n y R^{3} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, con la condición de que:
(A)
los sustituyentes R^{1} sólo puedan estar situados en las posiciones 5, 6 y/o 7 en el anillo de quinazolina, es decir, las posiciones 2 y 8 permanezcan sin sustituir; o
(B)
los sustituyentes R^{1} sólo puedan estar situados en las posiciones 6 y/o 7 en el anillo de quinazolina, es decir, las posiciones 2, 5 y 8 permanezcan sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particular de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I,
en la que:
Z es O o NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C=C,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustitiyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidino-propilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo, dentro de un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil-aminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidino-propilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, teniendo estos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidino-butoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)-propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y ciano;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidro-tiopiran-4-iloxi, N-metilazetidin-3-iloxi, N-etil-azetidin-3-iloxi, N-isopropilazetidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-alilpiperidin-4-iloxi, N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi, N-acetilpiperidin-4-iloxi, N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi, N-(2-metoxietil)piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes enumerados inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)-propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-ilo)etoxi, 3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de propoxi, isopropoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-alil-piperidin-4-iloxi, N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi, N-acetilpiperidin-4-iloxi, N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes enumerados inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-il-etoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alil-piperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de propoxi, isopropoxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi y N-metilpiperidin-4-iloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes enumerado inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi; y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y ciano;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]propoxi; y
\global\parskip0.900000\baselineskip
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi y 2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi y 2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NPI;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 2-morfolino-etoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]etoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, los derivados de quinazolina de la Fórmula I que se describen en el Ejemplo 3, y en el Ejemplo 6(1) a 6(7), más adelante.
Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado de:
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi}-quina-
zolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqui-
nazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-
quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirrid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pipeiridinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento en las que, excepto que se establezca de otro modo, m, R^{1}, Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes variantes representativas del procedimiento, y dentro de los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal del químico orgánico.
(a) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}), hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
2
en la que L es un grupo desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III
3
en la que Z es O, S o N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un ácido adecuado, o en presencia de una base adecuada. Un ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un amiduro de metal alcalino, por ejemplo hexametildisilazano sódico, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 120ºC.
Típicamente, la quinazolina de la Fórmula II se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula III, en presencia de un disolvente aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, convenientemente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o hexametildisilazano de sodio, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 70ºC.
El derivado de quinazolina de la Fórmula I se puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base libre, o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L, en la que L tiene el significado definido aquí anteriormente. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Los grupos protectores se pueden escoger en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para que efectúen la eliminación del grupo protector con la perturbación mínima de los grupos en cualesquier otra parte de la molécula.
Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, estos serán similarmente no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la escisión mediante ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno, y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se le emplaza al lector a que repase Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción y reactivos, y Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicada por John Wiley & Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida quinazolínicos de la Fórmula II se pueden obtener mediante procedimientos convencionales tales como los descritos en la Solicitudes de Patentes Internacionales WO 01/94341 y WO 02/16352. Por ejemplo, una 1,4-dihidroquinolin-4-ona de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, se puede hacer reaccionar con un agente halogenante, tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La 4-cloroquinazolina así obtenida se puede convertir, si se requiere, en una 4-pentafluorofenoxiquinazolina haciéndola reaccionar con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, y en presencia de un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Los materiales de partida de 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (Fórmula III, por ejemplo cuando Z es NH) se pueden obtener mediante procedimientos convencionales según se ilustra en los Ejemplos. Los materiales de partida de 4-hidroxi- y 4-mercapto-2,3-metilendioxipiridina correspondientes (Fórmula III, cuando Z es O o S, respectivamente) se pueden obtener mediante procedimientos convencionales.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado, una quinazolina de la Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que m, R^{1}, Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, o una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de dietilo o de di-terc-butilo, y una fosfina, tal como trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
(c) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) o alcoxi (C1-6) sustituido, o un grupo alquil (C1-6)-amino o alquil (C1-6)-amino sustituido, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un derivado de quinazolina de la Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol o amina, según sea apropiado, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura de 50ºC o próxima a ella.
(d) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino (tal como 2-(4-metilpieprazin-1-il)etoxi o 3-dimetilaminopropoxi), hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo que contiene nitrógeno, o con una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 180ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 hasta 120ºC.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi (tal como 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi o 3-[N-alil-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi), hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o con una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
(f) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, oxidar un compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo S.
Los reactivos de oxidación convencionales y las condiciones de reacción para tal oxidación parcial o completa del átomo de azufre son bien conocidos por el químico orgánico.
(g) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo heterocíclico N-acilado, acilar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo heterocíclico que tiene un grupo NH no sustituido.
\newpage
Los agentes acilantes adecuados son bien conocidos para la persona experta en la técnica, y sus ejemplos se ilustran en los Ejemplos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en la que un grupo R^{1} contiene un grupo piperidinilo o piperazinilo que tiene un grupo NH no sustituido, se puede hacer reaccionar en condiciones convencionales con un ácido carboxílico opcionalmente sustituido, o un derivado reactivo del mismo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico opcionalmente sustituido es, por ejemplo, un haluro de un ácido carboxílico; una amida de un ácido carboxílico; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido carboxílico con un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo; el producto de la reacción del ácido carboxílico con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; el producto de la reacción del ácido carboxílico con una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de dietilo o de di-terc-butilo, y una fosfina, tal como trifenilfosfina; o el producto de la reacción del ácido carboxílico con una sal de uronio, tal como hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio. Por ejemplo, un ácido carboxílico sustituido con amino adecuado es N,N-dimetilglicina, y un derivado reactivo adecuado del mismo es cloruro de 2-dimetilaminoacetilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado, como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado, usando un procedimiento convencional.
Muchos de los intermedios definidos aquí son nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, muchos compuestos de la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que Z es O, S, o N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, son compuestos nuevos. Por ejemplo, aunque los materiales de partida de 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (Fórmula III, por ejemplo cuando Z es NH) se pueden obtener mediante procedimientos convencionales según se ilustran en los Ejemplos, el compuesto tal como 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina es un compusto nuevo que se proporciona como una característica adicional de la invención.
Ensayos Biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de tirosina quinasa de c-Src, como inhibidores in vitro de la proliferación de fibroblastocitos transfectados con c-Src, como inhibidores in vitro de la migración de células tumorales A549 de pulmón humano, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones atímicos de xenotransplantes de tejido A549, y para la inhibición in vitro del canal de potasio codificado por hERG.
(a) Ensayo Enzimático in vitro
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina, mediante la enzima quinasa de c-Src, se determinó usando un ensayo convencional de Elisa.
Se añadió una disolución de sustrato [100 \mul de una disolución de 20 \mug/ml del poliaminoácido Poly(Glu, Tyr) 4:1 (número de catálogo de Sigma P0275) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 mg/ml de azida sódica] a cada pocillo de un número de inmunoplacas de 96 pocillos Nunc (Número de Catálogo 439454), y las placas se cerraron herméticamente y se almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El exceso de disolución de sustrato se desechó, y se transfirieron partes alícuotas de seroalbúmina bovina (BSA; 150 \mul de una disolución al 5% en PBS) en cada pocillo de ensayo revestido con sustrato, y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no específica. Los pocillos de las placas de ensayo se lavaron por turnos con PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20 (PBST) y con tampón Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 \mul/pocillo) antes de secar por transferencia.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido, y se diluyó con agua destilada para dar una serie de diluciones (de 100 \muM hasta 0,001 \muM). Se transfirieron porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "totales" contenían DMSO diluido, en lugar de compuesto. Se añadieron a todos los pocillos de ensayo partes alícuotas (25 \mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que contiene adenosin-5'-trifosfato (ATP; 40 \muM), excepto a los pocillos del control "blancos", que contenían cloruro de magnesio sin ATP.
