JP2005526804A - チオピリミジンおよびイソチアゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

チオピリミジンおよびイソチアゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

次の式を有する化合物は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害するのに有用である。本発明は、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物を用いる治療方法についても開示する。
【化４２１】

Description

本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害するのに有用な化合物、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物を用いる治療方法に関係する。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、細胞性タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。酵素自体であることが多いこれらの基質タンパク質のこの翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化、または分化を調節する分子スイッチとして作用する。異常または過剰なＰＴＫ活性は、良性および悪性の増殖性疾患、ならびに免疫系の不適切な活性化によりもたらされる疾患（例えば自己免疫異常症）、同種異系移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で観察されている。更に、内皮細胞の特定の受容体ＰＴＫｓ、例えばＫＤＲおよびＴｉｅ−２などは、血管形成プロセスを媒介し、従って、癌および不適切な血管新生を含む他の疾患（例えば糖尿病性網膜症、年齢が関与した黄斑変性による脈絡膜新血管形成、乾癬、関節炎、未熟児の網膜症および乳児の血管腫）の進行を維持することに関わっている。
従って、異常または不適切な細胞の増殖、分化または代謝を調節および変調すべく、チロシンキナーゼの活性を変調することにより情報伝達および細胞増殖を特異的に阻害する、効果的な小さな化合物の特定が望まれている。特に、血管形成プロセス、または浮腫、腹水、浸出液、滲出物、ならびに巨大分子の溢出および基質沈着、更には関連する異常症をもたらす血管透過性亢進の形成にとって必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の特定は有益である。
第一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005526804
 の化合物または治療学的に許容可能なその塩を開示し、式中
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは−Ｎ−以外のものであることを条件として；
Ｘは−Ｎ−および−ＣＲ３−からなる群から選択され；
Ｚ１は−Ｎ−および−ＣＲ４−からなる群から選択され；
Ｚ２は−Ｎ−および−ＣＲ５−からなる群から選択され；
Ｚ３は−Ｎ−および−ＣＲ６−からなる群から選択され；
Ｚ４は−Ｎ−および−ＣＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ１は水素およびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲａＲｂおよび−ＬＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキルおよび（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルコキシ、アルキル、ＮＲａＲｂ、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立的に選択され；
Ｒ８はアルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｏ−、−ＯＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ９−からなる群から選択され［ここで、前述の各基はこの基の右側でＲ８へ結合され、式中のＲ９およびＲ１０は水素およびアルキルからなる群から独立的に選択される］；
ｍ、ｎおよびｐは独立的に０〜２である。
別の実施態様では、本発明は、式中のＺ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−Ｎ−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｏ−および−ＮＲ９ＳＯ２−からなる群から選択され；ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３がアルケニル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび（ＮＲａＲｂ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３が（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルであり；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３がアルキルであり、ここで、このアルキルはエチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択され；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式中のＸが−ＣＲ３−であり；Ｚ１が−ＣＲ４−であり；Ｚ２が−ＣＲ５−であり；Ｚ３が−ＣＲ６−であり；Ｚ４が−ＣＲ７−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−ＬＲ８であり；Ｒ３がアルキルであり、ここで、このアルキルはメチルであり；Ｒ８がアリールであり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；ｍ、ｎおよびｐが０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素である化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素である化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、治療学的に許容可能な担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または治療学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、患者のタンパク質キナーゼを阻害するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物のＫＤＲを阻害するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物のＴｉｅ−２を阻害するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、患者の癌を治療するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことをはっきりと示していない限り、複数形への言及を含む。
本明細書で使用する場合、以下の用語は指示されている意味を有する：
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を表す。アルケニル基の例は、これらに限定するものではないが、エテニル、２−メチル−１−プロペニルおよび１−ブテニルを含む。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に結合されているアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を通じて親分子部分に結合されているアルコキシ基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているアルコキシ基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニルカルボニル」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているアルコキシカルボニル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される一価の基を表す。アルキル基の例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。
本明細書で使用する場合、「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキルスルファニル」という用語は、イオウ原子を通じて親分子部分に結合されているアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を通じて親分子部分に結合されているアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、フェニル基、または縮合環のうちの１つもしくはそれ以上がフェニル基である二環式もしくは三環式の縮合環系を表す。二環式の縮合環系は、シクロアルケニル基、シクロアルキル基または別のフェニル基へ縮合されたフェニル基により例示される。三環式の縮合環系は、シクロアルケニル基、シクロアルキル基または別のフェニル基へ縮合された二環式縮合環系により例証される。アリール基の例は、これらに限定するものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、第二アリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合によって置換されてよく；ここで、上述の第二アリール基、ならびに上述のアリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールオキシのアリール部分、上述のヘテロアリール、ならびに上述のヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシのヘテロアリール部分、上述のヘテロシクリルおよび上述の（ヘテロシクリル）アルキルのヘテロシクリル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基で場合によって更に置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通じて親分子部分に結合されているアリール基を表す。
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているアリール基を表す。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に結合されているアリール基を表す。
本明細書で使用する場合、「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−を表す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は−ＣＯ２Ｈを表す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのカルボキシ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は−ＣＮを表す。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、３個から１０個の炭素原子および１個から３個の環を有する非芳香族の環式または二環式の環系を表し、ここで、各５員環は１つの二重結合を有し、各６員環は１つまたは２つの二重結合を有し、各７および８員環は１個から３個の二重結合を有し、各９から１０員環は１個から４個の二重結合を有する。シクロアルケニル基の例は、これらに限定するものではないが、シクロブテニル、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニルおよびノルボルニレニルを含む。本発明のシクロアルケニル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｄおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合によって置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニルアルキル」という用語は、少なくとも１つのシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３個から１２個の炭素原子を有する、飽和した単環式、二環式または三環式炭化水素環系を表す。シクロアルキル基の例は、これらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよびアダマンチルを含む。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、−ＮＲｃＲｄおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合によって置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、アルキル基を通じて親分子部分に結合されているシクロアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に結合されているハロアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である、芳香族の５または６員環を表す。これらの５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。これらのヘテロアリール基は、この環の置換可能な炭素または窒素原子を通じて親分子基に結合されている。「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール環がアリール基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基または別のヘテロアリール基に縮合されている系も含む。ヘテロアリール基の例は、これらに限定するものではないが、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニルおよびトリアジニルを含む。本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合によって置換されてよく；ここで、上述のアリール、ならびに上述のアリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールオキシのアリール部分、上述の第二ヘテロアリール基、ならびに上述のヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシのヘテロアリール部分、上述のヘテロシクリルおよび上述の（ヘテロシクリル）アルキルのヘテロシクリル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基で場合によって更に置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通じて親分子部分に結合されているヘテロアリール基を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に結合されているヘテロアリール基を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１つの原子を含む、環式で非芳香族の５、６または７員環を表す。これらの５員環は０個または１個の二重結合を有し、６および７員環は０個、１個または２個の二重結合を有する。本発明のヘテロシクリル基は、この環の置換可能な炭素または窒素原子を通じて親分子基に結合されている。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル環がアリール基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基または別のヘテロシクリル基に縮合されている系も含む。ヘテロシクリル基は、これらに限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルを含む。本発明のヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、第二ヘテロシクリル基、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）、（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合によって置換されてよく；ここで、上述のアリール、ならびに上述のアリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールオキシのアリール部分、上述のヘテロアリール、ならびに上述のヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシのヘテロアリール部分、上述の第二ヘテロシクリル基および上述の（ヘテロシクリル）アルキルのヘテロシクリル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲａＲｂおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基で場合によって更に置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）アルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを表す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を表す。
本明細書で使用する場合、「ＮＲａＲｂ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に結合されている２つの基、ＲａおよびＲｂを表す。ＲａおよびＲｂは水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、（ＮＲｃＲｄ）Ｃ（Ｏ）および（ＮＲｃＲｄ）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、上述のアリール、ならびに上述のアリールアルキルおよびアリールカルボニルのアリール部分、上述のヘテロアリール、ならびに上述のヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール部分、上述のヘテロシクリル、ならびに上述のヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合によって更に置換される。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲａＲｂ）アルキル」という用語は、少なくとも１つのＮＲａＲｂ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているＮＲａＲｂ基を表す。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキル」という用語は、少なくとも１つの（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「ＮＲｃＲｄ」という用語は、窒素原子を通じて親分子部分に結合されている２つの基、ＲｃおよびＲｄを表す。ＲｃおよびＲｄは水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から独立的に選択され；ここで、上述のアリールおよび上述のアリールアルキルのアリール部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロおよびオキソからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で場合によって更に置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲｃＲｄ）アルキル」という用語は、少なくとも１つのＮＲｃＲｄ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲｃＲｄ）Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニル基を通じて親分子部分に結合されているＮＲｃＲｄ基を表す。
本明細書で使用する場合、「（ＮＲｃＲｄ）Ｃ（Ｏ）アルキル」という用語は、少なくとも１つの（ＮＲｃＲｄ）Ｃ（Ｏ）基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用する場合、「オキソ」という用語は＝Ｏを表す。
本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２を表す。
本発明の化合物は、治療学的に許容可能な塩として存在することができる。本明細書で使用する場合、「治療学的に許容可能な塩」という用語は、水または油に可溶性または分散可能であり、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を伴うことなく、疾患を治療するのに適していて；合理的な便益／リスク比に相応し、意図的用途にとって効果的な、本発明の化合物の塩または双性イオンの形態を表す。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製中に調製することができ、または、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、本発明の化合物の適切な窒素原子は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物で第四級化されてよい。治療学的に許容可能な付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などと反応させることにより、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることにより、本化合物の最終的な単離および精製中に調製することができる。治療学的に許容可能な塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒の第四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
本化合物は、治療学的に許容可能なプロドラッグとして存在することもできる。「治療学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を伴うことなく、患者の組織と接触させて使用するのに適していて、合理的な便益／リスク比に相応し、意図的用途にとって効果的なプロドラッグまたは双性イオンを表す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中における加水分解により、生体内で急速に式（Ｉ）の親化合物に変換される化合物を表す。
本発明の治療方法および医薬組成物によれば、本化合物は、単独で投与されてよく、または他の抗癌剤と組み合わせて投与することもできる。これらの化合物を使用する場合、ある特定の患者に対する具体的な治療学的有効用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される具体的な組成；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および摂食状態；投与時間；投与経路；使用される化合物の排泄速度；治療期間；および、使用される本化合物と組み合わせて用いられる薬剤または同時的に用いられる薬剤などのファクターに依存するであろう。これらの化合物は、経口的に、腸管外的に、浸透圧的に（鼻内噴霧）、経直腸的に、経膣的に、または担体、佐剤、希釈剤、賦形剤もしくはこれらの組合せを包含した単位量調剤の形態で局所的に投与することができる。「腸管外的」という用語は、注入、ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射および胸骨内注射を含む。
腸管外的に投与される本化合物の水性または油性懸濁液は、分散剤、湿潤剤または沈殿防止剤を伴って調合することができる。また、この注射可能な薬剤は、希釈剤または溶剤中における注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。中でもとりわけ使用される許容可能な希釈剤または溶剤は、水、食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、およびモノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性（ｆｉｘｅｄ）油である。
腸管外的に投与される化合物の阻害効果は、これらの化合物の吸収を遅速化することにより長引かせることができる。特定の化合物の吸収を遅速化する一つの方法は、結晶性、非晶質、または他の状態で水に不溶性の形態を為す本化合物の懸濁液を包含した、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。化合物の吸収速度は、この化合物の溶解速度に依存し、延いては、この化合物の物理的な状態に依存する。特定の化合物の吸収を遅速化する別の方法は、油性溶液または懸濁液として本化合物を包含した、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。特定の化合物の吸収を遅速化する更に別の方法は、リポソーム、マイクロエマルションまたは生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物など内にトラップされた本化合物のマイクロカプセルマトリックスを包含した、注射可能なデポ剤の形態で投与することである。薬剤とポリマーの比およびポリマーの組成に応じて、薬剤の放出速度を制御することができる。
経皮的なパッチ剤も、本化合物の制御された送給をもたらすことができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、または、ポリマーマトリックスまたはゲルに本化合物をトラップすることにより遅速化することができる。逆に、吸収を高めるため、吸収促進剤を使用することもできる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形の場合、活性化合物は、スクロース、ラクトース、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末などの希釈剤、錠剤化用滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムまたは微晶質セルロースなどの錠剤化助剤を場合によって含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤は緩衝剤も含んでいてよく、錠剤および丸剤は、腸溶性被膜または他の放出制御被膜を伴って調製されてよい。粉末剤および噴霧剤も、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはこれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、更に、通例の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素またはこれの代替物などを含むことができる。
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性な希釈剤を包含した乳剤、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味・矯臭剤および香料などの佐剤も含むことができる。
局所剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮的パッチ剤を含む。本化合物が無菌条件下で担体およびあらゆる必要な保存剤または緩衝剤と混合される。これらの剤形は、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤も含むことができる。直腸または膣投与用の坐剤は、本化合物を、それぞれ、通常の温度では固体であるが、直腸または膣内で流体となるココアバターまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。点眼剤、眼軟膏剤、粉末剤および溶液剤を含む眼科用製剤も、本発明の範囲内にあるものとして意図されている。
１回量または分割量で宿主に投与される本化合物の合計１日量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重からから約２００ｍｇ／ｋｇ体重まで、または、好適には約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量であってよい。１回量組成物はこれらの量を含んでいてよく、または、全体で上述の１日量を構成するこれらの量の約数の量を含んでいてもよい。
本発明の好適な化合物は、式中のＲ２が−ＬＲ８であり；Ｌが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｒ９およびＲ１０が水素であり；ｍが０である、式（Ｉ）の化合物である。
生物学的活性の決定
これらのタンパク質キナーゼを阻害することに関する、化合物の生体外における効力は、以下で詳述されている手順により決定することができる。
化合物のこの効力は、対照との比較に基づく、試験化合物による外因性基質（例えば合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７３：５３６〜５３９））のリン酸化の阻害量によって決定することができる。
バクロウイルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼの生成：
ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡｓを用いるＰＣＲにより、ヒトＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９〜１３５４）に対するコーディング配列を発生させた。このタンパク質のＮ−末端にポリ−Ｈｉｓ６配列も導入した。このフラグメントを、Ｘｂａ １およびＮｏｔ １部位において、トランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いるコ−トランスフェクションにより、組換えバクロウイルス（ＢＶ）を発生させた。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタン分析により確認した。タンパク質を生成させるため、ＳＦ−９細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地内において２×１０６／ｍＬで増殖させ、０．５プラーク形成単位／細胞（ＭＯＩ）で感染させた。感染の４８時間後に細胞を収集した。
ＫＤＲの精製
（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９〜１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を、１Ｌの細胞培養から得られたこの細胞ペレットに５０ｍＬのトリトンＸ−１００溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のトリトンＸ−１００、１ｍＭのＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチン）を加えることにより溶解した。この溶解液を、Ｓｏｒｖａｌ ＳＳ−３４ローター内において、４℃で３０分間、１９，０００ｒｐｍで遠心分離した。この細胞溶解物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭのＮａＣｌで平衡化された５ｍＬのＮｉＣｌ２キレートセファロースカラムに加えた。０．２５Ｍのイミダゾールを含有する同じ緩衝液を用いてＫＤＲを溶出した。これらのカラムフラクションを、キナーゼ活性を測定するＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＥＬＩＳＡアッセイ（以下）を用いて分析した。この精製ＫＤＲを２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ緩衝液中に移し、−８０℃で保管した。
本発明の化合物は、ＩＣ５０に関し、約０．００３μＭと＞５０μＭの間でＫＤＲを阻害した。好適な化合物は、ＩＣ５０に関し、約０．００３μＭと約０．５μＭの間でＫＤＲを阻害した。
ヒトＴｉｅ−２キナーゼの生成および精製
テンプレートとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡｓを用いるＰＣＲにより、ヒトＴｉｅ−２細胞内ドメイン（ａａ７７５〜１１２４）に対するコーディング配列を発生させた。Ｎ−末端にポリ−Ｈｉｓ６配列を導入し、この構造物を、Ｘｂａ １およびＮｏｔ １部位において、トランスフェクションベクターｐＶＬ １９３９にクローニングした。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いるコ−トランスフェクションにより、組換えＢＶを発生させた。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタン分析により確認した。タンパク質を生成させるため、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地内において２×１０６／ｍＬで増殖させ、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングにおいて使用したＨｉｓ−標識キナーゼの精製は、ＫＤＲに対して説明されているものと類似の方法を用いた。
本発明の化合物は、ＩＣ５０に関し、約０．０１μＭと＞５０μＭの間でＴｉｅ−２を阻害した。好適な化合物は、ＩＣ５０に関し、約０．０１μＭと０．５μＭの間でＴｉｅ−２を阻害した。
ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの生成および精製
バクロウイルスの発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒ Ｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｓ、ＣＡ）を使用した。ポリ−Ｈｉｓ６をエンコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１（アミノ酸７８６〜１３３８）の全細胞内キナーゼドメインをエンコードするヌクレオチド領域に対する５’位置へ配置した。このキナーゼドメインをエンコードするヌクレオチド配列は、ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを用いるＰＣＲにより発生された。これらのヒスチジン残基は、ＫＤＲおよびＺＡＰ７０の場合と類似の仕方でタンパク質の親和精製を可能にした。ＳＦ−９昆虫細胞は、０．５の多重度で感染させられ、感染の４８時間後に収集された。
ＥＧＦＲチロシンキナーゼのソース
ＥＧＦＲはＳｉｇｍａ社（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００単位／５０μｌ）から購入し、ＥＧＦリガンドはＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）から入手した。
ＺＡＰ７０の発現
使用したバクロウイルスの発現ベクターはｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｓ、Ｃａ．）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをエンコードするヌクレオチド配列を、ＺＡＰ７０（アミノ酸１〜６１９）の全体をエンコードする領域に対して５’位置へ配置した。ＺＡＰ７０コーディング領域をエンコードするこのヌクレオチド配列は、Ｊｕｒｋａｔ不死化Ｔ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを用いるＰＣＲにより発生された。これらのヒスチジン残基はタンパク質の親和精製を可能にした（下を参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、この酵素からのアフィニティータグの除去を可能にするトロンビンによるタンパク質分解開裂のための認識配列を構成する。ＳＦ−９昆虫細胞は、０．５の感染多重度で感染させられ、感染の４８時間後に収集された。
ＺＡＰ７０の抽出および精製
ＳＦ−９細胞を、２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のトリトンＸ−１００、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍＬのロイペプチン、１０μｇ／ｍＬのアプロチニンおよび１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウムからなる緩衝液中において溶解した。この可溶性溶解物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭのＮａＣｌ中において平衡化されたキレートセファロースＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に加えた。融合タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。この酵素を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中において保管した。
タンパク質キナーゼのソース
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｙｎ、ならびにこれらの端を切り取った形態は、商業的に（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ Ｌａｋｅ、Ｎ．Ｙ）およびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａ）から）入手してもよいし、または、通常の方法を用いて、既知の天然または組換え体のソースから精製してもよい。
ＰＴＫｓの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定した。ＥＬＩＳＡは、例えば、ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅｄｍａｎ編集の「臨床免疫学マニュアル（Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ））」第２版、ｐｐ３５９−３７１（Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）のＶｏｌｌｅｒら（１９８０年）による「酵素結合免疫吸着アッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）」に記載されている、既知のプロトコルに倣って実施した。
この開示されているプロトコルを、特定のＰＴＫに関する活性を決定できるように変更した。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を実施するための好適なプロトコルが以下で与えられている。受容体ＰＴＫファミリーの他のメンバー、更には非受容体チロシンキナーゼに対する化合物の活性を決定するためのこれらのプロトコルの変更は、充分に当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を決定するため、万能ＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ４ Ｔｙｒ）のランダムコポリマー、２０，０００〜５０，０００ＭＷ）をこのアッセイにおける見掛けＫｍの約２倍の濃度でＡＴＰ（典型的には５μＭ）と共に使用した。
以下の手順を使用して、本発明の化合物がＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｆｇｒ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７０チロシンキナーゼ活性に及ぼす阻害効果を検定した：
緩衝液および溶液：
ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１
粉末を−２０℃で保管する。粉末を５０ｍｇ／ｍＬ溶液の割合でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解する。１ｍＬのアリコートを−２０℃で保管する。プレートを作成するときに、Ｇｉｂｃｏ ＰＢＳで２５０μｇ／ｍＬに希釈する。
反応緩衝液：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢＳＡ、２００μＭのＮａＶＯ４、ｐＨ７．１０
ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保管する。水で２０μＭに希釈する。
洗浄緩衝液：０．１％のＴｗｅｅｎ２０を伴うＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：ＰＢＳ中における０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
ＴＭＢ基質：使用する直前に９：１の割合でＴＭＢ基質と過酸化物溶液を混合するか、またはＮｅｏｇｅｎ社からのＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
停止液：１Ｍのリン酸。
手順
１． プレートの調製：
ＰＧＴストック（５０ｍｇ／ｍＬ、凍結）をＰＢＳで希釈し、２５０μｇ／ｍＬにする。Ｃｏｒｎｉｎｇ修飾平底高親和性ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５８０５−９６）のウェル毎に１２５μＬを加える。ブランク用のウェルに１２５μＬのＰＢＳを加える。密封テープでカバーし、３７℃で一晩インキュベーションする。２５０μＬの洗浄緩衝液で１×洗浄し、３７℃の乾燥インキュベーター内で約２時間乾燥させる。コーティングされたプレートを密封バッグに入れ、使用するまで４℃で保管する。
２． チロシンキナーゼ反応：
−水中の２０％ＤＭＳＯ中における４×濃度で阻害剤溶液を調製する。
−反応緩衝液を調製する。
−所望の単位が５０μＬ中に存在するように、例えばＫＤＲの場合、１ｎｇ／μＬとし、反応の際に、ウェル毎に合計で５０ｎｇが存在するように酵素溶液を調製する。氷上で保管する。
−水で１００ｍＭのストックから２０μＭへ４×ＡＴＰ溶液を作成する。氷上で保管する。
−ウェル毎に５０μＬの酵素溶液を加える（キナーゼの比活性に依存して、典型的には５〜５０ｎｇの酵素／ウェル）。
−２５μＬの４×阻害剤を加える。
−阻害剤アッセイ用に２５μＬの４×ＡＴＰを加える。
−室温で１０分間インキュベーションする。
−ウェル毎に５０μＬの０．０５Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応を停止させる。
−プレートを洗浄する。
＊＊反応での最終濃度：５μＭのＡＴＰ、５％のＤＭＳＯ
３． 抗体の結合
−１ｍｇ／ｍＬアリコートのＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）を、２段希釈（１００×、次いで２００×）により、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡで５０ｎｇ／ｍＬに希釈する。
−ウェル毎に１００μＬのＡｂを加える。室温で１時間インキュベーションする。４℃で１時間インキュベーションする。
−プレートを４×洗浄する。
４． 呈色反応
−ＴＭＢ基質を調製し、ウェル毎に１００μＬを加える。
−ＯＤが０．６に達するまで、ＯＤを６５０ｎｍで監視する。
−１Ｍのリン酸で反応を停止させる。プレートリーダー上で振盪する。
−４５０ｎｍで直ちにＯＤを読み取る。
最適なインキュベーション時間および酵素反応条件は、酵素の調製具合によって僅かに異なり、各ロットに対し、実験により決定される。
Ｌｃｋの場合、使用した反応緩衝液は、類似のアッセイ条件下における１００ｍＭのＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％のＢＳＡ、２００ｍＭのＮａＶＯ４であった。
Ｃｄｃ２のソース
このヒト組換え酵素およびアッセイ緩衝液は、商業的（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡ）に入手してもよいし、または、通常の方法を用いて、既知の天然または組換え体のソースから精製してもよい。
Ｃｄｃ２アッセイ
使用できるプロトコルは、購入した試薬に付随して与えられたプロトコルに小さな変更を加えたものである。簡単に説明すると、この反応は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ、５％のＤＭＳＯおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２からなる緩衝液（商業的な緩衝液）に、最終濃度で、新鮮な３００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）および３０μｇ／ｍＬのヒストン型ＩＩＩｓｓが補給された緩衝液中において実施される。種々の単位の酵素を含有する８０μＬの反応容量が、阻害剤の存在下または不在下において、２５℃で２０分間実行される。この反応は、１２０μＬの１０％酢酸を加えることにより停止させられる。基質は、この混合物をホスホセルロース紙上にスポッティングし、続いて、それぞれを７５ｍＭのリン酸で５分間３回洗浄することにより、取り込まれなかった標識から分離される。液体シンチラントの存在下において、ベータカウンターにより計数値が測定される。
ＰＫＣキナーゼのソース
ＰＫＣの触媒性サブユニットは商業的（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）に入手することができる。
ＰＫＣキナーゼアッセイ
刊行されている手順（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ．、Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．、Ｔａｎａｋａ，Ｓ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．、Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ３：１６６、１２２０−１２２７（１９９０））に従って、放射性キナーゼアッセイが使用される。簡単に説明すると、すべての反応が、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００μＭのＡＴＰ、８μＭのペプチド、５％のＤＭＳＯおよび３３Ｐ ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）を含むキナーゼ緩衝液中において実施される。反応容器内において化合物と酵素が混合され、ＡＴＰと基質の混合物を加えることにより反応が開始される。１０μＬの停止緩衝液（７５ｍＭのリン酸中における５ｍＭのＡＴＰ）を加えることによって反応を停止させた後、この混合物の一部がホスホセルロースフィルター上にスポッティングされる。スポッティングされたサンプルを、室温で５分から１５分間、７５ｍＭのリン酸中において３回洗う。放射能標識の取込みが液体シンチレーション計数により定量化される。
Ｅｒｋ２酵素のソース
組換えマウス酵素およびアッセイ緩衝液は、商業的（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡ）に入手してもよいし、または、通常の方法を用いて、既知の天然または組換え体のソースから精製してもよい。
Ｅｒｋ２酵素アッセイ
簡単に説明すると、この反応は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ、５％のＤＭＳＯおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２からなる緩衝液（商業的な緩衝液）に、供給業者により推奨された条件下において新鮮な１００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍＬ）および３０μＭのミエリン塩基性タンパク質が補給された緩衝液中において実施される。反応容量と、取り込まれた放射能のアッセイ方法は、ＰＫＣアッセイで説明されている通りである（上を参照）。
細胞性受容体ＰＴＫアッセイ
以下の細胞アッセイを用いて、本発明の種々の異なる化合物の活性レベルと、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に及ぼす効果を決定した。特異的なリガンド刺激を用いる同様な受容体ＰＴＫアッセイを、当技術分野において広く知られた技術を使用する他のチロシンキナーゼの場合と同じラインに沿って設計することができる。
ウェスタンブロット法により測定した場合の、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ誘導ＫＤＲのリン酸化：
１． （プールしたドナーからの）ＨＵＶＥＣ細胞はＣｌｏｎｅｔｉｃｓ社（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、製造業者の指示に従って培養することができる。このアッセイでは、初期の継代（３〜８）のみが使用される。細胞は、完全ＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を用いて、１００ｍｍの皿（組織培養用Ｆａｌｃｏｎ；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、Ｅｎｇｌａｎｄ）内で培養される。
２． 化合物の阻害活性を評価するため、細胞がトリプシン処理され、６−ウェルクラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）の各ウェルに０．５〜１．０×１０５細胞／ウェルで播種される。
３． 播種の３〜４日後、プレートは、典型的には９０〜１００％の集密度になる。すべてのウェルから培地を取り除き、細胞を５〜１０ｍＬのＰＢＳですすぎ、何ら補給物を加えていない（即ち、血清飢餓）状態の５ｍＬのＥＢＭ基礎培地で１８〜２４時間インキュベーションする。
４． 阻害剤の系列希釈物を１ｍＬのＥＢＭ培地に加え（細胞に対し、２５μＭ、５μＭまたは１μＭの最終濃度）、３７℃で１時間インキュベーションする。この後、ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２ｍＬのＥＢＭ培地中において５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度ですべてのウェルに加え、３７℃で１０分間インキュベーションする。未処理の対照細胞またはＶＥＧＦのみで処理された対照細胞を使用し、バックグラウンドリン酸化およびＶＥＧＦによるリン酸化誘導を評価する。
この後、すべてのウェルを、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含む５〜１０ｍＬの冷たいＰＢＳですすぎ、細胞を溶解し、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ １ｍＭ、アプロチニン １μｇ／ｍＬ、ペプスタチン １μｇ／ｍＬ、ロイペプチン １μｇ／ｍＬ、バナジン酸Ｎａ １ｍＭ、フッ化Ｎａ １ｍＭ）および１μｇ／ｍＬのＤｎａｓｅ（すべての化学物質はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手）を含む２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＮＰ−４０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ）中においてスクレープする。核を排除すべく、この溶解物を１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心する。
この後、冷たい（−２０℃）エタノール（２体積）を加えることにより、最小で１時間または最大で一晩、等しい量のタンパク質を沈殿させる。５％−メルカプトエタノールを含有するＬａｅｍＬｉサンプル緩衝液（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）中でペレットを再構成し、５分間沸騰させる。これらのタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動（６％、１．５ｍｍのＮｏｖｅｘ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により分別し、Ｎｏｖｅｘシステムを用いてニトロセルロース膜上へ移す。ウシ血清アルブミン（３％）を用いてブロックした後、これらのタンパク質を、４℃において、抗−ＫＤＲポリクローナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）または抗−ホスホチロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）で一晩プローブ処理する。洗浄し、ヤギ抗ウサギまたはヤギ−抗−マウスＩｇＧのＨＲＰ−共役Ｆ（ａｂ）２で１時間インキュベーションした後、発光ケミルミネセンス（ＥＣＬ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）を用いてこれらのバンドが視覚化される。
生体内子宮浮腫モデル
このアッセイは、化合物が、エストロゲン刺激後の最初の数時間で起こるマウスの子宮重量の急性増加を阻害する能力を測定する。この子宮重量増加の早期の発現は、子宮脈管系の透過性が増大したことによって引き起こされる浮腫によるものであることが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１３３：８２９−８３７）は、エストロゲン刺激性子宮浮腫と子宮におけるＶＥＧＦ ｍＲＮＡの発現増加との間に密接な時間的関係があることを示した。これらの結果は、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体を使用し、この中和抗体が、エストロゲン刺激後における子宮重量の急性増加を有意に低減させたことにより確かめられている（ＷＯ第９７／４２１８７号）。従って、この系は、ＶＥＧＦのシグナリングおよびこれに関連した透過性亢進、ならびに浮腫の生体内における阻害に対するモデルとして機能することができる。
材料：すべてのホルモンは、凍結乾燥粉末品としてＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはＣａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から購入し、供給業者の指示に従って調製することができる。賦形剤成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）はＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８〜１２週齢）はＴａｃｏｎｉｃ社（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入し、規格化されたＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って、病原体不在の動物用施設に収容することができる。
方法：
１日目：Ｂａｌｂ／ｃマウスに１２．５単位の妊馬血清性ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）の複腔内（ｉ．ｐ．）注射を与える。
３日目：マウスは１５単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）ｉ．ｐ．を受ける。
４日目：マウスを無作為に５〜１０匹の群に分ける。試験化合物を、１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、溶解度および賦形剤に応じてｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．経路により投与する。賦形剤対照群は賦形剤のみを受け、２つの群は処置しないまま放置する。
３０分後、実験群、賦形剤群、および非処置群のうちの１つに、１７−エストラジオール（５００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を与える。２〜３時間後、これらの実験動物をＣＯ２吸入により犠牲にする。正中切開後、各子宮を単離し、子宮と卵管の接合部で子宮頸の直下を切断することにより取り出す。計量（湿性重量）する前に、子宮の完全性を損なわないように注意しながら、脂肪および結合組織を取り除く。子宮を２枚の濾紙の間に挟み、水が充填された１リットルのガラス瓶で圧迫することにより、流体を除去すべく子宮をブロッティングする。ブロッティングした後の子宮の重量（ブロッティング後重量）を計量する。湿性重量とブロッティング後重量の差を子宮の流体含量とする。処置群の平均流体含量を、非処置群または賦形剤処置群と比較する。有意性はスチューデント検定によって決定される。非刺激対照群を用いてエストラジオール応答をモニタリングする。
血管形成性受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は、Ｍａｔｒｉｇｅｌインプラントの新血管形成モデルにおいても活性であることを示すことができる。このＭａｔｒｉｇｅｌ新血管形成モデルは、腫瘍細胞を生成する前血管形成ファクターの存在により誘発される、皮下に移植された細胞外基質の透明なマーブル（ｍａｒｂｌｅ）内における新たな血管の形成を含む（例えば：Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．らによるＬａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）、６７（４）、５１９−５２８；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７）、２４９（１）、６３−７３；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）、６３（５）６９４−７０１；Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１５（１１）、１８５７−６を参照のこと）。このモデルは、好適には、３〜４日間実行され、終点は、インプラントの除去後、阻害剤で処理されなかった動物からの対照に対する、新血管形成の巨視的な肉眼による／画像による採点、顕微鏡による微小血管密度の決定、およびヘモグロビンの定量（Ｄｒａｂｋｉｎ法）を含む。このモデルは、代替的に、刺激剤としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを使用することもできる。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼが介在する状態の治療、例えば免疫系の良性および腫瘍性の増殖性疾患および異常症などの治療に使用することができる。このような疾患は、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性エリトマトーデスなど；乾癬、臓器移植拒絶反応（例えば、腎臓拒絶反応、移植片対宿主病）、良性および腫瘍性の増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌、ならびに造血性悪性疾患（白血病およびリンパ腫）などのヒトの癌、膠芽腫、乳児血管腫および不適切な血管形成を含む疾患（例えばヒトの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連性の黄斑変性による脈絡膜新血管形成、および乳児血管腫）を含む。このような阻害剤は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含めたＶＥＧＦ介在性の浮腫、腹水、浸出液および滲出物を含む異常症の治療に有用であり得る。更に、本発明の化合物は、肺性高血圧、特に血栓塞栓性疾患を伴う患者の肺性高血圧の治療に有用であり得る（Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００１、１２２（１）、６５−７３）。
本発明の化合物は、ここで言及されていないものを含めた特定済みのタンパク質チロシンキナーゼおよびまだ特定されていないタンパク質チロシンキナーゼの両方に関わる疾患の治療に治療上の有用性を有しているものと考えられる。本発明の好適な化合物は、多種類のキナーゼを阻害する能力を示している化合物であって、必ずしもいずれか１つの特定のキナーゼの最も効力の高い阻害剤である必要はない。
合成方法
以下の反応図式および実施例の説明で使用されている略号は次の通りである：テトラヒドロフランをＴＨＦ；Ｎ−ブロモスクシンイミドをＮＢＳ；２，２’−アゾビスイソブチロニトリルをＡＩＢＮ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＤＭＦ；１−メチル−２−ピロリジノンをＮＭＰ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をＥＤＣ；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドをＤＣＣ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＨＯＢＴ；トリフェニルホスフィンをＰＰｈ３；ジメチルスルホキシドをＤＭＳＯ；Ｎ−メチルモルホリンをＮＭＭ；およびフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＢＡＦ。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する以下の合成反応図式と関連づけることによって、よりよく理解されるであろう。出発物質は商業的なソースから入手することができ、または、当業者にとって既知の、充分に確立された文献記載の方法により調製することもできる。基Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびｍは、以下で別段のことわりがない限り、上で定義された通りである。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスにより調製されたときに式（Ｉ）を有する化合物を包含すべく意図されている。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製は、人間もしくは動物の身体（生体内）または生体外で起こるプロセスにおいて生じるものを含む。
Figure 2005526804
反応図式１は、式（６）の化合物の合成を示している。式（２）の化合物は、マロニトリル、酢酸アンモニウムおよび酢酸で処理することにより、式（３）の化合物へ変換することができる。この反応は、典型的には、約８０℃から約９０℃までの温度における共沸条件下でのベンゼン中において実施される。反応時間は約１２時間から約９６時間である。
式（４）の化合物は、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびイオウで処理することにより、式（３）の化合物から変換することができる。これらの反応で使用される溶媒の例は、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールを含む。この反応は、典型的には、約２５℃から約８０℃で約１時間から約６時間実施される。
式（４）の化合物から式（５）の化合物への変換は、ホルムアミドでの処理により達成することができる。この反応は、典型的には、約１５０℃から約１６０℃までの温度で約８時間から約２４時間、または、電子レンジ内において約１８０℃から約２５０℃までの温度で約５分間から約９０分間、手際よく実施される。
式（４）の化合物は、オルトギ酸トリエチル中における硫酸アンモニウムで処理し、続いてアンモニアで処理することによっても式（５）の化合物へ変換することができる。この反応は、典型的には、約２０℃から約１８０℃までの間の温度で約４時間から約１２時間実施される。
式（５）の化合物は、還元剤で処理することにより、式（６）の化合物へ変換することができる。代表的な還元剤は、鉄粉末と塩化アンモニウム、鉄粉末とＨＣｌ、スズとＨＣｌ、および亜鉛とＨＣｌを含む。これらの反応で使用される溶媒の例は、エタノール、ＴＨＦ、水、メタノール、およびこれらの混合物を含む。この反応は、典型的には、約６０℃から約８５℃で実施され、反応時間は約１時間から約４時間である。
Figure 2005526804
式（６）の化合物の代替的な合成が反応図式２に示されている。（反応図式１で説明されている手順により調製された）式（７）の化合物は、ＮＢＳおよびＡＩＢＮを用いるラジカル臭素化により、式（８）の化合物へ変換することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒はベンゼンおよびＴＨＦを含む。この反応は、典型的には、約７０℃から約８０℃で約２時間から約６時間実施される。
式（８）の化合物は、ヘテロシクリル基、アミンまたはアルコキシ基などの求核試薬で処理することにより、式（５）［式中、Ｒ３はアルコキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである］の化合物を提供することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびジオキサンを含む。この反応は、典型的には、約２０℃から約３５℃で約１２時間から約２４時間実施される。
式（５）の化合物から式（６）の化合物への変換は、反応図式１で説明されている還元剤で処理することにより果たすことができる。
Figure 2005526804
式（９）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−である］の化合物）の合成が反応図式３に示されている。式（６）の化合物は、適切に置換されたイソシアナート（Ｒ１０Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ））で処理することにより、式（９）の化合物へ変換することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素、ならびにＤＭＦを含む。この反応は、典型的には、約−１０℃から約２５℃で約１２時間から約２４時間実施される。
代替的に、式（６）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルなどのアシル化剤で処理し、この後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、適切に置換されたアミン（ＨＮＲ１０Ｒ８）で処理することにより、式（９）の化合物を提供することができる。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジエチルエーテルなどの溶媒中において実施される。この反応は、通常、−５℃から３５℃までの間の温度で約１時間から約２４時間までの間で実施される。
Figure 2005526804
反応図式４は、式（１０）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり、Ｌは−ＮＲ９ＳＯ２−である］の化合物）の合成を示している。式（６）の化合物を、適切に置換された塩化スルホニル（Ｒ８ＳＯ２Ｃｌ）およびピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基で処理することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、四塩化炭素およびクロロホルムを含む。この反応は、典型的には、約−１０℃から約２０℃で約１２時間から約２４時間実施される。
Figure 2005526804
反応図式５に示されているように、式（６）の化合物は、ピリジンおよび場合によって置換された２−アミノフェノールの存在下における１，１−チオカルボニルジイミダゾールで処理し；続いて、ＥＤＣまたはＤＣＣなどのカップリング剤で処理することにより、式（１１）の化合物［式中、ＲＳは、ヘテロアリールの定義でリストアップされている置換基の群から選択され；ａは０、１、２、３または４であり；これらは、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり；Ｌは−ＮＲ９−であり；Ｒ８はヘテロアリールである］の化合物である］へ変換することができる。この反応は、典型的には、約−５℃から約６５℃で約３２時間から約４８時間実施される。
Figure 2005526804
反応図式６に示されているように、式（６）の化合物は、塩化物またはフッ化物などの脱離基により置換されたヘテロアリール基で処理することにより、式（１２）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり；Ｌは−ＮＲｃ−であり；Ｒ８はヘテロアリールである］の化合物）へ変換することができる。典型的には、この反応は、約１５０℃から約２１０℃までの温度で手際よく実施される。反応時間は約１０分から約２４時間である。
Figure 2005526804
反応図式７は、化学式（１３）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり、Ｌは−ＮＲｃＣ（Ｏ）−である］の化合物）の合成を示している。式（６）の化合物を、適切に置換された酸塩化物（Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジエチルエーテルを含む。この反応は、典型的には、約−５℃から約３０℃で約２時間から約２４時間実施される。
Figure 2005526804
式（１６）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−ＬＲ８であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−である］の化合物）は、反応図式８で説明されているようにして調製することができる。式（１４）の化合物（この化合物は、反応図式１で説明されている式（５）の化合物の合成における式（２）の化合物の代わりに、対応する４−ブロモフェニルケトンを使用することにより調製することができる）を、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムおよびドライアイスで処理することにより、式（１５）の化合物を提供することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒はヘキサン、ＴＨＦおよびヘプタンを含む。この反応は、典型的には、約−８０℃から約０℃で約３０分から約２時間実施される。
式（１５）の化合物から式（１６）の化合物への変換は、ＨＯＢＴおよびＥＤＣまたはＤＣＣなどの物質の存在下における適切に置換されたアミン（ＨＮＲ９Ｒ８）、または、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下における１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより達成することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒はＤＭＦおよびＮＭＰを含む。この反応は、典型的には、約２０℃から約３５℃で約１２時間から約２４時間実施される。
Figure 2005526804
反応図式９は、式（２２）の化合物（式（Ｉ）［式中、ＸはＮであり、Ｒ２はＮＯ２である］の化合物）の合成を示している。式（１７）の化合物は、ＰＣｌ５で処理することにより、式（１８）の化合物を提供することができる。代表的な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素を含む。この反応は、典型的には、約２５℃から約４０℃で約１０時間から約３０時間実施される。
式（１８）の化合物から式（１９）の化合物への変換は、式（１９）の化合物を提供するべく水酸化アンモニウムで処理することにより果たすことができる。溶媒の例はエタノールおよびメタノールを含む。この反応は、典型的には、約２０℃から約３０℃で約２時間から約６時間実施される。
式（１９）の化合物は、ジチオリン酸ジエチルで処理することにより、式（２０）の化合物へ変換することができる。代表的な溶媒はエタノールおよびメタノールを含む。この反応は、典型的には、約７０℃から約８０℃で約１２時間から約３６時間実施される。
式（２０）の化合物から式（２１）の化合物への変換は、過酸化水素で処理することにより達成することができる。これらの反応で使用される代表的な溶媒はエタノールおよびメタノールを含む。この反応は、典型的には、約２０℃から約３０℃で約１２時間から約２４時間実施される。
式（２１）の化合物は、反応図式１で説明されている手順に従って、式（２２）の化合物へ変換することができる。反応図式１の手順に従ってニトロ基をアミンへ還元することにより、これらの化合物を更に修飾し、反応図式３から８までに示されている化合物と類似の構造を有する化合物を提供することができる。
Figure 2005526804
反応図式１０は、式（２５）の化合物（式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＮＨ２である］の化合物）の合成を示している。（反応図式１、２または９で説明されている方法により調製される）式（２３）の化合物は、ジグリム中におけるクロロホルムアミジンで処理することにより、式（２４）の化合物へ変換することができる。この反応は、典型的には、約１２０℃から約１４０℃までの間の温度で約１２時間から約１８時間実施される。
式（２４）の化合物は、先の反応図式で説明されている手順を用いて、式（２５）の化合物へ変換することができる。
次に、本発明を特定の好ましい実施態様と結び付けて説明するが、これらの実施態様は、本発明の範囲を制限すべく意図されたものではない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲内に包含できるすべての代替的な態様、変更態様および均等物をカバーする。従って、好ましい実施態様を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実施を説明するであろうが、これらの実施例は、特定の好ましい実施態様を説明するためのものであり、本発明の手順および概念的な側面についての最も有用で容易に理解されると確信されるものを提供すべく提示されていることを理解すべきである。
本発明の化合物は、（Ａｄｖｅｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａにより開発された）ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０により命名され、または、ＡＣＤ命名法に適合しているものと思われる名前が与えられた。
（実施例１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
（実施例１Ａ）
１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるＴＨＦ（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ ＺｎＣｌ２の溶液を、注射器で滴下させながらＴＨＦ（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中における２Ｍの塩化エチルマグネシウムで処理し、氷浴で約１０分間冷却し、室温で約２０分間攪拌し、０℃に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中における塩化４−ニトロベンゾイル（６．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液で連続的に処理した。この混合物を０℃で４０分間攪拌し、水で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ１に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を６：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色い固体として２．１７ｇ（４０％）の所望の生成物が得られた。Ｒｆ＝０．６（３：１のヘキサン／酢酸エチル）。
（実施例１Ｂ）
２−［１−（４−ニトロフェニル）プロピリデン］マロノニトリル
ベンゼン（５０ｍＬ）中における実施例１Ａ（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．２５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．４６ｇ）および酢酸（２ｍＬ）の溶液を加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ内で１４時間還流させた。付加的な酢酸アンモニウム（１．４６ｇ）および酢酸（２ｍＬ）を加え、この反応液を更に４時間還流させながら攪拌した。この混合液を室温にまで冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色い固体として４．０１ｇ（９３％）の所望の生成物が得られた。Ｒｆ＝０．４５（３：１のヘキサン／酢酸エチル）。
（実施例１Ｃ）
２−アミノ−５−メチル−４−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボニトリル
エタノール（６０ｍＬ）中における実施例１Ｂ（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびイオウ（０．５６３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にジエチルアミン（１．５７ｍＬ）を滴下させながら加えた。この混合液を７０℃に２時間加熱し、室温にまで冷却し、濃縮した。この濃縮物を３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４．０５ｇ（８９％）の所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例１Ｄ）
６−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ホルムアミド（６０ｍＬ）中における実施例１Ｃ（４．０３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５５℃で１７時間攪拌し、室温にまで冷却した後、水で希釈し、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、４．１２６ｇ（９３％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１Ｅ）
５−（４−アミノフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
エタノール（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中における実施例１Ｄ（１．０１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１．１８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理し、７０〜８０℃で１時間攪拌した。この混合物をエタノール（４０ｍＬ）で希釈し、まだ熱いうちにケイ藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通じて濾過した。パッドをエタノールで洗い、濾液を濃縮した。この濃縮物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより、１ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１Ｆ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
ジクロロメタン（４ｍＬ）中における実施例１Ｅ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液をイソシアン酸フェニル（０．０３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した後、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、０．１０３ｇ（８７％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中における実施例１Ｅ（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の０℃溶液をピリジン（０．０３８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物をジクロロメタン／ヘキサンから粉砕することにより、９１ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３）
５−［４−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イルアミノ）フェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ピリジン（３ｍＬ）中における実施例１Ｅ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（３ｍＬ）中における１，１−チオカルボニルジイミダゾール（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、５分間にわたり滴下させながら加えた。反応液を０℃で１．５時間攪拌し、この後、２−アミノフェノール（４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に２０時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２８ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中における実施例１Ｅ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液をピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０３８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３９ｍｇ（３５％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
（実施例５Ａ）
６−イソプロピル−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ〜１Ｄの臭化エチルマグネシウムの代わりに臭化イソブチルマグネシウムを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５Ｂ）
５−（４−アミノフェニル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例５Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５Ｃ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５Ｂおよびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅの代わりに実施例５Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例４における実施例１Ｅの代わりに実施例５Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
（実施例９Ａ）
６−ベンジル−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ〜１Ｄの臭化エチルマグネシウムの代わりに臭化フェネチルマグネシウムを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９Ｂ）
５−（４−アミノフェニル）−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例９Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９Ｃ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９Ｂおよびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９Ｂおよびイソシアン酸２−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５Ｂおよびイソシアン酸２−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ベンジルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅの代わりに実施例９Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１４Ａ）
（２Ｅ）−１−（４−ニトロフェニル）−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン
室温における水（４５ｍＬ）中の４’−ニトロアセトフェノン（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボンアルデヒド（４−ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．８９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２Ｏ／エタノール（２：１）（０．６０６ｍＬ）中における６％ＮａＯＨで処理し、一晩攪拌した後、濾過した。このフィルターケーキを水および少量のエタノールで洗った後、ジクロロメタンで粉砕することにより、１．９５ｇ（２５％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１４Ｂ）
１−（４−ニトロフェニル）−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オン
水素化トリｎブチルスズ（０．３６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａ（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の室温の混合物に、シリンジポンプによりゆっくりと加え、一晩攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２２７ｍｇ（１００％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１４Ｃ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，５−ジメトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりに５−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキソールを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３２）
メチル３−［（｛［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにメチル３−イソシアナトベンゾアートを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素
イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−フェノキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（メチルスルファニル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりに１−イソシアナト−３−（メチルスルファニル）ベンゼンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，５−ジクロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２，６−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−フルオロ−４−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−クロロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例４９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，５−ジクロロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２，５−ジクロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２，４−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，４，５−トリメトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２，５−ジメトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−２−ナフチル尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸２−ナフチルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−ベンジル尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ベンジルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素
実施例１Ｆのイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−ジメチルアミノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５７）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例５７Ａ）
６−（ブロモメチル）−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンゼン（５０ｍＬ）中における実施例１Ｄ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮＢＳ（３４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ）で処理し、還流させながら３．５時間攪拌し、濃縮した。この濃縮物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３３０ｍｇの、所望の生成物と回収出発物質の１．７：１混合物が得られた。
（実施例５７Ｂ）
６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中における実施例５７Ａ（３３０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。この濃縮物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチル続いて１２％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１１５ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒｆ＝０．３８（１２％メタノール／ジクロロメタン）。
（実施例５７Ｃ）
５−（４−アミノフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例５７Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５７Ｄ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５７Ｃおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５８）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例５８Ａ）
２−［１−（４−ニトロフェニル）エチリデン］マロノニトリル
ベンゼン（２００ｍＬ）中における１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１５ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ内で還流させながら一晩攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、９．４２ｇの所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．３３（２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
（実施例５８Ｂ）
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボニトリル
室温におけるエタノール（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中の実施例５８Ａ（４．１４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液をイオウ（６２１ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、一晩攪拌した後、濾過した。このフィルターケーキをシリカに吸収させ、３：２のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２．５１ｇの所望の生成物を得た。
（実施例５８Ｃ）
５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ホルムアミド（２０ｍＬ）中における実施例５８Ｂ（１．２３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５０℃から１６０℃までの間の温度に１９時間加熱し、室温にまで冷却した後、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、１．０９ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例５８Ｄ）
５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中における実施例５８Ｃ（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃に加熱し、鉄粉末（０．６１６ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃から８０℃までの間の温度に２時間加熱した後、まだ熱いうちにケイ藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通じて濾過した。このパッドをＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノールで洗い、これらを合わせた濾液を濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより、０．４３２ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例５８Ｅ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例５９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅの代わりに実施例５８Ｄを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６０）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例６１Ａ）
６−ブロモ−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
酢酸（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中における実施例５８Ｃ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒートガンで加熱することにより透明な溶液が得られ、この溶液を０℃に冷却した後、臭素（０．０２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、５６ｍｇの所望の生成物が得られた。
（実施例６１Ｂ）
５−（４−アミノフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例６１Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６１Ｃ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６２）
４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド
実施例６６のアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６３）
５−｛４−［５，７−ジメチル−１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３の２−アミノフェノールの代わりに２−アミノ−４，６−ジメチルフェノールを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
実施例４の塩化ベンゾイルの代わりに塩化３−メチルフェニルアセチル使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド
実施例４の塩化ベンゾイルの代わりに塩化３−メチルベンゾイル使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６６）
４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
（実施例６６Ａ）
５−（４−ブロモフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｂおよび１Ｃにおける実施例１Ａの代わりに４−ブロモフェニルエチルケトンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６６Ｂ）
４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における実施例６６Ａ（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液を、滴下させながらヘキサン（４．７ｍＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）中における２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムで処理し、−７８℃で３０分間攪拌した後、過剰量のドライアイスで処理した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温にまで温め、水で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整した後、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、６８６ｍｇ（５１％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例６６Ｃ）
４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド
室温におけるＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例６６Ｂ（８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアニリン（０．０２９ｍＬ、０．３１ｍｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０８６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した後、水と酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、これらを合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、約３ｍＬの体積にまで濃縮した。この生成物をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過して収集することにより、８４ｍｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例６７）
４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド
実施例６６Ｃのアニリンの代わりに３−メチルアニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６８）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［（ジメチルアミノ）メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例５７Ｂ〜ＤのＮ−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例６９）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（モルホリン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例５７Ｂ〜ＤのＮ−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド
（実施例７０Ａ）
５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ〜１Ｅの塩化４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例７０Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅの代わりに実施例７０Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７１）
５−［４−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３における実施例１Ｅの代わりに実施例７０Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７０Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７０Ａおよびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７０Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７０Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅおよび塩化ベンゼンスルホニルの代わりに、それぞれ、実施例７０Ａおよび塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］キノリン−２−アミン
実施例７０Ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−クロロキノリン（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において２００℃に２０分間加熱し、室温にまで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンの間で分配した。水性相をジクロロメタンで３回抽出し、これらを合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物をジエチルエーテルで粉砕することにより、６ｍｇ（５％）の所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例７８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例７８Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ〜１Ｅにおける塩化エチルマグネシウムの代わりに塩化ｎ−プロピルマグネシウムを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７８Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例７９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸４−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸４−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２，５−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２，４−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２，６−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸３−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例８９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸２−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９２）
５−［４−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イルアミノ）フェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３における実施例１Ｅの代わりに実施例７８Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例４における実施例１Ｅの代わりに実施例７８Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅの代わりに実施例７８Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
実施例４における実施例１Ｅおよび塩化ベンゾイルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよび塩化３−メチルフェニルアセチルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９６）
３−（４−ニトロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（実施例９６Ａ）
２−［ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチレン］マロノニトリル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中における塩化４−ニトロベンゾイル（２４．１２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（８．６０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＰｈＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３Ｃｌ（３．０ｇ）で処理し、滴下させながら１０ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、０℃で１時間攪拌した後、濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗い、５％ＨＣｌ中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることにより、２３ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例９６Ｂ）
２−［クロロ（４−ニトロフェニル）メチレン］マロノニトリル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中における実施例９６Ａ（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中におけるＰＣｌ５（１６．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を滴下させながら加えた。結果として生じた混合液を還流させて２０時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルの栓を通じて濾過した。栓をジクロロメタンで洗い、濾液を濃縮した。この濃縮物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させることにより、５．４ｇ（収率５７％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ＝０．７（５％メタノル／ジクロロメタン）。
（実施例９６Ｃ）
２−［アミノ（４−ニトロフェニル）メチレン］マロノニトリル
室温におけるエタノール（１００ｍＬ）中の実施例９６Ｂ（５．４ｇ）の懸濁液を、滴下させながら濃縮ＮＨ４ＯＮ（１００ｍＬ）で処理し、４時間攪拌した後、氷水に注ぎ、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、４．７ｇ（収率９３％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例９６Ｄ）
（２Ｚ）−３−アミノ−２−シアノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エンチオアミド
エタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中における実施例９６Ｃ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および９０％ジチオリン酸ジエチル（１．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流させながら２４時間加熱し、室温にまで冷却した後、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、２．３ｇ（収率９５％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例９６Ｅ）
５−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）イソチアゾール−４−カルボニトリル
エタノール（１００ｍＬ）中における実施例９６Ｄ（２３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を３１％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した後、氷水に注ぎ、濾過した。このフィルターケーキを水で洗い、乾燥させることにより、２．２ｇ（収率９６％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例９６Ｆ）
３−（４−ニトロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
キャップされたバイアル内のホルムアミド（５ｍＬ）中における実施例９６Ｅ（２００ｍｇ）の混合物をＳｍｉｔｈ電子レンジ内において３００Ｗで２１０℃に２５分間加熱した後、水中に注ぎ、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、２．０２ｇ（収率８４％）の所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例９７）
３−（４−アミノフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
９：１のエタノール／水（８０ｍＬ）中における実施例９６Ｆ（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、鉄（０．７８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に４時間加熱し、室温にまで冷却した後、ケイ藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通じて濾過した。パッドをＴＨＦで洗い、濾液を濃縮した。この濃縮物を水中に懸濁させ、濾過した。フィルターケーキを水で洗い、乾燥させることにより、０．８２ｇ（収率９７％）の所望の生成物が得られた。
（実施例９８）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例９９）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１００）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０１）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０２）
３−（４−フェノキシフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（実施例１０２Ａ）
２−［アミノ（４−フェノキシフェニル）メチレン］マロノニトリル
実施例９６Ａ〜Ｃにおける塩化４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化４−フェノキシベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例１０２Ｂ）
（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパ−２−エンチオアミド
ピリジン（１０ｍＬ）中における実施例１０２Ａ（１．６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。この溶液中にＨ２Ｓガスを４時間バブリングし、混合液を室温にまで冷却した後、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１．４ｇ（収率７７％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１０２Ｃ）
３−（４−フェノキシフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例９６Ｅおよび実施例９６Ｆにおける実施例９６Ｄの代わりに実施例１０２Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０３）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０４）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１０４Ａ）
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン
ベンゼン（５５ｍＬ）およびＤＭＦ（３．６ｍＬ）中におけるＺｎ−Ｃｕカップル（２．６８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（８．２６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で激しく１時間攪拌した後、６０℃に４時間加熱し、室温にまで冷却した後、カニューレにより、ベンゼン（３６ｍＬ）中における塩化４−ニトロベンゾイル（３．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．８４７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を１時間攪拌し、ケイ藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通じて濾過した後、飽和ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、これらを合わせた抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２．８１ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１０４Ｂ）
５−（４−アミノフェニル）−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｂ〜１Ｅにおける実施例１Ａの代わりに実施例１０４Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例１０４Ｃ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルおよび実施例１Ｅの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例１０４Ｄ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
室温におけるＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１０４Ｃ（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下させながらＴＨＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中における１ＭのＴＢＡＦの溶液で処理し、一晩攪拌した後、水と酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、これらを合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物をジクロロメタンから再結晶化させることにより、５４ｍｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１０５）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用し、次いで、実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりにこの生成物を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用し、次いで、実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに、得られた生成物を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸２−メチルフェニルを使用し、次いで、実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに、得られた生成物を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１０８）
５−（４−アミノフェニル）−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシランの代わりに１−ヨード−３−メトキシプロパンを使用することにより、所望の生成物を調製した。ｍ．ｐ．１４４−１４６℃。
（実施例１０９）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１０）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１１）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例２における実施例１Ｅの代わりに実施例１０８を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１２）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
実施例４における実施例１Ｅおよび塩化ベンゾイルの代わりに、それぞれ、実施例１０８および塩化３−メチルフェニルアセチルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１３）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝ベンズアミド
実施例４における実施例１Ｅの代わりに実施例１０８を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１４）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１５）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１１５Ａ）
１−（４−ニトロフェニル）−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−オン
実施例１４Ａにおける４−ピリジンカルボンアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボンアルデヒド（３−ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用し、次いで、実施例１４Ｂにおける実施例１４Ａの代わりに、得られた生成物を使用することにより、所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１１５Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１１９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３，５−ジフルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−フェノキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−フェノキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸４−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２７）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
窒素下におけるジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例５８Ｄ（０．０４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、徐々に室温にまで温めながら、一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、フィルターケーキを真空オーブン内で乾燥させることにより、０．０５６ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１２８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１２９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例４における塩化ベンゾイルの代わりに塩化１Ｈ−インドール−２−カルボニルを使用することにより、所望の化合物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３２）
フェニルＮ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−シアノイミドカルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における実施例１Ｅ（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミダート（０．３７２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に２日間加熱し、室温にまで冷却した後、水でクエンチングし、濾過した。フィルターケーキをエタノール中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、５％から８％のメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（１５０ｍｇ）が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１３３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−（３−メチルフェニル）グアニジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における実施例１３２（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−メチルアニリン（０．０１２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液をＳｍｉｔｈシンセサイザーマイクロウェーブ内で１８０℃に２２分間加熱し、水と酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、これらを合わせた抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を８％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（１５ｍｇ）が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１３４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１３４Ａ）
６−メチル−５−［４−（メチルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中における実施例１Ｅ（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の−２０℃懸濁液を無水ギ酸酢酸（０．１３５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した後、濃縮した。この濃縮物をベンゼン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、トルエン（２．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中の６５％Ｒｅｄ−Ａｌで処理し、室温で２０分間攪拌した後、還流させながら６時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、ロッシェル塩と酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、これらを合わせた抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を７％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（８６ｍｇ）が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１３４Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１３４Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１３４Ａおよびイソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）チオ尿素
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における実施例１Ｅ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸３−メチルフェニルの溶液を室温で４８時間攪拌し、水でクエンチングした後、濾過した。このフィルターケーキを乾燥させることにより、所望の生成物（７５ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2005526804
（実施例１３７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸２−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３８）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１３９）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用し、次いで、実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに、得られた生成物を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４０）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４１）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４２）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ピリジン−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４Ｂおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１４３Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｂ〜１Ｄにおける実施例１Ａの代わりに１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４３Ｂ）
５−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
濃縮Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中における実施例１４３Ａ（２．１３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液を、滴下させながら濃縮Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中における発煙硝酸（０．３８ｍＬ）の溶液で３分間にわたり処理した。この混合液を、室温に温めながら、３０分間攪拌した後、氷に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７に調整した後、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより、２．３１ｇ（収率９３％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１４３Ｃ）
５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例１４３Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４３Ｄ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１４９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４３Ｃおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１５２Ａ）
５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１４３Ａ〜Ｃにおける１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オン）の代わりに１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５２Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅの代わりに実施例１５２Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１５９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１５２Ａおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６１）
５−［４−（１，３−ベンゾキサゾル−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３における実施例１Ｅの代わりに実施例１５２Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
（実施例１６２Ａ）
５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ〜１Ｅにおける塩化４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化３−メチル−４−ニトロベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６２Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６２Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６２Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６２Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
（実施例１６５Ａ）
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノン
トルエン（１３ｍＬ）中におけるＭｇＣｌ２（９３２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（４．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１．９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌した後、小分けして３０分にわたり塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４５分間攪拌した後、濃縮ＨＣｌ（４ｍＬ）で慎重に処理した。層を分離した後、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、還流させながら一晩加熱し、室温にまで冷却した後、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより、１．６３ｇ（収率６０％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１６５Ｂ）
２−［１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エチリデン］マロノニトリル
凝縮器と乾燥チューブを備えたフラスコに酢酸（３５ｍＬ）およびヘキサメチルジシラザン（１１．２ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を室温にまで冷却しながら攪拌し、実施例１６５Ａ（６．８９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（４．６６ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で３時間攪拌した後、室温にまで冷却し、一晩攪拌した後、水とトルエンの間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物をエタノールから再結晶化させることにより、６．１１ｇ（収率７１％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１６５Ｃ）
２−アミノ−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中における実施例１６５Ｂ（６．１１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、イオウ粉末（３０５ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、および水（１２ｍＬ）中におけるＮａＨＣＯ３（４２２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この懸濁液を室温で４時間攪拌し、濾過することにより、４．７１ｇ（収率６８％）の所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１６５Ｄ）
５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｄ〜１Ｅにおける実施例１Ｃの代わりに実施例１６５Ｃを使用することにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６５Ｅ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６７）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６８）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１６９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸４−クロロ−３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７０）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸４−ブロモ−３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸４−クロロ−３−メトキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１６５Ｄおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７３）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例１７３Ａ）
５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１４３Ａ〜Ｃにおける１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オンの代わりに１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７３Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７３Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７４）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７３Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７３Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１７６Ａ）
２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
実施例１６５Ｂ〜Ｃにおける実施例１６５Ａの代わりに１−（３−クロロフェニル）エタノンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７６Ｂ）
５−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｄにおける実施例１Ｃの代わりに実施例１７６Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例１７６Ｃ）
５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１４３Ｂおよび１４３Ｃにおける実施例１４３Ａの代わりに実施例１７６Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例１７６Ｄ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７６Ｃおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７７）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７６Ｃおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７８）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１７６Ｃおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１７９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルブチル）尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中における実施例５８Ｄ（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の０℃溶液をトリエチルアミン（０．０９ｍＬ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した後、３−メチルブチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ）で処理し、室温にまで温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、この残渣を、４０ｍＬ／分の流量で８分間（運転時間１０分）にわたり１０％から１００％のアセトニトリル：０．１％水性ＴＦＡの勾配を用いる、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣで精製することにより、２４ｍｇ（収率１１％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例１８０）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−エチルブチル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに２−エチルブチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例１８１Ａ）
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１６５Ａ〜Ｄにおける塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化２−フルオロ−４−ニトロベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８１Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８３）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８４）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８７）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸４−クロロ−３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８８）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１８１Ａおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１８９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルベンジル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに２−メチルベンジルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９０）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−ブチル尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりにブチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルブチル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに２−メチルブチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチルエチル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに１−メチル−２−メトキシエチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９３）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルベンジル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに３−メチルベンジルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９４）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル）尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに３−ヒドロキシアニリンを使用することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−イソブチル尿素
実施例１７９における３−メチルブチルアミンの代わりに２−メチルプロピルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９７）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例１９７Ａ）
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
実施例１６５Ａ〜Ｃにおける塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋））ｍ／ｅ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９７Ｂ）
５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
オルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）中における実施例１９７Ａ（３．９５ｇ、１４１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を硫酸アンモニウム（１８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら４時間加熱した後、室温にまで冷却し、エタノール（１００ｍＬ）中における２Ｍのアンモニアで処理し、２時間攪拌した後、濾過した。フィルターケーキ（２．６ｇ）をｏ−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中に懸濁させ、すべての材料が溶解するまで（約２時間）還流させながら加熱した。この溶液を室温にまで冷却し、濾過した。フィルターケーキを乾燥させることにより、２．１４ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例１９７Ｃ）
５−（４−アミノ−２−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例１９７Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９７Ｄ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１９７Ｃおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９８）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１９７Ｃおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例１９９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１９７Ｃおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２００）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１９７Ｃおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２０１Ａ）
５−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１６５Ａ〜Ｄにおける塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０１Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２０１Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２０２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２０１Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０３）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２０１Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０４）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２０１Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０５）
Ｎ−［５−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２０５Ａ）
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１９７Ａ〜Ｂにおける塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化６−クロロニコチノイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０５Ｂ）
５−（６−アミノ−３−ピリジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジオキサン（７５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（７５ｍＬ）中における実施例２０５Ａ（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封されたチューブ内で２．５日間１７５℃に加熱した。この粗溶液を濾過し、濾液を窒素の流れの下で濃縮した。残渣を３％から５％のメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色い固体として０．６９ｇ（収率４５％）の実施例２０５Ｂが得られた。
Figure 2005526804
（実施例２０５Ｃ）
Ｎ−［５−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２０５Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１０４Ａ〜Ｄにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードブトキシ）ジメチルシラン）を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１０４Ａ〜Ｄにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン）およびイソシアン酸３−メチルフェニルの代わりに、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードブトキシ）ジメチルシラン）およびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０８）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１０４Ａ〜Ｄにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン）およびイソシアン酸３−メチルフェニルの代わりに、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードブトキシ）ジメチルシラン）およびイソシアン酸３−クロロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２０９）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１０）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１２）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１３）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１４）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよび５−イソシアナトインダンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１５）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸４−ブロモ−３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１６）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例５８Ｄおよびイソシアン酸４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２１９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例６１Ｂおよびイソシアン酸４−ブロモ−３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２５）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（４−ピリジニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１４Ｂおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ピリジニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ピリジニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２８）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ピリジニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸５−メチル−２−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２２９）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例２２９Ａ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２２９Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに実施例２２９Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３０）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
（実施例２３０Ａ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２３０Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに実施例２３０Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３１）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
（実施例２３１Ａ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２３１Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに実施例２３１Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３２）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
（実施例２３２Ａ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２３２Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに実施例２３２Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３３）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３４）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３５）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３６）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１０８およびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−ピリジニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｂ〜１Ｆにおける実施例１Ａおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例１１５Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３８）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパンアミド
（実施例２３８Ａ）
３−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパンアミド
実施例１４３Ａ〜Ｃにおける１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オンの代わりに５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸を使用することにより、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３８Ｂ）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２３９）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４０）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４１）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４２）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４３）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４４）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４５）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４６）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２３８Ａおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４７）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（実施例２４７Ａ）
６，６−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−５−ヘキセンアミド
実施例６６Ｃにおける実施例６６Ｂおよびアニリンの代わりに、それぞれ、６，６−ジシアノ−５−フェニル−５−ヘキセン酸（実施例１Ｂにおける実施例１Ａの代わりに５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸を使用することにより調製）および塩酸ジメチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２４７Ｂ）
３−（４−アミノ−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｃ〜Ｄにおける実施例１Ｂの代わりに実施例２４７Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２４７Ｃ）
３−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１４３Ｂ〜Ｃにおける実施例１４３Ａの代わりに実施例２４７Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２４７Ｄ）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４８）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２４９）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５０）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５１）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５２）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５３）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５４）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５５）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−フルオロ−４−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５６）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５７）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅの代わりに実施例２４７Ｃを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５８）
３−［４−アミノ−５−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよび５−イソシアナトインダンを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２５９）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６０）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２４７Ｃおよびイソシアン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６１）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
（実施例２６１Ａ）
３−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例２４７Ａ〜Ｃにおける塩酸ジメチルアミンの代わりに塩酸メチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２６１Ｂ）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６２）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６３）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６４）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６５）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６６）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６１Ａおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2005526804
（実施例２６７）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例２６７Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシランの代わりに１−ヨード−４−メトキシブタンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
（実施例２６７Ｂ）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６７Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２６８）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６７Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２６９）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２６９Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシランの代わりにＮ−［４−（２−ヨードエチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２６９Ｂ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７０）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７１）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７２）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７３）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−ブロモフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７４）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７５）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７６）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２６９Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２７７Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシランの代わりにＮ−［４−（３−ヨードプロピル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７７Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２７７Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２７７Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２７９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２７７Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２７７Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８１）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２８１Ａ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中における４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノン（５．６８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、実施例１０４Ｄにおける実施例１０４Ｃの代わりに実施例１０４Ａを使用することにより調製）の０℃溶液をトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間攪拌した後、水中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、６．４２ｇ（収率７６％）の所望の生成物を得た。Ｒｆ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）＝０．２。
（実施例２８１Ｂ）
４−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における実施例２８１Ａ（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２１ｍＬ、ＴＨＦ中において２Ｍ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を８５〜９０℃に１．５時間加熱し、室温にまで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、１．２７ｇ（収率５１％）の所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例２８１Ｃ）
２−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）−３−チオフェンカルボニトリル
実施例１Ｂ〜Ｃにおける実施例１Ａの代わりに実施例２８１Ｂを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８１Ｄおよび２８１Ｅ）
６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および、５−（４−ニトロフェニル）−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬ用のキャップされたバイアル中におけるホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例２８１Ｃ（１００ｍｇ）の溶液を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ電子レンジ内において３００Ｗで２００℃に１５分間加熱した。この反応を１０回繰り返した。これらを合わせた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この残渣を７％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、０．７３ｇ（収率５９％）の実施例２８１Ｄと０．２８ｇ（収率２６％）の実施例２８１Ｅが得られた。
Figure 2005526804
（実施例２８１Ｆ）
５−（４−アミノフェニル）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例２８１Ｄを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８１Ｇ）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８２）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８３）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８４）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８５）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−シアノフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸３−シアノフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８６）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例２８７Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ｅにおける実施例１Ｄの代わりに実施例２８１Ｅを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８７Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８７Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８７Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２８９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ビニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８７Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
（実施例２９０Ａ）
５−（４−アミノフェニル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０４ＡおよびＢにおけるｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシランの代わりにヨウ化ｎ−ブチルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９０Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸３−エチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅの代わりに実施例２９０Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアナトシクロヘキサンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２９０Ａおよびイソシアン酸３−フェノキシフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅの代わりに実施例７８Ａを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例２９９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよびイソシアナトシクロヘキサンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３００）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素
実施例１７９における実施例５８Ｄおよび３−メチルブチルアミンの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよび４−ジメチルアミノアニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝尿素
実施例１７９における実施例５８Ｄおよび３−メチルブチルアミンの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよび４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０２）
Ｎ−［４−（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例９７およびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０３）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
（実施例３０３Ａ）
３−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例２４７Ａ〜Ｂにおける塩酸ジメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０３Ｂ）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2005526804
（実施例３０４）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸３−クロロフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2005526804
（実施例３０５）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３０６）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2005526804
（実施例３０７）
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製することにより、トリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2005526804
（実施例３０８）
３−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３０３Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
実施例３０９〜３３４は、以下の如き自動化された並列的なやり方で合成された：
実施例７８Ａ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＰＳ−ジエチルアミン（２３ｍｇ）を含有する反応容器に加えた。この溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中におけるクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（９ｍｇ）の溶液で処理し、２時間混合した後、所望のアミン（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１６時間混合した後、スカベンジャー樹脂ＰＳ−トリスアミン（１２ｍｇ）およびＰＳ−イソシアナート（１２ｍｇ）で処理し、濃縮した。この生成物を、実施例１７９で説明されている条件を用いてＨＰＬＣで精製した。
（実施例３０９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素
アミン：４−エチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素
アミン：４−イソプロピルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
アミン：３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
アミン：４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素
アミン：２−メチル−３−フルオロアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素
アミン：２−フルオロ−４−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
アミン：３−フルオロ−５−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素
アミン：４−フルオロ−２−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
アミン：４−フルオロ−３−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素
アミン：３−クロロ−４−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３１９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
アミン：４−クロロ−３−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）尿素
アミン：３−ブロモ−４−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）尿素
アミン：４−ブロモ−３−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）尿素
アミン：３−フルオロ−４−メトキシアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
アミン：３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］尿素
アミン：４−ヒドロキシメチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２５）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）尿素
アミン：２−メトキシ−４−メチルアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−エトキシフェニル）尿素
アミン：２−エトキシアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２７）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（メチルスルファニル）フェニル］尿素
アミン：４−（メチルスルファニル）アニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２８）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（メチルスルファニル）フェニル］尿素
アミン：３−（メチルスルファニル）アニリン。
Figure 2005526804
（実施例３２９）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル尿素
アミン：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン。
Figure 2005526804
（実施例３３０）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝尿素
アミン：Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミン。
Figure 2005526804
（実施例３３１）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）尿素
アミン：５−クロロ−２，４−ジメトキシアニリン。
Figure 2005526804
（実施例３３２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−６−キノリニル尿素
アミン：６−キノリンアミン。
Figure 2005526804
（実施例３３３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）フェニル］尿素
アミン：４−（４−モルホリニル）アニリン。
Figure 2005526804
（実施例３３４）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）尿素
アミン：５−アミノ−２−メチルフェノール。
Figure 2005526804
（実施例３３５）
１−［４−（４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−フェニルアセトン
キャップされた５ｍＬ用バイアル中におけるＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例６６Ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−プロピニルベンゼン（０．０４２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロウェーブ内において３００Ｗで１２０℃に２５分間加熱しながら攪拌した。この混合物を４０ｐｓｉの加圧空気を用いて冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。これらを合わせた抽出液を水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、３８ｍｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３３６）
６−メチル−５−［４−（３−フェノキシ−１−プロピニル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３３５における２−プロピニルベンゼンの代わりに（２−プロピニルオキシ）ベンゼンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３７）
Ｎ−［４−（２，４−ジアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例３３７Ａ）
５−（４−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
ジグリム（４０ｍＬ）中における実施例５８Ｂ（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および塩酸クロロホルムアミジン（１．１７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃に１５時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。これらを合わせた抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、窒素の流れの下で更に濃縮し、５％から７％のメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、０．２６ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３３７Ｂ）
５−（４−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
メタノール（５ｍＬ）中における実施例３３７Ａ（０．２６ｇ）の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下において、水素雰囲気（バルーン）の下で２４時間攪拌し、ケイ藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通じて濾過した。このパッドをメタノールで洗い、これらを合わせた濾液を濃縮し、７％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、０．１２７ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３３７Ｃ）
Ｎ−［４−（２，４−ジアミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３３７Ｂおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３８）
Ｎ−｛４−［（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例３３８Ａ）
５−アミノ−３−（４−ニトロベンジル）−４−イソチアゾールカルボニトリル
実施例９６Ａ〜Ｅにおける塩化４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化（４−ニトロフェニル）アセチルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３８Ｂ）
Ｎ’−［４−シアノ−３−（４−ニトロベンジル）−５−イソチアゾリル］イミドホルムアミド
オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ）中における実施例３３８Ａ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流させながら１８時間攪拌し、０℃に冷却した後、アンモニア（４０ｍＬ、プロパノール中において２Ｍ）で処理し、室温で４時間攪拌した後、濃縮した。この残渣を３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、０．３８ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３３８Ｃ）
３−（４−ニトロベンジル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（３ｍＬ）中における実施例３３８Ｂ（０．３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＣＨ３（１．４ｍＬ、メタノール中において１Ｍ）で処理し、７０℃に４時間加熱した。反応液を室温にまで冷却することにより褐色の沈殿物が得られ、この沈殿物を濾過により収集した。フィルターケーキを冷メタノールで洗い、乾燥させることにより、０．１７５ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３３８Ｄ）
３−（４−アミノベンジル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例９７における実施例９６Ｆの代わりに実施例３３８Ｃを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３８Ｅ）
Ｎ−｛４−［（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３３８Ｄおよびイソシアン酸３−メチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３３９）
Ｎ−｛４−［（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３３８Ｄおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４０）
Ｎ−｛４−［（４−アミノイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３３８Ｄおよびイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４１）
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−（３−メチルフェニル）アクリルアミド
実施例６６Ｃにおけるアニリンおよび実施例６６Ｂの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよび（２Ｅ）−３−（３−メチルフェニル）アクリル酸を使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４２）
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
実施例４における実施例１Ｅおよび塩化ベンゾイルの代わりに、それぞれ、実施例７８Ａおよび塩化（２Ｅ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリロイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４３）
Ｎ−［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］尿素
水（１．５ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）中における実施例７８Ａ（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣＮ（０．１３ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、水と酢酸エチルの間で分配した。この有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより、０．３ｇの所望の生成物を得た。
Figure 2005526804
（実施例３４４）
３−｛［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−シクロブテン−１，２−ジオン
（実施例３４４Ａ）
３−｛［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン
エタノール（５ｍＬ）中における実施例７８Ａ（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０〜８０℃で４８時間加熱した後、まだ熱いうちに濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗い、乾燥させることにより、０．１１ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３４４Ｂ）
３−｛［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−シクロブテン−１，２−ジオン
エタノール（２ｍＬ）中における実施例３４４Ａ（０．０２７ｇ、０．０６８ｍｏｌ）および３−メチルアニリン（０．０７３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら４８時間攪拌し、濃縮した。この残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、８ｍｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３４５）
３−｛［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−シクロブテン−１，２−ジオン
実施例３４４Ｂにおける３−メチルアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４６）
エチル｛［４−（４−アミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセタート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中における実施例７８Ａ（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エチルクロロ（オキソ）アセタート（０．０２８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、６０ｍｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３４７）
３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３における実施例１Ｅおよび２−アミノフェノールの代わりに、それぞれ、実施例９７および２−アミノ−４，６−ジメチルフェノールを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４８）
３−［（｛［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］安息香酸
（実施例３４８Ａ）
メチル３−［（｛［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾアート
実施例１Ｆにおけるイソシアン酸フェニルおよび実施例１Ｅの代わりに、それぞれ、メチル３−イソシアナトベンゾアートおよび実施例５８Ｄを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３４８Ｂ）
３−［（｛［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］安息香酸
メタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中における実施例３４８Ａ（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を２ＮのＮａＯＨ（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した後、還流させながら１時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却した後、水で希釈し、４ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した後、ブラインで希釈することにより、沈殿物が形成された。この固体を濾過により収集し、乾燥させることにより、０．４１７ｇの所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３４９）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例２８１Ｆおよびイソシアン酸３，５−ジメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３５０）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
実施例６６Ｃにおけるアニリンおよび実施例６６Ｂの代わりに、それぞれ、実施例１０４Ｂおよび３−メチルフェニル酢酸を使用することにより、所望の生成物を調製した。この粗生成物を、７％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
（実施例３５１）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例３５１Ａ）
５−［４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１６５Ａ〜Ｄにおける塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルの代わりに塩化２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンゾイルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３５１Ｂ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｆにおける実施例１Ｅおよびイソシアン酸フェニルの代わりに、それぞれ、実施例３５１Ａおよびイソシアン酸２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルを使用することにより、所望の生成物を調製した。
Figure 2005526804
（実施例３５１Ｃ）
Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
３０％ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中における実施例３５１Ｂ（９９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間攪拌し、室温にまで冷却した後、水中に注ぎ、２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７〜８に調整した後、メタノール／ジクロロメタンで抽出した。この抽出液を濃縮し、残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、１６ｍｇ（収率１９％）の所望の生成物が得られた。
Figure 2005526804
当業者にとっては、本発明が、前述の説明のための実施例に限定されるものではなく、本発明の本質的な特性から逸脱することなしに、他の特定の形態で具体化され得ることは明白であろう。それ故、これらの実施例は、制限的なものではなく、すべての点で説明的なものとみなし、前述の実施例にではなく、添付の特許請求の範囲への参照を為すことが望ましく、従って、これらの特許請求の範囲の意味する範疇および等価の範囲に入るすべての変更は、本発明に包含されるべく意図されている。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005526804
     ［式中、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは−Ｎ−以外のものであることを条件として；
    Ｘは−Ｎ−および−ＣＲ３−からなる群から選択され；
    Ｚ１は−Ｎ−および−ＣＲ４−からなる群から選択され；
    Ｚ２は−Ｎ−および−ＣＲ５−からなる群から選択され；
    Ｚ３は−Ｎ−および−ＣＲ６−からなる群から選択され；
    Ｚ４は−Ｎ−および−ＣＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ１は水素およびＮＨ２からなる群から選択され；
    Ｒ２はアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲａＲｂおよび−ＬＲ８からなる群から選択され；
    Ｒ３は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキルおよび（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルコキシ、アルキル、ＮＲａＲｂ、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立的に選択され；
    Ｒ８はアルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され；
    Ｌは、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｏ−、−ＯＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ９−からなる群から選択され［ここで、前記各基は該基の右側でＲ８へ結合され、式中のＲ９およびＲ１０は水素およびアルキルからなる群から独立的に選択される］；
    ｍ、ｎおよびｐは独立的に０〜２である］
    の化合物、または治療学的に許容可能なその塩。
  2. 式中、
    Ｚ１が−ＣＲ４−であり；
    Ｚ３が−ＣＲ６−であり；
    Ｚ４が−ＣＲ７−である；
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Ｚ２が−ＣＲ５−であり；
    Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２が−ＬＲ８であり；
    ｍが０である；
    請求項２に記載の化合物。
  4. 式中のＸが−Ｎ−である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式中のＸが−ＣＲ３−である、請求項３に記載の化合物。
  6. 式中のＬが、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０−、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｏ−およびＮＲ９ＳＯ２−からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 式中のＬが−（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＨ２）ｐ−である、請求項５に記載の化合物。
  8. 式中のｎおよびｐが０である、請求項７に記載の化合物。
  9. 式中のＲ８がアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. 式中のＲ３が、アルケニル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび（ＮＲａＲｂ）アルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 式中のＲ３が（ＮＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 式中のＲ３が水素である、請求項９に記載の化合物。
  13. 式中のＲ３がアルキルである、請求項９に記載の化合物。
  14. 前記アルキルが、エチル、イソプロピルおよびプロピルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記アルキルがメチルである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物。
  17. Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素である化合物。
  18. Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素である化合物。
  19. Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物。
  20. Ｎ−［４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素である化合物。
  21. 請求項１に記載の化合物または治療学的に許容可能なその塩を治療学的に許容可能な担体と組合せて含む医薬組成物。
  22. 患者におけるタンパク質キナーゼを阻害するための薬剤を調製するための、請求項１記載の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用。
  23. 哺乳動物におけるＫＤＲを阻害するための薬剤を調製するための、請求項１記載の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用。
  24. 哺乳動物におけるＴｉｅ−２を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１記載の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用。
  25. 患者における癌を治療するための薬剤を調製するための、請求項１記載の化合物または治療学的に許容可能なその塩の使用。
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