JP2002543046A

JP2002543046A - ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JP2002543046A
Application number: JP2000608011A
Authority: JP
Inventors: オックスフォード、アレクサンダー・ウイリアム; ジャック、デビッド
Original assignee: バーナリス・リミテッド
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2002-12-17
Also published as: CA2368460A1; BR0009449A; CN1348452A; EP1165556A1; NO20014729L; MXPA01009847A; WO2000058309A1; AU3974700A; NO20014729D0; NZ514157A

Abstract

(57)【要約】一般式I：【化１】｛式中、R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し；XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子またはC_1-3アルキル基を表す)；R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を表し；R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表し；R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し；R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩は喘息などの呼吸器疾患に有用である。本発明の化合物は公知の化合物トレキンシン(9,10-ジメトキシ-3-メチル-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)よりも長時間の作用を有し、かつ、トレキンシンの著しい苦味を持たない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン誘導体、およびホスホジエステ
ラーゼ(PDE)イソ酵素の阻害剤としてのそれらの適用に関する。より詳しくは、
本発明はピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの2-フェノキシ誘導体および医薬
、例えば、抗炎症特性を有する気管支拡張薬としてのそれらの使用に関する。

【０００２】サイクリックAMP(cAMP)が二次メッセンジャーとして存在するすべての細胞で
は、cAMPの細胞内濃度はその形成および分解に関与する2つのプロセスによって
調節されている。細胞の外表面に受容体が結合している膜の刺激(例えば、βア
ドレナリン受容体アゴニストによる)の結果アデニリルシクラーゼが活性化し、A
TPからcAMPが生じる。細胞に存在するホスホジエステラーゼはcAMPをアデノシン
一リン酸(AMP)に加水分解することによって、その濃度を低下させるのに役立っ
ている。

【０００３】喘息などの疾病では、関連する気管支収縮および炎症プロセスに関与する主細
胞がcAMPによる阻害制御を受ける。III型ホスホジエステラーゼの阻害剤はcAMP
の細胞内レベルを上昇させ、気管支平滑筋の弛緩をもたらし、他方、IV型ホスホ
ジエステラーゼの阻害剤は炎症誘発性細胞からの有害な伝達物質の放出を阻害す
る。従って、大体において、組み合わせPDE III/IV阻害剤はβアドレナリン受容
体アゴニストおよび吸入された抗炎症性ステロイドの望ましい作用を有するはず
であり、これが現在の重篤な喘息の治療の柱である。さらに、吸入によって与え
られる組み合わせPDE III/IV阻害剤はβアゴニストおよび吸入されたステロイド
と同様に有益な作用を達成するはずであり、通常、骨粗鬆症および成長阻害など
の望ましくないステロイドのグルココルチコイド作用のない喘息およびその他の
呼吸器疾患の有効な治療であるはずである。

【０００４】 PDE III/IV阻害剤の可能性ある副作用(例えば、吐き気および嘔吐、胃酸分泌
、心臓収縮性の増大、血管拡張などの心血管作用および可能性ある不整脈惹起活
性)は吸入によって肺に直接到達される化合物を用いれば避けることができるは
ずである。物質は長期間作用し、刺激性でなく、かつ、患者の服薬にいずれの悪
影響も及ぼさないよう不快でない味であることが望ましい。

【０００５】 PDE III/IV阻害活性を有し、かつ、降圧性血管拡張活性を有すると知られてい
るピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン誘導体の例としてはトレキンシン(9,10-
ジメトキシ-3-メチル-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,
1-a]イソキノリン-4-オン)があり、これはDe Souzaら, J. Med. Chem. 27 1470-
1480 (1984)に、およびGB-A-1597717に記載されている。

【０００６】 De Souzaらにより、およびGB-A-1597717に記載されているように、トレキンシ
ンは有益な薬理特性を有しており、例えば、呼吸器疾患を患うヒト被験者に投与
することができる。しかしながら、その苦味のために吸入による投与には向かず
、in vitroデータはその作用の持続性は望ましいものよりも短いことを示す。

【０００７】今般、PDE阻害剤であり、トレキンシンと比較して長期間作用し、改良された
味などのその他の有用な特性を有する特定のピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オ
ン誘導体を設計することが可能であるということが分かった。

【０００８】本発明の第1の態様によれば、一般式I：

【化１８】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩； (化合物6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキ
ノリン-4-オンは除く)が提供される。

【０００９】本発明の第1の態様の範囲から除かれる、化合物6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9
,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキノリン-4-オンは上記で引用したDe So
uzaらの化合物「8f」である。6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド[6,1a]イソキノリン-4-オンはDe Souzaらでは不十分な血圧降下剤であ
ると記載されているに過ぎず、気管支拡張活性を有するとは記載されていない。

【００１０】本明細書において「ハロゲン」またはその略語「ハロ」とは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【００１１】本明細書において「C_1-6アルキル」とは、１ないし6個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖アルキル基を指す。かかるアルキル基の例としてはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチルおよびヘキシルがある。C_1-4アルキル基が好ましい。

【００１２】本明細書において「C_2-3アルケニル」とは、2ないし3個の炭素原子を含み、か
つ、さらに1個の二重結合を含み、適用可能であればE型またはZ型のいずれかの
立体化学である、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、ビニ
ルおよび1-プロペニルが含まれる。

【００１３】本明細書において「C_2-3アルキニル」とは、2ないし3個の炭素原子を含み、か
つ、さらに1個の三重結合を含む直鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、エ
チニルおよび1-プロピニルが含まれる。

【００１４】本明細書において「C_2-6アルケニル」とは、2ないし6個の炭素原子を含み、か
つ、さらに1個の二重結合を含み、適用可能であればE型またはZ型のいずれかの
立体化学である、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、ビニ
ル、1-プロペニル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルが含ま
れる。C_2-3アルケニル基が好ましい。

【００１５】本明細書において「C_2-6アルキニル」とは、2ないし6個の炭素原子を含み、か
つ、さらに1個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには
、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピ
ニル、2-ペンタニル、3-ペンタニル、4-ペンタニル、2-ヘキサニル、3-ヘキサニ
ル、4-ヘキサニルおよび5-ヘキサニルが含まれる。C_2-3アルキニル基が好ましい
。

【００１６】本明細書において「C_1-6アルコキシ」とは、１ないし6個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。かかるアルコキシ基の例としてはメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシおよびヘキソキシがある。C_1-4ア
ルコキシ基が好ましい。

【００１７】本明細書において「C_2-7アシル」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖アシル基を指す。かかるアシル基の例としてはアセチル、プロピオニル
(またはプロピオノまたはプロパノイル)、イソプロピオニル(またはイソプロピ
オノまたはイソプロパノイル)、ブチリル(またはブタノイル)、イソブチリル(ま
たはイソブタノイル)、ペンタノイル(またはバレリル)、ヘキサノイル(またはカ
プロニル)およびヘプタノイルがある。

【００１８】本明細書において「C_2-7アシルオキシ」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖アシルオキシ基を指す。かかるアシルオキシ基の例としてはアセ
チルオキシ、プロピオニル(またはプロピオノまたはプロパノイル)オキシ、イソ
プロピオニル(またはイソプロピオノまたはイソプロパノイル)オキシ、ブチリル
(またはブタノイル)オキシ、イソブチリル(またはイソブタノイル)オキシ、ペン
タノイル(またはバレリル)オキシ、ヘキサノイル(またはカプロニル)オキシおよ
びヘプタノイルオキシがある。C_2-4アシルオキシ基が好ましい。

【００１９】本明細書において「C_3-6シクロアルキル」とは、3ないし6個の炭素原子を含む
脂環式基を指す。かかるシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。シクロペンチルおよびシ
クロヘキシル基が好ましい。

【００２０】本明細書において「C_1-6アルキルチオ」とは、1ないし6個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖アルキルチオ基を指す。かかるアルキルチオ基の例としてはメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオおよび
ヘキシルチオがある。C_1-4アルキルチオ基が好ましい。

【００２１】本明細書において「C_1-6アルキルアミノ」とは、1ないし6個の炭素原子を含む
直鎖または分枝鎖アルキルアミノ基を指す。かかるアルキルアミノ基の例として
はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、ペンチルアミノ
、ネオペンチルアミノおよびヘキシルアミノがある。C_1-4アルキルアミノ基が好
ましい。

【００２２】本明細書において「ジ(C_1-6)アルキルアミノ」とは、アルキル基の各々に1な
いし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ジアルキルアミノ基を指す。かかる
ジアルキルアミノ基の例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ-s-
ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ
およびジヘキシルアミノがある。ジ(C_1-4)アルキルアミノ基が好ましい。

【００２３】本明細書において「C_2-7アシルアミノ」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖アシルアミノ基を指す。かかるアシルアミノ基の例としてはアセ
チルアミノ、プロピオニル(またはプロピオノまたはプロパノイル)アミノ、イソ
プロピオニル(またはイソプロピオノまたはイソプロパノイル)アミノ、ブチリル
(またはブタノイル)アミノ、イソブチリル(またはイソブタノイル)アミノ、ペン
タノイル(またはバレリル)アミノ、ヘキサノイル(またはカプロニル)アミノおよ
びヘプタノイルアミノがある。C_2-4アシルアミノ基が好ましい。

【００２４】化合物を塩基性にする置換基がある場合、例えば、R⁶がアミノ、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノ基である場合には、酸を加えることによって塩となる
。この酸は好適ないずれかの酸であってもよく、有機または無機であり得る。

【００２５】一般式Iの好ましい化合物としては、単独またはいずれかの適合する組合せで
、 R¹およびR²の各々がC_1-6アルキル、好ましくはC_1-4アルキル基を表し； R¹およびR²が互いに同一であり； R³およびR⁴の各々が水素原子を表し； R⁵が水素原子を表し； R⁶が水素原子を表し； R⁷およびR⁸の各々がC_1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロ
ピル基を表し； R⁷およびR⁸が互いに同一であり； R⁹がハロゲン原子またはメチルまたはアセチル基を表すものが挙げられる。

【００２６】例示的な化合物としては、 1. 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-
[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 2. 2-(2,6-ジエチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-
[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 3. 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピ
リミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 4. 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-4H-ピリ
ミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 5. 2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 6. 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 7. 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(4-エタノイル-2,6-ジメチルフェノキシ)
-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 8. 2-(2,6-ジクロロフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-
[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 9. 9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-
a]イソキノリン-4-オン； 10. 9,10-ジメトキシ-2-(2-イソブチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド
[6,1-a]イソキノリン-4-オン； 11. 2-(2-t-ブチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6
,1-a]イソキノリン-4-オン； 12. 9,10-ジメトキシ-2-(2-エチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1
-a]イソキノリン-4-オン； 13. 2-(2-シクロペンチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリ
ミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが挙げられる。

【００２７】化合物2-(2,6-ジエチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリ
ミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンおよび6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピル
フェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンが特に
好ましい。

【００２８】一般式Iの化合物は当技術分野で公知のいずれかの好適な方法および／または
それ自体本発明の一部を形成する以下の方法によって製造すればよい。

【００２９】本発明の第2の態様によれば、上記で定義される一般式Iの化合物(ただし、化
合物6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノ
リン-4-オンを除く)を製造する方法が提供され、この方法は (a)一般式II：

【化１９】｛式中、R¹、R²、R⁵、R⁶およびXは一般式Iの定義に同じであり、かつ、LGは脱離
基を表す｝で示される化合物を一般式III

【化２０】｛式中、R⁷、R⁸およびR⁹は一般式Iの定義に同じ｝で示される化合物と反応させるか；または (b)一般式IにおいてXが基CR³R⁴を表し(ここで、R³は水素原子を表し、R⁴は水
素原子またはC_1-3アルキル基を表す)、かつR⁵が水素原子またはC_1-3アルキル基
を表す場合には、一般式IX：

【化２１】｛式中、R¹、R²、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は一般式Iの定義に同じ｝で示される化合物を水素化し；さらに (c)所望により、一般式Iの化合物を変換して別の一般式Iの化合物を形成する
ことを含んでなる。

【００３０】一般式IIの化合物では、脱離基LGは塩素、チオアルキル基、好ましくはチオメ
チルまたはアルキルスルホニル基、好ましくはメチルスルホニル基であり得る。
好ましくは塩素である。

【００３１】工程(a)の反応条件は通常、求核置換であり、好ましくは炭酸カリウムなどの
塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはイソプロパノールなどの好適な溶媒
中で実施される反応に好都合なものである。好適な反応条件は関連化合物の製造
を開示しているGB-A-1597717およびEP-A-124893に見出すことができる。

【００３２】工程(a)の反応は通常、一般式Iの化合物(ここで、R⁶は水素原子またはC_1-6ア
ルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ、C_1-6アルキルアミノまたは
C_2-7アシルアミノ基を表し、かつ、R^１ないしR⁵およびR⁷ないしR⁹およびXは上記
で示された意味を有する)の製造に適用できる。

【００３３】一般式IIの化合物(ここで、LGは塩素原子表す)は一般式IVの化合物または一般
式Vの化合物をオキシ塩化リンと反応させることによって、あるいは、一般式IV
の化合物をペンタ塩化リンとともに加熱することによって製造すればよい

【化２２】｛式中、R¹、R²、R⁵、R⁶およびXは一般式Iの定義に同じ｝。一般式IIの化合物(
ここで、LGはチオアルキル基を表す)は一般式IVの化合物から製造すればよく、
ジオキサンまたはピリジンなどの溶媒中でペンタ硫化リンとともに加熱すること
によって、まず式IVの化合物の中間体チオ誘導体が得られ、これをテトラヒドロ
フランまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中でアルキルヨウ化物、例えばメチル
ヨウ化物などのアルキル化剤で処理するとチオアルキル化合物が得られる。チオ
アルキル化合物の、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中での3-クロロペル安息香
酸での酸化によりアルキルスルホン誘導体が得られる。

【００３４】一般式IIIの化合物は置換フェノールであり、これは当技術分野で公知であり
、かつ、市販の供給源から入手できるか、または本質的に公知の方法によって、
例えば、同様に置換されたアニリン化合物からジアゾニウム塩の加水分解によっ
て容易に製造できる。

【００３５】一般式IVの化合物は一般式Vの化合物(ここで、R¹、R²、R⁵およびR⁶は一般式I
の定義に同じ)を一般式IIの化合物(ここで、LGは塩素原子を表す)を生じるのに
必要とされるものよりも激しくない条件下、すなわち低温でオキシ塩化リンなど
のシクロデヒドレート剤と反応させることによって製造すればよい。別法がNL-A
-6,401,827(Hoffmann-La Roche)に記載されており、これはエタノール性ナトリ
ウムエトキシド中でカルバモイルメチレン-テトラヒドロイソキノリン、式VIII
を炭酸ジエチルと反応させることを含む。

【００３６】

【化２３】一般式Vの化合物は一般式VI

【化２４】｛式中、R¹、R²、R⁵およびXは一般式Iの定義に同じ｝の化合物を温エタノール性
溶液中でR⁶CH(CO₂Et)₂(ここで、R^６は一般式Iの定義に同じ)およびナトリウムエ
トキシドなどの強塩基と反応させることによって製造すればよい。あるいは、温
メタノール性ナトリウムメトキシドの存在下で対応するジメチルエステルを用い
てもよい。

【００３７】一般式VIの化合物は一般式VII

【化２５】｛式中、R¹、R^２、R⁵およびXは一般式Iの定義に同じ｝の化合物を尿素と160℃で
加熱することで反応させることによって製造すればよい。あるいは、式VIIの化
合物はエタノールなどの好適な溶媒中で酢酸の存在下、青酸カリウムと反応させ
てもよい。

【００３８】一般式VIIの化合物は当技術分野で公知であるか、または本質的に公知の方法
によって容易に製造できる。例えば、1-(3,4-ジメトキシフェネチル)バルビツー
ル酸の製造はB. Lalら, J. Med. Chem. 27 1470-1480(1984)に記載されている。

【００３９】次いで、工程(b)では、工程(b)の反応条件は通常、水素化反応に好都合なもの
であり、この反応は通常、アルコール、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で
パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルなどの不活性金属触媒を用いて室温
で実施される。触媒は、例えば、炭素またはアルミナ上に担持されていてもよい
。

【００４０】一般式IXの化合物は一般式X

【化２６】｛式中、R¹、R²およびR⁶は一般式Iの定義に同じであり、かつ、R^４およびR^５は
独立に水素原子またはC_1-3アルキル基を表す｝の化合物から製造すればよい。反
応は一般式IVの化合物の一般式IIの化合物を介する一般式Iの化合物への変換に
関して上記のように実施し、従って、好ましい反応条件は一致する。

【００４１】一般式Xの化合物は一般式IVの化合物｛ここで、Xは基CR³R⁴を表し(ここで、R³ は水素原子を表し、R⁴は水素原子またはC_1-3アルキル基を表す)、かつ、R⁵は水
素原子またはC_1-3アルキル基を表す｝からパラジウム、白金、ロジウムまたはニ
ッケルなどの不活性金属触媒とともに300ないし350℃の温度で加熱することによ
って製造すればよい。触媒は炭素またはアルミナ上に担持されていてもよく、反
応は芳香族炭化水素、例えばp-シメンなどの不活性溶媒中で実施する。

【００４２】任意の工程(c)では、一般式Iの化合物を別の一般式Iの化合物に変換できる。
例えば、アシルまたはp-トルエンスルホニル誘導体などの保護誘導体のアルキル
化とそれに続く酸加水分解などによる保護基の除去といった標準的な化学によっ
て、R⁶がNH₂を表す一般式Iの化合物をR⁶がC_1-6アルキルアミノ基を表す一般式I
の化合物に変換できる。R⁶がジ(C_1-6)アルキルアミノ基を表す一般式Iの化合物
はアルキルアミノ誘導体の直接アルキル化によって製造すればよい。R⁵、R⁶、R⁷ 、R⁸および／またはR⁹がC_2-3アルケニル、C_2-6アルケニル、C_2-3アルキニルまた
はC_2-6アルキニル基を表す一般式Iの化合物は水素化して飽和結合を含む相当す
る化合物を得ることができる。水素化のための反応条件は工程(b)に関して上記
に概説されたとおりである。

【００４３】第3の態様によれば、本発明は、一般式Iの化合物(ただし、化合物(6,7-ジヒド
ロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキノリン-4-オン)を
除く)および獣医学上または医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる組
成物を提供する。好ましくは組成物はヒト医薬用医薬組成物である。

【００４４】本発明の化合物はPDE阻害剤であり、従って、モルモット単離気管の電場刺激
収縮の阻害によって証明されるような気管支拡張活性およびPHA(フィトヘマグル
チニン)によって刺激されたヒト単核細胞に関する研究において示されるような
抗炎症活性などの有益な医薬特性を有する。乾燥粉末として直接肺に吸入した場
合のモルモットにおけるヒスタミン誘導性気管支痙攣に対するそれらの持続的な
保護作用によって証明されるように、in vitroおよびin vivoデータは化合物が
長期間作用することを示している。従って、本発明はまた、特に、喘息、アレル
ギー性喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、
成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および嚢胞性繊維症をはじめとする呼吸器疾患患者の
急性、慢性または予防的治療に関する。それらはまたアトピー性皮膚炎および乾
癬などの皮膚疾患において、または目の炎症において、または脳虚血もしくは自
己免疫疾患を含む、cAMPの細胞内濃度を高めることが有効であると考えられるい
ずれかのその他の疾病においては局所的に用いてもよい。

【００４５】本発明の第1の態様において列挙される1種以上の化合物は1種以上の無毒な医
薬上および／または獣医学上許容される担体および／または賦形剤および／また
はアジュバントおよび／または噴霧剤および、要すれば、その他の有効成分と関
連して存在し得る。好適な担体または賦形剤は当技術分野で公知である(例えば
、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1994)第2版,A. Wade/PJ Weller編,T
he Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association)。

【００４６】好ましくは、本発明の化合物および組成物は吸入によって、例えば、粉末の形
態のまたは溶液もしくは懸濁液の形態の薬理的有効成分を分散させ得るエアゾル
またはスプレーによって投与する。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は
通常、有効成分に加え、室温以下の沸点を有する液体噴霧剤および、要すれば、
液体または固体の非イオン性もしくは陰イオン界面活性剤および／または湿潤剤
などの添加剤を含むことで安定に分散する。薬理上の有効成分が溶液である医薬
組成物はこれに加え、好適な噴霧剤、さらに必要であれば、さらなる溶媒および
／または安定剤を含む。噴霧剤の代わりに圧縮空気を用いてもよく、これについ
ては好適な圧縮および膨張装置によって望まれるように製造することが可能であ
る。医薬組成物はまた呼吸活性化吸入装置によって送達してもよい。乾燥粉末組
成物が吸入による投与に好ましい。

【００４７】第4の態様によれば、本発明は医薬に用いるための一般式Iの化合物(ただし、
化合物(6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキ
ノリン-4-オン)を除く)、または一般式Iの化合物を含む組成物を提供する。

【００４８】本発明の化合物はホスホジエステラーゼイソ酵素の阻害剤として有用である。
本発明の化合物または組成物を用いて化合物または組成物が有用であるいずれか
の疾病、特に、cAMPの細胞内濃度の上昇が望まれる疾病を予防または治療できる
。それに対して化合物が有用である疾病の例としては、特に、喘息、気管支炎、
慢性閉塞性肺疾患(CORD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性喘息、枯草
熱、アレルギー性鼻炎および嚢胞性繊維症をはじめとする呼吸器疾患が挙げられ
る。それらはまたアトピー性皮膚炎または乾癬、眼の炎症などの皮膚疾患または
脳虚血または自己免疫疾患を含む、cAMPの細胞内濃度の上昇が有効であると考え
られるいずれかのその他の疾病においては局所的に用いてもよい。

【００４９】本発明の本態様は特にヒトの治療に関するが、獣医学産業全般、特に、イヌお
よびネコなどの飼われている動物ならびにウマ、ブタ、ウシ、ヒツジなどのよう
な家畜にも適用できる。

【００５０】上記の症状の治療には1日に3回まで服用される約0.02mgないし約200mg程度の
用量レベルが有用である。より詳しくは、1日に3回まで服用される約0.2mgない
し約20mgの用量範囲が有効である。しかしながら、特定の用量投薬計画は最終的
には主治医によって決定され、用いられる医薬、年齢、体重、症状の重篤度およ
び／または適用されているもしくは適用されようとする治療の厳しさ、医薬の投
与法、副作用および／またはその他の禁忌などの因子が考慮される。

【００５１】本発明の本態様の医薬はその他の有効な薬剤とともに患者に与えてもよく、そ
れは、例えば、本発明の別の化合物、またはその他の化合物であり得る。例とし
てはβ₂-アドレナリン受容体アゴニスト、グルココルチコイドステロイド、キサ
ンチン誘導体、抗ヒスタミン化合物、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコト
リエン合成の阻害剤および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【００５２】第5の態様によれば、本発明はIII/IV型ホスホジエステラーゼイソ酵素の阻害
剤の製造における、一般式Iの化合物(ただし、化合物(6,7-ジヒドロ-2-フェノキ
シ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキノリン-4-オン)を除く)の使用を
提供する。本発明は、気管支拡張薬および／もしくは抗喘息薬ならびに／または
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防もしくは治療用医薬の製造における、一般式Iの
化合物(ただし、化合物(6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリ
ミド[6,1a]イソキノリン-4-オン)を除く)の使用を包含する。

【００５３】本発明はまたホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤および／または気管支拡張
薬が有効であると予測される哺乳類における疾病の治療または予防方法に関し、
この方法は哺乳類に、一般式Iの化合物(ただし、化合物(6,7-ジヒドロ-2-フェノ
キシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1a]イソキノリン-4-オン)を除く)の有効
で無毒な量を投与することを含んでなる。本発明は哺乳類において喘息および／
もしくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療または予防する方法を包含する。

【００５４】本発明の各態様の好ましい特徴は必要な変更を加えて本発明のその他の態様各
々に適用される。

【００５５】以下、図面を参照して実施例により本発明を説明するが、これらの実施例に限
定するものでない。

【００５６】製造1： 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化２７】 B. Lalら,J. Med. Chem.27 1470-1480(1984)に記載の方法に従って製造した1-
(3,4-ジメトキシフェニル)バルビツール酸(70g、0.24mol)とオキシ塩化リン(300
ml、3.22mol)の混合物を2.5時間還流した。過剰のオキシ塩化リンは加温時に蒸
留(20mmHg)によって除去した。冷却後、残渣をジオキサン(100ml)でスラリーに
し、激しく攪拌した氷／水溶液(1l)に慎重に加えた。クロロホルム(1l)を加えて
得られた混合物を30%の水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。有機層を分離し
て水相をクロロホルム(2×750ml)でさらに抽出した。合した有機抽出物を水(1.5
l)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮すると粘着性物質(90g)が
得られた。これをメタノール中で数分間攪拌し、濾過してメタノール(200ml)、
ジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄して40℃で真空乾燥させると黄色／橙色の固
体として標題化合物が得られた、47g、62%。

【００５７】 (300MHz, CDCl₃) δ 2.96 (2H, t, C₍₇₎ H₂); 3.96 (6H, s, 2xOCH₃; 4.20 (2H,
t, C₍₆₎ H₂); 6.61 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.76 (1H, s, Ar-H); 7.10 (1H, s, Ar-
H)。

【００５８】製造2: 2,6-ジエチルフェノール氷酢酸(200ml)中の2,6-ジエチルアニリン(14.9g、0.10mol)の溶液に濃硫酸(90
ml)を攪拌および冷却して温度を10〜20℃の間に維持しながら滴下した。次いで
、溶液を0℃で攪拌しながら、水(50ml)中の亜硝酸(9.0g、0.13mol)を温度を5℃
以下に維持するような速度で滴下した。混合物を0℃でさらに20分間攪拌し、次
いで、水(300ml)中の尿素(3.0g)の氷冷溶液をゆっくりと加えて琥珀色の溶液を
得た。濃硫酸(150ml)と水(600ml)の混合物を攪拌および加熱して穏やかに還流し
ながらジアゾニウム塩の氷冷溶液を穏やかな還流を維持しながら滴下した。ジア
ゾニウム塩溶液をフラスコの側面に接触させずに直接硫酸溶液に滴下することが
重要である。添加後、混合物を還流下でさらに10分間、次いで、室温で18時間攪
拌した。暗赤褐色の生成物を濾過により回収し、水で洗浄してジクロロメタンに
溶解した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させると固体が得られ
、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；2:1石油エーテル40〜60℃：ジ
クロロメタン)によって精製すると無色の結晶として標題化合物が得られた、9.6
g、64%。

【００５９】融点：38〜39℃ (60MHz, CDCl₃) δ 1.23 (6H, t, CH₃); 2.63 (4H, q, CH₂); 4.67 (1H, s, OH)
; 6.90- 7.20 (3H, m, Ar-H)。

【００６０】実施例1: 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化２８】製造1に従って製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド
-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(20g、68.4mmol)および2,6-ジメチルフェノール(A
ldrichから入手した)(25.1g、167mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(160ml)
に溶解した。炭酸カリウム(28.3g、205mmol)を加えて混合物を窒素下で90℃まで
3時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水(600ml)に加え、酢酸エチル(3×30
0ml)で抽出した。合した有機抽出物を重炭酸ナトリウム(300ml)、水(2×500ml)
およびブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮する
と粘着性の残渣が得られた。これをエーテル(250ml)でトリチュレートし、濾過
によって単離してメタノール(300ml)から再結晶させると淡黄色の固体として標
題化合物が得られた、20g、67%。

【００６１】融点：216〜218℃ (300MHz, d₆DMSO) δ 2.05 (6H, s, 2x CH₃); 2.95 (2H, t, C₍₇₎ H₂); 3.85 (3
H, s, OCH₃); 3.90 (3H, s, OCH₃); 4.05 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 6.95-7.15 (5H, m
, Ar-H); 7.55 (1H, s, Ar-H)。

【００６２】実施例2: 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキ
シ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化２９】製造1に従って製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド
-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(23.1g、79mmol)および2,6-ジイソプロピルフェノ
ール(42.2g、237mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(160ml)に溶解した。炭
酸カリウム(32.3g、234mmol)を加えて混合物を窒素下で90℃まで4.5時間加熱し
た。次いで、混合物を冷却し、水(800ml)に加えて酢酸エチル(3×300ml)で抽出
した。合した有機抽出物を重炭酸ナトリウム(300ml)、水(2×500ml)およびブラ
イン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ジクロロメタン、次いでジクロロメタン
中の2%メタノール)によって精製した。単離した生成物を酢酸エチル(250ml)から
淡黄色の固体として再結晶させた。残った酢酸エチルを化合物をジクロロメタン
に溶解させることによって除去して真空濃縮すると淡黄色の固体として標題化合
物が得られた、20.5g、52%。

【００６３】融点：123〜126℃ (300MHz, CDCl₃) δ 1.15 (12H, d, 4x CH-Me); 3.0 (4H, m); 4.00 (6H, s, 2x
OCH₃); 4.25 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 6.40 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.65 (1H, s, Ar-H);
7.20 (4H, m)。

【００６４】実施例3: 2-(2,6-ジエチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３０】製造1に従って製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド
-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1.0g、3.41mmol)および2,6-ジエチルフェノール(
1.53g、10.2mmol)をプロパン-2-オール(125ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.41g
、10.2mmol)を加えて混合物を窒素下で24時間加熱還流した。次いで、混合物を
冷却して濾過によって固体を除去した。濾液を真空蒸発させて残渣をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル；2:1酢酸エチル：ジクロロメタン)によって精製す
ると淡黄色の固体として標題化合物が得られた、1.21g、88%。

【００６５】融点：180〜181℃ HPLC：面積(%) 100.00 カラム ODS(150×4.6mm) MP pH=4 KH₂PO₄/MeOH(50/50) FR 0.8ml/分 RT 11.634 検出 250nm (300MHz, CDCl₃) δ 1.21 (6H, t, CH₃); 2.54 (4H, q, CH₂); 2.99 (2H, t, J=
6.5 Hz, C₍₇₎ H₂); 3.98 (3H, s, OCH₃); 4.00 (3H, s, OCH₃); 4.22 (2H, t,
J= 6.5 Hz, C₍₆₎ H₂); 6.42 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.79 (1H, s, Ar-H); 7.10-7.19
(3H, m, Ar-H); 7.22 (1H, s, Ar-H)。

【００６６】実施例4: 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)- 4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３１】製造1で製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-
a]イソキノリン-4-オン(1.2g、4.10mmol)および2,4,6-トリメチルフェノール(Al
drichから入手した)(1.68g、12.34mmol)をプロパン-2-オール(145ml)に溶解した
。炭酸カリウム(1.70g、12.30mmol)を加えて混合物を窒素下で16時間加熱した。
室温まで冷却後、混合物を濾過して沈殿をアセトンで洗浄した。合した濾液を真
空蒸発させた。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解して10%水酸化ナトリウム水
溶液(40ml)で、次いで、水(40ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過して真空蒸発させると褐色の油状物質が得られた。

【００６７】カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；4:1酢酸エチル：石油エーテル40〜60℃
、次いで4:1酢酸エチル：ジクロロメタン)により黄色の固体が得られた。この物
質をジエチルエーテルで洗浄し、濾過により回収して真空乾燥すると淡黄色の固
体として標題化合物が得られた、0.56g、35%。

【００６８】融点：230〜231℃ m/z：C₂₃H₂₄N₂O₄ 理論値M=392、測定値(M+1)=393 HPLC：面積(%) 99.65 カラム ODS(150×4.6mm) MP 0.2M NH_４Ac/MeOH(30/70) FR(ml/分) 0.7 RT(分) 13.006 検出 250nm (300MHz, CDCl₃) δ 2.15 (6H, s, 2x CH₃); 2.28 (3H, s, CH₃); 3.0 (2H, t,
C₍₇₎ H₂); 3.98 (6H, s, 2xOCH₃); 4.23 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 6.42 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.78 (1H, s, Ar-H); 6.86 (2H, s, 2x Ar-H); 7.20 (1H, s, Ar-H)。

【００６９】実施例5: 2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３２】製造1で製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-
a]イソキノリン-4-オン(1.5g、5.13mmol)および4-クロロ-2,6-ジメチルフェノー
ル(Lancaster Chemicalsから入手した)(2.41g、15.39mmol)をプロパン-2-オール
(180ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.13g、15.41mmol)を加えて混合物を窒素下
で16時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過して沈殿をアセトンで洗浄し
た。合した濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解して10%
水酸化ナトリウム水溶液(45ml)で、次いで、水(45ml)で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空蒸発させると橙色の油状物質が得られた
。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；4:1酢酸エチル：ジクロロメタン)に
より黄色の固体が得られた。この物質をジエチルエーテルで洗浄し、濾過により
回収して真空乾燥させると淡黄色の粉末として標題化合物が得られた、1.78g、8
4%。

【００７０】融点：201〜203℃ m/z：C₂₂H₂₁ ³⁵ClN₂O₄ 理論値M=412、測定値(M+1)=413 C₂₂H₂₁ ³⁷ClN₂O₄ 理論値M=414、測定値(M+1)=415 HPLC：面積(%) 97.9 カラム ODS(250×4.6mm) MP 0.1M NH_４Ac/MeCN(40/60) FR(ml/分) 0.7 RT(分) 12.466 検出 250nm (300MHz, CDCl₃) δ 2.13 (6H, s, 2xCH₃); 2.99 (2H, t, C₍₇₎ H₂); 3.98 (3H,
s, OCH₃); 4.02 (3H, s, OCH₃); 4.23 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 6.43 (1H, s, C₍₁₎
H); 6.78 (1H, s, Ar-H); 7.04 (2H, s, 2x Ar-H); 7.21 (1H, s, Ar-H)。

【００７１】実施例6: 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３３】製造1で製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-
a]イソキノリン-4-オン(1.5g、5.13mmol)および4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノー
ル(Lancaster Chemicalsから入手した)(3.1g、15.43mmol)をプロパン-2-オール(
180ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.13g、15.41mmol)を加えて混合物を窒素下で
16時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過して沈殿をアセトンで洗浄した
。合した濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解して10%水
酸化ナトリウム水溶液(45ml)で、次いで、水(45ml)で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過して真空蒸発させると橙色の油状物質が得られた。
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；4:1酢酸エチル：ジクロロメタン)によ
り黄色の固体が得られた。この物質をジエチルエーテルで洗浄し、濾過により回
収して真空乾燥させると淡黄色の粉末として標題化合物が得られた、1.90g、81%
。

【００７２】融点：232〜234℃ m/z：C₂₂H₂₁ ⁷⁹BrN₂O₄ 理論値M=456、測定値(M+1)=457 C₂₂H₂₁ ⁸¹BrN₂O₄ 理論値M=458、測定値(M+1)=459 HPLC：面積(%) 99.77 カラム ODS(150×4.6mm) MP 0.1M NH_４Ac/MeCN(57/43) FR(ml/分) 1.0 RT(分) 11.565 検出 250nm (300MHz, CDCl₃) δ 2.14 (6H, s, 2xCH₃); 2.98 (2H, t, C₍₇₎; 3.97 (3H, s,
OCH₃); 3.99 (3H, s, OCH₃); 4.22 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 6.43 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.78(1H
, s, Ar-H); 7.19 (2H, s, 2x Ar-H); 7.21 (1H, s, Ar-H)。

【００７３】実施例7: 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(4-エタノイル-2,6-ジメチルフ
ェノキシ)-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３４】製造1で製造した6,7-ジヒドロ-2-クロロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-
a]イソキノリン-4-オン(1.5g、5.13mmol)および2,6-ジメチル-4-ヒドロキシアセ
トフェノン(Maybridge Chemicalsから入手した)(2.53g、15.41mmol)をプロパン-
2-オール(180ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.13g、15.41mmol)を加えて混合物
を窒素下で23時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過して沈殿をアセトン
で洗浄した。合した濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶
解して水(2×45ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
て真空蒸発させると橙色の油状物質が得られた。カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル；4:1酢酸エチル：ジクロロメタン)により黄色の固体が得られた。この
物質をジエチルエーテルで洗浄し、濾過により回収して真空乾燥させると淡黄色
の粉末として標題化合物が得られた、1.81g、84%。

【００７４】融点：228〜230℃ m/z：C₂₄H₂₄N₂O₅ 理論値M=420、測定値(M+1)=421 HPLC：面積(%) 99.32 カラム ODS MP 0.1M NH_４Ac/MeCN(65/35) FR(ml/分) 1.0 RT(分) 13.840 検出 250nm (300MHz, CDCl₃) δ 2.25 (6H, s, 2xCH₃); 2.60 (3H, s, CH₃CO); 3.02 (2H, t
, C₍₇₎ H₂); 3.99 (3H, s, OCH₃); 4.01 (3H, s, OCH₃); 4.23 (2H, t, C₍₆₎ H₂ ); 6.47 (1H, s, C₍₁₎ H); 6.78 (1H, s, Ar-H); 7.21 (1H, s, Ar-H); 7.68 (2
H, s, 2xAr-H)。

【００７５】実施例8: 2-(2,6-ジクロロフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-
ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３５】製造1で製造した2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-
a]イソキノリン-4-オン(25g、85mmol)および2,6-ジクロロフェノール(25.1g、15
3mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解した。炭酸カリウム(30g
、217mmol)を加えて混合物を窒素下で90℃まで2時間加熱した。次いで、混合物
を冷却し、水(1l)と酢酸エチル(500ml)とで分液した。得られた沈殿を濾過し、
酢酸エチル(100ml)および水(100ml)で洗浄し、ジクロロメタン(500ml)に再溶解
してブライン(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。
残渣をアセトニトリル(600ml)から再結晶させると淡黄色の固体として標題化合
物が得られた、22g、53%。

【００７６】融点：240〜242℃ (300MHz, d₆DMSO) δ 2.05 (2H, t, C₍₇₎ H₂); 3.85 (3H, s, OCH₃); 3.90 (3H,
s, OCH₃); 4.05 (2H, t, C₍₆₎ H₂); 7.00 (1H, s, C₍₁₎ H); 7.15 (1H, s, Ar-
H); 7.35 (1H, t, Ar-H); 7.65 (1H, s, Ar-H)。

【００７７】実施例9: 9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリ
ミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３６】 2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-
4-オン(1)(1.5g、5.13mmol)およびo-クレゾール(1.66g、15.4mmol)をイソプロパ
ノール(180ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.13g、15.4mmol)を加えて混合物を窒
素下で18時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過して沈殿をアセトン
で洗浄した。合した濾液を真空蒸発させて残渣をジクロロメタン(220ml)に溶解
して10%NaOH(40ml)、次いで、水(40ml)で洗浄して乾燥させた(MgSO₄)。真空蒸発
させると褐色の油状物質が得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー(EtOAc/石油エーテル80:20)で精製した。淡黄色の固体として標題化合物が
得られた、0.56g、35%。

【００７８】融点：201〜203℃ m/z：C₂₁H₂₀N₂O₄ 理論値M=364、測定値(M+1)=365 HPLC：面積(%) 99.01 カラム ODS(150×4.6mm) MP 0.2M NH_４Ac/MeOH(40/60) FR(ml/分) 0.8 RT(分) 14.976 検出 235nm¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.22 (3H, s, ArCH₃)、2.97 (2H, t, CH₂)、3.98
(6H, s, 2xOCH₃)、4.21 (2H, t, CH₂)、6.40 (1H, s, C=CH)、6.78 (1H, s, Ar
H)、7.04-7.25 (5H, m, 5xArH)。

【００７９】実施例10: 9,10-ジメトキシ-2-(2-イソブチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H- ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成 2-イソブチルフェノール脱泡ヘプタン(1300ml)にカリウムt-ブトキシド(44.8g、400mmol)を懸濁し、ブ
チルリチウム(258ml、400mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、次
いで、O-クレゾール(10.8g、100mmol)を加え、次いで、3時間加熱還流した。次
いで、混合物を室温まで冷却して沈殿を沈降させた。過剰の溶媒をデカントして
除去して残渣をペンタンで洗浄した。このプロセスをもう1度繰り返して得られ
た沈殿をTHF(1500ml)に懸濁した。この懸濁液をカニューレでTHF(500ml)中のイ
ソプロピルブロミド(10.33ml、110mmol)の溶液に移して反応混合物を室温で一晩
攪拌した。混合物を水(50ml)を加えることによってクエンチしてHCl(5M)で酸性
化した。水相を分離してクロロホルム(3×100ml)で抽出した。有機相を合し、乾
燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮すると赤褐色の液体が得られた。粗物質をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(90:10石油：EtOAc)で精製すると黄色の油状物質
として標題化合物が得られた(7.63g、51％)。

【００８０】 9,10-ジメトキシ-2-(2-イソブチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド-[6 ,1-a]イソキノリン-4-オン THF(40ml)に2-イソブチルフェノール(1.24g、8.16mmol)を溶解して-78℃まで
冷却した。次いで、ブチルリチウム(5.12ml、8.16mmol)加えて反応混合物を-78
℃で1時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと一晩加温した。反応をNH₄Cl(40m
l)を加えることによってクエンチして混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合し
た有機相をNH₄Cl(50ml)で洗浄した。この水相をそれまでの洗浄からのものと合
してEtOAc(50ml)で抽出した。次いで、すべての有機相を合してブラインで洗浄
し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮すると黄色の油状固体が得られた。残渣に
エーテルを加えて得られた固体を濾過により回収して氷冷エーテルで洗浄した。
残渣を酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると
白色の固体として標題化合物が得られた(0.5g、18％)。

【００８１】

【化３７】実施例11: 2-(2-t-ブチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロー4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３８】 2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-
4-オン(1.47g、5.0mmol)および2-t-ブチルフェノール(2.25g、15.0mmol)を2-プ
ロパノール(180ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.07g、15.0mmol)を加えて混合物
を窒素下で6時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過して
濾液を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[酢酸
エチル/ジクロロメタン(3:2)]で精製すると灰白色の固体として上記化合物(1.35
g、66%)が得られた。

【００８２】融点：226〜228℃ M/z：C₂₄H₂₆N₂O₄ 理論値M=406、測定値m/z[ES+]=407 HPLC：面積(%) 99.68 カラム S5 C8(250×4.6mm) MP pH4-0.02M KH₂PO₄/CH₃CN(35/65) RT(分) 9.175 FR(ml/分) 0.7 検出 254nm¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (9H, s, CH(CH)3)、2.97 (2H, t, CH₂)、3.
97 (3H, s, OCH₃)、3.98 (3H, s, OCH₃)、4.23 (2H, t, CH₂)、6. 38 (1H, s, C
=CH)、6.78 (1H, s, ArH)、7.05-7.27 (4H, m, 4xArH)、7.40 (1H, m, ArH)。

【００８３】実施例12: 9,10-ジメトキシ-2-(2-エチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロー4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化３９】 2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4
-オン(1.47g、5.0mmol)および2-エチルフェノール(1.22g、10.0mmol)を2-プロパ
ノール(180ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)を加えて混合物を窒
素下で6時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過して濾液
を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[酢酸エチ
ル/ジクロロメタン(3:2)]で精製すると淡黄色の固体として上記化合物(1.27g、6
7%)が得られた。

【００８４】融点：167〜169℃ M/z：C₂₂H₂₂N₂O₄ 理論値M=378、測定値m/z[ES+]=379 HPLC：面積(%) 99.46 カラム S5 C8(250×4.6mm) MP pH4-0.02M KH₂PO₄/CH₃CN(35/65) RT(分) 7.725 FR(ml/分) 0.7 検出 254nm¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.21 (3H, t, CH₂CH₃)、2.59 (2H, q, CH₂CH₃)、
2.97(2H, t CH₂)、3.97 (6H, s, 2xOCH₃)、4.21 (2H, t, CH₂)、6.41 (1H, s, C
=CH)、6.78 (1H, s, ArH)、7.05-7.28 (5H, m, 5xArH)。

【００８５】実施例13: 2-(2-シクロペンチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロー4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成

【化４０】 2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4
-オン(1.20g、4.11mmol)および2-シクロペンチルフェノール(1.0g、6.17mmol)を
2-プロパノール(150ml)に溶解した。炭酸カリウム(1.14g、8.23mmol)を加えて混
合物を窒素下で18時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過
して濾液を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[
酢酸エチル/ジクロロメタン(3:2)]で精製すると淡黄色の固体として上記化合物(
0.51g、30%)が得られた。

【００８６】融点：122〜125℃ M/z：C₂₅H₂₆N₂O₄ 理論値M=418、測定値m/z[ES+]=419 HPLC：面積(%) 99.43 カラム S5 C8(250×4.6mm) MP pH4 0.02M KH₂PO₄/CH₃CN(35/65) RT(分) 10.191 FR(ml/分) 0.7 検出 254nm CDCl₃ (300 MHz, CDCl₃): δ 1.57-2. 05 (8H, m, シクロペンチル 4xCH₂)、2.
97 (2H, t, CH₂)、3.13 (1H, m, ArCH)、3.97 (6H, s, 2xOCH₃)、4.21 (2H, t,
CH₂)、6.38 (1H, s, C=CH)、6.78 (IH, s, ArH)、7.07 (lH, m, ArH)、7.18 (3H
, m, 3xArH)、7.32 (1H, m, ArH)。

【００８７】本発明の化合物の薬理的有用性は上記実施例に記載のようにこれまでに合成さ
れた化合物を用いる研究で証明されている。以下の結果で本発明の化合物の一般
適用を示す。

【００８８】実施例A: モルモット単離気管の電機誘導性収縮に対する本発明の化合物の効力本発明の化合物の効力をモルモット単離気管の電気誘導性収縮に対して調べた
。結果は実施例2、3、10、11、12および13の化合物は収縮応答を長期にわたって
阻害するということを証明している。

【００８９】実施例A(i)-潅流実験方法これまでに記載の方法(Colemanら,Pulmonary Pharmacology 9 107-117(1996))
に従って、モルモット気管環の潅流を実施した。便宜には、モルモット気管調製
物を環に切断し、次いで環を平滑筋と対するように切開して開き、2つの白金電
極の間に1gの張力で吊り下げた。組織を1ないし3.25ml/分の速度で、シクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、インドメタシン(5μＭ)を含有し、95％O₂および5％CO₂でバ
ブリングさせたクレブス-ヘンセレイト溶液を用いて37℃で潅流した。気管調製
物を電気刺激の開始に先立って40分間平衡にし、生理学的方形波刺激装置によっ
て100秒毎に発生される3Hz、0.1ms間かつ20V(約400mAmps)で10s系列の方形波パ
ルスとして電気刺激を送達した。本発明の化合物を0.2ないし0.3ml/分の速度で
潅流して電場刺激に対する収縮応答をMacLabソフトウェアを用いてマッキントッ
シュコンピューターで記録した。薬剤はDMSOで調製してクレブス-ヘンセレイト
溶液で希釈し、0.05ないし0.1％DMSOの最終潅流濃度とした。

【００９０】結果作用期間を測定し開始時間(OT₅₀)および回復時間(RT₅₀)として表した。収縮応
答の最大阻害の50％に到達するのに要した時間(開始時間:OT)を測定し、同様に
、組織の化合物に対する曝露終了に続いて収縮応答の最大阻害の50％逆転に要し
た時間(回復時間:RT₅₀)を測定した。これらの値が表１に示されている。

【００９１】表１に示されるように、すべての試験化合物はモルモット単離気管において電
場刺激に対する収縮応答の時間依存性阻害を引き起こした。電場刺激に対する収
縮応答の回復はゆっくりとしたものであり、阻害応答は薬剤投与の中止後４時間
は逆転しなかった。ビヒクル、DMSOは電場刺激に対する収縮応答を有意には阻害
できなかった(図１)。

【００９２】

【表１】実施例A(ii)-器官浴実験方法モルモット気管環を器官浴中で２つの電極間に1gの張力で吊り下げて電場刺激
に付した(生理学的方形波刺激装置によって100毎に発生される、3Hz、0.1ms間か
つ20V(約400mAmps))。実施例1、2および8の化合物をTween80(10％)および蒸留水
(0.01M)を含有するDMSOに溶解し、次いで、これを器官浴に加えて最終濃度10μM
とした。

【００９３】結果結果は図６(実施例1の化合物について)、７(実施例8の化合物)および８(実施
例2の化合物について)に示されている。すべての化合物は電場刺激に対する収縮
応答の完全な阻害を引き起こし、その作用は2〜4時間を超えて維持された。

【００９４】実施例B: PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に対する本発明の化合物の効
力 PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に対する本発明の化合物の作用も調べた
。増殖はこれらの化合物によって有意に阻害され、このことは抗炎症活性を有す
るということを示すものである。以下の結果で本発明の新規化合物の一般的適用
を例示する。

【００９５】方法正常で、健常なボランティアを静脈切開して25mlの血液を採取した。単核細胞
はBannerらの方法(Bannerら,Br. J. Pharmacol. 116 3169-3174 (1995))に従っ
て分離、精製した。ヒト末梢単核細胞(ウェルあたり100,000個)を実施例1、2お
よび8の化合物(0.001〜100μM)の不在または存在下で95％空気、5％CO₂雰囲気に
おいて37℃にてフィトヘマグルチニン(PHA、2μg/ml)で24時間刺激した。24時間
後、各ウェルに[³H]チミジン(0.1μCi)を加えて細胞をさらに24時間インキュベ
ートした。次いで、細胞を細胞収穫器(ICN Flow、Buckinghamshire)を用いてガ
ラス繊維フィルター上に回収し、シンチレーションカウンターで計数した。

【００９６】結果調べたすべての化合物がPHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖の濃度依存性阻
害を引き起こした(n=6；図９)。これらの化合物のIC₅₀値および95％信頼限界が
表２に示されている。結果はまた図１０のグラフにも示されている。

【００９７】

【表２】実施例C 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピリ
ミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(実施例2の化合物)はホスホジエステラーゼ(P
DE)3型および4型イソ酵素の可能性ある阻害剤であることが示されている。IC₅₀
値は以下に示されている。

【００９８】 PDE3(nM) PDE4(nM) (ヒト血小板) (ヒト好中球) 実施例2 107 1195 ロリプラム ND 6412 シロスタミド 89 ND ロリプラムは公知のPDE4阻害剤であり、シロスタミドは公知のPDE３阻害剤で
ある。

【００９９】 ND-測定されていない。

【０１００】実施例D 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピリ
ミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(実施例2の化合物)をヒト単球由来のLPS誘導
性TNF-α放出に対する作用について調べた。結果は以下の通り。

【０１０１】 IC50(nM) 化合物 250 n=6 CDP840(PDE4阻害剤) 92 n=6 シグアゾダン(PDE3阻害剤) >100μM 。

【０１０２】実施例E: 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキ
シ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(実施例2の化合物)に関するin viv o試験 1.上記化合物をヒスタミン誘導性気管支痙攣のモデルで調べた。意識のあるモ
ルモットを化合物の乾燥粉末(微粉にした)に曝露した。薬剤は最終濃度が0.25、
2.5および25％となるようラクトースと混合した。薬剤に対する曝露後種々の時
点で動物に麻酔して種々の用量のヒスタミンで誘発した。総気道抵抗および平均
動脈圧を記録した。乾燥粉末(25％)への曝露はヒスタミン誘導性気管支痙攣に対
する有意な保護をもたらし、平均動脈圧は変化しなかった。

【０１０３】 2.ウレタン麻酔下のモルモットへの実施例2の化合物(0.1ないし300μg/Kg)の
静脈内投与により平均動脈圧の用量依存性低下が示された。化合物はDMSOに溶解
し、次いで、生理食塩水で希釈した(化合物が溶液からきていたという証拠があ
った)。

【０１０４】 3.オボアルブミン感作モルモットの抗原誘導性好酸球増加症のモデルにおいて
、抗原投与の1時間前に経口投与した実施例2の化合物(10mg/Kg)は感作モルモッ
トにおける抗原投与(エアゾル)後の肺への好酸球の補充を有意に阻害した。

【０１０５】実施例F: 化合物の味経口投与される医薬化合物にとっては、化合物がどんな味であるかは患者の応
諾を確実にするのに極めて重要な因子である。予期しないことに、本発明の化合
物は実質的に無味である。従って、それらは経口投与に、例えば吸入されようと
する乾燥粉末として特に好適である。

【０１０６】方法少量の上記の実施例１ないし13のすべての化合物、トレキンシン(9,10-ジメト
キシ-3-メチル-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イ
ソキノリン-4-オン)およびジメチルトレキンシン(9,10-ジメトキシ-2-メシチル
イミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)を通知
した、健常な男性ボランティアの舌の先において各化合物の味を評価した。

【０１０７】結果実施例１ないし13のすべての化合物は苦くなく、従って、トレキンシンまたは
ジメチルトレキンシン(双方とも極めて苦い)と比較して有意に改良された味であ
った。

【図面の簡単な説明】

【図１】上記実施例A(i)に関して、潅流モルモット気管におけるコリン作
用性収縮応答に対するDMSO(0.05%)の作用を示すグラフである(実験数(n)は10)。

【図２】上記実施例A(i)に関して、経時的な電場刺激に対するモルモット
気管の収縮に対する10μMの実施例3の化合物の作用を示すグラフである(実験数(
n)は3)。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図３】上記実施例A(i)に関して、潅流モルモット気管におけるコリン作
用性収縮応答に対する10μMの実施例11の化合物の作用を示すグラフである(実験
数(n)は3))。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図４】上記実施例A(i)に関して、潅流モルモット気管におけるコリン作
用性収縮応答に対する10μMの実施例12の化合物の作用を示すグラフである(実験
数(n)は3)。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図５】上記実施例A(i)に関して、潅流モルモット気管におけるコリン作
用性収縮応答に対する10μMの実施例13の化合物の作用を示すグラフである(実験
数(n)は3)。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図６】上記実施例A(ii)に関して、経時的な電場刺激に対するモルモッ
ト気管の収縮に対する10μMの実施例1の化合物の作用を示すグラフである(n=1)
。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図７】上記実施例A(ii)に関して、経時的な電場刺激に対するモルモッ
ト気管の収縮に対する10μMの実施例8の化合物の作用を示すグラフである(n=1)
。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図８】上記実施例A(ii)に関して、経時的な電場刺激に対するモルモッ
ト気管の収縮に対する10μMの実施例2の化合物の作用を示すグラフである(n=1)
。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。

【図９】上記実施例A(i)に関して、電場刺激に対するモルモット気管の収
縮に対する10μMの実施例10の化合物の作用を示すグラフである。

【図１０】上記実施例Bに関して、PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に
対する本発明の種々の化合物の作用を示すグラフであり、各点は6実験の平均を
表し、垂直線は平均の標準誤差を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジャック、デビッドイギリス国、エーエル４・８アールワイ、ハートフォードシャー、ウィーザンプステッド、ガスタード・ウッド、ザ・スライプ６Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB11 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL03 LL04 PP03 PP04 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 MA13 NA14 ZA59 ZA61 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I：【化１】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩 (ただし、化合物6,7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1
a]イソキノリン-4-オンは除く)。
【請求項２】独立に、またはいずれかの適合する組合せで、 R¹およびR²の各々がC_1-6アルキル、好ましくはC_1-4アルキル基を表し； R¹およびR²が互いに同一であり； R³およびR⁴の各々が水素原子を表し； R⁵が水素原子を表し； R⁶が水素原子を表し； R⁷およびR⁸の各々がC_1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロ
ピル基を表し； R⁷およびR⁸が互いに同一であり； R⁹がハロゲン原子またはメチルまたはアセチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-9,10-ジメトキ
シ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項４】 2-(2,6-ジエチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキ
シ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項５】 6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジ
メトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項６】 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェノ
キシ)-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項７】 2-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-
ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項８】 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-
ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項９】 6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-2-(4-エタノイル-2,6-ジメ
チルフェノキシ)-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１０】 2-(2,6-ジクロロフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメト
キシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１１】 9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-
4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１２】 9,10-ジメトキシ-2-(2-イソブチルフェノキシ)-6,7-ジヒ
ドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１３】 2-(2-t-ブチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒド
ロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１４】 9,10-ジメトキシ-2-(2-エチルフェノキシ)-6,7-ジヒドロ-
4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１５】 2-(2-シクロペンチルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-6,7-
ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１６】請求項１で定義される一般式Iの化合物(ただし、化合物6,
7-ジヒドロ-2-フェノキシ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4
-オンを除く)の製造方法であって、 (a)一般式II：【化２】｛式中、R¹、R²、R⁵、R⁶およびXは一般式Iの定義に同じであり、かつ、LGは脱離
基を表す｝で示される化合物を一般式III 【化３】｛式中、R⁷、R⁸およびR⁹は一般式Iの定義に同じ｝で示される化合物と反応させるか；または (b)一般式IにおいてXが基CR³R⁴を表し(ここで、R³は水素原子を表し、R⁴は水
素原子またはC_1-3アルキル基を表す)、かつR⁵が水素原子またはC_1-3アルキル基
を表す場合には、一般式IX：【化４】｛式中、R¹、R²、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は一般式Iの定義に同じ｝で示される化合物を水素化し；さらに (c)所望により、一般式Iの化合物を変換して別の一般式Iの化合物を形成する
こと、を含んでなる方法。
【請求項１７】一般式IIのLGが塩素原子を表す、請求項１６に記載の方法
。
【請求項１８】工程(a)が、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチル
ホルムアミドまたはイソプロパノールなどの好適な溶媒中で行われる、請求項１
６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】一般式Iの化合物が請求項１ないし１５のいずれか一項で
定義されるものである、請求項１６、１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】一般式I：【化５】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩および獣医学上または医薬上許容される担体また
は賦形剤を含んでなる組成物。
【請求項２１】 β2-アドレナリン受容体アゴニストまたはグルココルチコ
イドステロイドなどの有効な薬剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載の組成
物。
【請求項２２】ヒト医薬用医薬組成物である、請求項２０または請求項２
１に記載の組成物。
【請求項２３】エアゾルによる投与に適合されている、請求項２０、２１
または２２に記載の組成物。
【請求項２４】化合物が請求項１ないし１５のいずれか一項で定義される
ものである、請求項２０ないし２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】医薬に用いられる、一般式I：【化６】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩。
【請求項２６】ホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤として用いられる、
一般式I：【化７】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩。
【請求項２７】 cAMPの細胞内濃度の上昇が望ましい疾病の予防または治療
に用いられる、一般式I：【化８】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩。
【請求項２８】喘息の予防または治療に用いられる、一般式I：【化９】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩。
【請求項２９】慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療に用いられる、
一般式I：【化１０】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩。
【請求項３０】請求項１ないし１５のいずれか一項に定義されるものであ
る、請求項２５ないし２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】 III/IV型ホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤の製造にお
ける、一般式I：【化１１】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の使用。
【請求項３２】気管支拡張薬の製造における、一般式I：【化１２】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の使用。
【請求項３３】抗喘息薬の製造における、一般式I：【化１３】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の使用。
【請求項３４】慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療用医薬の製造に
おける、一般式I：【化１４】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の使用。
【請求項３５】化合物が請求項１ないし１５のいずれか一項で定義される
ものである、請求項３１ないし３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】ホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤および／または気管
支拡張薬が有効であると予測される哺乳類における疾病の治療または予防方法で
あって、一般式I 【化１５】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の有効で無毒な量を該哺乳類に投与することを含
んでなる方法。
【請求項３７】哺乳類における喘息の治療または予防方法であって、一般
式I 【化１６】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の有効で無毒な量を該哺乳類に投与することを含
んでなる方法。
【請求項３８】哺乳類における慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療または予防
方法であって、一般式I 【化１７】｛式中、 R¹およびR²の各々は独立にC_1-6アルキルまたはC_2-7アシル基を表し； XはOCH₂または基CR³R⁴を表し(ここで、R³およびR⁴の各々は独立に水素原子ま
たはC_1-3アルキル基を表す)； R⁵は水素原子またはC_1-3アルキル、C_2-3アルケニルまたはC_2-3アルキニル基を
表し； R⁶は水素原子またはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、アミノ
、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6)アルキルアミノまたはC_2-7アシルアミノ基を表
し； R⁷およびR⁸の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル
、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表し； R⁹は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6 アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-7アシル、C_1-6アルキルチオ、
C_1-6アルコキシまたはC_3-6シクロアルキル基を表す｝で示される化合物またはその塩の有効で無毒な量を該哺乳類に投与することを含
んでなる方法。
【請求項３９】化合物が請求項１ないし１５のいずれか一項に定義される
ものである、請求項３６、３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】化合物がエアゾルにより投与される、請求項３６ないし３
９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】動物がヒトである、請求項３６ないし４０のいずれか一項
に記載の方法。
【請求項４２】実質的に下記実施例のいずれかに記載されている化合物。
【請求項４３】実質的に下記実施例のいずれかに記載されている方法。