La quinasa c-Src humana activa (enzima recombinante expresada en células Sf9 de insecto; obtenida de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) se diluyó inmediatamente antes del uso por un factor de 1:10.000 con un diluyente de enzimas que comprendía 100 mM de tampón Hepes pH 7,4, 0,2 mM de ortovanadato de sodio, 2 mM de ditiotreitol y 0,02% de BSA. Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo alícuotas (50 \mul) de enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se descartó el líquido sobrenadante en cada pocillo, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se diluyó anticuerpo anti-fosfotirosina de IgG de ratón (producto de Upstate Biotechnology Inc. 05-321; 100 \mul) por un factor de 1:6000 con PBST que contiene 0,5% w/v de BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y cada pocillo se lavó con PBST (x 4). Se diluyó anticuerpo anti-Ig de ratón de oveja enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (número de catálogo de Amersham NXA 931; 100 \mul) por un factor de 1:500 con PBST que contiene 0,5% w/v de BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y los pocillos se lavaron con PBST (x 4).
Se disolvió una cápsula de PCSB (número de catálogo de Sigma P4922) en agua destilada (100 ml), para proporcionar un tampón de fosfato-citrato de pH 5 (50 mM) que contiene perborato de sodio al 0,03%. Una parte alícuota (50 ml) de este tampón se mezcló con un comprimido de 50 mg de 2,2'-azinobis(ácido 3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) (ABTS; número de catálogo de Boehringer 1204 521). Las partes alícuotas (100 \mul) de la disolución resultante se añadieron a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 hasta 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro lector de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores del control del "blanco" (sin ATP) y del "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
(b) Ensayo in vitro de Proliferación de Fibroblastos NIH 3T3 Transfectados con c-Src (c-Src 3T3)
Este ensayo determinó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de fibroblastos 3T3 de ratón del National Institute of Health (NIH) que se habían transfectado de forma estable con un mutante activante (Y530F) de c-Src humana.
Usando un procedimiento similar al descrito por Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73, las células 3T3 de NIH se transfectaron con un mutante activante (Y530F) de c-Src humana. Las células c-Src 3T3 resultantes se sembraron típicamente a 1,5 x 10^{4} células por pocillo, en placas de ensayo transparentes de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido (Costar), conteniendo cada una un medio de ensayo que contiene medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero fetal de ternero (FCS), 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa al 0,9% de cloruro sódico. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Los compuestos del ensayo se solubilizaron en DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron partes alícuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito anteriormente, y se añadieron a los pocillos apropiados. Se realizaron diluciones en serie para dar un intervalo de concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos de control a los que no se añadió compuesto de ensayo. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Se diluyó al reactivo marcador BrdU (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de 1:100 en medio DMEM que contiene 0,5% de FCS, y se añadieron partes alícuotas (20 \mul) a cada pocillo, para dar una concentración final de 10 \muM. Las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se decantó. Se añadió a cada pocillo una disolución desnaturalizante (disolución FixDenat, número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 50 \mul), y las placas se colocaron en un agitador de placas, a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se decantó, y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo). Se diluyó disolución anti-peroxidasa de BrdU (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de 1:100 en PBS que contiene 1% de BSA y 0,025% de leche desnatada seca (Marvel (marca registrada), Premier Beverages, Stafford, GB), y se añadió a cada pocillo una parte alícuota (100 \mul) de la disolución resultante. Las placas se colocaron en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se lavaron con PBS (x5), para asegurar la eliminación del conjugado de anticuerpo no unido. Las placas se secaron por transferencia, y se añadió a cada pocillo disolución de sustrato de tetrametilbencidina (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 100 \mul). Las placas se agitaron suavemente en un agitador de placas mientras el color se desarrollaba durante un período de 10 a 20 minutos. La absorbancia de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el grado de inhibición de la proliferación celular a un intervalo de concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se derivó un valor de IC_{50} antiproliferativo.
(c) Ensayo in vitro de la Migración de Microgotitas
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la migración de estirpes celulares de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular tumoral A549 humana.
Se calentó medio RPMI (Sigma), que contiene 10% de FCS, 1% de L-glutamina y 0,3% de agarosa (número de catálogo de Difco 0142-01) hasta 37ºC en un baño de agua. Una disolución madre de agar acuoso al 2% se sometió a autoclave, y se almacenó a 42ºC. Se añadió una parte alícuota (1,5 ml) de la disolución de agar al medio RPMI (10 ml) inmediatamente antes de su uso. Se suspendieron células A549 (número de acceso ATCC CCL185) a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio, y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.
Se transfirió mediante una pipeta una gotita (2 \mul) de la mezcla de célula/agarosa al centro de cada pocillo de un número de placas de microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos, no tratadas con cultivo de tejidos (número de catálogo de Bibby Sterilin 642000). Las placas se colocaron brevemente en hielo para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa. Se transfirieron a cada pocillo partes alícuotas (90 \mul) de medio que se había enfriado hasta 4ºC, teniendo cuidado de no perturbar las microgotitas. Se diluyeron compuestos de ensayo a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO usando medio RPMI como se describe anteriormente. Las partes alícuotas (10 \mul) de los compuestos de ensayo diluidos se transfirieron a los pocillos, teniendo cuidado nuevamente de no perturbar las microgotitas. Las placas se incubaron a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire) durante alrededor de 48 horas.
La migración se determinó visualmente, y se midió la distancia de la migración hasta el borde de la gotita de agar. Se derivó una IC_{50} inhibidora de la migración representando gráficamente la medida media de la migración frente a la concentración del compuesto de ensayo.
(d) Ensayo in vivo de Crecimiento de Xenoinjertos A549
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 que se hace crecer como un tumor en ratones atímicos (raza nu/nu Alderley Park). Se inyectaron subcutáneamente un total de alrededor de 5 x 10^{6} células A549 en matrigel (número de catálogo de Beckton Dickinson 40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo, y se dejaron crecer los tumores resultantes durante alrededor de 14 días. El tamaño del tumor se midió dos veces a la semana usando calibradores, y se calculó el volumen teórico. Los animales se seleccionaron para proporcionar grupos de control y de tratamiento, de aproximadamente un volumen medio igual de tumores. Los compuestos de ensayo se prepararon como una suspensión molida por bolas en un vehículo de polisorbato al 1%, y se dosificaron oralmente una vez al día durante un período de alrededor de 28 días. Se determinó el efecto sobre el crecimiento del tumor.
(e) Ensayo del canal de potasio codificado por hERG
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con el éter a-go-gó (hERG).
Se hicieron crecer células de riñón embriónico humano (HEK), que expresan el canal codificado por hERG, en Medio Esencial Mínimo de Eagle (EMEM; número de catálogo de Sigma-Aldrich M2279), complementado con suero de ternero fetal al 10% (Labtech International; número de producto 4-101-500), suplemento libre de suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0,4 mg/ml de Geneticina G418 (número de catálogo G7034 de Sigma-Aldrich). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se despegaron de los matraces del cultivo de tejido con Accutase (TCS Biologicals), usando métodos de cultivo de tejido estándares. Después se pusieron sobre cubreobjetos de vidrio que descansan en pocillos de una placa de 12 pocillos, y se cubieron con 2 ml del medio de crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio, que contiene las células, en el fondo de una cámara Perspex que contiene una disolución de baño (véase más abajo) a temperatura ambiente (\sim 20ºC). Esta cámara se fijó a la altura de un microscopio de contraste de fase, invertido. Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, la disolución del baño en la cámara se perfusionó desde un depósito alimentado por gravedad, durante 2 minutos, a una velocidad de \sim 2 ml/minuto. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión.
Se rellenó una pipeta de pinzamiento zonal, hecha de tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus), que usa un retractor de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), con disolución para pipeta (véase más abajo). La pipeta se conectó a la etapa de toma de señal del amplificador del pinzamiento zonal (patch clamp) (Axopatch 200B, Axon Instruments), vía un alambre de plata/cloruro de plata. La tierra de la etapa de toma de señal se conectó al electrodo de tierra. Éste consistió en un alambre de plata/cloruro de plata embebido en agar al 3% completado con cloruro sódico al 0,85%.
La célula se registró en la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal. Tras la etapa de "adaptación", que se realizó a un potencial de mantenimiento de -80 mV (ajustado por el amplificador), y tras el ajuste apropiado de los controles de la resistencia en serie y de la capacitancia, se usó un programa de ordenador para electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para establecer un potencial de mantenimiento (-80 mV), y para suministrar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos, y consistió en una etapa de 1s hasta +40 mV, seguido de una etapa de 1s hasta -50 mV. La respuesta de la corriente a cada protocolo de voltaje impuesto se filtró a baja pasada por el amplificador a 1 kHz. La señal filtrada se adquirió entonces, en línea, digitalizando esta señal analógica procedente del amplificador con un convertidor de analógica a digital. La señal digitalizada se capturó entonces en un ordenador que funciona con el programa Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de mantenimiento y la etapa hasta +40 mV, la corriente se muestreó a 1 kHz. La velocidad de toma de muestras se ajustó entonces a 5 kHz para el resto del protocolo del voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la disolución del baño y de la pipeta se tabulan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
La amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificado por hERG, tras la etapa desde +40 mV hasta -50 mV, se registró en línea mediante el programa de ordenador Clampex (Axon Instruments). Tras la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la célula la disolución del baño que contiene el vehículo para la sustancia de ensayo. Teniendo en cuenta que la aplicación del vehículo no tuvo ningún efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de cola, se construyó entonces una curva de efecto frente a concentración acumulativa, para el compuesto del ensayo.
El efecto de cada concentración de compuesto de ensayo se cuantificó expresando la amplitud de la corriente de cola en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como porcentaje de aquél en presencia de vehículo. La potencia del compuesto de ensayo (IC_{50}) se determinó ajustando los valores del porcentaje de inhibición, que conforman la curva de concentración frente a efecto, a una ecuación de Hill de cuatro parámetros, usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición observado a la concentración de ensayo más elevada no superó el 50%, no se produjó un valor de potencia, y se dio un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración.
Los ensayos con la isoenzima del citocromo P450 se pueden realizar por medios convencionales.
\newpage
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como es de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a):
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
Ensayo (b):
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-20 \muM
Ensayo (c):
actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,01-25 \muM
Ensayo (d):
actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
\vskip1.000000\baselineskip
En general, muchos de los compuestos particulares de la Fórmula I, proporcionados en lo sucesivo como Ejemplos, poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a):
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
Ensayo (b):
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-1 \muM
Ensayo (c):
actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,1-1 \muM
Ensayo (d):
actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para compuestos ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de esperar efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, se administra a los intervalos de dosificación definidos en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de agente activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo de 1 hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y sexo del animal o paciente, y según la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, cuando se emplee una vía parenteral, se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta invención.
\newpage
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Como se ha señalado anteriormente, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora c-Src es regular la movilidad celular que se requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, invasión de otros tejidos e inicio de crecimiento metastásico tumoral. Se ha encontrado que los derivados quinazolínicos de la presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se cree que se obtiene mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y a la capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
En consecuencia, los derivados quinazolínicos de la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en particular como inhibidores selectivos de la movilidad, diseminación y capacidad de invasión de células cancerígenas de mamíferos, lo que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. Particularmente, los derivados quinazolínicos de la presente invención son valiosos como agentes anti-invasivos en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y migratoria de células tumorales metastatizantes. Además, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados sólo o en parte por la inhibición de la enzima c-Src, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la enzima c-Src en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. Específicamente, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-invasivo, mediante la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
Según una característica adicional de este aspecto de la descripción, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad invasora y migratoria de células tumorales metastatizantes, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de c-Src quinasa.
El tratamiento anti-canceroso definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única, o puede implicar, además del derivado quinazolínico de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa);
(ii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
(iii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina, y angiostatina);
(vi)
agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques praa disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aceptado.
\newpage
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado quinazolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente, y un agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de c-Src. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los que, generalmente:
(i)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), obtenidas de E. Merck. Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A}' C-18 Dynamax;
(iv)
los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos con iones positivos o datos con iones negativos; los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética protónica se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a un campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a un campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a un campo de 300 MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, mediante HPLC, infrarrojo (IR) y/o mediante análisis de RMN;
(vii)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62 o un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
(viii)
cuando ciertos compuestos se obtuvieron como una sal de adición de ácidos, por ejemplo una sal de monohidrocloruro, o una sal de dihidrocloruro, la estequiometría de la sal se basó en el número y naturaleza de los grupos básicos en el compuesto; la extequiometría exacta de la sal generalmente no se determinó, por ejemplo, mediante datos de análisis elemental;
(ix)
cuando se describe el sustituyente sobre el grupo amino en la posición 4 del anillo quinazolínico, en los Ejemplos a continuación, se ha usado la siguiente nomenclatura química: "2,3-metilendioxipirid-4-ilo", mientras que, en las partes de la descripción y de las reivindicaciones de la memoria descriptiva de la patente, ese grupo se describe a menudo como un "grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo"; para evitar cualquier duda, se entiende que cada uno de esos términos se refiere a un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
(x)
se usaron las siguientes abreviaturas:
11
Ejemplo 1 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
Se añadió hexametildisilazano de sodio (disolución 1 M en THF; 0,734 ml) a una disolución de 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (0,12 g) en DMF (4 ml), que se había enfriado hasta 0ºC, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una porción (0,1 g) de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina, y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo, seguido de mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetonitrilo. De este modo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (0,11 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 423 y 425.
La 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió bromoclorometano (20 ml) a una mezcla de 5-cloro-2,3-dihidroxipiridina (30 g), carbonato de cesio (100 g) y DMF (300 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 5-cloro-2,3-metilendioxipiridina como un sólido blanco (4,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,25 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
Una mezcla de diisopropilamina (8,2 ml) y THF (100 ml) se enfrió hasta -70ºC, y se añadió, gota a gota, n-butil-litio (2,5 M en hexano, 24 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante otros 20 minutos. Se añadió una disolución de 5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (4,2 g) en THF (40 ml) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se burbujeó dióxido de carbono gaseoso seco en la mezcla de reacción, durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml), y el disolvente orgánico se evaporó. El residuo se acidificó hasta pH 2 mediante adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo ácido 5-cloro-2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico (3,6 g); Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 103, 120, 121, 138, 140, 158, 163.
