ES2453190T3 - Inhibidores de tiopirimidina e isotiazolopirimidina quinasa - Google Patents

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Yujia Dai
Steven K. Davidsen
Robin R. Frey
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Zhiqin Ji
Michael Curtin
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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X es N; Z1 es CR4, Z2 es CR5; Z3 es CR6, Z4 es CR7; R1 es hidrógeno; R2 es LR8; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; con su extremo derecho unido a R8, donde R9 y R10 son ambos hidrógeno; m >= o, y n, y p son independientemente 0-2; R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaRb, halo, e hidroxilo, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroaril), heteroarilalquilo, heterociclilo, y (heterociclil)alquilo, donde el término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a metilo, etilo, propilo o isopropilo; el término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno; el término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; el término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo; el término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con al menos un átomo de halógeno; el término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento; se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi; el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo, arilaIcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.

Description

Inhibidores de tiopirimidina e isotiazolopirimidina quinasa
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteína tirosina quinasas, a métodos para preparar los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento usando los compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteína tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos de las proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, a menudo enzimas en sí 15 mismas, actúan como interruptor molecular que regula la proliferación, activación, o diferenciación celular. Se ha observado actividad aberrante o excesiva de PTK en numerosas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo a aloinjerto, y enfermedad de injerto frente a huésped. Además, las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y por lo tanto
20 están implicadas en el respaldo del desarrollo de cánceres y otras enfermedades que implican una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debido a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro, y hemangiomas infantiles).
Es por lo tanto deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la
25 transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación, o metabolismo celular anormal o inapropiado. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que sea esencial para procesos angiogénicos o para la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce la edema, ascitis, derrames, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de matriz así como
30 trastornos asociados.
El documento de Patente EP-A-0 438 261 describe derivados heterocíclicos condensados tales como tienopirimidina que contienen un resto de ácido glutámico para su uso como agentes antitumorales. Los documentos de Patente WO 98/41525 y WO 00/17202 describen 4-aminopirrolopirimidina con un anillo
35 aromático sustituido en posición 5 como inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades mediadas por quinasas tales como cáncer.
Sumario de la Invención
40 En su realización fundamental, la presente invención divulga un compuesto de fórmula (I)
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1. 45
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. 50 Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos 55 alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-metil-1-propenilo, y 1-butenilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto 5 molecular principal a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,
15 metilo, etilo, propilo, e isopropilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.
25 El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo. Sistemas de anillos condensados bicíclicos a modo de ejemplo son un grupo fenilo condensado con un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo fenilo. Sistemas de anillos condensados tricíclicos a modo de ejemplo son un sistema de anillos condensado bicíclico condensado con un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo fenilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo,
35 arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo de heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo.
El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.
45 El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
55 El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.
El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos no aromático
65 cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
5 alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, -NRcRd, y oxo.
El término "cicloalquenilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo cicloalquenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.1]heptilo, y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
15 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, -NRcRd, y oxo.
El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, CI, Br, o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
25 El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un átomo de halógeno.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona entre el grupo que consiste en N, O, y S, y los demás átomos son carbono. Los anillos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilo están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo. El término "heteroarilo” también incluye sistemas donde un anillo de heteroarilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo, u otro 35 grupo heteroarilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzodioxolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heteroarilo, la parte heteroarilo
45 del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo.
El término "heteroarilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.
El término "heteroarilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo.
55 El término "heteroariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos cíclicos, no aromáticos, de cinco, seis, o siete miembros que contienen al menos un átomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los anillos de cinco miembros tienen cero o un doble enlace y los anillos de seis y siete miembros tienen cero, uno, o dos dobles enlaces. Los grupos heterociclilo de la invención están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas donde un anillo heterociclilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, 65 un grupo cicloalquilo, u otro grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
5 heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, un segundo grupo heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo.
El término "(heterociclil)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
15 El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
El término "NRaRb", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el
25 grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)C(O), y (NRcRd)C(O)alquilo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, y el arilcarbonilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalquilo y el heteroarilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo.
El término "(NRaRb)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRaRb.
35 El término "(NRaRb)C(O)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRaRb unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "(NRaRb)C(O)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRaRb)C(O).
El término "NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y arilalquilo; donde el arilo
45 y la parte arilo del arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo.
El término "(NRcRd)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRcRd.
El término "(NRcRd)C(O)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRcRd unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
55 El término "(NRcRd)C(O)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRcRd)C(O).
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. La expresión "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que 65 son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin la toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas; que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso destinado. Las sales se
pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o separadamente por reacción de un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato,
5 bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, y undecanoato. Además, los átomos de nitrógeno adecuados de los compuestos de la presente invención se puede cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico.
15 Se pueden preparar sales de adición básicas durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos por reacción de un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
25 De acuerdo con los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes anticancerígenos. Cuando se usan los compuestos, el nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular depende de factores tales como el trastorno se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, y dieta del paciente; el período de administración; la vía de administración; la tasa de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el compuesto usado. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, parenteral, osmótica (pulverizaciones nasales), rectal, vaginal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos, o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa,
35 intramuscular, e intraesternal.
Se pueden formular suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos para administración por vía parenteral con agentes de dispersión, humectación, o suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables empleados se encuentran agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites no volátiles tales como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto inhibitorio de los compuestos administrados por vía parenteral se puede prolongar ralentizando su absorción. Una manera de ralentizar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas
45 inyectables de liberación prolongada que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o de otro modo insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que depende, a su vez, de su estado físico. Otra vía de ralentizar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas inyectables de liberación prolongada que comprenden el compuesto en forma de una solución o suspensión oleaginosa. Otra forma más de ralentizar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas inyectables de liberación prolongada que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas en liposomas, microemulsiones, o polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y de la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco.
55 Los parches transdérmicos también pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción se puede ralentizar usando membranas de control de la velocidad o atrapando los compuestos en una matriz o gel polimérico. Por otra parte, se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, poliamida en polvo, lubricantes de compresión, y adyuvantes de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Las cápsulas, comprimidos y píldoras también pueden comprender agentes de tamponamiento, y los comprimidos y las píldoras se pueden preparar con revestimientos entéricos u otros revestimientos de control de 65 liberación. Los polvos y las pulverizaciones también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, poliamida en polvo, o mezclas de los mismos. Las pulverizaciones pueden
contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones también 5 pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, emulgentes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las formas de dosificación tópica incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones, y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a la temperatura
15 ordinaria pero fluido en el recto o la vagina. También se contempla que estén dentro del ámbito de la presente invención las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas oculares, pomadas oculares, polvos, y soluciones.
La dosis diaria total de los compuestos que se administra a un huésped en dosis individuales o divididas puede ser de cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferentemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas que constituyan la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es (CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; R9 y R10 son hidrógeno; y m es 0.
25 Determinación de la actividad biológica
La potencia in vitro de los compuestos para la inhibición de estas proteína quinasas se puede determinar mediante los procedimientos que se detallan a continuación.
La potencia de los compuestos se puede determinar mediante la cantidad de inhibición de fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, un péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539)) de un compuesto de ensayo con respecto a un control.
35 Producción de tirosina quinasa KDR usando un sistema de baculovirus:
La secuencia codificante del dominio intracelular de KDR humana (aa789-1354) se generó a través de PCR usando ADNc aislado de células HUVEC. También se introdujo una secuencia poli-His6 en el extremo N-terminal de esta proteína. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en los sitios Xba 1 y Not 1. Se generó el baculovirus (BV) recombinante a través de co-transfección usando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis de Western. Para la producción de proteína, se hicieron crecer células SF-9 en un medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron a 0,5 unidades formadoras de placas por célula (MOI). Las células se cosecharon 48 horas después de la infección.
45 Purificación de KDR
Las células SF-9 que expresan (His)6KDR(aa789-1354) se lisaron añadiendo 50 ml de tampón de lisis Triton X-100 (Tris 20 mM, pH 8,0, NaCI 137 mM, glicerol al 10 %, Triton X-100 al 1 %, PMSF 1 mM, 10 !g/ml de aprotinina, 1 !g/ml de leupeptina) al sedimento celular de 1 l de cultivo celular. El lisado se centrifugó a 19.000 rpm en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a 4 °C. El lisado celular se aplicó a una columna de sefarosa de quelación con 5 ml de NiCI2, equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 0,3 M. Se eluyó la KDR usando el mismo tampón que contenía imidazol 0,25 M. Las fracciones de la columna se analizaron usando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (véase posteriormente) que mide la actividad de quinasa. La KDR purificada se intercambió con tampón HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCI 25 mM, DTT 5 mM y se almacenó a -80 °C.
55 Los compuestos de la presente invención inhibieron la KDR con unos valores de CI50 entre aproximadamente 0,003 !M y > 50 !M. Los compuestos preferentes inhibieron la KDR con valores de CI50 entre aproximadamente 0,003 !M y aproximadamente 0,5 !M.
Producción y purificación de Tie-2 quinasa humana
La secuencia codificante del dominio intracelular de Tie-2 humana (aa775-1124) se generó a través de PCR usando ADNc aislado de placenta humana como modelo. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el extremo N-terminal de esta proteína y este constructo se clonó en el vector de transfección pVL 1939 en los sitios Xba 1 y Not 1. Se generó 65 el baculovirus (BV) recombinante a través de co-transfección usando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis de Western. Para la
producción de proteína, se hicieron crecer células SF-9 en un medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron con una MOI de 0,5. La purificación de la quinasa marcada con His usada en el análisis sistemático fue análoga a la que se ha descrito para la KDR.
5 Los compuestos de la presente invención inhibieron Tie-2 con valores de CI50 entre aproximadamente 0,01 !My> 50 !M. Los compuestos preferentes inhibieron Tie-2 con valores de CI50 entre aproximadamente 0,01 !M y 0,5 !M.
Producción y purificación de Flt-1 tirosina quinasa humana
10 Se usó el vector de expresión baculoviral pVL1393 (Phar Mingen, Los Ángeles, CA). Se colocó una secuencia de nucleótidos que codifica poli-His6 en 5' con respecto a la región del nucleótido que codifica el dominio de quinasa intracelular completo de la Flt-1 humana (aminoácidos 786-1338). La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio de quinasa se generó a través de PCR usando librerías de ADNc aislado de células HUVEC. Los restos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína de forma análoga a la de KDR y ZAP70, se infectaron
15 en células de insecto SF-9 con una multiplicidad de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
Fuente de EGFR tirosina quinasa
Se adquirió EGFR en Sigma (Nº de catálogo E-3641; 500 unidades/50 !l) y se adquirió el ligando EGF en Oncogene 20 Research Products/Calbiochem (Nº de catálogo PF011-100).
Expresión de ZAP70
El vector de expresión baculoviral usado fue pVL1393, (Pharmingen, Los Ángeles, Ca). Se colocó la secuencia de
25 nucleótidos que codifica los aminoácidos M(H)6 LVPR9S en 5' con respecto a la región que codifica la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619). La secuencia de nucleótidos que codifica la región codificante de ZAP70 se generó a través de PCR usando librerías de ADNc aislado de células T inmortalizadas Jurkat. Los restos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (véase anteriormente). El puente LVPR9S constituye una secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica mediante trombina, permitiendo la retirada de la marca de
30 afinidad de la enzima. Se infectaron células de insecto SF-9 con una multiplicidad de infección de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
Extracción y purificación de ZAP70
35 Se lisaron las células SF-9 en un tampón que consistió en Tris 20 mM, pH 8,0, NaCI 137 mM, glicerol al 10 %, Triton X-100 al 1 %, PMSF 1 mM, 1 !g/ml de leupeptina, 10 !g/ml de aprotinina y ortovanadato sódico 1 mM. El lisado soluble se aplicó a una columna HiTrap de sefarosa de quelación (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 0,3 M. La proteína de fusión se eluyó con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en un tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM y DTT 5 mM.
40 Fuente de proteína quinasa
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk, y Lyn, y las formas truncadas de las mismas se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, en Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o
45 purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para las PTK
Se usaron ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad
50 de tirosina quinasa. El ELISA se llevó a cabo de acuerdo con protocolos conocidos que se describen en, por ejemplo, Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", en: Manual of Clinical Immunology, 2ª ed., editado por Rose y Friedman, páginas 359-371 Am. Soc. de Microbiology, Washington, D.C.
El protocolo divulgado se adaptó para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, a
55 continuación se proporcionan protocolos preferentes para llevar a cabo los experimentos de ELISA. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de compuesto para otros miembros de la familia de PTK receptoras, así como para tirosina quinasas no receptoras, están dentro de las facultades de los expertos en la materia. Con fines de determinar la selectividad del inhibidor, se empleó un sustrato de PTK universal (por ejemplo, copolímero aleatorio de poli(Glu4 Tyr), Pm de 20.000-50.000) junto con ATP (habitualmente 5 !M) a concentraciones
60 aproximadamente dos veces la Km aparente del ensayo.
Se usó el siguiente procedimiento para evaluar el efecto inhibitorio de compuestos de la presente invención en la actividad de tirosina quinasa de KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lyn, fgr, Fyn y ZAP70:
65 Tampones y soluciones:
PGTPoli(Glu,Tyr) 4:1
5 Almacenar en polvo a -20 °C. Disolver el polvo en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para solución de 50 mg/ml. Almacenar alícuotas de 1 ml a -20 °C. Cuando se hacen las placas, diluir a 250 !g/ml en PBS Gibco. Tampón de reacción: Hepes 100 mM, MgCI2 20 mM, MnCI2 4 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,02 %, NaVO4 200 !M, pH 7,10. ATP: almacenar alícuotas 100 mM a -20 °C. Diluir a 20 !M en agua.
10 Tampón de lavado: PBS con Tween 20 al 0,1 %. Tampón de dilución de anticuerpo: albúmina de suero bovino al 0,1 % (BSA) en PBS. Sustrato de TMB: mezclar el sustrato de TMB y las soluciones de peróxido 9:1 justo antes de su uso o usar sustrato K-Blue de Neogen. Solución de parada: ácido fosfórico 1 M.
15 Procedimiento
1. Preparación de la placa:
20 Diluir solución de reserva de PGT (50 mg/ml, congelada) en PBS hasta 250 !g/ml. Añadir 125 !L por pocillo de placas de ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas Corning (Nº de catálogo Corning 25805-96). Añadir 125 !l de PBS a los pocillos de blanco. Cubrir con cinta selladora e incubar durante una noche a 37 °C. Lavar 1 x con 250 !l de tampón de lavado y secar durante aproximadamente 2 horas en una incubadora seca a 37 °C. Almacenar las placas revestidas en una bolsa cerrada herméticamente a 4 °C hasta su uso.
2. Reacción de tirosina quinasa:
∀ Preparar las soluciones de inhibidor con una concentración 4 x en DMSO al 20 % en agua. ∀ Preparar el tampón de reacción. 30 ∀ Preparar la solución de enzima de modo que las unidades deseadas se encuentren en 50 !l, por ejemplo para
KDR preparar a 1 ng/!l para un total de 50 ng por pocillo en las reacciones. Almacenar en hielo. ∀ Preparar solución de ATP 4 x a 20 !M a partir de solución de reserva 100 mM en agua. Almacenar en hielo. ∀ Añadir 50 !L de la solución de enzima por pocillo (habitualmente 5-50 ng de enzima/pocillo dependiendo de la
actividad específica de la quinasa).
35 ∀ Añadir 25 !l de inhibidor 4 x. ∀ Añadir 25 !l de ATP 4 x para el ensayo del inhibidor. ∀ Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente. ∀ Parar la reacción por adición de 50 !l de HCl 0,05 N por pocillo. ∀ Lavar la placa.
40 ** concentraciones finales para la reacción: ATP 5 !M, DMSO al 5 %.
3. Unión de anticuerpo
45 ∀ Diluir una alícuota de 1 mg/ml de anticuerpo PY20-HRP (Pierce) (anticuerpo de fosfotirosina) a 50 ng/ml en BSA
al 0,1 % en PBS mediante una dilución en 2 etapas (100 x, a continuación 200 x). ∀ Añadir 100 !l de Ab por pocillo. Incubar 1 hora a temperatura ambiente. Incubar 1 hora a 4 °C. ∀ Lavar 4 x la placa.
50 4. Reacción de coloración
∀ Preparar sustrato de TMB y añadir 100 !l por pocillo. ∀ Monitorizar la DO a 650 nm hasta que se alcanza 0,6. Parar con ácido fosfórico 1 M. ∀ Agitar en el lector de placas.
55 ∀ Leer la DO inmediatamente a 450 nm.
Los tiempos de incubación y las condiciones de reacción de enzima óptimos varían ligeramente con las preparaciones de enzima y se determinan empíricamente para cada lote.
60 Para Lck, el tampón de reacción utilizado fue MOPSO 100 mM, pH 6,5, MnCI2 4 mM, MgCI2 20 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,2 %, NaVO4 200 mM en condiciones de ensayo análogas.
Fuente de Cdc2
La enzima recombinante humana y el tampón de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly, MA. EE.UU.) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos 5 convencionales.
Ensayos de Cdc2
Un protocolo que se puede usar es el que se proporciona con los reactivos adquiridos con modificaciones de poca importancia. En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01 %, DMSO al 5 % y MgCI2 10 mM (tampón comercial) suplementado con concentraciones finales de 300 !M de ATP reciente (31 !Ci/ml) y 30 !g/ml de histona de tipo IIIss. Se procesa un volumen de reacción de 80 !l, que contiene las unidades de enzima, durante 20 minutos a 25 °C en presencia o ausencia de inhibidor. La reacción se termina por adición de 120 !l de ácido acético al 10 %. El sustrato se separa
15 de la marca no incorporada salpicando la mezcla en papel de fosfocelulosa, seguido de 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Las cuentas se miden con un contador beta en presencia de líquido de centelleo.
Fuente de PKC quinasa
La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem).
Ensayo de PKC quinasa
Se emplea un ensayo radioactivo de quinasa siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A.,
25 Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones se llevaron a cabo en un tampón de quinasa que consistió en Tris-HCI 50 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, DTT 2 mM, EGTA 1 mM, ATP 100 !M, péptido 8 !M, DMSO al 5%y 33P ATP (8 Ci/mM). Se mezclan el compuesto y la enzima en el recipiente de reacción y la reacción se inicia mediante la adición del ATP y la mezcla de sustrato. Después de terminar la reacción mediante la adición de 10 !l de tampón de parada (ATP 5 mM en ácido fosfórico 75 mM), una porción de la mezcla se salpica en filtros de fosfocelulosa. Las muestras salpicadas se lavan 3 veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de radiomarcador se cuantifica mediante cuenta de líquido de centelleo.
Fuente de enzima Erk2
35 La enzima murina recombinante y el tampón de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. EE.UU.) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de enzima Erk2
En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01 %, DMSO al 5 % y MgCI2 10 mM (tampón comercial) suplementado con ATP 100 !M reciente (31 !Ci/ml) y proteína básica de mielina 30 !M en las condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción
45 y el método de ensayo de radiactividad incorporada son como se han descrito para el ensayo de PKC (véase anteriormente).
Ensayos de PTK receptora celular
Los siguientes ensayos celulares se usaron para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención en KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar ensayos de PTK receptora similares que emplean un estímulo de ligando específico siguiendo las mismas líneas que para otras tirosina quinasas usando técnicas bien conocidas en la técnica.
55 Fosforilación de KDR inducida por VEGF en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) medida mediante transferencia de Western:
1.
Las células HUVEC (de una mezcla de donantes) se pueden adquirir en Clonetics (San Diego, CA) y cultivar de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Se usan para este ensayo únicamente los pasajes tempranos (38). Las células se cultivan en platos de 100 mm (Falcon para cultivo celular; Becton Dickinson; Plymouth, Inglaterra) usando un medio EBM completo (Clonetics).
2.
Para la evaluación de la actividad inhibitoria de un compuesto, las células se tripsinizan y se siembran a 0,51,0 x 105 células/pocillo en cada pocillo de placas de aglomeración de 6 pocillos (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 días después de la siembra, las placas tienen habitualmente un 90-100 % de confluencia. Se retira el 65 medio de todos los pocillos, las células se aclaran con 5-10 ml de PBS y se incuban 18-24 h con 5 ml de medio base EBM sin ningún suplemento añadido (es decir, inanición de suero).
4. Se añaden diluciones seriadas de inhibidores en 1 ml de medio EBM (concentración final de 25 !M, 5 !M, o 1 !M) a las células y se incuban durante una hora a 37 °C. A continuación se añade VEGF165 humana recombinante (R&D Systems) a todos los pocillos en 2 ml de medio EBM con una concentración final de 50 ng/ml
5 y se incuba a 37 °C durante 10 minutos. Las células control sin tratar o tratadas con VEGF se usan únicamente para evaluar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación mediante VEGF.
A continuación se aclaran de todos los pocillos con 5-10 ml de PBS frío que contiene ortovanadato sódico 1 mM (Sigma) y las células se lisan y se raspan en 200 !l de tampón RIPA (Tris-HCI 50 mM) pH 7, NaCI 150 mM, NP-40 al
10 1 %, deoxicolato sódico al 0,25 %, EDTA 1 mM) que contenía inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, 1 !g/ml de aprotinina, 1 !g/ml de pepstatina, 1 !g/ml de leupeptina, vanadato sódico 1 mM, fluoruro sódico 1 mM) y 1 !g/ml de ADNasa (todos los productos químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, MO). El lisado se centrifuga a 14.000 rpm durante 30 minutos, para eliminar los núcleos.
15 A continuación se hacen precipitar cantidades iguales de proteínas mediante la adición de etanol frío (-20 °C) (2 volúmenes) durante un período mínimo de 1 hora o un período máximo de una noche. Los sedimentos se reconstituyen en tampón de muestra Laemli que contiene mercaptoetanol al 5 % (BioRad; Hercules, CA) y se cuecen durante 5 minutos. Las proteínas se resuelven mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (6 %, 1,5 mm Novex, San Diego, CA) y se transfieren sobre una membrana de nitrocelulosa usando el sistema Novex. Después de
20 bloquear con albúmina de suero bovino (3 %), las proteínas se incuban durante una noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology Lake Placid, NY) a 4 °C. Después de lavar e incubar durante 1 hora con F(ab)2 de cabra anticonejo o IgG de cabra anti-ratón conjugado con HRP se visualizan las bandas usando un sistema de emisión de quimioluminiscencia (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL).
25 Modelo de edema uterino in vivo
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el aumento agudo de peso uterino en ratones tras las primeras horas que siguen a estimulación estrogénica. Se sabe que este inicio temprano de aumento de peso 30 uterino se debe al edema causado por el aumento de la permeabilidad de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133:829-837) demostraron una estrecha relación temporal entre el edema uterino estimulado por estrógenos y el aumento de la expresión de ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados se han confirmado mediante el uso de un anticuerpo monoclonal neutralizante frente a VEGF que reduce considerablemente el aumento agudo de peso uterino después de estimulación estrogénica (documento de Patente
35 WO 97/42187). Por lo tanto, este sistema puede servir como modelo de inhibición in vivo de la señalización de VEGF y de la hiperpermeabilidad y el edema asociados.
Materiales: todas las hormonas se adquirieron en Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) en forma de polvos liofilizados y se prepararon de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Los componentes de vehículo
40 (DMSO, Cremaphor EL) se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) se pueden adquirir en Taconic (Germantown, NY) y alojar en una instalación animal libre de patógenos de acuerdo con las directrices del Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care and Use Committee).
45 Método:
Día 1: se practica a los ratones Balb/c una inyección intraperitoneal (i.p.) de 12,5 unidades de gonadotropina de suero de yegua preñada (PMSG). Día 3: los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p.
50 Día 4: los ratones se randomizan y se dividen en grupos de 5-10. Se administran los compuestos de ensayo por vía i.p., i.v. o p.o. dependiendo de la solubilidad y del vehículo a dosis que varían de 1-100 mg/kg. El grupo de control de vehículo recibe únicamente vehículo y se mantienen dos grupos sin tratar.
Después de treinta minutos, se practica a los grupos experimental, de vehículo y a 1 de los grupos sin tratar una
55 inyección i.p. de 17-estradiol (500 mg/kg). Después de 2-3 horas, los animales se sacrifican por inhalación de CO2. Después de una incisión en la línea media, se aisló cada útero y se retiró por corte justo por debajo del cérvix y en las uniones del útero y los oviductos. Se retiraron al tejido graso y conectivo con cuidado de no alterar la integridad de los úteros antes de la pesada (pesada en húmedo). Los úteros se secaron para retirar los fluidos presionando entre dos hojas de papel de filtro con una botella de vidrio de 1 l llena de agua. Los úteros se pesaron después del
60 secado (pesado en seco). Se toma la diferencia entre los presos en húmedo y en seco como el contenido de fluido en el útero. Se compara el contenido medio de fluido entre los grupos tratados y los grupos sin tratar o tratados con vehículo. Se determina la significación mediante el ensayo de Student. El grupo de control no estimulado se usa para monitorizar la respuesta al estradiol.
Ciertos compuestos de la presente invención que son inhibidores de tirosina quinasas receptoras angiogénicas también se pueden mostrar activos en un modelo de implante de neovascularización Matrigel. El modelo de neovascularización Matrigel implica la formación de vasos sanguíneos nuevos dentro de una bola transparente de matriz extracelular implantada subcutáneamente que está inducida por la presencia de un factor proangiogénico que 5 produce células tumorales (por ejemplo, véase: Passaniti, A., et al. Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vase. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6). El modelo se procesa preferentemente durante 3-4 días y los signos finales incluyen la puntuación de la visual/imagen macroscópica de la neovascularización, determinaciones de la densidad microscópica de la microvasculatura, y la cuantificación de hemoglobina (método de Drabkin) después de la retirada del implante frente a controles de
10 animales sin tratar con inhibidores. El modelo puede emplear alternativamente bFGF o HGF como estímulo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de afecciones mediadas por proteína quinasas, tales como enfermedades y trastornos proliferativos benignos y neoplásicos del sistema inmune. Tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes de tipo 1, 15 esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia gravis y lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de transplante de órganos (por ejemplo, rechazo de riñón, enfermedad del injerto frente al huésped), enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, cánceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, pancreático, de ovario, próstata y rectal y tumores malignos hematopoyéticos (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil, y enfermedades que implican 20 vascularización inapropiada (por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, neovascularización coroidal debido a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos). Tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que implican edema, ascitis, derrames, y exudados mediados por VEGF, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS). Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el
25 tratamiento de hipertensión pulmonar, particularmente en pacientes con enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122 (1), 65-73).
Los compuestos de la invención preferentes son los compuestos que han mostrado la capacidad de inhibir múltiples quinasas y pueden no ser necesariamente los inhibidores más potentes de una quinasa cualesquiera en particular. 30 Métodos sintéticos
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y de los ejemplos que siguen son las siguientes: THF para tetrahidrofurano; NBS para N-bromosuccinimida; AIBN para 2,2'-azobisisobutironitrilo; DMF
35 para N,N-dimetilformamida; NMP para 1-metil-2-pirrolidinona; EDC para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; PPh3 para trifenilfosfina; DMSO para dimetilsulfóxido; NMM para N-metilmorfolina; y TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio.
Los compuestos y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes
40 esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Los materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse mediante métodos bien establecidos en la bibliografía conocidos por los expertos habituales en la materia. Los grupos R3, R8, R9, R10, X, Z1, Z2, Z3, Z4, y m son como se han definido anteriormente a menos que se indique posteriormente otra cosa.
El Esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (2) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (3) por tratamiento con malonitrilo, acetato amónico, y ácido acético. La
reacción se lleva a cabo habitualmente en benceno en condiciones azeotrópicas a temperaturas de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C. Los tiempos de reacción son de aproximadamente 12 a aproximadamente 96 horas.
5 Los compuestos de fórmula (4) se pueden formar a partir de los compuestos de fórmula (3) por tratamiento con una base tal como trietilamina, dietilamina, o diisopropiletilamina y azufre. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen etanol, metanol, e isopropanol. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.
10 La conversión de los compuestos de fórmula (4) en los compuestos de fórmula (5) se puede conseguir por tratamiento con formamida. La reacción se procesa habitualmente sin disolvente a temperaturas de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 160 °C durante aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas o en un horno microondas a temperaturas de aproximadamente 180 °C a aproximadamente 250 °C durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 90 minutos.
15 Los compuestos de fórmula (4) también se pueden convertir en los compuestos de fórmula (5) por tratamiento con sulfato de amonio en ortoformiato de trietilo seguido de tratamiento con amoniaco. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 180 °C durante aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas.
20 Los compuestos de fórmula (5) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (6) por tratamiento con un agente reductor. Agentes reductores representativos incluyen polvo de hierro y cloruro de amonio, polvo de hierro y HCI, estaño y HCI, y cinc y HCI. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen etanol, THF, agua, metanol, y mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 60 °C a
25 aproximadamente 85 °C y los tiempos de reacción son de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas.
Una síntesis alternativa de los compuestos de fórmula (6) se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula
30 (7) (preparados de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en el Esquema 1), se pueden convertir en los compuestos de fórmula (8) mediante bromación radicalaria con NBS y AIBN. Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen benceno y THF. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
35 Los compuestos de fórmula (8) se pueden tratar con un nucleófilo tal como un grupo heterociclilo, una amina, o un grupo alcoxi para proporcionar los compuestos de fórmula (5) donde R3 es alcoxialquilo, (NRaRb)alquilo, o (heterociclil)alquilo. Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP, y dioxano. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
40 La conversión de los compuestos de fórmula (5) en los compuestos de fórmula (6) se puede conseguir por
tratamiento con un agente reductor como se ha descrito en el Esquema 1.
5 La síntesis de los compuestos de fórmula (9) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es (CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-) se muestra en el Esquema 3. Los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (9) por tratamiento con un isocianato sustituido adecuadamente (R10N(R8)C(O)). Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono, y DMF. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 25 °C durante
10 aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con un agente de acilación tal como cloroformiato de p-nitrofenilo y a continuación tratarse con una amina sustituida adecuadamente (HNR10R8) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina para proporcionar los compuestos de
15 fórmula (9). La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como THF, metil terc-butil éter, o éter dietílico. La reacción se procesa habitualmente a temperaturas entre -5 °C y 35 °C durante aproximadamente 1 hora y 24 horas.
20 El Esquema 4 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (10) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -NR9SO2-). Los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con un cloruro de sulfonilo sustituido adecuadamente (R8SO2CI) y una base tal como piridina o trietilamina. Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. La reacción se lleva a cabo habitualmente
25 de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en los compuestos de
30 fórmula (11) (Rs se selecciona entre el grupo de sustituyentes que se ha enumerado en la definición de heteroarilo; a es 0, 1, 2, 3 o 4; estos son compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es -NR9-; y R8 es heteroarilo) por tratamiento con 1,1-tiocarbonildiimidazol en presencia de piridina y un 2-aminofenol opcionalmente sustituido; seguido de tratamiento con un agente de acoplamiento tal como EDC o DCC. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 32 a
aproximadamente 48 horas.
5 Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (12) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8; L es -NRC-; y R8 es heteroarilo) por tratamiento con un grupo heteroarilo sustituido con un grupo saliente tal como un cloruro o un fluoruro. La reacción se procesa habitualmente sin disolvente a temperaturas de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 210 °C. Los tiempos de reacción son de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
10 El Esquema 7 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (13) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -NRcC(O)-). Los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con un cloruro de ácido sustituido adecuadamente
15 (R8C(O)CI) y una base tal como piridina, trietilamina, o diisopropiletilamina. Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo, y éter dietílico. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
20 Los compuestos de fórmula (16) (compuestos de fórmula (I) donde R2 es -LR8 y L es -C(O)NR9-) se pueden preparar como se describe en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (14) (que se pueden preparar por sustitución de la correspondiente 4-bromofenil cetona con el compuesto de fórmula (2) en la síntesis de los compuestos de fórmula
(5) que se ha descrito en el Esquema 1) se pueden tratar con un alquillitio tal como n-butillitio o t-butillitio y hielo seco
25 para proporcionar los compuestos de fórmula (15). Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen hexanos, THF y heptano. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas.
La conversión de los compuestos de fórmula (15) en los compuestos de fórmula (16) se puede conseguir por
30 tratamiento con una amina sustituida adecuadamente (HNR9R8) en presencia de agentes tales como HOBT y EDC o DCC o 1,1'-carbonildiimidazol en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF y NMP. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
El Esquema 9 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (22) (compuestos de fórmula (I) donde X es N y R2 es NO2). Los compuestos de fórmula (17) se pueden tratar con PCI5 para proporcionar los compuestos de fórmula
5(18). Disolventes representativos incluyen diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono. La reacción se procesa habitualmente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 10 a aproximadamente 30 horas.
La conversión de los compuestos de fórmula (18) en los compuestos de fórmula (19) se puede conseguir por
10 tratamiento con hidróxido de amonio para proporcionar los compuestos de fórmula (19). Ejemplos de disolventes incluyen etanol y metanol. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (19) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (20) por tratamiento con
15 ditiofosfato de dietilo. Disolventes representativos incluyen etanol y metanol. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas.
La conversión de los compuestos de fórmula (20) en los compuestos de fórmula (21) se puede conseguir por
20 tratamiento con peróxido de hidrógeno. Disolventes representativos usados en estas reacciones incluyen etanol y metanol. La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (21) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (22) siguiendo los
25 procedimientos que se han descrito en el Esquema 1. Después de reducir el grupo nitro a una amina siguiendo los procedimientos del Esquema 1, estos compuestos se pueden modificar adicionalmente para proporcionar compuestos de una estructura similar a los que se muestran en los Esquemas 3 a 8.
30 El Esquema 10 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (25) (compuestos de fórmula (I) donde R1 es NH2). Los compuestos de fórmula (23) (preparados de acuerdo con los métodos que se han descrito en los Esquemas 1, 2, o 9) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (24) por tratamiento con cloroformamidina en diglime. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperaturas entre aproximadamente 120 °C y 140 °C durante
35 aproximadamente 12 a aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (25) usando los procedimientos que se han descrito en los esquemas previos.
La presente invención se describirá a continuación en conexión con ciertas realizaciones preferentes que no se pretende que limiten su ámbito. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se pueden incluir dentro del ámbito de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferentes, ilustrarán la práctica preferente de la presente invención, entendiéndose que
5 los ejemplos se ofrecen con el fin de ilustrar ciertas realizaciones preferentes y se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombraron con la versión 5.0 de ACD/ChemSketch (desarrollada por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombres que parecen ser consistentes con la nomenclatura de ACD.
Únicamente los Ejemplos 98, 99, 100, 101, 103, 302, 338, 339 y 340 entran dentro del ámbito de las presentes reivindicaciones. Sin embargo, al menos los Ejemplos 96 y 97 se refieren a compuestos intermedios que se usan
15 para preparar los compuestos de la reivindicación 1. El resto de Ejemplos se ofrecen con fines comparativos.
Ejemplo 1
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-fenilurea
Ejemplo 1A
1-(4-nitrofenil)propan-1-ona
25 Una solución de ZnCI2 0,5 M en THF (60 ml, 30 mmol) en THF (20 ml) se trató con cloruro de etil magnesio 2 M en THF (15 ml, 30 mmol) gota a gota mediante una jeringa, se enfrió con un baño de hielo durante aproximadamente 10 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, se enfrió a 0 °C, y se trató secuencialmente con Pd(PPh3)4 (1,73 g, 1,5 mmol) y una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (6,12 g, 33 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 minutos, se diluyó con agua, se ajustó a pH 1 con HCl 2 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con Na2CO3 saturado, agua, y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 6:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,17 g (40 %) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. Rf = 0,6 (3:1 de hexanos/acetato de etilo).
35 Ejemplo 1B
2-[1-(4-nitrofenil)propiliden]malononitrilo
Una solución del Ejemplo 1A (3,4 g, 19 mmol), malononitrilo (1,25 g, 19 mmol), acetato amónico (1,46 g) y ácido acético (2 ml) en benceno (50 ml) se calentó a reflujo en un matraz equipado con un purgador Dean-Stark durante 14 horas. Se añadieron cantidades adicionales de acetato amónico (1,46 g) y ácido acético (2 ml) y la reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por
45 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4,01 g (93 %) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. Rf = 0,45 (3:1 de hexanos/acetato de etilo).
Ejemplo 1C
2-amino-5-metil-4-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carbonitrilo
Se añadió gota a gota dietilamina (1,57 ml) a una suspensión del Ejemplo 1B (4,0 g, 17,6 mmol) y azufre (0,563 g, 17,6 mmol) en etanol (60 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:2 de
55 hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4,05 g (89 %) del producto deseado. MS (CI) m/e 277 (M+NH4)+.
Ejemplo 1D
6-metil-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 1C (4,03 g, 15,5 mmol) en formamida (60 ml) se agitó a 155 °C durante 17 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se filtró. La torta de filtro se secó para proporcionar 4,126 g (93 %) del producto deseado. MS (CI) m/e 287 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,30 (s, 1H); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); Anál. calc. para C13H10N4O2S: C, 54,53; H, 3,52; N, 19,57. Encontrado: C,
65 54,75; H, 3,39; N, 19,17.
Ejemplo 1E
5-(4-aminofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
5 Una suspensión del Ejemplo 1D (1,01 g, 3,53 mmol) en etanol (60 ml), THF (20 ml), y agua (10 ml) se trató con NH4CI (0,19 g, 3,53 mmol) y polvo de hierro (1,18 g, 21,2 mmol) y se agitó a 70-80 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con etanol (40 ml) y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®) mientras aún estaba caliente. El lecho se lavó con etanol y el filtrado se concentró. El concentrado se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 1 g del producto deseado. MS (CI) m/e 257 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 8,23 (s, 1H); 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 2,27 (s, 3H); Anál. calc. para C13H12N4S·0,2C4H8O2·0,2H2O: C, 59,72; H, 5,08; N, 20,19. Encontrado: 59,64; H, 4,99; N, 20,22.
Ejemplo 1F
15 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-fenilurea
Una solución a 0 °C del Ejemplo 1E (80 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,037 ml, 0,34 mmol), se agitó durante una noche, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 0,103 g (87 %) del producto deseado. MS (CI) m/e 376 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,89 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,33-7,26 (m, 4H); 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); Anál. calc. para C20H17N5OS·0,1CH2CI2: C, 62,88; H, 4,52; N, 18,24. Encontrado: C, 62,85; H, 4,64; N, 18,15.
Ejemplo 2
25 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida
Una solución a 0 °C del Ejemplo 1E (0,1 g, 0,39 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con piridina (0,038 ml, 0,47 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,05 ml, 0,4 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se trituró en diclorometano/hexanos para proporcionar 91 mg (59 %) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 397 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,49 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,65-7,55 (m, 3H); 7,24 (m, 4H); 1,99 (s, 3H); Anál. calc. para C19H16N4O2S20,3C2H4O2: C, 57,37; H, 4,39; N, 13,25.
35 Encontrado: C, 57,22; H, 4,48; N, 13,32.
Ejemplo 3
5-[4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)fenil]-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una solución del Ejemplo 1E (100 mg, 0,39 mmol) en piridina (3 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución a 0 °C de 1,1-tiocarbonildiimidazol (77 mg, 0,39 mmol) en piridina (3 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, a continuación se trató con 2-aminofenol (43 mg, 0,39 mmol), se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se trató con clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (90 mg, 0,47 mmol), y
45 se calentó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 28 mg (20 %) del producto deseado. MS (CI) m/e 374 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,89 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,25 (td, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H); 7,16 (td, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H); 3,10 (s, 3H); Anál. calc. para C20H15N5OS·0,2C4H8O2·0,2H2O: C, 63,30; H, 4,34; N, 17,75. Encontrado: C, 63,52; H, 4,30; N, 17,33.
Ejemplo 4
55 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]benzamida
Una solución a 0 °C del Ejemplo 1E (80 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con piridina (0,03 ml, 0,38 mmol) y cloruro de benzoílo (0,038 ml, 0,32 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, y a continuación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 39 mg (35 %) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,46 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 4H); 7,63-7,54 (m, 3H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); HRMS(ESI) Calc. para C20H17N4OS: 361,1118. Encontrado: 36,1122.
65 Ejemplo 5
N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metilfenil)urea
5 Ejemplo 5A
6-isopropil-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de bromuro de isobutil magnesio por bromuro de etil magnesio en los
10 Ejemplos 1A-1D. p.f. > 260 °C; MS(ESI(+)) m/e 315 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,20-1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,94-3,03 (m, 1H); 7,68-7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,35-8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H); Anál. calc. para C15H14N4O2S: C, 57,31; H, 4,49; N, 17,82. Encontrado: C, 57,42; H, 4,51; N, 17,89.
Ejemplo 5B
15 5-(4-aminofenil)-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. p.f. 187-189 °C; MS(ESI(+)) m/e 285 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,18-1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 3,02-3,11 (m,1H); 6,68
20 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,99-7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,22 (s, 1H); Anál. calc. para C15H16N4S·0,2C4H8O2: C, 62,84; H, 5,87; N, 18,55. Encontrado: C, 62,90; H, 5,47; N, 18,35.
Ejemplo 5C
25 N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5B e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,20-1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,00-3,09 (m, 1H); 7,09-7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,29-7,32 (d, J = 8,7
30 Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,60-7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); Anál. calc. para C23H23N5OS·0,3H2O: C, 65,32; H, 5,62; N, 16,56. Encontrado: C, 65,24; H, 5,68; N, 16,40.
Ejemplo 6
35 N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 169-171 °C; MS(ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,20-1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,00-3,09 (m, 1H); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,14
40 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,24-7,27 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,30-7,33 (m, 3H); 7,61-7,64 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); Anál. calc. para C23H23N5OS: C, 66,16; H, 5,55; N, 16,77. Encontrado: C, 65,95; H, 5,60; N, 16,53.
Ejemplo 7
45 N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. MS(ESI(+)) m/e 425 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,14-1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,84-2,93 (m, 1H); 7,19-7,22 (d, J = 8,4
50 Hz, 2H); 7,27-7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,55-7,64 (m, 3H); 7,74-7,77 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,25 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); Anál. calc. para C21H20N4O2S2: C, 59,41; H, 4,75; N, 13,20. Encontrado: C, 59,22; H, 4,48; N, 13,10.
Ejemplo 8
55 N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]benzamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. > 250 °C; MS(ESI) m/e 389 (M+H)+, 387 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,22-1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 3,03-3,12 (m, 1H); 7,41-7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,53-7,65 (m, 3H); 7,93-7,02 (m, 4H); 8,46 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); HRMS (FAB)
60 Calc. para C22H20N4OS: 389,1436. Encontrado: 389,1451.
Ejemplo 9
N-[4-(4-amino-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N-(4-metilfenil)urea 65
Ejemplo 9A
6-bencil-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
5 El producto deseado se preparó por sustitución de bromuro de fenetilmagnesio por bromuro de etil magnesio en los Ejemplos 1A-1D. p.f. 231-233 °C; MS(ESI) m/e 363 (M+H)+, 361 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,00 (s, 2H); 7,11-7,14 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 7,19-7,31 (m, 3H); 7,70-7,73 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,35-8,38 (d, J = 9 Hz, 2H); Anál. calc. para C19H14N4O2S: C, 62,97; H, 3,89; N, 15,46. Encontrado: C, 62,78; H, 3,99; N, 15,47.
Ejemplo 9B
5-(4-aminofenil)-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 9A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. p.f. 208-210 °C;
15 MS(ESI) m/e 333 (M+H)+, 331 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,98 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 6,70-6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,05-7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,13-7,15 (d, 2H, 6,9 Hz); 7,18-7,32 (m, 3H); 8,23 (s, 1H); Anál. calc. para C19H16N4S·0,1CH2CI2: C, 67,29; H, 4,79; N, 16,43. Encontrado: C, 67,47; H, 4,78; N, 16,52.
Ejemplo 9C
N-[4-(4-amino-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 9B e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 169-173 °C. MS(ESI) m/e 466 (M+H)+, 464 (M-H)-, 500
25 (M+CI)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 7,08-7,37 (11H); 7,63-7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Anál. calc. para C27H23N5OS: C, 69,66; H, 4,98; N, 15,04. Encontrado: C, 69,49; H, 4,94; N, 14,79.
Ejemplo 10
N-[4-(4-amino-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 9B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 466 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)
35 # 2,29 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,14-7,32 (m, 8H); 7,35-7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67(s, 1H); 8,89 (s, 1H); Anál. calc. para C27H23N5OS·0,75H2O: C, 67,69; H, 5,15; N, 14,62. Encontrado: C, 67,75; H, 5,01; N, 14,60.
Ejemplo 11
N-[4-(4-amino-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 9B e isocianato de 2-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 245-248 °C; MS(ESI) m/e 466 (M+H)+, 464 (M-H)-; RMN
45 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,26 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 6,94-6,99 (dt, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H); 7,14-7,32 (m, 7H); 7,35-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,65-7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,80-7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Anál. calc. para C27H23N5OS·0,1CH2CI2: C, 68,66; H, 4,93; N, 14,77. Encontrado: C, 68,53; H, 4,74; N, 14,48.
Ejemplo 12
N-[4-(4-amino-6-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 5B e isocianato de 2-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 233-234 °C; MS(ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (300
55 MHz, DMSO-d6) # 1,21-1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,26 (s, 3H); 3,01-3,10 (m, 1H); 6,94-6,70 (dt, J = 1,2 Hz, 7,5 Hz, 1H); 7,13-7,21 (m, 2H); 7,30-7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,81-7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,01(s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); Anál. calc. para C23H23N5OS: C, 66,16; H, 5,55; N, 16,77. Encontrado: C, 66,20; H, 5,49; N, 16,82.
Ejemplo 13
N-[4-(4-amino-6-benciltieno[2,3-d]pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 9B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 100-105 °C; 65 MS(ESI) m/e 437(M+H)+, 435 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,87(s, 2H); 7,01-7,04 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,16-7,33 (m, 7H); 7,53-7,65 (m, 3H); 7,75-7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 8,25 (s, 1H); 10,51 (s, 1H); Anál. calc. para C25H20N4O2S2: C, 63,54; H, 4,27; N, 11,86. Encontrado: C, 63,27; H,4,14;N, 11,82.
Ejemplo 14 5 N-{4-[4-amino-6-(piridin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 14A
(2E)-1-(4-nitrofenil)-3-piridin-4-ilprop-2-en-1-ona
Una suspensión de 4'-nitroacetofenona (5 g, 30,3 mmol) y 4-piridinacarboxaldehído (2,89 ml, 30,3 mmol) en agua (45 ml) a temperatura ambiente se trató con NaOH al 6 % en H2O/etanol (2:1) (0,606 ml), se agitó durante una noche, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y una pequeña cantidad de etanol y a continuación se trituró con
15 diclorometano para proporcionar 1,95 g (25 %) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 255 (M+H)+.
Ejemplo 14B
1-(4-nitrofenil)-3-piridin-4-ilpropan-1-ona
Se añadió lentamente hidruro de tri-n-butilestaño (0,36 ml, 1,34 mmol) mediante una bomba de jeringa a una mezcla a temperatura ambiente del Ejemplo 14A (0,2 g, 0,78 mmol) y Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol), se agitó durante una noche, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en
25 columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 80 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 227 mg (100 %) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 255 (M-H)-.
Ejemplo 14C
N-{4-[4-amino-6-(piridin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 14B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI) m/e 467(M+H)+, 465 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 3,32 (s, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,13-7,30 (m, 5H); 7,32-7,35 (d, J = 8,4
35 Hz, 2H); 7,61-7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,45-8,47 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 2H); 8,67 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); HRMS (FAB) Calc. para C26H23N6OS: 467,1654. Encontrado: 467,1649.
Ejemplo 15
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-metilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,84 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (s, 3H);
45 Anál. calc. para C21H19N5OS·0,5H2O·0,1C8H18: C, 63,88; H, 5,36; N, 17,09. Encontrado: C, 63,98; H, 5,41; N, 16,90.
Ejemplo 16
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-metilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 388 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,87 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,32-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); Anál. calc. para C21H19N5OS·0,5H2O: C, 63,30; H, 5,06; N, 17,58. Encontrado: C, 63,62; H, 5,20; N, 17,38.
55 Ejemplo 17
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-metilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,24 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,21-7,13 (m, 2H); 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,27 (s,3H); Anál. calc. para C21H19N5OS·0,7H2O: C, 62,73; H, 5,11; N, 17,42. Encontrado: C, 62,91; H, 5,15; N, 17,10.
65 Ejemplo 18
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,5-dimetilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,85 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,09 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s, 6H); Anál. calc. para C22H21N5OS: C, 65,49; H, 5,25; N, 17,36. Encontrado: C, 65,19; H, 5,18; N, 17,24.
10 Ejemplo 19
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-metoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo
15 1F. MS(ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,22-7,17 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 6,57 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,30 (s, 1H); Anál. calc. para C21H19N5O2S·0,3H2O: C, 61,39; H, 4,81; N, 17,04. Encontrado: C, 61,41; H, 4,65; N, 17,04.
Ejemplo 20
20 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 444 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,12 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,27 (s, 1H);
25 8,03 (s, 1H); 7,67-7,59 (m, 3H); 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,33 (m, 3H); 2,30 (s, 1H); Anál. calc. para C21H16F3N5OS: C, 56,88; H, 3,64; N, 15,79. Encontrado: C, 56,65; H, 3,51; N, 15,52.
Ejemplo 21
30 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-bromofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,97 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,36-7,29 (m, 3H); 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19-7,14 (m, 1H); 2,30 (s, 3H);
35 Anál. calc. para C20H16BrN5OS: C, 52,87; H, 3,55; N, 15,41. Encontrado: C, 52,56; H, 3,46; N, 15,21.
Ejemplo 22
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-bromofenil)urea
40 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-bromofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,93 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,46 (s, 4H); 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); Anál. calc. para C20H16BrN5OS·0,4H2O·0,2C8H18: C, 53,56; H, 4,24; N, 14,46. Encontrado: C, 53,32; H, 3,96; N, 14,24.
45 Ejemplo 23
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-fluorofenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-fluorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,30 (s, 1H); 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,17 (td, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,26 (ddd, J = 12,0 Hz, 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1H); 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,05-6,99 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); Anál. calc. para C20H16FN5OS·0,2C8H18: C, 62,32; H, 4,10; N, 16,82. Encontrado: C, 62,05; H, 4,68; N, 16,87.
55 Ejemplo 24
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-clorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 410 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,97 (s, 2H); 8,27 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,34-7,29 (m, 4H); 7,06-7,02 (m, 1H); 2,30 (s, 1H); Anál. calc. para C20H16CIN5OS·0,2H2O: C, 58,09; H, 4,00; N, 16,94. Encontrado: C, 58,45; H, 3,99; N, 16,58.
65 Ejemplo 25
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-dimetoxifenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,5-dimetoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,85 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 2H); 6,16 (t, J = 2,1 Hz, 1H); 3,72 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); Anál. calc. para C22H21N5O3S: C, 60,67; H, 4,86; N, 16,08. Encontrado: C, 60,59; H, 4,89; N, 15,92.
10 Ejemplo 26
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo
15 en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,33 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,67-7,62 (m, 3H); 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); Anál. calc. para C21H15F4N5OS: C, 54,66; H, 3,28; N, 15,18. Encontrado: 54,47; H, 3,06; N, 15,02.
Ejemplo 27
20 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,12 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,27 (s,
25 1H); 8,02 (dd, J = 6,6 Hz, 2,7 Hz, 1H); 7,70-7,62 (m, 3H); 7,45 (t, J = 9,6 Hz); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); Anál. calc. para C21H15F4N5OS·0,2H2O: C, 54,24; H, 3,34; N, 15,06. Encontrado: C, 54,13; H, 2,98; N, 14,85.
Ejemplo 28
30 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó por sustitución de 5-isocianato-1,3-benzodioxol por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,82 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,86-6,76 (m, 2H); 5,98 (s, 2H); 2,29 (s,
35 3H); Anál. calc. para C21H17N5O3S: C, 60,13; H, 4,09; N, 16,70. Encontrado: C, 57,91; H, 4,07; N, 15,65.
Ejemplo 29
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metoxifenil)urea
40 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-metoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,81 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
45 Ejemplo 30
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-clorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo
50 1F. MS(ESI(+)) m/e 410 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,92 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,51 (s, J = 9,0 Hz, 2H); 3,37-7,29 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 31
55 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,39 (s, 1H); 8,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,64 (dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 7,44-7,37 (m, 1H);
60 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 32
3-[({[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]benzoato de metilo 65 El producto deseado se preparó por sustitución de 3-isocianatobenzoato de metilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,04 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,22 (t, 1H); 7,65 (d, 3H); 7,59 (dt, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,32 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
5 Ejemplo 33
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fenoxifenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-fenoxifenilo por isocianato de fenilo. MS(ESI) m/e
10 468 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,40-7,28 (m, 4H); 7,11 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 7,02-6,94 (m, 4H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 34
15 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(metilsulfanil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-isocianato-3-(metilsulfanil)benceno por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,91 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,17 (dt, J = 9,0 Hz,
20 1,5 Hz, 1H); 6,88 (dt, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 35
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-)fenil]-N’-(2,5-dimetilfenil)urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2,5-dimetilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,22 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).
30 Ejemplo 36
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-clorofenil)urea
35 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-clorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 410, 412 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,64 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,17 (dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,48 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H); 7,36-7,28 (m, 3H); 7,05 (td, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H); 2,30 (s, 1H).
40 Ejemplo 37
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-diclorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,5-diclorofenilo por isocianato de fenilo en el
45 Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 444, 446 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,14 (s, 1H); 9,11 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 38
50 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-cloro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-cloro-4-metilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 424 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,93 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 8,4
55 Hz, 1,8 Hz, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 39
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,6-difluorofenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2,6-difluorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,18 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,36-7,27 (m, 3H); 7,22-7,10 (m, 2H); 2,29 (s, 1H).
65 Ejemplo 40
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-cloro-5-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,78 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 4,41 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
10 Ejemplo 41
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-etilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F.
15 MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,86 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,35-7,25 (m, 2H); 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 2,58 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 42
20 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-etilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,85 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4
25 Hz, 2H); 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,51 (c, J = 7,8 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,16 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Ejemplo 43
30 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-bromo-2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-fluoro-4-bromofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,31 (s, 1H); 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,59 (dd, J = 10,8 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,33 (d, J =
35 8,7 Hz, 2H); 2,29 (s, 1H).
Ejemplo 44
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
40 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 408 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,28 (s, 1H); 8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,00 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,12 (dd, J = 11,4 Hz, 8,1 Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
45 Ejemplo 45
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,25 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,70-7,60 (m, 4H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 46
55 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,4-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,4-dimetilfenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,83 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,26 (s, 1H);
60 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 47 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-cloro-5-metilfenil)urea 5 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-cloro-5-metilfenilo por isocianato de fenilo en el
Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 424 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,61 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,36-7,31 (m, 3H); 6,87 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H); 2,30 (s, 6H). Ejemplo 48 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metoxifenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-metoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo
1F. MS(ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,55 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,15 (dd, J 15 = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,04 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H); 6,70-6,87 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (s, 3H). Ejemplo 49
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,5-diclorofenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2,5-diclorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 444 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,74 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,12 (dd, J = 8,4 Hz,
25 2,4 Hz, 1H); 2,20 (s, 3H). Ejemplo 50 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,4-difluorofenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2,4-difluorofenilo por isocianato de fenilo en el
Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,24 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,09 (td, J = 9,6 Hz, 6,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,37-7,28 (m, 3H); 7,07 (m, 1H); 2,29 (s, 3H). 35 Ejemplo 51
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,4,5-trimetoxifenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,4,5-trimetoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 466 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,31 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,83 (s, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,62 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 52 45 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,5-dimetoxifenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2,5-dimetoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,58 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,27 (s, 1H);
7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 2,30 (s, 3H). Ejemplo 53 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-2-naftilurea
55 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 2-naftilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI) m/e 426 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,99 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,83 (m, 3H); 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,52 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,40-7,31 (m, 3H).
Ejemplo 54 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-bencilurea 65 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de bencilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F.
MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,81 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,38-7,28 (m, 4H); 7,27-7,22 (m, 3H); 6,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 55 5 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-cianofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 401 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,29 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,75 (d, J = 10 9,0 Hz, 2H); 7,69-7,62 (m, 4H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 56
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(dimetilamino)fenil]urea
15 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-dimetilaminofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 419 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,75 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,28 (m, 4H); 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 2,84 (s, 6H); 2,29 (s, 3H).
20 Ejemplo 57
N-(4-{4-amino-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 57A 25 6-(bromometil)-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 1D (500 mg, 1,75 mmol) en benceno (50 ml) se trató con NBS (340 mg, 1,91 mmol) y AIBN (50 mg), se agitó a reflujo durante 3,5 horas, y se concentró. El concentrado se absorbió sobre gel de sílice y 30 se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo para proporcionar 330 mg de una mezcla 1,7:1 del producto deseado y material de partida recuperado.
Ejemplo 57B
35 6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 57A (330 mg) y N-metilpiperazina (0,3 ml, 2,71 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El concentrado se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo seguido de 12 % de metanol/diclorometano para
40 proporcionar 115 mg el producto deseado. Rf = 0,38 (12 % de metanol/diclorometano).
Ejemplo 57C
5-(4-aminofenil)-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
45 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 57B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI(+)) m/e 355 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,24 (s, 1H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,41 (s a, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,45 (s a, 4H); 2,26 (s a, 4H).
50 Ejemplo 57D
N-(4-{4-amino-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 57C e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
55 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,32-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,45-2,20 (s a, 8H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 58 60 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metil-fenil)urea
Ejemplo 58A
65 2-[1-(4-nitrofenil)etiliden]malononitrilo Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)etanona (15 g, 90,8 mmol), malononitrilo (6 g, 90,8 mmol), acetato amónico (7 g, 90,8 mmol) y ácido acético (10 ml) en benceno (200 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche en un matraz equipado con un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y
5 salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 9,42 g del producto deseado. Rf = 0,33 (25 % de acetato de etilo/hexanos).
Ejemplo 58B
2-amino-4-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 58A (4,14 g, 19,6 mmol) en etanol (200 ml) y THF (80 ml) a temperatura ambiente se trató secuencialmente con azufre (621 mg, 19,4 mmol) y trietilamina (1,82 ml, 19,4 mmol), se agitó durante una noche, y
15 se filtró. La torta del filtro se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con 3:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,51 g del producto deseado.
Ejemplo 58C
5-(4-nitro-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 58B (1,23 g, 5,01 mmol) en formamida (20 ml) se calentó entre 150 y 160 °C durante 19 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se secó para obtener 1,09 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 273 (M+H)+.
25 Ejemplo 58D
5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 58C (0,5 g, 1,83 mmol) en THF (30 ml), agua (15 ml), y etanol (40 ml) se calentó a 50 °C, se trató con polvo de hierro (0,616 g, 11,02 mmol), se calentó entre 70 y 80 °C durante dos horas, y se filtró mientras estaba caliente a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con THF (10 ml) y etanol y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron,
35 y se concentraron para obtener 0,432 g del producto deseado. MS (CI) m/e 243 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 8,30 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,39 (s a, 2H).
Ejemplo 58E
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 4E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,31 (s, 1H);
45 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Anál. calc. para C20H17N5OS: C, 63,98; H, 4,56; N, 18,65. Encontrado: C, 63,65; H, 4,56; N, 18,36.
Ejemplo 59
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-fenilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 362 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,89 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30 (t. J= 7,5 Hz, 1H); 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H); Anál.
55 calc. para C19H15N5OS·0,2H2O: C, 62,52; H, 4,25; N, 19,19. Encontrado: C, 52,65; H, 4,13; N, 18,86.
Ejemplo 60
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 390 (M+H); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,86 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 2,58 (c, 2H); 1,18 (t,3H); Anál. Calc. para C21H19N5OS: C, 64,76; H,4,92; N, 17,98. Encontrado: C,
65 64,38; H,4,93; N, 17,68.
Ejemplo 61
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
5 Ejemplo 61A
6-bromo-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 58C (50 mg, 0,18 mmol) en ácido acético (1 ml) y DMF (3 ml) se calentó con una pistola de aire caliente para obtener una solución transparente, se enfrió a 0 °C, y se trató con bromo (0,02 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, se diluyó con NaHCO3 saturado, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 56 mg del producto deseado.
Ejemplo 61B
15 5-(4-aminofenil)-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61A por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI(+)) m/e 321, 323 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,29 (s, 1H); 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,50 (s, 2H).
Ejemplo 61C
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,92 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,26 (d, J =7,8 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Anál. calc. para C20H16BrN5OS·0,4H2O: C, 52,05; H, 3,67; N, 15,17. Encontrado: C, 52,07; H, 3,36; N, 15,13.
Ejemplo 62
4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(3-clorofenil)benzamida
35 El producto deseado se preparó por sustitución de 3-cloroanilina por anilina en el Ejemplo 66. MS(ESI(-)) m/e 393 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,57 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,01 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,19 (m, 1H); 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 63
5-{4-[(5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 2-amino-4,6-dimetilfenol por 2-aminofenol en el Ejemplo 3.
45 MS(ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,89 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); Anál. calc. para C22H19N5OS·0,2H2O: C, 65,78; H, 5,08; N, 16,82. Encontrado: C, 65,41; H, 4,90; N, 17,15.
Ejemplo 64
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 3-metilfenilacetilo por cloruro de benzoílo en el Ejemplo
4. MS(ESI(+)) 389 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,37 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 55 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,26-7,13 (m, 3H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,64 (s, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); Anal. Calc. para C22H20N4OS: C, 68,02; H, 5,19; N, 14,42. Encontrado: C, 67,76; H, 5,29; N, 14,31. Ejemplo 65
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-3-metilbenzamida El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 3-metilbenzoílo por cloruro de benzoílo en el Ejemplo
4. MS (CI) m/e 375 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,42 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
7,80-7,75 (m, 2H); 7,45-7,36 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); Anál. calc. para C12H18N4OS·0,2C4H8O2: C, 66,78; H, 65 5,04; N, 14,29. Encontrado: H, 66,55; H, 6,29; N, 13,95.
Ejemplo 66
4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida
5 Ejemplo 66A
5-(4-bromofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 4-bromofeniletil cetona por el Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B y
10 1C. MS(ESI(+)) 320, 322 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,278 (s, 1H); 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 66B
15 ácido 4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)benzoico
Una solución a -78 °C del Ejemplo 66A (1,5 g, 4,68 mmol) en THF (50 ml) se trató gota a gota con n-butillitio 2,5 M en hexanos (4,7 ml, 11,71 mmol), se agitó durante 30 minutos a -78 °C, y a continuación se trató con un exceso de hielo seco. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con
20 agua, se ajustó a pH 3 con HCl 2 N, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 686 mg (51 %) del producto deseado. MS (CI) m/e 285 (M+); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 13,13 (s a, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 66C
25 4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida
Una suspensión del Ejemplo 66B (89 mg, 0,31 mmol) y HOBT (46 mg, 0,35 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente se trató con anilina (0,029 ml, 0,31 mmol), NMM (0,086 ml, 0,78 mmol) y EDC-HCI (66 mg, 0,34 mmol), se 30 agitó durante una noche, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 3 ml. El producto se trató con hexanos y el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar 84 mg (75 %) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 361 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,40 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H);
35 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,12 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 2,32 (s, 3H); Anál. calc. para C20H16N4OS·0,1C4H8O2: C, 66,36; H, 4,59; N, 15,17. Encontrado: 66,07; H, 4,76; N, 15,32.
Ejemplo 67
40 4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(3-metilfenil)benzamida
El producto deseado se preparó por sustitución de 3-metilanilina por anilina en el Ejemplo 66C. MS(ESI(+)) 375 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 10,33 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,61-7,55 (m, 3H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 2,32 (s, 6H).
45 Ejemplo 68
N-(4-{4-amino-6-[(dimetilamino)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución de dimetilamina por N-metilpiperazina en los Ejemplos 57B-D. MS(ESI(+)) m/e 433 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,92 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,32-7,22 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 3,45 (s a, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 6H).
Ejemplo 69
55 N-{4-[4-amino-6-(morfolin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de morfolina por N-metilpiperazina en los Ejemplos 57B-D. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,90 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz,
60 2H); 7,33-7,23 (m, 4H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,56 (s a, 4H); 3,51 (s, 2H); 2,36 (s a, 4H); 2,29 (s, 3H); Anál. calc. para C25H26N6O2S·0,5H2O: C, 62,09; H, 5,63; N, 17,38. Encontrado: C, 62,20; H, 5,46; N, 17,41.
Ejemplo 70
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]bencenosulfonamida
5 Ejemplo 70A
5-(4-amino-3-metoxifenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo en los Ejemplos 1A-1E.
Ejemplo 70B
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]bencenosulfonamida
15 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. MS(ESI(+)) m/e 427 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,64 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,70-7,67 (m, 2H); 7,65-7,53 (m, 3H); 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,93-6,90 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 71
5-[4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-metoxifenil]-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. MS(ESI (+)) m/e
25 404 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,86 (s, 1H); 8,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,28 (s, 1H); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,26-7,21 (m, 1H); 7,17-7,10 (m, 2H); 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 8,1 Hz); 3,90 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 72
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 440 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,76 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,26-7,22 (m,
35 1H); 7,06-7,01 (m, 2H); 6,93 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 73
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,29 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,26 (s, 1H); 7,35 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 6,93-6,89 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).
45 Ejemplo 74
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,32 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,27 (s, 1H); 7,33-7,31 (s a, 1H); 7,27-7,24 (m, 1H); 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 6,92 (dd, 1H, J = 1,7, 8,2 Hz); 6,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
55 Ejemplo 75
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,25 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 8,27 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 6,91 (dd, 2H, J = 1,7, 8,1 Hz); 6,63 (s, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,24 (s, 6H).
65 Ejemplo 76
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-2,3-diclorobencenosulfonamida
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 70A y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo por el Ejemplo 1E y cloruro de bencenosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 2. MS(ESI(+)) m/e 495 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 10,03 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,80-7,77 (m, 1H); 7,48 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,93-6,90 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 77
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]quinolin-2-amina
Una mezcla del Ejemplo 70A (100 mg, 0,35 mmol) y 2-cloroquinolina (62 mg, 0,38 mmol) se calentó a 200 °C en
15 atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre NaHCO3 saturado y diclorometano. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se trituró con éter dietílico para proporcionar 6 mg (5 %) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 414 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,70 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,73 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 7,61-7,56 (m, 1H); 7,44 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 7,347,29 (m, 1H); 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,02-6,99 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 78
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
25 Ejemplo 78A
5-(4-aminofenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de n-propilmagnesio por cloruro de etilmagnesio en los Ejemplos 1A-1E. RMN 1H (DMSO-d6) # 8,22 (s, 1H); 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 78B
35 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404,10 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 8,84 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,10-7,35 (m, 5H); 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 79
45 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,24 (s, 1H); 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,00 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,12 (dd, J = 12,0, 8,5 Hz, 2H); 6,92 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 80
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-metoxifenil)urea
55 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 4-metoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 8,81 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 81
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-clorofenil)urea
65 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 4-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 8,93 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,20-7,40 (m, 4H); 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 82 5 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 3-trifluorometil-4-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,16 (s, 1H); 9,07 (s, 10 1H); 8,31 (s, 1H); 8,28 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 3H); 7,45 (t, J = 9,9 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 83
15 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2,5-difluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,38 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,0-8,10 (m, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,8-6,90 (m, 1H); 2,63 (c, J =
20 7,5 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 84
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-fluorofenil)urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,30 (s, 1H); 8,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,17 (dt, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,0-7,32 (m, 3H); 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
30 Ejemplo 85
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,4-difluorofenil)urea
35 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2,4-difluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,25 (s, 1H); 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,00-8,15 (m, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,25-8,00 (m, 3H); 7,00-7,16 (m, 1H); 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
40 Ejemplo 86
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2,6-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2,6-difluorofenilo por el Ejemplo 1E 45 e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,22 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,22-7,40 (m, 3H); 7,10-7,20 (m, 2H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 87
50 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 3-metoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 8,95 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,12-7,22 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 1H); 6,50-6,60 (m, 1H); 3,75
55 (s, 3H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 88
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,18 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,50-7,70 (m, 4H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 3H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
65 Ejemplo 89
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metoxifenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 2-metoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,58 (s, 1H); 8,30 (s, 2H); 8,17 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,80-7,10 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
10 Ejemplo 90
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e
15 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,04 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,10-7,40 (m, 5H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 91
20 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianato de 4-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (DMSO-d6) # 9,22 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,35
25 (s, 1H); 7,60-7,80 (m, 6H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 92
5-[4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
30 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6) # 10,90 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,50 (dd, J = 12, 7,4 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,10-7,30 (m, 2H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
35 Ejemplo 93
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]benzamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. 213-214 °C;
40 RMN 1H (DMSO-d6) # 10,46 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 7,50-7,70 (m, 3H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 94
45 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 209-210 °C; RMN 1H (DMSO-d6) # 10,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,70-7,80 (m, 2H); 7,50-7,70 (m, 3H); 7,10-7,30 (m, 4H); 2,56 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
50 Ejemplo 95
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
55 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A y cloruro de 3-metilfenilacetilo por el Ejemplo 1E y cloruro de benzoílo, respectivamente, en el Ejemplo 4. RMN 1H (DMSO-d6) 10,36 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,00-7,30 (m, 4H); 3,63 (s, 2H); 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
60 Ejemplo 96
3-(4-nitrofenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina Ejemplo 96A
2-[hidroxi(4-nitrofenil)metilen]malononitrilo
5 Una solución a 0 °C de cloruro de 4-nitrobenzoílo (24,12 g, 130 mmol) y malononitrilo (8,60 g, 130 mmol) en diclorometano (200 ml) se trató con PhCH2N(CH2CH3)3CI (3,0 g), se trató gota a gota con NaOH 10 N (30 ml), se agitó a 0 °C durante 1 hora, y se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano y éter dietílico, se disolvió en HCl al 5 %, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para proporcionar 23 g del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 214 (M-H)-.
10 Ejemplo 96B
2-[cloro(4-nitrofenil)metilen]malononitrilo
15 Una mezcla de PCI5 (16,6 g, 80 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadió gota a gota a una suspensión del Ejemplo 96A (8,6 g, 40 mmol) en diclorometano (80 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El lecho se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró. El concentrado se recristalizó en diclorometano/hexanos para proporcionar 5,4 g (57 % de rendimiento) del producto
20 deseado. Rf = 0,7 (5 % de metanol/diclorometano).
Ejemplo 96C
2-[amino(4-nitrofenil)metilen]malononitrilo
25 Una suspensión del Ejemplo 96B (5,4 g) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con NH4OH concentrado (100 ml), se agitó durante 4 horas, se vertió en agua enfriada con hielo, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 4,7 g (93 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 213 (M-H)-.
30 Ejemplo 96D
(2Z)-3-amino-2-ciano-3-(4-nitrofenil)prop-2-enotioamida
Una suspensión del Ejemplo 96C (2,1 g, 9,8 mmol) y ditiofosfato de dietilo al 90 % (1,8 ml, 10,8 mmol) en etanol (15
35 ml) y agua (15 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml), y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 2,3 g (95 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 247 (M-H)-.
Ejemplo 96E
40 5-amino-3-(4-nitrofenil)isotiazol-4-carbonitrilo
Una suspensión del Ejemplo 96D (23 g, 9,26 mmol) en etanol (100 ml) se trató con H2O2 al 31 % (2 ml, 1,85 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua enfriada con hielo, y se filtró. La torta del filtro
45 se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,2 g (96 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(-)) m/e 245 (M-H)-.
Ejemplo 96F
50 3-(4-nitrofenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 96E (200 mg) en formamida (5 ml) en un vial tapado se calentó a 210 °C en un horno microondas Smith a 300 W durante 25 minutos, se vertió en agua, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 2,02 g (84 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 274 (M+H)+.
55 Ejemplo 97
3-(4-aminofenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina
60 Una mezcla del Ejemplo 96F (0,95 g, 3,5 mmol), hierro (0,78 g, 13,9 mmol), y NH4CI (0,19 g, 3,5 mmol) en etanol/agua 9:1 (80 ml) se calentó a 60 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con THF y el filtrado se concentró. El concentrado se suspendió en agua y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar 0,82 g (97 % de rendimiento) del producto deseado.
65 Ejemplo 98
N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 429 (M-H)-; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,18 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 99
10 N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 375 (M-H)-; RMN 1H (DMSO-d6) # 8,80 (s,
15 1H); 8,65 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 4H); 7,10-7,40 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 100
N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea
20 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(-)) m/e 395 (M-H)-; RMN 1H (DMSO-d6) # 9,08 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,50-8,00 (m, 5H); 7,20-7,40 (m, 2H); 7,00-7,10 (m, 1H).
25 Ejemplo 101
N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e
30 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+) m/e 391 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 8,98 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 4H); 7,10-7,40 (m, 3H); 6,84 (d, 1H); 2,58 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Anál. calc. para C20H18N6OS·0,7H2O: C, 59,60; H, 4,85; N, 20,85. Encontrado: C, 60,07; H, 4,65; N, 20,34.
35 Ejemplo 102
3-(4-fenoxifenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina
Ejemplo 102A
40 2-[amino(4-fenoxifenil)metilen]malononitrilo
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 4-fenoxibenzoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo en los Ejemplos 96A-C.
45 Ejemplo 102B
(2E)-3-amino-2-ciano-3-(4-fenoxifenil)prop-2-enotioamida
50 Una solución del Ejemplo 102A (1,6 g, 6,12 mmol) en piridina (10 ml) se trató con trietilamina (0,76 ml, 5,5 mmol) y se calentó a 80 °C. Se burbujeó gas H2S a través de la solución durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,4 g (77 % de rendimiento) del producto deseado. MS(DCI/NH3) m/e 296 (M+H)+.
55 Ejemplo 102C
3-(4-fenoxifenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 102B por el Ejemplo 96D en el Ejemplo 96E y el Ejemplo 96F. MS(ESI(+)) m/e 321 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) # 8,45 (s, 1H); 7,60-7,70 (m,2H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,10-7,30 (m, 5H).
Ejemplo 103
N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 449 (M+H)+; RMN 1H(DMSOd6) # 9,44 (s, 1H); 9,00 (d, J = 3 Hz, 1H); 9,63 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 7,30-7,80 (m, 6H).
Ejemplo 104
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 104 A
15 4-(terc-butil(dimetil)silil]oxi}-(4-nitrofenil)butan-1-ona
Una mezcla de par Zn-Cu (2,68 g, 41,3 mmol) y terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano (8,26 g, 27,5 mmol) en benceno (55 ml) y DMF (3,6 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a 60 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (3,4 g, 18,3 mmol) y (Ph3P)4Pd (0,847 g, 0,73 mmol) en benceno (36 ml) mediante una cánula. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se repartió entre NH4CI saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,81 g del producto deseado.
25 MS(ESI(-)) m/e 322 (M-H)-.
Ejemplo 104B
5-(4-aminofenil)-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104A por el Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B-1E.
Ejemplo 104C
35 N-{4-[4-amino-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-metilfenilo por isocianato de fenilo y el Ejemplo 1E, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 104D
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
Una solución del Ejemplo 104C (92 mg, 0,17 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con
45 una solución 1 M de TBAF en THF (0,3 ml, 0,3 mmol), se agitó durante una noche, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se recristalizó en diclorometano para proporcionar 54 mg (75 %) del producto deseado. MS(ESI) m/e 420 (M+H)+, 418 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,75-2,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,85-4,89 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,14-7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61-7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); Anál. calc. para C22H21N5O2S·0,4H2O: C, 61,93; H, 5,15; N, 16,41. Encontrado: C, 61,80; H, 4,95; N, 16,31.
Ejemplo 105
55 N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, y a continuación por sustitución del producto por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 3H); 2,75-2,80 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 4,53-4,54 (m, 1H); 7,08-7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,29-7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,60-7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 106
65 N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, y a continuación por sustitución del producto resultante por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS(ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,74-2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,86 -4,89 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 7,02-7,05 (td, J = 2,4, 6,3 Hz, 1H); 7,30-7,35 (m,
5 4H); 7,61-7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,73-7,74 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,98 (s, 2H).
Ejemplo 107
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(2-metilfenil)urea
10 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 2-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, y a continuación por sustitución del producto resultante por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. p.f. 159-162 °C; MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,26 (s, 3H); 2,75-2,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,54-3,60 (m, 2H); 4,86-4,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 6,94-6,99 (t, J = 7,2 Hz,
15 1H); 7,13-7,21 (m, 2H); 7,29-7,33 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,62-7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,81-7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 108
20 5-(4-aminofenil)-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-yodo-3-metoxipropano por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. p.f. 144-146 °C.
25 Ejemplo 109
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
30 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,83-2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,14-7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 110 35 N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 128-132 °C; MS(ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300
40 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 3H); 2,83-2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 7,09-7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,28-7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,34-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,60-7,63 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 111 45 N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 2. p.f. 206-208 °C; MS(ESI(+)) m/e 441 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,72-2,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,14 (s, 3H); 3,39-3,44 (t, 50 J = 6,6 Hz, 2H); 7,19-7,28 (m, 4H); 7,57-7,59 (m, 3H); 7,74-7,77 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
Ejemplo 112
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2-(3-metilfenil)acetamida
55 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 y cloruro de 3-metilfenilacetilo por el Ejemplo 1E y cloruro de benzoílo, respectivamente, en el Ejemplo 4. p.f. 200-202 °C; MS(ESI(+)) m/e 433 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 2,80-2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,45-3,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,64 (s, 2H); 7,06-7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,13-7,25 (m, 3H); 7,31-7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,75-7,78 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,26 (s,
60 1H); 10,36 (s, 1H).
Ejemplo 113
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}benzamida 65 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 4. p.f. 200-202 °C; MS(ESI(+)) m/e 405 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,84-2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,48-3,53 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 7,38-7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,54-7,62 (m, 3H); 7,96-7,99 (m, 4H); 8,28 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); Anál. calc. para C22H20N4O2S·0,4H2O: C, 64,18; H, 5,09; N, 13,61. Encontrado: C, 64,28; H, 4,96; N, 13,34.
5 Ejemplo 114
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,83-2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 7,31-7,34 (d, J = 9 Hz, 3H); 7,51-7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,62-7,67 (m, 3H); 8,04 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); Anál. calc. para C23H20N5O2SF3: C, 56,67; H, 4,13; N, 14,37. Encontrado: C, 56,40; H, 4,18; N, 14,15.
15 Ejemplo 115
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 115A
1-(4-nitrofenil)-3-piridin-3-ilpropan-1-ona
El producto deseado se preparó por sustitución de 3-piridinacarboxaldehído por 4-piridinacarboxaldehído en el
25 Ejemplo 14A, y a continuación por sustitución del producto resultante por el Ejemplo 14A en el Ejemplo 14B. MS(ESI(+)) m/e 257 (M+H)+.
Ejemplo 115B
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 6,79-6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,14-7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,24-7,33 (m, 3H);
35 7,35-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,53-7,56 (td, J = 2,1 Hz, 7,8 Hz, 1H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,348,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,42-8,44 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); Anál. calc. para C26H22N6OS·0,2H2O: C, 66,42; H, 4,80; N, 17,87. Encontrado: C, 66,38; H, 4,80; N, 17,92.
Ejemplo 116
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 4-metilfenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. p.f. 220-223 °C; MS(ESI(+)) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H
45 (300 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 7,08-7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,29-7,37 (m, 5H); 7,52-7,56 (td, J = 2,1, 7,8 Hz, 1H); 7,62-7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,41-8,43 (dd, J = 1,2, 4,5 Hz, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Anál. calc. para C26H22N6OS: C, 66,93; H, 4,75; N, 18,01. Encontrado: C, 66,69; H, 4,65; N, 18,05.
Ejemplo 117
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1A e
55 isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. p.f. 169-172 °C; MS(ESI(+)) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,02-7,06 (td, 1H, J = 2,4, 6,6 Hz); 7,29-7,35 (m, 3H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,52-7,56 (td, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,72-7,73 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz); 8,97 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); Anál. calc. para C25H19N6OSCI·0,4H2O: C, 60,76; H, 4,04; N, 17,01. Encontrado: C, 60,81; H, 4,04; N, 16,77.
Ejemplo 118
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluorofenil)urea
65 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-fluorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,00 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,51 (dt, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz, 1H); 7,36-7,28 (m, 3H); 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,80 (td, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz); 2,30 (s, 3H).
5 Ejemplo 119
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-fluorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 10 1F. MS(ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,89 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,14 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 120
15 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3,5-difluorofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,17 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz, 2H); 6,81 (tt, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz); 2,29
20 (s, 3H).
Ejemplo 121
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fenoxifenil)urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-fenoxifenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 466 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 7,32-7,26 (m, 4H); 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 6,63 (dd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1H); 2,29 (s, 3H).
30 Ejemplo 122
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fenoxifenil)urea
35 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-fenoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 454 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,88 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,44-7,36 (m, 5H); 7,32-7,26 (m, 2H); 7,20-7,12 (m, 2H); 7,07-7,03 (m, 2H); 6,65-6,61 (m, 1H).
40 Ejemplo 123
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 3-cianofenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo
45 1F. MS(ESI(+)) m/e 401 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,11 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 124 50 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo por isocianato de fenilo en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 444 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,29 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 55 7,71-7,63 (m, 6H); 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 125
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 396 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,96 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32-7,28 (m, 2H); 7,03 (dt, J = 2,1 Hz, 1H).
65 Ejemplo 126
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 428 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,18 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,65-7,58 (m, 3H); 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo 127
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Una suspensión del Ejemplo 58D (0,04 g, 0,165 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a
15 0 °C, se trató con 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (0,024 ml, 0,165 mmol), y se agitó durante una noche mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó en un horno de vacío para proporcionar 0,056 g del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,40 (s, 1H); 8,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,63 (dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,55-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 128
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 526, 528 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,43 (s, 1H); 9,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,63 (dd, J = 7,5 Hz, 2,1 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,52 (t, J = 8,7 Hz, 1H); 7,45-7,37 (m, 3H).
Ejemplo 129
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo por el Ejemplo
35 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 508, 510 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,15 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 130
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 474, 476 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz,
45 DMSO-d6) # 9,02 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,33-7,30 (m, 2H); 7,04 (dt, J = 6,6 Hz, 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 131
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 1H-indol-2-carbonilo por cloruro de benzoílo en el Ejemplo 4. MS(ESI(+)) m/e 400 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 11,80 (s, 1H); 10,40 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz,
55 1H); 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 132
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-cianoimidocarbamato de fenilo
Una solución del Ejemplo 1E (0,4 g, 1,56 mmol) y cianocarbonimidato de difenilo (0,372 g, 1,56 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 90 °C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, y se filtró. La torta del filtro se suspendió en etanol y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 a 8 % de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado (150 65 mg). MS(ESI(+)) m/e 401 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 11,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,50-7,43 (m, 4H); 7,36-7,29 (m, 3H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 133
5 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N"-ciano-N’-(3-metilfenil)guanidina
Una solución del Ejemplo 132 (40 mg, 0,01 mmol) y 3-metilanilina (0,012 ml, 0,01 mmol) en DMF (1 ml) se calentó en un microondas Smith Synthesizer a 180 °C durante 22 minutos y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 8 % de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado (15 mg). MS(ESI(+)) m/e 414 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,65 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,15-7,10 (m, 2H); 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 2,29 (s, 6H).
15 Ejemplo 134
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N-metil-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 134A
6-metil-5-[4-(metilamino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
Una suspensión a -20 °C del Ejemplo 1E (400 mg, 1,56 mmol) en diclorometano (10 ml) y THF (10 ml) se trató con anhídrido acético fórmico (0,135 ml, 1,7 mmol), se agitó durante 1 hora, y se concentró. El concentrado se suspendió
25 en benceno (50 ml), se trató con 65 % de Rojo-A1 en tolueno (2,4 ml, 7,8 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y a continuación se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre sal de Rochelle y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7 % de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado (86 mg). MS(ESI(+)) m/e 271 (M+H)+.
Ejemplo 134B
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N-metil-N’-(3-metilfenil)urea
35 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 134A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,32 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,29-7,23 (m, 2H); 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 135
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N-metil-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
45 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 134A e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 458 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 8,73 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,53-7,40 (m, 5H); 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 136
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N-(3-metilfenil)tiourea
Una solución del Ejemplo 1E (60 mg, 0,23 mmol) e isotiocianato de 3-metilfenilo en DMF (2 ml) se agitó a
55 temperatura ambiente, durante 48 horas, se inactivó con agua, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar el producto deseado (75 mg, 80 %). MS(ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 9,96 (s, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,30-7,18 (m, 3H); 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 137
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 2-metilfenilo por el Ejemplo 1E e 65 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 217-219 °C; MS(ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,26 (s, 3H); 2,83-2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 6,95-6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,14-7,21 (m, 2H); 7,29-7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,63-7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,81-7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
5 Ejemplo 138
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
10 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,29-7,34 (m, 2H); 7,37-7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,50-7,62 (m, 3H); 7,65-7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,03 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz); 9,05 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
15 Ejemplo 139
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
20 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F, y a continuación por sustitución del producto resultante por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. p.f. 155-158 °C; MS(ESI(+)) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,75-2,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,56-3,57 (m, 2H); 4,85-4,90 (m, 1H); 7,32-7,34 (d, J = 8,7 Hz, 3H); 7,50-7,59 (m 2H); 7,62-7,65 (d, J = 9 Hz, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
25 Ejemplo 140
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el
30 Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. p.f. 209-211 °C; MS(ESI(+)) m/e 506 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,83-2,87 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 7,33-7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,63-7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H); 8,988,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,39 (s, 1H).
35 Ejemplo 141
N-{4-[4-amino-6-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
40 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 539 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,38-7,44 (m, 3H), 7,48-7,57 (m, 2H); 7,65-7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,42-8,44 (dd, J = 1,8,4,8 Hz, 1H); 8,62-8,65 (dd, J = 2,4,7,5 Hz, 1H); 8,98-8,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,41 (s, 1H).
45 Ejemplo 142
N-{4-[4-amino-6-(piridin-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 14B e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
50 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. p.f. 162-166 °C; MS(ESI(+)) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,15-7,16 (m, 2H); 7,32-7,37 (m, 3H), 7,50-7,66 (m, 4H); 8,03 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,38-8,54 (m, 2H); 9,03 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 143
55 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 143A
60 5-(3-clorofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-(3-clorofenil)propan-1-ona por el Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B-1D. MS(ESI(+)) m/e 276, 278 (M+H)+.
65 Ejemplo 143B
5-(3-cloro-4-nitrofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
5 Una suspensión a 0 °C del Ejemplo 143A (2,13 g, 7,74 mmol) en H2SO4 concentrado (15 ml) se trató gota a gota durante 3 minutos con una solución de ácido nítrico fumante (0,38 ml) en H2SO4 concentrado (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente, se vertió en hielo, se ajustó a pH 7 con Na2CO3 sólido, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar 2,31 g (93 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 321 (M+H)+.
Ejemplo 143C
5-(4-amino-3-clorofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
15 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS(ESI(+)) m/e 276, 278 (M+H)+.
Ejemplos 143D
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 424,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,24-7,29 (m, 1H); 7,32-7,34 (m, 2H);
25 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 144
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 438,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).
35 Ejemplo 145
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 496,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) # 2,32 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H); 7,41-7,45 (m, 1H); 7,52 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,66 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,79 (s, 1H).
45 Ejemplo 146
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 438,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,60 (c, J = 7,6 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,28-7,37 (m, 3H); 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 147
55 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 478,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,53-7,60 (m, 3H); 8,06 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,86 (s, 1H).
Ejemplo 148
65 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 4-fluoro-3-triflurometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 7,34 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,48 (t ap, J = 9,2 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,64 (ddd, J = 8,7, 3,8, 3,0 Hz, 1H); 8,04 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,84 (s, 1H).
5 Ejemplo 149
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-fluorofenil)urea
10 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 428,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,31 (s, 3H); 6,83 (td, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H); 7,13 (ddd, J = 8,2,1,9, 0,7 Hz, 1H); 7,31-7,36 (m, 2H); 7,53 (dt, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,73 (s, 1H).
15 Ejemplo 150
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3,4-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3,4-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E
20 e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 438,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
25 Ejemplo 151
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 143C e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e
30 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 443,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,31 (s, 3H); 7,07 (ddd, J = 7,7, 2,1, 1,0 Hz, 1H); 7,26 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,2 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,76 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,70 (s, 1H).
35 Ejemplo 152
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 152A
40 5-(4-amino-3-fluorofenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-(3-fluorofenil)propan-1-ona por 1-(3-clorofenil)propan-1-ona) en los Ejemplos 143A-C. MS (ESI(+)) m/e 275 (M+H)+.
45 Ejemplo 152B
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 408,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,15-7,37 (m, 5H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,73 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
55 Ejemplo 153
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E
60 e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 422,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,25 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,15 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H); 7,34 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 9,01 (s, 1H).
Ejemplo 154
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-clorofenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 428,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,31 (s, 3H); 7,06 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H); 7,26 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1H); 7,31-7,38 (m, 2H); 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 155
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-(trifluorometil)fenil]urea
15 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 462,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,52-7,56 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 156
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3,4-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3,4-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E
25 e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 422,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 8,7,1,5 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 157
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e
35 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 422,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,59 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,34 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H); 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 158
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-fenilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+))
45 m/e 394,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 7,01 (m, 1H); 7,17 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H); 7,35 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 159
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 480,0 (M+H)+; RMN 1H (300
55 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 7,18 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 10,9, 8,8 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,36 (t, J = 8,7 Hz, 1H); 8,66 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H); 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Ejemplo 160
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 412,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO65 d6) # 2,31 (s, 3H); 6,82 (tdd, J = 8,5, 2,7, 0,7 Hz, 1H); 7,12 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1H); 7,17 (ddd, J = 8,5, 2,0, 0,7
Hz, 1H); 7,30-7,38 (m, 2H); 7,53 (dt, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 161 5 5-[4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-fluorofenil]-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 152A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 3. MS (ESI(+)) m/e 392,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,33 (s, 3H); 7,17 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H); 7,22-7,31 (m, 2H); 7,40 (dd, J = 11,7, 1,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 10,66 (s, 1H).
Ejemplo 162
15 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilfenil]-N’-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 162A
5-(4-amino-3-metilfenil)-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 3-metil-4-nitrobenzoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo en los Ejemplos 1A-1E. MS(ESI(+)) m/e 271 (M+H)+.
Ejemplo 162B
25 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilfenil]-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 162A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 424,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,30 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,04 (ddd, J = 7,5, 2,0, 1,4 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H); 7,24-7,28 (m, 2H); 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 163
35 N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilfenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 162A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 458,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,30 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,31-7,34 (m, 1H); 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,58 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H); 8,04-8,08 (m, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 164
N-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilfenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
45 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 162A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 476,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,30 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 7,20 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,40 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,4 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,68 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H); 9,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Ejemplo 165
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3-clorofenil)urea
55 Ejemplo 165A
1-(3-metoxi-4-nitrofenil)etanona
Una suspensión de MgCI2 (932 mg, 9,8 mmol) en tolueno (13 ml) se trató con trietilamina (4,65 ml, 33,4 mmol), malonato de dimetilo (1,9 ml, 16,6 mmol), se agitó durante 1,5 horas, y se trató en porciones durante 30 minutos con cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo (3 g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, a continuación se trató cuidadosamente con HCI concentrado (4 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO (11,5 ml) y agua (0,5 ml), se calentó a
65 reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar 1,63 g (60 % de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 194 (M-H)-.
Ejemplo 165B
5 2-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)etiliden]malononitrilo
Un matraz equipado con un condensador y un tubo de secado se cargó con ácido acético (35 ml) y hexametildisilazano (11,2 ml, 53,1 mmol). La mezcla se agitó mientras se enfriaba a temperatura ambiente, se trató con el Ejemplo 165A (6,89 g, 35,3 mmol) y malononitrilo (4,66 g, 70,5 mmol), se agitó a 65 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante una noche, y se repartió entre agua y tolueno. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El concentrado se recristalizó en etanol para proporcionar 6,11 g (71 % de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 242 (M-H)-.
15 Ejemplo 165C
2-amino-4-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-tiofenocarbonitrilo
Una solución del Ejemplo 165B (6,11 g, 25,1 mmol) en THF (38 ml) se trató con azufre en polvo (305 mg, 25,1 mmol) y una solución de NaHCO3 (422 mg, 5 mmol) en agua (12 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró para proporcionar 4,71 g (68 % de rendimiento) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,98 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,28 (dd, J = 8,53, 1,7 Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
25 Ejemplo 165D
5-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165C por el Ejemplo 1C en los Ejemplos 1D-1E. MS(ESI (+)) m/e 273 (M+H)+.
Ejemplo 165E
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3-clorofenil)urea
35 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 426,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 3,94 (s, 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 7,03 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,3 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,24 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,3 Hz, 1H); 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 166
N-[4-(4-aminotieno[2,3-c]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
45 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 460,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,94 (s, 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,31-7,35 (m, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,53-7,56 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 167
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
55 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 478,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,94 (s, 3H); 7,02 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,68 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Ejemplo 168
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el
65 Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 424,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 6,78-6,83 (m, 1H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,07-7,15 (m, 2H); 7,47 (s, 1H); 8,02 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 169 5 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(4-cloro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 4-cloro-3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 440,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,27 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 170
15 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(4-bromo-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 4-bromo-3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 483,9, 485,9, (M+H)+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,33 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,45-7,48 (m, 3H); 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 171
25 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(4-cloro-3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 4-cloro-3-metoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 456,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,82 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s ap, 2H); 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 172
35 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 165D e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 406,1 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,29 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 173
45 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 173A
5-(4-amino-3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-(3-fluorofenil)propan-1-ona por 1-(3-clorofenil)propan-1-ona en los Ejemplos 143A-C. MS(ESI(+)) m/e 261 (M+H)+.
Ejemplo 173B
55 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 173A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 466,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,53 (dd, J = 10,5, 9,2 Hz, 1H); 8,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,66 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H); 9,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 174
65 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 173A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 447,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,26 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H); 7,34-7,37 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,54-7,58 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,47 (s, 1H).
5 Ejemplo 175
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 173A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 394,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,30 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,23-7,27 (m, 2H); 7,32 (s a, 1H); 7,39 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,06 (s, 1H).
15 Ejemplo 176
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 176A
2-amino-4-(3-clorofenil)-3-tiofenocarbonitrilo
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-(3-clorofenil)etanona por el Ejemplo 165A en los Ejemplos 165B-C. MS (ESI(+)) m/e 233 (M-H)-.
25 Ejemplo 176B
5-(3-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 176A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 176C
5-(4-amino-3-clorofenil)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-amina
35 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 176B por el Ejemplo 143A en los Ejemplos 143B y 143C.
Ejemplo 176D
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 176C e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 409,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO
45 d6) # 2,30 (s, 3H); 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,19 (t ap, J = 7,6 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,39 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 177
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 176C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 481,9 (M+H)+; RMN 1H (300
55 MHz, DMSO-d6) # 7,42 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,41-7,45 (m, 1H); 7,50-7,57 (m, 2H); 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,66 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 178
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-clorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 176C e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 463,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,34-7,38 (m, 1H); 7,41 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,55-7,59 (m, 2H); 7,61 (d, J = 2,0 Hz,
65 1H); 8,06 (s, 1H); 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,83 (s, 1H).
Ejemplo 179
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilbutil)urea
5 Una solución a 0 °C del Ejemplo 58D (150 mg, 0,62 mmol) en THF (5 ml) se trató con trietilamina (0,09 ml) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (137 mg, 0,68 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se trató con 3-metilbutilamina (0,145 ml, 1,2 mmol) y trietilamina (0,09 ml), se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10 % a 100 % de acetonitrilo:TFA acuoso al 0,1 % durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de proceso) a un caudal de 40 ml/minuto para proporcionar 24 mg (11 % de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 356,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 1,34 (c, J = 6,9 Hz, 2H); 1,57-1,66 (m, 1H); 3,12 (c, J = 6,4 Hz, 2H); 6,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
15 Ejemplo 180
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-etilbutil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de 2-etilbutilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 370,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,81-0,90 (m, 6H); 1,25-1,33 (m, 5H); 3,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 6,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 181
25 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 181A
5-(4-amino-2-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 2-fluoro-4-nitrobenzoílo por cloruro de 3-metoxi-4nitrobenzoílo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI(+)) m/e 260,9 (M+H)+.
Ejemplo 181B
35 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 394,0 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) # 2,29 (s, 3H); 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,6, 2,0 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 182
45 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 466,0 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40-7,43 (m, 1H); 7,50 (d, J = 10,6 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,58 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 183
55 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 7,31 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 184
65 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 412,0 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 2,27 (s, 3H); 6,83 (ddd, J = 8,4, 4,7, 1,6 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H); 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H); 8,33
5 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 185
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(3-clorofenil)urea
10 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 412,0 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 7,04 (td, J = 4,4, 2,2 Hz, 1H); 7,28-7,33 (m, 3H); 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,64 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
15 Ejemplo 186
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
20 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 408,0 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 2,23 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
25 Ejemplo 187
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(4-cloro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 4-cloro-3-metilfenilo por el Ejemplo
30 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 426,0 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 2,27 (s, 3H); 7,23 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,64 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
35 Ejemplo 188
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-fluorofenil]-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 181A e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e
40 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(-)) m/e 403,0 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 7,32 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,45 (ddd, J = 7,6, 1,3, 1,1 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H); 7,71 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,9 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
45 Ejemplo 189
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metilbencil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de 2-metilbencilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS
50 (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 4,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,17-7,19 (m, 3H); 7,25-7,29 (m, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Ejemplo 190
55 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-butilurea
El producto deseado se preparó por sustitución de butilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI (+)) m/e 342,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,26-1,47 (m, 4H); 3,10 (c, J = 6,4 Hz,
60 2H); 6,20 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 191
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metilbutil)urea 65 El producto deseado se preparó por sustitución de 2-metilbutilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 356,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,88 (t, J = 7,8 Hz, 3H); 1,051,19 (m, 1H); 1,32-1,57 (m, 2H); 2,89-2,98 (m, 1H); 3,01-3,10 (m, 1H); 6,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
5 Ejemplo 192
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metoxi-1-metiletil)urea
10 El producto deseado se preparó por sustitución de 1-metil-2-metoxietilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 358,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 3,25-3,37 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,82-3,90 (m, 1H); 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
15 Ejemplo 193
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilbencil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de 3-metilbencilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS
20 (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,30 (s, 3H); 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H); 6,67 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 7,05-7,13 (m, 3H); 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 194
25 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal de TFA por sustitución de 4-N,N-dimetilanilina por 3metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 405,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,84 (s, 6H); 6,71
30 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 195
35 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-hidroxifenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal de TFA por sustitución de 3-hidroxianilina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 378,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,39 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H); 6,81 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H); 7,00-7,08 (m, 2H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,38
40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,83 (s,1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 196
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-isobutilurea
45 El producto deseado se preparó por sustitución de 2-metilpropilamina por 3-metilbutilamina en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 342,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 1,66-1,75 (m, 1H); 2,94 (t ap, J = 6,3 Hz, 2H); 6,26 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,38 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).
50 Ejemplo 197
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-clorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
55 Ejemplo 197A
2-amino-4-(2-cloro-4-nitrofenil)-3-tiofenocarbonitrilo
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo por cloruro de 3-metoxi-460 nitrobenzoílo en los Ejemplos 165A-C. MS (ESI(+)) m/e 277,9 (M+H)+.
Ejemplo 197B
5-(2-cloro-4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina 65 Una suspensión del Ejemplo 197A (3,95 g, 141,1 mmol) en ortoformiato de trietilo (50 ml) se trató con sulfato de amonio (186 mg, 1,4 mmol), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con amoniaco 2 M en etanol (100 ml), se agitó durante 2 horas, y se filtró. La torta del filtro (2,6 g) se suspendió en odiclorobenceno (30 ml) y se calentó a reflujo hasta que se disolvió todo el material (aproximadamente 2 horas). La
5 solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 2,14 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 306,9, 308,9 (M+H)+.
Ejemplo 197C
5-(4-amino-2-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 197B por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS (ESI(+)) m/e 277, 279 (M+H)+.
15 Ejemplo 197D
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-clorofenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 197C e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 463,9, 465,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,03 (s a, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
25 Ejemplo 198
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-clorofenil]-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 197C e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 429,9, 431,9 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,04-7,07 (m, 1H); 7,31-7,33 (m, 2H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,72 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 199
35 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-clorofenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 197C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 481,9, 483,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,40-7,47 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,51-7,58 (m, 1H); 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,59 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H); 9,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 200
45 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-clorofenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 197C e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 409,9, 411,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,23-7,26 (m, 1H); 7,31-7,34 (s a, 1H); 7,41-7,42 (m, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,91 (s a, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 201
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-N’-(3-metilfenil)urea
55 Ejemplo 201A
5-(4-amino-2-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 2-metoxi-4-nitrobenzoílo por cloruro de 3-metoxi-4nitrobenzoílo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI(+)) m/e 273 (M+H)+.
Ejemplo 201B
65 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 201A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 406,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H);
5 7,14-7,25 (m, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 202
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
10 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 201A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 460,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,72 (s, 3H); 7,08 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,32-7,35 (m, 2H); 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
15 Ejemplo 203
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-N’-(3-clorofenil)urea
20 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 201A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 425,9 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 3,72 (s, 3H); 7,04 (dt, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H); 7,07 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
25 Ejemplo 204
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metoxifenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 201A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el
30 Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 478,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,74 (s, 3H); 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,4 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,62 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz,
1H); 8,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H);9,43(s, 1H).
35 Ejemplo 205
N-[5-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-piridinil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 205A 40 5-(6-cloro-3-piridinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 6-cloronicotinoílo por nitrobenzoílo en los Ejemplos 197A-B. MS (ESI(+)) m/e 263 (M+H)+. 45 Ejemplo 205B
5-(6-amino-3-piridinil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
cloruro de 3-metoxi-4
50 Una solución del Ejemplo 205A (1,64 g, 6,25 mmol) en dioxano (75 ml) y NH4OH (75 ml) se calentó a 175 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2,5 días. La solución en bruto se filtró y el filtrado se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 3 a 5 % de metanol/diclorometano para proporcionar 0,69 g (45 % de rendimiento) del Ejemplo 205B en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI(+)) m/e 244 (M+H)+.
55 Ejemplo 205C
N-[5-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-piridinil]-N’-(3-metilfenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 205B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 377,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,30 (s, 3H); 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,83 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 9,60 (s, 1H); 10,42 (s, 1H).
65 Ejemplo 206
N-{4-[4-amino-6-(3-hidroxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución de terc-butil(4-yodobutoxi)dimetilsilano) por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano) en los Ejemplos 104A-D. MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,70 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,68 (m, J = 6,27 Hz, 2H); 3,37 (t, J = 6,27 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,23-7,33 (m, 4H); 7,62 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
10 Ejemplo 207
N-{4-[4-amino-6-(3-hidroxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución de terc-butil(4-yodobutoxi)dimetilsilano) e isocianato de 3
15 trifluorometilfenilo por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano) e isocianato de 3-metilfenilo, respectivamente, en los Ejemplos 104A-D. MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,70 (m, 2H); 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,37 (c, J = 6,0 Hz, 2H); 4,48 (t, J = 5,09 Hz, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,29-7,35 (t, J = 7,97 Hz, 1H); 7,58-7,67 (m, 3H); 8,03 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
20 Ejemplo 208
N-{4-[4-amino-6-(3-hidroxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución de terc-butil(4-yodobutoxi)dimetilsilano) e isocianato de 3-clorometil25 fenilo por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano) e isocianato de 3-metilfenilo respectivamente, en los Ejemplos 104A-
D. MS (ESI(+)) m/e 454 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,71 (m, 2H); 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,73 (t, J = 1,86 Hz, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,98 (s, 2H).
30 Ejemplo 209
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e
35 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 380 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,80 (m, 1H); 7,14 (m, J = 7,29, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,51 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 210
40 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 3878 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO
45 d6) # 7,38-7,47 (m, 3H); 7,51 (t, J = 7,80 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,71 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 211
50 N-[-4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,63 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,58 (s,
55 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 212
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-bromofenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,87 (t, J = 1,87 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
65 Ejemplo 213
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,4-dimetilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 3,4-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,16 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
10 Ejemplo 214
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D y 5-isocianatoindano por el Ejemplo 1E e isocianato
15 de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,00 (m, 2H); 2,82 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 215
20 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-bromo-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 4-bromo-3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz,
25 DMSO-d6) # 2,32 (s, 3H); 7,28 (m, 1H); 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 216
30 N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 58D e isocianato de 4-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 380 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,13 (t, J = 8,81 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, J = 9,15, 5,09 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,81
35 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 217
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fluorofenil)urea
40 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 4-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 458, 460 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,14 (t, J = 8,82 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,49 (dd, J = 8,99, 4,92 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,81 (s, 1H);8,94(s, 1H).
45 Ejemplo 218
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluorofenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 458, 460 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,81 (m, 1H); 7,15 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,51 (d, J = 11,87 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,02 (s,2H).
55 Ejemplo 219
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e
60 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 465, 467 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 220
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 468, 470 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,24 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
10 Ejemplo 221
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e
15 isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 520 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,97 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 222
20 N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,4-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3,4-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 466, 468 (M+M)+; RMN 1H (300 MHz,
25 DMSO-d6) # 2,16 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 7,04 (d, J = 8,48 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 10,17 Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 223
30 N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 526, 528 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,46 (t, J = 9,83 Hz, 1H); 7,66 (m, 3H); 8,03 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz,
35 1H); 8,33 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 224
N-[4-(4-amino-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-bromo-3-metilfenil)urea
40 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 61B e isocianato de 4-bromo-3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 534 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,32 (d, J = 5,09 Hz, 3H); 7,28 (dd, J = 8,48, 2,71 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).
45 Ejemplo 225
N-{4-[4-amino-6-(4-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-cianofenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 14B e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS (ESI(+)) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,28-7,33 (m, 1H); 7,37-7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 1,2, 9 Hz); 7,49-7,56 (m, 2H); 7,65-7,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,68-7,72 (m, 1H); 7,99-7,80 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,33-8,34 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz); 9,09 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
55 Ejemplo 226
N-{4-[4-amino-6-(3-pirimidinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-bromofenil)urea
60 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS (ESI(+)) m/e 531, 533 (M+M)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,04 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,52-7,56 (td, 1H, J = 2,4, 7,5 Hz); 7,647,67 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J = 2,1 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,8, 4,8 Hz); 8,97 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
65 Ejemplo 227
N-{4-[4-amino-6-(3-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-etilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 481 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,55-2,62 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 4,04 (s, 2H); 6,83-6,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,26-7,38 (m, 5H); 7,53-7,56 (td, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J = 1,8, 4,8 Hz); 8,70 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
10 Ejemplo 228
N-{4-[4-amino-6-(3-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
15 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 5-metil-2-fluorofenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 485 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 6,79-6,85 (m 1H); 7,08-7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 11,7 Hz); 7,30-7,34 (dd, 1H, J = 4,5, 7,2 Hz); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,53-7,57 (td, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,97-8,01 (dd, 1H, J = 2,1, 7,8 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 8,42-8,44 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8
20 Hz); 8,56-8,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 229
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea 25 Ejemplo 229A
N-{4-[4-amino-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea
30 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 5-trifluorometil-2-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 229B
35 N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 229A por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI(+)) m/e 492 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,74-2,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,54-3,60 (c, 2H, J = 6,6 Hz); 4,87-4,91 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 7,33-7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,63-7,66 (d, 2H, J
40 = 8,4 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 1,8, 6,9 Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 230
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-etilfenil)urea 45 Ejemplo 230A
N-{4-[4-amino-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-etilfenil)urea
50 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 230B
55 N-(4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 230A por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,8 Hz); 2,55-2,62 (c, 2H, J = 7,8 Hz); 2,75-2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,54-3,58 (c, 2H, J = 5,4 Hz); 4,85-4,89 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 6,83-6,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 60 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,26-7,34 (m, 4H,), 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 231
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)-N’-(3-cianofenil)urea 65
Ejemplo 231A
N-{4-[4-amino-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-cianofenil)urea
5 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 231B
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil)-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 231 A por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI (+)) m/e 431 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,75-2,79 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 3,54-3,60 (c, 2H, J = 5,1 Hz); 4,86-4,89 (t, 1H, J = 5,1 Hz); 7,32-7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz); 7,49-7,54 (t, 1H, J =
15 7,8 Hz); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,69-7,73 (td, 1H, J = 1,2, 8,1 Hz); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,27 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 232
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-bromofenil)urea
Ejemplo 232A
N-{4-[4-amino-6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-bromofenil)urea
25 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 232B
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 232A por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D. MS (ESI(+)) m/e 484, 486 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,74-2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,54-3,59 (t, 2H, J = 6,0 35 Hz); 4,81-4,90 (a, 1H); 7,15-7,18 (m, 1H); 7,23-7,28 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,31-7,36 (m, 3H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 233
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 7,32-7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,43-7,46 (td,
45 1H, J = 1,2, 7,8 Hz); 7,49-7,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,68-7,73 (m, 1H); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,27 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 234
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,55-2,62 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t,
55 2H, J = 6,6 Hz); 6,83-6,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 235
N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 498, 500 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,47-3,52 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 7,15-7,19 (td; 1H, J = 1,5, 8,1 Hz); 65 7,23-7,28 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,31-7,36 (m, 3H); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,27(s, 1H);
8,97 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 236
5 N-{4-[4-amino-6-(2-metoxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 108 e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,83-2,87 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,48-3,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 7,02-7,06 (td, 1H, J = 2,1, 6,6
10 Hz); 7,30-7,34 (m, 4H); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,72-7,75 (a, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,99 (s, 2H).
Ejemplo 237
N-{4-[4-amino-6-(3-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
15 El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 115A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1A e isocianato de fenilo, respectivamente, en los Ejemplos 1B-1F. MS(ESI(+)) m/e 481 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 3,24 (s, 6H); 4,04 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,29-7,37 (m, 3H); 7,52-7,56 (td, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz); 7,62-7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,34-8,35 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 8,41-8,44 (dd, 1H, J = 1,8, 4,8 Hz); 8,59
20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 238
3-(4-amino-5-{4-[({2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propanamida 25 Ejemplo 238A
3-[4-amino-5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]propanamida
30 El producto deseado se preparó por sustitución de ácido 5-oxo-5-fenil-pentanoico por 1-(3-clorofenil)propan-1-ona en los Ejemplos 143A-C. MS (ESI(+)) m/e 314 (M+H)+.
Ejemplo 238B
35 3-(4-amino-5-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+ ; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,84 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,35 (d, J = 8,48 Hz,
40 2H); 7,42 (m, J = 4,41, 2,71 Hz, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,64 (dd, J = 6,95, 2,20 Hz, 1H); 8,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H); 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 239
45 3-{4-amino-5-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+;
50 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 9,00 Hz, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 240 55 3-(4-amino-5-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las
60 condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,36 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,84 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,34 (m, 4H); 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 10,17 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
65 Ejemplo 241
3-{4-amino-5-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 465 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 2,36 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,57 (d, J = 2,37 Hz, 1H); 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 242
3-{4-amino-5-[4-({[(3,5-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,24 (s, 6H); 2,36 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,29-7,35 (m, 3H); 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 243
3-{4-amino-5-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,297,37 (m, 5H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,74 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 244
3-{4-amino-5[4-({[(3-bromofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 511, 513 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97 Hz, 1H); 7,31-7,37 (m, 4H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
Ejemplo 245
3-{4-amino-5-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 451 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,81 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,28-7,37 (m, 4H); 7,52 (m, 1H); 7,52 (dt, J = 11,70, 2,30 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 246
3-{4-amino-5-[4-({f(3-etilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 238A e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,19 (t, J = 7,63 Hz, 3H); 2,36 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,59 (c, J = 7,46 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,84-6,87 (m, 2H); 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 9,49 Hz, 1H); 7,30-7,37 (m, J = 8,81 Hz, 4H); 7,62 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,72 (s, 1H);8,92(s, 1H).
Ejemplo 247
3-(4-amino-5-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetil-propanamida
Ejemplo 247A
6,6-diciano-N,N-dimetil-5-fenil-5-hexenamida
El producto deseado se preparó por sustitución de ácido 6,6-diciano-5-fenil-5-hexenoico (preparado por sustitución de ácido 5-oxo-5-fenilpentanoico por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B) y clorhidrato de dimetilamina por el Ejemplo 66B y anilina, respectivamente, en el Ejemplo 66C. MS (ESI(-)) m/e 266 (M-H)-.
Ejemplo 247B
3-(4-amino-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247A por el Ejemplo 1B en los Ejemplos 1C-D.
Ejemplo 247C
3-[4-amino-5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247B por el Ejemplo 143A en los Ejemplos 143B-C. MS (ESI(+)) m/e 342 (M+H)+.
Ejemplo 247D
3-(4-amino-5-{4[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetil-propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,33 (d, J = 8,14 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,53 (t, J = 6,95 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,83 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 248
3-(4-amino-5-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tienof2,3-d]pirimidin-6-il)-N,Ndimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 493 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,2 (s, 3H); 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,83 (m, 1H); 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,57 (d, J = 2,71 Hz, 1H); 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 249
3-{4-amino-5-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 495 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,04 (m, 1H); 7,29-733 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,73 (m, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 250
3-(4-amino-5-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,Ndimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-trifluorometil-4-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,59 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,84 (d, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,60-7,68 (m, 4H); 8,14 (d, J = 2,37 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 251
3-{4-amino-5-[4-({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 4-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 479 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,13 (m, 2H); 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 252
3-{4-amino-5[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,60 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,87 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 253
3-(4-amino-5-[4-({[(3-bromofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 561 (M+Na)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,14-7,19 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97 Hz, 1H); 7,32-7,38 (m, 3H); 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 254
3-{4-amino-5-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 479 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,26-7,38 (m, 3H); 7,47-7,55 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 255
3-{4-amino-5-[4-({[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,Ndimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-fluoro-4-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 493 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,80 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,51 (m, 1H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 256
3-{4-amino-5-[4-({[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 513 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,32-7,38 (m, 4H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,83 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 257
3-(4-amino-5-{4-[(anilinocarbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 6,99 (t, J = 7,29 Hz, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 258
3-[4-amino-5-(4-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)carbonil]amino}fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C y 5-isocianatoindano por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,01 (m, 2H); 2,59 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75-2,90 (m, 6H); 2,89 (s, 3H); 7,14 (m, 2H); 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 259
3-{4-amino-5-[4-({[(3-(3-cianofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 486 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,60 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,00 (t, J = 1,70 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 260
3-(4-amino-5-{4-[({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N,Ndimetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 247C e isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 547 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,59 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (s, 3H); 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,60-7,71 (m, 3H); 8,03 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 261
3-{4-amino-5-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-metilpropanamida
Ejemplo 261A
3-[4-amino-5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución de clorhidrato de metilamina por clorhidrato de dimetilamina en los Ejemplos 247A-C. MS (ESI(+)) m/e 328 (M+H)+.
Ejemplo 261B
3-{4-amino-5-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,36 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,54 (d, J = 4,75 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,29-7,34 (m, 3H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 262
3-(4-amino-5-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonil)amino]fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 515 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,37 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,55 (d, J = 4,75 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,33 (m, 3H); 7,59 (m, 4H); 7,80 (c, J = 4,18 Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,33 (m, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 263
3-(4-amino-5-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-Nmetilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 533 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,54 (d, J = 4,41 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,48-7,45 (m, J = 4,24, 2,54 Hz, 1H); 7,46-7,57 (m, 1H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,80 (m, J = 4,75 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,63 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H); 9,00 (d, J = 3,05 Hz, 1H); 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 264
3-{4-amino-5-[4-({[(3,5-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,24 (s, 6H); 2,36 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,54 (d, J = 4,75 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,29 Hz, 1H); 2,86 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 7,09 (s, 2H); 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,80 (c, J = 4,07 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 265
3-{4-amino-5-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 481 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,37 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,54 (d, J = 4,75 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,04 (m, 1H); 7,27-7,35 (m, 4H); 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,74 (d, J = 2,71 Hz, 1H); 7,80 (c, J = 4,18 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 266
3-{4-amino-5-[4-({[(3-bromofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 261A e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,37 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,55 (d, J = 4,75 Hz, 3H); 2,86 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,26 (t, J = 7,97 Hz, 1H); 7,30 -7,37 (m, 3H); 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,88 (t, J = 1,86 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 267
N-{4-[4-amino-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 267A
5-(4-aminofenil)-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de 1-yodo-4-metoxibutano por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. Ejemplo 267B N-{4-[4-amino-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 267A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el
Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 520 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,72-1,82 (m, 2H); 2,66-2,71 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,16 (s, 3H); 3,25-3,29 (t, 2H, J = 4,2 Hz); 7,327,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,38-7,45 (m, 1H); 7,49-7,55 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 2,1, 7,2 Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 9,39 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 518 (M-H)-.
Ejemplo 268 N-{4-[4-amino-6-(3-metoxipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 267A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,72-1,82 (m 2H); 2,29 (s, 3H); 2,66-2,71 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 3,16 (s, 3H); 3,24-3,29 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,24-7,31 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 9 Hz); 8,27 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 269 N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea Ejemplo 269A 5-(4-aminofenil)-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó por sustitución de N-[4-(2-yodoetil)fenil]-N,N-dimetilamina por terc-butil(3
yodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+. Ejemplo 269B N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 509 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,35-7,38 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 270 N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-trifluometilfenilo por el Ejemplo
1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 563 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,32-7,37 (m, 1H); 7,37-7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,50-7,56 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,66-7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,03 (s,1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 271 N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,02-7,06 (td, 1H, J = 2,1, 6,9
Hz); 7,30-7,32 (m, 2H); 7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,73-7,74 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 272
N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 523 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,51-2,62 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,83-6,85 (m 1H); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,26-7,29 (m, 1H); 7,34-7,38 (m, 3H); 7,64-7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 273
N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil1tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-N’-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-bromofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 573, 575 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,15-7,18 (td, 1H, J = 1,5, 7,8 Hz); 7,23-7,28 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,32-7,39 (m, 3H); 7,64-7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,87-7,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 274
N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 581 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,38-7,44 (m, 3H); 7,48-7,55 (m, 1H); 7,66-7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 2,4, 7,5 Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 275
N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 520 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,37-7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 2,1, 6,6 Hz); 7,48-7,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,65-7,73 (m, 3H); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 1,8 Hz); 8,25 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 276
N-(4-{4-amino-6-[4-(dimetilamino)bencil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 269A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 523 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,24 (s, 6H); 2,85 (s, 6H); 3,85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d, 3H, J = 9 Hz); 6,95-6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,09 (s, 2H); 7,34-7,37 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 277
N-[4-(4-amino-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 277A
5-(4-aminofenil)-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de N-[4-(3-yodopropil)fenil]-N,N-dimetilamina por terc-butil(3yodopropoxi)dimetilsilano en los Ejemplos 104A y 104B. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+.
Ejemplo 277B
N-[4-(4-amino-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 277A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 523 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,09-7,12 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,55-7,58 (d, 2H, J = 8,4), 8,25 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 278
N-[4-(4-amino-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 277A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 577 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,11-7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,32-7,34 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 7,50-7,60 (m, 4H); 8,03 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 279
N-[4-(4-amino-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 277A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 595 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,73-2,88 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,13-7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,48-7,55 (m, 1H); 7,58-7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,61-8,65 (dd, 1H, J = 2,4, 7,8 Hz); 8,97-8,98 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 280
N-[4-(4-amino-6-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 277A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 537 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,24 (s, 6H); 2,73-2,89 (s y m, 10H); 6,60-6,63 (d, 3H, J = 9 Hz); 6,87-6,90 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 7,09-7,12 (d, 4H, J = 8,4 Hz); 7,55-7,58 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 281
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 281A
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
Una solución a 0 °C de 4-hidroxi-1-(4-nitrofenil)-1-butanona (5,68 g, 29,4 mmol, preparada por sustitución del Ejemplo 104A por el Ejemplo 104C en el Ejemplo 104D) en diclorometano (60 ml) se trató con trietilamina (4,9 ml, 35 mmol), CH3SO2CI (2,7 ml, 35 mmol), se agitó a 0 °C durante 3 horas, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 6,42 g (76 % de rendimiento) del producto deseado. Rf (50 % de acetato de etilo/hexanos) = 0,2.
Ejemplo 281B
4-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-1-butanona
Una mezcla del Ejemplo 281A (3 g, 10,5 mmol), dimetilamina (21 ml, 2 M en THF), y trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 85-90 °C durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de metanol/diclorometano para proporcionar 1,27 g (51 % de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 237 (M+H)+.
Ejemplo 281C
2-amino-5-[2-(dimetilamino)etil]-4-(4-nitrofenil)-3-tiofenocarbonitrilo
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281B por el Ejemplo 1A en los Ejemplos 1B-C. MS ((ESI (+)) m/e 317 (M+H)+.
Ejemplos 281D y 281E
6-[2-(dimetilamino)etil]-5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina y 5-(4-nitrofenil)-6-viniltieno[2,3-d] pirimidin-4amina
Una solución del Ejemplo 281C (100 mg) en formamida (3 ml) en un vial de 5 ml tapado se calentó a 200 °C durante 15 minutos en un horno microondas Smith Synthesizer a 300 W. La reacción se repitió 10 veces. Las soluciones combinadas se diluyeron con agua y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 7 % de metanol/diclorometano para proporcionar 0,73 g (59 % de rendimiento) del Ejemplo 281D, y 0,28 g (26 % de rendimiento) del Ejemplo 281E. Ejemplo 281D: MS ((ESI(+)) m/e 344 (M+H)+; Ejemplo 281E: MS ((ESI(+)) m/e 299 (M+H)+.
Ejemplo 281F
5-(4-aminofenil)-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281D por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS ((ESI(+)) m/e 314 (M+H)+.
Ejemplo 281G
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,11 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 2,42-2,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6 Hz); 6,79-6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,24-7,32 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 282
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,10 (s, 6H); 2,41-2,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6 Hz); 7,31-7,34 (m, 3H); 7,50-7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,59-7,67 (m, 3H); 8,03 (s a, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 283
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16-1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,11 (s, 6H); 2,41-2,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,55-2,62 (c, 2H, J = 7,5 Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6 Hz); 6,83-6,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,17-7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 284
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,10 (s, 6H); 2,41-2,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,72-2,77 (t, 2H, J = 6 Hz); 7,33-7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,41-7,55 (m, 2H); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 1,8, 6,9 Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 285
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 3-cianofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 458 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,11 (s, 6H); 2,42-2,47 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,73-2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 7,32-7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,42-7,46 (td, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz); 7,49-7,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,68-7,72 (td, 1H, J = 1,2, 9,3 Hz); 7,99-8,00 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 8,26 (s,1H); 9,11 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 286
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 485 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,12 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,73-2,76 (t, 2H, J = 3,5 Hz); 6,78-6,86 (m 1H); 7,09-7,15 (dd, 1H, J = 8,47, 11,4 Hz); 7,30-7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,61-7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,98-9,01 (d, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz); 8,26 (s, 1H); 8,56-8,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 287
N-[4-(4-amino-6-viniltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 287A
5-(4-aminofenil)-6-viniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281E por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. MS ((ESI(+)) m/e 269 (M+H)+.
Ejemplo 287B
N-[4-(4-amino-6-viniltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 287A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,29 (s, 3H); 5,28-5,32 (d, 1H, J = 11,4 Hz); 5,59-5,64 (d, 1H, J = 17,1 Hz); 6,50-6,60 (dd, 1H, J = 10,8, 17,1 Hz); 6,80-6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,14-7,20 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,24-7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,30-7,33 (m, 3H); 7,63-7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 288
N-[4-(4-amino-6-viniltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 287A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 5,29-5,32 (d, 1H, J = 11,1 Hz); 5,59-5,65 (d, 1H, J = 17,1 Hz); 6,50-6,59 (dd, 1H, J = 10,8, 17,1 Hz); 7,34-7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,38-7,45 (m, 1H); 7,49-7,55 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 7,65-7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,31 (s, 1H); 8,62-8,65 (dd, 1H, J = 2,1, 7,2 Hz); 8,98-8,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz); 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 289
N-[4-(4-amino-6-viniltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 287A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 456 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 5,29-5,33 (d, 1H, J = 11,1 Hz); 5,59-5,65 (d, 1H, J = 17,4 Hz); 6,50-6,60 (dd, 1H, J = 10,8, 17,4 Hz); 7,32-7,35 (m, 3H); 7,51-7,56 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,59-6,25 (m, 1H); 7,65-7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 290
N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea Ejemplo 290A
5-(4-aminofenil)-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó por sustitución de yoduro de n-butilo por terc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano en los
Ejemplos 104A y B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,84 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 1,50-1,60 (m, 2H); 2,60 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 5,39 (s, 2H); 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,23 (s, 1H). Ejemplo 290B N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,84 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,61 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,04 (dt, J = 6,53, 2,33 Hz, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,73 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 2H).
Ejemplo 291 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 292 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-etilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 3-etilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,19 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 1,58 (c, J = 7,50 2H); 2,45-2,70 (m, 4H); 6,84 (d, J = 7,46 Hz, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H); 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 293 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 4-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,85 (t, J = 7,29, 3H); 1,50-1,68 (m, J = 6,78 Hz, 2H); 2,61 (t, J = 7,80 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,60-7,7,78 (m, 6H); 8,27 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 294 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo
1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,62 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,50-7,80 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 295 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-fenilurea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+))
m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,62 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,99 (t, J = 7,29 Hz, 1H); 7,30 (m, 4H); 7,47 (d, J = 7,46 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 296 N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-ciclohexilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianatociclohexano por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,83 (t, J = 7,29 Hz, 3H); 1,00-1,90 (m, 13H); 2,59 (t, J = 7,80 Hz, 2H); 6,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 297
N-[4-(4-amino-6-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fenoxifenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 290A e isocianato de 3-fenoxifenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 496 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 0,84 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 1,45-1,55 (m, 2H); 2,60 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 6,63 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H); 7,00-7,50 (m, 10H); 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 298
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-fenilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,63 Hz, 3H); 2,66 (c, J = 7,46 Hz, 2H); 6,99 (t, J = 7,46 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 8,48 Hz, 4H); 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 299
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-ciclohexilurea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A e isocianatociclohexano por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 396 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,00-1,90 (m, 14H); 2,63 (c, J = 7,69 Hz, 2H); 6,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,54 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).
Ejemplo 300
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A y 4-dimetilaminoanilina por el Ejemplo 58D y 3metilbutilamina, respectivamente, en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 433 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,35 Hz, 2H); 2,84 (s, 6H); 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 2,37 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 2,03 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 301
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A y 4-[2-(dimetilamino)etil]anilina por el Ejemplo 58D y 3-metilbutilamina, respectivamente, en el Ejemplo 179. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,63 Hz, 3H); 2,47 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,70-2,90 (m, 4H); 7,17 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 302
N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 395 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 6,75-6,90 (m, 1H); 7,05-7,20 (m, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 7,95-8,05 (m, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 303
3-{4-amino-5-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-[2-(dietilamino)etil] propanamida
Ejemplo 303A
3-[4-amino-5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-N-[2-(dietilamino)etil]propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución de clorhidrato de N,N-dietiletilendiamina por dimetilamina en los Ejemplos 247A-B. MS (ESI(+)) m/e 413 (M+H)+.
Ejemplo 303B
3-{4-amino-5-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-[2-(dietilamino) etil]propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 546 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,29 (s, 3H); 2,43 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 6,81 (d, J = 6,78 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,60-7,68 (m, 2H); 8,19 (t, J = 5,76 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 304
3-{4-amino-5-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-[2-(dietilamino)etil] propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 3-clorofenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,43 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 3,003,20 (m, 6H); 3,37 (c, J = 5,99 Hz, 2H); 6,95-7,08 (m, 1H); 7,25-7,38 (m, 4H); 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,72-7,78 (m, 1H); 8,19 (t, J = 5,76 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 305
3-(4-amino-5-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tienof2,3-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dietilamino)etil]propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 600 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,43 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,30-3,45 (m, 2H); 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 3H); 7,45-7,65 (m, 2H); 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,19 (t, J = 5,76 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
Ejemplo 306
3-{4-amino-5-[4-({[(3,5-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-N-12-(dietilamino) etil]propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 560 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,24 (s, 6H); 2,43 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,46 Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 8,20 (t, J = 5,26 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 307
3-{4-amino-5[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(dietilamino)etil]propanamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179 para proporcionar la sal de trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 564 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,43 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 6,78-6,88 (m, 1H); 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,98 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H); 8,19 (t, J = 5,59 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,60 (d, J = 2,37 Hz, 1H); 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 308
3-(4-amino-5-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-[2(dietilamino)etil]propanamida El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 303A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el
Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 618 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,29 Hz, 6H); 2,43 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,63 Hz, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,32-3,42 (m, 2H); 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,36-7,60 (m, 2H); 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (t, J = 5,60 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,63 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H); 9,14 (d, J = 2,03 Hz, 1H); 9,75 (s, 1H).
Los Ejemplos 309-334 se sintetizaron de forma paralela automatizada como sigue a continuación: el Ejemplo 78A (10 mg, 0,04 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió a un recipiente reacción que contenía PSdietilamina (23 mg). La solución se trató con una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (9 mg) en diclorometano (1 ml), se mezcló durante 2 horas, se trató con la solución de la amina deseada (0,06 mmol), se mezcló durante 16 horas, se trató con las resinas secuestradoras PS-trisamina (12 mg) y PS-isocianato (12 mg), y se concentró. El producto se purificó por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 179.
Ejemplo 309 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-etilfenil)urea Amina: 4-etilanilina. MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,64 Hz, 6H); 2,55 (c,
J = 7,49 Hz, 2H); 2,65 (c, J = 7,70 Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). Ejemplo 310
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-isopropilfenil)urea Amina: 4-isopropilanilina. MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,10-1,25 (m, 9H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 7,16 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 311 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-terc-butilfenil)urea Amina: 3-terc-butilanilina. MS (ESI(+)) m/e 446 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz, 3H);
1,28 (s, 9H); 2,66 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 7,80 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,96 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,73 Hz, 3H); 7,48 (t, J = 1,87 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). Ejemplo 312
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-terc-butilfenil)urea Amina: 4-terc-butilanilina. MS (ESI(+)) m/e 446 (M+M+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 1,26 (s, 9H); 2,64 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,25-7,32 (m, 4H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,56-7,65 (m, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 313 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluoro-2-metilfenil)urea Amina: 2-metil-3-fluoroanilina. MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz,
3H); 2,17 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 6,88 (t, J = 8,89 Hz, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,60-7,72 (m, 3H); 8,19 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,27 (s, 1H). Ejemplo 314 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-fluoro-4-metilfenil)urea Amina: 2-fluoro-4-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz,
3H); 2,32 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 9,36 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 12,17 Hz, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,98 (t, J = 8,58 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,50 (d, J = 2,18 Hz, 1H); 9,22 (s, 1H). Ejemplo 315
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluoro-5-metilfenil)urea Amina: 3-fluoro-5-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,05 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 8,73 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,44 (dd, J = 12,48, 2,18 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,74 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 316 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fluoro-2-metilfenil)urea Amina: 4-fluoro-2-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz,
3H); 2,28 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 6,99 (td, J = 8,73, 3,12 Hz, 1H); 7,08 (dd, J = 9,51, 2,96 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,72 (dd, J = 8,73, 5,62 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,17 (s, 1H). Ejemplo 317
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-fluoro-3-metilfenil)urea Amina: 4-fluoro-3-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,06 (t, J = 9,20 Hz, 1H); 7,25-7,35 (m, J = 8,42 Hz, 3H); 7,37 (dd, J = 6,86, 2,50 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 318 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-cloro-4-metilfenil)urea Amina: 3-cloro-4-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz, 3H);
2,27 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 1,87 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,96 (s, 1H). Ejemplo 319
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-cloro-3-metilfenil)urea Amina: 4-cloro-3-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 7,20-7,40 (m, 4H); 7,46 (d, J = 2,50 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 320 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-bromo-4-metilfenil)urea Amina: 3-bromo-4-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 482, 484 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,64
Hz, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,59 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 0,94 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,96 (s, 1H). Ejemplo 321
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(4-bromo-3-metilfenil)urea Amina: 4-bromo-3-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 482, 484 (M+H)4; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,70 Hz, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 322 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-fluoro-4-metoxifenil)urea Amina: 3-fluoro-4-metoxianilina. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz,
3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,05-7,15 (m, J = 1,87 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,45-7,55 (m,
1H); 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 323 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea Amina: 3-metoxi-5-trifluorometilanilina. MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J =
7,49 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,86 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,15 (s, 1H). Ejemplo 324
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(hidroximetil)fenil]urea Amina: 4-hidroximetilanilina. MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,26 (t, J = 6,86 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 4,43 (s, 2H); 7,23 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 325 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-metoxi-4-metilfenil)urea Amina: 2-metoxi-4-metilanilina. MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz,
3H); 2,24 (s, 3H); 2,66 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 6,76 (m, J = 7,80,1,87 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,74 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 2,18 Hz, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 9,52 (s, 1H). Ejemplo 326
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(2-etoxifenil)urea Amina: 2-etoxianilina. MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 1,43 (t, J = 7,02 Hz, 3H); 2,66 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 4,16 (c, J = 7,07 Hz, 2H); 6,85-6,98 (m, 2H); 7,00-7,05 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,12-8,17 (m, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 327 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(metilsulfanil)fenil]urea Amina: 4-(metilsulfanil)anilina. MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,33 Hz,
3H); 2,44 (s, 3H); 2,60-2,70 (m, J = 7,49 Hz, 2H); 7,24 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,44 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,90 (s, 1H). Ejemplo 328
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[3-(metilsulfanil)fenil]urea Amina: 3-(metilsulfanil)anilina. MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,74 Hz, 1H); 7,22 (m, J = 7,80 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,40-7,55 (m, 1H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 329 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilurea Amina: 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-amina. MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J
= 7,64 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,65-6,85 (m, 2H); 7,11 (d, J = 2,50 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,83 (s, 1H). Ejemplo 330
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-14-[(4-metoxifenil)amino]fenil}urea Amina: N-(4-aminofenil)-N-(4-metoxifenil)amina; MS (ESI(+)) m/e 511 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DM-SO-d6) # 1,17 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,59 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 6,84 (d, J = 8,74 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,74 Hz, 2H); 7,25-7,33 (m, 4H); 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
Ejemplo 331
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)urea Amina: 5-cloro-2,4-dimetoxianilina. MS (ESI(+)) m/e 484 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49
Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,88 (s, 1H); 7,31 (d, J = 8,74 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,45 (s, 1H). Ejemplo 332 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-6-quinolinilurea Amina: 6-quinolinamina. MS (ESI(+)) m/e 441 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49, 3H); 2,67 (c,
J = 7,49 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,52 (dd, J = 8,42,4,37 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,78 (dd, J = 9,05, 2,50 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 9,05 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 2,18 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,73 Hz, 1H); 8,79 (dd, J = 4,06, 1,25 Hz, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 333 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-[4-(4-morfolinil)fenil]urea Amina: 4-(4-morfolinil)anilina. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,02 Hz, 3H);
2,66 (c, J = 7,59 Hz, 2H); 3,07 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 7,30 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 7,36 (d, J = 9,05 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,10-8,14 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,89 (s, 1H). Ejemplo 334
N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-hidroxi-4-metilfenil)urea Amina: 5-amino-2-metilfenol. MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) # 1,16 (t, J = 7,49 Hz, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,49 Hz, 2H); 6,73 (dd, J = 7,96, 2,03 Hz, 1H); 6,88-6,95 (m, 1H); 7,08 (d, J = 1,87 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 335 1-[4-(4-amino-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-3-fenilacetona Una mezcla del Ejemplo 66A (100 mg, 0,31 mmol), 2-propinilbenceno (0,042 ml, 0,34 mmol)), Pd(PPh3)2CI2 (11 mg,
0,016 mmol), Cul (3 mg, 0,016 mmol), dietilamina (0,48 ml, 4,68 mmol) y trifenilfosfina (16 mg, 0,062 mmol) en DMF (0,5 ml) en un vial de 5 ml tapado se agitó mientras se calentaba a 120 °C durante 25 minutos en un microondas Smith Synthesizer a 300 W. La mezcla se enfrió usando aire presurizado a 40 psi (276 kPa), se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 38 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 374 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 2H); 7,16-7,36 (m, 9H); 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 336 6-metil-5-[4-(3-fenoxi-1-propinil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó por sustitución de (2-propiniloxi)benceno por 2-propinilbenceno en el Ejemplo 335.
MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 5,09 (s, 2H); 6,99 (t, J = 7,29 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H). Ejemplo 337 N-[4-(2,4-diaminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea Ejemplo 337A
5-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina Una suspensión del Ejemplo 58B (1 g, 4,08 mmol) y clorhidrato de cloroformamidina (1,17 g, 10,2 mmol) en diglime (40 ml) se calentó a 130 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se
filtraron, y se concentraron. El residuo se concentró además en una corriente de nitrógeno, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 5 a 7 % de metanol/diclorometano para proporcionar 0,26 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 288 (M+H)+.
Ejemplo 337B 5-(4-aminofenil)tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina Una suspensión del Ejemplo 337A (0,26 g) en metanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) en
presencia de Pd al 10 %/C (100 mg) durante 24 horas, y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con 7 % de metanol/diclorometano para proporcionar 0,127 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 258 (M+H)+.
Ejemplo 337C N-[4-(2,4-diaminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 337B e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,28 (s, 3H); 6,14 (s, 2H); 6,80 (m, 2H); 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31 (s a, 1H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,64 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 338 N-{4[(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)metil]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea Ejemplo 338A 5-amino-3-(4-nitrobencil)-4-isotiazolcarbonitrilo El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de (4-nitrofenil)acetilo por cloruro de 4-nitrobenzoílo en los
Ejemplos 96A-E. MS (ESI(-)) m/e 259 (M-H)-. Ejemplo 338B N’-[4-ciano-3-(4-nitrobencil)-5-isotiazolil]imidoformamida Una suspensión del Ejemplo 338A (1 g, 3,8 mmol) y sulfato de amonio (50 mg, 0,38 mmol) en ortoformiato de trietilo
(25 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas, se enfrió a 0 °C, se trató con amoniaco (40 ml, 2 M en propanol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 35 % de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 0,38 g del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 286 (M-H)-.
Ejemplo 338C 3-(4-nitrobencil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina Una solución del Ejemplo 338B (0,37 g, 1,29 mmol) en metanol (3 ml) se trató con LiOCH3 (1,4 ml, 1 M en metanol),
y se calentó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado un precipitado de color pardo que se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con metanol frío y se secó para proporcionar 0,175 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 288 (M+H)+.
Ejemplo 338D 3-(4-aminobencil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 338C por el Ejemplo 96F en el Ejemplo 97. MS (ESI(+))
m/e 258 (M+H)+. Ejemplo 338E N-{4[(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)metil]fenil}-N’-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 338D e isocianato de 3-metilfenilo por el Ejemplo 1E e
isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,27 (s, 3H); 4,50 (s, 2H); 6,77 (d, J = 7,46 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,05-7,45 (m, 6H); 8,37 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 339 N-{4-[(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)metil]fenil}-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 338D e isocianato de 2-fluoro-5-trifluometilfenilo por el
Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 463 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6) # 4,51 (s, 2H); 7,10-7,60 (m, 6H); 8,00 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,03 (s, 1H). Ejemplo 340
N-{4-[(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)metil]fenil}-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 338D e isocianato de 3-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 4,52 (s, 2H); 7,16 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,37 (s, 1H); 8,61 (dd, J = 7,46, 2,71 Hz, 1H); 8,87 (d, J = 2,71 Hz, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 341 (2E)-N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-3-(3-metilfenil)acrilamida El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A y ácido (2E)-3-(3-metilfenil)acrílico por anilina y el
Ejemplo 66B, respectivamente, en el Ejemplo 66C. MS (ESI(+)) m/e 415 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,65 (c, J = 7,69 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 15,60 Hz, 1H); 7,35-7,80 (m, 6H); 7,59 (d, J = 15,60 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 10,28 (s, 1H).
Ejemplo 342 (2E)-N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]acrilamida El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 78A y cloruro de (2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]acriloílo por
el Ejemplo 1E y cloruro de benzoílo, respectivamente, en el Ejemplo 4. MS (ESI(+)) m/e 469 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,46 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 15,93 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,60-8,05 (m, 7H); 8,27 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
Ejemplo 343 N-[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]urea Una mezcla del Ejemplo 78A (0,27 g, 1 mmol) y NaOCN (0,13 g, 2 mmol) en agua (1,5 ml) y ácido acético (1,5 ml) se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar 0,3 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 314 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,63 (c, J = 7,57 Hz, 2H); 5,94 (m, 2H); 7,24 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 344 3-{[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]-3-ciclobuteno-1,2-diona Ejemplo 344A 3-{[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}-4-etoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona Una mezcla del Ejemplo 78A (0,135 g, 0,5 mmol) y 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (0,22 ml, 1,5 mmol) en etanol
(5 ml) se calentó a 70-80 °C durante 48 horas, y a continuación se filtró mientras aún se encontraba caliente. El filtrado se concentró y el residuo resultante se lavó con hexanos y éter dietílico, y se secó para proporcionar 0,11 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 395 (M+H)+.
Ejemplo 344B 3-{[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}-4-[(3-metilfenil)amino]-3-ciclobuteno-1,2-diona Una mezcla del Ejemplo 344A (0,027 g, 0,068 mol) y 3-metilanilina (0,073 ml, 0,68 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a
la temperatura de reflujo durante 48 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano para proporcionar 8 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 346 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,66 (c, J = 7,12 Hz, 2H); 6,80-7,00 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 4H); 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,28 (s, 1H); 10,11 (s, 1H); 10,30 (s, 1H).
Ejemplo 345
3-(f4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}-4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciclobuteno-1,2-diona
El producto deseado se preparó por sustitución de 3-cloroanilina por 3-metilanilina en el Ejemplo 344B. MS (ESI(+)) m/e 476 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 2,65 (c, J = 7,57 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 7,46 Hz, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,50-7,80 (m, 3H); 8,28 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 346
{[4-(4-amino-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}(oxo)acetato de etilo
Una solución del Ejemplo 78A (0,065 g, 0,25 mmol), cloro(oxo)acetato de etilo (0,028 ml, 0,25 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,25 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre agua y diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano para proporcionar 60 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 371 (M+M)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 1,15 (t, J = 7,46 Hz, 3H); 1,34 (t, J = 7,12 Hz, 3H); 2,64 (c, J = 7,46 Hz, 2H); 4,34 (c, J = 7,12 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,93 (d, J = 8,82 Hz, 2H); 8,27 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 347
3-{4-[(5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 97 y 2-amino-4,6-dimetilfenol por el Ejemplo 1E y 2aminofenol, respectivamente en el Ejemplo 3. MS (ESI(+)) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # ppm 2,35 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 6,81 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 10,96 (s, 1 H).
Ejemplo 348
ácido 3-[({[(4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]benzoico
Ejemplo 348A
3-[({[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]benzoato de metilo
El producto deseado se preparó por sustitución de 3-isocianatobenzoato de metilo y el Ejemplo 58D por isocianato de fenilo y el Ejemplo 1E, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS(ESI(+)) m/e 420 (M+H)+.
Ejemplo 348B
ácido 3-[({[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]benzoico
Una suspensión del Ejemplo 348A (0,5 g, 1,19 mmol) en metanol (50 ml) y THF (20 ml) se trató con NaOH 2 N (3,6 ml, 7,2 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó a pH 3 con HCI 4 N, y se diluyó con salmuera dando como resultado la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó para obtener 0,417 g del producto deseado. MS (ESI (+)) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 7,41 (m, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,66-7,71 (m, 3H); 8,14 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 349
N-(4-{4-amino-6-[2-(dimetilamino)etil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)-N’-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 281F e isocianato de 3,5-dimetilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente, en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) # 2,10 (s, 6H); 2,24 (s, 6H); 2,43 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 2,74 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,09 (s, 2H); 7,30 (d, J = 8,81 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 350
N-{4-[4-amino-6-(2-hidroxietil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}-2-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 104B y ácido 3-metilfenilacético por anilina y Ejemplo 66B, respectivamente, en el Ejemplo 66C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 7 % de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado. p.f. 142-144 °C; MS (ESI(+)) m/e 419 (M+M+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 2,31 (s, 3H); 2,74 (t, J = 6,61 Hz, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 4,87 (t, J = 5,26 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 6,78 Hz, 1H); 7,12-7,27 (m, 3H); 7,33 (d, J = 8,14 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 10,38 (s, 1 H).
Ejemplo 351
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-hidroxifenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 351A
5-[4-amino-2-(benciloxi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
El producto deseado se preparó por sustitución de cloruro de 2-benciloxi-4-nitrobenzoílo por cloruro de 3-metoxi-4nitrobenzoílo en los Ejemplos 165A-D. MS (ESI(+)) m/e 348,9 (M+H)+.
Ejemplo 351B
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-(benciloxi)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó por sustitución del Ejemplo 351A e isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo por el Ejemplo 1E e isocianato de fenilo, respectivamente en el Ejemplo 1F. MS (ESI(+)) m/e 554 (M+H)+.
Ejemplo 351C
N-[4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-hidroxifenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Una solución del Ejemplo 351B (99 mg, 0,18 mmol) en 30 % de HBr/ácido acético (1 ml) y ácido acético (2 ml) se agitó a 70 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, se basificó con NaOH 2 N, se ajustó a pH 7-8 con HCl 1 N, y se extrajo con metanol/diclorometano. El extracto se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano para proporcionar 16 mg (19 % de rendimiento) del producto deseado. MS(ESI(+)) m/e 464,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) # 6,94 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,38-7,43 (m, 2H; 7,48-7,55 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,64 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H); 8,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 9,29 (s, 1H); 9,87 (s, 1H).
Será evidente para los expertos en la materia que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que se puede realizar de otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren a todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos precedentes.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula:
    o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
    Xes N;
    10 Z1 es CR4, Z2 es CR5; Z3 es CR6, Z4 es CR7; R1 es hidrógeno;
    15 R2 es LR8; L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; con su extremo derecho unido a R8, donde R9 y R10 son ambos hidrógeno; m = o, y n, y p son independientemente 0-2; R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaRb, halo, e hidroxilo, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
    20 hidrógeno y alquilo; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroaril), heteroarilalquilo, heterociclilo, y (heterociclil)alquilo,
    donde
    25 el término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a metilo, etilo, propilo o isopropilo; el término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno; el término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o
    30 ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; el término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo; el término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con al menos un átomo de halógeno;
    35 el término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento; se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi; el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes
    40 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo, arilaIcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte
    45 heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al
    50 menos un grupo arilo; el término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi; el término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono;
    55 el término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona entre el grupo que consiste en N, O, y S, y los demás átomos son carbono, los anillos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces, los grupos heteroarilo están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo, el término "heteroarilo” incluye también sistemas donde un anillo de heteroarilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo, u otro grupo heteroarilo; los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "heteroarilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo; el término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos cíclicos, no aromáticos, de cinco, seis, o siete miembros, que contienen al menos un átomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, los anillos de cinco miembros tienen cero o un doble enlace y los anillos de seis y siete miembros tienen cero, uno, o dos dobles enlaces, los grupos heterociclilo de la invención están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo, el término "heterociclilo" también incluye sistemas donde un anillo heterociclilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, un segundo grupo heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "(heterociclil)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo; los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, CI, Br, o I, el término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH; el término "NRaRb" como se usa en la definición de arilo, heteroarilo y heterociclilo se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)C(O), y (NRcRd)C(O)alquilo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, y el arilcarbonilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalquilo y el heteroarilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están además opcionalmente sustituidos con uno dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo; el término "(NRaRb)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRaRb; el término "(NRaRb)C(O)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRaRb)C(O); el término "(NRaRb)C(O)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRaRb unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo; el término "NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y arilalquilo; donde el arilo y la parte arilo del arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo; el término "(NRcRd)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRcRd; el término "(NRcRd)C(O)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRcRd unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo; el término "(NRcRd)C(O)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRcRd)C(O); el término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O; y el término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
    N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-[3-(trifluorometil)fenil]urea, N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-metilfenil)urea, N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-clorofenil)urea, N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(3-etilfenil)urea, N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea, y N-[4-(4-aminoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-N’-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560552B2 (en) * 2002-03-21 2009-07-14 Abbott Laboratories Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
AU2003256755A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
JP2007517007A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）活性を持つピリミジン
ES2309591T3 (es) * 2003-12-24 2008-12-16 Astrazeneca Ab Pirimidinas con actividad tie2(tek).
CN100522960C (zh) 2004-04-08 2009-08-05 惠氏公司 作为黄体酮受体调节剂的硫代酰胺衍生物
US20100048543A1 (en) * 2005-02-01 2010-02-25 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having ties (tek) inhibitory activity
GB0502418D0 (en) * 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
TW200640443A (en) * 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
KR20130141706A (ko) * 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
CN101336244B (zh) * 2005-12-08 2011-11-30 雅培制药有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的9元杂二环化合物
GB0601962D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
EP2051982A1 (en) * 2006-08-10 2009-04-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted sulfur containing heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2009065232A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 University Health Network Cancer diagnostic and therapeutic methods that target plk4/sak
JP6342805B2 (ja) * 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
CN104860885B (zh) * 2014-02-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
CN107641123A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 南京亿华药业有限公司 一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1188529A (en) * 1966-06-09 1970-04-15 Wellcome Found Pyramidine Derivatives
JPH0578362A (ja) * 1990-01-16 1993-03-30 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物，その製造法，用途及び中間体
EP0438261A3 (en) * 1990-01-16 1992-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd., Greenford Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
HUP0001507A3 (en) * 1997-03-19 2002-01-28 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
UA72881C2 (uk) * 1997-11-11 2005-05-16 Пфайзер Продактс Інк. Похідні тієнопіридину, фармацевтична композиція з використанням таких сполук (варіанти), проміжна сполука
ES2253930T3 (es) * 1998-09-18 2006-06-01 ABBOTT GMBH & CO. KG 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
CZ2002936A3 (cs) * 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
TR200201506T2 (tr) * 1999-09-17 2002-10-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Terapötik maddeler olarak kinaz inhibitörleri
US20020004511A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-10 Luzzio Michael Joseph Thiophene derivatives useful as anticancer agents
JP2005508904A (ja) * 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体

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