MXPA01009847A

MXPA01009847A - Derivados de perimido (6, 1 - a) isoquinolin -4- ona.

Info

Publication number: MXPA01009847A
Application number: MXPA01009847A
Authority: MX
Inventors: Alexander William Oxford
Original assignee: Vernalis Ltd
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2003-06-24
Also published as: CA2368460A1; NO20014729L; NZ514157A; AU3974700A; WO2000058309A1; NO20014729D0; BR0009449A; CN1348452A; JP2002543046A; EP1165556A1

Abstract

Se describen compuestos de la formula general (l), en donde cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o acilo de 2 a 7 atomos de carbono X, representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada uno de R3 o R4. independientemente representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono; R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 atomos de carbono, o alquinilo de 2 a 3 atomos de carbono R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 atomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 atomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 atomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un atomo de halogeno o de hidrogeno, o un grupo hidroxi trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, acilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 atomos de carbono alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; R9 representa un atomo de hidrogeno o halogeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, acilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono o sus sales, que son utiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma. Los compuestos de la invencion tienen una duracion de accion mas larga que el compuesto conocido (9, 10-dimetoxi-3-metiI-2-mesitiIimino-,3,6,7 -tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) de trequinsina y no tiene el sabor tan amargo como la trequinsina.(ver formula I).

Description

-Ji DERIVADOS DE PIRIMIDOG6,1 -A1ISOQUIMOLIN-4-ON A DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se refiere a derivados de pirimido[6, 1 - a]isoquinolin-4-ona y su aplicación corno inhibidores de isoenzima; de fosfodiesterasa (PDE). Más particularmente, la invención se refiere a derivados de pirim¡do[6, 1-a]isoquinolin-4-ona y su uso er medicina, por ejemplo, como broncodilatadores con propiedades apti- 10 inflamatorias En todas las células en donde está presente AMP cíchce (cAMP) como un mensajero secundario, las concentraciones intracelulares de cAMP son reguladas por los procesos involucrados en su formación y degradación. La estimulación de receptores unido; 15 a membrana sobre la superficie externa de las células (por ejemplo a través de agonistas ß-adrenoceptores) da como resultado le activación de adenilil ciclasa para generar cAMP a partir de ATP. Las fosfodiesterasas presentes en la célula sirven para reducir Is concentración de cAMP hidrolizándola a monofosfato de adenosina 20 (AMP). En una enfermedad tal como asma, las células principales involucradas en la bronquioconstricción asociada y procesos inflamatorios son sometidas a un control inhibidor a través de cAMP Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo lll elevan los niveles 25 intracelulares de cAMP, conduciendo a la relajación del músculo hso bronquial, mientras que los inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV inhiben la liberación de mediadores de daño de la células pro-inflamatorias. De esta manera, en principio, un inhibidor combinado de PDE lll/IV tiene los efectos deseables de un agonista de ß-adrenoceptor más un esteroide anti-inflamatorio inhalado, los cuales en realidad son el soporte principal del tratamiento en asma severa Además, Un inhibidor combinado de PDE lll/IV dado a través de inhalación debe obtener los efectos benéficos similares a un ß-agonista más el esteroide inhalado y debe ser un tratamientc inusualmente efectivo del asma y otros trastornos respiratorios sin los efectos del glucocorticoide indeseables del esteroide tales como osteoporosis y la detención del crecimiento. Los efectos adversos potenciales de un inhibidor de PDE lll/IV (por ejemplo, nausea y vómito, secreción de ácido gástrico, efectos cardiovasculares tales como contractilidad cardiaca elevada, bazo dilatación y actividad arritmogénica potencial) deben poder ser evitados con un compuesto que sea suministrado directamente a los pulmones a través de inhalación. Es deseable que la substancia sea de acción larga, no irritante y tenga un sabor que no sea desagradable para el paciente. Un ejemplo de un derivado de pirimido[6.1 -a]isoquinolin-4-ona con actividad inhibidora de PDE lll/IV y que se sabe que posea actividad de bazo dilatador antihipertensiva es (9, 10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona de trequinsina, la cual se describe por De Souza y otros, J Med. Chem. 27 1470-1480 (1984) y en GB-A-159717. Como se describe por De Souza y otros y en GB-A- 1597717, la trequinsina tiene propiedades farmacológicas valiosas y puede sei administrada a seres humanos que padecen de, por ejemplo trastornos respiratorios. Sin embargo, no es adecuada para administrarse a través de inhalación, debido a su sabor amargo y os datos in vitro indican que su persistencia de acción es menos que deseable. Ahora se ha encontrado que es posible diseñar ciertos derivados de pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona que sean inhibidores, de PDE, los cuales tengan una duración más larga de acción cor. relación a la trequinsina y otras propiedades útiles, tales como un sabor mejorado. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, Se proporciona un compuesto de ia fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aiquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un hidrógeno o átomo de halógeno o un hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un hidroxi trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; excluyendo el compuesto 6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-4H-pirimido[6,1a]isoquinolin-4-ona. El compuesto 6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-4H-pirimido[6, 1 a]isoquinolin-4-ona, el cual es excluido del alcance del primer aspecto de la presente invención, es el compuesto "8f en e> trabajo de De Souza y otros, citado anteriormente La 6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-4H-pirimido[6,1a]isoquinolin-4-ona se describe por De Souza y otros solamente como siendo un pobre agente hipotensivo y no se describe por tener actividad broncodilatadora. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o su abreviatura "halo" representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo de cadena recta c cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo; los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada teniendo de 2 a 3 átomos de carbono y teniendo además un doble enlace, ya sea de estereoquímica E o Z cuando aplicable Este método puede incluir, por ejemplo, vinilo y 1-propenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta teniendo de 2 a 3 átomos de carbono y teniendo además un triple enlace. Este término podría incluir, por ejemplo, etinilo y 1 -propinilo.

Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo además un doble enlace, ya sea de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. Este término puede incluir, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo. Los grupos alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo además un triple enlace. Este término podría incluir, por ejemplo etinilo, 1 -propi nilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentanilo, 3-pentanilo, 4-pentanilo, 2-hexanilo, 3-hexanilo, 4-hexanilo y 5-hexanilo. Los grupos alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alcoxi de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, neopentoxi y hexoxi. Lo grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "acilo de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos acilo de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos acilo son acetilo, propionilo (o propiono o propanilo). isopropionilo (o isopropiono o isopropanoilo), butirilo (o butanoilo). isobutirilo (o isobutanoilo), pentanoilo (o valerilo), hexanoilo (o capronilo) y heptanoilo.

Como se utiliza en la presente, el término "aciloxi de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos aciloxi de cadena recta c cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos aciloxi son acetiloxi, propionilo (o propiono o propanoilo)oxi, isopropionilo (o isopropiono o isopropanoilo)oxi butirilo (o butanoilo)oxi, isobutirilo (o isobutanoilo)oxi, pentanoiio (o valerilo)oxi, hexanoilo (o capronil)ox¡ y heptanoiloxi. Los grupos, aciloxi de 2 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) se refiere a un grupo alicíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los grupos. ciclopentilo y ciciohexilo son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alquütio de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquiltio son metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio. butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, neopentiltio y hexiltio. Los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presenta, el término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilamino de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplo de dichos grupos alquilamino son metilamino, etilamino, propilamino isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter- butilamino, pentilamino, neopentilamino y hexilamino Los grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos Como se utiliza en la presente, el termino "dialquilamino de I a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos dialquilamino de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono er cada uno de los grupos alquilo Ejemplos de dichos grupos dialquilamino son di-metilamino, di-etiiamino di-propilamino, di isopropilamino, di-butiiamino, di-isobutilamino, di-sec-butilamino di ter-butilamino, di-pentilamino, di-neopentilamino y di-hexilamino Los grupos dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos Como se utiliza en la presente, el término "acilamino de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos acilamino de cadena recta c cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono Ejemplos de dichos grupos acilamino son acetilamino, propionilo (o propiono c propano?lo;am?no, ?soprop¡on?lo (o isopropiono c ?sopropano?lo)am?no, b uti p lo (o butano?lo)am?no, isobutiplo (o ?sobutano?lo)am?no, pentanoilo (o valer?lo)am?no, hexanoilo (c capron?l)am?no y heptanoilamino Los grupos acilamino de 2 a A átomos de carbono son preferidos Cuando existe un substituyente que hace que un compuesto sea básico, por ejemplo cuando R6 es un grupo amino, alquilamino c dialquilamino, la adición de un ácido da como resultado una sal E! ácido puede ser cualquier ácido adecuado, puede ser orgánico o inorgánico Los compuestos preferidos de la fórmula general I incluyer aquellos en donde, independientemente o en cualquier combinador compatible: cada uno de R1 y R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 y R2 son iguales entre sí; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R7 y R8 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo; R7 y R8 son iguales entre sí; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo o acetilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen: 1. 6,7-Dihidro-2-(2,6-dimetilfenoxi)-9,10-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 2. 2-(2,6-dietilfenoxi)-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4/--pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 3. 6,7-Dihidro-2-(2,6-diisopropilfenoxi)-9,10-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 4. 6,7-Dihidro-9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 5. 2 -(4-C lo ro-2, 6-dimetilf enoxi )-6, 7 -di hid ro-9,10-d i metoxi- H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 6. 2-(4-Bromo-2, 6-dimetilfe noxi)-6,7-di hidro -9,10-d imetox H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 7. 6, 7-Dihidro-9, 10 -dimetoxi-2-(4-etanoil-2, 6-dimetil fenoxi) -4 H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 8. 2-(2, 6-D ¡clorof enoxi)-6,7-dihidro-9,10-d imetoxi-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 9. 9,10-Dimetoxi-2-(2-metilfenoxi)-6,7-d¡hidro-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 10. 9, 10-Dimet oxi-2-(2-isobutilfenoxi)-6,7-dihidro- H- pirimi do-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 11. 2-(2- fer- butil fe noxi)-9,10-dimetoxi-6,7-dihidro 4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 12. 9,10-Dimetoxi-2-(2-etilfenoxi)-6,7-dihidro-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 13. 2-(2-Ciclo?eniiifenoxi)-9,10-dimetoxi-6,7-dihidro-4/--pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; Los compuestos 2-(2,6-dietilfenoxi)-6,7-dihidro9, 10-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6,1 -a]isoquinolin-4-ona y 6,7-Dihidro-2-(2,6-diisopropilfenoxi)-9,10-dimetoxi-4H-pirimido-[6,1-a]isoqu¡nolin-4-ona son particularmente preferidos. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados a través de cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o a través del siguiente procedimiento, el cual por sí mismo forma parte de la invención. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, de proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general I, como se definió anteriormente, excluyendo e compuesto 6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-d?metox?-4/-/-pirimido[6, 1 a]isoquinolin-4-ona, el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la general II: II en donde R1, R2, R5, R6, y X son como se definieron para la fórmula general I y LG representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula general lll: ni en donde R7, R8, y R9 son como se definieron para la fórmula general I; o (b) cuando X en la fórmula general I representa un grupo CR3R4, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 atorros de carbono, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupc alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidrogenar un compuesto de la fórmula general IX: en donde R1, R2, R6 R7 y R8 son como se definieron para la fórmula general I; y (c) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula genera I así formado a otro compuesto de la fórmula general I. En los compuestos de la fórmula general II, el grupo saliente LG puede ser cloro, o un grupo tioalquilo, preferiblemente tiometilo o un grupo alquilsulfonilo, de preferencia metiisulfonilo Preferiblemente es cloro. Las condiciones del paso (a) generalmente son tales que favorecen la reacción, que es un desplazamiento nucleofílico que preferiblemente se realiza en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida o isopropanol en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Las condiciones de reacción adecuadas pueden ser encontradas en GB-A-1597717 y EP-A-0124893, as cuales describen la preparación de compuestos relacionados El paso de reacción (a) generalmente es aplicable para producir compuestos de la fórmula general, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniio de 2 a 6 átomos de carbono, a ¡qu i ni lo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono c acilamino de 2 a 7 átomos de carbono y R1 a R° y R7 a R9 y X tiene los significados dados anteriormente. Los compuestos los fórmula general II en donde LG representa un átomo de cloro pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general IV o un compuesto de la fórmula general V con oxicloruro de fósforo, o calentando un compuesto de la fórmula general IV con pentacloruro de fósforo: rv V en donde R1, R2, R5, R6, y X son como se definieron como se definieron para la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general II, en donde LG representa un grupo tioalquilo, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general IV calentando con pentasulfuro de fósforo, en un solvente tal como dioxano o piridina para dar inicialmente el derivado de tio intermediario del compuesto de la fórmula IV que, en el tratamiento con un agente de alquilación, tal como un yoduro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en un solvente adecuado tai como tetrahidrofurano o acetato de etilo, da el compuesto tioalquilo. La oxidación del compuesto tioalquilo con, por ejemplo, ácido3-cloroperbenzoico en un solvente tal como cloruro de metileno proporciona el derivado de alquilsulfona. Los compuestos de la fórmula general lll son fenoles substituidos que son tanto conocidos en la técnica como están disponibles de fuentes comerciales o pueden ser fácilmente preparados a través de métodos conocidos per. se, por ejemplo, a partir del compuesto de anilina correspondientemente substituida a través de hidrólisis de la sal de diazonio. Se pueden preparar compuestos de la fórmula general IV haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general V, en donde R1, R2, R5 y R6 son como se definieron para la fórmula general I, cor una agente de ciclodeshidratación tal como oxicloruro de fósforo bajo una condición menos vigorosa, es decir, temperaturas más bajas, que aquellas requeridas para dar compuestos de la fórmula general II, en donde ei LG representa un átomo de cloro. Un métodc alternativo ha sido descrito en NL-A-6,401 ,827 (Hoffman-La Roche; el cual involucra hacer reaccionar la carbamoilmetil-tetrahidroisoquinilina, fórmula general VIII con carbonato de dietilc en etóxido de sodio etanólico: vm Los compuestos de la fórmula general V puede ser preparada haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general VI: VI en donde R1, R2, R5, y X son como se definieron para la fórmula general I, con R6CH(CO2Et)2, en donde R6 como se definió para la fórmula general I, y una base fuerte tal como et?xido de sodio en una solución etanólica caliente. Alternativamente, el éstei dimetílico correspondiente puede ser empleado en presencia de metóxido de sodio, metanólico. Los compuestos de la fórmula general VI pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmuia genera. Vil: vp en donde R1, R2, R5, y X son como se definieron para la fórmula general I, con urea calentando a 160°C. Alternativamente los compuestos de la fórmula general Vil pueden hacerse reaccionar con cianato de potasio en presencia de ácido acético en un solvente adecuado tal como etanol. Los compuestos de la fórmula general Vil son tanto conocidos en la técnica como pueden ser fácilmente preparados a través de métodos conocidos per se. Por ejemplo, la preparación de ácido 1-(3,4-dimetoxifenetil) barbitúrico ha sido descrito por B. Lal y otros, J Med. Chem. 27 1470-1480 (1984). Regresando ahora al paso (b), las condiciones de reacción del paso (b) generalmente son para favorecer la reacción de hidrogenacion, y la reacción generalmente se realiza en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, con un catalizador de metal noble tal como paladio, platino, rodio o níquel a temperatura ambiente. El catalizador puede ser soportado, por ejemplo, sobre carbono o alumina. Los compuestos de la fórmula general IX pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula general X: en donde R1, R2 y R6 son como se definieron para la fórmula general I, y R4 y R5 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Las reacciones se conducen como se describió anteriormente para convertir un compuesto de la fórmula general IV a un compuesto de la fórmula general I, a través de los compuestos de la fórmula general II y las condiciones de reacción preferidas correspondientes por consiguiente. Los compuestos de la fórmula general X pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula general iV (en donde • representa un grupo CR3R4, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquile de 1 a 3 átomos de carbono; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) calentando con un catalizador de metal noble tal como paladio, platino, rodio o níquel a una temperatura de 300 a 350°C. El catalizador puede ser soportado sobre carbono o alumina y la reacción realizarse en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, p-cimeno. En el paso opcional (c) un compuesto de la fórmula general I puede ser convertido a otro compuesto de la fórmula general i. Poi ejemplo, los compuesto de la fórmula general I en donde Rf representa NH2 puede ser convertidos a compuestos de la fórmula general I, en donde R6 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, a través de química estándar, tal como a través. de alquilación de un derivado protegido tal como un derivado acilo o p-toluensulfonilo seguido por la remoción del grupo protector, tai como a través de hidrólisis de ácido. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R6 representa un grupo dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pueden ser preparados a través de alquilación directa del derivado alquilamino. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R5, R6, R7, R8 y R9 representan un grupc alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, pueden ser hidrogenados para dar el compuestc correspondientes con enlaces saturados. Las condiciones de reacción para ia hidrogenación son como se establecieror anteriormente para el paso (b). De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula general I, incluyendo el compuesto incluido (6,7-dihidro-2-fenoxi-9.10-dimetoxi-4H-pirimido[6,1a]isoquinolin-4-ona), y un vehículo o diluyente veterinaria o farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición es una composición farmacéutica para medicina para seres humanos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PDE y de esta manera poseen valiosas propiedades farmacológicas tales como actividad broncodilatadora según demostrado por la inhibición de la contracción estimulara por campo de la traquea aislada de conejillos de india, y la actividad anti-inflamatoria como se ilustra en estudios sobre células mononucleares humanas estimuladas a través de FHA (fitoheglutinina). Los datos in vitro e ir vivo indican que los compuestos tienen una larga duración de acción según demostrado por sus efectos protectores persistentes contra broncoespasmo inducido por histamina en los conejillos de india cuando se inhaló directamente en los pulmones con un polvo seco La invención, por o tanto, se refiere al tratamiento profiláctico agudo o crónico de pacientes que sufren de enfermedades respiratoria; incluyendo, en particular asma, asma alérgica, fiebre del heno, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), y fibrosis quística. También pueden ser usados opcionalmente er trastornos de la piel tales como dermatitis atópica y psoriasis, c inflamación ocular o cualquier otra enfermedad que incluya isquemia cerebral o enfermedades autoinmunes en donde se considera benéfico la elevación de concentraciones intracelulares de cAMP. Uno o más compuestos establecidos en el primer aspecto de la invención pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o auxiliares y/o propulsores farmacéutica y/o veterinariamente aceptables, no tóxicos, y, si se desea, otros ingredientes activos. Los vehícuios ? diluyentes adecuados sor, conocidos en la técnica (por ejemplo Handbook of Pharmaceutica; Excipients (1994) 2o. Edición, Eds. A. Wade/PJ Séller, Th Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association). Preferiblemente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son administrados a través de inhalación, por ejemplo, a través de aerosoles o aspersiones que pueden dispersar el ingrediente activo farmacológico en la forma de un polvo o en la forma de una solución o suspensión. Las composiciones farmacéuticas con propiedades dispersantes en polvo usualmente contienen, además del ingrediente activo, un propulsor líquido con un punto de ebullición por debajo de la temperatura ambiente y si se desea, auxiliares tales como agentes tensoactivos no iónicos c amónicos líquidos o solidos, y/o un agente humectante para formal una dispersión estable Las composiciones farmacéuticas en donde el ingrediente activo farmacológico esta en solución contienen además de este, un propui&or adecuado, y ademas, si es necesario un solvente y/o estabilizador adicional En lugar del propulsor, se puede utilizar también aire comprimido siendo posible que este sea producido según sea requerido a tiavés de un dispositivo de compresión y expansión adecuado Las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas a través de dispositivos de inhalación activados con la respiración Se prefieren las composiciones en polvo seco para administrarse a través de inhalación De acuerdo con cuarto aspecto, la presente invenciór proporciona un compuesto de la fórmula general I o una composicior que contiene un compuesto de la fórmula general I, incluyendo el compuesto excluido (6,7-d?h?dro-2-fenox?-9, 10-d?metox?-4 H p?r?m?do[6, 1 a]?soqu?nol?n-4-ona), para utilizarse en medicina Los compuestos de la presente invención son útiles come inhibidores de isoenzimas de fosfodiesterasa Los compuestos c composiciones de ia presente invención pueden ser usados para prevenir o tratar cualquier enfermedad en donde los compuestos o composiciones sean útiles, pero particularmente una enfermedad en donde es deseable la elevación de la concentración intracelular de 11 cAMP. Ejemplos de enfermedades contra las cuales los compuestos son útiles incluyen trastornos respiratorios incluyendo, en particular asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), asma alérgica fiebre del heno, rinitis alérgica y fibrosis quística. También pueder ser utilizados tópicamente en trastornos de la piel tales como dermatitis atópica o psoriasis, inflación ocular, o cualquier otra enfermedad incluyendo isquemia cerebral o enfermedades autoinmunes, en donde se considera benéfico elevar ias concentraciones intracelulares de cAMP. Este aspecto de la invención es particularmente importante para el tratamiento de seres humanos, pero también se puede aplicar a la industria veterinaria en general, en particular animales domésticos tales como perros y gatos y animales de granja tales. como caballos, cerdos, ganado, ovejas, etc. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 200 mg, tomados hasta tres veces al día, son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas. Más particularmente, una escala de dosis de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 20 mg, tomada tres veces al día, es efectiva. El régimen de dosis particular, sin embargo, finalmente será determinado por el médico que atiende y se tomará en consideración factores tales como el medicamento que se está utilizando, la edad, el peso, la severidad de los síntomas y/o la severidad del tratamiento que se esta llevando o que se va a aplicar, los métodos de administración del medicamento, ;a reacciones adversas y/u otras contraindicaciones. El medicamento de acuerdo con este aspecto de la invenciór puede ser dado a un paciente junto con otros agentes activos, ¡os cuales pueden ser, por ejemplo, un compuesto diferente de la presente invención u otros compuestos. Los ejemplos incluyen agonistas ß2-adrenoceptores, esteroides de glucocorticoide tópicos derivados de xantina, compuestos de antihistamina, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de síntesis de leucotrieno y/o su; combinaciones. De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general I. incluyendo el compuesto excluido (6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-4H-pirimido[6, 1 a]isoquinolin-4-ona), en la fabricación de un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa de tipo iil/iV. La invención abarca el uso de un compuesto de la fórmula general I incluyendo el compuesto excluido (6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-4H-pirimido[6,1 a]isoquinolin-4-ona), en la fabricación de un broncodilatador y/o un medicamento anti-asmático y/o un medicamento para prevenir o tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La invención también se refiere a un método para ei tratamiento o prevención de una enfermedad en un mamífero, en donde un inhibidor de isoenzima de fosfodiesterasa y/o un broncodilatador se puede esperar que sea de beneficio, el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de la fórmula general I, incluyendo el compuesto excluido (6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetox?-4H-p?rimido[6l1a;, isoquinolin-4-ona). La invención abarca un método para tratar o prevenir asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD; en un mamífero. Los aspectos preferidos de cada punto de la invención se aplican entre sí a otros aspectos de la invención, mutatis mutandis. Los siguientes ejemplos sin limitar, ilustran la invención con referencia a las siguientes Figuras: La Figura 1, denominada como el Ejemplo A(i) a continuación es una gráfica que muestra el efecto de DMSO (0.05%) sobre la respuesta contráctil colinérgica en un número de experimentos de traque de conejillos de india superfusionados (n) es 10; La Figura 2, denominada en el Ejemplo A(i) a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto del Ejemplo 3 sobre la contracción de la traquea de conejillos de india ai estímulo de campo eléctrico con el tiempo (número de experimentos(n) es de 3), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 3, denominada en el Ejemplo A(i) a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto dei Ejemplo 11 sobre la respuesta contráctil colinérgica en la traquea del conejillo de india superfusionados (números de experimentos (n) ee 3), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; Figura 4, denominada en el Ejemplo A(i) a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto del Ejemplc 12 sobre la respuesta contráctil colinérgica en la traquea dei conejillo de india superfusionados (números de experimentos (n) es 3), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 5 denominada en ei Ejemplc A (i) a continuación, e; una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de Ejemplo 13 sobre la respuesta contráctil colinérgica en la traquea dei conejillo de india superfusionados (números de experimentos (n) es 3), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 6, denominada en el Ejemplo a(ii), a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de! Ejemplo 1 sobre la contracción de la traquea de conejillos de india a! estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 1), en donde la flecha denota e! comienzo del período de lavado; La Figura 7, denominada en el Ejemplo a(ii), a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto del Ejemplo 8 sobre la contracción de la traquea de conejillos de india al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 1), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 8, denominada en el Ejemplo a(ii), a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto dei Ejemplo 2 sobre la contracción de la traquea de conejillos de india al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 1), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 9, denominado en el Ejemplo A(¡), a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de> Ejemplo 10 en la contracción de la traquea de conejillos de india a estímulo de campo eléctrico; La Figura 10, denominada en el Ejemplo B, a continuación, una gráfica que muestra el efecto de 10 µM de varios compuestos de la presente invención contra la proliferación de células mononucleares humanas estimuladas a través de PHA, en donde cada punto representa la media de 6 experimentos y las líneas verticales, representan el error estándar de la media.

Preparación 1: Síntesis de 2-Cloro-6,7-dihidro9,10-Dimetoxi 4H-pirimido-f6,1-a1isoquinolin-4-ona Una mezcla de ácido 1-(3,4-dimetoxifenil)barbitúrico (70 g 0.24 mmoles), preparado de acuerdo con el método descrito en B. Lai y otros, J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984), y oxicloruro de fósforo (300 ml, 3.22 moles) se llevó a reflujo durante 2.5 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se removió a través de destilación (20mmHg) con calentamiento. Después de enfriar, el residuo se formó como una lechada en 100 ml de dioxano y cautelosamente se agregó a una solución de 1 litro de hielo/agua vigorosamente agitada. Se agregó 1 litro de cloroformo y la mezcla resultante se basificó con una, solución al 30% de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa además se extrajo con cloroformo (2x750 ml). Los. extractos orgánicos combinados se lavaron con 1.5 litros de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dejar 90 gramos de un material gomoso. Esto se agitó en metanol durante algunos minutos, se filtró y se lavó con 200 ml de metanol éter dietílico (2x100 ml) y se secó al vacío a 40°C para producir eí compuesto del título como un sólido amarillo/naranja. 47 g, 62%.. (300 MHz, CDCI3) 2.96(2H, t, C(7)H2); 3.96(6H, s, 2xOCH3; 4.20(2H, t C(6) H2); 6.61(1H, s, C(1) H); 6.76(1H, s, Ar-H); 7.10(1H, s, Ar-H).

Preparación 2: 2,6-Dietilfeno! A una solución 2, 6-d ieti lani lina (14.9g, O.IOmoles) en 200 ml de ácido acético glacial se agregaron gota a gota 90 ml de ácido sulfúrico concentrado con agitación y el enfriamiento mantuvo la temperatura de entre 10-20°C. La solución después se agitó a 0°C mientras se agregaba, gota a gota, nitrito de sodio (9.0g, 0.13 moles) en 50 ml de agua, a tal velocidad que se mantuvo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcia se agitó durante 20 minutos más a 0°C, después se agregó lentamente una solución de urea enfriada con hielo (3.0g) en 300 ml de agua para producir una solución de color ámbar. Una mezcla de los 150 ml de ácido sulfúrico concentrado y 600 ml de agua se agitó y se calentó a reflujo moderado, mientras que la solución enfriada con hielo de la sal de diazonio se agregó gota a gota manteniendo un reflujo moderado. Es importante que la solución de la sal de diazonio caiga directamente en la solución de ácido sulfúrico sin tocar los lados de! matraz. Después de la adición, ia mezcla se agitó durante 10 minutos más a reflujo, después durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto café rojizo obscuro se removió a través de filtración, se lavó con agua y se disolvió en diclorometanos. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener un sólido que se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice; 2:1 éter de petróleo 40-60°C: diclorometano) para dar el compuesto del título como cristales incoloros. 9.6g, 64% p.f. 38-39°C (60MHz, CDCI3) d 1.23(6H, t, CH3); 2.63 (4H, q, CH2), 4.67 (1H, s OH); 6.90-7.20(3H, m, Ar-H).

Ejemplo 1: Síntesis de 6,7-D¡hidro-2-f 2.6-dimetilfenox i] 9,10-dimetoxi-4H-pirimido-f6,1-a1¡soquinolin-4-ona Se disolvieron, en 160 ml de N.N-dimetilformamida anhidra, 2- Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-4ona (20g, 68.4 mmoles) de acuerdo con la Preparación 1, y 2,6-dimetilfenol (obtenido de Aldrich) (25.1g, 167 mmoles). Se agregó carbonato de potasio (28.3g, 205 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 3 horas, la mezcla después se dejó enfriar, se agregó a 600 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 300 ml de bicarbonato de sodio, agua (2x500 ml) Y 300 ml de salmuera se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un residuo gomoso. Esto se tituló con 250 ml de éter, se aisló a través de filtración y se cristalizó a partir de 300 ml de metanol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, 20g, 67%. p. f. 216-218°C (300MHz, d6DMSO) d 2.05(6H, s, 2x CH3); 2.95(2H, t, C(7, H2); 3.85 (3H, s, OCH3); 3.90(3H, OCH3); 4.05(2H, t, C(6) H2), 6395-7.15(5H, Ar-H); 7.55(11-1, s, Ar-H).

Ejemplo 2: Síntesis de 6.7-Dihidro-2-(2.6-diisopropilfenoxi) 9,10-dimetoxi-4H-pirimido-rß,1-a1isoquinolin-4-ona Se disolvieron, en 160 ml de N,N-dimetiltormamida anhidra, 2-Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-4ona (20g, 68.4 mmoles) de acuerdo con la Preparación 1, y 2,6-dimetilfenol (obtenido de Aldrich) (25.1g, 167 mmoles) Se agregó carbonato de potasio (28.3g, 205 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 3 horas, la mezcla después se dejó enfriar, se agregó a 600 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 300 ml de bicarbonato de sodio, agua (2x500 ml) Y 300 ml de salmuera se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Ei residuo se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice; después 2% de metanol en diclorometano). El producto aislado se volvió a cristalizar a partir de 250 ml de acetato de etilo como un sólido amarillo pálido, el acetato de etilo residual se removió disolviendo el compuesto es diclorometano y concentrando al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo 20.5g 52%. p.f.: 123-126°C (300MHz, CDCI3) d 1.15(12H, d, 4x CH-Me); 3.0(4H. m); 4.00(6H, 2 2x OCH3); 4.25(2H, t, C(ß) H2); 6.40(iH, s, C(1,);6.65(1 H, s, Ar-H) 7.20(4H, m).

Ejemplo 3: Síntesis 2-(2.6-dietilfenoxi)-6,7-dihidro-9.10-d¡metoxi-4H-pirimido-r6,1-a1isoquinolin-4-ona Se disolvieron en 125 ml de propan-2-ol 2-Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona, preparada de acuerdo con la Preparación 1 (1.0g, 3.41 mmoles), y 2,6-dietilfenol (1.53g, 10.2 mmoles) se agregó carbonato de potasio (1.41g, 10.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla después se enfrió y el sólido se removió a través de filtración. El filtrado se evaporó al vacío y ei residuo se purificó a través de cromatografía de columna (gel de sílice; 2:1 de acetato de etilo: diclorometano) para dar el compuesto del título como ur sólido amarillo pálido. 1.21 g , 88% p.f. 180-181°C HPLC: Área(%) 100.00 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH = 4H2PO4/ MeOH(50/50) FR 0.8 ml/min Rt 11.634 Detección 250nm (300MHz, CDCI3) d 1.21(6H, t CH3); 2.54(4H, q, CH2); 2.99(2H, t J = 6.5 Hz, C(7, H2); 3.98(3H, s, OCH3); 4.00 (3H, s, OCH3); 4.22(2H, t J= 6.5) Hz, C(ß) H2); 6.42(1H, 2, C(1) H); 6.79MH, s, Ar-H); 7.10-7.19(3H, m, Ar-H); 7.22(1H, s, Ar-H).

Ejemplo 4: Síntesis de 6,7-Dihidro-9.10-dimetoxi-2-(2,4,6 trimetil fenoxi) -4 H-pirimido-r6,1-a1isoquinol¡n -4 -ona Se disolvieron en 145 ml de propan-2-ol 2-Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona, pre arada de acuerdo con la Preparación 1 (1.2g, 4.10 mmoles), y 2,4,6 trimetilfenol (obtenido de Aldrich) (1.68g, 12.34 mmoles) se agregó carbonato de potasio (1.70g, 12.30 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetona. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió' en 200 ml de diclorometano y se lavó con 40 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10% y después 40 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporó al vacío para producir un aceite de color café. La cromatografía de columna (ge! de sílice: 4:1 de acetato de etilo: éter de petróleo 40-60°C seguido por 4:1 de acetato de etilo: diclorometano)dio un aceite amarillo Este material se lavó con éter dietílico, se recogió a través de filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. .0.56g, 35% p.f. 230-231°C m/z: C23H N2O/ Í requiriendo M = 3 1992 encontrado (M+1)=393 HPLC: Area(%) 99.65 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP 0.2M NH4Ac/MeOH(30/70) FR 0.7 Detección 250nm (300MHz, CDCI3) d 2.15(6H, s 2x CH3); 2.28(23H, s, CH3); 3.0(2H, t C(7, H2); 3.98(6H, s, 2xOCH3); 4.23(2H, t, C(ß) H2): 4.23(2H, t, C(6) H2); 6.42(1H, s, C(1) H); 6.78(1H, s, Ar-H); 6.86(2H, s, 2x Ar-H). 7.20(1H, s, Ar-H).

Ejemplo 5: Síntesis de 2-(4-Cloro-2,6-dimet¡lfenoxi)-6,7 dihidro -9.10-dime toxi -4 H-p¡rimido-r6,1-al¡soquinolin-4-ona Se disolvieron en 180 ml de prooan-2-ol 2-Cloro-6,7-dihidro-9, 10-dimetoxi-4H-pirimído-[6, 1 -a]isoquinolina-4-ona, preparada en la Preparación 1 (1.5g, 5.13 mmoles), y 4-cloro-2,6-dimetilfeno (obtenido de Lancaster Chemicals) (2.41g, 15.39 minóles) se agregó carbonato de potasio (2.13g, 15.41 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla, se filtró y el precipitado se lavó con acetona Los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de diclorometano y se lavó con 45 ml de hidróxido de sodio al 10%, acuoso, y después 45 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío para producir un aceite de color naranja. La cromatografía de columna (gel de sílice: 4:1 de acetato de etilo diclorometano) dio un sólido amarillo. Este material se lavó con éter dietílico, se recogió a través de filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un polvo amarillo pálido 1.78g, 84% p.f. 201-203°C m/z: C22H2135CIN2O4 requiere M = 392 se encontró (M + 1) = 413 C22H21 CIN2O requiere M=414 se encontró (M+1)=415 HPLC: Area(%) 97.91 Columna ODS (250 x 4.6 mm) MP 0.1M NH4Ac/MeCN(40/60) FR 0.7 Rt 12.466 Detección 250nm (300MHz, CDCI3) d 2.13(61-1, s 2x CH3); 2.99(2H, t, C(7) H2); 3.98(3H s, OCH3); 4.02(3H, s, OCH3); 4.23(2H, t, C(6) H2); 6.43(1H, s, C(e H); 6.78(1H, s, Ar-H); 7.04(2H, s, 2x Ar-H); 7.21(1H, s, Ar-H).

Ejemplo 6: Síntesis de 2-(4-Bromo-2.6-dimetilfenoxi)-6,7 dihidro -9, 10 -dime toxi -4 f/-pirim¡do-rß,1-a1isoquinolin-4-ona Se disolvieron en 180 ml de propan-2-ol 2-Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4-/-pirimido-[6, 1 -a]isoquinolina-4-ona, preparada EN la Preparación 1 (1.5g, 5.13 mmoles), y 4-bromo-2,6-dimetilfeno¡ (obtenido de Lancaster Chemicals) (3.1 g , 15.43 mmoles) se agregó carbonato de potasio (2.13, 15.41 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetona Los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de diclorometano y se lavó con 45 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y después 45 ml de agua. La cap orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó ai vacío para producir un aceite naranja. La cromatografía de columna (gel de sílice: 4:1 de acetato de etilo: diclorometano) dio un sólido-amarillo. Este material se lavó con éter dietílico, se recogió a través de filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un polvo amarillo pálido.1.90g, 81%. p.f. 232-234°C m/z: C22H2179BrN2O4 requiere M=456 se encontró (M+1)=457 C22H2 81BrN2O requiere M = 458 se encontró (M+1)=459 HPLC: Area(%) 99.77 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP 0.1M NH4Ac/MeCN(57/43) FR 1.0 Rt 11.565 Detección 250nm (300MHz, CDCI3) d 2.14(6H, s 2x CH3); 2.98(2H, t, C(7) H2); 3.97(3H. s, OCH3); 3.99(3H, s, OCH3); 4.22(2H, t, C(6) H2); 6.43(1H, s, C(1 H); 6.78(1H, s, Ar-H); 7.19(2H, s, 2x Ar-H); 7.21(1H, s, Ar-H). 58 Ejemplo 7: Síntesis de 6,7-Dihidro-9, 10-dimetoxt-2-(4 etanoil-2, 6-dimetil fenoxi) -4 H-pírimido-f6,1-a1isoquinolin-4-ona Se disolvieron en 780 ml de propan-2-ol 6,7-Dihidro-2-cloro- -9,10-dimetoxi-4/--pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona, preparada en la Preparación 1 (1.5g, 5.13 mmoles), y 2,6-dimetil-4-hidroxiacetofenona (obtenida se Maybridge Chemicals) (2.53g, 1.41 mmoles) se agregó carbonato de potasio (2.13g, 15.41 mmoles) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 23 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetona. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío El residuo se disolvió en 200 ml de diclorometano y se lavó con agua(2x45ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se evaporó al vacío para producir un aceite naranja. La cromatografía de columna (gel de sílice: 4:1 acetato de etilo diclorometano) dio un sólido amarillo. Este material se lavó con éter dietílico, se recogió a través de filtración y se secó al vacio para producir el compuesto del título como un polvo amarillo pálido 1.81 g 84% p.f. 228-230°C m/z: C2 H2 N2O5 requiere M = 420 se encontró (M+1)=421 HPLC: Area(%) 99.32 Columna ODS MP 0.1M NH4Ac/MeCN(65/35) FR 1.0 RT 13.840 Detección 250nm (300MHz, CDCI3) d 2.25(6H, s 2x CH3); 2.60(3H, t, CH3O3); 3.02(2H t, C(7, H2); 3.99(3H, s, OCH3); 4.01(3H, s, OCH3); 4.23(2H, t, C(6, H2); 6.47(1H, s, C(1)-H); 6.79(1H, s, Ar-H); 7.21(11-1, s, Ar-H) 7.68(2h, s, 2xAr-H).

Ejemplo 8: Síntesis de 2-(2,6-Diclorofenox¡)-6,7-dihid?ro 9,10-dimetoxi-4H-pirimido-r6,1-a1¡soquinolin-4-ona Se disolvieron en 150 ml de N, N-dimetil formamida anhidra, 2-Cloro-6,7-dihidro-9,10-dimetoxi-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona, preparada en la Preparación 1 (25g, 85 mmoles), y 2,6-diclorofenol (25.1g, 153 mmoles). Se agregó carbonato de potasio (30g, 217 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla después se enfrió, se dividió entre 1 litro de agua y 500 ml de acetato de etilo. Las propiedades resultantes se filtraron, se lavaron con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se volvieron a disolver en 500 ml de diclormetano y se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se volvió a cristalizar a partir de 600 ml de acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 22g, 53%. p.f. 240-242°C m/z: C24H24N2O5 (300MHz, d6DMSO) d 2.05(2H, t C7H2); 3.85(3H s, OCH3); 3.98(3H s, OCH3); 4.05(2H, t, C(6) H2); 7.00(1H, s, C(1) H); 7.15(1H, s. Ar-H) 7.35(1H, t, Ar-H); 7.65(2H, s, Ar-H).

Ejemplo 9: Síntesis de 9,10-dimetoxi-2-(2-metilfenoxi)-6.7 dihidro -4 H-p¡rimido-f6.1-alisoquinoÍin-4-ona Se disolvieron en 180 ml de iso-propanol 2-cloro-9, 10-dimetoxi- 6,7-dihidro-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona,(1) ( .5g , 5.13 mmoles) y o-cresol (1.66g, 15.4 mmoles). Se agregó carbonato de potasio (2.13g, 15.4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo, bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetona Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en 220 ml de diclorometano, se lavó con 40 ml de NaOH a¡ 10%, después con 40 ml agua y se secó (MgSO ). La evaporación ai vacío dio un aceite café, el cual se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc / éter de petróleo, 80:20). E? compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido, 0 56g 35% p.f. 201-203°C m/z: C21H20N2O requiere M = 364 se encontró (M+1)=365 HPLC: Area(%) 99.01 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP 0.2M NH4OAc/MeOH(40/60) FR 0.8 RT 14.976 Detección 235nm 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.22(6H, s ArCH3); 2.97(2H, t, CH2) 3.98(6H, s, 2xOH3); 4.21(2H, t, CH2); 6.40(1H. s, C = CH)); 6.78(1H s, Ar-H); 7.04-7.25(5H, m,5x Ar-H).

Ejemplo 10: Síntesis de 9,10-Dimetoxi-2-(2-isobutilfenox i) 6,7-dihidro-4H-pirimido-r6.1-a1isoquinolin-4-ona 2 - 1 s obutilfe n o I Se suspendió ter-butóxido de potasio ()44.8g, 400 mmoies) en 1300 ml de heptano desgasificado y se agregó litio butílico )2585 400 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se agregó O-cresol (10.8g, 100 mmoles), calentando a reflujo durante 3 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se dejó sedimentar. El exceso de solvente se decantó y el residuo se lavó' con pentano. Este proceso se repitió una vez más y el precipitado resultante se suspendió en 500 ml de THF. Esta suspensión fue transferida, a través de una cánula a una solución de bromuro de isopropilo (10.33ml, 110 mmoles) en 500 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió a través de la adición de 50 ml de agua y se acidificó con 5 ml de HCl. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (3x100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron para dar un líquido café rojizo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporación instantánea (90:10 petroLEtOAc) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (7.63g, 51%). 9,10-Dimetoxi-2-(2-isobutilfenoxi)-6,7-dihidro-4H-pirimido-rß,1-a1isoquinolin-4-ona Se disolvió 2-isobutilfenol (1.24g, 8.16 mmoles) en 40 ml de THF y se enfrió a -78°C. Después se agregó litio butílico (5.12 mi 8.16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió a través de la adición de 40 ml de NH CL y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50ml). Las fases. orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de HH4CI. Esta fase acuosa se combinó con aquella del lavado previa y extraída en 50 m' de HH4CI. Todas las fases orgánicas ahora fueron combinadas y lavadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido oleoso amarillo. Se agrego éter a residuo y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter enfriado cor hielo. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo para dar e¡ compuesto del título como un sólido blanco ( 0.56 g , 18%). (i) KOlBu / BuLi / Heptano Ejemplo 11: Síntesis de 2-(2.ter-butilfer?oxi)-9,10-dimetoxi 6,7-dihidro 4/V-pirimido-r6,1-alisoquinolin-4-ona Se disolvieron en 180 ml de 2-propanol, 2-Cloro-9, 10-dimetoxi-6,7-dihídro-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolina-4-ona, y 2- íer- butil fe no! (2.25g, 15.0 mmoles). Se agregó carbonato de potasio (2.07g, 15.0 mmoles) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la¡ mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se evaporó al vacio sobre gel de sílice [acetato de etilo/clorometano (3:2)] para proporcionar el compuesto anterior( 1.35 g 66%) como ur, sólido blanquecino. p.f. 226-228°C m/z: C24H26N2O requiriendo :406 encontrado m/z[ES + ]=407 HPLC: Area(%) 99.68 Columna S5 C8 (250 x 4.6 mm) MP pH 4 0.02M KH2PO4(35/65) RT (min) 9.175 FR (ml/min) 0.7 Detección 254 nm 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 1.39(9H, s. CH(CH5); 2.97(2H, t, CH2) 3.97(3H, s, OCH3); 3.98(3H, s, OCH3); 4.23(2H, t, CH2); 6.38(1H, s C = CH); 6.78(1H, s, ArH); 7.05-7.24(4 H, m, 4xAr-H); 7.40(1H, m ArH).

Ejemplo 12: Síntesis de 9,10-Dimetoxi-2-(2-etilfenoxi)-6,7 dihidro-4H-pirimido-r6.1-a1¡soquinoíin-4-ona Se disolvieron en 180 ml de 2-propanol, 2-Cloro-9, 10-dimetoxi-6,7-dihidro-4H-pirimido-[6, 1-a]isoquinolina-4-ona, (1.47g, 5.0 mmoles) y 2-etilfenol (1.22g, 10.0 mmoles). Se agregó carbonato de potasio (1.38g, 10.0 mmoles) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla, se filtró y el filtrado se evaporó a: vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice [acetato de etilo/clorometano (3:2)] para proporcionar el compuesto anterior (1.27 g, 6/%) como un s ó 11 d •: pálido. p.f. 167-169°C m/z: 22H2 N2 _) requiriendo :378 encontrado m/z[ES + ] = 379 HPLC: Area(%) 99.46 Columna S5 C8 (250 x 4.6 mm) MP pH 4 0.02M KH2PO4(35/65) RT (min) 7.725 FR (ml/min) 0.7 Detección 254 nm 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 1.21(3H, t. CH2CH3); 2.59(2H, q CH3CH3); 2.97(2H, t, CH2); 3.97(6H, s, 2xOCH3); 4.21(2H, t, CH2) 6.41(1H, s, C = CH); 6.78(1H, s, ArH): 7.05-7.28(5H, . 5xArH).

Ejemplo 13: Síntesis de 2-(2-C¡clopentilfenoxi)-9,10 dimetoxi-6,7-dihidro-4H-pirimido-r6,1-alisoquinolin-4-ona Se disolvieron en 150 ml de 2-propanol, 2-Cloro-9, 10-dimetoxi-6,7-dihidro-4 -/-pirimido-[6, 1 -a]isoquinolina-4-ona, (1.20G, 4.11 mmoles) y 2-ciclopentilfenol (1.Og, 6.17 mmoles). Se agreg carbonato de potasio (1.14g, 8.23 mmoles) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de-enfriar a temperatura ambiente la mezcla, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de ciomatografía d columna sobre gel de sílice [acetato de etilo/diclorometano (3:2)'¡ para proporcionar el compuesto anterior (0.51 g 30%) como un sólido amarillo pálido. p.f. 122-125°C m/z: 25H26N2O4 requiriendo = 418 encontrado m/z[ES + ] = 419 HPLC: Area(%) 99.43 Columna S5 C8 (250 x 4.6 mm) P pH 4 0.02M KH2PO4/ CH3C (35/65) RT (min) 10.191 FR (ml/min) 0.7 Detección 254 nm 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 1.57-2.05(8H, m, ciclopentil 4xCH2) 2.97(2H, t, CH2), 3.13(1H, m, ArCH), 3.97(6H, s, 2xOCH3), 4.21(2H t, CH2), 6.38(1H, s, C = CH), 6.78(1H, s, ArH), 7.07(1H: m, Ar-H) 7.18(3H, m,3x ArH), 7.32(1H, m, ArH).

La utilidad farmacológica de los compuestos de la presente invención ha sido demostrada en estudios utilizando compuestos, previamente sintetizados como se describe en los Ejemplos, anteriores. Los resultados a continuación sirven para ilustrar aplicación genérica de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo A: Eficacia de los compuestos de la invención contra contracción inducida eléctricamente de la traquea aislada de conejillos de india.

La eficacia de los compuestos de la invención fue probada contra la contracción inducida eléctricamente de la traquea aislada de conejillos de indias. Los resultaos demuestran que los. compuestos de los ejemplos 2, 3, 10, 11, 12 y 13 inhiben las respuestas contráctiles con una duración de acción iarga.

Ejemplo A (i) - Experimentos de Superfusión Método La superfusión de anillos traqueales de conejillos de indias se realizó de acuerdo con el método previamente descrito (Coleman y otros, Pulmonary Pharmacology 9 107-117 (1996)). En resumen, las. preparaciones de traquea de conejillo de india se cortaron en anillos y después se abrieron seccionando el anillo opuesto del músculo liso y suspendiendo entre dos electrodos de platino bajo una tensión de 1g. A los tejidos se les realizó superfusión a una velocidad de 1 a 3.25 ml/minuto con una solución de Krebs-Henseleit a 37DC conteniendo el inhibidor de cilcooxigenasa, indometacina (5µM) y se hizo burbujear con 95% de O2 y 5% de CO2. Las preparaciones, traqueales se dejaron equilibrar durante 40 minutos antes de comenzar el estímulo eléctrico, suministrado a un tres de 10 s de pulsos de onda cuadrada a 3 Hz. una duración 0.1 ms y 20V (aproximadamente 400 mAmps) se generaron cada 100 segundoe, a través del estimulador de onda cuadrado fisiológico. Los compuestos. de la presente invención se les realizó la superfusión a una velocidad de 0.2 a 0.3 ml/min y se registraron las respuestas contráctiles al estímulo de campo eléctrico en una computadora Macintosh utilizando el software MacLab. El fármaco se preparó en DMSO y se diluyó en una solución de Krebs-Henseleit, la cua! produjo una concentración de superfusión final de 0.05 a 1% de DMSO.

Resultados La duración de acción se determinó y se expresó como ei tiempo de inicio (OT50) y tiempo de recuperación (RT50). El tiempo tomado para llegar a un 50% de la inhibición máxima de la respuesta contráctil (tiempo de inicio: OT) se determinó y similarmente se tomó tiempo para una inversión al 50% de la inhibición máxima de la respuesta contráctil (tiempo de recuperación: RT50) siguiendo el término de exposición del tejido al compuesto. Estos valores se muestran en el Cuadro 1.

Como se muestra en el Cuadro 1, todos los compuestos, probados ocasionaron una inhibición dependiente de tiempo de la, respuesta contráctil al estímulo de campo eléctrico en la traquea. aislada de conejillo de indias. La recuperación de la respuesta contráctil al estímulo de campo eléctrico fue baja, con las respuestas, inhibidores no invirtiendo 4 horas después de el cese de administración del fármaco. El vehículo, DMSO, falló significativamente para inhibir la respuesta contráctil al estímulo de campo eléctrico (Figura 1).

Cuadro 1. Valores de OTsn y de RT £¡-,J (Cada valor es la media y la media s.e. de tres observacio es, excepto en donde se indica otra cosa, como "n") Ejemplo A (¡i) - Experimentos de baño de órgano Método Se suspendieron anillos de traque de conejillos de india en baños de órgano bajo una tensión de 1 g entre 2 electrodos y se sometieron a un estímulo de campo eléctrico (3Hz, duración de 0.1 ms y 20V (aproximadamente 400m Amps) generada cada 100 segundos a través de un estimulador de onda cuadrada fisiológico Los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 8 se disolvieron en DMSO conteniendo Tween 80 (10%) y 0.01 M de agua destilada, que después se agregaron al baño de órgano para dar una concentración final de 10µM.

Resultados Los resultados se muestran en las Figuras 6 (para e¡ compuesto del Ejemplo 1), 7 (para el compuesto del Ejemplo 8) y 8 (para el compuesto del Ejemplo 2). Todos los compuestos. ocasionaron una inhibición completa de la respuesta contráctil al 33 estímulo de campo eléctrico y el efecto se mantuvo durante más de 24 horas.

Ejemplo B: Eficacia de los compuestos de la invención contra proliferación de células mononucleares humanas estimuladas por PHA.

El efecto de los compuestos de la invención contra la proliferación de células mononucleares humanas estimuladas a través de PHA, fue investigado. La proliferación fue significativamente inhibida por el compuesto, indicando que posea actividad anti-inflamatoria. El resultado que se presenta a continuación sirve para ilustrar la aplicación genérica de los. compuestos novedosos de la presente invención.

Método Se realizó flebotomía en voluntarios saludables normales y se recogieron 25 ml de sangre. Las células mononucleares se separaron y se purificaron de acuerdo con el método de Banner y otros, (Barner y otros, Br. J. Pharmacol. 116 3169-3174 (1995)). Se estimularon las. células mononucleares periféricas humanas (100,000 por cavidad) durante 24 horas con fitohemaglutinina (PHA, 2 µg/ml) en ausencia o presencia de los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 8 (0.001-100 µM; a 37°C en una atmósfera de 95% de aire, 5% de CO2. Veinticuatro horas más tarde, se agregó [3H]-timidina (0.1 µCi) a cada cavidad y las células se incubaron durante un período de 24 horas más Después, las células se cosecharon sobre filtros de fibra de vidrio utilizando un cosechador de célula (ICN Flow, Buckinghamshire) y se contaron en un contador de cintilación.

Resultados El compuesto bajo prueba ocasionó una inhibición dependiente de concentración de la proliferación de células mononucleares humanas estimuladas con PHA (número de experimento es 6, Figura 8). Los valores de IC50 y los límites de un 95% de confidencia para estos compuestos se indican en el Cuadro 1. El resultado también se muestra en la gráfica de la Figura 10.

Cuadro 2: Valores de IC.n para varios compuestos contra proliferación de células mononucleares humanas estimuladas con PHA (n = 6) Ejemplo C Se ha mostrado que 6,7-Dihidro-2-(2,6-diisopropilfenox¡)-9, 0-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6, 1 -a]isoquinolin-4-ona (compuesto Ejemplo 2; es un potente inhibidor de isoenzimas de fosfodiesterasa (PDE) de tipo 3 y 4. El valor de IC50 se muestra a continuación.

PDE3 (Nm) PDE4 (nM) (plaqueta humana) (neutrofila humana) Ejemplo 2 107 1195 Rolipram ND 6412 Cilostamida 89 ND Roliopram es un inhibidor de PDE4 conocido, y la cilostamida, es un inhibidor de PDE3 conocido. ND - NO determinado Ejemplo D Se probó 6,7-Dihidro-2-(2,6-diisopropilfenox¡)-9, 10-dimetoxi-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona (compuesto Ejemplo 2) para los. efectos sobre la liberación de TNF-a inducida por LPS a partir de monocitos humanos. Los resultados se muestran a continuación.

IC50 (nM) Compuesto 250 n=6 CDP 849 (inhibidor de PDE4) 92 n = 6 Siguazodan (inhibidor de PDE3) <100µM Ejemplo E: Pruebas in vivo de 6,7-D¡hidro-2-(2,6 diisopropil fe noxi)-9,10-dimetoxi-4H-pirim¡do-r6,1- al isoquinolin-4-ona (Compuesto de Ejemplo 2) 1. El compuesto anterior se probó en un modelóte bronquio espasmo inducido por histamma. Se expusieron los conejillos de-india conscientes a polvo seco (micronizado) del compuesto. E fármaco se mezcló con lactosa, de manera que la concentración final fue de 0.25, 2.5 y 25%. En varios tiempos después de la exposición al fármaco, los animales fueron anestesiados y atacados con dosis, variables de histamina. Se registraron la resistencia de vía aérea total y la presión sanguínea arterial media. La exposición al polvo seco (25%) proporcionó la protección importante contra el btonquio espasmo inducido por histamina sin cambiar la presión sanguínea arterial media. 2. La administración intravenosa del compuesto del Ejemplo 2 (0.1 a 300 µg/kg) a conejillos de india anestesiados con uretano produjo una reducción dependiente de dosis en la presión sanguínea arterial media. El compuesto se disolvió en DMSO, después se diluyó con salina (existió una evidencia de que el compuesto salió de la solución). 3. En un modelo de eosinofilia inducido por antígeno en la ovalbumina de conejillos de india sensibilizados, el compuesto del Ejemplo 2 (10mg/kg) se administró oralmente durante 1 hora ames del ataque con antígeno, y significativamente inhibió el reclutamiento' de eosinófilos hacia los pulmones siguiendo el ataque de antígenc (aerosol) en conejillos de india sensibilizados.

Ejemplo F: Sabor de los compuestos Para los compuestos farmacéuticos que son administrados. oralmente, el sabor es un factor muy importante para asegurar la. condescendencia del paciente. Inesperadamente, los compuestos déla presente invención son substancialmente insípidos. Por lo tanto son particularmente adecuados para administración oral, poi ejemplo, como polvo seco que será inhalado.

Método Pequeñas cantidades de todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 13 anteriores, (9, 10-dímetoxi-3-metil-2-mes¡tilimino-2,3,6,7 -tetrahidro-4H-pirimido[6, 1 -a]isoquinolina-4-ona) de trequinsina y (9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a] is oquinolin-4-ona) de desmetil trequinsina se colocaron sobre la punta de la lengua de un voluntario hombre, saludable, informado y se determinó el sabor de cada compuesto.

Resultados Todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 13 no fueron agrios y por lo tanto tiene un sabor significativamente mejorado comparado con trequinsina o desmetil trenquinsina, los cuales ambos son muy amargos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuestos de la fórmula general en donde: cada uno de R y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de-carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R" independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono afquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; excluyendo el compuesto 6,7-dihidro-2-fenoxi-9, 10-dimetoxi- H -pirimido[6,1a]isoquinolín-4-ona. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde independientemente o en cualquier combinación cada uno de R1 y R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de-carbono; R1 y R2 son iguales entre sí; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R7 y R8 representa un grupo alquilo de 1 a € átomos de carbono, preferiblemente me-?lo etilo o isopropilo R7 y R8 son iguales entre sí, R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o ur grupo metilo o acetilo 3 6,7-D?h?dro-2-(2,6-d?met?lfenox?)-9,10-d?metox?-4/--p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 4 2-(2,6-D?et?lfenox?)-6,7-d?h?dro-9,10-d?metox?-4H-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 5 6,7-D?h?dro-2-(2,6-d??soprop?lfenox?)-9,10-d?metox?-4H p?r?m?do-[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 6 6,7-D?h?dro-9,10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfenox?)-4H p?r?m?do-[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 7 2-(4-Cloro-2,6-d?met?lfenox?)-6,7-d?h?dro-9,10-d?metox?-4H p?r?m?do-[6,1-aj?soqu?nol?n-4-ona, 8 2-(4-Bromo-2,6-d?met?lfenox?)-6,7-d?h?dro-9,10-d?metox?-4H p?r?m?do-[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 9 6,7-D?h?dro-9,10-d?metox?-2-(4-etano?l-2,6-d?met?lfenox?)-4H-p?pm?do-[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 10 2-(2,6-D?clorofenox?)-6,7-d?h?dro-9,10-d?metox?-47-p?pm?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 11 9,10-D?metox?-2-(2-met?lfenox?)-6,7-d?h?dro- H-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 12 9,10-D?metox?-2-(2-?sobut?lfenox?)-6,7-d?h?dro-4-/-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 13. 2-(2- fer- butilfenoxi)-9,10-dimetox¡-6,7-dihidro-4 -/- pirimi do-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 14. 9,10-Dimetoxi-2-(2-etilfenoxi)-6,7-dihídro-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 15. 2-(2-Ciclopentilfenoxi)-9,10-dimetoxi-6,7-díhidro-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 16. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula. general I de acuerdo con la reivindicación 1, excluyendo e, compuesto 6,7-dihidro-2-fenoxi-9,10-dimetoxi-2-4/-/-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuestos de la fórmula general II: p en donde en donde R1, R2, R5, R6, y X son como se definieron para la fórmula general I y LG representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula general lll: ni en donde R7, R8, y R9 son como se definieron para la fórmula, general I; o (b) cuando X en la fórmula general I representa un grupo CR3R4, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidrogenando un compuesto d la fórmula general IX: en donde R1, R2, R6, R7, R8 y R9 son como se definieron para la fórmula general I; y (c) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula general I así formado a otro compuestos de la fórmula general I. 17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, er donde LG en la fórmula general II representa un átomo de cloro. 18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, o reivindicación 17, en donde el paso (a) se realiza en un solvente adecuado tal como dimetilformamida o isopropanol en presencia de-una base tal como carbonato de potasio. 19. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 16 17 o 18, en donde el compuesto de la fórmula general I es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 20. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; o una sal del mismo; y un vehículo o diluyente veterinaria o farmacéuticamente aceptable. 21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además un agente activo tal como una agonista de ß-2-adrenoceptor o un esteroide glucocorticoide. 22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20 o reivindicación 21, en donde la composición es una composición farmacéutica para medicina para seres humanos. 23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, 21 o 22, adaptada para administrarse a través de aerosol. 24. Una composición de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 20 a 23, en donde el compuesto es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 25. Un compuestos de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a. 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono c-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a¡ 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos decarbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; para usarse en medicina 26. Un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de-carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de i a 6 átomos de carbono,, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; para usarse como un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa. 27. Un compuestos de la fórmula general I: en donde: cada uno de R y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de i a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxí, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquílo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; para usarse en la prevención o el tratamiento de una enfermedad en donde se desea la elevación de la concentración intracelular de cAMP. 28. Un compuestos de la fórmula general en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R'1 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquile* de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de-carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; para usarse en la prevención o tratamiento de asma. 29. Un compuestos de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R' independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; para usarse en la prevención o tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). 30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 25 a 29, en donde el compuesto ee como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 31. El uso de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; en la fabricación de un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa de tipo lll-IV. 32. El uso de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de-carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R' independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometílo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; en la fabricación de un broncodilatador. 33. El uso de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aciiamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átom de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo* de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometílo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; en la fabricación de un antiasmático. 34. El uso de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R'; independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R' y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). 35. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde ei compuesto es como se definió en cualquiera de las. reivindicaciones 1 a 15. 36. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad en un mamífero, en donde el inhibidor de la isoenzima de fosfodiesterasa y/o un broncodilatador podrían ser benéficos dicho método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R" independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo. 37. Un método para el tratamiento o prevención de asma en un mamífero, el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva, no tóxica, de un compuesto de la fórmula general en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R' independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de-carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 ai 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; 38. Un método para el tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero, el métcdo comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva, no tóxica, de un compuesto de la fórmula general I: en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada R3 y R' independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o aiquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aciio de 2 a 7 átomos de-carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo; 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, 37 o 38 en donde el compuesto es como se definió en cualquiera de las. reivindicaciones 1 a 15. 40. Un método de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 36 a 39, en donde el compuesto se administra a través de un aerosol. 41. Un método de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 36 a 40, en donde el animal es un ser humano. 42. Un compuesto substancialmente como se descpoió anteriormente en cualquiera de los Ejemplos. 43. Un procedimiento substancialmente como se describió anteriormente en cualquiera de los Ejemplos. RESUMEN Se describen compuestos de la fórmula general (I), en donde cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada uno de R3 o R' independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa un átomo de-hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átomo de halógeno o de hidrógeno, o un grupo hidrcxi trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o sus sales, que son útiles para el tratamiento de-enfermedades respiratorias tales como asma. Los compuestos de la invención tienen una duración de acción más larga que el compuesto conocido (9,10-dimetoxi-3-metil- 2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6, 1 -a]isoquinolin-4-ona) de trequinsina y no tiene el sabor tan amargo como la trequinsina.