Una mezcla del material así obtenido, azida difenilfosforílica (3,6 ml), terc-butanol anhidro (13,5 ml), trietilamina (4,2 ml) y 1,4-dioxano (63 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo (3,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,45 (s, 9H), 6,2 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 9,2 (s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (35 ml), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con agua helada y se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, a la vez que se mantiene la temperatura de la mezcla a 0ºC. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,1 (s, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,45 (s, 1H); Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 100, 112, 125, 136, 138, 157; Espectro de masas: M+H^{+} 173.
La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió formiato de amonio (45 g) en porciones durante 1,25 horas a una mezcla agitada de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 1 de ella; 20 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (3,3 g) y DMF (530 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó. De este modo se obtuvo 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, anhídrido acético (63 ml) y piridina (7,5 ml) se calentó hasta 100ºC durante 4,5 horas. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en una mezcla agitada (400 ml) de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló y se secó a vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina no estaba terminada. La mezcla, por lo tanto, se hidrolizó adicionalmente con agua (150 ml) y piridina (unas pocas gotas) a 90ºC durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
Una mezcla de una porción (2 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (32 ml) y DMF (5 gotas) se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el exceso de cloruro de tionilo se evaporó. Se añadió tolueno al residuo, y se evaporó. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (15 ml), y se añadió una mezcla 10:1 (80 ml) de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se neutralizó mediante adición de disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío a 35ºC durante 16 horas. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,3 g) en porciones durante unos pocos minutos a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g), 3-cloropropanol (0,7 ml), trifenilfosfina (2,6 g) y cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de alrededor de 30 ml mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 2 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxi-piridina, para dar el compuesto del título con un rendimiento de 92%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 4,05 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 409 y 411.
La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 1,2-dicloroetano (400 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 2, Nota [4] del mismo; 85 g), carbonato de potasio (77 g) y DMF (400 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el sólido así obtenido se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a 50ºC. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (65,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 3,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 369 y 371.
Una mezcla del material así obtenido y una disolución saturada de amoníaco gaseoso en metanol (1,6 l) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se concentró mediante evaporación hasta alrededor de un cuarto del volumen original, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. De este modo se obtuvo 7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (44 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 255 y 257.
Una mezcla de una porción (5 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0,7 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó, y se añadió tolueno y se evaporó. El sólido residual se suspendió en una mezcla de hielo y agua, y se basificó hasta pH 7,5 mediante adición de disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, seguido de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetonitrilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina (3,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 273 y 275.
Ejemplo 3 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina
Una mezcla de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (0,08 g), 1-prop-2-inilpiperazina (0,047 g), yoduro de potasio (0,01 g) y DMA (2 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol, y después una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. La goma resultante se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,066 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (br m, 10H), 3,75 (s, 1H), 3,95 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 511 y 513.
La 1-prop-2-inilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió bromuro de propargilo (disolución al 80% en tolueno; 40 ml), gota a gota, durante 10 minutos, a una mezcla agitada de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (50 g), carbonato de potasio (74,2 g) y acetonitrilo (2 l), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-prop-2-inilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (45,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (s, 9H), 2,2 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,45 (m, 4H).
Una disolución del material así obtenido en cloruro de metileno (100 ml) se añadió lentamente a una disolución de cloruro de hidrógeno gaseoso en 1,4-dioxano (4 M, 450 ml). La reacción fue ligeramente exotérmica, y se formó un precipitado a medida que se desprendió dióxido de carbono gaseoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se suspendió en cloruro de metileno. Se añadió una disolución de amoníaco gaseoso en metanol (7M, 110 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. Se obtuvo un aceite, que cristalizó al reposar. De este modo se obtuvo 1-prop-2-inilpiperazina (23 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2 (s, 1H), 2,5 (br s, 4H), 2,85 (m, 4H),
3,25 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 37%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 479 y 481.
La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,338 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota [10] del mismo; 0,25 g), 2-cloroetanol (0,073 ml), trifenilfosfina (0,385 g) y cloruro de metileno (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta un volumen de alrededor de 5 ml mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido (0,17 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
8,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 86%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,9 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 437 y 439.
\newpage
La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (28,9 g) a una mezcla agitada de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota [8] del mismo; 30 g), isopropanol (7,3 ml), trifenilfosfina (32,95 g) y cloruro de metileno (350 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido (23,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,89 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).
Se añadió formiato de amonio (48,4 g) a una mezcla agitada de 7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (23,8 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (2,8 g) y DMF (300 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El material así obtenido se trituró en agua, cuyo pH se ajustó hasta pH 7. El sólido así obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío. De este modo se obtuvo 7-hidroxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (15,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (d, 6H), 4,57 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, anhídrido acético (34 ml) y piridina (0,62 ml) se calentó hasta 70ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el exceso de anhídrido acético se evaporó. El sólido blanco así obtenido se añadió a agua caliente (80ºC, 250 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente y se calentó hasta 80ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido se aisló y se secó sobre pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (17,86 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
Una mezcla de una porción (5,4 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (10,8 g), tetracloruro de carbono (12 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en una disolución 0,5 M de amoníaco gaseoso en 1,4-dioxano (250 ml), y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante 10 minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se enfrió en un baño de agua helada. Se añadieron cloruro de metileno y agua, y la capa acuosa se llevó hasta pH 7 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla se filtró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar 4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina como una espuma que se usó sin purificación
adicional.
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (7,9 g) a una mezcla agitada de la 4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxi-quinazolina así obtenida, 2-cloroetanol (1,5 ml), trifenilfosfina (8 g) y cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina (2,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d, 6H), 3,9 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar la 7-haloalcoxiquinazolina apropiada con el compuesto heterocíclico apropiado, para dar los compuestos descritos en la Tabla I. Excepto que se establezca de otro modo, cada compuesto descrito en la Tabla I se obtuvo como una base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
13
14
15
Notas
[1] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1-isobutirilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una resina de intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 51%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (br s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 543 y 545.
La 1-isobutirilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de isobutirilo (3,25 ml), gota a gota, a una mezcla agitada de 1-bencilpiperazina (5 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (75 ml), que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 3:2 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 1-bencil-4-isobutirilpiperazina (5,95 g) como un aceite; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3 (m, 5H); Espectro de masas: M+H^{+} 247.
Una mezcla del material así obtenido, ciclohexeno (70 ml), catalizador de óxido de paladio sobre carbón (20%; 1,1 g) y etanol (120 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar 1-isobutirilpiperazina (3,7 g) como un sólido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
[2] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una resina de intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 72%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (br s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 555 y 557; Análisis elemental: encontrado C, 51,8; H, 5,0; N, 14,8; C_{24}H_{26}ClF_{3}N_{6}O_{4} requiere C, 51,9; H, 4,7; N, 15,1%.
La 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (8,2 g) a una mezcla agitada de 1-terc-butoxicarbonilpi-
perazina (6 g), carbonato de potasio (5,77 g) y acetonitrilo (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (8,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,4 (m, 4H).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución de 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8 g) en acetato de etilo (50 ml) durante 1,5 horas. Se formó un precipitado a medida que se desprendió dióxido de carbono gaseoso. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,85 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 3,35 (q, 2H). El material así obtenido se suspendió en cloruro de metileno, y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina que se usó sin ninguna purificación adicional.
[3] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 52%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 3,3 (br s, 4H), 3,6 (br s, 4H), 3,75 (br s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 497 y 499; Análisis elemental: encontrado C, 56,3; H, 5,4; N, 16,2; C_{24}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,7 H_{2}O requiere C, 56,6; H, 5,2; N, 16,5%.
[4] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-acetil-piperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y después hasta 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7,5. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 45%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 571 y 573; Análisis elemental: encontrado C, 55,3; H, 5,4; N, 13,9; C_{27}H_{31}ClN_{6}O_{6} 1H_{2}O requiere C, 55,1; H, 5,7; N, 14,3.
[5] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y después hasta 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7,5. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 69%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 558 y 560; Análisis elemental: encontrado C, 56,5; H, 5,3; N, 12,5; C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{7} 0,2 Et_{2}O requiere C, 56,2; H, 5,3; N, 12,2%.
La (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O, 78,95 g) en acetato de etilo (125 ml) se añadió, gota a gota, a una mezcla agitada de 3-pirrolina (25 g; 65% pura que contiene pirrolidina) y acetato de etilo (125 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La temperatura de reacción se mantuvo a 5-10ºC durante la adición. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, con disolución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico, con agua, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo, como un aceite incoloro (62 g), una mezcla 2:1 de 3-pirrolin-1-carboxilato de terc-butilo, NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H), 6,75 (m, 2H), y pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, NMR: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,8 (br s, 4H), 3,3 (br s, 4H).
Una disolución de la mezcla de materiales así obtenida en acetona (500 ml) se añadió, gota a gota, a una mezcla de N-óxido de N-metilmorfolina (28,45 g), tetróxido de osmio (1 g) y agua (500 ml), a la vez que se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo, y adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (34,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).
Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (34,6 g) en DMF (400 ml) se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,375 moles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió dibromometano (15,6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (19,77 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).
Una disolución enfriada 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (150 ml) se añadió a una disolución de (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (19,7 g) en cloruro de metileno (500 ml), que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina como un sólido beige (13,18 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s,1 H). El material así obtenido se suspendió en éter dietílico, y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina que se usó sin ninguna purificación adicional.
[6] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 8 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. El producto se obtuvo con un rendimiento de 89%, y dio los siguientes datos caracterizantes; p.f. 208-210ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 529 y 531; Análisis elemental: encontrado C, 57,0; H, 5,7; N, 15,7; C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{5} requiere C, 56,8; H, 5,5; N, 15,9%.
[7] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 64%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 516 y 518; Análisis elemental: encontrado C, 54,7; H, 5,2; N, 13,2; C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{6} 0,5 H_{2}O requiere C, 54,9; H, 5,2; N, 13,3%.
[8] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 7 aquí más adelante) y morfolina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 69%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 3,3 (m, 4H), 3,5 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 460 y 462; Análisis elemental: encontrado C, 53,45; H, 4,8; N, 14,5; C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{5} 0,55H_{2}O requiere C, 53,7; H, 5,0; N, 14,9%.
[9] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice X-Terra de Waters (C18 de fase inversa, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud; Waters Inc., Milford, MA01757, USA), y se eluyó con mezclas cada vez menos polares de un tampón de carbonato de amonio (2 g/l en agua) y acetonitrilo. Se recogieron las fracciones apropiadas, el disolvente orgánico se evaporó, y la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. De este modo se obtuvo el producto requerido con un rendimiento de 29%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,7 (s, 3H), 3,25-3,35 (br m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 473 y 475; Análisis elemental: encontrado C, 54,9; H, 5,3; N, 17,1; C_{22}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,4 H_{2}O requiere C, 55,0; H, 5,4; N, 17,5%.
[10] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi-quinazolina y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 41%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (m, 4H), 3,3-3,6 (br s, 4H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446; Análisis elemental: encontrado C, 55,0; H, 5,0; N, 14,9; C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} 0,7 H_{2}O requiere C, 55,25; H, 5,2; N, 15,3%.
[11] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 51%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 501 y 503.
[12] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi-quinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 73%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,95 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 488 y 490.
[13] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 8 aquí más adelante) y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 50%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 3,0-3,8 (br s, 4H), 3,4 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 3H), 6,1 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 458 y 460; Análisis elemental: encontrado C, 57,3; H, 5,4; N, 14,5; C_{22}H_{24}ClN_{5}O_{4} 0,15 H_{2}O requiere C, 57,4; H, 5,3; N, 15,2%.
[14] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y morfolina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 72%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 474 y 476.
[15] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 39%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 515 y 517.
[16] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 27%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 487 y 489.
[17] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 57%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 502 y 504.
[18] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y después hasta 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice X-Terra de Waters (C18 de fase inversa, 5 micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), y se eluyó con mezclas cada vez menos polares de un tampón de carbonato de amonio (2 g/l en agua) y acetonitrilo. Se recogieron las fracciones apropiadas, el disolvente orgánico se evaporó, y la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo el producto requerido con un rendimiento de 54%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,5-3,0 (m, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 567 y 569; Análisis elemental: encontrado C, 55,9; H, 5,6; N, 14,0; C_{28}H_{31}ClN_{6}O_{5} 2 H_{2}O requiere C, 55,8; H, 5,85; N, 13,9%.
[19] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [18] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloro-etoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento de 48%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,8 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 530 y 532; Análisis elemental: encontrado C, 51,8; H, 5,8; N, 12,1; C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 2,5 H_{2}O requiere C, 52,2; H, 5,8;
N, 12,2%.
[20] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (descrita en el Ejemplo 9 aquí más adelante) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 30%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (m, 6H), 5,0 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544 y 546.
[21] Los agentes reaccionantes fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 9. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 48%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,5-2,8 (br m, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 581 y 583.
[22] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y piperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 30%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,95 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 487 y 489; Análisis elemental: encontrado C, 55,4; H, 5,5; N, 16,4; C_{23}H_{27}ClN_{6}O_{4} 0,1 Et_{2}O 0,6 H_{2}O requiere C, 55,65; H, 5,8; N, 16,6%.
[23] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-(2-hidroxietil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 8 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. El material así obtenido se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 67%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (d, 6H), 2,5-2,7 (br m, 12H), 3,65 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 531 y 533; Análisis elemental: encontrado C, 55,4; H, 6,05; N, 15,2; C_{25}H_{31}ClN_{6}O_{5} 0,1 Et_{2}O 0,5 H_{2}O requiere C, 55,7; H, 6,1; N, 15,35%.
[24] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 9. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 62%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 472 y 474; Análisis elemental: encontrado C, 58,3; H, 5,4; N, 14,7; C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{4} requiere C, 58,5; H, 5,55; N, 14,8%.
[25] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con piperidina para dar el producto requerido con un rendimiento de 52%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,65 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 486 y 488; Análisis elemental: encontrado C, 59,3; H, 5,9; N, 14,4; C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{4} requiere C, 59,3; H, 5,8; N, 14,4%.
[26] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento de 57%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 488 y 490; Análisis elemental: encontrado C, 56,6; H, 5,4; N, 14,2; C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{5} requiere C, 56,6; H, 5,4; N, 14,35%.
\newpage
[27] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 1-prop-2-inilpiperazina para dar el producto requerido con un rendimiento de 41%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,25 (s, 1H), 2,65 (br m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 525 y 527; Análisis elemental: encontrado C, 59,3; H, 5,4; N, 15,85; C_{26}H_{29}ClN_{6}O_{4} requiere C, 59,5; H, 5,6; N, 16,0%.
[28] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 78%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,45 (d, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (s, 6H), 3,75 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,5 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 532 y 534; Análisis elemental: encontrado C, 56,0; H, 5,6; N, 12,85; C_{25}H_{30}ClN_{5}O_{6} 0,3 H_{2}O requiere C, 56,25; H, 5,7; N, 13,1%.
La (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) en DMF (20 ml) se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,433 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (0,675 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (1,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H).
Se añadió una disolución enfriada 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (3 ml) a una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) en cloruro de metileno (25 ml), que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina como un aceite (0,72 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (s, 6H), 4,0 (m, 2H), 9,3 (br s, 1H), 9,5 (br s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una disolución 7 M de amoníaco metanólico (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina, que se usó sin ninguna purificación adicional.
[29] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, excepto que el producto se trituró en éter dietílico en vez de en pentano, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-il-amino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-quinazolina con (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina, para dar el producto requerido con un rendimiento de 67%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 1,55 (d, 6H), 2,3 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 530 y 532; Análisis elemental: encontrado C, 56,7; H, 5,5; N, 12,9; C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 0,1 Et_{2}O requiere C, 56,8; H, 5,4; N, 13,0%.
La (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadieron, por turnos, acetal dimetílico del acetaldehído (0,782 ml) y ácido 4-toluenosulfonico (0,025 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (0,484 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,0 (q, 1H).
Se añadió una disolución enfriada 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (4 ml) a una disolución de (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,475 g) en cloruro de metileno (25 ml), que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina (0,28 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,35 (d, 3H), 3,1 (d, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (q, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una disolución 7 M de amoníaco metanólico (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina, que se usó sin ninguna purificación adicional.
\global\parskip0.900000\baselineskip
[30] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina y 1-metilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 74%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D); Espectro de masas: M+H^{+} 501 y 503; Análisis elemental: encontrado C, 57,5; H, 6,5; N, 16,0; C_{24}H_{29}ClN_{6}O_{4} 0,23 H_{2}O requiere C, 57,8; H, 6,1; N, 16,2%.
[31] Los agentes reaccionantes fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 12 aquí más adelante) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 39%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 502 y 504; Análisis elemental: encontrado C, 57,3; H, 5,65; N, 13,6; C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{5} requiere C, 57,4; H, 5,6; N, 13,95%.
[32] Los agentes reaccionantes fueron 7-(3-cloro-propoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 13 aquí más adelante) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 45%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446; Análisis elemental: encontrado C, 57,0; H, 5,1; N, 15,7; C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} requiere C, 56,8; H, 5,0; N, 15,8%.
[33] Los agentes reaccionantes fueron 7-(3-cloro-propoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-quinazolina y 1-acetilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 34%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 485 y 487; Análisis elemental: encontrado C, 56,9; H, 5,4; N, 16,6; C_{23}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,15 Et_{2}O requiere C, 57,1; H, 5,4; N, 16,9%.
[34] Los agentes reaccionantes fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 14 aquí más adelante) y 1-prop-2-inilpiperazina. Después de enfriar la mezcla de reacción y evaporar el disolvente, el residuo se trituró en agua, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y éter dietílico y se secó. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 60%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,26 (s, 1H), 2,8-2,6 (m, 8H), 2,97 (t, 2H), 3,3 (s, 2H); 4,03 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 463.
[35] Los agentes reaccionantes fueron 7-(3-cloro-propoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 15 aquí más adelante) y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 57%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,13 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,6 (m, 10H), 3,31 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 477.
Ejemplo 7 6-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 59%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 409 y 411.
La 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 39 de la misma; 8 g), cloruro de tionilo (80 ml) y DMF (0,8 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el cloruro de tionilo se evaporó. El material así obtenido se suspendió en tolueno, y se evaporó hasta sequedad (dos veces). El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (5 ml), y se añadió una mezcla 10:11 (290 ml) de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo sólido se suspendió en agua. La basicidad de la mezcla se ajustó hasta pH 7 mediante adición de disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (6,08 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,05 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,53 ml) en porciones, durante unos pocos minutos, a una mezcla agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1 g), 2-cloroetanol (0,382 ml), trifenilfosfina (1,74 g) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina como un sólido blanco (1,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 6-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 58%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 423 y 425.
La 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,84 g) en porciones, durante unos pocos minutos, a una mezcla agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), 3-cloropropanol (0,572 ml), trifenilfosfina (2,1 g) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina como un sólido blanco (0,84 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 9 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 78%; Espectro de masas: M+H^{+} 493 y 495.
La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (2,5 g) con 3-cloropropanol. De este modo se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento de 21%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H).
Ejemplo 10 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 75%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 525 y 527.
La 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 40 g), en porciones, a una disolución de isopropanol (30 g) en DMF (500 ml), que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 60 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341; 90 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (1 litro) y se añadió, con agitación vigorosa, ácido acético glacial, para acidificar la mezcla hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (79 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,31 (s, 6H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 223.
Una mezcla de 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (61 g), alcohol 2,4-dimetoxibencílico (138 g), terc-butóxido de potasio (185 g) y THF (1,5 litros) se agitó y se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó, y se añadió una mezcla de cloruro de metileno (400 ml) y agua (600 ml). Con enfriamiento, la mezcla de dos fases se neutralizó mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La mezcla se filtró, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (68 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,28 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,88 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 371.
Una mezcla de una porción (4 g) del material así obtenido, oxicloruro de fósforo (1,98 g), diisopropiletilamina (3,6 g) y cloruro de metileno (100 ml) se agitó y se calentó hasta 75ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se secó a vacío durante 1 hora, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 20:3 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido (2,63 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,68 (m,1 H), 5,16 (s, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,65 (s,1 H), 7,06 (s,1 H), 7,33 (d,1 H), 8,78 (s,1 H); Espectro de masas: M+H^{+} 389.
Ejemplo 11 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina
Se añadió ácido trifluoroacético (4,5 ml) a una disolución de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (0,53 g) en cloruro de metileno (9 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron para dar la sal doble del ácido trifluoroacético (0,618 g) del compuesto requerido. Una porción de esta sal se disolvió en cloruro de metileno (2 ml), y se añadió una disolución 7 M de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título; Espectro de masas: M+H^{+} 375 y 377.
Ejemplo 12 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolina
Una mezcla de la sal doble del ácido trifluoroacético de la 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina (0,615 g), 1,3-dicloropropano (0,38 ml), carbonato de potasio (0,56 g) y DMF (6 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,32 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Ejemplo 13 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 89%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,25 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,92 g), en porciones, durante 45 minutos, a una mezcla agitada de 1,3-propanodiol (5,3 ml) y DMF (20 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se calentó hasta 60ºC. Se añadió 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/04102, Ejemplo 2, Nota [12] del mismo; 2 g), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 115ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió agua (50 ml). La mezcla se acidificó hasta pH 5,9 con ácido clorhídrico acuoso 2 N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 40ºC. El sólido así obtenido se lavó con éter dietílico, y se secó de nuevo a vacío. De este modo se obtuvo 7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (brs, 2H), 7,1 (m, 2H), 8,05 (m, 2H); Espectro de masas: M+H^{+} 221.
Una mezcla de 7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), 1,2-dicloroetano (50 ml), trifenilfosfina (5,24 g) y tetracloruro de carbono (2,9 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando inicialmente como eluyente cloruro de metileno, seguido del aumento gradual de la polaridad del disolvente hasta una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (1,23 g; que contiene 0,6 moles de óxido de trifenilfosfina por mol de producto); Espectro de masas: M+H^{+} 393 y 395.
Ejemplo 14 7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
Se añadió hexametildisilazano de sodio (disolución 1 M en THF; 2 ml), gota a gota, a una mezcla de 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (0,138 g), 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina (0,272 g) y THF (5 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción se paralizó mediante adición de ácido acético glacial (0,12 ml). Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido de amonio. La capa orgánica se recogió y se concentró hasta un volumen pequeño. Se añadió éter dietílico, y se formó un precipitado. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,245 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,13 (br d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,87 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 375.
La 4-amino-2,3-metilendioxipiridina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió dibromometano (31,5 ml) a una mezcla de 2,3-dihidroxipiridina (33 g), carbonato de potasio (62 g) y NMP (200 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre éter dietílico (5 x 100 ml) y agua (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a vacío hasta un volumen de alrededor de 20 ml. Se añadió éter de petróleo (p.e. 40-60ºC; 300 ml), y la disolución se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se evaporó. De este modo se obtuvo 2,3-metilendioxipiridina como un líquido (5,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 6,05 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación del material de partida 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina, se hizo reaccionar 2,3-metilendioxipiridina con dióxido de carbono gaseoso para dar ácido 2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico con un rendimiento de 80%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,24 (s, 2H), 7,13 (d, 1H); 7,63 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de esa parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ácido 2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico con azida difenilfosforílica y terc-butanol anhidro para dar 2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo con un rendimiento de 62%; Espectro de masas: M+H^{+} 239.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de esa parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo con ácido trifluoroacético para dar 4-amino-2,3-metilendioxipiridina con un rendimiento de 80%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,98 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 139.
Ejemplo 15 7-(3-cloropropoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 68%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,26 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15 (br d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 389.
Ejemplo 16 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,113 g) con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (0,036 g). La mezcla de reacción se paralizó con ácido acético glacial (0,031 g), y se diluyó con metanol. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna Waters Symmetry, sílice de 5 micrómetros, 20 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). El material así obtenido se diluyó con una disolución 7 M de amoníaco metanólico. La mezcla se evaporó, y el material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma con un rendimiento de 53%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 537.
La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,6 g), en porciones, a una disolución de 4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g) en DMF (10 ml), que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341; 0,9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml), y se añadió, con agitación vigorosa, ácido acético glacial, para acidificar la mezcla hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 265.
Después de repetir la reacción anterior, una mezcla de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,3 g), 2-piperazin-1-iletanol (3,9 g), terc-butóxido de potasio (6,7 g) y THF (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una segunda porción (6,7 g) de terc-butóxido de potasio, y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 12 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 7 M de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,2-4,0 (m, 14H), 4,59 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 375.
Se añadió anhídrido acético (1,51 ml), gota a gota, a una mezcla agitada de 7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g) y agua (20 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,0-4,2 (m, 13H), 4,56 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 417.
Una mezcla de una porción (0,416 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (0,655 g), tetracloruro de carbono (0,34 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 7 M de amoníaco metanólico (un gradiente de disolventes que tiene desde 1% hasta 3% de disolución de amoníaco metanólico). De este modo se obtuvo 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido (0,35 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 435 y 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se hizo reaccionar 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina, para dar el compuesto del título con un rendimiento de 55%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,85 (s,1 H), 7,71 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 495.
La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina requerida como un material de partida se preparó según lo siguiente, usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 16 que se refiere a la preparación de materiales de partida.
Se hizo reaccionar 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con isopropanol para dar 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento de 73%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,31 (s, 6H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 223.
El material así obtenido se hizo reaccionar con 2-piperazin-1-iletanol para dar 5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento de 63%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 3H),1,46 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 10H), 4,2 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
El material así obtenido se hizo reaccionar con un exceso de anhídrido acético, pero usando como disolvente de la reacción cloruro de metileno en vez de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla de acetonitrilo y éter dietílico. De este modo se obtuvo 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento de 70%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 375.
El material así obtenido se hizo reaccionar con tetracloruro de carbono y trifenilfosfina para dar 7-[2-(4-acetil-
piperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina con un rendimiento de 68%, que se usó sin purificación
adicional.
\newpage
Ejemplo 18 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquina-zolina
Se añadió 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina (0,2 g) a una mezcla agitada de hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo (0,097 g), trietilamina (0,15 ml) y cloruro de metileno (5 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se añadió una segunda porción de cada uno de hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo (0,097 g) y trietilamina (0,057 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas toda la noche. Se añadió cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas de disolventes cada vez más polares, empezando con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol y terminando con una mezcla 90:8:2 de cloruro de metileno, metanol y una disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como una espuma (0,155 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,3 (s, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 572 y 574; Análisis elemental: encontrado C, 55,1; H, 6,1; N, 16,8; C_{27}H_{34}ClN_{7}O_{5} 0,75 H_{2}O requiere C, 55,4; H, 6,1; N, 16,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se añadió una disolución de 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (0,193 g) en DMF (2 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,048 g) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina [Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352 (Nota [24] en el Ejemplo 2 de la misma; 0,38 g] en DMF (4 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,24 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,8 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 4,0 (m, 7H), 8,12 (br s, 2H), 7,17 (br s, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,37 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544 y 546.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una disolución de 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina (0,253 g) en cloruro de metileno (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó. Se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (columna Isolute SCX), usando como eluyente una disolución 7 M de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,187 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,25 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilmetoxi]-6-metoxiquinazolina
Se añadió diisopropiletilamina (0,118 ml) a una mezcla de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (0,15 g), N,N-dimetilglicina (0,042 g), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,154 g) y DMF (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 100:3 de cloruro de metileno y una disolución 7 M de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,051 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,11-1,36 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,61 (t, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,4 (d, 1H), 6,19 (br s, 2H), 7,19 (br s, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,39 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 529 y 531.
Ejemplo 22 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
Una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina (24 g), 1-acetilpiperazina (21 g), yoduro de potasio (18 g) y DMA (500 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (1 litro) y agua (500 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las disoluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol (desde una mezcla 20:1 hasta una mezcla 10:1). Después de evaporar el disolvente, el material así obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (26,2 g); p.f. 208-210ºC.
La 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Se añadió hexametildisilazano de sodio (disolución 1 M en THF, 164 ml), gota a gota, durante una hora, a una mezcla enfriada en hielo de 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (32 g), 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (15,6 g) y THF (430 ml), a la vez que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a alrededor de 3ºC. Al finalizar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió una mezcla de ácido acético (9,4 ml) y agua (250 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, ajustándose la basicidad de la fase acuosa hasta 7,5 mediante adición de disolución acuosa 3 N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido blanco (38 g); Espectro de masas: M+H^{+} 525 y 527.
Se añadieron, por turnos, trietilsilano (70 ml) y ácido trifluoroacético (48 ml) a una disolución enfriada en hielo de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (37,7 g) en cloruro de metileno (560 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron a alto vacío. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo. El material así obtenido se aisló, se lavó con acetato de etilo y se secó a alto vacío. De este modo se obtuvo la sal doble del ácido trifluoroacético (37,4 g) de la 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina, que se usó sin purificación adicional.
Se añadió carbonato de potasio (34,6 g) a una mezcla de la sal doble del ácido trifluoroacético de la 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina (49 g), 1,2-dicloroetano (440 ml) y DMF (245 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 3,5 horas. Se añadió una porción adicional (7 g) de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a 90ºC durante otra hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con cloruro de metileno. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol (desde una mezcla 50:1 hasta una mezcla 20:1). De este modo se obtuvo 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido blanco (37,1 g); Espectro de masas: M+H^{+} 437 y 439.

Claims (21)

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
16
en la que Z es un grupo O, S, SO, SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los que cada grupo R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno o alquilo (C1-8);
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-8), o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo (C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equiv dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino y alquilen (C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula:
X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{11} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}), CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}), N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}), N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O, C(R^{13})_{2}S y N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que Z es NH.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la que m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinílico o etinílico, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridil o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, teniendo dichos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es O o NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustitiyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, teniendo dichos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y ciano;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de quinazolina de la formula I según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 1 y el grupo R^{1} está situado en la posición 5 y se selecciona de propoxi, isopropoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-alilpiperidin-4-iloxi, N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi, N-acetilpiperidin-4-iloxi, N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-il-metoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
\global\parskip0.870000\baselineskip
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5 y se selecciona del grupo de sustituyentes enumerado inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-il-butoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-propoxi, 2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]propoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi y 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y tetrahidropiran-4-iloxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi y 2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi; y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la posición 5 del grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo, y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi}-quina-
zolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqui-
nazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-
quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxi-quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirrid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pipeiridinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-quinazolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}), hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
17
en la que L es un grupo desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III
18
en la que Z es O, S o N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
(b) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar una quinazolina de la Fórmula V
19
en la que m, R^{1}, Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
\newpage
(c) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) o alcoxi (C1-6) sustituido, o un grupo alquil (C1-6)-amino o alquil (C1-6)-amino sustituido, hacer reaccionar un derivado de quinazolina de la Fórmula VI
20
en la que L es un grupo desplazable, y Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindiación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol o amina, según sea apropiado, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
(d) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo que contiene nitrógeno, o con una amina apropiada;
(e) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o con una amina apropiada;
(f) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, oxidar un compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo S; o
(g) para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo heterocíclico N-acilado, acilar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo heterocíclico que tiene un grupo NH no sustituido;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se puede obtener haciendo reaccionar dicho derivado de quinolina con un ácido adecuado, usando un procedimiento convencional.
19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
21. El uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
ES03769689T 2002-11-04 2003-10-29 Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. Expired - Lifetime ES2300619T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02292736 2002-11-04
EP02292736 2002-11-04
EP03290900 2003-04-10
EP03290900 2003-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2300619T3 true ES2300619T3 (es) 2008-06-16

Family

ID=32313852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03769689T Expired - Lifetime ES2300619T3 (es) 2002-11-04 2003-10-29 Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7462623B2 (es)
EP (1) EP1562955B1 (es)
JP (2) JP4593464B2 (es)
KR (1) KR101089462B1 (es)
AR (1) AR041884A1 (es)
AT (1) ATE387451T1 (es)
AU (1) AU2003278383B2 (es)
BR (1) BR0315756A (es)
CA (1) CA2503371C (es)
CO (1) CO5560578A2 (es)
CY (1) CY1108061T1 (es)
DE (1) DE60319410T2 (es)
DK (1) DK1562955T3 (es)
EG (1) EG24957A (es)
ES (1) ES2300619T3 (es)
IL (1) IL168013A (es)
IS (1) IS2568B (es)
MX (1) MXPA05004858A (es)
MY (1) MY137835A (es)
NO (1) NO331951B1 (es)
NZ (1) NZ539408A (es)
PL (1) PL215161B1 (es)
PT (1) PT1562955E (es)
RU (1) RU2350618C2 (es)
SI (1) SI1562955T1 (es)
TW (1) TWI320786B (es)
WO (1) WO2004041829A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
ZA200706804B (en) * 2005-02-03 2008-10-29 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib resistant cancer
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
PL2621481T5 (pl) 2010-09-27 2023-03-13 Exelixis, Inc. Podwójne inhibitory MET i VEGF do leczenia opornego na kastrację raka prostaty i osteoblastycznych przerzutów do kości
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
PT3849534T (pt) 2018-09-10 2025-04-01 Mirati Therapeutics Inc Combinação de dasatinib e adagrasib para utilização no tratamento de cancro do pulmão de células não pequenas
CN119504612A (zh) * 2024-11-18 2025-02-25 中国海洋大学 一种喹唑啉茋类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
PL201475B1 (pl) 1998-09-29 2009-04-30 Wyeth Corp Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ20021010A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP2004505964A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
WO2002012227A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
WO2002012228A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Cinnoline compounds
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
JP2004512335A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1381599B1 (en) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE341545T1 (de) 2001-07-16 2006-10-15 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0126879D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2003047582A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7504408B2 (en) 2002-07-09 2009-03-17 Astrazeneca Ab Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer
WO2004014383A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Combination of zd6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer
GB0218526D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0226434D0 (en) * 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ATE506062T1 (de) 2003-02-13 2011-05-15 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie von zd6474 mit 5-fu oder/und cpt-11
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
ATE387451T1 (de) 2008-03-15
IL168013A (en) 2013-03-24
NO331951B1 (no) 2012-05-14
CA2503371A1 (en) 2004-05-21
RU2005117337A (ru) 2006-01-20
TW200420567A (en) 2004-10-16
CA2503371C (en) 2011-01-11
JP2006506463A (ja) 2006-02-23
DK1562955T3 (da) 2008-06-02
NO20051900L (no) 2005-06-01
HK1079195A1 (en) 2006-03-31
BR0315756A (pt) 2005-09-06
EG24957A (en) 2011-02-28
SI1562955T1 (sl) 2008-06-30
IS7849A (is) 2005-05-19
NZ539408A (en) 2007-09-28
RU2350618C2 (ru) 2009-03-27
KR101089462B1 (ko) 2011-12-07
IS2568B (is) 2010-01-15
US7462623B2 (en) 2008-12-09
MY137835A (en) 2009-03-31
AR041884A1 (es) 2005-06-01
CY1108061T1 (el) 2014-02-12
MXPA05004858A (es) 2005-07-22
DE60319410T2 (de) 2009-02-19
US20060122199A1 (en) 2006-06-08
PT1562955E (pt) 2008-05-05
EP1562955B1 (en) 2008-02-27
CO5560578A2 (es) 2005-09-30
WO2004041829A1 (en) 2004-05-21
AU2003278383B2 (en) 2007-06-14
JP2010270143A (ja) 2010-12-02
TWI320786B (en) 2010-02-21
DE60319410D1 (en) 2008-04-10
AU2003278383A1 (en) 2004-06-07
PL215161B1 (pl) 2013-10-31
JP4593464B2 (ja) 2010-12-08
KR20050074526A (ko) 2005-07-18
EP1562955A1 (en) 2005-08-17
PL376255A1 (en) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2225545T3 (es) Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores.
KR100821446B1 (ko) 퀴나졸린 유도체
ES2312557T3 (es) Derivados de quinazolina.
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
ES2272737T3 (es) Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
JP2010270143A (ja) Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US20040044015A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2004056812A1 (en) 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004069250A1 (en) 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004108711A1 (en) Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108704A1 (en) Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей
WO2004081000A1 (en) Quinazoline derivatives
WO2004108703A1 (en) Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108707A1 (en) Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004069249A1 (en) 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004056801A1 (en) Quinazoline derivatives
HK1079195B (en) Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
WO2004108710A1 (en) 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004069827A1 (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents