MXPA04009142A - Tiopirimidina e isotiazolpirimidina inhibidoras de quinasas. - Google Patents
Tiopirimidina e isotiazolpirimidina inhibidoras de quinasas.Info
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Abstract
Compuestos que responden a la formula son utiles para inhibir proteina tirosina quinasas. La presente invencion asimismo revela metodos para prepara los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y metodos de tratamiento en los que se utilizan los compuestos. (ver formula I).
Description
TIOPIRIMIDINA E ISOTI AZOLPIRIMIDINA INHIBIDORAS DE QUINASAS
Campo técnico La presente invención se relaciona con compuestos que son de utilidad para inhibir proteina tirosina quinasas, con métodos de elaboración de los compuestos, con composiciones que contienen los compuestos y con métodos de tratamiento que emplean los compuestos. , Antecedentes de la invención Las proteina tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina en proteínas celulares. Esta modificación de post-traducción de estas proteínas sustrato, comúnmente enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, la activación o la diferenciación celular. Se ha observado actividad aberrante o excesiva de las PTK en muchos estados de enfermedad, incluyendo afecciones prolif erativas benignas y malignas, así como en enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, afecciones autoinmunes), rechazo de injertos y enfermedad del injerto versus el huésped. Además, las PTK específicas para receptores endoteliales, tales como KDR y Tie-2, intervienen en el proceso angiogénico, y por ende intervienen en el avance de distintos tipos de cáncer y otras enfermedades que comprenden una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a una degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro y hemangiomas infantiles). Sería beneficiosa la identificación de compuestos pequeños efectivos que inhiben específicamente la transducción de señales y proliferación celular mediante la modulación de la actividad de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celular anormal o inapropiado es así deseable. En particular, la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para procesos angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que condujera a edema, ascites, efusiones, exudados y extravasación macromolecular y deposición de matriz, así como afecciones relacionadas.
Compendio de la invención En su modalidad principal, la presente invención revela un compuesto de fórmula (I)
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde X se selecciona del grupo formado por -N- y -CR3-;
Z1 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR4-; Z2 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR5-; Z3 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR6-; Z4 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR7-; R se selecciona del grupo formado por hidrógeno y NH2; R2 se selecciona del grupo formado por alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, -NRaRb y -LR8; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, halo, haloalquilo, heteroarilalquilo, (heterociclil)alquilo, hidroxialquilo, (NRaR )alquilo, y (NRaR )C(0)alquilo; R4, R5, R6 y R7 se. seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaR , halo e hidroxi; R8 se selecciona del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y (heterociclil)alquilo; L se selecciona del grupo formado por -O-, -(CH2)nC(0)(CH2)p-, C=C-(CH2)nO-, -C(0)NR9-, -NR9C(0)-, -NR9-,
-(CH2)nNR9C(O)NR 0(CH2)p-, -N R9C(S)N R10-, -NR9C( = NCN )NR10-, -NR9C(=NCN)0-,. -OC( = NCN)NR9-, -NR9S02- y -S02NR9-, donde cada grupo se representa con su lado derecho unido a R8, y donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, y alquilo; m, n y p son en forma independiente 0-2; con la salvedad de que al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es distinto de -N-. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde. Z1 es -CR4-; Z3 es -CR6-; y Z4 es -CR7-. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -N-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; y m es 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; y m es 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R es hidrógeno; R2 es -LR8; L se selecciona del grupo formado por -(CH2)nC(0)(CH2)p-, -C=C-(CH2)nO-, -C(0)NR9-, -NR9C(0)-, -NR9-, -NR9C(S)NR10-, -NR9C( = NCN)NR10-, -NR9C( = NCN)0, y NR9S02-; y m es 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m es 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; .Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 se selecciona del grupo formado por alquenilo, alcoxialquilo, arilalquilo, halo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NRaRb)alquilo; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n, y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R 1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 es (NRaR )C(0)alquilo; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR 0(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 es hidrógeno; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 es alquilo; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 es alquilo, donde el alquilo se selecciona del grupo formado por etilo, isopropilo y propilo; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) donde X es -CR3-; Z1 es -CR4-; Z2 es -CR5-; Z3 es -CR6-; Z4 es -CR7-; R1 es hidrógeno; R2 es -LR8; R3 es alquilo, donde el alquilo es metilo; R8 es arilo; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; y m, n y p son 0. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto que es A/-[4-(4-aminotien[2,3-d]pirimidin-5-il)fehil]-/\/'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto que es A/-[4-(4-aminotien[2,3-d]pirimidin-5-¡l)fenil]-A/'-(3-metilfenil)urea. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto que es A/-[4-(4-aminotien[2,3- ]pirimidin-5-il)feni ?]-?/'-(3-clorofenil)urea. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto que es A/-[4-(4-aminotien[2, 3-d] pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-/V'-[3- (trifluorometil)fenil]urea. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto que es A/-[4-(4-aminotien[2,3-o']pirim¡din-5-il)-3-fluorofenil]- \/'-[3- (trif luorometil)fenil]urea. En otra modalidad la presente invención provee una I composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (l) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en combinación con un vehículo aceptable para uso terapéutico. En otra modalidad invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente. En otra modalidad la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento para inhibir KDR en un mamífero. En otra modalidad la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento para inhibir Tie-2 en un mamífero. En otra modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente.
Descripción detallada de la invención Tal como se utiliza aquí, las formas singulares "un", "una" y
"el", "la" incluyen las referencias a las formas en plural a menos que el contexto^ claramente indique lo contrario. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, los I siguientes j términos tienen el significado que se indica a continuación:
El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada, de uno a seis átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, 2-metil-1 -propenilo y 1-butenilo. El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialq u ¡lo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo alquilo. El término "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilcarbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo carbonilo. El término "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo e isopropilo. El. término "alquílcarbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de t un grupo carbonilo. El término "alquilsulfanilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de azufre. El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo sulfonilo. El término "arilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo fenilo o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico fusionado, donde uno o varios de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos fusionados son un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo u otro grupo fenilo. Los ejemplos de sistemas de anillos tricíclicos fusionados son un sistema de anillos bicíclicos fusionados a un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo u otro grupo fenilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, í haloalquilo-, heteroarilo, heteroarilalcoxi , heteroarilalquilo, ! heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, í hidroxialquilo, nitro, N aR , (NRaR )alquilo, (NRaRb)C(0), (NRaRb)C(0)alquilo y oxo; donde dicho segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo además pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hid roxialq ui lo, nitro, NRaRb y oxo. El término "arilalcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo alcoxi. El término "arilalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo. El término "arilcarbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo carbonilo. El término "ariloxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de oxígeno. El término "carbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a
-C(O)-. El término "carboxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a -C02H. El término "carboxialquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "ciano", tal como se utiliza aquí, se refiere a -CN. El término "cicloalquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos cíclico o bicíclico no aromático que posee entre tres y diez átomos de carbono y entre uno y tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros posee un doble enlace, cada anillo de seis miembros posee uno o dos enlaces dobles, cada anillo de siete y ocho miembros posee entre uno y tres dobles enlaces y cada anillo de nueve a diez miembros posee entre uno y cuatro dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo y norbornilenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, -NR°Rd y oxo. El término "cicloalquenilalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo cicloalquenilo. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonado, saturado monocíclico, bicíclico t o tricíclico que posee entre tres y doce átomos de carbono. Los ejemplos dé grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.1 ] heptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, halo, haloalquilo, heteroarilo, eteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, -NRcRd y oxo. El término "(cicloalquil)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo alquilo. Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utilizan aquí, se refieren a F, Cl, Br o I. El término "haloalcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo haloalquilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un átomo de halógeno. El término "heteroarilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona del grupo formado por N, O y S, y los átomos restantes son carbono. Los anillos de cinco miembros poseen dos dobles enlaces y los anillos de seis miembros poseen tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilo están unidos al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno sustituibles en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye los I sistemas donde un anillo heteroarilo está fusionado a un grupo arilo, i un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo u otro grupo heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, benzodioxolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furanilo, imldazolllo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, naftirid inilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiisulfanilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarllalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi , heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaR )alquilo, (NRaR )C(0), (NRaRb)C(0)alquilo y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo y el ariloxi, el segundo grupo heteroarilo, la parte heteroarilo del hetoerarilalcoxi, el heteroarilalquilo y el heteroariloxi, el heterociclilo y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo además pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquiisulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb y oxo. El término "heteroarilalcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo alcoxi. El término "heteroarilalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo heteroari lo. El término "heteroariloxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de oxígeno. El término "heterociclilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a anillos cíclicos, no aromáticos, de cinco, seis o siete miembros que contienen al menos un átomo seleccionado del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los anillos de cinco miembros poseen entre cero o uno dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros poseen entre cero, uno o dos dobles enlaces. Los grupos heterociclilo de la invención están unidos al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas donde un anillo heterociclilo está fusionado a un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo u otro grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinílo, piperidinilo y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco i sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, un segundo grupo heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaR )alquilo, (NRaRb)C(0), (NRaRb)C(0)alquilo y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo y el heteroariloxi, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo además pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb y oxo. El término "(heterociclil)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo. El término "hidroxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. El término "nitro", tal como se utiliza aquí, se refiere a -N02- El término "NRaRb", tal como se utiliza aquí, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarila'lquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)C(0), y (NRcRd)C(0)alquilo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilcarbonilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalquilo y el heteroarilcarbonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo además están sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro y oxo. El término "(NRaRb)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRaRb. El término "(NRaRb)C(0)", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo NRaRb unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo carbonilo. El término "(NRaR )C(0)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRaR )C(0). El término "NRcRd", tal como se utiliza aquí, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al grupo molecular relacionado por medio de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo y arilalquilo; donde el arilo y la parte arilo del arilalquilo además pueden estar sustituidos optativamente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro y oxo. ' El término "(NRcRd)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRcRd. El término "(NRcRd)C(0)", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo NRcRd unido al grupo molecular relacionado por medio de un grupo carbonilo. El término "(NRcRd)C(0)alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo
(NRcRd)C(0). El término "oxo", tal como se utiliza aquí, se refiere a =0. El término "sulfonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a -S02. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales aceptables para uso farmacéutico. El término "sal aceptable para uso farmacéutico", tal como se utiliza aquí, representa las sales o formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin respuestas indebidas de toxicidad, irritación y alérgicas; que son compatibles con una relación de riesgo/beneficio razonable y que son eficaces < para el uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante la etapa final de aislamiento y purificación de los compuestos o bien, por separado por reacción de un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, g licerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilens ulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalens ulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropr¡onato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato y undecanoato. Además, los átomos de nitrógeno adecuados en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternizar con metilo, etilo, propilo y butilo cloruros, bromuros y ioduros; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición aceptables para uso farmacéutico incluyen ácidos inorgánicos, tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y orgánicos, tal como los ácidos oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales de adición básica se pueden preparar durante la etapa final de aislamiento y purificación de los compuestos por reacción de un grupo carboxi con una base adecuada, tal corno el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de las sales aceptables para uso farmacéutico incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas, tal como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, , N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas que son de utilidad para la formación de las sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina. Los compuestos de la invención también pueden existir como profármacos aceptables para uso farmacéutico. El término "profármaco aceptable para uso farmacéutico", se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes que provocar una respuesta de toxicidad, irritación y alérgica, son compatibles con una relación de riesgo/beneficio razonable y son eficaces para su uso pretendido. El término "profármaco", se refiere a compuestos que son transformados rápidamente ¡n vivo en los compuestos relacionados de la fórmula (I), por ejemplo por hidrólisis, en la sangre. De acuerdo con los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes anticancerosos. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de la dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno en tratamiento y la severidad del mismo; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación o conjuntamente con el compuesto usado. Los compuestos pueden ser administrados por vía oral, parenteral, osmótica (aerosoles nasales), rectal, vaginal o tópica en formulaciones dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes, diluyentes, transportadores o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye una infusión, así como inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales. Las suspensiones acuosas u oleaginosas administradas por vía parenteral de los compuestos se pueden formular con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se puede mencionar agua, solución salina, solución de Ringer, soluciones amortiguadoras, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, tal como ácido oleico, y aceites fijos, tal como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto inhibidor de los compuestos administrados por vía parenteral se puede prolongar mediante una demora en su absorción. Una manera de prolongar la absorción de un compuesto particular es mediante la administración de formas depot inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas u otras formas insoluble en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de demorar la absorción de un compuesto particular comprende la administración de formas depot inyectables que comprenden al compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Aún otra manera de prolongar la absorción de un compuesto particular comprende la administración de formas depot inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tal como poliláctido-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Según la relación de fármaco a polímero y la composición del polímero, es posible controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmicos también pueden proveer una distribución controlada de los compuestos. La velocidad de absorción puede ser demorada usando membranas controladoras de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. A la inversa, se pueden usar mejoradores de la absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosificación sólidas para una administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender optativamente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido salicílico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, poliamida en polvo, lubricantes para tabletas y adyuvantes para tabletas tal como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden comprender agentes amortiguadores del pH, y las tabletas y pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos controladores de la liberación. Los polvos y aerosoles también pueden contener excipientes tal como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, poliamida en polvo o mezclas de los mismos. Los aerosoles pueden contener además propelentes comerciales tal como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos. Las formas de dosificación líquidas para una administración por vía oral incluyen emulsiones, microemulsions, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que comprende diluyentes inertes tal como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes tal como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las formas de dosificación tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o solución amortiguadora que pudiera ser necesaria. Estas formas de dosificación también incluyen excipientes tal como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los supositorios para una administración rectal o vaginal se pueden preparar por mezclado de los compuestos con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a temperaturas comunes pero fluidas en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos, polvos y soluciones también se consideran dentro del alcance de esta invención. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en dosis únicas o divididas comprende cantidades entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o con preferencia entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de las dosis únicas pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas hasta conformar la dosis diaria. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es -(CH2)nNR9C(O)NR 0(CH2)p-; R9 y R10 son hidrógeno; y m es 0.
Determinación de la actividad biológica La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas proteínas quinasas puede ser determinada por los procedimientos que se describen a continuación. La potencia de los compuestos puede ser determinada por el monto de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, un péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539) por un compuesto de prueba relativo al control.
Producción de la tirosina quinasa KDS usando el sistema Baculovirus: La secuencia de codificación para el dominio intracelular KDR (aa789-1354) se generó por medio de PCR usando ADNc aislados de células UVEC. Se introdujo también una secuencia de pol i - H i s6 en el extremo N-terminal de esta proteína. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generaron baculovirus recombinantes (BV) por medio de co-transfección usando el reactivo BaculoGoId Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placas y se verificó mediante un análisis de transferencia Western. Para la producción de proteínas, las células SF-9 se cultivaron en un medio SF-900-II a 2 x 106/ml y se infectaron en razón de 0,5 unidades formadoras de placas por célula (MOI). Las células se cosecharon 48 horas después de la infección.
Purificación de KDR Se Usaron células SF-9 que expresan (His)6KDR(aa789-1354) agregando 50 mi de solución amortiguadora de lisis Tritón X-100 (Tris 20 mM, pH 8,0, NaCI 137 mM, glicerol 10%, Tritón X-100 1%, PMSF 1 mM, aprotinina 10 Mg/ml, leupeptina 1 pg/ml) al pelet de células de 1 litro de cultivo de células. El lisado se centrifugó a 19.000 r.p.m. en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a 4 °C. Se aplicó el lisado de células a una columna quelante de Sefarosa de 5 mi de N¡CI2, equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 0,3 M. Se eluyó el KDR usando la misma solución amortiguadora que contenía imidazol 0,25 M. Las fracciones de columna se analizaron usando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (abajo) que mide la actividad quinasa. El KDR purificado se intercambió en HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCI 25 mM, solución amortiguadora DTT 5 mM y se almacenó a -80 °C. Los compuestos de la presente invención inhibieron las KDR con valores de IC50 entre aproximadamente 0.003 µ? y >50 µ?. Los compuestos preferidos inhibieron las KDR con valores de IC50 entre aproximadamente 0,003 µ? y aproximadamente 0,5 µ?.
Producción y purificación de la quinasa Tie-2 humana Se generó una secuencia que codificaba el dominio intracelular Tie-2 humano (aa775-1124) mediante PCR usando ADNc aislados de placenta humana como un templado. Se introdujo una secuencia p o I i -His6 en el extremo N-terminal y se clonó dicha construcción en un vector de transfección pVL 1939 en los sitios Xba 1 y Not 1. Se
I generó BV recombinante mediante co-transfección usando el reactivo de transfección BaculoGoId (PharMinogen). Se purificó usando placas BV recombinante y se verificó mediante análisis Western.
Para la producción de proteínas, se cultivaron células de insecto SF-9 en medio SF-900-II a 2 x 106/ml y se infectaron a una OI de 0,5. La purificación de la quinasa marcada con His utilizada en el rastreo de la biblioteca fue análoga a la descrita para KDR. Los compuestos de la presente invención inhibieron la Tie-2 con valores de IC5o entre aproximadamente 0,01 µ? y >50 µ?. Los compuestos preferidos inhibieron la Tie-2 con valores de IC50 entre aproximadamente 0,01 µ? y 0,5 µ?.
Producción y purificación de tirosina quinasa Flt-1 humana Se utilizó el vector de expresión del baculovirus pVL1393 (PharMinogen, Los Ángeles, CA). Se situó una secuencia de nucleótidos que codificaba pol i-H is6 en posición 5' con respecto al nucleótido que codificaba la región del dominio quinasa intraceiular completo de la Flt-1 humana (aminoácidos 786-1338). Se generó mediante PCR la secuencia de nucleótidos que codifica el dominio quinasa usando bibliotecas de ADNc aisladas de células HUVEC. Los residuos histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína en forma análoga a la de KDR y ZAP70. Se infectaron células de insecto SF-9 a una multiplicidad de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
Fuente de tirosina quinasa EGFR Se adquirió EGFR de Sigma (N° Cat. E-3641; 500 unidades/50 µ|) y el ligando EGF se adquirió de Oncogene Research Products/Calbiochem (N° Cat. PF011-100).
Expresión de ZAP70 Se utilizó el vector de expresión del baculovirus pVL1393. (Pharminogen, Los Ángeles, Ca.) Se situó la secuencia de nucleótidos que codificaba los aminoácidos M(H)6 LVPR9S en posición 5' con respecto a la región que codificaba la totalidad de 2AP70 (aminoácidos 1-619). Se generó mediante PCR la secuencia de nucleótidos que codificaba la región de codificación de ZAP70 usando bibliotecas de ADNc aisladas de células T inmortalizadas Jurkat. Los residuos histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteina (ver más adelante). El puente LVPR9S constituye una secuencia de reconocimiento para el clivaje proteolitico mediante trombina, permitiendo la eliminación de la marca de afinidad de la enzima. Se infectaron células de insecto SF-9 a una multiplicidad de infección de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
Extracción y purificación de ZAP70 Se Usaron células SF-9 en una solución amortiguadora que consistía en Tris 20 mM, pH 8,0, NaCI 137 mM, glicerol 10%, Tritón
X-100 1%, PMSF 1 mM, leupeptina 1 pg/ml, de aprotinina 10 pg/ml y ? ortovanadato de sodio 1 mM. El lisado soluble se aplicó a una columna HiTrap de Sefarosa quelante (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 0,3 M. Se eluyó la proteina de fusión con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en solución amortiguadora con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM y DTT 5 mM.
Fuente de la proteína quinasa Es posible obtener comercialmente Lck, Fyn, Src, Blk, Csk y Lyn, y formas truncadas de los mismos (por ejemplo de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) y de Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o se pueden purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de inmunoabsorcion de unión a enzima (ELISA) para las PTK Se utilizaron ensayos de inmunoabsorcion de unión a enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad de la tirosina quinasa. Los ELISA se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos conocidos que se describen por ejemplo, en, Voller, et al., 1980, " Enzyme-Linked Immunosorbent Assay" En: Manual of Clinical Immunology, 2a ed., editada por Rose y Friedman, páginas 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C. Se adaptó el protocolo revelado para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, más adelante se proporcionan los protocolos preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA. La adaptación de dichos protocolos para l determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia del receptor PTK, así como tirosina quinasas no receptoras, están bien dentro las capacidades de los especialistas en el arte. Para determinar la selectividad del inhibidor, se empleó un sustrato PTK universal (por ejemplo, un copolímero aleatorio de poli(Glu4 Tyr), PM 20.000-50.000) junto con ATP (típicamente 5 µ?) a concentraciones de aproximadamente el doble de la Km aparente en el ensayo. Se utilizó el siguiente procedimiento para evaluar el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad tirosina quinasa KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, BIk, Csk, Src, Lyn, fgr, Fyn y ZAP70:
Soluciones amortiguadoras y soluciones: PGT: Poli (Glu, Tyr) 4:1 Se almacena el polvo a -20°C. Se disuelve el polvo en solución salina amortiguadora fosfato (PBS) hasta obtener una solución de 50 mg/ml. Se almacenan alícuotas de 1 mi a -20 °C. Cuando se hacen placas se diluye hasta 250 pg/ml en Gibco PBS. Solución amortiguadora de Reacción: Hepes 100 mM, MgCI2 20 mM, MnCI2 4 mM, DTT 5 mM, BSA 0,02%, NaV04 200 µ?, pH 7,10. ATP: Se almacenan alícuotas 100 mM a -20 °C. Se diluye a 20 µ? en agua. Solución amortiguadora de lavado: PBS con Tween 20 0,1%. Solución amortiguadora de dilución de anticuerpos: albúmina de suero bovino (BSA) 0,1% en PBS.
Sustrato TMB: se mezclan soluciones 9:1 de sustrato TMB y peróxido justo antes del uso o se usa sustrato K-Blue de Neogen. Solución de detención: ácido fosfórico 1 M.
Procedimiento 1. Preparación de las placas: Se diluye una solución madre de PGT (50 mg/ml, congelado) en PBS hasta 250 pg/ml. Se agregan 125 µ? por cavidad de placas ELISA de gran afinidad, modificadas, de fondo plano Corning (Corning N° 25805-96). Se agregan 125 µ? de PBS en las cavidades en blanco. Se recubren con cinta selladora y se incuban durante toda la noche a 37 °C. Se lavan una vez con 250 µ? de solución amortiguadora de lavado y se secan durante aproximadamente 2 horas a 37 °C en una incubadora seca. Se almacenan las placas recubiertas en bolsa sellada a 4 °C hasta el momento del uso. 2. Reacción de tirosina quinasa: Se preparan soluciones de inhibidor a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua. Se prepara la solución amortiguadora de reacción Se prepara una solución de enzima de tal manera que las unidades deseadas están en 50 µ?, por ejemplo para KDR llevar a 1 ng/µ? para, un total de 50 ng por cavidad en las reacciones. Se almacenan sobre hielo. Se obtiene una solución de ATP 4x a 20 µ? a partir de la solución madre 100 m en agua. Se almacena sobre hielo. Se agregan 50 µ? por cavidad de solución de enzima (típicamente 5-50 ng de enzima/cavidad dependiendo de la actividad especifica de la quinasa). Se agregan 25 µ? de inhibidor 4x. Se agregan 25 µ? de ATP 4x para el ensayo inhibidor. Se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se detiene la reacción agregando 50 µ? de HCI 0,05N por cavidad . Se lava la placa. **Concentraciones finales para la reacción: ATP 5 µ?, DMSO al
5%. 3. Unión del anticuerpo Se diluye una alícuota de anticuerpo PY20-HRP 1 mg/ml (Pierce) (un anticuerpo para fosfotirosina) hasta 50 ng/ml en BSA al 0,1% en PBS usando una dilución en 2 pasos (100x, luego 200x). Se agregan 100 µ? de Ab por cavidad. Se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Se incuban 1 hora a 4 °C. Se lava 4x la placa 4. Reacción de color Se prepara sustrato TMB y se agregan 100 µ? por cavidad. Se monitorea la DO a 650 nm hasta alcanzar un valor de 0,6. Se detiene con ácido fosfórico 1M. Se agita sobre un lector de placas. Se lee la DO inmediatamente a 450 nm.
Los tiempos de incubación óptimos y las condiciones de reacción de la enzima varían ligeramente con las preparaciones de enzima y se determinan en forma empírica para cada lote. Para Lck, se utilizó la solución amortiguadora de reacción MOPSO 100 mM, pH 6.5, MnCI24 mM, MgCI220 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,2%, NaV04 200 mM bajo condiciones de ensayo análogas.
Fuente de la Cdc2 La enzima recombinante humana y la solución amortiguadora de ensayo se pueden obtener comercíalmente (New England Bíolabs, Beverly, MA. EE.UU.) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de Cdc2 Un protocolo que se puede utilizar es el protocolo proporcionado con los reactivos adquiridos con pequeñas modificaciones. En resumen, se lleva a cabo la reacción en una solución amortiguadora que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij 0,01%, DMSO 5% y MgCI2 10 mM (solución amortiguadora comercial) suplementado con ATP 300 µ? fresco (31 ^Ci/ml) y concentraciones finales 30 µg/ml de histona tipo lllss. Se corrió un volumen de reacción de 80 µ? durante 20 minutos a 25 °C, ,con unidades de enzima, en presencia o ausencia de inhibidor. Se termina la reacción mediante el agregado de 120 µ? de ácido acético al 10%. El sustrato se separa del marcador no incorporado manchando con la mezcla papel de fosfocelulosa, seguido de 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Se miden las cuentas con un contador beta en presencia de líquido de centelleo.
Fuente de la quinasa PKC La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem).
Ensayo de quinasa PKC Se emplea un ensayo radioactivo de quinasa siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones se llevan a cabo en una solución amortiguadora quinasa que consiste en Tris-HCI 50 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, DTT 2 mM, EGTA 1 mM, ATP 100 µ?, péptido 8 µ?, DMSO al 5% y 33P ATP (8Ci/mM). Se mezclan el compuesto y la enzima en el recipiente de reacción y la reacción se inicia agregando mezcla de ATP y sustrato. Luego de terminar la reacción mediante el agregado de 10 µ? de solución amortiguadora de detención (ATP 5 mM en ácido fosfórico 75 mM),( se mancha una parte de la mezcla sobre filtros de fosfocelulosa. Las muestras manchadas se lavan 3 veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante entre 5 y 15 minutos. Se cuantifica la incorporación del marcador radioactivo mediante conteo de centelleo líquido.
Fuente de la enzima Erk2 La enzima recombinante de murino y la solución amortiguadora de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de enzima Erk2 En resumen, se lleva a cabo la reacción en una solución amortiguadora que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij 0,01%, DMSO 5% y MgCI2 10 mM (solución amortiguadora comercial) suplementado con ATP 100 µ? fresco (31 pCi/ml) y proteína mielínica básica 30 µ? bajo las condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción y el método para analizar la radioactividad incorporada son los que se describen para el ensayo PKC (ver lo anteriormente mencionado).
Ensayos celulares con el receptor PTK Se utilizó el siguiente ensayo celular para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención .sobre KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar ensayos de receptor PTK similares que emplean un estímulo específico de ligando siguiendo los mismos lineamientos que para otras tirosina qulnasas usando técnicas bien conocidas en el arte.
Fosforilación KDR inducida por VEGF en células del endotelio de vena umbilical humana (HUVEC) determinada por transferencias Western. 1. Se adquirieron células HUVEC (de una combinación de donadores) de Cíonetics (San Diego, CA) y se cultivaron de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Para el presente ensayo se utilizan solamente los primeros pasajes (3-8). Las células se cultivan sobre discos de 100 mm (discos Falcon para cultivo de tejidos; Becton Dickinson; PIymouth, Inglaterra) usando medio EBM completo (Cíonetics). 2. Para evaluar la actividad inhibidora de un compuesto, se tripsinizan células y se sembraron a 0,5-1,0 x 1 O5 células/cavidad en cada cavidad de placas con grupos de 6 cavidades (Costar; Cambridge, MA). 3. Entre 3-4 días luego de la siembra, se observa típicamente una confluencia del 90-100% en las placas. Se elimina el medio de todas las cavidades, se enjuagan las células con 5-10 mi de PBS y se incubaron 18-24 hs con 5 mi de medio básico EBM sin agregado de suplementos (es decir, ayuno de suero). 4. A las células se les agregan diluciones en serie de inhibidores en 1 mi de medio EBM (concentración final 25 µ?, 5 µ? o 1 µ?) y se incuban durante una hora a 37 °C. Luego se agrega VEGF165 recombinante humano (R & D Systems) a todas las cavidades en 2 mi de medio EBM a una concentración final de 50 ng/ml y se incubaron a 37 °C durante 10 minutos. Se utilizan células de control sin tratar o tratadas con VEGF solamente para estimar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación mediante VEGF.
Luego se enjuagan todas las cavidades con 5-10 mi de PBS frío con ortovanadato de sodio 1 mM (Sigma) y se lisan y raspan las células en 200 µ? de solución amortiguadora RIPA (Trís-HCI 50 mM) pH 7, NaCI 150 mM, NP-40 1%, desoxicolato de sodio 0,25%, EDTA 1 mM) con inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, aprotinina 1 pg/ml, pepsistatina 1 pg/ml, leupeptina 1 pg/ml, vanadato de Na 1 mM, fluoruro de Na 1 mM) y ADNasa 1 pg/ml (todos productos químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, MO). El Usado se centrifuga a 14.000 r.p.m. durante 30 minutos, para eliminar los núcleos. Luego se precipitan cantidades iguales de proteínas agregando etanol frío (-20 °C) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de toda la noche. Los gránulos se reconstituyen en solución amortiguadora de muestra Laemli con ß-mercaptoetanol al 5% (BioRad; Hercules, CA) y se hierven durante 5 minutos. Las proteínas se resuelven mediante electroforesis sobre gel de poliacrilamida (6%, 1,5 mm, Novex, San Diego, CA) y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa usando el sistema Novex. Luego de bloquear con albúmina de suero bovino (3%), las proteínas se someten a una prueba con sonda durante toda la noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4 °C. Luego de lavar e incubar durante 1 hora con F(ab)2 de IgG anti-conejo de cabra o anti-ratón de cabra conjugado con HRP se visualizan las bandas utilizando el sistema de quimioluminiscencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL).
Modelo de edema uterino in vivo Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el aumento agudo del peso del útero de ratas que tiene lugar en las primeras horas después de una estimulación con estrógenos. Se sabe que este comienzo temprano del aumento del peso uterino es debido al edema causado por el aumento en la permeabilidad de los vasos uterinos. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 733:829-837) demostraron que hay una relación cercana temporal entre el edema uterino por estimulación de estrógenos y el aumento en la expresión de ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados fueron confirmados por el uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes para VEGF que reducen significativamente el aumento agudo del peso uterino luego de la estimulación con estrógenos (WO 97/42187). Por lo tanto este sistema puede servir como modelo para la inhibición in vivo del señalamiento de VEFG y la hiperpermeabilidad y edema asociadas. Materiales: Todas las hormonas se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO) o Cal .Biochem (La Jolla, CA) como polvos liofilizados y preparar de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Los componentes vehículos (DMSO, Cremaphor EL) se. pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) se pueden adquirir en Taconic (Germantown, Y) y alojar en un bioterio libre de gérmenes de acuerdo con los Lineamientos de Comité de Cuidado y Uso de Animales [Animal Care and Use Committee Guideiines]. Método: Día 1: Se inyectan ratones Balb/c intraperitonealmente (i.p.) con 12,5 unidades de gonadotrofina de yegua preñada (PMSG). Día 3: Los ratones reciben 15 unidades de gonadotrofina coriónica humana (hCG) i.p. Día 4: Los ratones son tomados al azar y divididos en grupos · de 5-10. Los compuestos de prueba son administrados por vi-a i.p., i.v. o p.o. dependiendo en la solubilidad y el vehículo, en dosis de entre 1-100 mg/kg. El grupo de vehículo control recibe sólo vehículo y dos grupos se dejan sin tratamiento. Treinta minutos más tarde, a los grupos, experimental, de vehículo y uno de los grupos no tratados les es administrado una inyección i.p de 17 ß-estradiol (500 mg/kg). Luego de 2-3 horas, los animales son sacrificados por inhalación de C02. Luego de una incisión en la línea media, cada útero fue aislado y removido mediante un corte justo debajo del cerviz y en la unión del útero y los oviductos. Se extrajo tejido graso y conectivo con la precaución de no perturbar la integridad del útero antes de pesar el mismo (peso húmedo). Los úteros se escurren para extraer el fluido presionando entre dos hojas de papel de filtro con una botella de vidrio de un litro llena de agua. Luego del escurrido se pesan los úteros (peso escurrido). La diferencia entre peso húmedo y escurrido se toma como el contenido fluido del útero. El contenido fluido promedio de los grupos tratados se compara con los grupos sin tratar o tratados con vehículo. La significación fue determinada con la prueba t de Student. El grupo no estimulado con estradiol es usado para monitorear la respuesta a estradiol. Hay determinados compuestos de esta invención que son inhibidores del receptor angiogénico de tirosina quinasas que también pueden mostrarse activos en un ' modelo de neovascu larización de implante de Matrigel. El modelo de neovascu larización de Matrigel comprende la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de una estructura "marmolada" de matriz extracelular implantada subcutáneamente que es inducida por la presencia de factores proangiogénicos productores de células (para ejemplos ver: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1 ), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11 ), 1857-6). El modelo preferentemente tiene lugar durante 3-4 días y el punto final incluye una visión macroscópica/registro de imagen de la neovascularización, determinaciones microscópicas de densidad de microvasos y cuantificación de hemoglobina (método Drabkin) seguido de la remoción de los implantes versus controles de animales no tratados con inhibidores. Como alternativa, el modelo puede emplear bFGF o HGF como estímulo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de las afecciones mediadas por proteína quinasas, tal como enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas y trastornos del sistema inmune. Dichas enfermedades incluyen las enfermedades autoinmunes, tal como artritis reumatoidea, tiroiditis, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de intestino inflamable, enfermedad de Crohn, miastenia grave y lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo al transplante de órganos (por ejemplo, rechazo de riñon, enfermedad de injerto versus huésped), enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, distintos tipos de cáncer en seres humanos tal como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovario, próstata y recto y procesos malignos" hematopoyéticos (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil, y enfermedades que comprenden una vascularización inapropiada, (por ejemplo retinopatia diabética, retinopatía en prematuros, neovascularización coroidal debido a degeneración macular relacionada con la edad y hemangiomas infantiles en seres humanos). Dichos inhibidores pueden ser de utilidad en el tratamiento de los trastornos que comprenden edemas mediados por VEGF, ascites, efusiones y exudados, incluyendo, por ejemplo, edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria de adultos (ARDS). Además, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de hipertensión pulmonar, en particular en los pacientes con una enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122 (1 ), 65-73). Los compuestos de la invención pueden ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las cuales están comprometidas las proteína tirosina quinasas identificadas, incluyendo las que no se mencionan aquí, y las que aún quedan por identificar. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos que han demostrado su capacidad para inhibir múltiples quinasas y no son necesariamente los inhibidores más potentes de cualquier quinasa en particular.
Métodos de síntesis Las . abreviaturas que se utilizaron en las descripciones del esquema y en los siguientes ejemplos son: THF para tetrahidrofurano; NBS para N-bromosuccinimida; AIBN para 2,2'-azobisisobutironitrilo; DMF para ?,?-dimetilformamida; NMP para 1-metil-2-pirrolidinona; EDC para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1 -hidroxibenzotriazol; PPh3 para trifenilfosfina; DMSO para d imetilsulfóxido; NMM para N-metilmorfolina; y TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio. Los compuestos y los procesos de la presente invención se comprenderán mejor con relación a los siguientes esquemas de síntesis que ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención se pueden preparar. Los materiales iniciales se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar con los métodos bien establecidos en la literatura que son conocidos por los especialistas en el arte. Los grupos R3, R8, R9, R10, X, Z1, Z2, Z3, Z4 y m son como se definieron previamente a menos que se indique lo contrario más adelante. Esta invención pretende abarcar los compuestos de la fórmula (I), cuando se preparan mediante procesos de síntesis o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos incluye aquellos procesos que tienen lugar en el cuerpo de humanos o animales (in vivo) o procesos que tienen lugar in vitro.
Esquema 1
El Esquema 1 presenta la síntesis de compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (2) se pueden convertir en compuestos de fórmula (3) por tratamiento con malonitrilo, acetato de amonio, y ácido acético. La reacción típicamente se conduce en benceno bajo condiciones azeotrópicas a temperaturas de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C. Los tiempos de reacción son de aproximadamente 12 a aproximadamente 96 horas. Los compuestos de fórmula (4) se pueden formar a partir de compuestos de fórmula (3) por tratamiento con una base tal como trietilamina, dietilamina, o diisopropiletilamina y sulfur. Los ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen etanol, metanol, e ¡sopropanol. La reacción típicamente se conduce entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. La conversión compuestos de fórmula (4) en compuestos de fórmula (5) se puede lograr por tratamiento con formamida. La reacción típicamente se conduce en forma pura a temperaturas de entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 160 °C durante aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas o en un horno de microondas a temperaturas de entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente 250 °C durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 90 minutos. Los compuestos de fórmula (4) también se pueden convertir en compuestos de fórmula (5) por tratamiento con sulfato de amonio en trietilortoformato seguido por tratamiento con amoníaco. La reacción típicamente se conduce a temperaturas entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 180 °C durante entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula (5) se pueden convertir en compuestos de fórmula (6) por tratamiento con un agente reductor.
Los agentes reductores representativos incluyen limadura de hierro y cloruro de amonio, limadura de hierro y HCI, estaño y HCI, y zinc y HCI. Los ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen etanol, THF, agua, metanol, y mezclas de los mismos. La reacción típicamente se conduce entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C y los tiempos de reacción son entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas.
Esquema 2
En el esquema 2 se muestra una síntesis alternativa de compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (7) (preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1), se pueden convertir en compuestos de fórmula (8) por bromación del radical con NBS y AIBN. Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen benceno y THF.
La reacción típicamente se conduce entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. Los compuestos de fórmula (8) se pueden tratar con un nucleófilo tal como un grupo heterociclilo, una amina, o un grupo alcoxi para dar compuestos de fórmula (5) donde R3 es aicoxialquilo, (NRaRb)alquilo, o (heterociclil)alquilo. Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP, y dioxano. La reacción típicamente se conduce entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. La conversión compuestos de fórmula (5) en compuestos de fórmula (6) se puede lograr por tratamiento con un agente reductor como se describe en el Esquema 1.
Esquema 3
La síntesis de compuestos de fórmula (9) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-) se presenta en el Esquema 3. Los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (9) por tratamiento con un isocianato apropiadamente sustituido (R10N(R8)C(O)). Los ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono, y DMF. La reacción típicamente se conduce entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con un agente acilante tal como cloroformato de p- nitrofenilo luego se tratan con una amina apropiadamente sustituida ( H N R 1 °R8) en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina para dar compuestos de fórmula (9). La reacción típicamente se conduce en un solvente tal como THF, metil íer-butiléter, o díetiléter. La reacción comúnmente se conduce a temperaturas entre -5 °C y 35 °C durante entre aproximadamente 1 hora y 24 horas.
Esquema
El Esquema 4 presenta la síntesis de compuestos de fórmula (10) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -NR9S02-). Los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con un cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido (R8S02CI) y una base tal como piridina o trietilamina. Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 5
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (11) (Rs se selecciona, del grupo de sustituyentes enumerados en la definición de heteroariló; a es 0, 1 , 2, 3, o 4; estos son compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es -NR9-; y R8 es heteroaril) por tratamiento con 1 , 1 -tiocarbonildiimidazol en la presencia de piridina y un 2- aminofenol opcionalmente sustituido; seguido por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como EDC o DCC. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 32 a aproximadamente 48 horas.
Esquema
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (12) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es -NRC-; y R8 es heteroarilo) por tratamiento con un grupo heteroarilo sustituido por un grupo saliente tal como un cloruro o un fluoruro. Típicamente la reacción se conduce en forma pura a temperaturas de entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 210 °C. Los tiempos de reacción son de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas.
Esquema
El Esquema 7 presenta la síntesis de compuestos de fórmula (13) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -NR°C(0)-). Los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con un cloruro ácido apropiadamente sustituido (R8C(0)CI) y una base tal como piridina, trietilamina, o diisopropiletilamina . Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen d iclorometa no, cloroformo, y dietiléter. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 8
Los compuestos de fórmula (16) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -C(0)NR9-) se pueden preparar como se describe en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (14) (que se pueden preparar utilizando la 4-bromofenilcetona correspondiente para el compuesto de fórmula (2) en la síntesis de compuestos de fórmula (5) descrita en el Esquema 1) se pueden tratar con un alquil- litio tal como n-buti l-litio o t-butil-litio y hielo seco para dar compuestos de fórmula (15). Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen hexanos, THF y heptano. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas. La conversión de compuestos de fórmula (15) en compuestos de fórmula (16) se puede lograr por tratamiento con una amina apropiadamente sustituida (HNR9R8) en la presencia de agentes tales como HOBT y EDC o DCC o 1 , 1 '-carbonildümidazol en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Los ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen DMF y NMP. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 9
El Esquema 9 presenta la síntesis de compuestos de fórmula (22) (compuestos de fórmula (I) donde X es N y R2 es N02). Los compuestos de fórmula (17) se pueden tratar con PCI5 para dar compuestos de fórmula (18). Los solventes representati os incluyen diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 10 a aproximadamente 30 horas. La conversión compuestos de fórmula (18) en compuestos de fórmula (19) se puede lograr por tratamiento con hidróxido de amonio para dar compuestos de fórmula (19). Los ejemplos de solventes incluyen etanol y metanol. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. Los compuestos de fórmula (19) se pueden convertir en compuestos de fórmula (20) por tratamiento con ditiofosfato de dietilo. Los solventes representativos incluyen etanol y metanol. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas. .La conversión compuestos de fórmula (20) en compuestos de fórmula (21) se puede lograr por tratamiento con peróxido de hidrógeno. Los solventes representativos usados en estas reacciones incluyen etanol y metanol. La reacción típicamente se conduce a entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula (21) se pueden convertir en compuestos de fórmula (22) siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1. Después de reducir el grupo nitro a una amina siguiendo los procedimientos en el Esquema 1 , estos compuestos se pueden modificar adicionalmente para dar compuestos similares en estructura a los que se muestran en los Esquemas 3 a 8.
Esquema 1 O
El Esquema 10 presenta la síntesis de compuestos de fórmula (25) (compuestos de fórmula (I) donde R1 es NH2)- Los compuestos de fórmula (23) (preparados de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas 1, 2, o 9) se pueden convertir en compuestos de fórmula (24) por tratamiento con cloroformamid ¡na en diglima. La reacción típicamente se conduce a temperaturas entre aproximadamente 120 y 140 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 18 horas. Los compuestos de fórmula (24) se pueden convertir en compuestos de fórmula (25) usando los procedimientos descritos en los esquemas previos. La presente invención se describirá a continuación en relación con determinadas realizaciones preferidas que no se entienden para limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención comprende todas las alternativas, modificaciones y equivalente que puedan incluirse dentro del alcance de sus reivindicaciones. Por consiguiente los ejemplos que siguen, que incluyen a las realizaciones preferidas, habrán de ilustrar la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para propósitos ilustrativos de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para dar lo que se cree es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la presente invención fueron denominados de acuerdo con la versión 5.0 de ACD/ChemSketch (desarrollada por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o bien recibieron nombres que resultaron consistentes con la nomenclatura ACD.
Ejemplo 1 V-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-c/lpirimidin-5-i Ufen ¡?-?/'-fenil urea
Ejemplo 1A 1 -(4-n¡trofenil)propan-1 - ona Una solución de 0,5M ZnCI2 en THF (60 mL, 30 mmol) en THF
(20 mL) se trató con cloruro de etilo magnesio 2M en THF (15 mL, 30 mmol) por goteo con jeringa, se enfrió con un baño de hielo durante aproximadamente 10 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, se enfrió a 0 °C, y se trató consecutivamente con Pd(PPh3)4 (1,73g, 1,5 mmol) y una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (6,12g, 33 mmol) en THF (20 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 minutos, se diluyó con agua, se ajustó a pH 1 con 2N HCI y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron consecutivamente con Na2C03 saturado, agua, y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 6:1 hexanos/acetato de etilo para dar 2,17 g (40%) del producto deseado como un sólido de color amarillo. Rf = 0,6 (3:1 hexanos/acetato de etilo).
Ejemplo 1 B 2-ri-(4-nitrofen¡l)propilidenlmalononitrilo Una solución del Ejemplo 1A (3,4g, 19 mmol), ma I onon itri lo (1,25g, 19 mmol) acetato de amonio (1,46g) y ácido acético (2 ml_) en benceno (50 ml_) se calentó a reflujo en un recipiente equipado con una trampa Dean-Stark durante 14 horas. Se agregaron cantidades adicionales de acetato de amonio ( 1 ,46g ) y ácido acético (2 ml_) y la reacción se agitó a reflujo durante 4 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 3:1 hexanos/acetato de etilo para dar 4,01 g (93%) del producto deseado como un sólido de color amarillo. Rf = 0,45 (3:1 hexanos/acetato de etilo).
Ejemplo 1 C 2-amino-5-metil-4-(4-nitrofenil)tiofen-3-carbonitrilo Dietilamina (1,57 ml_) se agregó por goteo a una suspensión del Ejemplo 1B (4,0g, 17,6 mmol) y azufre (0,563g, 17,6 mmol) en etanol (60ml_). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 3:2 hexanos/acetato de etilo para dar 4,05 g (89%) del producto deseado. MS (Cl) m/e 277 (M + NH4) + .
Ejemplo 1 D 6-metil-5-(4-nitrofenil)tienf2.3-dl ¡rimidin-4-am¡na Una suspensión del Ejemplo 1C (4,03g, 15,5 mmol) en formamida (60 mL) se agitó a 155 °C durante 17 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 4,126 g (93%) del producto deseado. MS (Cl) m/e 287 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,36 (d, J = 9,0Hz, 2H); 8,30 (s, 1H); 7,68 (d, = 9,0Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); Anal. Cale, para C^HhoN^S: C, 54,53; H, 3,52; N, 19,57. Hallado: C, 54,75; H, 3,39; N, 19,17.
Ejemplo 1 E 5-(4-aminofenin-6-metiltien[2,3-o'lpirimidin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 1D (1,01g, 3,53 mmol) en etanol (60 mL), THF (20 mL), y agua (10 mL) se trató con NH4CI (0,19g, 3,53 mmol) y limadura de hierro (1,18g, 21,2 mmol), y se agitó a 70-80 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con etanol (40 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea (Celite®) mientras aún estaba caliente. La almohadilla se lavó con etanol y el producto filtrado se concentró. El concentrado se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró para dar 1 g del producto deseado. MS (Cl) m/e 257 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,23 (s, 1H); 7,01 (d, = 8,4Hz, 2H); 6,70 (d, J = 8,4Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 2,27 (s, 3H); Anal. Cale, para Ci3H12N4S 0,2C4H8O2-0,2H2O: C, 59,72; H, 5,08; N, 20,19. Hallado: 59,64; H, 4,99; N, 20,22.
Ejemplo 1 F /y.[4-(4-am i no-6-metiltienr2,3-d1 pirimid i n-5-il)fenill-/S/'-fenil urea Una solución a 0 DC del Ejemplo 1E (80mg, 0,3 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con isocianato de fenilo (0,037 mL, 0,34 mmol), se agitó durante la noche, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 0,103 g (87%) del producto deseado. MS (Cl) m/e 376 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,89 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,47 (d, J=8, 7Hz, 2H); 7,33-7,26 (m, 4H); 6,99 (t, J=7,5Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); Anal. Cale, para C20H17N5OS-0,1 CH2CI2: C, 62,88; H, 4,52; N, 18,24. Hallado: C, 62,85; H, 4,64; N, 18,15.
Ejemplo 2 /V-r4-(4-amino-6-metiltienf2.3-d1 irimidin-5-il)feniM- bencensulfonamida Una solución a 0 DC del Ejemplo 1E (0,1g, 0,39 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con piridina (0,038 mL, 0,47 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (0,05 mL, 0,4 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se trituró a partir de diclorometano/hexanos para dar 91 mg (59%) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 397 (M + H)*; 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d 10,49 (s, 1H); 8,25 (s, 1H)¡ 7,77 (m, 2H); 7,65-7,55 (m, 3H); 7,24 (m, 4H); 1,99 (s, 3H); Anal. Cale. para CgHieNíOaSaO.aCaH Oz:' C, 57,37; H, 4,39; N, 13,25. Hallado: C, 57,22; H, 4,48; N, 13,32.
Ejemplo 3 5-f4-(1 ,3-benzoxazol-2-ilamino)fenill-6-metiltienf2,3-c lpirim¡din-4- amina Una solución del Ejemplo 1E (100mg, 0,39 mmol) en piridina (3 mL) se agregó por goteo a lo largo de 5 minutos a una solución a 0 ? C de 1 , 1 -tiocarbonildiimidazol (77mg, 0,39 mmol) en piridina (3 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, luego se trató con 2-aminofenol (43mg, 0,39 mmol), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se trató con clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (90mg, 0,47 mmol), y se calentó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con acetato de etilo para dar 28 mg (20%) del producto deseado. MS (Cl) m/e 374 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,89 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,42 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,25 (td, J = 7,5Hz, 1,5Hz, 1H); 7,16 (td, J = 7,5Hz, 1,5Hz, 1H); 3,10 (s, 3H); Anal. Cale. para C2oHis 50S-0,2C4He02-0,2H20: C, 63,30; H, 4,34; N, 17,75. Hallado: C, 63,52; H, 4,30; N, 17,33.
Ejemplo 4 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dl irimidin-5-il)feniMbenzamida Una solución a 0 GC del Ejemplo 1E (80mg, 0,31 mmol) en d iclorometano (4 mL) se trató con piridina (0,03 mL, 0,38 mmol) y cloruro de benzoilo (0,038 mL, 0,32 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El . concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con acetato de etilo para dar 39 mg (35%) del producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,46 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,98 (d, = 8,1Hz, 4H); 7,63-7,54 (m, 3H); 7,40 (d, J = 8,1Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); HRMS(ESI) Cale, para C20H17N4Os: 361,1118. Hallado: 36,1122.
Ejemplo 5 A-r4-(4-amino-6-isopropiltien[2,3-dlpirimidin-5-il¾fenin-A/'-(4- metilfeniDurea Ejemplo 5A 6-isopropil-5-(4-nitrofenil)tienr2,3-o'lpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando bromuro de isobutilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio en los
Ejemplos .1A-1D. p.f. >260°C; MS(ESI( + )) m/e 315 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,22 (d, J = 6,9Hz, 6H); 2,94-3,03 (m, 1H); 7,68-7,70 (d, J = 8,7Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,35-8,38 (d, J = 8,7Hz, 2H); Anal. Cale, para C15H14 402S: C, 57,31; H, 4,49; N, 17,82. Hallado: C, 57,42; H, 4,51; N, 17,89.
Ejemplo 5B 5-(4-aminofenil)-6-isopropilt¡enr2,3-dlpirimid¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5A en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. p.f. 187-189 °C; MS(ESI( + )) m/e 285 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,18-1,21 (d, J=6,9Hz, 6H); 3,02-3,11 (m, 1H); 6,68-6,71 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,99-7,02 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,22 (s, 1H); Anal. Cale. para C15H16N4S 0,2C4H8O2: C, 62,84; H, 5,87; N, 18,55. Hallado: C, 62,90; H, 5,47; N , 18,35.
Ejemplo 5C A/-r4-(4-amino-6-isopropiltienr2,3- /lpirimidin-5-il)fenin-/V'-(4- metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5B e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 418
(M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,22 (d, J = 6,9Hz, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,00-3,09 (m, 1H); 7,09-7,11 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,29-7,32 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J = 8,7Hz,. 2H); 7,60-7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,64 (s, 1 H); 8,85 (s, 1H); Anal. Cale. para C23H23 5OS-0,3H2O: C, 65,32; H, 5,62; N, 16,56. Hallado: C, 65,24; H, 5,68; N, 16,40.
Ejemplo 6 A/-r4-(4-amino-6-¡soprop¡ltienr2.3-dl irimidin-5-il)fenin-A/'-(3- metilfenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5B e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 169-171 °C; MS(ESI( + )) m/e 418 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,23 (d, = 6,9Hz, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,00-3,09 (m, 1H); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,8Hz); 7,14-7,19 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,24-7,27 (d, 1H, 8,1Hz); 7,30-7,33 (m, 3H); 7,61-7,64 (d, = 9??, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); Anal. Cale, para C23H23N5OS: C, 66,16; H, 5,55; N, 16,77. Hallado: C, 65,95; H, 5,60; N, 16,53.
Ejemplo 7 /V-r4-(4-amino-6-isopropiltien[2,3-dlpirimidin-5- ¡Ofenillbencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5B en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. MS(ESI( + )) m/e 425 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,14-1,16 (d, J=6,6Hz, 6H); 2,84-2,93
(m, 1H); 7,19-7,22 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,27-7,29 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,55-7,64 (m, 3H); 7,74-7,77 (d, 2H, J = 6,6Hz); 8,25 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); Anal. Cale, para C21 H20N4O2S2: C, 59,41; H, 4,75; N, 13,20. Hallado: C, 59,22; H, 4,48; N , 13,10.
Ejemplo 8 A/-f4-(4-amino-6-isopropiltienr2,3-c/lpirimidin-5-il)feninbenzamida
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5B en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. >250°C; MS(ESI) m/e 389
(M + H) + , 387 (M-H)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,22-1,25 (d, J = 6,6Hz, 6H); 3,03-3,12 (m, 1H); 7,41-7,43 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,53-7,65 (m, 3H); 7,93-7,02 (m, 4H); 8,46 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); HRMS (FAB) Cale, para C22H2oN4OS: 389,1436. Hallado: 389,1451.
Ejemplo 9 M-r4-(4-amino-6-benciltienr2,3-(/ pirimidin-5-il)fenil1-/V'-(4- metilfeniQurea Ejemplo 9A 6-bencil-5-(4-nitrofenintien[2,3-dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando bromuro de fenetilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio en los Ejemplos 1A-1D. p.f. 231-233 °C; MS(ESI) m/e 363 (M + H) + , 361 (M-H)'; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,00 (s, 2H); 7,11-7,14 (d, 2H, J=6,9Hz); 7,19-7,31 (m, 3H); 7,70-7,73 (d, J = 9Hz, 2H); 8,29(s, 1H); 8,35-8,38 (d, J C, 62,97; H, 3,89; N, 15,46. Hallado: C, 62,78; H, 3,99; N, 15,47.
Ejemplo 9B 5-(4-aminofen¡l)-6-benciltiení2,3-dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9A en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. p.f. 208-210 °C; MS(ESI) m/e 333 (M + H) + , 331 (M-H) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,98 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 6,70-6,73 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,05-7,08 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,13-7,15 (d, 2H, 6,9Hz); 7,18-7,32 (m, 3H); 8,23 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H16N4S 0,1 CH2CI2: C, 67,29; H, 4,79; N, 16,43. Hallado: C, 67,47; H, 4,78; N, 16,52.
Ejemplo 9C /V-r4-(4-amino-6-benciltienf2.3- /lpir¡midin-5-il)fenin-/N,-(4- metilfenihurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9B e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. p.f. 169-173°C. MS(ESI) m/e 466 (M + H) + , 464 (M-H)", 500 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 7,08-7,37 (11 H); 7,63-7,65 (d, 2H, = 8,7Hz); 8,26 (s, 1 H); 8,64 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Anal. Cale, para C27H23-N5OS: C, 69,66; H, 4,98; N, 15,04. Hallado: C, 69,49; H, 4,94; N, 14,79.
Ejem lo 10 A/-r4-(4-amino-6-benciltienr2.3-dlpirimidin-5-il)fenin-A/'-(3- metilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9B e isocianato de 3-metilf enilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. MS(ESI( + )) m/e 466
(M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 6,79 - 6,82 (d, = 7,5Hz, 1H); 7,14-7,32 (m, 8H); 7,35-7,38 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,26 (s, 1 H); 8,67(s, 1H); 8,89 (s, 1H); Anal. Cale, para C27H23N5OS-0,75H2O: C, 67,69; H, 5,15; N, 14,62. Hallado: C, 67,75; H, 5,01; N, 14,60.
Ejemplo 11 A/-r4-(4-amino-6-benciltienf2,3-c/lpir¡mid¡n-5-infen¡n-A'-(2- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9B e isocianato de 2-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 245-248 °C¡ MS(ESI) m/e 466 (M + H) + , 464 ( -H)"; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,26 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 6,94-6,99 (dt, J = 1,2, 7,5Hz, 1H); 7,14-7,32 (m, 7H); 7,35-7,38 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,65-7,68 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,80-7,83 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Anal. Cale, para C27H23N5OS O, 1 CH2CI2: C, 68,66; H, 4,93; N, 14,77. Hallado: C, 68,53; H, 4,74; N, 14,48.
Ejemplo 12 A-f4-(4-amino-6-isopropilt¡enr2,3-t/1 ¡rim¡d¡n-5-il)fen¡n-/V'-(2- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 5B e isocianato de 2-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 233-234 °C; MS(ESI( + )) m/e 418 ( + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,21-1,23 (d, J=6,6Hz, 6H); 2,26 (s, 3H); 3,01-3,10 (m, 1H); 6,94-6,70 (dt, J = 1,2Hz, 7,5Hz, 1H); 7,13-7,21 (m, 2H); 7,30-7,33 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,81-7,84 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,01(s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); Anal. Cale, para C^H^NsOS: C, 66,16; H, 5,55; N, 16,77. Hallado: C, 66,20; H, 5,49; N, 16,82.
Ejemplo 13 A-r4-(4-amino-6-benciltienr213-dlpirimidin-5-il)fenill- bencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9B en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 100-105 °C; MS(ESI) m/e
437 (M + H) + , 435 (M-H)"; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,87 (s, 2H);
7,01-7,04 (d, 2H, J = 8,1Hz); 7,16-7,33 (m, 7H); 7,53-7,65 (m, 3H)¡ 7,75-7,78 (d, 2H, J = 8,1Hz); 8,25 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); Anal. Cale, para C25H2oN402S2: C, 63,54; H, 4,27; N, 11,86. Hallado: C, 63,27; H, 4,14; N, 11 ,82.
Ejemplo 14 A-(4-r4-amino-6-(p¡ridin-4-ilmetil)tienf2,3-c1p¡rimidin-5-infenil}- /V'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 14A (2E)-1 -(4-nitrof enil)-3- iridin-4-ilprop-2-en-1 - o na Una suspensión de 4'-nitroacetofenona (5g, 30,3 mmol) y 4-piridinacarboxaldehido (2,89 ml_, 30,3 mmol) en agua (45 ml_) a temperatura ambiente se trató con 6% NaOH en H20/etanol ( 2:1 )(0,606mL), se agitó durante la noche, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua y una cantidad reducida de etanol luego se trituró con diclorometano para dar 1,95 g (25%) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 255 ( + H) + .
Ejemplo 14B 1 - (4-nitrofenil)-3-piridin-4-ilpropan-1 -o na Se agregó lentamente hidruro de trinbutilestaño (0,36 mL, 1,34 mmol) con una bomba de jeringa a una mezcla a temperatura ambiente del Ejemplo 14A (0,2g, 0,78 mmol) y Pd(PPh3)4 (27mg, 0,023 mmol), se agitó durante la noche, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 80% acetato de etilo/hexanos para dar
227 mg (100%) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 255 (M-H )~.
Ejemplo 14C A/--f4-r4-amino-6-(piridin-4-ilmetil)tienf2,3-Q'1pirim¡din-5-il1fenil}- /V'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 14B e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI) m/e 467
(M + H) + , 465 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 3,32 (s, 2H); 6,79-6,82 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,13-7,30 (m, 5H); 7,32-7,35 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,61-7,64 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,45-8,47 (dd, J=4,2, 1,5Hz, 2H); 8,67 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); HRMS (FAB) Cale, para Cse^ eOS: 467,1654. Hallado: 467,1649.
Ejemplo 15 A-f4-(4-amino-6-metiltienf213- lpirimiclin-5-infenin-/V'-(4- metilfeniPurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 390 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,84 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,10 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); Anal. Cale, para C21 H , 9N5OS- 0, 5H2O 0, 1 C8H 18: C, 63,88; H, 5,36; N, 17,09. Hallado: C, 63,98; H, 5,41; N, 16,90.
Ejemplo 16 <V-r4-(4-amino-6-metiltienf2.3-dlpirimidin-5-il)fenill-A'-(3- metilfenil) urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 388 (M-H)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,87 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,32-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,8Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,8Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); Anal. Cale, para C2iH19N5OS 0,5H2O: C, 63,30; H, 5,06; N, 17,58. Hallado: C, 63,62; H, 5,20; N, 17,38.
Ejemplo 17 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-dlpirimidin-5-il)fenin-A '-(2- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2- 5 metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 390 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,24 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,21-7,13 (m, 2H); 6,97 (t, J = 7,5Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); Anal. Cale, para 10 C2iH19N5OS-0,7H2O: C, 62,73; H, 5,11; N, 17,42. Hallado: C, 62,91;
H, 5,15; N, 17,10.
Ejemplo 18 /V-[4-(4-am¡no-6-metiltienr2.3-clpirimidin-5-infenill-A/'-(3.5-j ' 15 dimetilfeniljurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,5- dimetilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,85 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30 (d, 20 J = 8,4Hz, 2H); 7,09 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s, 6H); Anal. Cale, para C22H2i 5OS: C, 65,49; H, 5,25; N, 17,36. Hallado: C, 65,19; H, 5,18; N, 17,24.
25 Ejemplol 9 A-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-cflpirimidin-5-il)fenin-/V'-(3- metoxifenil) urea El_ producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-metoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 406 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,22-7,17 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 6,57 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,30 (s, 1H); Anal. Cale, para C21 H 19N5O2S 0, 3 H20 : C, 61,39; H, 4,81; N, 17,04. Hallado: C, 61,41; H, 4,65; N, 17,04.
Ejemplo 20 A-r4-(4-amino-6-met¡ltienr2,3-c/lpirimidin-5-il)fen¡n-/V'-f3- (trif luorometiQfeni ? urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 444 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,12 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,67-7,59 (m, 3H); 7,53 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,33 (m, 3H); 2,30 (s, 1H); Anal. Cale, para C2iH16F3N5OS: C, 56,88; H, 3,64; N, 15,79. Hallado: C, 56,65; H, 3,51 ; N, 15,52.
Ejemplo 21 A/-r4-(4-amino-6-metiltienf2.3-(/lp¡rimidin-5-il)fenin-A,-(3- bromof eniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-bromofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 454, 456 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,97 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,88 (t, J=1,8Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,36-7,29 (m, 3H); 7,25 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,19-7,14 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); Anal. Cale, para C20H , 6BrN5OS: C, 52,87; H, 3,55; N, 15,41. Hallado: C, 52,56; H, 3,46; N, 15,21.
Ejemplo 22 /V-f4-(4-amino-6-metiltiení2.3-(yipirimidin-5-¡l)fenill-A/'-(4- bromofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-bromofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 454, 456 (M + H) + ; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,93 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,46 (s, 4H); 7,32 (d, J = 8,7Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); Anal. Cale, para C20Hl6BrN5OS 0,4H2O-0,2C8H18: C, 53,56; H, 4,24; N, 14,46. Hallado: C,'53,32; H, 3,96; N, 14,24.
Ejemplo 23 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-c/1pirimidin-5-infenin-jV,-(2- f luorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-fluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 394 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H); 8,63 (d, J = 2,4Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,17 (td, J = 8,1Hz, 1,5Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,26 (ddd, J=12,0Hz, 8,1Hz, 1,2Hz, 1H); 7,16 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,05-6,99 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); Anal. Cale, para C2oH16FN5OS O,2C8H18: C, 62,32; H, 4,10; N, 16,82. Hallado: C, 62,05; H, 4,68; N, 16,87.
Ejemplo 24 A/-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpirimidin-5-infen¡n-A/'-(3- clorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-clorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 410 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,97 (s, 2H); 8,27 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,34-7,29 (m, 4H); 7,06-7,02 (m, 1H); 2,30 (s, 1H); Anal. Cale. para C20H16CIN5OS-0,2H2O: C, 58,09; H, 4,00; N, 16,94. Hallado: C, 58,45; H, 3,99; N, 16,58.
Ejemplo 25 /V-r4-(4-ami no-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenil1-/V'-(3,5- dimetoxifeniPurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,5-dimetoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 436 (M + H) + ¡ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,85 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 6,20 (d, v/ = 8,4Hz, 2H); 7,31 (d, = 8,4Hz, 2H); 6,70 (d, J = 2,1Hz, 2H); 6,16 (t, J = 2,1Hz, 1H); 3,72 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); Anal. Cale, para C22H21N503S: C, 60,67; H, 4,86; N, 16,08. Hallado: C, 60,59; H, 4,89; N, 15,92.
Ejemplo 26 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenill-A'-f3-fluoro-5- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 462 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,33 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,67-7,62 (m, 3H); 7,33 (d, = 8,7Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,4Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); Anal. Cale, para C21 H , 5F4N5OS: C, 54,66; H, 3,28; N, 15,18. Hallado: 54,47; H, 3,06; N, 15,02.
Ejemplo 27 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-dlpirimidin-5-ii)fen¡n-A'-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 462 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,12 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,02 (dd, J=6,6Hz, 2,7Hz, 1H); 7,70-7,62 (m, 3H); 7,45 (t, J = 9,6Hz); 7,32 (d, J=8,4Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); Anal. Cale, para C2iH15F4N5OS-0,2H2O; C, 54,24; H, 3,34; N, 15,06. Hallado: C, 54,13; H, 2,98; N, 14,85.
Ejemplo 28 /V-í4-(4-am¡no-6-met¡ltienr2,3-d1pirimid¡n-5-il)fen¡n-jV'-1 ,3- benzodioxol-5-ilurea El producto deseado se preparó utilizando 5-isocianato-1 ,3-benzodioxol en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,82 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,61 (d, = 8,4??, 2H); 7,30 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,22 (d, J = 1,8Hz, 1H); 6,86-6,76 (m, 2H); 5,98 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); Anal. Cale, para C2iH17N503S: C, 60,13; H, 4,09; N, 16,70. Hallado: C, 57,91; H, 4,07; N, 15,65.
Ejemplo 29 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-c/lpirimidin-5-infenin-/V'-(4- metoxifeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-metoxlfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 406 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,81 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,38 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,1Hz, 2H); 6,89 (d, J = 9,0Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 30 A/-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-A/'-(4- clorofenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-clorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 410 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,92 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,51 (s, J = 9,0Hz, 2H); 3,37-7,29 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 31 jV-r4-(4-am¡no-6-met¡ltienf2,3-d1pirimidin-5-il)fenill-A'-r2-fluoro-5- (triflu orometi Ufen i 11 urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-fluoro-5-trif luorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 462 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO- dB) d 9,39 (s, 1H); 8,98 (d, = 2,7Hz, 1H); 8,64 (dd, J = 7,2Hz, 1,8Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,52 (t, J = 9,0Hz, 1 H); 7,44-7,37 (m, 1H); 7,34 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 32 3-f(fr4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fen¡namino)- carboniDaminoIbenzoato de metilo El producto deseado se preparó utilizando 3-isocianatobenzoato de metilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 434 (M + H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,04 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,22 (t, 1H); 7,65 (d, 3H)¡ 7,59 (dt, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,32 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 33 A/-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpirimidin-5-¡l)fenill-A'-(4- fenoxifeniPurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-fenoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo. MS(ESI) m/e 468 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,26 (s, 1H)¡ 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,50 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,40-7,28 (m, 4H); 7,11(t, J = 7,1Hz, 1H); 7,02-6,94 (m, 4H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 34 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3- yipirimidin-5-il)fenil1-/V'-r3- (metilsulf aniDfenillu rea El producto deseado se preparó utilizando 1 -isocianato-3-(metilsulfanil)benceno en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 422 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,91 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,49 (t, = 1,5Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,23 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,17 (dt, J = 9,0Hz, 1,5Hz, 1H); 6,88 (dt, J = 8,4Hz, 1,5Hz, 1H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 35 A-f4-(4-am¡no-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenin-jV'-(2,5- dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2,5-dimetilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,22 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,64 (d, J=9,0Hz, 2H); 7,30 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,06 (d, J = 7,2Hz, 1H); 7,87 (d, J=7,4Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 36 /V-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-dlpirimidin-5-il)fenin-A/'-(2- clorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-clorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F.
MS(ESI( + )) m/e 410, 412 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,64 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,17 (dd, J = 8,4Hz, 1,8Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,48 (dd, J = 7,8Hz, 1,8Hz, 1H); 7,36-7,28 (m, 3H); 7,05 (td, J = 8,4Hz, 1,8Hz, 1H); 2,30 (s, 1H).
Ejemplo 37 A 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fen¡n-A/'-(3,5- diclorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,5-diclorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 444, 446 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,14 (s, 1H); 9,11 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,56 (d, J = 1,8Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H)¡ 7,19 (t, J = 1,8Hz, 1H); 2,29(s, 3H).
Ejemplo 38 <V-r4-(4-amino-6-metiltienf2.3-íl irimidin-5-il)fenin-/V'-(3-cloro-4- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-cloro-4-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F.
MS(ESI( + )) m/e 424 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,93 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,71 (d, J=1,8Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 8,4Hz, 1 ,8Hz, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 39 A-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-Qflpirimidin-5-il)fenin-A,-(2.6- dif luorofeniljurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2,6-difluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 412 (M + H) + ; 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,36-7,27 (m, 3H); 7,22-7,10 (m, 2H); 2,29 (s, 1H).
Ejemplo 40 /V-f4-(4-am¡no-6-metiltienr2.3-cl irimidin-5-il)fenill-/V'-r2-cloro-5- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-cloro-5-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 478 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,78 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (d, J = 2,1Hz, 1H); 8,27 (s, 1 H); 7,74 (d, J = 8,4Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,7Hz, 2H); 4,41 (dd, J = 8,4Hz, 2,1Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,7Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 41 A/-r4-(4-amino-6-metilt¡enr2.3-cflp¡rimidin-5-¡l)fen¡n-A/'-(3- etilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-etilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,86 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,35-7,25 (m, 2H); 7,20 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,84(d, J = 7,2Hz, 1H); 2,58 (q, J=7,5Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 42 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-cf1pirimidin-5-il)fenin-A'-(4- etilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-etilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H)+; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,85 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, = 8,4Hz, 2H); 9,38 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,51 (q, J = 7,8Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,16 (t, J = 7,8Hz, 3H).
Ejemplo 43 /V-r4-(4-amino-6-met¡ltien[2,3-o'lpirimid¡n-5-¡l)fen¡n-/V'-(4-bromo-2- f luorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-fluoro-4-bromofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 474 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,31 (s, 1H); 8,73 (d, J = 2,4Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,15 (t, J = 8,7Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,59 (dd, J = 10,8Hz, 2,1Hz, 1H); 7,38 (m, 1 H); 7,33 (d, J = 8,7Hz, 2H); 2,29 (s, 1H).
Ejemplo 44 A-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenill-A'-(2-fluoro-5- metilfenihurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 408 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,28 (s, 1H); 8,56 (d, J = 2,7Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,00 (dd, J = 8,1Hz, 2,1Hz, 1H); 7,63 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,32 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,12 (dd, J = 11,4Hz, 8,1Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 45 /V-r4-(4-arn¡no-6-metiltienl2,3-dlpirimid¡n-5-il)fenill-/V'-r4-cloro-3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 478 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d8) d 9,25 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,13 (d, = 2,4Hz, 1H); 7,70-7,60 (m, 4H); 7,33 (d, 7 = 8, 4Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 46 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-cnpirimidin-5-¡l)fen¡ll-A/'-(3,4- dimetilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,83 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30 (d,
J = 8,4Hz, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,19 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,1Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 47 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-A'-(2-cloro-5- metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato -de 2-cloro-5-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 424 (M + H) + ; H N MR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,61 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,02 (d, = 2,1Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,36-7,31 (m, 3H); 6,87 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1 H); 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 48 /V-[4.(4-amino-6-metiltienf2,3-rf1p¡rimidin-5-il)fenil1-/S/'-(2- metoxifeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-metoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 406 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,55 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,15 (dd, J=7,8Hz, 2,1Hz, 1H); 7,63 (d, = 8,7Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,04 (dd, J = 8,1Hz, 1,8Hz. 1H); 6,70-6,87 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 49 A-r4-(4-ami no-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-A/'-(2,5- diclorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2,5-diclorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 444 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,74 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,33 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,4Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,12 (dd, J = 8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 50 A/-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-o'l irimidin-5-il)fenill-A/'-(2,4- difluorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2,4-diclorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 412 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,24 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,09 (td, J=9,6Hz, 6,0Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,37-7,28 (m, 3H); 7,07 (m, 1H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 51 A/-f4-(4-am¡no-6-metiltienr2.3-dlp¡rimidin-5-infenin-/V'-(3.4.5- trimetoxifenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,4,5-trimetoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 466 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,83 (s, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,62 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 52 /V-r4-(4-am¡no-6-metiltienf2,3-dlpir¡midin-5-ii)fen¡n-/V'-(2,5- dimetoxifenil)urea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2,5-dimetoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 436 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,88 (d, J = 3,0Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7Hz, 2H); 6,94 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,0Hz, 3,0Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 53 A/-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-c1pir¡midin-5-il)fen¡n-A/'-2-naftilurea
El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 2-naftilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 426 (M + H) + ; H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,99 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,13 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,83 (m, 3H); 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,52 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1H); 7,46 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,40-7,31 (m, 3H).
Ejemplo 54 A-r4-(4-am¡no-6-met¡ltien[2,3-t/1pir¡mid¡n-5-¡l)fenill-A/'-benc¡lurea
El producto deseado se preparó utilizando isocianato de bencilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 390 (M + H) + ; 1H NM (300 MHz, DMSO-de) d 8,81(s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,59 (d, J = 8,7Hz, 2H); 8,38-7,28 (m, 4H); 7,27-7,22 (m, 3H); 6,71(t, J=6,0Hz, 1H); 4,33 (d, J=6,0Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 55 A/-r4-(4-ami no-6-met¡ltienr2,3-d1pirimidin-5-tl)fenil1-A'-(4- cianofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-cianofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 401 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,29 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,75 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,69-7,62 (m, 4H); 7,34 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 56 A/-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-clpirimidin-5-il)fenil1-/V'-r4- (dimetilamino)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-dimetilaminofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 419 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,75 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,61 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,28 (m, 4H); 6,71 (d, J = 9,0Hz, 2H); 2,84 (s, 6H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 57 A/-(4- 4-amino-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1tienr2l3-d1pirimidin- 5-il}fen¡n-M'-(3-metilfen ¡Purea Ejemplo 57A 6-(bromomet¡l)-5-(4-nitrofenil)tienr2,3-dlp¡rimidin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 1D (500mg, 1,75 mmol) en benceno (50 ml_) se trató con NBS (340mg, 1,91 mmol) y AIBN (50mg), se agitó a reflujo durante 3,5 horas, y se concentró. El concentrado se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) con acetato de etilo para dar 330 mg de una mezcla 1,7:1 del producto deseado y se recuperó material de partida.
Ejemplo 57B 6-r(4-metilpiperazin-1-il)met¡n-5-(4-n¡trofenil)tienf2,3-o'lpirimidin- 4-amina Una mezcla del Ejemplo 57A (330mg) y N-metilpiperazina (0,3 ml_, 2,71 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El concentrado se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) con acetato de etilo y luego metanol/diclorometano 12% para dar 115 mg del producto deseado. Rf=0,38 ( metan ol/d i cloróme taño 12%).
Ejemplo 57C 5-(4-aminofenil)-6-r(4-metilpiperazin-1 -il)metilltienr2,3- dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 57B en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI( + )) m/e 355 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 8,24 (s, 1H); 6,98 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,68 (d, J=8,4Hz, 2H); 5,41 (br s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,45 (br s), 4H); 2,26 (br s, 4H).
Ejemplo 57D -(4-{4-amino-6-f(4-metilpiperazin-1-il)metillt¡ení2,3-c/lpirirnidin- 5-¡ l)fen i l)-A/'-(3-met¡lfen¡ Purea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 57C e ¡socianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,62 (d, = 9,0Hz, 2H); 7,32-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,5Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,5Hz, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,45-2,20 (br s), 8H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 58 A/-r4-(4-ami not¡en[2,3-cr1 p¡rim¡din-5-il)f enil1-A/'-(3-metilfen ' D u rea Ejemplo 58A 2-G1 -(4-nitrofenil)etiliden1malononitrilo Una mezcla de 1 -(4-nitrofenil)etanona (15g, 90,8 mmol), malononitrilo (6g, 90,8 mmol), acetato de amonio (7g, 90,8 mmol) y ácido acético (10 mL) en benceno (200 mL) se agitó a reflujo durante la noche en un recipiente equipado con una trampa Dean-Stark. La mezcla, de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se volcó sobre agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 25% acetato de etilo/hexanos para dar 9,42g del producto deseado. Rf = 0,33 (acetato de etilo 25% /hexanos).
Ejemplo 58B 2-amino-4-(4-nitrofenil)tiofen-3-carbonitrilo Una solución del Ejemplo 58A (4,14g, 19,6 mmol) en etanol (200 mL) y THF (80 mL) a temperatura ambiente se trató consecutivamente con azufre (621mg, 19,4 mmol) y trietilamina (1,82 mL, 19,4 mmol), se agitó durante la noche, y se filtró. La torta de filtrado se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) con 3:2 hexanos/acetato de etilo para dar 2,51 g del producto deseado.
Ejemplo 58C 5-(4-nitrofenil)tienf2,3-Q,lpirimidin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 58B (1,23g, 5,01 mmol) en formamida (20 mL) se calentó a entre 150 y 160 °C durante 19 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 1,09g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 273 (M + H) + .
Ejemplo 58D 5-(4-aminofenilUienr2,3-d1pirimidin-4-am¡na Una suspensión del Ejemplo 58C (0,5g, 1,83 mmol) en THF (30 ml_), agua (15 ml_), y etanol (4.0 mL) se calentó a 50 °C, se trató con limadura de hierro (0,616g, 11,02 mmol), se calentó a entre 70 y 80 °C durante dos horas, y se filtró en caliente a través de tierra diatomea (Celite®). La almohadilla se lavó con THF (10 mL) y etanol y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para dar 0,432g del producto deseado. MS (Cl) m/e 243 (M + H) + ; 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d 8,30 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,11 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,68 (d, J = 8,4Hz, 2H); 5,39 (br s, 2H).
Ejemplo 58E jy.r4-(4-aminot¡enf2,3-(-,1p¡rimidin-5-il)fenin-<\/'-(3-met¡lfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 376 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8 , 34 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,7Hz, 2H)¡ 7,43(s, 1H); 7,39 ,(d, J=8,7Hz, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,25 (d, = 7,5Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,5Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,5Hz, 1H); Anal. Cale, para C, 63,98; H, 4,56; N, 18,65. Hallado: C, 63,65; H, 4,56; N, 18,36.
Ejemplo 59 A/-f4-(4-aminotien[2,3- /1pirimidin-5-il)fenill-A'-fenilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 362 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,89 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,47 (d, J = 7,5Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,40 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30 (t. J= 7,5Hz, 1H); 6,98 (t, J = 7,5Hz, 1 H); Anal. Cale, para C19H15N5OS 0,2H2O: C, 62,52; H, 4,25; N, 19,19. Hallado: C, 52,65; H, 4,13; N, 18,86.
Ejemplo 60 A/-[4-(4-aminotienf2,3-o'lpir¡midin-5-il)fenin-A/'-(3-etilfen¡l)urea El producto deseado prepared utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 390 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,86 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 2,58 (q, 2H); 1,18 (t, 3H); Anal. Cale, para C21H19N5OS: C, 64,76; H, 4,92; N, 17,98. Hallado: C, 64,38; H, 4,93; N, 17,68.
Ejemplo 61 A-r4-(4-amino-6-bromotienf2,3-(/lp¡rimidin-5-il)fen¡n-A/'-(3- metilfenihurea Ejemplo 61 A 6-bromo-5-(4-nitrofenil)tienf2.3-dl irimidin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 58C (50mg, 0,18 mmol) en ácido acético (1 mL) y DMF (3 mL) se calentó con una pistola de calor para obtener una solución transparente, se enfrió a 0 °C, y se trató con bromo (0,02 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, se diluyó con NaHCO#3 saturado, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 56 mg del producto deseado.
Ejemplo 61 B 5-(4-am¡nofenil)-6-bromot¡enr2,3-f-'lpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61A en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI( + )) m/e 321, 323 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,29 (s, 1H); 7,05 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,70 (d, J = 8,4Hz, 2H); 5,50 (s, 2H).
Ejemplo 61 C A-r4-(4-amino-6-bromotienr2.3-o'l irim¡din-5-infen¡M-A/,-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 454, 456 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,92 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,36(d, J = 8,4Hz, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,26 (d, J =7,8Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,8Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,8Hz, 1H); Anal. Cale, para C2oH16BrN5OS O,4H20: C, 52,05; H, 3,67; N, 15,17. Hallado: C, 52,07; H, 3,36; N, 15,13.
Ejemplo 62 4-(4-amino-6-metiltienr2,3--/1pirimid¡n-5-il)- V-(3-clorofenil)- benzamida El producto deseado se preparó utilizando 3-cloroanilina en lugar de anilina en el Ejemplo 66. MS(ESI(-)) m/e 393 (M-H)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,57 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,12 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,01 (t, J = 1,8Hz, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,60 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,2Hz, 1H); 7,19 (m, 1H); 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 63 5-(4-r(5,7-dimet¡l-1 ,3-benzoxazol-2-il)amirio1fenil)-6-metilt¡enr2,3- dlpirimidin-4-amina . El producto deseado se preparó utilizando 2-amino-4,6-dimetilfenol en lugar de 2-aminofenol en el Ejemplo 3. MS(ESI( + )) m/e 402 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,89 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,93 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); Anal. Cale, para C22HigN5OS 0,2H2O: C, 65,78; H, 5,08; N, 16,82. Hallado: C, 65,41; H, 4,90; N, 17,15.
Ejemplo 64 A-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpirimidin-5-il)fenin-2-(3- metilfeniPacetamida El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 3-metilfenilacetilo en lugar de cloruro de benzoilo en el Ejemplo 4. MS(ESI( + )) 389 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,37 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,78 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,26-7,13 (m, 3H); 7,07 (d, J=7,5Hz, 1H); 3,64 (s, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); Anal. Cale, para C22H20N4OS: C, 68,02; H, 5,19; N, 14,42. Hallado: C, 67,76; H, 5,29; N, 14,31.
Ejemplo 65 A/-í4-(4-amino-6-met¡ltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-3- metilbenzamida El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 3-metilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo en el Ejemplo 4. MS (Cl) m/e 375 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,42 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,80-7,75 (m, 2H); 7,45-7,36 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); Anal. Cale. para Ci2H18N4OS-0,2C4H8O2: C, 66,78; H, 5,04; N, 14,29. Hallado: H, 66,55; H, 6,29; N, 13,95.
Ejemplo 66 4-(4-amino-6-metiltienf2,3-d1 irirnidin-5-il)-A/-fenilbenzamida Ejemplo 66A 5-(4-bromofenil)-6-metiltienf2.3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 4-bromofeniletilcetona en lugar del Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B y 1C. MS(ESI(+)) 320, 322 (M + H) + ; 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,278 (s, 1H); 7,74 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,1.Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 66B Ácido 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il) benzoico Se trató una solución a -78 °C del Ejemplo 66A (1,5g, 4,68 mmol) en THF (50 ml_) por goteo con 2,5M n-butil-litio en hexanos (4,7 mL, 11,71 mmol), se agitó durante 30 minutos a -78 °C, luego se trató con exceso de hielo seco. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se ajustó a pH 3 con 2N HCI, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 686 mg (51%) del producto deseado. MS (Cl) m/e 285 (M + ); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13,13 (br s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,09 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 66C 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-d1 irimidin-5-il)-V-fenilbenzamida Una suspensión del Ejemplo 66B (89mg, 0,31 mmol) y HOBT (46mg, 0,35 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente se trató con anilina (0,029 mL, 0,31 mmmol), NMM (0,086 mL, 0,78 mmol) y EDC HCI (66mg, 0,34 mmol), se agitó durante la noche, y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró a un volumen de aproximadamente 3 mL. El producto se trató con hexanos y el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar 84 mg (75%) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 361 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,40 (s, 1 H); 8,30 (s, 1H); 8,12 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,80 (d, J = 7,5Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,37 (t, J = 7,5Hz, 2H); 7,12 (t, J = 7,5Hz, 1H); 2,32 (s, 3H); Anal. Cale, para C20H16N4OS 0, 1 C4Ha02: C, 66,36; H, 4,59; N, 15,17. Hallado: 66,07; H, 4,76; N, 15,32.
Ejemplo 67 4-(4-am¡no-6-metiltienr2.3-dl ¡rimidin-5-il)-/V-(3- metilfeniDbenzamida El producto deseado se preparó utilizando 3-metilanilina en lugar de anilina en el Ejemplo 66C. MS(ESI(+)) 375 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,33 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,11 (d, J=8,1Hz, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,61-7,55 (m, 3H); 7,25 (t, J = 7,5Hz, 1H); 6,94 (d, J = 7,5Hz, 1 H); 2,32 (s, 6H).
Ejemplo 68 A/-(4-f4-arnino-6-r(dimetilamino)metilltienr2.3-tflpirimidin-5- il>fenil)-A/'-(3-metilfenihurea El producto deseado se preparó utilizando dimetilamina en lugar de N-metilpiperazina en los Ejemplos 57B-D. MS(ESI( + )) m/e 433 (M + H) + ; H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,92 (s, 1 H); 8,71 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,32-7,22 (m, 4H); 7,17 (t, J=7,8Hz, 1 H); 6,81 (d, J = 7,8Hz, 1 H); 3,45 (br s, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 6H).
Ejemplo 69 A/-f4-[4-amino-6-(morpholin-4-ilmetil)tien[2,3-d1pirim¡di n-5- illfenil)-/V'-(3-metilfen ¡Purea El producto deseado se preparó utilizando morfolina en lugar de N-metilpiperazina en los Ejemplos 57B-D. MS(ESI( + )) m/e 475 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,90 (s, 1H); 8,69 (s, 1 H); 8,28 (s, 1H); 7,63 (d, = 8,7??, 2H); 7,33-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,5Hz, 1 H); 6,81 (d, J = 7,5Hz, 1H); 3,56 (br s, 4H); 3,51 (s, 2H); 2,36 (br s, .4H); 2,29 (s, 3H); Anal. Cale, para C25H26N6O2S 0,5H2O: C, 62,09; H, 5,63; N, 17,38. Hallado: C, 62,20; H, 5,46; N, 17,41.
Ejemplo 70 A-[4-(4-am¡ ??-6-metiltien G2.3 -di pirimid i ?-5-il )-2- metoxifenillbencensulfonamida Ejemplo 70A 5-(4-amino-3-metoxifen¡n-6-metiltienr2.3-clpir¡midin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoilo en lugar de cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 1 A- 1 E.
Ejemplo 70B A 4-(4-amino-6-metiltiení2,3-dTpirimidin-5-il¾-2- metoxifenillbencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. MS(ESI( + )) m/e 427 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9,64 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,70-7,67 (m, 2H); 7,65-7,53 (m, 3H); 7,37 (d, 1H, J = 7,8Hz); 6,93-6,90 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 71 5-r4-(1.3-benzoxazol-2-ilamino)-3-metoxifenill-6-met¡ltienr2,3- dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. MS(ESI ( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9,86 (s, 1H); 8,44 (d, 1H, J = 8,1Hz); 8,28 (s, 1H); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,26-7,21 (m, 1H); 7,17-7,10 (m, 2H); 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 8,1Hz); 3,90 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 72 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-metoxifenil1-A/'- (3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 440 (M + H) + ; H N MR (DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,29 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,76 (t, J = 2,0Hz, 1H); 7,32 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,26-7,22 (m, 1H); 7,06-7,01 (m, 2H); 6,93 (dd, J=1,7, 8,1Hz, 1 H); 3,92 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 73 yy-[4-(4-amino-6-metiltienr2,3-c1pir¡m¡din-5-il)-2-metoxifenin-/V'- (4-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 9,29 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,31 (d, 1H, J = 8,1Hz); 8,26 (s, 1H); 7,35 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,10 (d, 2H, = 8,1Hz); 7,03 (d, 1H, J = 2,0Hz); 6,93-6,89 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 74 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-cflpirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-A/'- (3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 420 ( + H) + ; 1H N R (DMSO-d6) d 9,32 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,32 (d, 1H, = 8,1Hz); 8,27 (s, 1H); 7,33-7,31 (br s, 1H); 7,27-7,24 (m, 1H); 7,17 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,04 (d, 1H, J = 1,7Hz); 6,92 (dd, 1H, J = 1,7, 8,2Hz); 6,80 (d, 1H, J = 7,5Hz); 3,91 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 75 A-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-(/l irimidin-5-il)-2-metoxifen¡ll-A'- (3,5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A e isocianato de 3 , 5-dimetilfeni lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,31 (d, 2H, = 8,1Hz); 8,27 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J = 1,7Hz); 6,91 (dd, 2H, = ^\,7, 8,1Hz); 6,63 (s, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,24 (s, 6H).
Ejemplo 76 A-[4-(4-amino-6-metittienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-metoxifenill-2,3- diclorobencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 70A y 2,3-diclorocloruro de bencensulfonilo en lugar del Ejemplo 1E y cloruro de bencensulfonilo , respectivamente, en el Ejemplo 2. MS(ESI( + )) m/e 495 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 10,03 (s, 1 H); 8,25 (s. 1H); 7,91 (d, 1H, J = 7,8Hz); 7,80-7,77 (m, 1H); 7,48 (t, 1H, = 7,8Hz); 7,33 (d, 1H, = 8,8Hz); 6,93-6,90 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 77 AM4-(4-amino-6-metMtienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2- metoxifeninquinolin-2-amina Una mezcla del Ejemplo 70A (100mg, 0,35 mmol) y 2-cloroquinolina (62mg, 0,38 mmol) se calentó a 200 °C bajo nitrógeno durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se particionó entre NaHCO#3 saturado y d iclorometano. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se trituró con dietiléter para dar 6 mg (5%) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 414 ( + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 9,08 (d, 1H, J = 8,2Hz); 8,70 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8Hz); 7,73 (t, 2H, J = 8,8Hz); 7,61-7,56 (m, 1H); 7,44 (d, 1H, J = 9,1Hz); 7,34-7,29 (m, 1H); 7,06 (d, 1H, J = 2,0Hz); 7,02-6,99 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,37 (s, 3H)
Ejemplo 78 /V-f4-(4-amino-6-etiltienr2.3-d1pirimidin-5-¡nfenin-/\/'-(3- metiifeniDurea Ejemplo 78A 5-(4-aminofenil)-6-etiltienf2,3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando cloruro de n-propilmagnesio en lugar de cloruro de etilmagnesio en los Ejemplos 1A-1E. 1H NMR (DMSO-d6) d 8,22 (s, 1H); 7,00 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,68 (d, J = 8,4Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 78B A-r4-(4-amino-6-etiltienf2,3-dl irimidin-5-il)fenin-/V'-(3- metiifeniDurea El producto deseado se préparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404,10 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 8,84 (s,1H); 8,64 (s,1H); 8,24 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,10-7,35 (m, 5H); 6,80 (d, J = 7,2Hz, 1H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 2,24 (s,3H); 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 79 A-f4-(4-amino-6-etiltienr2.3-dTpirimidin-5-il)fenin-M'-(2-fluoro-5- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d '9,24 (s, 1H); 8,59 (d, J = 2Hz, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,00 (dd, J = 8, 1,2,4Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4Hz-, 2H); 7,12 (dd, J=12,0, 8,5Hz, 2H); 6,92 (m,1H); 3,24 (s,3H); 2,64 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,19 (t, J = 7, 5Hz, 3H).
Ejemplo 80 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-d1pirimidin-5-¡nfenin-/V'-(4- metoxifeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 4-metoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 8,81 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,23 (s,1H); 7,61 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,38 (d, J = 9,2Hz, 2H); 7,29(d, J = 8,7Hz, 2H); 6,88 (d, J = 9,2Hz, 2H); 3,66 (s,3H); 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 81 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-dl irimidin-5-infen¡n-/V'-(4- clorofeniPurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 4-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 8,93 (s,1H); 8,90 (s,1H); 7,62 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,51 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,20-7,40 (m, 4H); 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,16 (t, ? = 7,5??, 3H).
Ejemplo 82 A-f4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-c/1pirimidin-5-il)fenil1-/V'-r4-fluoro-3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 3-trifluorometil-4-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,16 (s,1H); 9,07 (s,1H); 8,31 (s, 1H); 8,28 (dd, J=6,3,2,5Hz, 1H)¡ 7,64 (d, J = 8,4Hz, 3H); 7,45 (t, J = 9,9Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,64 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 83 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-c/lpirimid¡n-5-infenin-A'-(2,5- dif luorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2,5-difluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, ¡respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,38 (S-. 1H); 8,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,0-8,10 (m, 1H); 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,8-6,90 (m, 1H); 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 84 A-r4-(4-amino-6-etiltien[2,3-dlpirimidin-5-il)fenin-fV'-(2- fluorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H N MR (DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H); 8,62 (d, J = 2,7Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,17 (dt, J = 8,7, 1,5Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,0-7,32 (m, 3H); 2,66 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejem lo 85 A-r4-(4-amino-6-etiltienf2,3-dl irimidin-5-il)fenin-A'-(2.4- dif luorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2,4-diclorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H); 8,60 (d, J=2,0Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,00-8,15 (m, 1H); 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,25-8,00 (m,3H); 7,00-7,16 (m, 1H); 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 86 A/-r4-(4-am¡no-6-etiltienr2,3-dlpir¡midin-5-il)fen¡n-A'-(2,6- dif luorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2,6-difluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,22 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,22-7,40 (m, 3H); 7,10-7,20 (m, 2H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 87 V-r4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-dlpirimidin-5-¡nfenin-A'-(3- metoxi fe n ¡Purea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 3-metoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 8,95 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,12-7,22 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 1H); 6,50-6,60 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 88 A-f4-(4-am¡no-6-etiltiení2.3-dl ir¡midin-5-infenill-A'-r3- (trif I uorometiDfenill urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,50-7,70 (m, 4H)¡ 7,32 (d, .7 = 8, 4Hz, 3H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98" (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 89 Af-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-tlpirimidin-5-il)fenin-/V-(2- metoxifeniPurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 2-metoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR(DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H); 8,30 (s, 2H); 8,17 (dd, J = 9,0, 1,5Hz, 1H); 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,32 (d, = 8,4Hz, 2H); 6,80-7,10 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 90 A-r4-(4-amino-6-etiltien[2,3-dTpirimidin-5-il)fenil1-A/'-(3- bromofenilVurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (DMSO-d6) d 9,04 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,88 (t, J = 1,8Hz, 1H)¡ 7,62 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,10-7,40 (m, 5H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 91 A/-r4-(4-amino-6-etiltienf2,3-cip¡rimidin-5-il)fenill-A'-r4- (trifluorometil)fenillu rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianato de 4-trif I uorometilfen i lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. 1H NMR (D SO-d6) d 9,22 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,35 (s,1H); 7,60-7,80 (m, 6H); 7,37 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 92 5-[4-(1 ,3-benzoxazol-2-ilam¡no)fenil1-6-etilt¡enf2,3-dlpirimidin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. 1 H NMR (DMSO-d6) d 10,90 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8,4Hz, 2H)¡ 7,50 (dd, J = 12, 7,4Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,10-7,30 (m, 2H); 2,62(q, J = 7,5Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 93 /V-f4-(4-amino-6-etiltiení2,3-dlpirimidin-5-il)feriinbenzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. 213-214 °C; 1H NMR (DMSO-de) d 10,46 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,4Hz, 4H); 7,50-7,70 (m, 3H); 7,40 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,66 (q, J=7,5Hz, 2H); 1,17 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 94 <V-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-cflpirimidin-5-il)f en i II- bencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 209-210 °C; 1H N MR (DMSO-d6) d 10,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,70-7,80 (m, 2H); 7,50-7,70 (m, 3H); 7,10-7,30 (m, 4H); 2,56 (q, J = 7,5Hz, 2H); 1,04 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 95 /V-r4-(4-amino-6-etiltienf2.3-dlpirimidin-5-¡nfenill-2-(3- metilfeniDacetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A y cloruro de 3-metilfenilacetilo en lugar del Ejemplo 1E y cloruro de benzoilo , respectivamente, en el Ejemplo 4. 1H NMR (DMSO-d6) 10,36 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,78 (d, J=9,0Hz, 2H); 7,33 (d, J=9,0Hz, 2H); 7,00-7,30 (m, 4H); 3,63 (s, 2H); 2,62 (q, J = 7,5Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,14 (t, J = 7,5Hz, 3H).
Ejemplo 96 3-(4-nitrofenil)isotiazolor5.4-dlpirim¡d¡n-4-amina Ejemplo 96A 2 -G? id rox i(4-n¡trof enH)met i lenl maiononitriio Una solución a 0°C de cloruro de 4-nitrobenzoilo (24,12g, 130 mmol) y maiononitriio (8,60g, 130 mmol) en diclorometano (200 mL) se trató con PhCH2N(CH2CH3)3CI (3,0g), se trató por goteo con NaOH 10N (30 mL), se agitó a 0°C durante 1 hora, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con diclorometano y dietiléter, se disolvió en 5% HCI, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizo a partir de acetato de eti lo/hexanos para dar 23 g del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 214 (M-H)\
Ejemplo 96B 2-rcloro(4-nitrofenil)metilenlmalononitrilo Una mezcla de PCI5 (16,6g, 80 mmol) en diclorometano (500 mL) se agregó por goteo a una suspensión del Ejemplo 96A (8,6g, 40 mmol) en diclorometano (80 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El tapón se lavó con diclorometano y el producto filtrado se concentró. El concentrado se recristalizo a partir de diclorometano/hexa nos para dar 5,4 g (57% de rendimiento) del producto deseado. Rf = 0,7 (5% metanol /dicloro metano).
Ejemplo 96C 2-ramino(4-n¡trofenil)metilen1malononitrilo Una suspensión del Ejemplo 96B (5,4g) en etanol (100 mL) a temperatura ambiente se trató por goteo con NH4OH concentrado (100 mL), se agitó durante 4 horas, se volcó sobre agua y hielo, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 4,7g (93% de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 213 (M-H)~.
Ejemplo 96D (2Z)-3-amino-2-c¡ano-3-(4-nitrofenil)prop-2-enetioamida Una suspensión del Ejemplo 96C (2,1g, 9,8 mmol) y 90% ditiofosfato de dietilo (1,8 mL, 10,8 mmol) en etanol (15 mL) y agua (15 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se volcó sobre agua y hielo (300 mL), y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 2,3 g (95% de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 247 (M-H)\
Ejemplo 96E 5-am¡no-3-(4-nitrofenil)isotiazol-4-carbonitrilo Una suspensión del Ejemplo 96D (23g, 9,26 mmol) en etanol (100 mL) se trató con 31% H202 (2 mL, 1,85 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y hielo, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua y se secó para dar 2,2 g (96% de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 245 (M-H)\
Ejemplo 96F 3-(4- nitro fe n¡l)isotiazolor5,4-dl irimidin -4 -amina Una mezcla del Ejemplo 96E (200mg) en formamida (5mL) en un frasco con tapa se calentó a 210 °C en un horno de microondas Smith a 300W por 25 minutos, se volcó sobre agua, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 2,02g (84% de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 274 (M + H) + .
Ejemplo 97 3-(4-aminofenil)isotiazolof5,4-cflpirimidin-4-amina Una mezcla del Ejemplo 96F (0,95g, 3,5 mmol), hierro (0,78g, 13,9 mmol), y NH4CI (0,19g, 3,5 mmol) en 9:1 etanol/agua (80 ml_) se calentó a 60 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea (Celite®). La almohadilla se lavó con THF y el producto filtrado se concentró. El concentrado se suspendió en agua y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua y se secó para dar 0,82 g (97% de rendimiento) del producto deseado.
Ejemplo 98 A/-r4-(4-aminoisotiazolor5,4-(flpirimidin-3-il)fenill-A/'-r3- (triflu orometi Qfenill urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 429 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,35 (d, 1H, J = 8,4Hz).
Ejemplo 99 A-[4-(4-aminoisotiazolof5.4-dlpirimidin-3-il)fenil1-jV'-(3- metilfenihurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 375 (M-H)-; 1H NMR (D SO-d6) d 8,80 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 4H); 7,10-7,40 (m, 3H). 6,80 (d, J=8,4Hz, 1H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 100 /V-r4-(4-aminoisotiazolo[514-dlpirimidin-3-il)fenill-A/'-(3- clorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 395 (M-H)-; 1 H NMR (DMSO-d6) d 9,08 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,50-8,00 (m, 5H); 7,20-7,40 (m, 2H); 7,00-7,10 (m, 1H).
Ejemplo 101 A/-r4-(4-aminoisotiazolof5,4-dlp¡rim¡din-3-il)fenill-A/'-(3- etilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + ) m/e 391 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 8,98 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 4H); 7,10-7,40 (m, 3H); 6,84 (d, 1H); 2,58 (q, J = 7, 2Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,2Hz, 3H); Anal. Cale, para C2oH18N5OS O,7H20: C,59,60; H, 4,85; N,20,85. Hallado: C, 60,07; H, 4,65; N, 20,34.
Ejemplo 102 3-(4-fenoxifenil)isotiazolor5.4-dlpirimidin-4-amina Ejemplo 102A 2-famino(4-fenoxifenil)metilen1malononitrilo El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 4-fenoxibenzoilo en lugar de cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 96A-C.
Ejemplo 102 B (2E)-3-amino-2-ciano-3-(4-fenoxifenil)prop-2-enetioam ida Una solución del Ejemplo 102A ( 1 , 6 g , 6,12 mmol) en piridina (10 mL) se trató con trietilamina ( 0,76 ml_, 5,5 mmol) y se calentó a 80 °C. Se burbujeó gas H2S a través de la solución durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se particionó entre agua y acétato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos para dar 1,4 g (77% de rendimiento) del producto deseado. S(DCI/NH3) m/e 296 (M + H)\ Ejemplo 102C 3-(4-fenoxifenil)isotiazolor5,4-dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 102B en lugar del Ejemplo 96D en el Ejemplo 96E y Ejemplo 96F. MS(ESI( + )) m/e 321 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 8,45 (s, 1H); 7,60-7,70 (m,2H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,10-7,30 (m, 5H).
Ejemplo 103 /V-[4-(4-aminoisotiazolor5,4-o'lpirimid¡n-3-¡l)fenin-A'-r2-fluoro-5- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e ¡socianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 449 (M + H) + ; ?? NMR (DMSO-d6) d 9,44 (s,1H); 9,00 (d, J = 3Hz, 1H); 9,63 (dd, 7=7,2, 2,0Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 7,30-7,80 (m, 6H).
Ejemplo 104 /V- -r4-amino-6-(2-h¡droxietintiení2,3-dlpirimidin-5-infenil>-A/'-(3- metilfeniQurea Ejemplo 104A 4-nfer-but¡l(dimetil)s¡l¡noxi)-1-(4-nitrofen¡l)butan-1-ona Una mezcla de Zn-Cu (2,68g, 41,3 mmol) y fer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano (8,26g, 27,5 mmol) en benceno (55 ml_) y DMF (3,6 mL) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a 60 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (3,4g, 18,3 mmol) y (Ph3P)4Pd (0,847g, 0,73 mmol) en benceno (36 ml_) por una cánula. La mezcla se agitó durante 1hora, se filtró a través de tierra diatomea (Celite®), y se particionó entre NH4CI saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos para dar 2,81g del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 322 (M-H)\
Ejemplo 104B 5-(4-aminofenil)-6-(2-{ífer-butil(dimetil)sililloxi>etil)tien[2,3- dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104A en lugar del Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B-1E.
Ejemplo 104C A/- -r4-amino-6-(2-fífer-butil(dimetil)silinoxi)etintienr2,3- dlpir¡midin-5-il1fen¡l}-A/'-(3-metilfen¡l)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo104B e isocianato de 3-metilfenilo en lugar de isocianato de fenilo y Ejemplo 1E, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 104D A/-{4-i4-amino-6-(2-hidroxietilUienr2.3- lDirimidin-5-illfenil -jV,-(3- metilfeniDurea Una solución del Ejemplo 104C (92mg, 0,17 mmol) en THF (5 ml_) a temperatura ambiente se trató por goteo con una solución de 1M TBAF en THF (0,3 mL, 0,3 mmol), se agitó durante la noche, y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizó a partir de d iclorometano para dar 54 mg (75%) del producto deseado. MS(ESI) m/e 420 (M + H)+, 418 (M-H)"; 1H N MR (300 MHz, DMSÓ-de) d 2,29 (s, 3H); 2,75-2,80 (t, J = 6,6Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,85-4,89 (t, J=5,7Hz, 1H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5Hz, 2H); 7,14-7,19 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61-7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H21N5O2S 0,4H2O: C, 61,93; H, 5,15; N, 16,41. Hallado: C, 61,80; H, 4,95; N, 16,31.
Ejemplo 105 A/-{4-r4-amino-6-(2-hidroxietil)tienr2,3-ci ir¡midin-5-infeniU-A/'-(4- metilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, luego utilizando el producto en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H); 2,75-2,80 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 4,53-4,54 (m, 1H); 7,08-7,11 (d, J = 7,8Hz, 2H); 7,29-7,32 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J=8,1Hz, 2H); 7,60-7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 106 A/-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tienr2.3-dlpirimidin-5-il1fenil>-A'-(3- clorofeniMurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e
¡socianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, utilizando luego el producto resultante en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D.
MS(ESI( + )) m/e 440, 442 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,74-2,79 (t, J = 6,3Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,86 -4,89 (t, J = 5,1Hz, 1H); 7,02-7,05 (td, J = 2,4, 6,3Hz, 1H); 7,30-7,35 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,73-7,74 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,98 (s, 2H).
Ejemplo 107 V-f4-r4-amino-6-(2-h¡droxietil)t¡enr2.3-dlp¡rimidin-5-illfenil -A>'-(2- metilfeniQurea ?G producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e ¡socianato de 2-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, utilizando luego el producto resultante en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D.
p.f. 159-162 °C; MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ¡ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,26 (s, 3H); 2,75-2,79 (t, J = 6,9Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,86-4,89 (t, J = 5,4Hz, 1H); 6,94-6,99 (t, J = 7,2Hz, 1H); 7,13-7,21 (m, 2H); 7,29-7,33 (d, J = 9Hz, 2H); 7,62-7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,81-7,83 (d, J = 9,2Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 108 5-(4-aminofenin-6-(2-metoxietil)tienr2.3-c1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 1-iodo-3-metoxipropano en lugar de íer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. p.f. 144-146 °C.
Ejemplo 109 A-{4-r4-amino-6-(2-metoxietil)t¡enr2,3-c1p¡rimidin-5-iHfenil}-A/'-(3- metilfeniHurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 2,83-2,87 (t, J = 6,6Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, J = 6,6Hz, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5Hz, 2H); 7,14-7,19 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, J=9Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 110 A/-{4-r4-amino-6-(2-metoxietil)tienr2.3-dlpirimidin-5-il1fenM>-A/'-(4- metilfenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 128-132 °C;
MS(ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H); 2,83-2,87 (t, J = 6,6Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, J = 6,6Hz, 2H); 7,09-7,11 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,28-7,32 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,60-7,63 (d, J = 9Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 1 1 A/-(4-í4-amino-6-(2-metoxietil)tiení2,3-d1pirimidin-5- ¡nfeniPbencensulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 206-208 °C; MS(ESI( + )) m/e 441 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,72-2,76 (t, J = 6,3Hz, 2H); 3,14 (s, 3H)¡ 3,39-3,44 (t, J = 6,6Hz, 2H); 7,19-7,28 (m, 4H); 7,57-7,59 (m, 3H); 7,74-7,77 (d, =6,9Hz, 2H)¡ 8,26 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
Ejemplo 112 A-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tienr2,3-d1pirimidin-5-il1fenil -2-(3- metilfeniOacetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 y cloruro de 3-metilfenilacetilo en lugar del Ejemplo 1E y cloruro de benzoilo, respectivamente, en el Ejemplo 4. p.f. 200-202 °C;
MS(ESI( + )) m/e 433 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 2,80-2,84 (t, = 6,6Hz, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,45-3,49 (t, J = 6,6Hz, 2H); 3,64 (s, 2H); 7,06-7,08 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,13-7,25 (m, 3H)¡ 7,31-7,34 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,75-7,78 (d, J = 9Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 10,36 (s, 1H).
Ejemplo 113 A-(4-r4-amino-6-(2-metoxietil)tienf2,3-dlpirimidin-5- ¡nfenil benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. 200-202 °C; MS(ESI( + )) m/e 405 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,84-2,88 (t, J = 6,3Hz, 2H); 3,23 (s, 3H)¡ 3,48-3,53 (d, J=6,3Hz, 2H); 7,38-7,41 (d, = 8,4Hz, 2H); 7,54-7,62 (m, 3H); 7,96-7,99 (m, 4H); 8,28 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H20N4O2S 0,4H2O: C, 64,18; H, 5,09; N, 13,61. Hallado: C, 64,28; H, 4,96; N, 13,34.
Ejemplo 114 A-(4 4.amino-6-(2-metoxietil)tienr2,3-d1pirimidin-5-il1fenil -A'-r3- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 488 ( + H)+; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,83-2,87 (t, J = 6,3Hz, 2H)¡ 3,22 (s, 3H)¡ 3,48-3,52 (d, J=6,3Hz, 2H); 7,31-7,34 (d, J = 9Hz, 3H); 7,51-7,56 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,62-7,67 (m, 3H); 8,04 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); Anal. Cale, para C23H2oN502SF3: C, 56,67; H, 4,13; N, 14,37. Hallado: C, 56,40; H, 4,18; N, 14,15.
Ejemplo 115 A/-(4-r4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tienr2,3-o'Tpirimidin-5-infenil>- /V'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 115A 1 -(4-nitrofenil)-3-pír¡din-3-¡lpropan-1 -o na El producto deseado se preparó utilizando 3-piridinacarboxaldehido enlugar de 4-piridinacarboxaldehido en el Ejemplo 14A, utilizando luego el producto resultante en lugar del Ejemplo14A en el Ejemplo 14B. MS(ESI( + )) m/e 257 (M + H) + .
Ejemplo 115B /V-{4 4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tienf2,3-tlpirimidin-5-il1fenil>- A/'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respecti amente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI( + )) m/e 467
(M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,14-7,19 (t, J = 7, 8Hz, 1H); 7,24-7,33 (m, 3H); 7,35-7,37 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,53-7,56 (td, J = 2,1Hz, 7,8Hz, 1H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, J = 1,8Hz, 1H); 8,42-8,44 (dd, J = 1,5, 4,8Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); Anal. Cale, para C26H22N6OS 0,2H2O: C, 66,42; H, 4,80; N, 17,87. Hallado: C, 66,38; H, 4,80; N, 17,92.
Ejemplo 116 A/-(4-f4-amino-6-(pir¡din-3-ilmetil)tienr2.3-c p¡rimidin-5-infen¡l>- /V'-(4-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. mp: 220-223 °C; MS(ESI( + )) m/e 467 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 7,08-7,11 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,29-7,37 (m, 5H); 7,52-7,56 (td, J = 2,1, 7,8Hz, 1H); 7,62-7,65 (d, J = 8,7Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, J=2,1Hz, 1H); 8,41-8,43 (dd, J = 1,2, 4,5Hz, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,86 (s, 1 H); Anal. Cale, para C26H22N6OS: C, 66,93; H, 4,75; N, 18,01. Hallado: C, 66,69; H, 4,65; N , 18,05
Ejemplo 117 /V-(4-r4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tienr2.3-dlpirimidin-5-iMfenil>- A'-(3-clorofenihurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. p.f. 169-172 °C;
MS(ESI( + )) m/e 487 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H); 7,02-7,06 (td, 1H, J = 2,4, 6,6Hz); 7,29-7,35(m, 3H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,52-7,56 (td, 1H, J = 1,8, 7,8Hz); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,72-7,73 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8Hz); 8,97 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); Anal. Cale, para C25Hi9 6OSCI 0,4H2O: C, 60,76; H, 4,04; N, 17,01. Hallado: C, 60,81; H, 4,04; N, 16,77.
Ejemplo 118 /V-r4-(4-amino-6-metiltienr2.3-(/1pirimidin-5-infenin-/V'-(3- fluorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-fluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 394 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,00 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,51 (dt, J = 12,0Hz, 2,1Hz, 1H); 7,36-7,28 (m, 3H); 7,15 (d, J = 8,1Hz, 1H); 6,80 (td, J = 8,1Hz, 2,4Hz); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 119 A-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-c/lpirimidin-5-il)fenil1-A/,-(4- f luorofenihurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-fluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 394 (M + H) + ; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 8,89 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,14 (t, J=9,0Hz, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 120 A-r4-(4-amino-6-metiltiení2.3-dlpirimidin-5-il)fenill-A'-(3,5- difluorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3,5-difluorofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 412 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 9,17 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 9,9Hz, 2,4Hz, 2H); 6,81 (tt, J = 9,3Hz, 2,4Hz); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 121 A/-r4-(4-amino-6-met¡ltienf2,3-clp¡rimidin-5-infenm-A/'-(3- fenoxifenihurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-fenoxifenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 466 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,60 (d, J = 9,0Hz, 2H); 7,41 (t, J = 8,1Hz, 2H); 7,32-7,26 (m, 4H); 7,16 (t, ?7 = 7,5??, 2H); 7,05 (d, J = 7,5Hz, 2H); 6,63 (dd, J = 8,1Hz, 2,4Hz, 1H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 122 A/-r4-(4-am¡notienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-/V'-(3-fenoxiferi¡nurea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-fenoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 454 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,44-7,36 (m, 5H); 7,32-7,26 (m, 2H); 7,20-7,12 (m, 2H); 7,07-7,03 (m, 2H); 6,65-6,61 (m, 1H).
Ejemplo 123 A-r4-(4-am¡no-6-met¡ltienr2,3-o'1pir¡midin-5-il)fen¡l1-/V'-(3- cianofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 3-cianofenilo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 401 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,11 (s, 1H)¡ 9,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,52 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 124 A/-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-cyipiriiTiidiri-5-il)fenill-A/,-f 4- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando isocianato de 4-(trif luorometi l)feni lo en lugar de isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 444 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,29 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,71-7,63 (m, 6H); 7,33 (d, J = 8,7Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 125 A/-r4-(4-aminotienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-A/'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respecti amente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 396 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,96 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,73 (s, 1H)¡ 7,61 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,40 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,32-7,28 (m, 2H); 7,03 (dt, J = 2,1Hz, 1H).
Ejemplo 126 /V-r4-(4-aminotienf2,3-d'l irimidin-5-¡l)fenill-A/'-f3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 428 ( M - H ) " ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H)¡ 9,06 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,65-7,58 (m, 3H); 7,53 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,33 (d, J = 7,8Hz, 1H).
Ejemplo 127 V-r4-(4-aminotienf2,3-d1pirimidin-5-il)fenin-/V'-r2-fluoro-5- (trifluorometil)feninurea Una suspensión del Ejemplo 58D (0,04g, 0,165 mmol) en diclorometano (3 mL) bajo nitrógeno se enfrió a 0 °C, se trató con 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (0,024 mL, 0,165 mmol), y se agitó durante la noche mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se secó en un horno de vacío para dar 0,056g del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 448 (M + H) + ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,40 (s, 1H); 8,98 (d, J = 2,7Hz, ? H); 8,63 (dd, J = 7,2Hz, 2,1Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,55-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 128 A/-f4-(4-am¡no-6-bromotienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenil1-A'-r2-fluoro- 5-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e
¡socianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 526, 528 (M + H) + ; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,43 (s, 1H); 9,00 (d, J = 2,7Hz, 1H); 8,63 (dd, J = 7,5Hz, 2,1Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,52 (t, J = 8,7Hz, 1H); 7,45-7,37 (m, 3H)
Ejemplo 129 A-[4-(4-amino-6-bromotienr213-dlPirimidin-5-il)fenil1-/V'-r3- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 508, 510 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,7Hz, 2H)¡ 7,61 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,1Hz, 1 H).
Ejemplo 130 A/-r4-(4-amino-6-bromotienr2,3-c1p¡r¡midin-5-il)fenil1- '-(3- clorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 474, 476 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,02 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,33-7,30 (m, 2H)¡ 7,04 (dt, J = 6,6Hz, 2,4Hz, 1H).
Ejemplo 131 A/-[4-(4-amino-6-metiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)fen¡n-1 H-indol-2- carboxamida El compuesto deseado se preparó utilizando cloruro de 1 H-indol-2-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo en el Ejemplo 4. MS(ESI( + )) m/e 400 (M + H) + ; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 11,80 (s, 1H); 10,40 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,01 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,70 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,48 (d, J=7,5Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,24 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,08 (t, J = 7,5Hz, 1H); 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 132 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-c/lpirimidin-5-il)fenin-A/'- cianoimidocarbamato de fenilo Una solución del Ejemplo 1E (0,4g, 1,56 mmol) y cianocarbonimidato de difenilo (0,372g, 1,56 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 90 °C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, se fraguó con agua, y se filtró. La torta de filtrado se suspendió en etanol y se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con metanol/diclorometano de 5 a 8% para dar el producto deseado (150mg). MS(ESI( + )) m/e 401(M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,06 (s, 1H)¡ 8,27 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,50-7,43 (m, 4H); 7,36-7,29 (m, 3H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 133 A 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-cflpirimidin-5-il)fenill-/\,'-ciano-A/'- (3-metilfenil)quanidina Una solución del Ejemplo 132 (40mg, 0,01 mmol) y 3-metilanilina (0,012 mL, 0,01 mmol) en DMF (1 mL) se calentó en un horno de microondas Smith para síntesis a 180 °C durante 22 minutos y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con metanol/d iclorometano al 8% para dar el producto deseado (15mg). MS(ESI( + )) m/e 414 (M + H) + ; H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,65 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,45 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,23 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,15-7,10 (m, 2H); 6,96 (d, J = 7,8Hz, 1H); 2,29 (s, 6H).
Ejemplo 134 yy-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-o'lpirimidin-5-¡nfen¡n- V-metil- V'-(3- metilfeniDurea Ejemplo 134A 6-metil-5-r4-(metilamino)fen¡lltienf2,3-t/lpirimidin-4-amina Una suspensión a -20°C del Ejemplo 1E (400mg, 1,56 mmol) en diclorometano (10 mL) y THF (10 mL) se trató con anhídrido fórmico acético (0,135 mL, 1,7 mmol), se agitó durante 1 hora, y se concentró. El concentrado se suspendió en benceno (50 ml_), se trató con Red-Al 65% en tolueno (2,4 ml_, 7,8 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre sal de Rochelle y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (flash) en gel de sílice con metanoi/diclorometano al 7% para dar el producto deseado (86mg). MS(ESI( + )) m/e 271 (M + H) + .
Ejemplo 134B A/-f4-(4-amino-6-met¡ltienr2.3-d1p¡rimidin-5-¡nfenil1-A-metil-A/'-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 134A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,32 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,40 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,29-7,23 (m, 2H)¡ 7,12 (t, J = 7,8Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7, 8Hz, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 135 M-f4-(4-amino-6-metiltienr2.3-dlpirimidin-5-infenin-/V-metil-A'-r3- (trif lu orometi Ufen i II u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 134A e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 458 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,73 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,69 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,53-7,40 (m, 5H); 7,30 (d, J = 7,5Hz, 1H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 136 /V-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpir¡midin-5-infenil1-V'-(3- metilfeniPtiourea Una solución del Ejemplo 1E (60mg, 0,23 mmol) e isotiocianato de 3-metilfenilo en DMF (2 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se fraguó con agua, y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar el producto deseado (75mg, 80%). MS(ESI( + )) m/e 406 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,96 (s, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,30-7,18 (m, 3H); 6,97 (d, J = 6,9Hz, 1H); 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 137 A-(4-r4-amino-6-(2-metoxietil)tienr2,3-otlpirimidin-5-illfenil -A/'-(2- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 2-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 217-219 °C;
MS(ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; ? MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,26 (s,
3H); 2,83-2,87 (t, J=6,6Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, J = 6,6Hz, 2H); 6,95-6,99 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,14-7,21 (m, 2H); 7,29-7,32 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,63-7,65 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,81-7,83 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 138 A- 4-f4-amino-6-(pirid¡n-3-ilmetil)tienr2,3-d1pirimidin-5-infenil>- A'-f 3-ítrif lu orometi l)fen¡ Mu rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI( + )) m/e 521 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H); 7,29-7,34 (m, 2H); 7,37-7,39 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,50-7,62 (m, 3H); 7,65-7,68 (d, 2H, J = 8,7Hz); 8,03 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 2,1Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8Hz); 9,05 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 139 /V.(4-r4-amino-6-(2-hidroxietintieni2,3-dlpirimidin-5-»nfenil -/V'-r3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, utilizando luego el producto resultante en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. p.f. 155-158 °C; MS(ESI( + )) m/e 474 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2,75-2,79 (t, = 6,9Hz, 2H)¡ 3,56-3,57 (m, 2H); 4,85-4,90 (m, 1H); 7,32-7,34 (d, J=8,7Hz, 3H); 7,50-7,59 (m 2H); 7,62-7,65 (d, J=9Hz, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 140 A/-f4-r4-amino-6-(2-metoxiet¡l)tienr2.3-dlp¡rimidin-5-il1feniiy-A/'-r2- fluoro-5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e ¡socianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 209-211 °C; MS(ESI( + )) m/e 506 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,83-2,87 (t, J = 6Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, J=6,3Hz, 2H); 7,33-7,36 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,63-7,66 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, J=2,1, 6,9Hz, 1H); 8,98-8,99 (d, J=2,7Hz, 1H); 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 141 A/-{4-r4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tienr2,3-dlpirimidin-5-il1fenil)- A/'-f2-f luoro-5-(trif luorometiDfenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e ¡socianato de 3-trif luorometilfen ¡lo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI( + )) m/e 539 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,38-7,44 (m, 3H), 7, 48-7,57 (m, 2H); 7,65-7,68 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,34-8,35(d, J=1,8Hz, 1H); 8,42-8,44 (dd, J=1,8, 4,8Hz, 1H); 8,62-8,65 (dd, J=2,4, 7,5Hz, 1H); 8,98-8,99 (d, J=2,7Hz, 1H); 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 142 A-(4-r4-ami no-6-(piridin-4-il metí I)tienr2,3-dlp¡ rimidin-5-i Ufen il}- V-f3-(tr¡fluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 14B e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. p.f.
162-166 °C; MS(ESI( + )) m/e 521 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H)¡ 7,15-7,16 (m, 2H); 7,32-7,37 (m, 3H),7,50-7,66 (m, 4H); 8,03 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,38-8,54 (m, 2H); 9,03 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 143 A/-[4-(4-amino-6-metilt¡enr2.3-d1pirimidin-5-il)-2-clorofenin-/V'-(3- metilfenil)urea Ejemplo 143A 5-(3-clorofenil)-6-metiltienr2,3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 1-(3-clorofenil)propan-1 -ona en lugar del Ejemplo 1A en los Ejemplos 1 B- 1D. S(ESI( + )) m/e 276, 278 (M + H) + .
Ejemplo 143B 5-(3-cloro-4-n itrofeni l)-6-meti Itienf2,3-d1pirimidi ?-4-amina Una suspensión a 0 °C del Ejemplo 143A (2,13g, 7,74 mmol) en
H2S04 concentrado (15 mL) se trató por goteo a lo largo de 3 minutos con una solución de ácido nítrico fumante (0,38 mL) en H2S04 concentrado (5 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se entibiaba a temperatura ambiente, se virtió sobre hielo, se ajustó a pH 7 con Na2C03 sólido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó ( gS0 ), se filtró, y se concentró para dar 2,31g (93% de rendimiento ) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 321 (M + H)+.
Ejemplo 143C 5-(4-amino-3-clorofenil)-6-metiltienr2,3-Q'lpirim¡din-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo143B en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI( + )) m/e 276, 278 (M+H) + .
Ejemplo 143D A/-r4-f4-amino-6-metiltienf2,3-dl irimidin-5-il)-2-clorofenil1-/V'-(3- metilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 424,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,24-7,29 (m, 1H); 7,32-7,34 (m, 2H); 7,53 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 144 /\.f4-(4-amino-6-metiltienf2,3- /1pirimiclin-5-il)-2-clorofenil1-/V'- (3,5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respecti amente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 438,1 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,1Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,6Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).
Ejemplo 145 /V 4 4-arriino-6-met¡lt¡enr2.3-dlpirimidin-5-il)-2-clorofenill-A'-r2- fluoro-5-(trifluorometinfen¡nurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 496,0 (M + H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2,32 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,6, 2,1Hz, 1H); 7,41-7,45 (m, 1H); 7,52 (d, J=10,7Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,1Hz, 1H); 8,28 (s, 1 H); 8,35 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,66 (dd, J = 7,4, 2,1Hz, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,79 (s, 1H).
Ejemplo 146 /V-[4-(4-amino-6-metiltienf2,3-d1pirimidin-5-in-2-clorofeniM-/S/'-(3- etilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS ( ESI ( + )) m/e 438,0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,19 (t, J = 7,6Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,60 (q, J = 7,6Hz, 2H); 6,87 (d, J = 7,1Hz, 1H); 7,22 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,28-7,37 (m, 3H); 7,53 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,46 (s, 1 H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 147 /V-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-dlpirim¡din-5-¡l)-2-clorofenill-M'-r3- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3-trif luorometilfen ilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 478,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1H); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,53-7,60 (m, 3H); 8,06 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,35 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,86 (s, 1H).
Ejemplo 148 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-clorofenil1-A'-r4- fluoro-3-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 4-fluoro-3-triflurometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1 H); 7,48 (app t, J = 9,2Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,0Hz, 1 H); 7,64 (ddd, J=8,7, 3,8, 3,0Hz, 1H); 8,04 (dd, J = 6,3, 2,5Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,33 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,84 (s, 1H).
Ejemplo 149 A-[4-(4-amino-6-metiltien[2,3-c/lPirimidin-5-il)-2-clorofenin-A/'-(3- f luorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3-f luorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 428,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 6,83 (td, J = 8,2, 2,2Hz, 1H); 7,13 (ddd, J = 8,2, 1 ,9, 0,7Hz, 1H); 7,31-7,36 (m, 2H); 7,53 (dt, J=12,2, 2,4Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,5Hz, 1 H); 8,53 (s, 1H); 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 150 V-r4-(4-amino-6-metiltienf2,3-ci1 irimidin-5-il)-2-clorofenill-jV'- (3,4-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (E S I ( + ) ) m/e 438,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,06 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 151 /V-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-clpirimid¡n-5-il)-2-clorofenin-A'-(3- clorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 143C e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 443,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz,. DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,07 (ddd, J = 7,7, 2,1, 1,0Hz, 1H); 7,26 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,2Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8,5, 5,1Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,76 (t, J=2,0Hz, 1H)¡ 8,27 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,53 (s, 1 H); 9,70 (s, 1 H).
Ejemplo 152 /V-r4-(4-amino-6-met¡lt¡enr2.3-cflpir¡midin-5-¡l)-2-fluorofenill-/V'-(3- metilf eniUurea Ejemplo 152A 5-(4-amino-3-fluorofen¡n-6-metiltienr2.3-o'Tp¡r¡midin-4-ainina El producto deseado se preparó utilizando 1-(3-fluorofeníl)propan-1 -ona en lugar de 1 -(3-clorofenil)propan-1 -ona) en los Ejemplos 143A-C. MS (ESI( + )) m/e 275 (M + H) + .
Ejemplo 152B A/-r4-(4-amino-6-metilt¡enr2.3-dl irimidin-5-¡l)-2-fluorofenill-/\,-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 408,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,1Hz, 1H); 7,15-7,37 (m, 5H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J=8,5Hz, 1H); 8,73 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 153 V-r4.(4-amino-6-metiltienr2,3-d1 irim¡d¡n-5-il)-2-fluorofenil1-A/'- (3.5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 422,1 (? + ? ; 1? NMR (300 ???, DMSO-d6) d 2,25 (s, 6H); 2,31 (s, 3H)¡ 6,65 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,15 (dd, J = 8,3, 1,5Hz, 1H); 7,34 (dd, J = 12,0, 1,9Hz, 1H); 8,27 <s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5Hz, 1H); 8,71 (d, = 2,4Hz, 1H); 9,01 (s, 1H).
Ejemplo 154 A/-r4-(4-amino-6-metilt¡enr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-fluorofenill-A/'-(3- clorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 428,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,06 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 8,5, 1,4Hz, 1H)¡ 7,26 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4Hz, 1H); 7,31-7,38 (m, 2H); 7,75 (t, J = 2,0Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,31 (t, J = 8,5Hz, 1H); 8,80 (d, J = 2,4Hz, 1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 155 jV 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-fluorofenil1-A/,-r3- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ES I { + )) m/e 462,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,31 (s, 3H); 7,18 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,52-7,56 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,31 (t, J = 8,5Hz, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 156 A/-f4-(4-amino-6-metiltienf2,3-o'1pirimidin-5-il)-2-f luorofenill-A/'- (3.4-d¡ metí Ifenil) urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 422,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,05 (d, =8,1Hz, 1H); 7,15 (dd, = 8,7, 1,5Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 8,1, 2,0Hz, 1H); 7,25 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 11,9, 1,7Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5Hz, 1H); 8,68 (d, J = 2,7Hz, 1 H); 8,98 (s, 1 H).
Ejemplo 157 A/-[4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-fluorofenin-/V'-(3- etilfeniPurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 422,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,59 (q, = 7,5Hz, 2H); 6,86 (d, J = 7,1Hz, 1H); 7,16 (dd, = 8,1, 1,7Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,6Hz, 1H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,34 (dd, J=11,7, 2,2Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,7Hz, 1H); 8,72 (d, J = 2,4Hz, 1 H); 9,10 (s, 1 H).
Ejemplo 158 A/-r4-(4-amino-6-metiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)-2-fluorofenill-A/'- fenilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 394,0 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,01 (m, 1H); 7,17 (dd, 7=8,3, 1,5Hz, 1H); 7,31 (t, 7=8, 5Hz, 2H); 7,35 (dd, 7=12,0, 1,9Hz, 1H); 7,48 (dd, = 7,8, 1,0Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5Hz, 1H); 8,74 (d, 7=2, 7Hz, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 159 jy-r4-(4-am¡no-6-metiltienr2,3-c/Tpirimidin-5-il)-2-fluorofenin-A/,-r2- fluoro-5-<trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 2-f luoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 480,0 (M + H) + ; 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 7,18 (dd, 7 = 8,3, 1,5Hz, 1H); 7,38 (dd, 7=11,9, 2,0Hz, 1H); 7,44 (dd, 7=4,2, 2,2Hz, 1H); 7,53 (dd, 7 = 10,9, 8,8Hz, 1H)¡ 8,27 (s, 1H); 8,36 (t, 7 = 8, 7Hz, 1H); 8,66 (dd, 7=7,5, 2,0Hz, 1H); 9,35 (d, 7 = 2, 0Hz, 1H); 9,46 (d, 7 = 2, 7Hz, 1H).
Ejemplo 160 A/ 4-(4-amino-6-metiltienr2,3-(-,lPirimidin-5-il)-2-fluorofenin-A/'-(3- f luorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A e isocianato de 3-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 412,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 6,82 (tdd, J = 8,5, 2,7, 0,7Hz, 1H); 7,12 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,7Hz, 1H); 7,17 (ddd, J = 8,5, 2,0, 0,7Hz, 1H); 7,30-7,38 (m, 2H); 7,53 (dt, J = 11,9, 2,4Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,32 (t, J = 8,5Hz, 1H)¡ 8,79 (d, J = 2,7Hz, 1H); 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 161 5-r4-(1.3-benzoxazol-2-ilamino)-3-fluorofenil1-6-metiltienr2.3- cnpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 152A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. MS (ESI( + )) m/e 392,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,33 (s, 3H); 7,17 (td, J = 7 , 1,2Hz, 1H); 7,22-7,31 (m, 2H); 7,40 (dd, J = 11 ,7, 1,9Hz, 1H); 7,50 (d, J = 7,1Hz, 1H); 7,54 (d, J = 7,8Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,51 (t, J = 8,5Hz, 1H); 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 162 /V-r4-(4-amino-6-metilt¡enf2.3-dl irimidin-5-il)-2-metilfenill-/y/'-(3- clorofeniPurea Ejemplo 162A 5-(4-amino-3-metilfen¡l)-6-metiltienr2,3-dlpir¡midin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 3-metil-4-n itrobenzoilo en lugar de cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 1A-1E. MS(ESI( + )) m/e 271 (M + H)+.
Ejemplo 162B A-f4-(4-amino-6-metiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)-2-metilfenil1-V'-(3- clorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 162A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 424,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,04 (ddd, = 7,5, 2,0, 1,4Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 8,3, 2,2Hz, 1H); 7,24-7,28 (m, 2H); 7,33 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,77 (t, J = 2, 0Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,15 (s, 1H)¡ 8,26 (s, 1H); 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 163 /V-r4-(4-amino-6-metilt¡enr2,3-o>lpirimidin-5-il)-2-metilfenin-A/'-r3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 162A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 458,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s. 3H); 2,33 (s, 3H); 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9Hz, 1H); 7,25 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,31-7,34 (m, 1H); 7,53 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,58 (dt, J = 8,5, 1,7Hz, 1H); 8,04-8,08 (m, 2H); 8,18 (s, 1H)¡ 8,27 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 164 A-f4-(4-amino-6-metiltienf2,3- i irimidin-5-il)-2-metilfenin-/V'-r2- fluoro-5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 162A e isocianato de 2-f luoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 476,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 7,40 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,4Hz, 1H); 7,52 (dd, = 10,5, 8,8Hz, 1H); 8,10 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,68 (dd, J = 7,6, 2,2Hz, 1H); 9,45 (d, J = 2,7Hz, 1H).
Ejemplo 165 A-r4-(4-aminotienr2,3-dlpirim¡din-5-¡l)-2-metoxifenin-A/'-(3- clorofeniQurea Ejemplo 165A 1 -(3-metoxi-4-nitrof en i Peta non a Una suspensión de MgCI2 (932mg, 9,8mmol) en tolueno (13 ml_) se trató con trietilamina (4,65 mL, 33,4 mmol), malonato de dimetilo (1,9 mL, 16,6 mmol), se agitó durante 1,5 horas, y se trató por porciones durante 30 minutos con 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo (3g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, luego se trató cuidadosamente con HCI concentrado (4 mL). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO (11,5 mL) y agua (0,5 mL), se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó consecutivamente con NaHCO#3 saturado, agua, y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se concentró para dar 1,63g (60% de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 194 (M-H)-.
Ejemplo 165B 2-G1 - ( 3-metox¡ -4-n ¡tr of en H) et Mide ni m alón onit rilo Un recipiente equipado con un condensador y un tubo de secado se cargó con ácido acético (35 mL) y hexametild isilazano (11,2 mL, 53,1 mmol). La mezcla se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente, se trató con Ejemplo 165A (6,89g, 35,3 mmol) y malononitrilo (4,66g, 70,5 mmol), se agitó a 65 °C durante 3 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se particionó entre agua y tolueno. La fase orgánica se lavó con NaHCO#3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizó a partir de etanol para dar 6,11g (71% de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 242 (M-H)-
Ejemplo 165C 2-amino-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-tiofenecarbonitrilo Una solución del Ejemplo 165B (6,11g, 25,1 mmol) en THF (38 mL) se trató con polvo de azufre (305mg, 25,1 mmol) y una solución de NaHC03 (422mg, 5 mmol) en agua (12 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró para dar 4,71g (68% de rendimiento) del producto deseado. 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 3,98 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,28 (dd, J = 8,53, 1,7Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,48 (d, J = 1,7Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,5Hz, 1H).
Ejemplo 165D 5- -amino-3-metoxifenil)t¡enr2,3-dlp¡rimid¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165C en lugar del Ejemplo 1C en los Ejemplos 1D-1E. MS(ESI( + )) m/e 273 ( +H)\
Ejemplo 165E /V-r4-(4-aminotienf2,3-dlp¡rim¡din-5-il)-2-metoxifenin-/V'-(3- clorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 426,0 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,94 (s. 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1 H); 7,03 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,3Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,24 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1 ,3Hz, 1H); 7,32 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,75 (t, J = 2,0Hz, 1H); 8,27 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 166 /V-r4-(4-aminotien[2.3-dl irimidin-5-il)-2-metoxifenil1-<V'-[3- (trif lu orometi Dfenill urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D e isocianato de 3-trifluoromet¡lfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) míe 460,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,94 (s, 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 1 ,9Hz, 1H); 7,15 (d, J = 1,7Hz, 1H); 7,31-7,35 (m, 1H);
8,34 (s, 1 H); 8,46 (s, 1H); 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 167 A/-r4-(4-aminotienr2,3-o']pir¡m¡din-5-il)-2-metoxifen¡n- V'-f2-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 478,0 (M + H) + ; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,94 (s, 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 1.9Hz, 1H)¡ 7,15 (d, J = 1,7Hz, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,28 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,68 (dd, Ejemplo 170 A/-f4-(4-aminotienr2.3-dTpirimidin-5-il)-2-metoxifenil1-A/'-(4-bromo- 3-metilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D y 4- bromo-isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 483,9, 485,9, (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,33 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9Hz, 1H); 7,13 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 8,8, 2,7Hz, 1H); 7,45-7,48 (m, 3H); 8,27 (d, J = 8,1Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 171 A/-f4-(4-aminotienr2.3-d1pirimidin-5-il)-2-metoxifenil1-/V'-(4-cloro- El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D e isocianato de 4-cloro-3-metoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 456,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,82 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9Hz, 1H); 7,10 (d, J = 9,1Hz, 1H); 7,13 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 8,8, 2,7Hz, 1H)¡ 7,46 (s, 1H)¡ 7,69 (d, J = 2,4Hz, 1H); 8,26 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,34 (app s, 2H); 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 172 /S/-r4-(4-aminotienr2,3-dl irimidin-5-in-2-metoxifenin-A/'-(3- met ilf eníH u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 165D e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 406,1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 3,94 (s, 3H)¡ 6,80 (d, J=7,5hz, 1H); 7,01 (dd, J=8/3, 1,7Hz, 1H); 7,12 (d, =1,7Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,29 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,31 (s, 1 H).
Ejemplo 173 -i4- 4~a ttHTi^H^^r2^~dlP T-i^ — 5-(trífluorometil)feninurea Ejemplo 173A 5-(4-am¡no-3-fluorofenil)tienr2,3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 1-(3-íluorofenil)propan-1 -ona en lugar de 1 -(3-clorofenil)propan-1 -ona Ejemplos 143A-C. MS(ESI( + )) m/e 261 (M + H) + .
Ejemplo 173B V-r4-(4-aminotienr2,3-o'lpirim¡din-5-il)-2-fluorofen¡n-A/'-f2-fluoro- 5-(trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 173A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 466,0 (M + H) + ; 1H R (300 MHz, DMSO-d6) d 7,27 (dd, J = 8,7, 1,5Hz, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,53 (dd, J = 10,5, 9,2Hz, 1H); 8,33 (t, =8, 5Hz, 1H)¡ 8,34 (s, 1H)¡ 8,66 (dd, J = 7,1, 2,4Hz, 1H); 9,33 (d, J = 1,7Hz, 1H); 9,45 (d, J = 2,4Hz, 1H).
Ejemplo 174 A/-r4-(4-am¡notienr2,3-dl ir¡midin-5-il)-2-fluorofenil1-A/'-[3- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 173A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m-e^447i9^^_H^ ^^^^^^^^-Z ^^0--^-5-7-^ 2-6-fd^r-^=-8 5T 1,4Hz, 1H); 7,34-7,37 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 12,2, 2,0Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,54-7,58 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,29 (t, J = 8,3Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,81 (d, J = 2,7Hz, 1H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 175 A/-r4-(4-aminotienr2,3-cflpirimid8n-5-il)-2-f luorofenil1-A/'-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 173A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 394,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 6,83 (d, = 7,1Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,6Hz, 1H); 7,23-7,27 (m, 2H); 7,32 (br. s, 1H); 7,39 (dd, J = 12,0, 1,9Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,30 (d, J=8,5Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,70 (d, J = 2,7Hz, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 176 V-r4-(4-aminotienf2,3-dl irimidin-5-il)-2-clorofenin-/V'-(3- metilfenil)urea Ejemplo 176A 2-amino-4-(3-clorofenil)-3-tiofenecarbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando 1-(3-clorofenil)etanona en lugar del Ejemplo 165A en los Ejemplos 165B-C. MS (ESI( + )) m/e 233 (M-H)\
Elemp_|_o_jj_6_B 5-(3-clorofen¡l)tienf2,3-dlpir¡midin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 176A en lugar del Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 176C 5-(4-amino-3-clorofenil)t¡enf2,3-tf1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 176B en lugar del Ejemplo 143A en los Ejemplos 143B y 143C.
Ejemplo 176D A-f4-(4-aminotienr2.3-dT irimidin-5-il)-2-clorofenin- V'-(3- metilfeniOurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 176C e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 409,9 (M + H) + ; 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 6,83 (d, = 7,1Hz, 1 H); 7,19 (app t, J=7, 6Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,1Hz, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,39 (dd, J=8,7, 2,2Hz, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,58 (d, = 2,0Hz, 1 H); 8,34 (d, J = 8,8Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 177 V-r4-(4-aminotienr2.3-dlpirimid¡n-5-¡l)-2-clorofenin-A'-r2-f luoro-5- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 176C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. MS (ESI( + )) m/e 481,9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,42 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1 H); 7,41-7,45 (m, 1H); 7,50-7,57 (m, 2H); 7,61 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,32 (d, J=8,8Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,66 (dd, J = 7,6, 2,2Hz, 1 H); 9,08 (s, 1H); 9,78 (d, J=2,0Hz, 1 H).
Ejemplo 178 A-f4-(4-aminotienf2.3-cflpirimidin-5-il)-2-clorofenil1-/V'-f3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 176C e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 463,9 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,34-7,38 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,55-7,59 (m, 2H); 7,61 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,32 (d, 7 = 8,5??, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,83 (s, 1H).
Ejemplo 179 A/-f4-(4-aminotienf2,3-cl irimid¡n-5-il)fenill-A'-(3-metilbutinurea l-J-n-a— s-oiu-G-i m— a— 0^C—d^-—E-i-e plo^5.8?)^JJ J ng. 0,62 mmol) en THF (5 mL) se trató con trietilamina (0,09 mL) y 4-nitrofenilo cloroformato (137mg, 0,68 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se trató con 3-metilbutilamina (0,145 mL, 1,2 mmol) y trietilamina (0,09 mL), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: TFA acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a un caudal de 40mL/minuto para dar 24mg (11% de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 356,0 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,90 (d, J = 6,4Hz, 6H);
1,34 (q, = 6,9Hz, 2H); 1,57-1,66 (m, 1H); 3,12 (q, J=6,4Hz, 2H); 6,16 (t, J = 5,8Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 180 A/-r4-(4-aminotienr2.3-Q,1pirimidin-5-il)fenin-<V'-(2-etilbutinurea El producto deseado se preparó utilizando 2-etilbutilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 370,0 (M + H) + ; H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,81-0,90 (m, 6H); 1,25-1,33 (m, 5H); 3,07 (t, J = 5,7Hz, 2H); 6,19 (t, J = 5,7Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
-E-ie4TH3lo^1-8 - A-r4-(4-aminotienr2,3-dlpirimidin-5-il)-3-fluorofenin-A'-(3- metilfenil) urea Ejemplo 181 A 5-(4-amino-2-fluorofenil)tienr2.3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 2-fluoro-cloruro de 4-nitrobenzoilo en lugar de 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI( + )) m/e 260,9 (M + H)\
Ejemplo 181B A-r4-(4-aminotienr2,3-c/lpirimidin-5-il)-3-fluorofenil1-A/'-(3- metilf enil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. S (ESI( + )) m/e 394,0 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 6,82 (d, J = 7,5Hz, 1H)¡ 7,18 (t, J = 7,8Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,0Hz, 1 H); 7,27 (dd, J=8,6, 2,0Hz, 1H); 7,32 (s, 1 H); 7,37 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,6, 2,0Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,09 (s, 1 H).
Ejemplo 182 ? -f 4 - ( 4~affl^^ J 2.-3^1 rofen¡ll-A/'-f2-fluoro- 5-(trifluorometil)fen¡l1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometjlfenilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 466,0 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2Hz, 1H); 7,40 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,40-7,43 (m, 1H); 7,50 (d, J = 10,6Hz,. 1H); 7,52 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,2, 1,9Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,58 (dd, J = 7,5, 2,2Hz, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 183 M 4-(4-aminotienf2,3-fyipirimidin-5-in-3-fluorofenill-A'-f3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 448,0 (M + H) + ; H N MR (500 MHz, DMSO-d6) d 7,31 (dd, ?7 = 8,4, 2,2Hz, 1H); 7,33 (d, J = 7,8Hz, 1H); 7,38 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,53 (t, J = 8,1Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,4Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 12,3, 2,0Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 184 A/-f4-(4-aminotienr2.3-c-llpirimid¡n-5-il)-3-fluorofenin- V'-(2-f luoro- El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfen¡lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 412,0 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S 2,27 (s, 3H); 6,83 (ddd, J = 8,4, 4,7, 1,6Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 11 ,4, 8,3Hz, 1H); 7,24 (dd, J=8,5, 1,9Hz, 1H); 7,37 (t, J = 8,5Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,3, 2,0Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 185 A/.[4-(4-aminotienf2,3-d1pirimidin-5-in-3-fluorofenill-A/'-(3- clorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 3-clorofen ilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 412,0 (M-H)-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7,04 (td, J=4,4, 2,2Hz, 1H); 7,28-7,33 (m, 3H); 7,37 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,64 (dd, =12,3, 2,0Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 186 /V-r4-(4-am¡notienr2,3-crlpirimid¡n-5-¡n-3-fluorofenin-A/'-(3.5- dimetilfenihurea E÷1--pr-€)-d-u-cto— d-e-S-e-a-d — S-e_pjje )aró utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 408,0 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2,23 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,25 (dd, J = 8,4, 2,2Hz, 1H); 7,36 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,65 (dd , J = 12,5, 2,2Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 187 A-f4-(4-aminotienf2,3-( ipirimid¡n-5-il)-3-fluorofenil1-jV'-(4-cloro-3- metilfeniljurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A y 4- cloro-isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 426,0 (M-H)-; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2,27 (s, 3H); 7,23 (dd, J=8,3, 2,0Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1H); 7,38 (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,64 (dd, J = 12,2, 1,9Hz, 1H); 7,70 (d, J=1,9Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 188 y-f4.(4.aminotienr2,3-(lpirimidin-5-m-3-fluorofenill-A/'-f3- cianofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 181A e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 403,0 (M--m^-H^H I-R^ -0^^-z^-M-S-O-^d.e- 5_ 2 (dd, = 8,4, 2,2Hz, IH .J O (t, J = 8,4Hz, 1H); 7,45 (ddd, v/ = 7,6, 1,3, 1,1Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8,0Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 12,3, 2,0Hz, 1H); 7,71 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 189 A/.f4-(4-aiTiinotienr2,3-cTpir¡midin-5-il)fenin-/S'-(2-metilbencil)urea
El producto deseado se preparó utilizando 2-metilbencilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 390,0 (M + H) + ; H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,3.1 (s, 3H); 4,30 (d, J = 5,4Hz, 2H); 6,58 (t, J = 5,6Hz, 1H); 7,17-7,19 (m, 3H); 7,25-7,29 (m, 1H); 7,33 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8,5Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Ejemplo 190 A/-r4-(4-aminotienf2,3-dlpirimidin-5-il)fenin- V'-butilurea El producto deseado se preparó utilizando butilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 342,0 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0,90 (t, J = 7,1Hz, 3H); 1,26-1,47 (m, 4H); 3,10 (q, J = 6,4Hz, 2H); 6,20 (t, J = 5,3Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 191 A/.[4-(4-aminotienr2,3-crlpirimidin-5-il)fenin-A/'-(2-metilbutil)urea . — E-l— p-r-Qd ucto-de-se-axJ_o__&=- preparó utilizando 2-metilbutil amina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 356,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,87 (d, J=6,8Hz, 3H); 0,88 (t, J = 7,8Hz, 3H); 1,05-1,19 (m, 1H); 1,32-1,57 (m, 2H); 2,89-2,98 (m, 1H); 3,01-3,10 (m, 1H); 6,23 (t, = 5,9Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,5Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 192 A/-[4-(4-aminotienr2,3-cfl p¡rimidin-5-il)fenill- V'-(2-metoxi-1 · metiletiQurea El producto deseado se preparó utilizando 1-metil-2-metoxietilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 358,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (d, J = 6,8Hz, 3H); 3,25-3,37 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,82-3,90 (m, 1H); 6,16 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,52 (d, J = 8,5Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 193 A/-r4-(4-aminotianr2,3-f/lpirimidin-5-il)fenill-A/'-(3-metilbencil)urea
El producto deseado se preparó utilizando 3-metilbencilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 390,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 4,28 (d, J = 5,8Hz, 2H); 6,67 (t, J = 6,1Hz, 1H); 7,05-7,13 (m, 3H); 7,23 (t, J = 7,3Hz, 1H); 7,34 (d, = 8,8Hz, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,35 (s, 1 H); 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 194 A/-r4-(4-aminotienf2,3-c/1pirimidin-5-il)fenin-A/'-f4- (dim et ¡lamino) fe nillu rea El producto deseado se preparó como la sal de TFA utilizando 4-N, N-á imeti lo anilina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 405,0 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,84 (s, 6H); 6,71 (d, J = 9,2Hz, 2H); 7,27 (d, J = 9,2Hz, 2H); 7,37 (d, =8,8Hz, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,59 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,33 <s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 195 V-[4-(4-aminot8enr2.3-clpirirnidin-5-il)fenil1-A'-(3-hidroxifenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal de TFA utilizando 3-hidroxianilina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 378,0 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 6,39 (dd, J = 8,1, 2,4Hz, 1H); 6,81 (dd, J = 7,6, 1,5Hz, 1H); 7,00-7,08 (m, 2H); 7,39 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,47 (s, 1H)¡ 7,60 (d, J = 8,5.Hz, 2H); 8,38 (s, 1H)¡ 8,65 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 196 A.[4-(4-aminotienr2,3-dl irimidin-5-il)fenill-A'-¡sobutilurea El producto deseado se preparó utilizando 2-metilpropilamina en lugar de 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e S42 ^M^-)~\-lM-íMR^0LM z. DMSO-dfi) d 0,88 (d, J = 6, 4Hz, 6H); 1,66-1,75 (m, 1H); 2,94 (app t, J = 6,3Hz, 2H); 6,26 (t, v7 = 5,9Hz, 1H)¡ 7,33 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,5Hz, 2H); 8,38 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 197 A/-f4-(4-aminotienr2.3--/lpirimidin-5-il)-3-clorofenin-Af'-f3- (trifluorometil)feninurea Ejemplo 197A 2-amino*4-(2-cloro-4-nitrofenil)-3-tiofenecarbon¡trilo El producto deseado se preparó utilizando 2-cloro-cloruro de 4-nitrobenzoilo en lugar de 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 165A-C. MS (ESI( + )) m/e 277,9 (M + H) +
Ejemplo 197B 5-(2-cloro-4-nitrofenil)t¡en[2.3-t/lpirimidin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 197A (3,95g, 141,1 mmol) en trietilortoformato(50 mL) se trató con sulfato de amonio (186mg, 1,4 mmol), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con amoníaco 2M en etanol (100 mL), se agitó durante 2 horas, y se filtró. La torta de filtrado (2,6g) se suspendió en o-d iclorobenceno (30 mL) y se calentó a reflujo hasta que todo el material se disolvió (aproximadamente 2 horas). La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtrado se secó para dar 2,14g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 306,9, 308,9
Ejemplo 197C 5-(4-amino-2-clorofenil)tien[2,3-dlpir¡midin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 197B en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS (ESI( + )) m/e 277, 279 (M + H) + .
Ejemplo 197D A/-f4-(4-aminotien[2,3-dT irimidin-5-¡l)-3-clorofen¡n-A'-r3- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 197C e isocianato de 3-tr¡fluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isociánato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 463,9, 465,9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,35 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,43 (d, = 8,1Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 8,5, 2,0Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,54 (t, = 8,1Hz, 1H); 7,62 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,91 (d, J = 1,7Hz, 1H); 8,03 (br. s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,22 (s, 1 H).
Ejemplo 198 A/-f4-(4-aminotienr2,3-t/1pirimidin-5-il)-3-clorofenin-A/'-(3- clorofeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 197C e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de f-e- -l-o^— r-e-s-p-e-cllv-ajxi-eji.t-e_._- en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 429,9, 431,9 (M + H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,04-7,07 (m, 1H); 7,31-7,33 (m, 2H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,72 (dd, J = 2,7, 1,7Hz, 1H); 7,90 (d, J = 1,0Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,16 (s, 1 H).
Ejemplo 199 A/ 4-(4-aminotienf2,3-c/1pirimidin-5-il)-3-clorofenill-/V'-f2-fluoro-5- (trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 197C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 481,9, 483,9 ( + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,40-7,47 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,51-7,58 (m, 1H); 7,92 (d, J = 1,4Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,59 (dd, .7 = 7,5, 2,0Hz, 1H); 9,03 (d, J = 2,7Hz, 1H); 9,52 (s, 1 H).
Ejemplo 200 A/-r4-(4-aminotienr2,3-cflpirimidin-5-il)-3-clorofenin-A'-(3- metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 197C e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 409,9, 411,9 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 6,82 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,18 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,23-7,26 (m, 1H); 7,31-7,34 (br.
8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 201 /V-r4-(4-aminotienr2,3-o'Tpir¡midin-5-il)-3-metoxifenil1-/\'-(3- metilfenihurea Ejemplo 201A 5-(4-amino-2-metoxifenil)tienf2,3-clpirim¡d¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando 2-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en lugar de 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI{ + )) m/e 273 (M + H)\ Ejemplo 201 B A/-[4-(4-aminotien[2,3-dlpirimidin-5-il)-3-metoxifenil1-A'-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 201A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 406,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,81 (d, J = 7,1Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 8,1, 2,0Hz, 1H); 7,14-7,25 (m, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (d, J = 2,0Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 202 A/-i4-(4-amjnotienr2,3-(/1pirimidin-5-jl)-3-rrieto iferiil1-/V'-f3- (trifluorometinfeniHurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 201A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ES1( + )) m/e 460,0 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,72 (s, 3H); 7,08 (dd, J = 8,3, 1.9Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,32-7,35 (m, 2H); 7,49 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8,0Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8,5Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 203 N-r4-(4-aminotienr2,3-dlpirimidin-5-il)-3-metoxifenil1-A/,-(3- clorofenihurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 201A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 425,9 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d5) d 3,72 (s, 3H); 7,04 (dt, J = 6,7, 2,0Hz, 1H); 7,07 (dd, J = 8,1, 2,0Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,1Hz, 1 H); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,49 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,75 (t, J=2,0Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,06 (s, 1H)f
Ejemplo 204 A-[4-(4-aminotienr2,3-o'lpirimidin-5-il)-3-metoxifenill-A'-f2-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 201A e isocianato de 2-f luoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 478,0 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,74 (s, 3H); 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0Hz, 1H); 7,24 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,4Hz, 1H); 7,47 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,52 (dd, J=10,5; 8,8Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,62 (dd, J = 7,2, 2,2Hz, 1H); 8,96 (d, J=3,0Hz, 1 H); 9,43 (s, 1 H).
Ejemplo 205 A-r5-(4-aminotienr2,3-f/lpirimidin-5-il)-2-piridinin-/V'-(3- metilfeniDurea Ejemplo 205A 5-(6-cloro-3-p¡ridin¡l)tienf2.3-tfl ir¡midin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 6-cloronicotinoilo en lugar de 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 197A-B. MS (ESI( + )) m/e 263 (M + H) + .
Ejemplo 205B 5-(6-amino-3-piridinil)tienr2,3-d1pirimidin-4-amina Una solución del Ejemplo 205A (1,64g, 6,25 mmol) en dioxano (75 ml_) y NH4OH (75 ml_) se calentó a 175 °C en un tubo sellado durante 2,5 días. La solución cruda se filtró y el producto filtrado se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con metanol/diclorometano 3 a 5% para dar 0,69g (45% de rendimiento) del Ejemplo 205B como un sólido de color amarillo. MS (ESI( + )) m/e 244 (M + H) + .
Ejemplo 205C //-r5-(4-aminotienr2.3-dlp¡rimid¡n-5-¡l)-2-piridinill-A/'-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 205B e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 377,0 (M + H) + ; 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d 2,30 (s, 3H); 6,85 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,20 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,62 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,83 (dd, J = 8,5, 2,4Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, J = 2,4Hz, 1H); 9,60 (s, 1H); 10,42 (s, 1H).
Ejemplo 206 A-{4-f4-amino-6-(3-hidroxi ropil)tienf2,3-dlpirimidin-5-illfenil>-V'- (3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando fer-butil(4-iodobutoxi)dimetilsilano) en lugar de f e r- u ti I (3-iodopropoxi)dimetilsilano) en los Ejemplos 104A-D. MS (ESI( + )) m/e 434 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1,70 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,68 (m, J = 6,27Hz, 2H); 3,37 (t, J=6,27Hz, 2H); 6,81 (d,
J = 8,81Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 207 A/-(4-f4-am¡no-6-(3-hidroxipropil)t¡enr2,3-dlpirim¡din-5-¡nfenil>-/V'- f3-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando fer-but i I (4-iodobutoxi)dimetilsilano e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar de rer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano e isocianato de 3-metilfenilo, respectivamente, en los Ejemplos 104A-D. MS (ESI( + )) m/e 488 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,70 (m, 2H); 2,68 (t, J=7,5Hz, 2H); 3,37 (q, J = 6,0Hz, 2H); 4,48 (t, J = 5,09Hz, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,29-7,35 (t, J = 7, 97Hz, 1H); 7,58-7,67 (m, 3H); 8,03 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 208 A/-(4-r4-aiTiino-6-(3-hidroxipropintien[2,3-cflpirimidin-5-il1fenil>-A'- (3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando fer-butii(4-iodobutoxi)dimetilsilano e isocianato de 3-clorometilfenilo en lugar de fer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano e isocianato de 3-metilfenilo respectivamente, en los Ejemplos 104A-D. MS (ESI( + )) m/e 454 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,71 (m, 2H); 2,68 (t, = 6,0Hz, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (t, J = 6,0Hz, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,73 (t, J = 1,86Hz, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,98 (s, 2H).
Ejemplo 209 A -r4-(4-aminot¡enr2.3-dl irimid¡n-5-il)fenin-A'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 380 (M + H) + ¡ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,80 (m, 1H); 7,14 (m, = 7,29, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,51 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 210 /V-f4-(4-aminotienr2,3-o'lpirimidin-5-il)feriil1-A/'-(3-cianofenil¾urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 3878 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,38-7,47 (m, 3H); 7,51 (t, J = 7,80Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,71 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,06 (s, 1H)¡ 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 211 V-r4-(4-aminotienf2.3-c/1pirimidin-5-il)fenill-A,-(3,5- dimetilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 390
(M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,63 (s, 1H); 7,09 (s, 2H);
7,39 (d, J=8,48Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J=8,82Hz, 2H); 8,34 (s,
1H); 8,58 (s, 1 H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 212 /V-r4-(4-aminotienf2,3-cfl irimidin-5-¡l)fenin-/V'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 440,442 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,17 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,87 (t, =1,87Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,95 (s, 1 H); 8,97 (s, 1 H ).
Ejemplo 213 A-r4.(4-aminotienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenil1-A/'-(3,4- dimetilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 390 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,16 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 7,03 (d, J=8,14Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 214 A-f4-(4-aminotienr2,3-(/lp¡rim¡din-5-il)fenill-/V'-2,3-dihidro-1fí- inden-5-ilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D y 5-isocianatoindano en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 402 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,00 (m, 2H); 2,82 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,38 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 215 N-f4-(4-aminotienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenill-A/'-(4-bromo-3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D y 4-bromo-isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 454, 456 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,32 (s, 3H)¡ 7,28 (m, 1H); 7,39 (d, = 8,82Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,61 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 216 A/-r4-(4-aminotien[2,3-dlpirimidin-5-il)fenin-/V'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 58D e isocianato de 4-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 380 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,13 (t, J = 8,81Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, J=9,15, 5,09Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,81Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 217 A-r4-(4-amino-6-bromotienr2,3- /1pirim¡din-5-¡l)fenill-A/'-(4- fluorofeníDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 4-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 458, 460 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,14 (t, J = 8, 82Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,49 (dd, J = 8,99, 4,92Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 218 A/-f4-(4-amino-6-bromotienr2,3-c lpirimidin-5-infenin-/\'-(3- f luorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 458,460 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,81 (m, 1H); 7,15 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,51 (d, J=11,87Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,02 (s, 2H).
Ejemplo 219 /V.r4-(4-amino-6-bromotien[2,3-d1pirimidin-5-iUfenil1-A/'-(3- cianofeniljurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 465, 467 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,38 (d, ? = 8,48??, 2H); 7,45 (d, J = 7,80Hz, 1H)¡ 7,52 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,82Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 220 A/-r4-(4-amino-6-bromot¡enr2.3-(1pirimiclin-5-il)fen¡n-A/'-(3,5- dimetilfeniPurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 468, 470 (M + H) + ; 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,35 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,82Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 221 A/-[4-(4-amino-6-bromotienr2,3-tyTpirimidin-5-il)feniM- V'-(3- bromofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 520 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,17 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,97Hz, 1H); 7,34 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,66 (d, = 8,48Hz, 2H); 7,88 (s, 1 H); 8,33 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 222 A/-r4-(4-amino-6-bromotienf2,3-< 1pirimidin-5-ihfen8H-^'-(3,4- dimetilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 466, 468 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,16 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 7,04 (d, J = 8,48Hz, 1H); 7,19 (d, J=10,17Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,64 (d, J=8,48Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,88 (e, 1H).
Ejemplo 223 A/-f4-(4-am¡no-6-bromotienr2,3-dlpirimidin-5-il)fen¡n-/V'-[4-fluoro- 3-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B e isocianato de 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 526. 528 (M + H)+: 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dfi) d 7.37 (d. J = 8,82Hz, 2H); 7,46 (t, = 9,83Hz, 1H); 7,66 (m, 3H); 8,03 (dd, j = 6,44, 2,71Hz, 1H)¡ 8,33 (s, 1H); 9,08 (s, 1 H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 224 A/-r4-(4-amino-6-bromotien[2.3-d1pirimid¡n-5-il)fen¡H-A'-(4-bromo- 3-metilfenil)u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 61B y 4-bromo-isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 534 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,32 (d, J=5,09Hz, 3H); 7,28 (dd, J = 8,48, 2,71Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,65 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 225 A/-{4 4-amino-6-(4-piridinilmetintienf2.3- ipirimidin-5-il1fenil)-/V'- (3-cianofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 14B e ¡socianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS (ESI( + )) m/e 478 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H); 7,28-7,33
(m, 1H); 7,37-7,40 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 1.2, 9Hz); 7,49-7,56 (m, 2H); 7,65-7,67 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,68-7,72 (m, 1H); 7,99-7,80 (t, 1H, J = 1,8Hz); 8,27 (s, 1H); 8,33-8,34 (d, 1H, J=1,5Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1 ,5, 4,8Hz); 9,09 (s, 1H)¡ 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 226 A-{4-r4-am¡no-6-(3-p¡r¡dinilmet¡ntienf2.3-cr1p¡r¡midin-5-il1fenii}-A/'- (3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS (ESI( + )) m/e 531, 533 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,04 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,52-7,56 (td, 1H, J = 2,4, 7,5Hz); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 9Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J=2,1Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J=1,5Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,8, 4,8Hz); 8,97 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 227 A/-(4-r4-amino-6-(3-piridinilmetil)tienf2.3-dlpirimidin-5-il1fenil}-A'- (3-etilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI( + )) m/e 481 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 1,16-1,21 (t, 3H, = 7,5Hz); 2,55-2,62 (q, 2H, v/ = 7,5Hz); 4,04 (s, 2H); 6,83-6,86 (d, 1H, J = 7,5Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,26-7,38 (m, 5H); 7,53-7,56 (td, 1H, J=1,5, 8,1Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 9Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, IH, J = 1,5Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J=1 ,8, 4,8Hz); 8,70 (s, 1H); 8,9 (s, 1 H).
A-{4-f4-amino-6-(3-piridinilmetil)tienf2,3-dl irimidin-5-iMfenil}-A/'- (2-f luoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo i 15A e isocianato de 5-metil-2-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI( + )) m/e 485 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 6,79-6,85 (m 1H); 7,08-7,15 (dd, 1H, J = 8,4, II, 7Hz); 7,30-7,34 (dd, 1H, J=4,5, 7,2Hz); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,53-7,57 (td, 1H, J = 1,8, 7,8Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,97-8,01 (dd, 1H, J = 2,1, 7,8Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,8Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J = 1 ,5, 4,8Hz); 8,56-8,57 (d, 1H, J = 2,4Hz); 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 229 A/-(4-r4-amino-6-(2-hidroxietil)tien[2,3-d1pirimidin-5-illfenil -/V'-f2- fluoro-5-(trifluorometinfenillurea Ejemplo 229A y- -r4-amino-6-(2-fffer-butiKdimetil)silinoxi)etil)tienf2,3- dl ir¡midin-5-infenil)-A/'-f2-fluoro-5-(trifluorometinfen¡nurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 5-trif luorometil-2-f luorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 229B A/-(4-r4-amino-6-(2-hidrox¡et¡nt¡enr2,3-dTpirimidin-5-il1fen¡l)-A/'-r2- fluoro-5-(trif luorometil)fen illurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 229A en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI( + )) m/e 492 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,74-2,79 (t, 2H, J=6,6Hz); 3,54-3,60 (q, 2H, J = 6,6Hz); 4,87-4,91 (t, 1H, J = 5,4Hz); 7,33-7,36 (d, 2H, =8,7Hz); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 1,8, 6,9Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 3,7Hz); 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 230 A/-(4 4-amino-6-(2-hidroxietintienr2.3-dlpirimidin-5-infenil -A/'-(3- etilfeni Purea Ejemplo 230A A/-|4-r4-amino-6-(2-frfer-butil(dimetinsililloxi etil)tienr2.3- dlpirimidin-5-illfenil)-/V'-(3-etilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 230B A-{4-í4-amino-6-(2-hidroxietil)tienr2,3-d'lpirimidin-5-¡l1fenil>-A'-(3- etilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejempio_2_3i)_A_e-n. lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI( + )) m/e 434
(M + H) + ; ? N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,8Hz);
2,55-2,62 (q, 2H, J = 7,8Hz); 2,75-2,79 (t, 2H, J = 6,3Hz); 3,54-3,58 (q,
2H, J = 5,4Hz); 4,85-4,89 (t, 1H, J = 5,7Hz); 6,83-6,85 (d, 1H, J = 7,2Hz);
7,17-7,22 (t, 1H, = 7,5Hz); 7,26-7,34 (m, 4H,), 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,26 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 231 A/-(4 4-amino-6-(2-hidroxietil)tienf2.3-rflpirimidin-5-infenil)-V'-(3- cianofeniliu rea Ejemplo 231A A-(4-f4-amino-6-(2-fffer-butil(dimet¡nsilinoxi et¡ntienr2.3- dl irimidin-5-il1fenil)-A/'-(3-cianofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 231 B M-(4-r4-arnino-6-(2-hidroxietil)tienr2,3-dlpirimidin-5-illfenil>- ,-(3- cianofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 23 A— ej lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI( + )) m/e 431 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,75-2,79 (t, 2H, J = 6,9Hz); 3,54-3,60 (q, 2H, J = 5,1Hz); 4,86-4,89 (t, 1H, J = 5,1Hz); 7,32-7,35 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, =1,2, 7,5Hz); 7,49-7,54 (t, 1H, J = 7,8Hz); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,69-7,73 (td, 1H, J = 1,2, 8,1 Hz); 7,99-8,00 (t, 1H, = 1,8Hz); 8,27 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 232 /V-(4 4-amino-6-(2-hidroxietil ienf2.3-c/lpirimidin-5-il1fenil>-/V,-(3- bromofeniDurea Ejemplo 232A A-f4-r4-amino-6-(2-U^er-butil(dimetinsilinoxi etintienr2,3- dl irimidin-5-¡nfenil)-/S/'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 232B V-(4-r4-amino-6-(2-h¡droxietil)tienr2.3-dlpirimidin-5-infenil>-A/'-(3- bromofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 232A en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI( + )) m/e 484, 486 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,74-2,79 (t, 2H, = 6,3Hz); 3,54-3,59 (t, 2H, J = 6,0Hz); 4,81-4,90 (br, 1H); 7,15-7,18 (m, 1H); 7,23-7,28 (t, 1H, J = 7, 8Hz); 7,31-7,36 (m, 3H); 7,61-7,64 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J=1,8Hz); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,98 (s, 1 H).
Ejemplo 233 A/-f4-r4-am¡no-6-(2-metoxietil)tien[2,3-dlp¡rimidin-5-¡nfenil)-A'-(3- cianofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 445 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6,3Hz); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, 2H, J = 6,3Hz); 7,32-7,35 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,43-7,46 (td, 1 H, J = -\ ,'2, 7,8Hz); 7,49-7,54 (t, 1H, J = 7,8Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,68-7,73 (m, 1H); 7,99-8,00 (t, 1 H, J=1 ,8Hz); 8,27 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 234 A-(4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tienr2.3-dlpirimidin-5-illfenil}-yV'-(3- etilfeniljurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 448
2,55-2,62 (q, 2H, J = 7,5Hz); 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6,0Hz); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, 2H, J = 6,6Hz); 6,83-6,86 (d, 1H, J = 7, 5Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,27 (s, 1H); 8,70 (s, 1 H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 235 iV-(4-r4-amino-6-(2-metoxietint¡enf2.3- /lpirimidin-5-infenil>-V-(3- bromofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 498, 500 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,83-2,87 (t, 2H, J=6Hz); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, 2H, J=6,3Hz); 7,15-7,19 (td, 1H, J=1,5, 8,1 Hz); 7,23-7,28 (t, 1 H, J = 7,8Hz); 7,31-7,36 (m, 3H); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 9Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, = 1,8Hz); 8,27(s, 1 H); 8,97 (s, 1H); 5 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 236 A/-(4-f4-amino-6-(2-metoxietintienr2,3-cflpirimidin-5-il1fenil}-/V'-(3- clorofeniDurea 10 El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 108 e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1 E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. MS (ESI( + )) m/e 454, 456 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,83-2,87 (t, 2H, =6,3Hz);
15 6,6Hz); 7,30-7,34 (m, 4H); 7,62-7,65 (d,2H, J = 8,7Hz); 7,72-7,75 (br, 1H); 8,27(s, 1H); 8,99 (s, 2H).
Ejemplo 237 A -{4-í4-amino-6-(3-piridinilmetil)tienf2,3-d1 irimidin-5-il1fenil)-A'- , 20 (3,5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 115A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1 B-1 F. MS(ESI{ + )) m/e 481 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 6H); 4,04 (s, 25 2H); 6,63 (s, 1 H); 7,09 (s, 2H); 7,29-7,37 (m, 3H); 7,52-7,56 (td, 1H, J=1,8, 7,8Hz); 7,62-7,65 (d, 2H, =8,7Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,5Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1 ,8, 4,8Hz); 8,59 (s, 1H); 8,88 (s, 1 H).
Ejemplo 238 3-(4-amino-5- -f((r2-fluoro-5- (trifluorometil)feninamino>carbonil)amino1fenil>tienr2.3- dlpirimidin-6-il)propanamida Ejemplo 238A 3-r4-amino-5-(4-aminofenil)tienr2,3-dlpirimidin-6-illpropariamida
El producto deseado se preparó utilizando ácido 5-oxo-5-fenil-pentanoico en lugar de 1 -(3-clorofenil)propan-1 -ona en los Ejemplos 143A-C. MS (ESI( + )) m/e 314 (M + H) + .
Ejemplo 238B 3-(4-amino-5-(4-r( 2-fluoro-5- (tr¡fluorometil)fenillamino>carbonil)amino1fenil>tienr2,3- lpirimidin-6-il)propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 519 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,36 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,84 (t, J=7,46Hz, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,35 (d, = 8,48Hz, 2H); 7,42 (m, J=4,41, 2,71Hz, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,65 (d, J=8,81Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (dd, J = 6,95, 2,20Hz, 1H);
8,99 (d, J = 2,71Hz, 1H); 9,41 (s, 1 H).
Ejemplo 239 3-{4-amino-5-r4-( (3- metilfenil)aminolcarbonil>amino)fenilltien[2,3-dlpirimidiri-6- il>propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 447 (M + H)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 2,36 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,85 (t, = 7,46Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,46Hz, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,17 (t, J = 8,81Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 240 3-(4-amino-5-(4-r(fr3- (trifluoromet¡l)feninam¡no>carbonil)amino1fenil>tienf2,3- dlpirimidin-6-iDpropanarriida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3-trifluorometílfenilo- en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif I uoroacetato . MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,36 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,84 (t, J = 7,63Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,34 (m, 4H); 7,53 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,61 (d, J = 10,17Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 241 3-(4-amino-5-r4-(fr(2-fluoro-5- metilfeninamino1carbonil>amino)fenil1tienr2,3-d1pirimidin-6- il)propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 2-f luoro-5-metilfen ilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el E ¡ ejTLP_l_p__1 _7_9_ p_a xa-da -?— I a-s-a-J-tr -i f I U-OT-O a^-e-t-a+o- — M-S— (-E-S-|-(-+-)^-mte-^4-6"5^ (M + H)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,28 (s, 3H); 2,36 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,85 (t, J=7,29Hz, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31Hz, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,64 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,57 (d, J = 2,37Hz, 1H); 9,31 (s, 1 H).
Ejemplo 242 3-(4-amino-5-r4-(fr(3,5- d¡metilfeninamino1carbonil>am¡no)fenintienr2,3-Q,lp¡r¡midin-6- il>propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H)+ ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 6H); 2,36 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,46Hz, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,29-7,35 (m, 3H); 7,63 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 243 3-(4-amino-5-f4-({f(3- clorofenil)amino1carbonil>amino)fenilltien[2,3-f 1pirimidin-6- ¡Dpropanamida ELpmdjj iJtjD-- d.e-S-e-a.d-0— s~e— pr-e-p-a-r-ó— u-t-il-i-z-a-n^-o— el— Ejemplo- 2"3"8"A-~e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 467 (M + H)+; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,36 (t, = 7,63Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,63Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,29-7,37 (m, 5H); 7,64 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,74 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 244 3-(4-amino-5-f4-(fr(3- bromofenil)amino1carbonil>amino)fenil1tienr2,3-dl ir¡m¡din-6- il)propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 511, 513 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,36 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,63Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97Hz, 1H); 7,31-7,37 (m, 4H); 7,64 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,88 (t, J = 2,03Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 245 3-(4-amino-5-f4-( f(3-fluorofenil)amino1carbonil>amino)fenill- tienf2,3-dTpirimidin-6-il)propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 451 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,81 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,28-7,37 (m, 4H); 7,52 (m, 1H); 7,52 (dt, J=11,70, 2,30Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 246 3- 4-amino-5-r4-({f(3-etilfeninamino1carbonil)amino)fenintienr2.3- dlp¡rimid¡n-6-il>propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238A e isocianato de 3-eti If e n i lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif I uoroacetato . MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,19 (t, J = 7,63Hz, 3H); 2,36 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,59 (q, J = 7,46Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,46Hz, 2H); 6,84-6,87(m, 2H); 7,19 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,28 (d, J = 9,49Hz, 1H); 7,30-7,37 (m, J = 8,81Hz, 4H); 7,62 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 247 3-(4-am¡no-5-H-f(ir3-(trifluorometíl)feninamino>carbonil)- amino1fenil}tienf2,3-c/1pirimidin-6-il)-V,A/-dimetilpropanamida Ejemplo 247A 6,6-diciano-/V,A/-dimeti l-5-fenil-5-hexenamida El producto deseado se preparó utilizando 6,6-diciano-5-fenil-5-hexenoico ácido (que se preparó utilizando ácido 5-oxo-5-fenilpentanoico en lugar del Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B) y clorhidrato de dimetilamina en lugar del Ejemplo 66B y anilina, respectivamente, en el Ejemplo 66C. MS (ESI(-)) m/e 266 (M-H)\ Ejemplo 247B 3-(4-amino-5-feniltienr2,3-dlpirimidin-6-il)-JV,/V- dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247A en lugar del Ejemplo 1B en los Ejemplos 1C-D.
Ejemplo 247C 3-f4-amino-5-(4-am¡nofenil)tien[2,3-d1 irimidin-6-ill-yV, N- dimetil ropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247B. en lugar del Ejemplo 143A en los Ejemplos 143B-C. MS (ESI( + )) m/e 342 (M + H)\
E j,e.mu I-0-24XD- 3-(4-amino-5-{4-r({r3-(trifluorometil)fen¡namino)carbon¡l)- amino1fenil)tien[2,3-clpirimidin-6-il)-/\/,A/-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-trif luorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 529 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,33 (d, J = 8,14Hz, 1H); 7,36 (d, J=8,81Hz, 2H); 7,53 (t, J = 6,95Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,83Hz, 1H); 7,66 (d, = 8,81Hz, 2H)¡ 8,04 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
9,20 (s, 1H).
Ejemplo 248 3-(4-amino-5-(4-f({r2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡namino - carboninaminolfenil>tienf2,3-t/lpirimidin-6-il)-A,A- dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 493 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 2,60 (t, = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (t, J = 7,12Hz, 2H);
J = 8,82Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,57 (d, J = 2,71Hz, 1H); 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 249 3-{4-amino-5-r4-((r(3-clorofenil)amino1carbonil>- amino)fenintienf2,3-c/1pir¡mid¡n-6-il>-/V, V-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 495 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,04 (m, 1H); 7,29-733 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,73 (m, 1H); 8,34 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H).
Ejemplo 250 3-(4-amino-5-{4-r({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil1amino)- carbonil)aminolfenil)tienr2,3-d1pirimidin-6-il)-/V,A/- dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato 3-trifluorometil-4-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la s a I tfj.flu,oxoa-c.e-ta-to. — iH-N-M-R— (?-T?-??-?-DMSO-d6) d 2,59 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,84 (d, = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,60-7,68 (m, 4H); 8,14 (d, J = 2,37Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 251 3-{4-amino-5-f4-({r(4-f luorofenil)aminolcarbonil}amino)- fen¡ntien[2,3-f 1 irimid¡n-6-il>- V,A-dimet¡l ropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato 4-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 479 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,13 (m, 2H); 7,34 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,64 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 252 3-{4-amino-5-f4-((r(3-clorofenil)amino1carbonil>amino)- fenil ienr2,3-dlpirim¡din-6-il)-V,A/-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. M S J^SJi^U-mXe_4^7-5-f-M-+-H-^--!-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 2,60 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,87 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,81 (d, J = 7,12Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (d, J = 6,0Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,64 (d, J=8,48Hz, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 253 3- 4-amino-5-f4-( r(3-bromof en i Da mino! carbón ¡l)am¡ no)- fenintienr2,3-o'l irimidin-6-il>-/V,A/-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 as la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 561 (M + Na)+; H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 2,60 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,14-7,19 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97Hz, 1H); 7,32-7,38 "(m, 3H); 7,65 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,88 (t, J = 2,03Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 254 3-{ 4-amino-5-f4-({f (3-f luorofenil)am^nolca bonil)am^no)- fenilltienG2,3-d1pir¡midin-6-¡l}-?/,?/-dimet^lpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-fluorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente- _e_n_-eJ Ej-ero-p-l-o- -?^ — E-l— pr-o^i-u-e+o— s-e— purificó-mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 as la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 479 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2,60 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,26-7,38 (m, 3H); 7,47-7,55 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,81Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 255 3-f4-amino-5-r4-( (3-fluoro-4-metilfenil)aminolcarbon¡l>am¡no)- fenint¡enr2,3-d1pir¡midin-6-¡l>-A/,/V-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-fluoro-4-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e ¡socianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 493 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,51 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,81Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 256 3-{4-amino-5-f4-({[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1carbon¡l amino)- fenilltienr2,3-dlpirimidin-6-il>-A/./V-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de J3^cJ-0-r-0^ ^flu -0-f-e^-i-lo — e-n — l-ug-a-r — d-e — EfemplO — 1? e- isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS ( E S I ( + )) m/e 513 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J=7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,32-7,38 (m, 4H); 7,65 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,83 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,08 (s, 1 H).
Ejemplo 257 3-(4-amino-5-{4-r(anilinocarbonil)amino1fenil>tienf2.3-C-'lpirimidin- 6-il)-A/,A/-dimet¡lpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifl uoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H)+; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H)¡ 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,99 (t, J = 7,29Hz, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,34 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,48 (d, = 7,46Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 258 3-r4-amino-5-(4-{[(2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-üamLno)j;_arJ3JO-njJ amino>fenil)tienr2,3-c/1pirimidin-6-ill-A/,/V-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C y 5-isocianatoindano en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,01 (m, 2H); 2,59 (t, J=7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75-2,90 (m, 6H); 2,89 (s, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (d, J=8,48Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, J=8,81Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 259 3-{4-amino-5-f4-({r(3-cianofenil)amino1carbonil>amino)- fen¡ntienf2,3-c/1pir¡m¡din-6-il>-A,/V-dimetilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 486 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,60 (t, J=7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,52 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,00 (t, J=1,70Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
^Eje-m- Lo-260 — 3-(4-amino-5-(4-f({f4-fluoro-3-(trifluorometil)feninamino>- carbonil)amino1fenil>tienr2,3-d1p¡rim¡din-6-¡l)-A/,A- dimetil ropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 247C e isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 547 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,59 (t, J=7,29Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J=7,46Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,60-7,71 (m, 3H); 8,03 (dd, = 6,44, 2,71Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 261 3-{4-amino-5-f4-((f(3-metilfenil)aminolcarbonil>amino)- fenil ien[2,3-d1 irimidin-6-il)-/V-metilpropanamtda Ejemplo 261A 3-f4-amino-5-(4-aminofenintienf2.3-d1 irimidin-6-il1-A- metilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de dimetilamina en los Ejemplos 247A-C. MS (ESI( + )) m/e 328 (M + H) + .
Ejemplo 261 B 3-{4-amino-5-r4-(U(3-met i I f_e_n Ll)a m ?? o 1 -G-aj-b-o-nH -t} el miTi o )^ fe nilltienr2, 3- clpirim¡din-6-il>-M- metilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 2,36 (t, = 7,46Hz, 2H); 2,54 (d, =4,75Hz, 3H); 2,86 (t, J=7,29Hz, 2H); 6,81 (d, J=7,46Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,80Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,29-7,34 (m, 3H)¡ 7,64 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 262 3-(4-amino-5- 4-r((f3-(trifluorometil)fenillamino>carbonin- aminolfenil tienr2,3-dlpirimidin-6-il)-/V-metilpropanam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 515 (M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2,37 (t, = 7,46Hz, 2H); 2,55 (d, J=4,75Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 7,33 (m, 3H); 7,59 (m, 4H); 7,80 (q, J=4,18Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,33 (m, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,19 (s, 1 H).
E em lo-26-3 3-(4-amino-5-{4-f({r2-fluoro-5-ttrifluorometil)fenil1amino>-carbon¡l)aminolfenil>t¡enf2,3-d1pirimidin-6-il)-A/-metilpropanamida
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 2-f luoro-5-trif luorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 533 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,36 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,54 (d, J=4,41Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,48-7,45 (m, J=4,24, 2,54Hz, 1H); 7,46-7,57 (m, 1H); 7,65 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,80 (m, J=4,75Hz, 1H); 8,32 (s, 1H);
8,63 (dd, J = 7,29, 2,20Hz, 1H); 9,00 (d, J = 3,05Hz, 1H); 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 264 3-{4-amino-5-r4-( f(3,5-dimetilfenil)aminolcarbonil>- amino)fenil1tienr2,3-dlpirimidin-6-il)-A/-metilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 475 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 6H)¡ 2,36 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,54 (d, 7,29Hz, 1H); 2,86 (t, J = 7,29Hz, 2H); 7,09 (s, 2H); 7,31 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,81Hz, 2H);
Ejemplo 265 3-(4-amino-5-r4-((r(3-clorofenil)aminolcarbonil)- amino)fen¡ntienf2,3-dlpir¡midin-6-¡l}-A-met¡lpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trifluoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 481 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,37 (t, J=7,46Hz, 2H)¡ 2,54 (d, iy=4,75Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 7,04 (m, 1 H); 7,27-7,35 (m, 4H); 7,65 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,74 (d, J=2,71Hz, 1H); 7,80 (q, J = 4,18Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 266 3-{4-am i no-5-r4-({r(3-bromofenil)amino1carbonil}- amino)fenil1tienf2,3-Qtlpirimidin-6-il}-V-metilpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 261A e isocianato de 3-bromofenilo en lugar , del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif I uoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,37 (t, J=7,46Hz, 2H); 2,55 (d, J=4,75Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46Hz, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97Hz, 1H); 7,30 - 7,37 (m, 3H); 7,65 (-dT^-=8 -8H-z— 2Mt;~-7T8O-(mT~rH-)";^ 7t88-(?7^^1?86?? "1?0?~873'4-(37"1?") 9,03 (s, 1 H); 9,06 (s, 1 H).
Ejemplo 267 /V-(4-r4-amino-6-(3-metoxipropil)tien[2,3-o'lpirimidin-5-infenil)-A'- G 2 -f luoro-5-(trif luorometiQfenill urea Ejemplo 267A 5-(4-aminofenil)-6-(3-metoxiprop¡l)tienf2,3-o'Tpirimidin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando 1-iodo-4-metoxibutano en lugar de rer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B.
Ejemplo 267B /\/-(4-r4-amino-6-(3-metoxipropil)tienr2,3-dlpirimidin-5-infenil)-/V'- [2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡Murea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 267A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 520 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,72-1,82 (m, 2H); 2,66-2,71 (t, 2H, J = 7,5Hz); 3,16 (s, 3H); 3,25-3,29 (t, 2H, J=4,2Hz); 7,32-7,35 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,38-7,45 (m, 1H); 7,49-7,55 (t, 1H, J = 8,7Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, .7 = 2,1 , 7,2Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, v7=2,7Hz); 9,39 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 518 (M-H)".
Eiem lo~2'6"8 ~~ /V-(4-r4-am¡no-6-(3-metoxi ropil)t¡enr2,3-c/lpirimidin-5-infenil>-V'- (3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 267A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 448 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,72-1,82 (m 2H); 2,29 (s, 3H); 2,66-2,71 (t, 2H, J=7,2Hz); 3,16 (s, 3H); 3,24-3,29 (t, 2H, J=6,3Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7, 2Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,8Hz); 7,24-7,31 (m 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 9Hz); 8,27 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1 H).
Ejemplo 269 A/-(4-(4-amino-6-f4-(dimetilamino)bencilltien[2,3--'lpirimidin-5- il)fenil)-AT-(3-metilfe ni Purea Ejemplo 269A 5-(4-arninofenil)-6-r4-(dimet¡lamino)bencilltienr2,3-dl irimidin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando W-[4-(2-iodoetil)fenil]-A/,A/-dimetilamina en lugar de fer-butil(3-iodopropoxi)d imetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. MS (ESI( + )) m/e 376 (M + H) + .
Ejemplo 269B A/-(4-(4-am¡no-6-[4-(dimetilamino)bencilltienr2,3--ipirim¡din-5- i >fetiiH^/VA-(^-me i+fenil)nTea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 509 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,85(s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J=7,8Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,35-7,38 (d, 2H, J = 9Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz); 8,25 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 270 /V-(4-(4-am i no-6-í4-(dimet¡ lamino) bencilltien [2,3-dlpirim idin-5- ¡l>fen ¡Q-?'-G 3-(trif I uorometi l)f en i II urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e ¡socianato de 3-trifluometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 563 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J=9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,32-7,37 (m, 1H); 7,37-7,39 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,50-7,56 (t, 1H, =7,5Hz); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,66-7,68 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,04 (s, 1 H); 8,25 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 271 A ¾^{ ^arrTi no- 6^f¾ ( el i rrTetlI aTrni o ÍTaerTc i ? 11 e f 273^of 1 pl 71 TfiT lTP^ ¡l)fenil)-A/'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 529 (M + H) + ;' H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66*(d, 2H, J = 9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,02-7,06 (td, 1H, J=2,1', 6,9Hz); 7,30-7,32 (m, 2H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,73-7,74 (m, 1 H); 8,25 (s, 1H); 8,98 (S, 1 H); 8,99 (s, 1 H).
Ejemplo 272 A/-(4-{4-amino-6-r4-(dimetilamino)bencintienr2,3-dlpirimidin-5- il}fenin-A/'-(3-etilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 523 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,5Hz);
2,51-2,62 (q, 2H, J = 7,2Hz); 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9Hz); 6,83-6,85 (m 1H); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7, 2Hz); 7,26-7,29 (m, 1H); 7,34-7,38 (m, 3H); 7,64-7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz); 8,25 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 273 W^(~4~{~4~a mi n o^6÷f~4^ il)fen il)-/v'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3-bromofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 573, 575 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H);
6.63- 6,66 (d, 2H, J=9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,15-7,18 (td, 1H, J = 1,5,' 7,8Hz); 7,23-7,28 (t, 1H, J = 7,8Hz); 7,32-7,39 (m, 3H);
7.64- 7,67 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, =1,8Hz); 8,25 (s, 1H); 8,96 (s, 1 H); 8,99 (s, 1 H).
Ejemplo 274 A/-(4-{4-amino-6-r4-(dimetilamino)bencilltienr2,3-dlpirimidin-5- il>fenil)-A/'-r2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 581 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,38- 7,44 (m, 3H); 7,48-7,55 (m, 1H); 7,66-7,68 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,25 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 2,A, 7,5Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7Hz); 9,41 (s, 1 H).
Ejemplo 275 ¡l)fenil)-A/'-(3-cianofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1 F. MS (ESI( + )) m/e 520 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H), 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,37-7,40 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 2,1, 6,6Hz)¡ 7,48-7,54 (t, 1H, = 7,8Hz); 7,65-7,73 (m, 3H); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 1,8Hz); 8,25 (s, 1H); 9,08 (s, 1 H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 276 V-(4-{4-amino-6-r4-(dimetilamino¾bencintienr2,3-dlpirimidin-5- il}fenil)-A'-(3,5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 269A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 523 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 6H); 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 3H, J = 9Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,09 (s, 2H); 7,34-7,37 (d, 2H, J = 9Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz); 8,25 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 277 A/-r4-(4-amino-6-{2-r4-(dimetilamino)feninetil)tien[2,3-c/lpirimidin- — 5^i1)feiiil1^A/'^(^metilfeñ-mTüea Ejemplo 277A 5-(4-aminofenil)-6-{2-f4-(dimetilam¡no)fen¡Hetil>t¡enr2,3-c1 pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando ?/-[4-(3-iodopropil)fenil]-A/,A/-dimetilamina en lugar de íer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. MS (ESI( + )) m/e 390 (M + H) + .
Ejemplo 277B /V-[4-(4-amino-6-{2-r4-(dimetilamino)fenilletil)tienf2,3-rf1pirimidin- 5-il)fenM1-A/'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 523 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J = 9Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,5Hz); 6,87- 6,90 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,09-7,12 (d, 2H, J = 6,3Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,55-7,58 (d, 2H, J = 8,4), 8,25 (s, 1H); 8,66 (s, 1 H); 8,86 (s, 1 H).
Ejemplo 278 5-il)fen¡n-A/'-r3-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277A e isocianato de 3-trifluorometilfeni lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 577 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J = 9Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,11- 7,14 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,32-7,34 (d, 1H, J = 6,9Hz); 7,50-7,60 (m, 4H); 8,03 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 279 /V-f4-(4-am ino-6-(2-f4-(d ¡metí lamí no)fenilletil>tienf2,3-d1 Dirimid i n- 5-il)fen ??-?/'-G2-? luoro-5-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 595 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J=9Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J=8,4Hz); 7,13-7,16 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,48-7,55 (m, 1H); 7,58-7,61 (d, 2H, J=8,7Hz); 8,26 (s, 1 H); 8,61-8,65 (dd, 1H, J = 2,4, 7,8Hz); 8,97-8,98 (d, 1H, J=2,7Hz); 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 280 5-¡l)fenil1-A'-(3,5-dimetilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 537 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 6H); 2,73-2,89 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 3H, J = 9Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J = 7,8Hz); 7,09- 7,12 (d, 4H, J=8,4Hz); 7,55-7,58 (d, 2H, J=8,7Hz); 8,26 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 281 A/-(4-{4-amino-6-f2-(dimetilarnino)etilltienr2,3-{ ipirirnidin-5- il>fenil)-A'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 281A N- (4-(4-a mino-6-[2-(d¡metilamino)et¡l1tienf2.3- d] pirimidin-5- M}fenil)-A'-(3-metilfe ni Purea Una solución a 0°C de 4-hidrox¡-1 -(4-n i trofe n i I )- 1 -butanona (5,68g, 29,4 mmol, prepared utilizando el Ejemplo 104A en lugar del Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D] en diclorometano (60 mL) se trató con trietilamina (4,9 mL, 35 mmol), CH3S02CI (2,7 mL, 35 mmol), se agitó a 0 °C durante 3 horas, se volcó sobre agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado s-e— -u-r-tf-i-e-ó— p-or— o-Gm-a-o^-r-a-f+a— en— §-el— de— s-í-l-i-e-e— &OA— 50-%^^+a o—d^ etilo/hexanos para dar 6,42g (76% de rendimiento) del producto deseado. Rf (50% acetato de etilo/hexanos) = 0,2.
Ejemplo 281 B 4-(dimetilam¡no)-1-(4-nitrofenil)-1-butanona Una mezcla del Ejemplo 281A (3g, 10,5 mmol), dimetilamina (21 mL, 2M en THF), y trietilamina (2,9 mL, 21 mmol) en DMF (25 mL) se calentó a ¡85-90 °C durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% metanol/d iclorometano para dar 1,27g (51% de rendimiento) del producto deseado. MS (ES!( + )) m/e 237 (M + H) + .
Ejemplo 281 C 2-amino-5-r2-(d¡metilamíno)et¡H-4-(4-nitrofenil)-3- tiofencarbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281B en lugar del Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B-C. MS ((ES I ( + )) m/e 317 (M + H) + .
Ejemplo 281 D y 281 E 6-r2-(dimetilam¡no)et¡n-5-(4-nitrofenil)tienf2.3-dl ir¡midin-4- amina-V- 5-(4-nitrofenil)-6-viniltienf2,3-dlpirim¡din-4-amina Una solución del Ejemplo 281C (100mg) en formamida (3mL) en un recipiente cerrado de 5 ml_ se calentó a 200 °C durante 15 minutos en un horno de microondas Smith para síntesis "a 300W. La reacción se repitió 10 veces. Las soluciones combinadas se diluyeron con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se ..concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con metanol/diclorometano al 7% para dar 0,73 g (59% de rendimiento) del Ejemplo 281D, y 0,28g (26% de rendimiento) del Ejemplo 281E. Ejemplo 281D: MS ((ESI( + )) m/e 344 (M + H) + ; Ejemplo 281E: MS ((ESI( + )) m/e 299 (M + H) + .
Ejemplo 281 F 5-(4-aminofenil)-6-f2-(dimetilamino)etintienr2,3-dlpirimidin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281D en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS ((ESI( + )) m/e 314 (M + H) + .
Ejemplo 281G A-(4-H-ami no-6-r2-(d¡metilamino)etMltienr2,3-dlpirimidirt-5- il fenil)-A/'-(3-meti»fenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 447 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,11 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 2,42-2,46 (t, 2H, J = 7,2Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,5Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61- 7,64 (d, 2H, J=6,6Hz); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 282 A-(4-(4-amino-6-r2-(dimetilamino)et¡lltiení2.3- /1pirim¡d¡n-5- il>fenil)-JV'-r3-(trifluoromet¡Hfenii1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e isocianato de 3-trif luorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + ; '? N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,10 (s, 6H); 2,41-2,46 (t, 2H, J = 7,2Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6Hz); 7,31-7,34 (m, 3H); 7,50-7,56 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,59-7,67 (m, 3H); 8,03 (br s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 283 M-(4-(4-amino-6-r2-(dimetilamino)et¡ntienf2,3-cflpirimidin-5- ¡l>fenil)- V'-(3-et¡lfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e isocianato de 3 -e ti I fe n i I o en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H) + ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,16-1,21 (t, 3H, =7,5Hz);
2,72-2,77 (t, 2H, J=6Hz); 6,83-6,85 (d, 1H, J = 7,5Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,26 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 284 /V-(4-{4-amino-6-r2-(d¡metilam¡no)et¡ntienf2,3-d1p¡rimidin-5- il)feníl)-A'-r2-fluoro-5-(trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 519 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,10 (s, 6H); 2,41-2,46 (t, 2H, J=7,2Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6Hz); 7,33-7,36 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,41-7,55 (m, 2H); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,26 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J=1,8, 6,9Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J=2,7Hz); 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 285 /V-(4-(4-amino-6-r2-(dimetilamino)et¡ntienr2,3-rfl pirimid in-5- il>fenil)-A/'-(3-cianofenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e isocianato de 3-cianofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 458 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,11 (s, 6H); 2,42-2,47 (t, 2H, J = 7,2Hz); 2,73-2,77 (t, 2H, J = 7,2Hz); 7,32-7,34 (d, 2H, J = 8,1Hz); 7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,68-7,72 (td, 1H, J=1,2, 9,3Hz); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 2,4Hz); 8,26 (s, 1H); 9,11 (s, 1H); 9,16 (s, 1 H).
Ejemplo 286 A/-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil1tienf2,3-c ipirimidin-5- il)fenil)-/V'-(2-f luoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281F e isocianato! de 2-fluoro-5-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 485 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,12 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,73-2,76 (t, 2H, J = 3,5Hz); 6,78-6,86 (m 1H); 7,09-7,15 (dd, 1H, = 8,47, 11,4Hz); 7,30-7,33 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,61-7,64 (d, 2H,
J = 8,7Hz); 7,98-9,01 (d, 1H, .7=2,1 , 8,1Hz); 8,26 (s, 1H); 8,56-8,57 (d, 1 H, J = 2,4Hz); 9,29 (s, 1 H).
Ejemplo 287 A/ 4-(4-amino-6-viniltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenil1-A/'-(3- metilfeniQurea Ejemplo 287A 5-(4-aminofenil)-6-viniltien[2,3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 281E en lugar del Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS ((ESI( + )) m/e 269 (M + H) + .
Ejemplo 287B A-r4-(4-amino-6-viniltien[2.3-dlpirimidin-5-il)fenin-/V'-(3- metilfeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 287A e isocianato de 3-meti Ifen ¡lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 402 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (s, 3H); 5,28-5,32 (d, 1H, J = 11,4Hz); 5,59-5,64 (d, 1H, = 17,1Hz); 6,50-6,60 (dd, 1H, J = 10,8, 1.7,1Hz); 6,80-6,82 (d, 1H, J = 7,5Hz); 7,14-7,20 (t, 1H, J = 7, 8Hz); 7,24-7,27 (d, 1H, J = 8,4Hz); 7,30-7,33 (m, 3H); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 288 A/-r4-(4-amino-6-viniltienf2.3-(/Tpirimidin-5-il)fenin-/V'-f2-f luoro-5- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 287A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 474 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,29-5,32 (d, 1H, J=11,1Hz); 5,59-5,65 (d, 1H, J = 17,1Hz); 6,50-6,59 (dd, 1H, J = 10,8, 17,1Hz); 7,34-7,37 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,38-7,45 (m, 1H); 7,49-7,55 (t, 1H, = 8,7Hz); 7,65-7,68 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,31 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 2,1, 7,2Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7Hz); 9,43 (s, 1 H).
E-i-e-m-p-lo-2-S-9 /S/-r4-(4-amino-6-viniltienf2,3-dlp¡rim¡din-5-il)fen¡n-A'-r3- (trif luorometiDfenill u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 287A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 456 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,29-5,33 (d, 1H, J = 11,1Hz); 5,59-5,65 (d, 1H, J = 17,4Hz); 6,50-6,60 (dd, 1H, J = 10,8, 17,4Hz); 7,32-7,35 (m, 3H); 7,51-7,56 (t, 1H, J = 7,5Hz); 7,59-6,25 (m, 1H); 7,65-7,68 (d, 2H, = 8,4Hz); 8,04 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 290 A/ 4-(4-amino-6-propiltienf2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-/V'-(3- clorof eniQurea Ejemplo 290A 5-(4-aminofenil)-6-prop¡ltienf2.3-d1 irimidin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando yoduro de n-butilo en lugar de fer-butil(3-iodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y B. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0,84 (t, J = 7,46Hz, 3H); 1,50-1,60 (m, 2H); 2,60 (t, J = 7,46Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 6,69 (d, J = 8,48Hz, 2H); 6,99 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,23 (s, 1H).
Ejemplo 290B A-r4-(4-amino-6-propiltienr2,3-o'1 ¡rim¡d¡n-5-infenin-A/'-(3- clorofeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e
¡socianato de 3-clorofen ilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 438 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,84 (t, J = 7,29Hz, 3H); 1,50-1,68 (m. 2H); 2,61 (t, J=7,46Hz, 2H); 7,04 (dt, J = 6,53, 2,33Hz, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,73 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 2H).
Ejemplo 291 A/-f4-(4-amino-6-propiltienr2.3-dlpirimidin-5-illfenill-A/'-(3- metilfeniQurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 418 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,85 (t, J = 7,29Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (t, J = 7,63Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,62 (d, = 8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1H)¡ 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1 H).
Ejemplo 292 A/-[4-(4-amino-6-propiltienr2.3-cnpirimid¡n-5-¡nfenin- V-(3- si j-l_f_e_o_il)jLi_r_e a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianato de 3-etilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 432 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,85 (t, J = 7,29Hz, 3H); 1,19 (t, J = 7,46Hz, 3H); 1,58 (q, J = 7,50 2H); 2,45-2,70 (m, 4H); 6,84 (d, J = 7,46Hz, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H); 7,62 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 293 /V-f4-(4-amino-6-prop¡ltiení2,3-cflpirimidin-5-il)feniM-A/'-r4- (trifluorometil)fenillurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianato de 4-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 472 (M + H) + ; H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,85 (t, J = 7,29, 3H); 1,50-1,68 (m, J = 6,78Hz, 2H); 2,61 (t, = 7,80Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,60-7,7,78 (m, 6H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 294 A/-r4-(4-am¡no-6-propiltienr2.3-oflpirimidin-5-il)feniH-A/'-f3- rtrj-l J-Q-r-QJTi-etjX)_ejiJJJjjjje-a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianato de 3-trif luorometilfeni lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 472 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,85 (t, J=7,29Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,62 (t, J = 7,46Hz, 2H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,50-7,80 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 8,27 (s, 1 H); 9,01 (s, 1H); 9,13 (s, 1 H).
Ejemplo 295 A-r4-(4-amino-6-prop¡ltienr2,3-dlp¡r¡midin-5-il¾fenil1-/V'-fenilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 404 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,85 (t, J = 7,29Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,62 (t, = 7,46Hz, 2H); 6,99 (t, J = 7,29Hz, 1H); 7,30 (m, 4H); 7,47 (d, J = 7,46Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 296 A/-í4-(4-amino-6-propiltienf2,3-cfl irimidin-5-il)fenill-A/'- ciclohexilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianatociciohexano en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 410 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,83 (t, ? = 7,29??, 3H); 1,00-1,90 (m, J = 8,48Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 297 A-r4-(4-amino-6-propiltienr2,3-dlpirim¡din-5-il)fenill-A'-(3- fenoxifeniDurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 290A e isocianato de 3-fenoxifenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 496 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,84 (t, J = 7,46Hz, 3H); 1,45- 1,55 (m, 2H); 2,60 (t, J = 7,46Hz, 2H); 6,63 (dd, J = 8,14, 1,70Hz, 1H); 7,00 - 7,50 (m, 10H); 7,59 (d, J=8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 298 A -f4-(4-amino-6-etiltienr2,3-< ipirimidin-5-il)fenill-/V'-fenilurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A en lugar del Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 390 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,63Hz, 3H); 2,66 (q, J = 7,46Hz, 2H); 6,99 (t, J = 7,46Hz, 1H); 7,30 (t, J = 8,48Hz, 4H); 7,48 (d, J = 7,46Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 299 A/-r4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-(/1p¡rim¡din-5-il)fenin-A'- c i cJ-O-h-exiJ-U-r-ea _ El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A e isocianatociclohexano en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 396 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,00-1,90 (m, 14H); 2,63 (q, J = 7,69Hz, 2H); 6,17 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,48Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).
Ejemplo 300 A/-f4-(4-amino-6-etiltienr2,3-d1 irimidin-5-il)fenil1-V'-f4- (dimeti lamino) fe nillu rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A y 4- dimetilaminoanilína en lugar del Ejemplo 58D y 3-metilbutilamina, respectivamente, en el Ejemplo 179. MS (ESI( + )) m/e 433 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J=7,46Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,35Hz, 2H); 2,84 (s, 6H); 6,71 (d, J = 8,82Hz, 2H); 7,27 (d, J = 2,37Hz, 2H); 7,30 (d, J=2,03Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,76 (s, 1 H).
Ejemplo 301 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-dlpirimidin-5-il)fenill-A/'-{4-r2- (dimetilamino)etillfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A y 4-[2-(dimetilamino)etil]anilina en lugar del Ejemplo 58D y 3-metilbutilamina, respectivamente, en el Ejemplo 179. MS (ES l( + )) mle_^_6_1_(_ iH-)^;^H_ll_M-R_(-3-0-0_M-Hz-,-D4^5O-d 6 ) d 1 , 16 ( W^-^^-H-z^ 3H); 2,47 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,70-2,90 (m, 4H); 7,17 (d, J = 8,81Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 302 A/-r4-(4-aminoisotiazolor5.4-clPirimidin-3-il)fen¡n-A/'-(2-fluoro-5- metilfenil)urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 395 (M + H) + ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 6,75- 6,90 (m, 1H); 7,05-7,20 (m, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 7,95-8,05 (m, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 303 3-(4-amino-5-r4-({f(3-metilfeninaminolcarbonil amino)- fenil1tienr2,3--/lpirimidin-6-il)-A-r2-(dietilamino)etill ropanamida Ejemplo 303A 3-f4-amino-5-(4-aminofenil)tienf2,3-Q'1pirimidin-6-in-A-r2- (dietilamino)etillpropanamida El producto deseado se preparó utilizando ?,?- dietiletilenediamina en lugar de clorhidrato de dimetilamina en los Ejemplos 247A-B. MS (ESI( + )) m/e 413 (M + H) + .
3-(4-amino-5-f4-({r(3-metilfenil)aminolcarbonil}amino)- fenil1tienr2,3-clpirimidin-6-il>-A/-r2-(d¡etilaniino)et¡npropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 546 (M + H)+;1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J = 7,29Hz, 6H); 2,29 (s, 3H); 2,43 (t, J = 7,46Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,46Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 6,81 (d, J = 6,78Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,63Hz, 1H); 7,25 - 7,35 (m, 4H); 7,60-7,68 (m, 2H); 8,19 (t, J = 5,76Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 304 3-{4-amino-5-[4-({r(3-clorofenil)aminolcarbonil}aminol- 5 fenilltiení2.3-c/lpirimidin-6-il)-A/-f2-(dietilamino)etil1propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e isocianato de 3-clorofenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo
10 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 566 (M + H)VH N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J=7,29Hz, 6H); 2,43 (t, J = 7,63Hz, 2H)¡ 2,89 (t, J = 7,29Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,37 (q, J = 5,99Hz, 2H); 6,95-7,08 (m, 1H); 7,25-7,38 (m, 4H); 7,66 (d,
__^^_,4J3Jd.z.,_2R)^,7^7^ 15 1H); 9,26 (s, 1 H); 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 305 3-(4-amino-5-{4-f({f3-(trifluoromet¡l)fen¡namino)- carbonil)amino1fenil>tienr2.3-dlpir¡mid¡n-6-in-A/-r2-(dietilamino)-20 etillpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS ( E S I ( + ) ) m/e 600 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J = 7,29Hz, 25 6H); 2,43 (t, J = 7,29Hz, 2H); 2,89 (t, J=7,29Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,30-3,45 (m, 2H); 7,33 (d, J=8,48Hz, 3H); 7,45-7,65 (m, 2H); 7,67 (d, = 8,48Hz, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,19 (t, J=5,76Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
Ejemplo 306 3-{4-amino-5-r4-(([(3,5-dimetilfenil)amino1carbonil>amino)- fenil1tienr2,3-d1pirimidin-6-il)-A-f2-(dietilamino)etillpropanamida
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI ( + )) m/e 560 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J = 7,29Hz, 6H); 2,24 (s, 6H); 2.43 (t. = 7.46Hz. 2H): 2,89 (t. J = 7,46Hz, 2H); 3_,JQ_Q^3_,.2_0 — (jnn_6iJ) 3,32-3,42 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,31 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,82Hz, 2H); 8,20 (t, J = 5,26Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 307 3-{4-amino-5-f4-(fr(2-fluoro-5-metilfenil)amino1carbonil)amino)- fenil1tienr2.3-dl ¡rimidin-6-il>-A/-r2-(dietilamino)etillpropanam¡da
El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179 para dar la sal trif luoroacetato. MS (ESI( + )) m/e 564 (M + H) + ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J = 7,29Hz, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,43 (t, J = 7,63Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,63Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 6,78-6,88 (m, 1H); 7,12 (dd, ^=1 ,53, 8,48Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,64 (d, =8,81Hz, 2H); 7,98 (dd, = 7,46, 2,03Hz, 1H); 8,19 (t, J = 5,59Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,60 (d, J = 2,37Hz, 1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 308 3-(4-am¡no-5-{4-r({r2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil1amino - carbonil)aminolfen¡l>tien[2,3-dlpirimidin-6-¡l)-/V-r2- (dietilamino)etillpropanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 303A e e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 618 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,29Hz, 6H); 2,43(t, J = 7,63Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7, 63Hz, 2H); 3,00- 3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 7,36 (d, J=8,48Hz, 2H); 7,36-7,60 (m, 2H); 7,67 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,27 (t, J = 5,60Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,63 (dd, J = 7,29, 2,20Hz, 1H); 9,14 (d, J=2,03Hz, 1H); 9,75 (s, 1H). Los ' Ejemplos 309-334 se sintetizaron en forma paralela automática de la siguiente manera: el Ejemplo 78A (10mg, 0,04 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml_) y se agregó a un recipiente de reacción que contenía PS-dietilamina (23mg). La solución se trató con una solución de p-nitrofeni Icloroformato (9mg) en diclorometano (1 mL), se mezcló durante 2 horas, se trató con una solución de la amina deseada (0,06 mmol), se mezcló durante 16 horas, se trató con las resinas removedoras PS-trisamina (12mg) y PS-isocianato (12mg), y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descriptas en el Ejemplo 179.
Ejemplo 309 /V-r4-(4-am¡no-6-etiltienr2.3-dlpirimidin-5-¡nfenill-M'-(4- etilfeniDurea Amina: 4-etilanilina. MS (ESI( + )) m/e 418 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, = 7,64Hz, 6H); 2,55 (q, J = 7,49Hz, 2H); 2,65 (q, J = 7,70Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,37 (d, = 8,42Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 310 A/-r4-(4-amino-6-etMt¡enr2,3-dlpirimidin-5-il)fenil1-/\/'-(4- isopropilfeniDurea Amina: 4-isopropilanilina. MS (ESI( + )) m/e 432 (M + H) + ; 1H
NMR (500. MHz, DMSO-d6) d 1,10-1,25 (m, 9H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 7,16 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,30 (d, J=8,42Hz, 2H); 7,38 (d, = 8,42Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,42Hz, 2H)¡ 8,28 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 311 A/-f4-(4-amino-6-etiltienr2.3-d1pirimidin-5-infenil1-/V-i3-fer- butilfeniQurea Amina: 3-fer-butilanilina. MS (ESI( + )) m/e 446 ( + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7.49Hz, 3H); 1,28 (s, 9H); 2,66 (q, J = 7,49Hz, 2H); 7,03 (d, J = 7,80Hz, 1H); 7,21 (t, J=7,96Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,73Hz, 3H); 7,48 (t, J = 1,87Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,42Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 312 Z\-r4-(4-amino-6-et¡ltienr2.3-dlpirimidin-5-il)fen¡n-A/'-(4-fer- butilfeniPurea Amina: 4-íer-butilanilina. MS (ESI( + )) m/e 446 (M + H)+; 1H NMR J = 7,49Hz, 2H); 7,25-7,32 (m, 4H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,56-7,65 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 313 /V-r4-(4-amino-6-etiltienf2,3-dlpirim¡din-5-il)fenil1-A/'-(3-fl uoro-2- metilfeniDurea Amina: 2-metil-3-fluoroanilina. MS (ESI( + )) m/e 422 (M+H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 6,88 (t, J = 8,89Hz, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,60-7,72(m, 3H); 8,19 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,27 (s, 1 H).
Ejemplo 314 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-d1 irimidin-5-infenill-/V'-(2-fluoro-4- metilfeniDurea Amina: 2-fluoro-4-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 422 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J=7,49Hz, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 6,96 (d, J=9,36Hz, 1H); 7,07 (d, J = 12,17Hz, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,98 (t, J = 8,58Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,50 (d, J = 2,18Hz, 1H); 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 315 \/-[4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fen¡n-/V'-(3-f luoro-5- metilf eniDurea Amina: 3-f luoro-5-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 422 (IVH-H)+; 1H NMR (500 MHz. DMSO-dfi) d 1.16 (t. J = 7.49Hz. 3H): 2.30 (s. 3H): 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 7,05 (dd, J = 8,27, 2,03Hz, 1H)¡ 7,17 (t, J = 8,73Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,44 (dd, J=12,48, 2,18Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,74Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 316 /V-f4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-d1pirim¡din-5-il)fenill-A/'-(4-f luoro-2- metilfeniPurea Amina: 4-fluoro-2-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 422 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J=7,49Hz, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,65 (q, J=7,49Hz, 2H); 6,99 (td, J = 8,73, 3,12Hz, 1H); 7,08 (dd, J = 9,51, 2,96Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,42Hz, 2H);
7,72 (dd, J = 8,73, 5,62Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,17 (s, 1 H).
Ejemplo 317 yV-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3- /1pirimidin-5-infenill-A/'-(4-fluoro-3- meti IfeniDurea Amina: 4-fluoro-3-met¡lan¡lina. MS (ESI( + )) m/e 422 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 7,06 (t, J=9,20Hz, 1H); 7,25-7,35 (m, J = 8,42Hz, 3H); 7,37 (dd, 7 = 6,86, 2,50Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,42Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 318 metilfeniDurea Amina: 3-cloro-4-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 438 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,65 (q, J=7,49Hz, 2H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,71 (d, J = 1,87Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 319 V-r4-(4-amino-6-etilt¡enr2.3-d'lpirimidin-5-¡nfenin-A/'-(4-cloro-3- metilfeniQurea Amina: 4-cloro-3-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 438 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 7,20-7,40 (m, 4H); 7,46 (d, J=2,50Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,94 (s, 1?).
Ejemplo 320 A-r4-(4-amino-6-etilt¡enr2,3-d1pirimidin-5-il)fen¡n-A/'-(3-bromo-4- metilfeniDurea Amina: 3-bromo-4-metilan¡lina. MS (ESI( + )) m/e 482, 484 (M + H) + ¡ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,64Hz, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,65 (q, = 7,59??, 2H); 7,26 (d, = 0,94Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,87 (s, 1 H); 8,96 (s, 1 H).
EXem La-3 -1- A-r4-(4-amino-6-et¡ltienr2,3-dlpir¡m¡din-5-il)fen¡n-/V'-(4-bromo-3- metilfeniDurea Amina: 4-bromo-3-metilanilina. MS (ESI( + )) m/e 482, 484 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,70Hz, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,63 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 322 A/-r4-(4-amino-6-et¡lt¡ení2,3-dIpirimidin-5-¡nfenin-A/'-(3-fluoro-4- metoxifeniPurea Amina: 3-fluoro-4-metoxianilina. MS (ES!( + )) m/e 438 (M+H) + ;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,05-7,15 (m, J=1,87Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,45-7,55 (m, 1H); 7,62 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 323 A-r4-(4-amino-6-etiltien[2,3-c1pirirniclin-5-il)fenill-jV'-[3-metoxi-5- (trifluorometil)fenillurea Amina: 3-metoxi-5-trifluorometilanilina. MS (ESI( + )) m/e 488 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,86 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,42Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,15 (s, 1 H).
Ejemplo 324 A/-f4-(4-amino-6-etiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenill-A'-i4- ( hidroximetiHfenillurea Amina: 4-hidroximetilanilina. MS (ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,26 (t, J = 6,86Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 4,43 (s, 2H); 7,23 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,73 (s, 1 H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 325 A-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenil1-A'-(2-metoxi-4- metilfeniDurea Amina: 2-metox¡-4-metilan¡ lina. MS (ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,66 (q, J = 7,49Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 6,76 (m, J = 7,80, 1 ,87Hz, 1 H); 6,91 (d, J = 8,11Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,74Hz, 2H)¡ 8,00 (d, = 2,18Hz, 1H)¡ 8,23 (s, 1H)¡ 8,29 (s, 1 H); 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 326 A-r4-(4-amino-6-etiltienf2.3-dlpirimidin-5-infenin-A/'-(2- etoxifeniDurea Amina: 2-etoxianilina. MS (ESI( + )) m/e 434 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz. D MSO-dfi) 5 1.1 Z__(J.._ =-7-4AH-Z— 3 HX:— 1-4-3-(-t^ -=-7-^0~2-lH-z^ 3H); 2,66 (q, J = 7,49Hz, 2H); 4,16 (q, J = 7,07Hz, 2H); 6,85-6,98 (m,
2H); 7,00-7,05 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,42Hz,
2H); 8,12-8,17 (m, 2H)¡ 8,28 (s, 1H); 9,61 (s, 1 H).
Ejemplo 327 /V-f4-(4-amino-6-etiltienf2,3-dl ¡rimid¡n-5-il)fen¡n-tf'-r4- (metilsulf anil)fenillurea Amina: 4-(metilsulfanil)anilina. MS (ESI( + )) m/e 436 (M + H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (t, =7,33Hz, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,60-2,70 (m, J = 7,49Hz, 2H); 7,24 (d, J=8,73Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,44 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,62 (d, J=8,73Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 328 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-dlpirimidin-5-il)fenill-A/'-r3- (metilsulfanil)feninurea Amina: 3-(metilsulfanil)anilina. MS (ESI( + )) m/e 436 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,74Hz, 1H); 7,22 (m, ?7 = 7,80??, 2H); 7,31 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,40-7,55 (m, 1H); 7,63 (d, = 8,73Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 329 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-d1pirimidin-5-il)fenin-/\/'-2,3-dihidro- 'L. l'-^bejizo-dj-O-X-i-n^Le^i-l^jr-e^i — — — Amina: 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-amina . MS (ESI(+)) m/e
448 (M + H) + ; 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 1,16 (t, J = 7,64Hz, 3H);
2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,65-6,85 (m, 2H); 7,11
(d, J=2,50Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,61 (d, J=8,73Hz, 2H);
8,29 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 330 /y.r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-f/lpirimidin-5-infenil1-/y/,-M-r(4- metoxifeninaminolfenilVurea Amina: A/-(4-aminofenil)-A/-(4-metoxifenil)amina ; MS (ESI( + )) m/e 511 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,59Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 6,84 (d, J=8,74Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,73Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,74Hz, 2H); 7,25-7,33 (m, 4H); 7,61 (d, J = 8,42Hz, 2H); 8,27 (s, 1 H); 8,46 (s, 1 H); 8,78 (s, 1 H).
Ejemplo 331 A-r4-(4-amino-6-etiltienf2,3-c/lpirimidin-5-il)fenil1-/ '-(5-cloro-2,4- dimetoxifeniPurea Amina: 5-cloro-2,4-d¡metoxianil¡na. MS (ESI( + )) m/e 484 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 ,16 (t, J = 7,49Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,88 (s, 1H); 7,31 (d, J = 8,74Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,42Hz, 2H); 8,16 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 9,45 (s, 1 H).
EiempJ-O-332 A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-dl irimidin-5-il)fenin-A/'-6- quinolinilurea Amina: 6-quinolinamina . MS (ESI( + )) m/e 441 (M + H) + ; 1H NMR (500 MHz, D SO-d6) d 1 ,16(t, J=7,49, 3H); 2,67 (q, J=7,49Hz, 2H); 7,34 (d, J=8,42Hz, 2H); 7,52 (dd, J = 8,42, 4,37Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,78 (dd, J = 9,05, 2,50Hz, 1 H); 7,98 (d, J=9,05Hz, 1 H); 8,23 (d, J = 2,18Hz, 1H); 8,28 (s, 1 H); 8,34 (d, J = 8,73Hz, 1H); 8,79 (dd, J=4,06, 1 ,25Hz, 1H); 9,10 (s, 1 H); 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 333 /V-r4-(4-atnino-6-et¡ltienr2.3-c/lp¡rimiclin-5-iMfeniM- V'-r4-(4- ' morpholiniDfenillurea Amina: 4-(4-morpholinil)anilina. MS (ESI( + )) m/e 475 (M + H)+; 1H MR (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,02Hz, 3H); 2,66 (q, J = 7,59Hz, 2H); 3,07 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 7,30 (d, J = 8,73Hz, 2H); 7,36 (d, J = 9,05Hz, 2H); 7,63 (d, J=8,73Hz, 2H); 8,10-8,14 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 334 A-r4-(4-am¡no-6-etiltienr2,3-o'1 ir¡m¡din-5-infenin-A/'-(3- ¡droxi-4- metilfeniDurea Amina: 5-amino-2-metilfenol. MS (ESI( + )) m/e 420 (M + H) + ; 1H
NMR (500 MUz D- S-O— d-fi d — 1-^-1-6— (-t- — J— -7— 4-9+4-z- — 3?-)-: — 2 6- — fo- ¾tii 2,65 (q, J = 7,49Hz, 2H); 6,73 (dd, J=7,96, 2,03Hz, 1H); 6,88-6,95 (m, 1H); 7,08 (d, J = 1,87Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,42Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,73Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 335 i-[4-(4-amino-6-met¡ltienr2,3-Q'lpir¡midin-5-il)fenil1-3-fenilacetona
Se agitó una mezcla del Ejemplo 66A (100mg, 0,31 mmol), 2-propinilbenceno (0,042 mL, 0,34 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (11mg, 0,016 mmol), Cul (3mg, 0,016 mmol), dietilamina (0,48 mL, 4,68 mmol), y trifenilfosfina (16mg, 0,062 mmol) en DMF (0,5 mL) en un recipiente cerrado de 5 mL mientras se calentaba a 120 °C durante 25 minutos en un horno de microondas Smith para síntesis a 300W. La mezcla se enfrió utilizando aire presurizado a 40 psi, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó ( gS04), se filtró, y se 5 concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo para dar 38mg del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 374 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 2H); 7,16-7,36 (m, 9H); 8,27 (s, 1H).
10 Ejemplo 336 6-metil-5-f4-(3-fenoxi-1-propinil)fenilltienf2,3-d1pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando (2- propiniloxi)benceno en lugar de 2-propinilbenceno en el Ejemplo 335. ___J ISJ_EJLil )J^^ 15 3H); 5,09 (s, 2H); 6,99 (t, J = 7,29Hz, 1H); 7,07 (d, J = 7,80Hz, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,14Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 337 20 A/-f4-(2,4-diaminotienr2.3-(yipir¡rnid¡n-5-infenill-A/'-(3-metilfen¡l)- u rea Ejemplo 337A 5-(4-nitrofen¡l)tienr2,3-Q'l ¡r¡midin-2.4-diamina Una suspensión del Ejemplo 58B (1g, 4,08 mmol) y clorhidrato 25 de cloroformamidina (1,17g, 10,2 mmol) en diglima (40 mL) se calentó a 130 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se volvió a concentrar bajo una corriente de nitrógeno, y se purificó por cromatografía en gel de sílice con metanol/d iclorometano al 5-7% para dar 0,26g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 288 (M + H)\
Ejemplo 337B 5-(4-aminofenil)tienf2,3-d1p¡rimidin-2,4-diamina Una suspensión del Ejemplo 337A (0,26g) en metanol (5 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) en la presencia de 10% Pd/C (100mg) durante 24 horas, y se filtró a través de tierra diatomea (Celite®.)- La — aJ-m-oli a-d^-U a — se — lavó — con — rrreTa~no1 ^"lo filtrados combinados se concentraron y se purificó por cromatografía en gel de sílice con metanol/diclorometano al 7% para dar 0,127g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 258 (M + H)+.
Ejemplo 337C A/-r4-(2,4-diaminot¡ení2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡nfen¡n-A'-(3-metilfen¡l) urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 337B e ¡socianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 391 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 6,14 (s, 2H);
6,80 (m, 2H); 7,16 (t, = 7,8Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,31 (br s, 1H); 7,34 (d, = 8,5Hz, 2H); 7,57 (d, J = 8,8Hz, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 338 A/-{4-r(4-aminoisot¡azolor5,4-Qflp¡rimidin-3-¡l)met¡nfenil}-A/'-(3- metilfeniDurea Ejemplo 338A 5-amino-3-(4-nitrobencil)-4-isotiazolecarbonitrilo El producto deseado se preparó utilizando cloruro de (4-nitrofenil)acetilo en lugar de cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 96A-E. MS (ESI(-)) m/e 259 (M-H)\
EJjLmplo- 38B A'-r4-ciano-3-(4-nitrobencil)-5-isotiazolillimidoform amida Una suspensión del Ejemplo 338A (1g, 3,8 mmol) y sulfato de amonio (50mg, 0,38 mmol) en trietilortoformato (25 mL) se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 0 °C, se trató con amoníaco (40 mL, 2 en propanol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 35% acetato de etilo/hexanos para dar 0,38g del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 286 (M-H)\ Ejemplo 338C 3-(4-nitrobencil)isotiazoloi5,4- /1pirimidin-4-amina Una solución del Ejemplo 338B (0,37g, 1,29 mmol) en metanol (3 ml_) se trató con LiOCH3 (1,4 mL, 1 M en metanol), y se calentó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado un precipitado pardo que se recogió por filtración. La torta de filtrado se lavó con metanol frío y se secó para dar 0,175g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 288 (M + H)\
Ejemplo 338D 3-(4-am¡nobencil)isot¡azolor5,4-d1 irimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 338C en lugar del Ejemplo 96F en el Ejemplo 97. MS (ESI( + )) m/e 258
Ejemplo 338E A/-(4-r(4-am¡noisotiazolor5.4-clpirim¡din-3-il)metillfenil -A/'-(3- metilfeniOurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 338D e isocianato de 3-metilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 391 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,27 (s, 3H); 4,50 (s, 2H); 6,77 (d, J = 7,46Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,05-7,45 (m, 6H); 8,37 (s, 1H); 8,66 (s, 1 H); 8,72 (s, 1 H).
Ejemplo 339 A/-{4-í(4-aminoisotiazolof 5,4-d1pirimidin-3-il)metil1feni))-A/'-f2- fluoro-5-(trifluorometil)feninurea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 338D e isocianato de 2-fluoro-5-tr¡fluometilfen¡lo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 463 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,51 (s, 2H); 7,10-7,60 (m, 6H); 8,00 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 340 A/-(4-r(4-aminoisotiazolor5,4-o'lpirimidin-3-il)metillfenil}-A'-r3- (trif luorometiDfenill urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 338D e isocianato de 3-trlf u.o omeJjlf-e-n-i-l^ — en — lug-ar — creí — EjeTñplo 1? e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 445 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,52 (s, 2H); 7,16 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,37 (s, 1H); 8,61 (dd, J = 7,46, 2,71Hz, 1H); 8,87 (d, J = 2,71Hz, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 341 (2£)-A/-r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-d1pirimidin-5-¡nfenin-3-(3- metilfeniOacrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A y ácido (2£)-3-(3-metilfenil)acrílico en lugar de anilina y Ejemplo 66B, respectivamente, en el Ejemplo 66C. MS (ESI( + )) m/e 415 (M + H)+;
1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,46Hz, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,65 (q, J = 7,69Hz, 2H); 6,86 (d, J = 15,60Hz, 1 H); .7,35-7.80 (m, 6H); 7,59 (d, = 15,60Hz, 1H); 7,88 (d, =8,48Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 10,28 (s, 1H).
Ejemplo 342 (2E)-A-r4-(4-amino-6-etiltienr2.3-dlpirimidin.5-infenill-3-r3- (trifluorometinfenillacrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 78A y (cloruro de 2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]acriloilo en lugar del Ejemplo 1E y cloruro de benzoilo, respectivamente, en el Ejemplo 4. MS (ESI( + )) m/e 469 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,46Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,46Hz, 2H); 7,00 (d, J = 15,93Hz, 1H); 7,39
Ejemplo 343 A-f4-(4-amino-6-etilt¡enr2,3-dlpirimid¡n-5-il)fenillurea Una mezcla del Ejemplo 78A (0,27g, 1 mmol) y NaOCN (0,13g, 2 mmol) en agua (1,5 mL) y ácido acético (1,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, y se concentró para dar 0,3g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 314 (M + H) + ; ? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1,15 (t, J = 7,46Hz, 3H); 2,63 (q, J = 7,57Hz, 2H); 5,94 (m, 2H); 7,24 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,56 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 344 3-(f4-(4-amino-6-etiltienf2.3-f/lpirimidin-5-il)fenillamino>-4-r(3- metilfenil)aminol-3-ciclobuten-1,2-diona Ejemplo 344A 3-{f4-(4-amino-6-etiltienf2,3-dl irimidin-5-il)feninamino>-4-etoxi- 3-ciclobuten-1,2-diona Una mezcla del Ejemplo 78A (0,135g, 0,5 mmol) y 3,4-d¡etoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0,22 mL, 1,5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 70-80 °C durante 48 horas, luego se filtró mientras aún estaba caliente. El producto filtrado se concentró y el residuo resultante se lavó con hexanos y dietiléter, y se secó para dar 0 , 11 g del producto deseado. MS ( E SJ HÜJ r/-e-3-9-5^-M-+ H-'>-
Ejemplo 344B 3-{r4-(4-amino-6-etiltienr2,3-( lp¡rimidin-5-il)feninamino>-4-f(3- metilfenil)amino1-3-ciclobuten-1,2-diona Una mezcla del Ejemplo 344A (0,027g, 0,068 mol) y 3-metilanilina (0,073 mL, 0,68 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a reflujo durante 48 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 5% metanol/diclorometano para dar 8 mg del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 346 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,46Hz, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,66 (q, J = 7,12Hz, 2H); 6,80-7,00 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 4H); 7,67 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,28 (s, 1 H); 10,11 (s, 1H); 10,30 (s, 1H)
Ejemplo 345 3-{f4-(4-amino-6-eti»tienr2.3- ipirimidin-5-il)feninamino>-4-f(3- clorofenil)aminol-3-ciclobuten-1 , 2-diona El producto deseado se preparó utilizando 3-cloroanilina en lugar de 3-met¡lanilina en el Ejemplo 344B. MS (ESI( + )) m/e 476 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (t, J = 7,46Hz, 3H); 2,65 (q, J = 7,57Hz, 2H); 7,14 (d, ? = 7,46??, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,50-7,80 (m, 3H); 8,28 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 346 (r4-(4-am¡no-6-etiltien[2,3-</lpirim¡din-5-il)f eninaminoXoxo) a &et ato-de-e tito Una solución del Ejemplo 78A (0,065g, 0,25 mmol), cloro(oxo)acetato de etilo (0,028 mL, 0,25 mmol), y piridina (0,02 mL, 0,25 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se particionó entre agua y diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con 5% metanol/diclorometano para dar 60 mg del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 371(M + H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,15 (t, J = 7,46Hz, 3H); 1,34 (t, J=7,12Hz, 3H); 2,64 (q, J = 7,46Hz, 2H); 4,34 (q, J=7,12Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,48Hz, 2H); 7,93 (d, J = 8,82Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 347 3-{4-r(5,7-dimetil-1.3-benzoxazol-2-il)aminolfenil>isotiazolor5.4- dlpirimidin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 y 2-am¡no-4,6-dimetilfenol en lugar del Ejemplo 1E y 2-aminofenol, respectivamente en el Ejemplo 3. MS (ESI( + )) m/e 389(M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,35 (s, 3H)¡ 2,41 (s, 3H); 6,81 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,67 (d, J=8,48Hz, 2H); 7,96 (d, J=8,48Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 10,96 (s, 1 H).
Ejemplo 348 Acido 3-r( r4-(4-am¡notiení2,3-d1pir¡midin-5-il)fenillamino}- carboniDaminol benzoico ; E4^mp4o-348A 3-[({r4-(4-am¡notienr2,3-dlpirim¡din-5-il)fen¡nam¡no>carboñil)- ami nol benzoato de metilo El producto deseado se preparó utilizando 3-¡socianatobenzoato de metilo y Ejemplo 58D en lugar de isocianato de fenilo y Ejemplo 1E, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H)\
Ejemplo 348B Acido 3-r( 4-(4-am¡notienr213-of1pirimidin-5-infeninamino>- carbonil)am¡no1benzoico Una suspensión del Ejemplo 348A (0,5g, 1,19 mmol) en metanol (50 ml_) y THF (20 ml_) se trató con NaOH 2N (3,6 ml_, 7,2 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó a pH 3 con HCI 4N, y se diluyó con salmuera lo que dio como resultado la formación de un precipitado. El sólido se recolectó por filtración y se secó para dar 0,417g del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 406 (M+H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,41 (m, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,56 (d, J = 6,0Hz, 1H); 7,66-7,71 (m, 3H); 8,14 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 349 A/-(4-<4-amino-6-f2-(dimetilamino)etil1tien[2.3-dlpirimidin-5- i Ufen ¡l)-A/'-(3,5-d¡metilfen¡l) urea ELprodjj ciQ__dj3_S-e-a-d — se— r-e-p-a -r-é— u+ili a ndo~ e- Ej e m p I o 28TF e isocianato de 3,5-dimetilfenilo en lugar del Ejemplo 1E y fenilisocianato, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d 2,10 (s, 6H); 2,24 (s, 6H); 2,43 (t, J = 7,12Hz, 2H); 2,74 (t, J = 7,12Hz, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,30 (d, J=8,81Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1 H); 8,59 (s, 1 H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 350 A/- -r4-am¡no-6-(2-hidroxietil)tienf2,3-o'l irimid¡n-5-¡nfen¡l -2-(3- metilfeniDacetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 104B y ác¡do3-metilfen¡l acético en lugar de anilina y Ejemplo 66B, respectivamente, en el Ejemplo 66C. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 7%metanol/diclorometano para dar del producto deseado, p.f. 142-144 °C; S (ESI( + )) m/e 419 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,31 (s, 3H); 2,74 (t, J=6,61Hz, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 4,87 (t, J=5,26Hz, 1H); 7,07 (d, J = 6,78Hz, 1H); 7,12-7,27 (m, 3H); 7,33 (d, J=8,14Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,48Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 10,38 (s, 1 H).
Ejemplo 351 /V-r4-(4-am¡ nottenr2,3-dlpirimidin-5-il)-3-hidrox¡fenill-/V'-í2-f luoro- 5-(trifluorometil)fenillurea Ejemplo 351A 5-r4-amino-2-( be jcilo x4 )ie4i 4444 e^ f-2— 3^cf lmr i m i d i n^4^arñ"¡ fa El producto deseado se preparó utilizando cloruro de 2-benciloxi-4-nitro-benzoilo en lugar de 3-metoxi-cloruro de 4-nitrobenzoilo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI( + )) m/e 348,9 (M + H) + .
.Ejemplo 351B A/-r4-(4-am¡notienr2,3-d1 ir¡m¡din-5-il)-3-(benciloxi)fen¡n-A'-f2- fluoro-5-(trifluorometil)fenil1urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 351A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo en lugar del Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respecti amente en el Ejemplo 1F. MS (ESI( + j) m/e 554 (M + H)
Ejemplo 351C A-f4-(4-aminotienr2,3-c/lpirimidin-5-il)-3-hidroxifenil1-/V,-r2-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil]urea Una solución del Ejemplo 351B (99 mg, 0,18 mmol) en 30%HBr/ácido acético (1 mL) y ácido acético (2 ml_) se agitó a 70 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se volcó sobre agua, se basificó con NaOH 2N, se ajustó a pH 7-8 con HCI 1N, y se extrajo con metanol/diclorometano. El extracto se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 5% metanol/diclorometano para dar 16 mg (19% de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI( + )) m/e 464,0 (M + H) + ; ?? NMR (300 MHz,
(s, 1H); 7,38-7,43 (m, 2H; 7,48-7,55 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,64 (dd, J=7,5, 2,4Hz, 1H); 8,91 (d, J=2,7Hz, 1H); 9,29 (s, 1H); 9,87 (s, 1H) Resultará evidente para una persona experta en el arte que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Es por lo tanto deseable que los ejemplos sean considerados a todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas más que a los ejemplos precedentes, de manera que todos los cambios que queden alcanzados dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones se entienden entonces como comprendidos por las mismas.
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula (I) 0), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde X se selecciona del grupo formado por -N- y -CR3-; Z1 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR4-; Z2 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR5-; Z3 se selecciona del grupo formado por -N- y -CR6-; Z4 se selecciona d^J a u-P-O-to-r-m^-G- e-r — N^-y^-C ^; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y NH2; R2 se selecciona del grupo formado por alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, -NRaRb, y -LR8; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquiló, halo, haloalquilo, heteroarilalq ui lo, (heterociclil)alquilo, hidroxialquilo, (NRaR )alquilo, y (NRaRb)C(0)alquilo; R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaR , halo, y hidroxi'; R8 se selecciona del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y (heterociclil)alquilo; L se selecciona del grupo formado por -O-, -(CH2)„C(0)(CH2)p-, -C=C-(CH2)nO-, -C(0)NR9-, -NR9C(0)-, -NR9-,
-(CH2)nNR9C(O)NR 0(CH2)p-, -NR9C(S)NR10-, -NR9C( = NCN)NR10-, -NR9C( = NCN)0-, -OC( = NCN)NR9-, -NR9S02-, y -S02NR9-, donde cada grupo se representa con su lado derecho unido a R8, y donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, y alquilo; m, n, y p son en forma independiente 0-2; con la salvedad de que al menos uno de Z Z2, Z3, y Z4 es distinto de -N-. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Z1 es -CR4-; . Z3 es -CR6-; y Z4 es -CR7-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: Z2 es -CR5-; R es hidrógeno; R2 es -LR6; y m es 0.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde X es -N-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde X es -CR3-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde L se selecciona del grupo formado por -(CH2)nC(0)(CH2)p-, -C=C-(CH2)nO-, -C(0)NR9-, -NR9C(0)-, -NR9-, -NR9C(S)NR10-, -NR9C( = NCN)NR10-, -NR9C( = NCN)0, y NR9S02-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde, L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde, n y p son 0.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde, R8 es arilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde, R3 se selecciona del grupo formado por alquenilo, a I c o x i a I q ujJO-, ariLalqjj J-Lo-, — na-l-o-¡ — n« r-o-a ri I alquilo" rTeterocícTTIalquilo, hidroxialquilo, y (NRaRb)alquilo,
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R3 es (NRaRb)C(0)alquilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R3 es hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R3 es alquilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el alquilo se selecciona del grupo formado por etilo, isopropilo, y propilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el alquilo es metilo.
16. Un compuesto el cual es A/-[4-(4-aminotien[2,3-d]p¡rimidin-5-il)fenil]-/V,-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea.
17. Un compuesto el cual es /V-[4-(4-aminotien[2,3-(í]pirimidin-5-il)fenil]-A/'-(3-metilfen¡l)urea.
18. Un compuesto el cual es /\/-[4-(4-aminotien[2,3- /]pirimidin-5-il)fenil]-A/'-(3-clorofenil)urea.
19. Un compuesto el cual es W-[4-(4-aminotien[2,3-af]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-W'-[3-(trifluorometil)fenil]urea.
20. Un compuesto el cual es /vM4-(4-am¡notien[2,3-d]pir¡m¡din-5-¡l)-3-fluorofen¡l]-/V'-[3-(triflu orometi I ) f ejilü u_r_e_a .
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en combinación con un vehículo aceptable para uso terapéutico.
22. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde es para preparar un medicamento para inhibir una proteina quinasa en un paciente.
23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde es para preparar un medicamento para inhibir KDR en un mamífero.
24. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde es para preparar un medicamento para inhibir Tie-2 en un mamífero.
25. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde es para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente.
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