ES2300619T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. - Google Patents
Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300619T3 ES2300619T3 ES03769689T ES03769689T ES2300619T3 ES 2300619 T3 ES2300619 T3 ES 2300619T3 ES 03769689 T ES03769689 T ES 03769689T ES 03769689 T ES03769689 T ES 03769689T ES 2300619 T3 ES2300619 T3 ES 2300619T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ethoxy
- amino
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I (Ver fóUn derivado de quinazolina de la Fórmula I (Ver fórmula) en la que Z es un grupo O, S, SO, SO2, N(R rmula) en la que Z es un grupo O, S, SO, SO2, N(R22 ) o C(R 2 )2, en los que cada grupo R 2 , que pu) o C(R2)2, en los que cada grupo R2, que pueden seden ser iguales o diferentes, es hidrógeno o alquer iguales o diferentes, es hidrógeno o alquilo (Cilo (C1-8); m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R 1 , que1-8); m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R1, que pueden pueden ser iguales o diferentes, se selecciona deser iguales o diferentes, se selecciona de halógen halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitroo, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidrox, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, amoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilalquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8)o (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alqui, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-nil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulf6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, ainilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino,lquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alq di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, uil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquilN-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]c (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilarbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, ao, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil lcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-(C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino,6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-al alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil quenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alqu(C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6il (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)su)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilolfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)s (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-ulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfon6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: Q 1 ilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula-X 1 - en la que X 1 es... ) en la que X1 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 y N(R4)C(R4)2, en los que R4 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q1 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R1)m es alquilen (C1-3)dioxi, y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R1, están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH y C=C, en los que R5 es hidrógeno o alquilo (C1-8), o, cuando el grupo insertado es N(R5), R5 puede ser también alcanoilo (C2-6), y en la que cualquier grupo CH2=CH- o HC= dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente, en la posición CH2= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X2 es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R6)CO, en el que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q2 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X3 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S y N(R7)C(R7)2, en los que R7 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q3 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino y alquilen (C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X4 es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R9), en el que R9 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R8 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X5 es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R10) y CO, en el que R10 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q4 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; n es 0, 1, 2 ó 3; y cada grupo R3, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, alquenoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X6 es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R12), en el que R12 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R11 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X7 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S y N(R13)C(R13)2, en los que R13 es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q5 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q5 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de quinolina como inhibidores de Src
tirosina quinasa.
La invención se refiere a ciertos derivados
nuevos de quinolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que
poseen actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en
métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención
también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos
derivados de quinolina, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la
fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento
de enfermedades debidas a tumores sólidos en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades de proliferación celular, tales como
psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de
ADN. Tales compuestos generalmente son tóxicos para las células,
pero su efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente,
tales como células tumorales, puede ser beneficioso. Los enfoques
alternativos a los agentes antitumorales, que actúan mediante
mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del ADN, tienen
el potencial de desempeñar una mejor selectividad de acción.
En años recientes se ha descubierto que una
célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la
transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es
decir, un gen que, con la activación, conduce a la formación de
células tumorales cancerosas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91).
Varios de tales oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que
son receptores para factores de crecimiento. La activación del
complejo del receptor del factor de crecimiento conduce
subsiguientemente a un aumento en la proliferación celular. Por
ejemplo, se sabe que varios oncogenes codifican las enzimas tirosina
quinasas, y que ciertos receptores del factor de crecimiento
también son enzimas de tirosina quinasas (Yarden et al., Ann.
Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in
Med. Chem., 1989, Capt. 13). El primer grupo de tirosina quinasas
que se identificó surgió de tales oncogenes víricos, por ejemplo
tirosina quinasa pp60^{v-Src} (conocida de otro
modo como v-Src), y las tirosina quinasas
correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina quinasa
pp60^{c-Src} (conocida de otro modo como
c-Src).
Las tirosina quinasas receptoras son importantes
en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación
celular. Son grandes enzimas que se extienden por toda la membrana
celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de
crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y
una porción intracelular que funciona como una quinasa para
fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir
en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60,
43-73) basadas en familias de factores de
crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas receptoras.
La clasificación incluye las tirosina quinasas receptoras de clase
I, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras de
EGF, tales como los receptores de EGF, TGF\alpha, Neu y erbB; las
tirosina quinasas receptoras de clase II, que comprenden la familia
de tirosina quinasas receptoras de la insulina, tales como los
receptores de la insulina y de IGF1, y el receptor relacionado con
la insulina (IRR); y las tirosina quinasas receptoras de clase III,
que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras del
factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tales como los
receptores del PDGF\alpha, PDGF\beta y del factor 1 estimulante
de las colonias (CSF1).
También se sabe que ciertas tirosina quinasas
pertenecen a la clase de tirosina quinasas no receptoras que están
localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión
de señales bioquímicas, tales como las que influyen en la movilidad
de las células tumorales, la diseminación y la capacidad de invasión
y subsiguientemente del crecimiento de tumores metastásicos
(Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212,
Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409,
Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3,
401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8,
2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer
Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et
al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et
al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et
al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9,
187-192, Brown et al., Biochimica et
Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149, y Schlaepfer
et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999,
71, 435-478). Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas no receptoras, incluyendo la familia de Src, tales como
las tirosina quinasas Src, Lyn y Yes, la familia de Abl, tal como
Abl y Arg, y la familia de Jak, tal como
Jak 1 y Tyk 2.
Jak 1 y Tyk 2.
Se sabe que la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras está muy regulada en células normales y, en
ausencia de estímulos extracelulares, se conserva en una
conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia
de Src, por ejemplo la tirosina quinasa de c-Src,
frecuentemente se activan de forma significativa (cuando se compara
con los niveles celulares normales) en cánceres comunes de seres
humanos, tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de
colon, rectal y de estómago (Cartwright et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et
al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de
mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11,
1801-1810). La familia de Src de tirosina quinasas
no receptoras también ha sido localizada en otros cánceres
habituales de seres humanos, tales como cánceres de pulmón no
microcíticos (NSCLC)_{s} incluyendo adenocarcinomas y
cáncer de células escamosas del pulmón (Mazurenko et al.,
European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7),
cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52,
1457-62), cáncer esofágico (Jankowski et
al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la
próstata, cáncer ovárico (Wiener et al., Clin. Cancer
Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático
(Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243,
503-8). A medida que se analizan otros tejidos
tumorales humanos para detectar la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras, es de esperar que se establecerá su amplia
prevalencia.
\global\parskip0.850000\baselineskip
También se sabe que el papel predominante de la
tirosina quinasa no receptora de c-Src es regular el
ensamblaje de los complejos de adhesión focal mediante la
interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen,
por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, la
c-Src se acopla a rutas de señalización que regulan
el citoesqueleto de actina que facilita la movilidad celular.
Igualmente, las tirosina quinasas no receptoras de
c-Src, c-Yes y c-Fyn
desempeñan papeles importantes en la señalización mediada por
integrinas y en la interrupción de las uniones de célula con célula
dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology
of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et
al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La
movilidad celular es obligatoriamente necesaria para que un tumor
localizado progrese a través de las etapas de diseminación en el
torrente sanguíneo, de la invasión de otros tejidos y del la
iniciación del crecimiento de tumor metastásico. Por ejemplo, se ha
correlacionado la progresión del tumor de colon, desde enfermedad
metastásica invasiva localizada a diseminada, con la actividad de
tirosina quinasa no receptora de c-Src (Brunton
et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham
et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92, y Verbeek
et al., Exp. Cell Research, 1999, 248,
531-537).
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso
como un inhibidor selectivo de la movilidad de células tumorales y
como un inhibidor selectivo de la diseminación y de la capacidad
invasiva de células cancerígenas de mamíferos, conduciendo a la
inhibición del crecimiento de tumor metastásico. En particular, un
inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso
como un agente anti-invasivo para uso en la
contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos.
Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente,
ciertos derivados de quinolina poseen actividad antitumoral
potente. Sin que se desee suponer que los compuestos descritos en la
presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de
un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los
compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la
inhibición de una o más de las proteína quinasas específicas de
tirosina no receptoras que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
migratoria de células tumorales que se metastatizan. En particular,
se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un
efecto antitumoral mediante la inhibición de la familia de Src de
tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo mediante la inhibición
de una o más de c-Src, c-Yes y
c-Fyn.
También se sabe que la enzima de tirosina
quinasa no receptora de c-Src está implicada en el
control de la resorción ósea impulsada por osteoclastos (Soriano
et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et
al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627;
Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91,
2791-2795 y Missbach et al., Bone, 1999, 24,
437-49). Por lo tanto, un inhibidor de tirosina
quinasa no receptora de c-Src es valioso en la
prevención y tratamiento de osteopatías tales como osteoporosis,
enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en los huesos, e
hipercalcemia inducida por tumores.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles inhibiendo la proliferación celular descontrolada que
surge de diversas enfermedades no cancerígenas tales como
enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y
enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por
ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis,
esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de
la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de
insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
inhibiendo c-Src y/o c-Yes, a la vez
que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras
enzimas de tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas
receptoras, por ejemplo tirosina quinasa receptora de EGF y/o
tirosina quinasa receptora de VEGF.
Además, ciertos compuestos de la presente
invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
c-Src y/o c-Yes, que frente a
tirosina quinasa receptora de VEGF. Tales compuestos poseen
suficiente potencia frente a la familia de Src de tirosina quinasas
no receptoras, por ejemplo c-Src y/o
c-Yes, de forma que se pueden usar en una cantidad
suficiente para inhibir, por ejemplo, c-Src y/o
c-Yes, a la vez que demuestran poca actividad frente
a tirosina quinasa receptora de VEGF. Es ventajoso minimizar la
actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras de VEGF, puesto
que se ha encontrado que algunos compuestos que tienen esa
actividad actúan como bloqueadores de canales de potasio, por
ejemplo en un ensayo de canal de potasio codificado por el gen
relacionado con el éter a-go-gó
humano (hERG). Cada actividad puede dar lugar a cambios in
vivo del electrocardiograma (ECG).
El tratamiento anticanceroso definido aquí en lo
sucesivo se puede aplicar como una terapia individual, o puede
implicar, además del derivado de quinazolina de la invención,
cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Es bien
conocido que casi todos los fármacos se metabolizan en cierto grado
en el ser humano, generalmente hasta un compuesto menos soluble en
lípidos, el cual es excretado más fácilmente por el riñón. Muchas
de las enzimas metabólicas farmacéuticas se encuentran en el
retículo endoplásmico (que forma microsomas con la homogeneización)
de hepatocitos. El hígado es el sitio principal del metabolismo de
fármacos, debido a que las células hepáticas (hepatocitos)
contienen concentraciones particularmente altas de enzimas que
metabolizan fármacos. El citocromo P450 es una familia de
isoenzimas encontrada en microsomas hepáticos. Seis isoenzimas P450
específicas son responsables del metabolismo de la mayoría de los
fármacos usados habitualmente, a saber, P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 y 3A4. La quimioterapia de combinación puede ser problemática si
uno o más de los fármacos componentes de la combinación son
metabolizados por el citocromo P450 3A4 (en lo sucesivo CYP 3A4).
Tal componente puede ser un sustrato para CYP 3A4, o puede ser un
inductor o un inhibidor de esa isoenzima. Tales efectos pueden
afectar a la farmacocinética del otro componente de la terapia de
combinación.
Se ha establecido que ciertos compuestos de la
presente invención tienen la propiedad ventajosa de ser menos
susceptibles al metabolismo mediante tales isoenzimas P450,
particularmente mediante CYP 3A4. En consecuencia, es posible
administrar tales compuestos en combinación con una terapia
anticancerosa con una mayor seguridad.
Además, se ha establecido que ciertos compuestos
de la presente invención son doblemente ventajosos por cuanto
poseen poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, y
muestran poca o ninguna tendencia a ser metabolizados por las
isoenzimas P450, tales como CYP 3A4.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
01/94341 se establece que una gama de derivados de quinazolina son
útiles en el tratamiento de cáncer. Se establece que los compuestos
poseen actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras. Allí se describen ciertos derivados de
quinazolina sustituidos en 5, incluyendo ciertas
4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolinas
sustituidas en 5. Allí no se describe ningún derivado de
4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
02/16352 se establece que una gama de derivados de
4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolina son
útiles en el tratamiento del cáncer. Se establece que los compuestos
poseen actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras. No se describe allí ningún derivado de
4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
95/15758 se establece que ciertos derivados de quinazolina pueden
inhibir tirosina quinasa receptora del factor 1 estimulador de
colonias (CSF-1R), inhibiendo de ese modo de forma
útil la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de
mediadores. No se describe allí específicamente ningún derivado de
4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
97/03069 se describe que ciertos derivados de quinolina y de
quinazolina pueden inhibir la actividad de proteína tirosina
quinasas aberrantes, en enfermedades tales como cánceres humanos.
Se mencionan varias proteína tirosina quinasas, pero el centro de la
Solicitud se puede observar a partir de la descripción en la página
6, en las líneas 7 a 12, que se refieren a la inhibición de tirosina
quinasa receptora de erbB2. No se describe allí específicamente
ningún derivado de
4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
un derivado de quinazolina de la Fórmula I
en la que Z es un grupo O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los
que cada grupo R^{2}, que puede ser igual o diferente, es
hidrógeno o alquilo
(C1-8);
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{1} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen
(C1-3)-dioxi,
\global\parskip1.000000\baselineskip
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) en un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-8), o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C-
en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de
halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
amino-alquilo (C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{2}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno
o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de
hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenilo
(C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil
(C1-6)]-sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)-amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)-carbonilamino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{4}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo,
dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6),
alquenil (C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{11}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}),
CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}),
N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}),
N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O,
C(R^{13})_{2}S y
N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado de quinolina de la Fórmula I como se define
aquí anteriormente
en la que Z es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o
NH;
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquenil (C2-6)oxi,
alquinil (C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, alquenoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)amino, alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen
(C1-3)dioxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6), o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser igualmente alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o
HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente,
en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente
seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y
Q^{2} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno
o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de
hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi
(C1-6), alquil (C1-6)tio,
alquil (C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
\global\parskip0.900000\baselineskip
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)oxi, alquinil
(C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoil (C2-6)oxi,
alcanoil (C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino, N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino y alquilen
(C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)carbonilamino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)oxi, alquinil
(C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo
(C2-6), alcanoil (C2-6)oxi,
alcanoil (C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, alquenoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)amino, alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{11}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}),
CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}),
N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}),
N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O,
C(R^{13})_{2}S y
N(R^{13})C(R^{13})_{2},
en los que R^{13} es hidrógeno o alquilo
(C1-6), y Q^{5} es arilo,
aril-alquilo (C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y
cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente
1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo, y también grupos cicloalquilo
(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y también grupos
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-2) tales como ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo,
2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y
2-ciclohexiletilo. Sin embargo, las referencias a
grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son
específicas para la versión de cadena lineal solamente; las
referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada,
tales como "isopropilo", son específicas para la versión de
cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos
cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son
específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Lo mismo se
aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi
(C1-6) incluye grupos cicloalquil
(C3-6)-oxi y grupos cicloalquil
(C3-5)-alcoxi
(C1-2), por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi,
2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi,
2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; alquil
(C1-6)amino incluye grupos cicloalquil
(C3-6)-amino y grupos cicloalquil
(C3-5)-alquil
(C1-2)-amino, por ejemplo
metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino,
2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino,
2-ciclobutiletilamino y ciclopentilmetilamino; y
di-[alquil (C1-6)]amino incluyen grupos
di-[cicloalquil (C3-6)]amino y grupos
di-[cicloalquil (C3-5)-alquil
(C1-2)]amino, por ejemplo dimetilamino,
dietilamino, dipropilamino,
N-ciclopropil-N-metilamino,
N-ciclobutil-N-metilamino,
N-ciclohexil-N-etilamino,
N-ciclopropilmetil-N-metilamino,
N-(2-ciclopropiletil)-N-metilamino y
N-ciclopentilmetil-N-metilamino.
Se entenderá que, puesto que ciertos compuestos
de la Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que
posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas
ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por
ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De
forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede
evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo
sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos citados anteriormente incluyen aquellos expuestos a
continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es arilo, o para el grupo
arilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, fenilo o naftilo,
preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} ó Q^{3}) cuando es cicloalquilo
(C3-7), o para el grupo cicloalquilo
(C3-7) en un grupo "Q", es, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno
cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es
cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo
cicloalquenilo (C3-7) en un grupo "Q", es, por
ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heteroarilo, o para
el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un
anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo
bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo,
pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heterociclilo, o para
el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un
anillo monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, saturado o
parcialmente saturado, no aromático, con hasta cinco heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo
oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
oxepanilo, tetrahidrotienilo,
1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, azetidinilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o
tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo. Un valor adecuado para tal grupo que
tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo,
2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando
es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por
ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y
3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores
adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando está
presente, por ejemplo, en vez de un grupo
heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6).
Se entiende que en la Fórmula I estructural
existe un átomo de hidrógeno en la posición 2 del anillo de
quinazolina. De ese modo, los sustituyentes R^{1} pueden estar
localizados sólo en las posiciones 5, 6, 7 u 8 en el anillo de
quinolina, es decir, que la posición 2 permanece sin
sustituir. Se entiende además que el grupo R^{3}, que puede estar
presente en el grupo 2,3-metilendioxipiridilo dentro
de la Fórmula I estructural, puede estar localizado en cualquiera
de sus porciones de los anillos de 5 ó 6 miembros, es decir,
un grupo R^{3} puede estar localizado sobre el anillo de piridilo
o sobre el grupo metilénico en el grupo
2,3-metilendioxipiridilo. Por ejemplo, el grupo
R^{3} puede ser un grupo metilo que está localizado sobre la
porción del grupo metilénico del grupo
2,3-metilendioxipiridilo, es decir, las
posiciones 2 y 3 en el grupo piridilo tienen un grupo
etilidendioxi. Prefereiblemente, cualquier grupo R^{3} que está
presente en el grupo 2,3-metilendioxipiridilo en el
Fórmula I estructural está localizado en su anillo piridílico. Se
entiende además que, cuando están presentes múltiples grupos
R^{3}, los grupos R^{3} pueden ser iguales o diferentes.
Valores adecuados para cualquiera de los grupos
"R" (R^{1} a R^{13}), o para diversos grupos dentro de un
sustituyente R^{1} o R^{3}, incluyen:
Un valor adecuado para (R^{1})_{m}
cuando es un grupo alquilendioxi (C1-3), o para un
grupo alquilendioxi (C1-3) dentro de un
sustituyente R^{1}, es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi,
isopropilidendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del mismo
ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un
grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula
Q^{1}-X^{1}-, y, por ejemplo, X^{1} es un
grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, el átomo de
carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
OC(R^{4})_{2}, es el que está unido al anillo de
quinazolina, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{1}. De
forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un
sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula
-X^{3}-Q^{3}, y, por ejemplo, X^{3} es un
grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, el átomo de
carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
C(R^{7})_{2}O, es el que está unido al grupo
CH_{3}, y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{3}. Se
aplica una convención similar a la unión de los grupos de las
fórmulas Q^{2}-X^{2}- y
X^{7}-Q^{5}.
Como se ha definido aquí anteriormente, los
átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica
(C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, pueden
estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de
un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo,
la inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica dentro
de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo
4-morfolinobut-2-iniloxi;
y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena
etilénica dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da
lugar a, por ejemplo, un grupo
2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C-, dentro de un sustituyente
R^{1}, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula
Q^{2}-X^{2}-, en la que X^{2} es, por ejemplo,
NHCO y Q^{2} es un grupo heterociclil-alquilo
(C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así
formados incluyen, por ejemplo, grupos
N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoilvinílicos, tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo,
o grupos N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo
(C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) presentes en cada uno de
dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales
sustituyentes presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, los
sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo,
grupos heterociclil-alcoxi (C1-6)
hidroxisustituidos, tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos amino-alcoxi (C2-6)
hidroxisustituidos, tales como
3-amino-2-hidroxipropoxi,
grupos alquil
(C1-6)-amino-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos, tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos, tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi,
grupos heterociclil-alquil
(C1-6)-amino hidroxisustituidos,
tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropil-amino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
grupos amino-alquil
(C2-6)-amino hidroxisustituidos,
tales como
3-amino-2-hidroxipropilamino,
grupos alquil
(C1-6)-amino-alquil
(C2-6)-amino hidroxisustituidos,
tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropilamino,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alquil
(C2-6)-amino hidroxisustituidos,
tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino,
grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos, tales como
2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6)
sustituidos con alcoxi (C1-6), tales como
2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi,
grupos alcoxi (C1-6) sustituidos con alquilsulfonilo
(C1-6), tales como
2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquil
(C1-6)-aminoalquilo
(C1-6) sustituidos con heterociclilo, tales como
2-morfolinoetilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo
y 3-morfolinopropilaminometilo.
Se entiende que, cuando, como se define aquí
anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un
sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se define aquí
anteriormente, tal sustituyente opcional puede estar presente en un
grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de los sustituyentes definidos
aquí anteriormente que puedan estar presentes en un grupo arilo,
heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1}. Por
ejemplo, si R^{1} incluye un grupo arilo o heteroarilo que está
sustituido con un grupo alquilo (C1-8), el grupo
alquilo (C1-8) puede estar opcionalmente sustituido
en un grupo CH_{2} o CH_{3} en él mediante uno de los
sustituyentes anteriormente definidos aquí para el mismo. Por
ejemplo, si R^{1} incluye un grupo heteroarilo que está
sustituido, por ejemplo, con un grupo alquil
(C1-6)-aminoalquilo
(C1-6), el grupo CH_{3} terminal del grupo alquil
(C1-6)-amino puede estar sustituido
adicionalmente con, por ejemplo, un grupo alquil
(C1-6)-sulfonilo o con un grupo
alcanoilo (C2-6). Por ejemplo, el grupo R^{1}
puede ser un grupo heteroarilo, tal como un grupo tienilo que está
sustituido con un grupo
N-(2-metilsulfoniletil)aminometilo, de
forma que R^{1} es, por ejemplo, un grupo
5-[N-(2-metilsulfoniletil)aminometil]-tien-2-ilo.
Además, por ejemplo, si R^{1} incluye un grupo heterociclilo, tal
como un grupo piperidinilo o piperazinilo que está sustituido en un
átomo de nitrógeno del mismo con, por ejemplo, un grupo alcanoilo
(C2-6), el grupo CH_{3} terminal del grupo
alcanoilo (C2-6) puede estar sustituido además con,
por ejemplo, un grupo di-[alquil (C1-6)]amino. Por
ejemplo, el grupo
R^{1} puede ser un grupo N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilo.
R^{1} puede ser un grupo N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico
o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I
que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino
o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal
como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina
o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la
Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
la que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m,
R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos
aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (o) en lo sucesivo:
(a) Z es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NH;
(b) Z es O;
(c) Z es NH;
(d) m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede
ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8),
alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)oxi, alquinil
(C2-6)oxi, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, alquenoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)amino, alquinoil
(C3-6)amino y N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)amino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{4}),
CON(R^{4}), N(R^{4})CO y
OC(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o
alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo,
aril-alquilo (C1-6),
cicloalquil-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O,
N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6), o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser asimismo alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o
HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente
en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente
seleccionado de carbamoilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)-aminoalquilo(C1-6)
y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es CO o N(R^{6})CO, en el que R^{6} es
hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2} es
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
\global\parskip0.950000\baselineskip
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos halógeno, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, oxo, alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcanoil
(C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino y N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{6}),
CON(R^{7}), N(R^{7})CO y
C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o
alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)sulfonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6)
y alquilen (C1-3)dioxi, o tiene opcionalmente
1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)aminoalquilo (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]aminoalquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)-aminoalquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)carbonilamino-alquilo
(C1-6), y de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4}
es heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
alquilo (C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(e) m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede
ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo,
propilo, butilo, vinilo, alilo,
but-3-enilo,
pent-4-enilo,
hex-5-enilo, etinilo,
2-propinilo,
but-3-inilo,
pent-4-inilo,
hex-5-inilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, aliloxi,
but-3-eniloxi,
pent-4-eniloxi,
hex-5-eniloxi, etiniloxi,
2-propiniloxi,
but-3-iniloxi,
pent-4-iniloxi,
hex-5-iniloxi, metilamino,
etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido,
propionamido, acrilamido y propiolamido, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{1}
es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo,
1-imidazolilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
2-, 3- o 4-piridilo,
2-imidazol-1-iletilo,
3-imidazol-1-ilpropilo,
2-(1,2,3-triazolil)etilo,
3-(1,2,3-triazolil)propilo,
2-(1,2,4-triazolil)etilo,
3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o
4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o
4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o
4-piridil)propilo,
tetrahidrofuran-3-ilo, 3- o
4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo, morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo, 1-, 3- o
4-homopiperidinilo,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo,
piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o
4-homopiperidinilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolino-propilo,
4-morfolinobutilo,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidino-propilo,
4-piperidinobutilo,
2-piperidin-3-iletilo,
3-piperidin-3-ilpropilo,
2-piperidin-4-iletilo,
3-piperidin-4-ilpropilo,
2-homopiperidin-1-iletilo,
3-homopiperidin-1-ilpropilo,
2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il)etilo,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propilo,
4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo,
4-piperazin-1-ilbutilo,
2-homopiperazin-1-iletilo
o
3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH,
N(Me), CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o
HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente
en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente
seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo,
N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo,
N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
4-aminobutilo, metilaminometilo,
2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo o
4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la
fórmula:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es
piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino, piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
4-morfolinobutilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
4-piperidinobutilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo
o
4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro,
o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, oxo, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y
N-metilacetamido, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{3}
es piridilo, piridilmetilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino, piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, alilo,
2-propinilo, metoxi, metilsulfonilo,
N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetilo,
propionilo, isobutirilo, metilendioxi, etilidendioxi e
isopropilidendioxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente
seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y NH y R^{8} es
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, metilaminometilo,
2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-etilaminoetilo,
3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo,
metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o
terc-butoxicarbonilaminometilo, y de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, NH y CO, y Q^{4} es
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
metilo y
metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(f) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en
la posición 5, 6 o 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden
ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o
en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi,
amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi,
but-3-eniloxi,
pent-4-eniloxi,
hex-5-eniloxi,
but-3-iniloxi,
pent-4-iniloxi,
hex-5-iniloxi, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
ciclopropilmetoxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
3-imidazol-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi,
pirid-2-ilmetoxi,
pirid-3-ilmetoxi,
pirid-4-ilmetoxi,
2-pirid-2-iletoxi,
2-pirid-3-iletoxi,
2-pirid-4-iletoxi,
3-pirid-2-ilpropoxi,
3-pirid-3-ilpropoxi,
3-pirid-4-ilpropoxi,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
2-pirrolidin-1-iletilamino,
3-pirrolidin-1-ilpropil-amino,
4-pirrolidin-1-ilbutilamino,
pirrolidin-3-ilamino,
pirrolidin-2-ilmetilamino,
2-pirrolidin-2-iletilamino,
3-pirrolidin-2-ilpropilamino,
2-morfolinoetilamino,
3-morfolinopropilamino,
4-morfolinobutilamino,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino,
2-piperidinoetilamino,
3-piperidinopropilamino,
4-piperidinobutilamino,
piperidin-3-ilamino,
piperidin-4-ilamino,
piperidin-3-ilmetilamino,
2-piperidin-3-iletilamino,
piperidin-4-ilmetilamino,
2-piperidin-4-iletilamino,
2-homopiperidin-1-iletilamino,
3-homopiperidin-1-ilpropilamino,
2-piperazin-1-iletilamino,
3-piperazin-1-ilpropilamino,
4-piperazin-1-ilbutilamino,
2-homopiperazin-1-iletilamino
o
3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH,
N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo,
el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de
N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo y
4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es
imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo,
3-imidazolilpropilo, piridilmetilo,
2-piridiletilo, 3-piridilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
4-morfolinobutilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
4-piperidinobutilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo
o
4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro,
o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y
N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo,
triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en
R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1} está opcionalmente sustituido en N con alilo,
2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo,
propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
cianometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilamino-etilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidino-propilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
teniendo opcionalmente cada uno de estos últimos 8 sustituyentes 1
ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(g) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en
la posición 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y cada
R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, acetamido,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(h) m es 1, y el grupo R^{1} está situado en
la posición 5, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y cada
R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, acetamido,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(i) m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y el
grupo R^{1} en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi,
etoxi y propoxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona
de metoxi, etoxi, propoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidino-butoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(j) m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el
grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi,
4-piperidinil-oxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7
se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-il-propoxi,
\newpage
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(k) n es 0;
(l) n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden
ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y/o 6
del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8) y alcoxi
(C1-6);
(m) n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden
ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y/o 6
del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y
etoxi;
(n) n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en las posiciones 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
especialmente en la posición 5, y se selecciona de fluoro, cloro,
bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y
etoxi; y
(o) n es 1, y el grupo R^{3} está situado en
la posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos nuevos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la
Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que,
excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m, R^{1},
n y R^{3} tiene cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, con la condición de que:
- (A)
- los sustituyentes R^{1} sólo puedan estar situados en las posiciones 5, 6 y/o 7 en el anillo de quinazolina, es decir, las posiciones 2 y 8 permanezcan sin sustituir; o
- (B)
- los sustituyentes R^{1} sólo puedan estar situados en las posiciones 6 y/o 7 en el anillo de quinazolina, es decir, las posiciones 2, 5 y 8 permanezcan sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particular de la invención es un
derivado de quinazolina de la fórmula I,
en la que:
Z es O o NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en
las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi,
amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi,
but-3-eniloxi,
pent-4-eniloxi,
hex-5-eniloxi,
but-3-iniloxi,
pent-4-iniloxi,
hex-5-iniloxi, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
ciclopropilmetoxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
3-imidazol-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi,
pirid-2-ilmetoxi,
pirid-3-ilmetoxi,
pirid-4-ilmetoxi,
2-pirid-2-iletoxi,
2-pirid-3-iletoxi,
2-pirid-4-iletoxi,
3-pirid-2-ilpropoxi,
3-pirid-3-ilpropoxi,
3-pirid-4-ilpropoxi,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
2-pirrolidin-1-iletilamino,
3-pirrolidin-1-ilpropilamino,
4-pirrolidin-1-ilbutilamino,
pirrolidin-3-ilamino,
pirrolidin-2-ilmetilamino,
2-pirrolidin-2-iletilamino,
3-pirrolidin-2-ilpropilamino,
2-morfolinoetilamino,
3-morfolinopropilamino,
4-morfolinobutilamino,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino,
2-piperidinoetilamino,
3-piperidinopropilamino,
4-piperidinobutilamino,
piperidin-3-ilamino,
piperidin-4-ilamino,
piperidin-3-ilmetilamino,
2-piperidin-3-iletilamino,
piperidin-4-ilmetilamino,
2-piperidin-4-iletilamino,
2-homopiperidin-1-iletilamino,
3-homopiperidin-1-ilpropilamino,
2-piperazin-1-iletilamino,
3-piperazin-1-ilpropilamino,
4-piperazin-1-ilbutilamino,
2-homopiperazin-1-iletilamino
o
3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH,
N(Me), CH=CH y C=C,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo,
el sustitiyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo y
4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es
imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo,
3-imidazolilpropilo, piridilmetilo,
2-piridiletilo, 3-piridilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
4-morfolinobutilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidino-propilo,
4-piperidinobutilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo
o
4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro,
o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y
N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo,
triazolilo, piridilo o heterociclilo, dentro de un sustituyente en
R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
cianometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo,
2-metil-aminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidino-propilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
teniendo estos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y 7, y el
grupo R^{1} en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi,
etoxi y propoxi, y el grupo R^{1} en la posición 7 se selecciona
de metoxi, etoxi, propoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidino-butoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en
la posición 7 y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-4-il)-propoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)etoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi,
4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi,
4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi,
2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi,
2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi,
4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
3-piridilmetoxi y
2-cianopirid-4-ilmetoxi;
y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y
ciano;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en
la posición 7, y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el
grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7
se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolino-propoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5, y se selecciona de etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
tetrahidrotien-3-iloxi,
1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi,
tetrahidrotiopiran-4-iloxi,
1,1-dioxotetrahidro-tiopiran-4-iloxi,
N-metilazetidin-3-iloxi,
N-etil-azetidin-3-iloxi,
N-isopropilazetidin-3-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-3-iloxi,
4-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
N-alilpiperidin-4-iloxi,
N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi,
N-acetilpiperidin-4-iloxi,
N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi,
N-(2-metoxietil)piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes
enumerados inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7, y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-4-il)-propoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)etoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)-etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi,
4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-ilo)etoxi,
3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi,
4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi,
2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi,
2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi,
4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
3-piridilmetoxi y
2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5, y se selecciona de propoxi, isopropoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-3-iloxi,
4-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
N-alil-piperidin-4-iloxi,
N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi,
N-acetilpiperidin-4-iloxi,
N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes
enumerados inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7, y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidino-etoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi,
2-piperidin-4-il-etoxi,
2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alil-piperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi,
2-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]propoxi,
2-(4-cianometilpiperazin-1-il)-etoxi,
3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi,
2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi,
4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
3-piridilmetoxi y
2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5, y se selecciona de propoxi, isopropoxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
4-piperidiniloxi y
N-metilpiperidin-4-iloxi,
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona del grupo de sustituyentes
enumerado inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7, y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxo-tetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidino-etoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y
ciano;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
\global\parskip0.900000\baselineskip
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi
y
2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5, y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
2-morfolinoetoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi
y
2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NPI;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7, y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
2-morfolino-etoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi
y
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi;
y
\global\parskip1.000000\baselineskip
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la
que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7, y se selecciona de
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]etoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi
y
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención son, por
ejemplo, los derivados de quinazolina de la Fórmula I que se
describen en el Ejemplo 3, y en el Ejemplo 6(1) a
6(7), más adelante.
Un compuesto particular de la invención es, por
ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado
de:
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi}-quina-
zolina, y
zolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula
I, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqui-
nazolina,
nazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-
quinazolina,
quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula
I, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirrid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pipeiridinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,
y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido aplicable para la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una
característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las
siguientes variantes representativas del procedimiento en las que,
excepto que se establezca de otro modo, m, R^{1}, Z, n y R^{3}
tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente.
Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante
procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales
materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes
variantes representativas del procedimiento, y dentro de los
Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos
análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal del
químico orgánico.
(a) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}), hacer
reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
en la que L es un grupo
desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
III
en la que Z es O, S o
N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después
cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales.
La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de un ácido adecuado, o en presencia
de una base adecuada. Un ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido
inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de
hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de tipo amina
orgánica, tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un amiduro de metal alcalino,
por ejemplo hexametildisilazano sódico, o, por ejemplo, un hidruro
de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo,
un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi,
metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. La reacción
se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como
metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente
halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, un éter, tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático, tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar, tal como
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 0 a 120ºC.
Típicamente, la quinazolina de la Fórmula II se
puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula III, en
presencia de un disolvente aprótico, tal como
N,N-dimetilformamida, convenientemente en presencia de una
base, por ejemplo carbonato de potasio o hexametildisilazano de
sodio, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a
150ºC, preferiblemente en el intervalo de, por ejemplo, 0 a
70ºC.
El derivado de quinazolina de la Fórmula I se
puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base
libre, o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con
el ácido de la fórmula H-L, en la que L tiene el
significado definido aquí anteriormente. Cuando se desea obtener la
base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base
adecuada, por ejemplo una base de tipo amina orgánica, tal como,
por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio.
Los grupos protectores se pueden escoger en
general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico experto como apropiados para la protección
del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos
convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante
cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o
conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación
del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para que
efectúen la eliminación del grupo protector con la perturbación
mínima de los grupos en cualesquier otra parte de la molécula.
Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos
protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior",
como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al
que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de
carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando
más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la
eliminación de grupos protectores, estos serán similarmente no
exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de
desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto,
dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos
de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo
isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos
tri(alquilo inferior)silil-alquilo
inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo
(C2-6) (por ejemplo alilo). Los métodos
particularmente apropiados para la eliminación de grupos
protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la escisión mediante
ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo),
grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo
inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por
ejemplo bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo);
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por
ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo);
alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno, y bencilideno
sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de
grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente
para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo;
la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente
para grupos tales como
2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se le emplaza al lector a que repase Advanced
Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicada por John
Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de
reacción y reactivos, y Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Edición, de T. Green et al., también publicada por John Wiley
& Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida quinazolínicos de la
Fórmula II se pueden obtener mediante procedimientos convencionales
tales como los descritos en la Solicitudes de Patentes
Internacionales WO 01/94341 y WO 02/16352. Por ejemplo, una
1,4-dihidroquinolin-4-ona
de Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m y R^{1} tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, se puede
hacer reaccionar con un agente halogenante, tal como cloruro de
tionilo, cloruro de fosforilo, o una mezcla de tetracloruro de
carbono y trifenilfosfina, con lo que después cualquier grupo
protector que esté presente se elimina por medios
convencionales.
La 4-cloroquinazolina así
obtenida se puede convertir, si se requiere, en una
4-pentafluorofenoxiquinazolina haciéndola
reaccionar con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada,
tal como carbonato de potasio, y en presencia de un disolvente
adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Los materiales de partida de
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
(Fórmula III, por ejemplo cuando Z es NH) se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales según se ilustra en los
Ejemplos. Los materiales de partida de 4-hidroxi- y
4-mercapto-2,3-metilendioxipiridina
correspondientes (Fórmula III, cuando Z es O o S, respectivamente)
se pueden obtener mediante procedimientos convencionales.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la
Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroaril-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en
presencia de un agente deshidratante adecuado, una quinazolina de la
Fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, Z, n y
R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier
grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por
ejemplo, un reactivo de carbodiimida, tal como
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
o una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de
dietilo o de di-terc-butilo, y una fosfina, tal como
trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o
próxima a ella.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de,
por ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura
ambiente o próxima a ella.
(c) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o alcoxi (C1-6) sustituido, o
un grupo alquil (C1-6)-amino o
alquil (C1-6)-amino sustituido,
hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada
como se define aquí anteriormente, un derivado de quinazolina de la
Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo desplazable
como se define aquí anteriormente, y Z, n y R^{3} tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente,
excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario,
con un alcohol o amina, según sea apropiado, con lo que después
cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a la temperatura de 50ºC o próxima a
ella.
(d) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con amino (tal como
2-(4-metilpieprazin-1-il)etoxi
o 3-dimetilaminopropoxi), hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto
heterociclilo que contiene nitrógeno, o con una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
180ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 hasta 120ºC.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) disustituido con amino y con hidroxi (tal
como
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi
o
3-[N-alil-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi),
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo
R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido
con epoxi, con un compuesto heterociclilo o con una amina
apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a
ella.
(f) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, oxidar un
compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo S.
Los reactivos de oxidación convencionales y las
condiciones de reacción para tal oxidación parcial o completa del
átomo de azufre son bien conocidos por el químico orgánico.
(g) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo
heterocíclico N-acilado, acilar, convenientemente en
presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1}
contiene un grupo heterocíclico que tiene un grupo NH no
sustituido.
\newpage
Los agentes acilantes adecuados son bien
conocidos para la persona experta en la técnica, y sus ejemplos se
ilustran en los Ejemplos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I,
en la que un grupo R^{1} contiene un grupo piperidinilo o
piperazinilo que tiene un grupo NH no sustituido, se puede hacer
reaccionar en condiciones convencionales con un ácido carboxílico
opcionalmente sustituido, o un derivado reactivo del mismo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido
carboxílico opcionalmente sustituido es, por ejemplo, un haluro de
un ácido carboxílico; una amida de un ácido carboxílico; un
anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado haciendo
reaccionar el ácido carboxílico con un cloroformiato, tal como
cloroformiato de isobutilo; el producto de la reacción del ácido
carboxílico con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida
o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
el producto de la reacción del ácido carboxílico con una mezcla de
un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de dietilo o de
di-terc-butilo, y una fosfina, tal como trifenilfosfina; o el
producto de la reacción del ácido carboxílico con una sal de
uronio, tal como hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
Por ejemplo, un ácido carboxílico sustituido con amino adecuado es
N,N-dimetilglicina, y un derivado reactivo adecuado del mismo
es cloruro de 2-dimetilaminoacetilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado, como se
define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10
hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a
ella.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo,
haciendo reaccionar dicho derivado de quinazolina con un ácido
adecuado, usando un procedimiento convencional.
Muchos de los intermedios definidos aquí son
nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la
invención. Por ejemplo, muchos compuestos de la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es O, S, o
N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, son compuestos nuevos.
Por ejemplo, aunque los materiales de partida de
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
(Fórmula III, por ejemplo cuando Z es NH) se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales según se ilustran en los
Ejemplos, el compuesto tal como
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
es un compusto nuevo que se proporciona como una característica
adicional de la
invención.
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir
los efectos de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de tirosina quinasa de c-Src, como
inhibidores in vitro de la proliferación de fibroblastocitos
transfectados con c-Src, como inhibidores in
vitro de la migración de células tumorales A549 de pulmón
humano, y como inhibidores in vivo del crecimiento en
ratones atímicos de xenotransplantes de tejido A549, y para la
inhibición in vitro del canal de potasio codificado por
hERG.
La capacidad de los compuestos de ensayo para
inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene
tirosina, mediante la enzima quinasa de c-Src, se
determinó usando un ensayo convencional de Elisa.
Se añadió una disolución de sustrato [100 \mul
de una disolución de 20 \mug/ml del poliaminoácido
Poly(Glu, Tyr) 4:1 (número de catálogo de Sigma P0275) en
disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2
mg/ml de azida sódica] a cada pocillo de un número de inmunoplacas
de 96 pocillos Nunc (Número de Catálogo 439454), y las placas se
cerraron herméticamente y se almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El
exceso de disolución de sustrato se desechó, y se transfirieron
partes alícuotas de seroalbúmina bovina (BSA; 150 \mul de una
disolución al 5% en PBS) en cada pocillo de ensayo revestido con
sustrato, y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente para
bloquear la unión no específica. Los pocillos de las placas de
ensayo se lavaron por turnos con PBS que contiene 0,05% v/v de
Tween 20 (PBST) y con tampón Hepes pH 7,4 (50 mM, 300
\mul/pocillo) antes de secar por transferencia.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en
dimetilsulfóxido, y se diluyó con agua destilada para dar una serie
de diluciones (de 100 \muM hasta 0,001 \muM). Se transfirieron
porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a
pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control
"totales" contenían DMSO diluido, en lugar de compuesto. Se
añadieron a todos los pocillos de ensayo partes alícuotas (25
\mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que
contiene adenosin-5'-trifosfato
(ATP; 40 \muM), excepto a los pocillos del control
"blancos", que contenían cloruro de magnesio sin ATP.
La quinasa c-Src humana activa
(enzima recombinante expresada en células Sf9 de insecto; obtenida
de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) se
diluyó inmediatamente antes del uso por un factor de 1:10.000 con un
diluyente de enzimas que comprendía 100 mM de tampón Hepes pH 7,4,
0,2 mM de ortovanadato de sodio, 2 mM de ditiotreitol y 0,02% de
BSA. Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo
alícuotas (50 \mul) de enzima recientemente diluida, y las placas
se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se descartó
el líquido sobrenadante en cada pocillo, y los pocillos se lavaron
dos veces con PBST. Se diluyó anticuerpo
anti-fosfotirosina de IgG de ratón (producto de
Upstate Biotechnology Inc. 05-321; 100 \mul) por
un factor de 1:6000 con PBST que contiene 0,5% w/v de BSA, y se
añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y cada
pocillo se lavó con PBST (x 4). Se diluyó anticuerpo
anti-Ig de ratón de oveja enlazado a peroxidasa de
rábano picante (HRP) (número de catálogo de Amersham NXA 931; 100
\mul) por un factor de 1:500 con PBST que contiene 0,5% w/v de
BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1
hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y
los pocillos se lavaron con PBST (x 4).
Se disolvió una cápsula de PCSB (número de
catálogo de Sigma P4922) en agua destilada (100 ml), para
proporcionar un tampón de fosfato-citrato de pH 5
(50 mM) que contiene perborato de sodio al 0,03%. Una parte alícuota
(50 ml) de este tampón se mezcló con un comprimido de 50 mg de
2,2'-azinobis(ácido
3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)
(ABTS; número de catálogo de Boehringer 1204 521). Las partes
alícuotas (100 \mul) de la disolución resultante se añadieron a
cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 hasta 60 minutos a
temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de
los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un
espectrofotómetro lector de placas, fue aproximadamente 1,0. Los
valores del control del "blanco" (sin ATP) y del "total"
(sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución
del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la
actividad enzimática.
Este ensayo determinó la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de
fibroblastos 3T3 de ratón del National Institute of Health (NIH)
que se habían transfectado de forma estable con un mutante activante
(Y530F) de c-Src humana.
Usando un procedimiento similar al descrito por
Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73, las
células 3T3 de NIH se transfectaron con un mutante activante
(Y530F) de c-Src humana. Las células
c-Src 3T3 resultantes se sembraron típicamente a
1,5 x 10^{4} células por pocillo, en placas de ensayo
transparentes de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido
(Costar), conteniendo cada una un medio de ensayo que contiene medio
de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero
fetal de ternero (FCS), 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de
penicilina y 0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa al
0,9% de cloruro sódico. Las placas se incubaron toda la noche a
37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de
aire).
Los compuestos del ensayo se solubilizaron en
DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron partes
alícuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito
anteriormente, y se añadieron a los pocillos apropiados. Se
realizaron diluciones en serie para dar un intervalo de
concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos de
control a los que no se añadió compuesto de ensayo. Las placas se
incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5%
de CO_{2}:95% de aire).
Se diluyó al reactivo marcador BrdU (número de
catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de 1:100 en
medio DMEM que contiene 0,5% de FCS, y se añadieron partes alícuotas
(20 \mul) a cada pocillo, para dar una concentración final de 10
\muM. Las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se
decantó. Se añadió a cada pocillo una disolución desnaturalizante
(disolución FixDenat, número de catálogo de Boehringer Mannheim 647
229; 50 \mul), y las placas se colocaron en un agitador de placas,
a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se
decantó, y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo).
Se diluyó disolución anti-peroxidasa de BrdU
(número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de
1:100 en PBS que contiene 1% de BSA y 0,025% de leche desnatada
seca (Marvel (marca registrada), Premier Beverages, Stafford, GB),
y se añadió a cada pocillo una parte alícuota (100 \mul) de la
disolución resultante. Las placas se colocaron en un agitador de
placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se
lavaron con PBS (x5), para asegurar la eliminación del conjugado de
anticuerpo no unido. Las placas se secaron por transferencia, y se
añadió a cada pocillo disolución de sustrato de tetrametilbencidina
(número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 100 \mul).
Las placas se agitaron suavemente en un agitador de placas mientras
el color se desarrollaba durante un período de 10 a 20 minutos. La
absorbancia de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el
grado de inhibición de la proliferación celular a un intervalo de
concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se derivó un valor de
IC_{50} antiproliferativo.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la migración de estirpes celulares
de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular tumoral A549
humana.
Se calentó medio RPMI (Sigma), que contiene 10%
de FCS, 1% de L-glutamina y 0,3% de agarosa (número
de catálogo de Difco 0142-01) hasta 37ºC en un baño
de agua. Una disolución madre de agar acuoso al 2% se sometió a
autoclave, y se almacenó a 42ºC. Se añadió una parte alícuota (1,5
ml) de la disolución de agar al medio RPMI (10 ml) inmediatamente
antes de su uso. Se suspendieron células A549 (número de acceso ATCC
CCL185) a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio,
y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.
Se transfirió mediante una pipeta una gotita (2
\mul) de la mezcla de célula/agarosa al centro de cada pocillo de
un número de placas de microtitulación de fondo plano, de 96
pocillos, no tratadas con cultivo de tejidos (número de catálogo de
Bibby Sterilin 642000). Las placas se colocaron brevemente en hielo
para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa.
Se transfirieron a cada pocillo partes alícuotas (90 \mul) de
medio que se había enfriado hasta 4ºC, teniendo cuidado de no
perturbar las microgotitas. Se diluyeron compuestos de ensayo a
partir de una disolución madre 10 mM en DMSO usando medio RPMI como
se describe anteriormente. Las partes alícuotas (10 \mul) de los
compuestos de ensayo diluidos se transfirieron a los pocillos,
teniendo cuidado nuevamente de no perturbar las microgotitas. Las
placas se incubaron a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de
CO_{2}:95% de aire) durante alrededor de 48 horas.
La migración se determinó visualmente, y se
midió la distancia de la migración hasta el borde de la gotita de
agar. Se derivó una IC_{50} inhibidora de la migración
representando gráficamente la medida media de la migración frente a
la concentración del compuesto de ensayo.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 que se hace
crecer como un tumor en ratones atímicos (raza nu/nu Alderley Park).
Se inyectaron subcutáneamente un total de alrededor de 5 x 10^{6}
células A549 en matrigel (número de catálogo de Beckton Dickinson
40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo, y se dejaron
crecer los tumores resultantes durante alrededor de 14 días. El
tamaño del tumor se midió dos veces a la semana usando calibradores,
y se calculó el volumen teórico. Los animales se seleccionaron para
proporcionar grupos de control y de tratamiento, de aproximadamente
un volumen medio igual de tumores. Los compuestos de ensayo se
prepararon como una suspensión molida por bolas en un vehículo de
polisorbato al 1%, y se dosificaron oralmente una vez al día durante
un período de alrededor de 28 días. Se determinó el efecto sobre el
crecimiento del tumor.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la corriente de cola que fluye a
través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado
con el éter a-go-gó (hERG).
Se hicieron crecer células de riñón embriónico
humano (HEK), que expresan el canal codificado por hERG, en Medio
Esencial Mínimo de Eagle (EMEM; número de catálogo de
Sigma-Aldrich M2279), complementado con suero de
ternero fetal al 10% (Labtech International; número de producto
4-101-500), suplemento libre de
suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0,4
mg/ml de Geneticina G418 (número de catálogo G7034 de
Sigma-Aldrich). Uno o dos días antes de cada
experimento, las células se despegaron de los matraces del cultivo
de tejido con Accutase (TCS Biologicals), usando métodos de cultivo
de tejido estándares. Después se pusieron sobre cubreobjetos de
vidrio que descansan en pocillos de una placa de 12 pocillos, y se
cubieron con 2 ml del medio de crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un
cubreobjetos de vidrio, que contiene las células, en el fondo de
una cámara Perspex que contiene una disolución de baño (véase más
abajo) a temperatura ambiente (\sim 20ºC). Esta cámara se fijó a
la altura de un microscopio de contraste de fase, invertido.
Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, la
disolución del baño en la cámara se perfusionó desde un depósito
alimentado por gravedad, durante 2 minutos, a una velocidad de
\sim 2 ml/minuto. Después de este tiempo, se detuvo la
perfusión.
Se rellenó una pipeta de pinzamiento zonal,
hecha de tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus),
que usa un retractor de micropipeta P-97 (Sutter
Instrument Co.), con disolución para pipeta (véase más abajo). La
pipeta se conectó a la etapa de toma de señal del amplificador del
pinzamiento zonal (patch clamp) (Axopatch 200B, Axon
Instruments), vía un alambre de plata/cloruro de plata. La tierra de
la etapa de toma de señal se conectó al electrodo de tierra. Éste
consistió en un alambre de plata/cloruro de plata embebido en agar
al 3% completado con cloruro sódico al 0,85%.
La célula se registró en la configuración de
célula completa de la técnica de pinzamiento zonal. Tras la etapa
de "adaptación", que se realizó a un potencial de mantenimiento
de -80 mV (ajustado por el amplificador), y tras el ajuste
apropiado de los controles de la resistencia en serie y de la
capacitancia, se usó un programa de ordenador para
electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para establecer
un potencial de mantenimiento (-80 mV), y para suministrar un
protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos, y
consistió en una etapa de 1s hasta +40 mV, seguido de una etapa de
1s hasta -50 mV. La respuesta de la corriente a cada protocolo de
voltaje impuesto se filtró a baja pasada por el amplificador a 1
kHz. La señal filtrada se adquirió entonces, en línea,
digitalizando esta señal analógica procedente del amplificador con
un convertidor de analógica a digital. La señal digitalizada se
capturó entonces en un ordenador que funciona con el programa
Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de
mantenimiento y la etapa hasta +40 mV, la corriente se muestreó a 1
kHz. La velocidad de toma de muestras se ajustó entonces a 5 kHz
para el resto del protocolo del voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la
disolución del baño y de la pipeta se tabulan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amplitud de la corriente de cola del canal de
potasio codificado por hERG, tras la etapa desde +40 mV hasta -50
mV, se registró en línea mediante el programa de ordenador
Clampex (Axon Instruments). Tras la estabilización de la
amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la célula la
disolución del baño que contiene el vehículo para la sustancia de
ensayo. Teniendo en cuenta que la aplicación del vehículo no tuvo
ningún efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de
cola, se construyó entonces una curva de efecto frente a
concentración acumulativa, para el compuesto del ensayo.
El efecto de cada concentración de compuesto de
ensayo se cuantificó expresando la amplitud de la corriente de cola
en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como
porcentaje de aquél en presencia de vehículo. La potencia del
compuesto de ensayo (IC_{50}) se determinó ajustando los valores
del porcentaje de inhibición, que conforman la curva de
concentración frente a efecto, a una ecuación de Hill de cuatro
parámetros, usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el
nivel de inhibición observado a la concentración de ensayo más
elevada no superó el 50%, no se produjó un valor de potencia, y se
dio un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración.
Los ensayos con la isoenzima del citocromo P450
se pueden realizar por medios convencionales.
\newpage
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como es
de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la
Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d)
anteriores:
- Ensayo (a):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
- Ensayo (b):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-20 \muM
- Ensayo (c):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,01-25 \muM
- Ensayo (d):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
\vskip1.000000\baselineskip
En general, muchos de los compuestos
particulares de la Fórmula I, proporcionados en lo sucesivo como
Ejemplos, poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis
en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
- Ensayo (a):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
- Ensayo (b):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-1 \muM
- Ensayo (c):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,1-1 \muM
- Ensayo (d):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para compuestos
ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de
esperar efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define aquí anteriormente, se administra a los intervalos de
dosificación definidos en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación
(por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para
administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril
acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o
intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de
agente activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo
de 1 hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y
conveniente de excipientes, que puede variar desde alrededor de 5
hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición
total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente
según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y
sexo del animal o paciente, y según la vía de administración, de
acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma
que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1
mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en
dosis divididas. En general, cuando se emplee una vía parenteral, se
administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para
administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración por inhalación,
se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta
25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la
administración oral, particularmente en forma de comprimido.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán
alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta
invención.
\newpage
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
Como se ha señalado anteriormente, se sabe que
el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora
c-Src es regular la movilidad celular que se
requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a
través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo,
invasión de otros tejidos e inicio de crecimiento metastásico
tumoral. Se ha encontrado que los derivados quinazolínicos de la
presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se
cree que se obtiene mediante la inhibición de una o más de las
proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas
de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
a la capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
En consecuencia, los derivados quinazolínicos de
la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en
particular como inhibidores selectivos de la movilidad, diseminación
y capacidad de invasión de células cancerígenas de mamíferos, lo
que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico.
Particularmente, los derivados quinazolínicos de la presente
invención son valiosos como agentes anti-invasivos
en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la
presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de
aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de
las múltiples tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas
de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
migratoria de células tumorales metastatizantes. Además, es de
esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en
la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados
sólo o en parte por la inhibición de la enzima
c-Src, es decir, los compuestos se pueden
usar para producir un efecto inhibidor de la enzima
c-Src en un animal de sangre caliente que necesite
de tal tratamiento. Específicamente, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
aquí anteriormente, para uso como agente
anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la
enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para uso como un agente
anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la
enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un
efecto anti-invasivo, mediante la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos, en un animal
de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este
aspecto de la descripción, se proporciona un método para la
prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite
de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
Según una característica adicional de este
aspecto de la descripción, se proporciona un método para la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la capacidad invasora y
migratoria de células tumorales metastatizantes, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
provisión de un efecto inhibidor de c-Src
quinasa.
El tratamiento anti-canceroso
definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única,
o puede implicar, además del derivado quinazolínico de la
invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal
quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías
de agentes antitumorales:
- (i)
- otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa);
- (ii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
- (iii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina, y angiostatina);
- (vi)
- agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques praa disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal tratamiento conjunto se puede lograr
mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente, y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aceptado.
\newpage
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente, y
un agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente,
para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son
valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de
c-Src. De este modo, son útiles como estándares
farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en
la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos, en los que, generalmente:
- (i)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
- (ii)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
- (iii)
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), obtenidas de E. Merck. Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A}' C-18 Dynamax;
- (iv)
- los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (v)
- en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos con iones positivos o datos con iones negativos; los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética protónica se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a un campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a un campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a un campo de 300 MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
- (vi)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, mediante HPLC, infrarrojo (IR) y/o mediante análisis de RMN;
- (vii)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62 o un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
- (viii)
- cuando ciertos compuestos se obtuvieron como una sal de adición de ácidos, por ejemplo una sal de monohidrocloruro, o una sal de dihidrocloruro, la estequiometría de la sal se basó en el número y naturaleza de los grupos básicos en el compuesto; la extequiometría exacta de la sal generalmente no se determinó, por ejemplo, mediante datos de análisis elemental;
- (ix)
- cuando se describe el sustituyente sobre el grupo amino en la posición 4 del anillo quinazolínico, en los Ejemplos a continuación, se ha usado la siguiente nomenclatura química: "2,3-metilendioxipirid-4-ilo", mientras que, en las partes de la descripción y de las reivindicaciones de la memoria descriptiva de la patente, ese grupo se describe a menudo como un "grupo 2,3-metilendioxipiridin-4-ilo"; para evitar cualquier duda, se entiende que cada uno de esos términos se refiere a un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (x)
- se usaron las siguientes abreviaturas:
Se añadió hexametildisilazano de sodio
(disolución 1 M en THF; 0,734 ml) a una disolución de
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
(0,12 g) en DMF (4 ml), que se había enfriado hasta 0ºC, y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una porción (0,1 g)
de
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina,
y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se
repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con agua y con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y acetato de etilo, seguido de mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno y acetonitrilo. De este modo, se
obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (0,11 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m,
2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s,
1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 423 y 425.
La
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió bromoclorometano (20 ml) a una mezcla
de
5-cloro-2,3-dihidroxipiridina
(30 g), carbonato de cesio (100 g) y DMF (300 ml), y la mezcla se
agitó y se calentó hasta 90ºC durante 3,5 horas. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente cloruro de metileno. De este modo
se obtuvo
5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
como un sólido blanco (4,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
6,25 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
Una mezcla de diisopropilamina (8,2 ml) y THF
(100 ml) se enfrió hasta -70ºC, y se añadió, gota a gota,
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 24
ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante otros 20 minutos. Se añadió
una disolución de
5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
(4,2 g) en THF (40 ml) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción
se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se burbujeó dióxido de carbono
gaseoso seco en la mezcla de reacción, durante 30 minutos. La
mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Se añadió agua (20 ml), y el disolvente orgánico se
evaporó. El residuo se acidificó hasta pH 2 mediante adición de
disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se
aisló y se lavó a su vez con agua y éter dietílico, y se secó a
vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo ácido
5-cloro-2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico
(3,6 g); Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 103, 120,
121, 138, 140, 158, 163.
Una mezcla del material así obtenido, azida
difenilfosforílica (3,6 ml), terc-butanol anhidro (13,5 ml),
trietilamina (4,2 ml) y 1,4-dioxano (63 ml) se
agitó y se calentó hasta 100ºC durante 3 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de
metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato
de terc-butilo (3,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,45 (s, 9H), 6,2 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 9,2 (s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro
de metileno (35 ml), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
ácido trifluoroacético (15 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3
horas. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y
se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo
se diluyó con agua helada y se neutralizó hasta pH 7 mediante
adición de disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, a la vez
que se mantiene la temperatura de la mezcla a 0ºC. La mezcla
resultante se extrajo con cloruro de metileno, y el extracto se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y éter dietílico. De este
modo se obtuvo
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
(2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,1 (s, 2H), 6,2 (s,
2H), 7,45 (s, 1H); Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6})
100, 112, 125, 136, 138, 157; Espectro de masas: M+H^{+}
173.
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió formiato de amonio (45 g) en porciones
durante 1,25 horas a una mezcla agitada de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 1 de ella;
20 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (3,3 g) y DMF
(530 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos.
El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se
evaporó. De este modo se obtuvo
7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,0
(s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, anhídrido
acético (63 ml) y piridina (7,5 ml) se calentó hasta 100ºC durante
4,5 horas. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en una mezcla
agitada (400 ml) de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló
y se secó a vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo
acetato en la posición 4 de la quinazolina no estaba terminada. La
mezcla, por lo tanto, se hidrolizó adicionalmente con agua (150 ml)
y piridina (unas pocas gotas) a 90ºC durante 15 minutos. La mezcla
resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el sólido se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo
7-acetoxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 3,9 (s,
3H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
Una mezcla de una porción (2 g) del material así
obtenido, cloruro de tionilo (32 ml) y DMF (5 gotas) se agitó y se
calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y el exceso de cloruro de tionilo se evaporó.
Se añadió tolueno al residuo, y se evaporó. El residuo resultante se
diluyó con cloruro de metileno (15 ml), y se añadió una mezcla 10:1
(80 ml) de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido de
amonio. La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente, y se evaporó. Se añadió agua al residuo, y la mezcla se
neutralizó mediante adición de disolución acuosa diluida de ácido
clorhídrico. El precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío a 35ºC durante 16 horas. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,25
(s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (2,3 g) en porciones durante unos pocos
minutos a una mezcla agitada de
4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1,65 g), 3-cloropropanol (0,7 ml), trifenilfosfina
(2,6 g) y cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
concentró hasta un volumen de alrededor de 30 ml mediante
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y
acetato de etilo. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
como un sólido blanco (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,45 (s, 1H),
7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxi-piridina,
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 92%;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 4,05 (s,
3H), 4,1 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
409 y 411.
La
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 1,2-dicloroetano (400
ml) a una mezcla agitada de
7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 2, Nota
[4] del mismo; 85 g), carbonato de potasio (77 g) y DMF (400 ml), y
la mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
filtró. El filtrado se evaporó, y el sólido así obtenido se lavó
con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a 50ºC. El material
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro
de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como un sólido blanco (65,6 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 3,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H),
5,95 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 369 y 371.
Una mezcla del material así obtenido y una
disolución saturada de amoníaco gaseoso en metanol (1,6 l) se agitó
a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se concentró
mediante evaporación hasta alrededor de un cuarto del volumen
original, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con
éter dietílico. De este modo se obtuvo
7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como un sólido blanco (44 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
3,9 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H),
8,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 255 y 257.
Una mezcla de una porción (5 g) del material así
obtenido, cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0,7 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de
tionilo se evaporó, y se añadió tolueno y se evaporó. El sólido
residual se suspendió en una mezcla de hielo y agua, y se basificó
hasta pH 7,5 mediante adición de disolución acuosa 2 N de hidróxido
de sodio, seguido de una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó
con agua y éter dietílico, y se secó sobre pentóxido de fósforo a
vacío. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno y acetonitrilo. De este modo se
obtuvo
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina
(3,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,1 (s,
3H), 4,5 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 273 y 275.
Una mezcla de
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
(0,08 g),
1-prop-2-inilpiperazina
(0,047 g), yoduro de potasio (0,01 g) y DMA (2 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó, y
el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol, y después una mezcla
9:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco
metanólico. La goma resultante se trituró en éter dietílico. De este
modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,066 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m,
2H), 3,2-3,6 (br m, 10H), 3,75 (s, 1H), 3,95 (br s,
2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
511 y 513.
La
1-prop-2-inilpiperazina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió bromuro de propargilo (disolución al
80% en tolueno; 40 ml), gota a gota, durante 10 minutos, a una
mezcla agitada de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (50 g),
carbonato de potasio (74,2 g) y acetonitrilo (2 l), que se había
enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el
filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se
obtuvo
4-prop-2-inilpiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (45,5 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (s, 9H), 2,2 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 3,3
(s, 2H), 3,45 (m, 4H).
Una disolución del material así obtenido en
cloruro de metileno (100 ml) se añadió lentamente a una disolución
de cloruro de hidrógeno gaseoso en 1,4-dioxano (4 M,
450 ml). La reacción fue ligeramente exotérmica, y se formó un
precipitado a medida que se desprendió dióxido de carbono gaseoso.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
resultante se evaporó, y el residuo se suspendió en cloruro de
metileno. Se añadió una disolución de amoníaco gaseoso en metanol
(7M, 110 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. Se obtuvo
un aceite, que cristalizó al reposar. De este modo se obtuvo
1-prop-2-inilpiperazina
(23 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2 (s, 1H), 2,5 (br s,
4H), 2,85 (m, 4H),
3,25 (s, 2H).
3,25 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 37%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,65
(m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,2
(s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,5
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 479 y 481.
La
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,338 g) a una mezcla agitada de
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota
[10] del mismo; 0,25 g), 2-cloroetanol (0,073 ml),
trifenilfosfina (0,385 g) y cloruro de metileno (15 ml), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se concentró hasta un volumen de alrededor de 5 ml mediante
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato
de etilo. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
como un sólido (0,17 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0
(m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4
(t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
8,85 (s, 1H).
8,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 86%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,9 (t, 2H), 4,4
(t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75
(s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 437 y 439.
\newpage
La
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (28,9 g) a una mezcla agitada de
7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota
[8] del mismo; 30 g), isopropanol (7,3 ml), trifenilfosfina (32,95
g) y cloruro de metileno (350 ml), que se había enfriado hasta 0ºC.
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y metanol. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como un sólido (23,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,89
(s, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s,
1H), 5,24 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).
Se añadió formiato de amonio (48,4 g) a una
mezcla agitada de
7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(23,8 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (2,8 g) y DMF
(300 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El
material así obtenido se trituró en agua, cuyo pH se ajustó hasta
pH 7. El sólido así obtenido se recogió por filtración, se lavó con
agua y con éter dietílico, y se secó sobre pentóxido de fósforo a
vacío. De este modo se obtuvo
7-hidroxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como un sólido blanco (15,9 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,3 (d, 6H), 4,57 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,5 (s, 1H),
7,8 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, anhídrido
acético (34 ml) y piridina (0,62 ml) se calentó hasta 70ºC durante
30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, y el exceso de anhídrido acético se evaporó. El sólido
blanco así obtenido se añadió a agua caliente (80ºC, 250 ml), y la
mezcla se agitó vigorosamente y se calentó hasta 80ºC durante 20
minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el
sólido se aisló y se secó sobre pentóxido de fósforo. De este modo
se obtuvo
7-acetoxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(17,86 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,97 (s, 1H), 6,91
(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
Una mezcla de una porción (5,4 g) del material
así obtenido, trifenilfosfina (10,8 g), tetracloruro de carbono (12
ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en una disolución 0,5 M de amoníaco gaseoso en
1,4-dioxano (250 ml), y la mezcla se calentó hasta
70ºC durante 10 minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se
enfrió en un baño de agua helada. Se añadieron cloruro de metileno
y agua, y la capa acuosa se llevó hasta pH 7 mediante adición de
ácido clorhídrico acuoso diluido. La mezcla se filtró. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar
4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina
como una espuma que se usó sin purificación
adicional.
adicional.
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (7,9 g) a una mezcla agitada de la
4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxi-quinazolina
así obtenida, 2-cloroetanol (1,5 ml),
trifenilfosfina (8 g) y cloruro de metileno (200 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
se concentró mediante evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina
(2,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d, 6H), 3,9 (t,
2H), 4,4 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,8 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 3, se hizo reaccionar la
7-haloalcoxiquinazolina apropiada con el compuesto
heterocíclico apropiado, para dar los compuestos descritos en la
Tabla I. Excepto que se establezca de otro modo, cada compuesto
descrito en la Tabla I se obtuvo como una base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Notas
[1] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
y 1-isobutirilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 120ºC durante 3 horas. El producto de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice
C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters
Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como
eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo
(que contiene ácido acético al 1%). El material así obtenido se
disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una resina de
intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4
equivalentes), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró
en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 51%,
que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,55
(m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25
(t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (br s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7
(br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 543 y 545.
La 1-isobutirilpiperazina usada
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de isobutirilo (3,25 ml), gota
a gota, a una mezcla agitada de 1-bencilpiperazina
(5 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (75 ml), que se
enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó
con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 3:2 de cloruro de
metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
1-bencil-4-isobutirilpiperazina
(5,95 g) como un aceite; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1
(d, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3
(m, 5H); Espectro de masas: M+H^{+} 247.
Una mezcla del material así obtenido,
ciclohexeno (70 ml), catalizador de óxido de paladio sobre carbón
(20%; 1,1 g) y etanol (120 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el
disolvente se evaporó para dar
1-isobutirilpiperazina (3,7 g) como un sólido;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,8
(m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
[2] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina. La
mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 3 horas. El
producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna,
en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de
5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de
longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de
agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). El material
así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió una
resina de intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4
equivalentes), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró
en pentano para dar el producto requerido con un rendimiento de 72%,
que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 2,95
(q, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (br s, 1H),
7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 555 y 557; Análisis elemental:
encontrado C, 51,8; H, 5,0; N, 14,8;
C_{24}H_{26}ClF_{3}N_{6}O_{4} requiere C, 51,9; H, 4,7; N,
15,1%.
La
1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina usada como
material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (8,2 g) a una mezcla agitada de
1-terc-butoxicarbonilpi-
perazina (6 g), carbonato de potasio (5,77 g) y acetonitrilo (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (8,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,4 (m, 4H).
perazina (6 g), carbonato de potasio (5,77 g) y acetonitrilo (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (8,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,4 (m, 4H).
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a
través de una disolución de
4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (8 g) en acetato de etilo (50 ml) durante 1,5
horas. Se formó un precipitado a medida que se desprendió dióxido
de carbono gaseoso. El precipitado se recogió por filtración, se
lavó con acetato de etilo y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
hidrocloruro de
1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (7 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,85 (m,
4H), 3,1 (m, 4H), 3,35 (q, 2H). El material así obtenido se
suspendió en cloruro de metileno, y se añadió una disolución
saturada de amoníaco metanólico (20 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a temperatura ambiente a vacío. De
este modo se obtuvo
1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina que se usó
sin ninguna purificación adicional.
[3] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
y
1-prop-2-inilpiperazina.
El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 52%, y dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 3,3 (br s, 4H), 3,6 (br s, 4H),
3,75 (br s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,3 (s,
2H), 7,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 497 y 499; Análisis
elemental: encontrado C, 56,3; H, 5,4; N, 16,2;
C_{24}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,7 H_{2}O requiere C, 56,6; H,
5,2; N, 16,5%.
[4] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y 1-acetil-piperazina. La mezcla de
reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y después hasta
110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna, en una columna de sílice C18 de fase
inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19
mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando como eluyente una
mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo (que contiene 1%
de ácido acético). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH
de la fase acuosa se ajustó hasta 7,5. La disolución se extrajo con
cloruro de metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró en éter
dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 45%,
que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,6
(m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,3
(m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8
(s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 571 y 573; Análisis elemental: encontrado C, 55,3;
H, 5,4; N, 13,9; C_{27}H_{31}ClN_{6}O_{6} 1H_{2}O requiere
C, 55,1; H, 5,7; N, 14,3.
[5] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina.
La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y
después hasta 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de
sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de 5 micrómetros de
Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando
como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y acetonitrilo
(que contiene 1% de ácido acético). Los disolventes orgánicos se
evaporaron, y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7,5. La
disolución se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante
se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido con un
rendimiento de 69%, que dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4
(m, 2H), 2,3 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3
(t, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 6,2
(s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 558 y 560; Análisis
elemental: encontrado C, 56,5; H, 5,3; N, 12,5;
C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{7} 0,2 Et_{2}O requiere C, 56,2; H,
5,3; N, 12,2%.
La
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (Boc_{2}O, 78,95 g) en acetato de etilo (125
ml) se añadió, gota a gota, a una mezcla agitada de
3-pirrolina (25 g; 65% pura que contiene
pirrolidina) y acetato de etilo (125 ml), que se había enfriado
hasta 0ºC. La temperatura de reacción se mantuvo a
5-10ºC durante la adición. La mezcla de reacción
resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, con
disolución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico, con agua, con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se
obtuvo, como un aceite incoloro (62 g), una mezcla 2:1 de
3-pirrolin-1-carboxilato
de terc-butilo, NMR: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,1
(d, 4H), 6,75 (m, 2H), y
pirrolidin-1-carboxilato de
terc-butilo, NMR: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,8 (br s,
4H), 3,3 (br s, 4H).
Una disolución de la mezcla de materiales así
obtenida en acetona (500 ml) se añadió, gota a gota, a una mezcla
de N-óxido de N-metilmorfolina (28,45 g), tetróxido de
osmio (1 g) y agua (500 ml), a la vez que se mantiene la
temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se
agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente
se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo, y adicionalmente
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno y metanol. De este modo se
obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (34,6 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6
(m, 2H), 4,25 (m, 2H).
Una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (34,6 g) en DMF (400 ml) se enfrió hasta
0-5ºC, y se añadió hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite mineral, 0,375 moles) en porciones. La mezcla de
reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió dibromometano
(15,6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La DMF se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite incoloro (19,77 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H),
3,75 (br s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).
Una disolución enfriada 5 M de cloruro de
hidrógeno en isopropanol (150 ml) se añadió a una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (19,7 g) en cloruro de metileno (500 ml), que
se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas.
El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico.
El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter
dietílico y se secó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina
como un sólido beige (13,18 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m,
2H), 5,1 (s,1 H). El material así obtenido se suspendió en éter
dietílico, y se añadió una disolución saturada de amoníaco
metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó
a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina
que se usó sin ninguna purificación adicional.
[6] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 85ºC durante 8 horas. El producto de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
metanol. El producto se obtuvo con un rendimiento de 89%, y dio los
siguientes datos caracterizantes; p.f. 208-210ºC;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,6
(m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85
(m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),
8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 529 y
531; Análisis elemental: encontrado C, 57,0; H, 5,7; N,
15,7; C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{5} requiere C, 56,8; H, 5,5; N,
15,9%.
[7] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidina.
La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. El
producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna,
en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de
5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de
longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de
agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los
disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se
ajustó hasta 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el
producto requerido con un rendimiento de 64%, que dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55
(d, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6
(m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55
(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 516 y 518; Análisis
elemental: encontrado C, 54,7; H, 5,2; N, 13,2;
C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{6} 0,5 H_{2}O requiere C, 54,9; H,
5,2; N, 13,3%.
[8] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 7 aquí más adelante) y
morfolina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16
horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 69%, y
dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 3,3 (m, 4H), 3,5 (t, 2H), 3,95 (m,
4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s,
2H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 460 y 462;
Análisis elemental: encontrado C, 53,45; H, 4,8; N, 14,5;
C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{5} 0,55H_{2}O requiere C, 53,7; H,
5,0; N, 14,9%.
[9] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
y 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de sílice
X-Terra de Waters (C18 de fase inversa, 5
micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud; Waters Inc.,
Milford, MA01757, USA), y se eluyó con mezclas cada vez menos
polares de un tampón de carbonato de amonio (2 g/l en agua) y
acetonitrilo. Se recogieron las fracciones apropiadas, el
disolvente orgánico se evaporó, y la mezcla resultante se repartió
entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, y se evaporó. De este modo se obtuvo el producto requerido
con un rendimiento de 29%, que dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D) 2,7 (s, 3H), 3,25-3,35 (br m,
10H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7
(s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 473 y 475; Análisis elemental: encontrado C, 54,9;
H, 5,3; N, 17,1; C_{22}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,4 H_{2}O
requiere C, 55,0; H, 5,4; N, 17,5%.
[10] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi-quinazolina
y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante
16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de
41%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (m, 4H),
3,3-3,6 (br s, 4H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65
(t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,65
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446; Análisis
elemental: encontrado C, 55,0; H, 5,0; N, 14,9;
C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} 0,7 H_{2}O requiere C, 55,25; H,
5,2; N, 15,3%.
[11] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se
obtuvo con un rendimiento de 51%, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (t,
2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 6,15
(s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 501 y 503.
[12] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxi-quinazolina
y
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina.
La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El
producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 73%, y dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,95 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,65
(d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15
(s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 488 y 490.
[13] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 8 aquí más adelante) y
pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante
16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 50%,
y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H),
3,0-3,8 (br s, 4H), 3,4 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35
(t, 3H), 6,1 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 458 y 460; Análisis
elemental: encontrado C, 57,3; H, 5,4; N, 14,5;
C_{22}H_{24}ClN_{5}O_{4} 0,15 H_{2}O requiere C, 57,4; H,
5,3; N, 15,2%.
[14] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
y morfolina. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante
16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de
72%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,7
(m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H),
7,15 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 474 y 476.
[15] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se
obtuvo con un rendimiento de 39%, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 2H),
3,15-3,3 (m, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s,
3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s,
1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 515 y
517.
[16] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se
obtuvo con un rendimiento de 27%, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (m,
4H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s,
1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 487 y 489.
[17] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
y
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidina.
La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. El
producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna,
en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de sílice de
5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100 mm de
longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de
agua y acetonitrilo (que contiene 1% de ácido acético). Los
disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se
ajustó hasta 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo resultante se trituró en éter dietílico para dar el
producto requerido con un rendimiento de 57%, que dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (d,
2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15 (s,
2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 502 y 504.
[18] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
1-prop-2-inilpiperazina.
La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3 horas, y
después hasta 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de
sílice X-Terra de Waters (C18 de fase inversa, 5
micrómetros, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), y se eluyó con
mezclas cada vez menos polares de un tampón de carbonato de amonio
(2 g/l en agua) y acetonitrilo. Se recogieron las fracciones
apropiadas, el disolvente orgánico se evaporó, y la mezcla
resultante se repartió entre acetato de etilo y una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo el
producto requerido con un rendimiento de 54%, que dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
2,5-3,0 (m, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s, 2H), 3,55
(t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9
(s, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 567 y 569; Análisis elemental: encontrado C, 55,9;
H, 5,6; N, 14,0; C_{28}H_{31}ClN_{6}O_{5} 2 H_{2}O
requiere C, 55,8; H, 5,85; N, 13,9%.
[19] Usando las condiciones detalladas descritas
en la Nota [18] inmediatamente antes, se hizo reaccionar
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloro-etoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento de
48%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,8 (m, 2H), 2,15 (m,
2H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (m,
2H), 4,3 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,8 (s,
1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 530 y 532;
Análisis elemental: encontrado C, 51,8; H, 5,8; N, 12,1;
C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 2,5 H_{2}O requiere C, 52,2; H,
5,8;
N, 12,2%.
N, 12,2%.
[20] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(descrita en el Ejemplo 9 aquí más adelante) y morfolina. El
producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 30%, y dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3} y CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15
(m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (m, 6H), 5,0
(m, 1H), 6,3 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544 y 546.
[21] Los agentes reaccionantes fueron
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
1-prop-2-inilpiperazina.
El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en
columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de
sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100
mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos
polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%).
Los disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa
se ajustó hasta 9. La disolución se extrajo con cloruro de
metileno, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo resultante se trituró en pentano para dar el
producto requerido con un rendimiento de 48%, que dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,15
(m, 2H), 2,5-2,8 (br m, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s,
2H), 3,55 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s,
2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 581 y 583.
[22] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y piperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de
30%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,95
(m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H),
6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 487 y 489; Análisis elemental:
encontrado C, 55,4; H, 5,5; N, 16,4;
C_{23}H_{27}ClN_{6}O_{4} 0,1 Et_{2}O 0,6 H_{2}O requiere
C, 55,65; H, 5,8; N, 16,6%.
[23] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y 1-(2-hidroxietil)piperazina. La mezcla de
reacción se calentó hasta 85ºC durante 8 horas. El producto de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y metanol. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico para dar el producto requerido con un rendimiento de 67%,
que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (d, 6H), 2,5-2,7 (br m,
12H), 3,65 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6
(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 531 y 533; Análisis
elemental: encontrado C, 55,4; H, 6,05; N, 15,2;
C_{25}H_{31}ClN_{6}O_{5} 0,1 Et_{2}O 0,5 H_{2}O requiere
C, 55,7; H, 6,1; N, 15,35%.
[24] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante
4 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía
en columna, en una columna de sílice C18 de fase inversa (columna de
sílice de 5 micrómetros de Waters Symmetry, 19 mm de diámetro, 100
mm de longitud), usando como eluyente una mezcla cada vez menos
polar de agua y acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). Los
disolventes orgánicos se evaporaron, y el pH de la fase acuosa se
ajustó hasta 9. La disolución se extrajo con cloruro de metileno, y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo resultante se trituró en pentano para dar el producto
requerido con un rendimiento de 62%, que dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H),
1,85 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H),
6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H),
9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 472 y 474;
Análisis elemental: encontrado C, 58,3; H, 5,4; N, 14,7;
C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{4} requiere C, 58,5; H, 5,55; N,
14,8%.
[25] Usando las condiciones detalladas descritas
en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con piperidina para dar el producto requerido con un rendimiento de
52%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,65 (m, 4H), 2,5
(m, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H),
6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 486 y 488; Análisis
elemental: encontrado C, 59,3; H, 5,9; N, 14,4;
C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{4} requiere C, 59,3; H, 5,8; N,
14,4%.
[26] Usando las condiciones detalladas descritas
en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento de
57%, que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,75
(m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H),
6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 488 y 490; Análisis elemental:
encontrado C, 56,6; H, 5,4; N, 14,2;
C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{5} requiere C, 56,6; H, 5,4; N,
14,35%.
\newpage
[27] Usando las condiciones detalladas descritas
en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con
1-prop-2-inilpiperazina
para dar el producto requerido con un rendimiento de 41%, que dio
los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,25 (s, 1H), 2,65 (br m, 8H), 2,9 (t,
2H), 3,3 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55
(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 525 y 527; Análisis
elemental: encontrado C, 59,3; H, 5,4; N, 15,85;
C_{26}H_{29}ClN_{6}O_{4} requiere C, 59,5; H, 5,6; N,
16,0%.
[28] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
y
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina.
El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 78%, y dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,45 (d, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,0
(m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (s, 6H), 3,75 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,5
(m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 532 y 534; Análisis
elemental: encontrado C, 56,0; H, 5,6; N, 12,85;
C_{25}H_{30}ClN_{5}O_{6} 0,3 H_{2}O requiere C, 56,25; H,
5,7; N, 13,1%.
La
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1 g) en DMF (20 ml) se enfrió hasta
0-5ºC, y se añadió hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite mineral, 0,433 g) en porciones. La mezcla de reacción
se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (0,675
ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó, y el
residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se
lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo.
De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (1,06 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (s, 6H), 3,5
(m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H).
Se añadió una disolución enfriada 5 M de cloruro
de hidrógeno en isopropanol (3 ml) a una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1 g) en cloruro de metileno (25 ml), que se
enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. El
disolvente se evaporó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina
como un aceite (0,72 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,1
(m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (s, 6H), 4,0 (m, 2H), 9,3 (br s, 1H),
9,5 (br s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro
de metileno, y se añadió una disolución 7 M de amoníaco metanólico
(0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó
a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina,
que se usó sin ninguna purificación adicional.
[29] Usando las condiciones detalladas descritas
en la Nota [24] inmediatamente antes, excepto que el producto se
trituró en éter dietílico en vez de en pentano, se hizo reaccionar
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-il-amino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-quinazolina
con
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina,
para dar el producto requerido con un rendimiento de 67%, que dio
los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 1,55 (d, 6H), 2,3 (d, 2H), 2,95 (m, 2H),
3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H),
6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s,
1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 530 y 532;
Análisis elemental: encontrado C, 56,7; H, 5,5; N, 12,9;
C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 0,1 Et_{2}O requiere C, 56,8; H,
5,4; N, 13,0%.
La
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,5 g) en cloruro de metileno (15 ml) se
enfrió hasta 0-5ºC, y se añadieron, por turnos,
acetal dimetílico del acetaldehído (0,782 ml) y ácido
4-toluenosulfonico (0,025 g). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo como un aceite (0,484 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,3 (m, 2H), 3,8
(m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,0 (q, 1H).
Se añadió una disolución enfriada 5 M de cloruro
de hidrógeno en isopropanol (4 ml) a una disolución de
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,475 g) en cloruro de metileno (25 ml), que
se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas.
El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró en éter
dietílico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con
éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo hidrocloruro de
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina
(0,28 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D)
1,35 (d, 3H), 3,1 (d, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (q,
1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro
de metileno, y se añadió una disolución 7 M de amoníaco metanólico
(0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. La mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó
a temperatura ambiente a vacío. De este modo se obtuvo
(3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina,
que se usó sin ninguna purificación adicional.
\global\parskip0.900000\baselineskip
[30] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina
y 1-metilpiperazina. El producto requerido se
obtuvo con un rendimiento de 74%, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
CD_{3}CO_{2}D); Espectro de masas: M+H^{+} 501 y 503;
Análisis elemental: encontrado C, 57,5; H, 6,5; N, 16,0;
C_{24}H_{29}ClN_{6}O_{4} 0,23 H_{2}O requiere C, 57,8; H,
6,1; N, 16,2%.
[31] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 12 aquí más adelante) y
morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de
39%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 4H),
2,55 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H),
6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 502 y 504; Análisis
elemental: encontrado C, 57,3; H, 5,65; N, 13,6;
C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{5} requiere C, 57,4; H, 5,6; N,
13,95%.
[32] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloro-propoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-quinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 13 aquí más adelante) y
morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de
45%, y dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m,
2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m,
2H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d,
1H), 9,05 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446;
Análisis elemental: encontrado C, 57,0; H, 5,1; N, 15,7;
C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} requiere C, 56,8; H, 5,0; N,
15,8%.
[33] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloro-propoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-quinazolina
y 1-acetilpiperazina. El producto requerido se
obtuvo con un rendimiento de 34%, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m,
1H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (m, 1H),
4,35 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H),
7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 485 y 487; Análisis elemental: encontrado C, 56,9;
H, 5,4; N, 16,6; C_{23}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,15 Et_{2}O
requiere C, 57,1; H, 5,4; N, 16,9%.
[34] Los agentes reaccionantes fueron
7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 14 aquí más adelante) y
1-prop-2-inilpiperazina.
Después de enfriar la mezcla de reacción y evaporar el disolvente,
el residuo se trituró en agua, y el precipitado resultante se
aisló, se lavó con agua y éter dietílico y se secó. El producto
requerido se obtuvo con un rendimiento de 60%, y dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,26 (s,
1H), 2,8-2,6 (m, 8H), 2,97 (t, 2H), 3,3 (s, 2H);
4,03 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (br s,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 463.
[35] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloro-propoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 15 aquí más adelante) y
1-prop-2-inilpiperazina.
El producto requerido se obtuvo con un rendimiento de 57%, y dio
los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,13 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,6 (m, 10H), 3,31 (s,
2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12
(br s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 477.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 59%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H),
4,4 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 409
y 411.
La
4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 39 de la
misma; 8 g), cloruro de tionilo (80 ml) y DMF (0,8 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y el cloruro de tionilo se evaporó. El
material así obtenido se suspendió en tolueno, y se evaporó hasta
sequedad (dos veces). El residuo resultante se diluyó con cloruro
de metileno (5 ml), y se añadió una mezcla 10:11 (290 ml) de metanol
y una disolución acuosa saturada de hidróxido de amonio. La mezcla
resultante se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos. El
disolvente se evaporó, y el residuo sólido se suspendió en agua. La
basicidad de la mezcla se ajustó hasta pH 7 mediante adición de
disolución acuosa diluida de ácido clorhídrico. El sólido resultante
se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(6,08 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 4,05 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,8
(s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,53 ml) en porciones, durante unos pocos
minutos, a una mezcla agitada de
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(1 g), 2-cloroetanol (0,382 ml), trifenilfosfina
(1,74 g) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina
como un sólido blanco (1,06 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,35 (s, 1H),
7,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 58%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05
(s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3
(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 423 y 425.
La
4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,84 g) en porciones, durante unos pocos
minutos, a una mezcla agitada de
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(1,2 g), 3-cloropropanol (0,572 ml), trifenilfosfina
(2,1 g) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se
trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo
4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
como un sólido blanco (0,84 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H),
7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 78%;
Espectro de masas: M+H^{+} 493 y 495.
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en
la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de materiales
de partida, se hizo reaccionar
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(2,5 g) con 3-cloropropanol. De este modo se obtuvo
el material de partida requerido con un rendimiento de 21%;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,7 (m,
2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m,
2H), 4,3 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,2 (s,
1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 75%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,8 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (m, 2H),
6,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H),
9,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 525 y 527.
La
4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 40 g), en porciones, a una disolución de
isopropanol (30 g) en DMF (500 ml), que se había enfriado hasta 5ºC.
La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se
agitó durante 60 minutos. Se añadió
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341; 90 g), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se
vertió en agua (1 litro) y se añadió, con agitación vigorosa, ácido
acético glacial, para acidificar la mezcla hasta pH 5. El sólido
resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico y se
secó a vacío. De este modo se obtuvo
7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(79 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,31 (s, 6H), 4,73
(m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 223.
Una mezcla de
7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(61 g), alcohol 2,4-dimetoxibencílico (138 g),
terc-butóxido de potasio (185 g) y THF (1,5 litros) se agitó
y se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el
disolvente se evaporó, y se añadió una mezcla de cloruro de metileno
(400 ml) y agua (600 ml). Con enfriamiento, la mezcla de dos fases
se neutralizó mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La
mezcla se filtró, y la fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en éter
dietílico. De este modo se obtuvo
7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(68 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,28 (s, 6H), 3,78
(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,55 (m, 2H),
6,62 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,88 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 371.
Una mezcla de una porción (4 g) del material así
obtenido, oxicloruro de fósforo (1,98 g), diisopropiletilamina (3,6
g) y cloruro de metileno (100 ml) se agitó y se calentó hasta 75ºC
durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se
secó a vacío durante 1 hora, y se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 20:3 de
cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
como un sólido (2,63 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,46
(s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,68 (m,1 H),
5,16 (s, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,65 (s,1 H), 7,06 (s,1 H), 7,33 (d,1
H), 8,78 (s,1 H); Espectro de masas: M+H^{+} 389.
Se añadió ácido trifluoroacético (4,5 ml) a una
disolución de
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
(0,53 g) en cloruro de metileno (9 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se
evaporaron para dar la sal doble del ácido trifluoroacético (0,618
g) del compuesto requerido. Una porción de esta sal se disolvió en
cloruro de metileno (2 ml), y se añadió una disolución 7 M de
amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó.
De este modo se obtuvo el compuesto del título; Espectro de
masas: M+H^{+} 375 y 377.
Una mezcla de la sal doble del ácido
trifluoroacético de la
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina
(0,615 g), 1,3-dicloropropano (0,38 ml), carbonato
de potasio (0,56 g) y DMF (6 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 5 horas. Después de enfriar, los sólidos se eliminaron por
filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se
obtuvo el compuesto del título (0,32 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,25 (t, 2H),
4,9 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),
8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
con
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 89%;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,25 (m,
2H), 3,8 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d,
1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 2,92 g), en porciones, durante 45 minutos, a una
mezcla agitada de 1,3-propanodiol (5,3 ml) y DMF (20
ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se calentó hasta
60ºC. Se añadió
7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 01/04102, Ejemplo 2, Nota
[12] del mismo; 2 g), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó
hasta 115ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 0ºC, y se añadió agua (50 ml). La mezcla se acidificó hasta pH
5,9 con ácido clorhídrico acuoso 2 N. El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo a 40ºC. El sólido así obtenido se lavó con éter
dietílico, y se secó de nuevo a vacío. De este modo se obtuvo
7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 3,6 (m,
2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (brs, 2H), 7,1 (m, 2H), 8,05 (m, 2H);
Espectro de masas: M+H^{+} 221.
Una mezcla de
7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), 1,2-dicloroetano (50 ml), trifenilfosfina
(5,24 g) y tetracloruro de carbono (2,9 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
inicialmente como eluyente cloruro de metileno, seguido del aumento
gradual de la polaridad del disolvente hasta una mezcla 9:1 de
cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
(1,23 g; que contiene 0,6 moles de óxido de trifenilfosfina por mol
de producto); Espectro de masas: M+H^{+} 393 y 395.
Se añadió hexametildisilazano de sodio
(disolución 1 M en THF; 2 ml), gota a gota, a una mezcla de
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
(0,138 g),
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina
(0,272 g) y THF (5 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La
reacción se paralizó mediante adición de ácido acético glacial (0,12
ml). Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre
cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido de amonio.
La capa orgánica se recogió y se concentró hasta un volumen pequeño.
Se añadió éter dietílico, y se formó un precipitado. El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. De este
modo se obtuvo el compuesto del título (0,245 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,45 (m, 2H),
6,12 (s, 2H), 7,13 (br d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (s,
1H), 8,47 (s, 1H), 9,87 (br s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 375.
La
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió dibromometano (31,5 ml) a una mezcla
de 2,3-dihidroxipiridina (33 g), carbonato de
potasio (62 g) y NMP (200 ml), y la mezcla se agitó y se calentó
hasta 90ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre éter
dietílico (5 x 100 ml) y agua (200 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron y se concentraron a vacío hasta un volumen de alrededor
de 20 ml. Se añadió éter de petróleo (p.e. 40-60ºC;
300 ml), y la disolución se lavó con salmuera. La capa orgánica se
separó y se evaporó. De este modo se obtuvo
2,3-metilendioxipiridina como un líquido (5,1 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 6,05 (s, 2H), 6,76 (m, 1H),
6,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el segundo párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la
preparación del material de partida
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina,
se hizo reaccionar 2,3-metilendioxipiridina con
dióxido de carbono gaseoso para dar ácido
2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico
con un rendimiento de 80%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
6,24 (s, 2H), 7,13 (d, 1H); 7,63 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el tercer párrafo de esa parte del Ejemplo 1 que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ácido
2,3-metilendioxipiridin-4-carboxílico
con azida difenilfosforílica y terc-butanol anhidro para dar
2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato
de terc-butilo con un rendimiento de 62%; Espectro de
masas: M+H^{+} 239.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el último párrafo de esa parte del Ejemplo 1 que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato
de terc-butilo con ácido trifluoroacético para dar
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
con un rendimiento de 80%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,98
(m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 139.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 14, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
con
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 68%;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,26 (m, 2H), 3,83 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15 (br d, 1H), 7,25 (s,
1H), 7,61 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 389.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,113 g) con
4-amino-2,3-metilendioxipiridina
(0,036 g). La mezcla de reacción se paralizó con ácido acético
glacial (0,031 g), y se diluyó con metanol. La mezcla se evaporó, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, en una
columna de sílice C18 de fase inversa (columna Waters Symmetry,
sílice de 5 micrómetros, 20 mm de diámetro, 100 mm de longitud),
usando como eluyente una mezcla cada vez menos polar de agua y
acetonitrilo (que contiene ácido acético al 1%). El material así
obtenido se diluyó con una disolución 7 M de amoníaco metanólico.
La mezcla se evaporó, y el material así obtenido se disolvió en
cloruro de metileno. La disolución se secó sobre sulfato de
magnesio, y se evaporó para dar el compuesto del título como una
espuma con un rendimiento de 53%; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,02 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,6 (m, 4H),
2,9 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,1 (m, 2H),
4,25 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,9 (s,
1H), 7,7 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 537.
La
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 0,6 g), en porciones, a una disolución de
4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g) en DMF (10 ml),
que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341; 0,9 g), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla se vertió en agua (100 ml), y se añadió, con agitación
vigorosa, ácido acético glacial, para acidificar la mezcla hasta pH
5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter
dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H),
3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H),
4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 265.
Después de repetir la reacción anterior, una
mezcla de
7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,3 g),
2-piperazin-1-iletanol
(3,9 g), terc-butóxido de potasio (6,7 g) y THF (200 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una segunda
porción (6,7 g) de terc-butóxido de potasio, y la mezcla se
calentó a reflujo durante otras 12 horas. La mezcla se enfrió hasta
la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y una disolución 7 M de amoníaco metanólico. El material
así obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo
7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,2-4,0 (m, 14H), 4,59
(m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 375.
Se añadió anhídrido acético (1,51 ml), gota a
gota, a una mezcla agitada de
7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5 g) y agua (20 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, y el
residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló,
se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo 7-[2-(4-
acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,0-4,2
(m, 13H), 4,56 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,9 (s, 1H),
9,21 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 417.
Una mezcla de una porción (0,416 g) del material
así obtenido, trifenilfosfina (0,655 g), tetracloruro de carbono
(0,34 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se
calentó hasta 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y una disolución 7 M de amoníaco metanólico (un gradiente
de disolventes que tiene desde 1% hasta 3% de disolución de amoníaco
metanólico). De este modo se obtuvo
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
como un sólido (0,35 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0
(m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,51
(m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H),
6,62 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H+ 435 y 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 16, se hizo reaccionar
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro5-isopropoxiquinazolina
con
4-amino-2,3-metilendioxipiridina,
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 55%;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),
2,1 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,67 (m,
2H), 4,24 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,85
(s,1 H), 7,71 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 495.
La
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina
requerida como un material de partida se preparó según lo
siguiente, usando procedimientos análogos a los descritos en la
parte del Ejemplo 16 que se refiere a la preparación de materiales
de partida.
Se hizo reaccionar
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con isopropanol para dar
7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con un rendimiento de 73%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,31 (s, 6H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 223.
El material así obtenido se hizo reaccionar con
2-piperazin-1-iletanol
para dar
5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con un rendimiento de 63%; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,45 (s, 3H),1,46 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 10H), 4,2 (t,
2H), 4,62 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
El material así obtenido se hizo reaccionar con
un exceso de anhídrido acético, pero usando como disolvente de la
reacción cloruro de metileno en vez de agua. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se
repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se trituró en una mezcla de acetonitrilo y éter dietílico.
De este modo se obtuvo
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con un rendimiento de 70%; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (t,
2H), 3,5 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,51 (s,
1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 375.
El material así obtenido se hizo reaccionar con
tetracloruro de carbono y trifenilfosfina para dar
7-[2-(4-acetil-
piperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina con un rendimiento de 68%, que se usó sin purificación
adicional.
piperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina con un rendimiento de 68%, que se usó sin purificación
adicional.
\newpage
Se añadió
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina
(0,2 g) a una mezcla agitada de hidrocloruro de cloruro de
2-dimetilaminoacetilo (0,097 g), trietilamina (0,15
ml) y cloruro de metileno (5 ml), que se había enfriado hasta 0ºC.
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se añadió una segunda porción
de cada uno de hidrocloruro de cloruro de
2-dimetilaminoacetilo (0,097 g) y trietilamina
(0,057 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas toda la noche. Se añadió cloruro de metileno (50 ml), y la
mezcla de reacción se extrajo dos veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas de
disolventes cada vez más polares, empezando con una mezcla 9:1 de
cloruro de metileno y metanol y terminando con una mezcla 90:8:2 de
cloruro de metileno, metanol y una disolución saturada de amoníaco
metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título como una
espuma (0,155 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d,
6H), 2,3 (s, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,65 (m,
4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85
(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 572 y 574; Análisis elemental:
encontrado C, 55,1; H, 6,1; N, 16,8;
C_{27}H_{34}ClN_{7}O_{5} 0,75 H_{2}O requiere C, 55,4; H,
6,1; N, 16,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 1, se añadió una disolución de
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
(0,193 g) en DMF (2 ml) a una suspensión agitada de hidruro de
sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,048 g) en DMF (2 ml),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió una disolución de
7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
[Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352 (Nota [24] en el
Ejemplo 2 de la misma; 0,38 g] en DMF (4 ml), y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se
obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,24 g); Espectro
de RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,8 (m, 2H),
2,04 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 4,0 (m, 7H), 8,12 (br s, 2H), 7,17 (br
s, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,37 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 544 y 546.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una
disolución de
7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(0,253 g) en cloruro de metileno (10 ml), y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se evaporó. Se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice (columna Isolute SCX), usando como eluyente una
disolución 7 M de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el
compuesto del título como un sólido (0,187 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 1,25 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,93 (m, 1H),
2,54 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 6,17 (s,
2H), 7,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 444 y 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropiletilamina (0,118 ml) a una
mezcla de
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(0,15 g), N,N-dimetilglicina (0,042 g),
hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(0,154 g) y DMF (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con salmuera. La disolución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
una mezcla 100:3 de cloruro de metileno y una disolución 7 M de
amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título
como un sólido (0,051 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,11-1,36 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,19
(s, 6H), 2,61 (t, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,93 (s, 3H),
4,06 (m, 3H), 4,4 (d, 1H), 6,19 (br s, 2H), 7,19 (br s, 1H), 7,78
(m, 2H), 8,39 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 529 y 531.
Una mezcla de
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
(24 g), 1-acetilpiperazina (21 g), yoduro de
potasio (18 g) y DMA (500 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC
durante 4 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió
entre cloruro de metileno (1 litro) y agua (500 ml). La capa acuosa
se extrajo con cloruro de metileno. Las disoluciones orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol (desde una
mezcla 20:1 hasta una mezcla 10:1). Después de evaporar el
disolvente, el material así obtenido se trituró en éter dietílico.
De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco
(26,2 g); p.f. 208-210ºC.
La
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Se añadió hexametildisilazano de sodio
(disolución 1 M en THF, 164 ml), gota a gota, durante una hora, a
una mezcla enfriada en hielo de
4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
(32 g),
4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina
(15,6 g) y THF (430 ml), a la vez que se mantiene la temperatura de
la mezcla de reacción a alrededor de 3ºC. Al finalizar la adición,
la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC, y se añadió una mezcla de ácido acético (9,4 ml)
y agua (250 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió
entre cloruro de metileno y agua, ajustándose la basicidad de la
fase acuosa hasta 7,5 mediante adición de disolución acuosa 3 N de
ácido clorhídrico. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en
acetato de etilo. De este modo se obtuvo
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
como un sólido blanco (38 g); Espectro de masas: M+H^{+}
525 y 527.
Se añadieron, por turnos, trietilsilano (70 ml)
y ácido trifluoroacético (48 ml) a una disolución enfriada en hielo
de
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina
(37,7 g) en cloruro de metileno (560 ml), y la mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
disolventes se evaporaron a alto vacío. El sólido resultante se
trituró en acetato de etilo. El material así obtenido se aisló, se
lavó con acetato de etilo y se secó a alto vacío. De este modo se
obtuvo la sal doble del ácido trifluoroacético (37,4 g) de la
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina,
que se usó sin purificación adicional.
Se añadió carbonato de potasio (34,6 g) a una
mezcla de la sal doble del ácido trifluoroacético de la
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina
(49 g), 1,2-dicloroetano (440 ml) y DMF (245 ml), y
la mezcla se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 3,5 horas. Se
añadió una porción adicional (7 g) de carbonato de potasio, y la
mezcla se agitó a 90ºC durante otra hora. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y los sólidos se eliminaron
por filtración y se lavaron con cloruro de metileno. El filtrado y
los lavados se combinaron y se evaporaron. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
metanol (desde una mezcla 50:1 hasta una mezcla 20:1). De este modo
se obtuvo
7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina
como un sólido blanco (37,1 g); Espectro de masas: M+H^{+}
437 y 439.
Claims (21)
1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
I
en la que Z es un grupo O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los
que cada grupo R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es
hidrógeno o alquilo
(C1-8);
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que pueden ser iguales o
diferentes, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoilo, alquilo (C1-8), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquenil (C2-6)oxi,
alquinil (C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, alquenoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)amino, alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{1} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen
(C1-3)dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados por la inserción
dentro de la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2},
N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}),
N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}),
N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-8), o, cuando el
grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser también
alcanoilo (C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o
HC\equiv dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en
la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente
seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{2}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno
o alquilo (C1-8), o un sustituyente seleccionado de
hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, oxo, tioxo, alcoxi
(C1-6), alquil (C1-6)tio,
alquil (C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente
1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi,
amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8),
alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)oxi, alquinil
(C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino, N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino y alquilen
(C1-3)dioxi, o de un grupo de la fórmula:
X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)carbonilamino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{4} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes
oxo o tioxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada grupo R^{3}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-8),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8),
alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)oxi, alquinil
(C2-6)oxi, alquil
(C1-6)tio, alquil
(C1-6)sulfinilo, alquil
(C1-6)sulfonilo, alquil
(C1-6)amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquil
(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6),
alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, alquenoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)amino, alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcano
(C1-6)sulfonilamino y N-alquil
(C1-6)-alcano
(C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y R^{11}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}),
CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}),
N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}),
N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O,
C(R^{13})_{2}S y
N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-8), y Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la que Z es NH.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, en la que m es 1, y el grupo R^{1} está situado
en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden
ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o
en las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi,
amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi,
but-3-eniloxi,
pent-4-eniloxi,
hex-5-eniloxi,
but-3-iniloxi,
pent-4-iniloxi,
hex-5-iniloxi, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
ciclopropilmetoxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
3-imidazol-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi,
pirid-2-ilmetoxi,
pirid-3-ilmetoxi,
pirid-4-ilmetoxi,
2-pirid-2-iletoxi,
2-pirid-3-iletoxi,
2-pirid-4-iletoxi,
3-pirid-2-ilpropoxi,
3-pirid-3-ilpropoxi,
3-pirid-4-ilpropoxi,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
2-pirrolidin-1-iletilamino,
3-pirrolidin-1-ilpropilamino,
4-pirrolidin-1-ilbutilamino,
pirrolidin-3-ilamino,
pirrolidin-2-ilmetilamino,
2-pirrolidin-2-iletilamino,
3-pirrolidin-2-ilpropilamino,
2-morfolinoetilamino,
3-morfolinopropilamino,
4-morfolinobutilamino,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino,
2-piperidinoetilamino,
3-piperidinopropilamino,
4-piperidinobutilamino,
piperidin-3-ilamino,
piperidin-4-ilamino,
piperidin-3-ilmetilamino,
2-piperidin-3-iletilamino,
piperidin-4-ilmetilamino,
2-piperidin-4-iletilamino,
2-homopiperidin-1-iletilamino,
3-homopiperidin-1-ilpropilamino,
2-piperazin-1-iletilamino,
3-piperazin-1-ilpropilamino,
4-piperazin-1-ilbutilamino,
2-homopiperazin-1-iletilamino
o
3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH,
N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinílico o
etinílico, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la
posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente
seleccionado de
N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo y
4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es
imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo,
3-imidazolilpropilo, piridilmetilo,
2-piridiletilo, 3-piridilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
4-morfolinobutilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
4-piperidinobutilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo
o
4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro,
o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y
N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo,
triazolilo, piridil o heterociclilo dentro de un sustituyente en
R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
cianometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
teniendo dichos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la que m es 1, y el grupo R^{1} está situado
en la posición 5, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y cada
R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, acetamido,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidino-etoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la que m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden
ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y
el grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7
se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidino-etoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la que n es 1, y el grupo R^{3} está situado
en la posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es O o NH;
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5, 6 ó 7, o m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, o en
las posiciones 6 y 7, y cada R^{1} se selecciona de hidroxi,
amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi,
but-3-eniloxi,
pent-4-eniloxi,
hex-5-eniloxi,
but-3-iniloxi,
pent-4-iniloxi,
hex-5-iniloxi, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
ciclopropilmetoxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
3-imidazol-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi,
pirid-2-ilmetoxi,
pirid-3-ilmetoxi,
pirid-4-ilmetoxi,
2-pirid-2-iletoxi,
2-pirid-3-iletoxi,
2-pirid-4-iletoxi,
3-pirid-2-ilpropoxi,
3-pirid-3-ilpropoxi,
3-pirid-4-ilpropoxi,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi,
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
2-pirrolidin-1-iletilamino,
3-pirrolidin-1-ilpropilamino,
4-pirrolidin-1-ilbutilamino,
pirrolidin-3-ilamino,
pirrolidin-2-ilmetilamino,
2-pirrolidin-2-iletilamino,
3-pirrolidin-2-ilpropilamino,
2-morfolinoetilamino,
3-morfolinopropilamino,
4-morfolinobutilamino,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino,
2-piperidinoetilamino,
3-piperidinopropilamino,
4-piperidinobutilamino,
piperidin-3-ilamino,
piperidin-4-ilamino,
piperidin-3-ilmetilamino,
2-piperidin-3-iletilamino,
piperidin-4-ilmetilamino,
2-piperidin-4-iletilamino,
2-homopiperidin-1-iletilamino,
3-homopiperidin-1-ilpropilamino,
2-piperazin-1-iletilamino,
3-piperazin-1-ilpropilamino,
4-piperazin-1-ilbutilamino,
2-homopiperazin-1-iletilamino
o
3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH,
N(Me), CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo,
el sustitiyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}=
o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo y
4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la
fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es
imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo,
3-imidazolilpropilo, piridilmetilo,
2-piridiletilo, 3-piridilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
4-pirrolidin-1-ilbutilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
morfolinometilo, 2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
4-morfolinobutilo, piperidinometilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
4-piperidinobutilo,
piperidin-3-ilmetilo,
2-piperidin-3-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-piperidin-4-iletilo,
piperazin-1-ilmetilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo
o
4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro,
o un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino,
N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y
N-metilacetamido,
y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo,
triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en
R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
cianometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
teniendo dichos últimos 8 sustituyentes cada uno opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está situado en
la posición 7 y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-ilbutoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi,
4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi,
2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi,
2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi,
4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
3-piridilmetoxi y
2-cianopirid-4-ilmetoxi;
y
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y
ciano;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser
iguales o diferentes, están situados en las posiciones 5 y 7, y el
grupo R^{1} en la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y el grupo R^{1} en la posición 7
se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
4-pirrolidin-1-ilbutoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolino-propoxi,
4-morfolinobutoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
4-piperidinobutoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-il-propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos cloro, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, amino, metoxi,
metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo,
metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidendioxi, y un grupo
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo, dentro de un
sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con
metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo,
metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano,
hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un derivado de quinazolina de la formula I
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 1 y el grupo R^{1} está situado en la
posición 5 y se selecciona de propoxi, isopropoxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
pirrolidin-3-iloxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
3-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-3-iloxi,
4-piperidiniloxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
N-alilpiperidin-4-iloxi,
N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi,
N-acetilpiperidin-4-iloxi,
N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-3-il-metoxi,
N-metilpiperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
\global\parskip0.870000\baselineskip
o m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5 y se selecciona del grupo de sustituyentes
enumerado inmediatamente antes, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7 y se selecciona de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi,
3-piperidin-3-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-piperidin-4-ilpropoxi,
3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi,
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi,
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
4-piperazin-1-il-butoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutiril-piperazin-1-il)propoxi,
4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi,
2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi,
2-(4-cianometil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi,
2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi,
4-clorobutoxi, 2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
3-piridilmetoxi y
2-cianopirid-4-ilmetoxi;
n es 0, o n es 1, y el grupo R^{3} está
situado en la posición 5 ó 6 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxi-pirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolino-propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-etoxi,
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-propoxi,
2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
3-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi,
2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoxi
y
3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo
y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} está situado
en la posición 5 y se selecciona de isopropoxi y
tetrahidropiran-4-iloxi, y el
segundo grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona
de
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi
y
2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
Z es NH;
m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo
5-isopropoxi, y el segundo grupo R^{1} está
situado en la posición 7 y se selecciona de
2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi
y
2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi;
y
n es 1, y el grupo R^{3} está situado en la
posición 5 del grupo
2,3-metilendioxipiridin-4-ilo,
y es un grupo cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi}-quina-
zolina, y
zolina, y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqui-
nazolina,
nazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-
quinazolina,
quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I,
según la reivindicación 1, seleccionado de:
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxi-quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirrid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pipeiridinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-quinazolina,
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-quinazolina,
y
4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}), hacer
reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
en la que L es un grupo
desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
III
en la que Z es O, S o
N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después
cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales;
(b) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la
Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroaril-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar una quinazolina de la
Fórmula
V
en la que m, R^{1}, Z, n y
R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege
si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con lo que después cualquier
grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales;
\newpage
(c) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o alcoxi (C1-6) sustituido, o
un grupo alquil (C1-6)-amino o
alquil (C1-6)-amino sustituido,
hacer reaccionar un derivado de quinazolina de la Fórmula VI
en la que L es un grupo
desplazable, y Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindiación 1, excepto que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un alcohol o amina, según
sea apropiado, con lo que después cualquier grupo protector que esté
presente se elimina por medios
convencionales;
(d) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con amino, hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto
heterociclilo que contiene nitrógeno, o con una amina apropiada;
(e) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) disustituido con amino y con hidroxi, hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1}
contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con
epoxi, con un compuesto heterociclilo o con una amina apropiada;
(f) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, oxidar un
compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo S; o
(g) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo
heterocíclico N-acilado, acilar un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo
heterocíclico que tiene un grupo NH no sustituido;
y cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, se puede obtener haciendo reaccionar dicho derivado de
quinolina con un ácido adecuado, usando un procedimiento
convencional.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
20. Un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
21. El uso de un derivado quinazolínico de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso como
un agente anti-invasivo en la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02292736 | 2002-11-04 | ||
| EP02292736 | 2002-11-04 | ||
| EP03290900 | 2003-04-10 | ||
| EP03290900 | 2003-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300619T3 true ES2300619T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=32313852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03769689T Expired - Lifetime ES2300619T3 (es) | 2002-11-04 | 2003-10-29 | Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7462623B2 (es) |
| EP (1) | EP1562955B1 (es) |
| JP (2) | JP4593464B2 (es) |
| KR (1) | KR101089462B1 (es) |
| AR (1) | AR041884A1 (es) |
| AT (1) | ATE387451T1 (es) |
| AU (1) | AU2003278383B2 (es) |
| BR (1) | BR0315756A (es) |
| CA (1) | CA2503371C (es) |
| CO (1) | CO5560578A2 (es) |
| CY (1) | CY1108061T1 (es) |
| DE (1) | DE60319410T2 (es) |
| DK (1) | DK1562955T3 (es) |
| EG (1) | EG24957A (es) |
| ES (1) | ES2300619T3 (es) |
| HK (1) | HK1079195A1 (es) |
| IL (1) | IL168013A (es) |
| IS (1) | IS2568B (es) |
| MX (1) | MXPA05004858A (es) |
| MY (1) | MY137835A (es) |
| NO (1) | NO331951B1 (es) |
| NZ (1) | NZ539408A (es) |
| PL (1) | PL215161B1 (es) |
| PT (1) | PT1562955E (es) |
| RU (1) | RU2350618C2 (es) |
| SI (1) | SI1562955T1 (es) |
| TW (1) | TWI320786B (es) |
| WO (1) | WO2004041829A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
| DK2210607T3 (da) | 2003-09-26 | 2011-12-12 | Exelixis Inc | N-[3-fluor-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarboxamid til behandling af kræft |
| GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0427697D0 (en) | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2009068906A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172 |
| WO2010083414A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| EP2621481B2 (en) | 2010-09-27 | 2022-10-19 | Exelixis, Inc. | Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration-resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases |
| AR092289A1 (es) * | 2011-11-14 | 2015-04-15 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso |
| BR112018006873A2 (pt) | 2015-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias |
| US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| ES2194181T3 (es) | 1996-02-13 | 2003-11-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf. |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
| DE69734149T2 (de) * | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
| GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU733551B2 (en) * | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
| US6294532B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| EA004436B1 (ru) | 1998-09-29 | 2004-04-29 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ |
| KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| CN1167422C (zh) | 1999-02-10 | 2004-09-22 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| CA2384282A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR100881105B1 (ko) * | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| DE60121931T2 (de) | 2000-04-07 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Chinazolinverbindungen |
| UA73993C2 (uk) * | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
| NZ523388A (en) | 2000-08-09 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds |
| WO2002012226A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
| PL202812B1 (pl) * | 2000-08-21 | 2009-07-31 | Astrazeneca Ab | Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US6849625B2 (en) * | 2000-10-13 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| JP2004512335A (ja) | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| JP4307843B2 (ja) * | 2001-04-19 | 2009-08-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
| WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7501516B2 (en) | 2001-07-16 | 2009-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| AU2002365664A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
| BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
| US7504408B2 (en) | 2002-07-09 | 2009-03-17 | Astrazeneca Ab | Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| AU2003249000B2 (en) | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
| GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20060142316A1 (en) | 2003-02-13 | 2006-06-29 | Wedge Stephen R | Combination therapy |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
-
2003
- 2003-10-29 SI SI200331192T patent/SI1562955T1/sl unknown
- 2003-10-29 AU AU2003278383A patent/AU2003278383B2/en not_active Ceased
- 2003-10-29 RU RU2005117337/04A patent/RU2350618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 EP EP03769689A patent/EP1562955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 US US10/533,931 patent/US7462623B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 JP JP2005502127A patent/JP4593464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 NZ NZ539408A patent/NZ539408A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 ES ES03769689T patent/ES2300619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 DK DK03769689T patent/DK1562955T3/da active
- 2003-10-29 AT AT03769689T patent/ATE387451T1/de active
- 2003-10-29 MX MXPA05004858A patent/MXPA05004858A/es active IP Right Grant
- 2003-10-29 DE DE60319410T patent/DE60319410T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 BR BR0315756-3A patent/BR0315756A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 PT PT03769689T patent/PT1562955E/pt unknown
- 2003-10-29 WO PCT/GB2003/004703 patent/WO2004041829A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-29 CA CA2503371A patent/CA2503371C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 KR KR1020057007855A patent/KR101089462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 PL PL376255A patent/PL215161B1/pl unknown
- 2003-10-30 TW TW092130284A patent/TWI320786B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 MY MYPI20034197A patent/MY137835A/en unknown
- 2003-11-04 AR ARP030104036A patent/AR041884A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-13 IL IL168013A patent/IL168013A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 NO NO20051900A patent/NO331951B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-04-30 EG EGNA2005000178 patent/EG24957A/xx active
- 2005-05-03 CO CO05042313A patent/CO5560578A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-19 IS IS7849A patent/IS2568B/is unknown
- 2005-12-05 HK HK05111075A patent/HK1079195A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100460T patent/CY1108061T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-26 JP JP2010167576A patent/JP2010270143A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2225545T3 (es) | Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores. | |
| KR100821446B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체 | |
| US6849625B2 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
| ES2312557T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2272737T3 (es) | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. | |
| JP2010270143A (ja) | Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
| US20040044015A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| WO2004056812A1 (en) | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents | |
| WO2004069250A1 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2004108711A1 (en) | Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| WO2004108704A1 (en) | Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| RU2276151C2 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения опухолей | |
| WO2004081000A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| WO2004108703A1 (en) | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| WO2004108707A1 (en) | Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| WO2004069249A1 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2004056801A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| WO2004108710A1 (en) | 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| WO2004069827A1 (en) | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents |