JP2763916B2 - 新規な硫化エイコサノイドおよびそれを含有する医薬ならびに化粧品 - Google Patents

新規な硫化エイコサノイドおよびそれを含有する医薬ならびに化粧品

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は、5,8,11−エイコサトリイン酸と5,8,
11,14−エイコサイトリイン酸の新規な誘導体、そして
アレルギー疾患の治療と予防、皮ふ病と炎症性疾患の治
療のための薬剤としてのその適用および化粧品組成物へ
のその適用である。
若干の物質が瘡のような皮ふ炎症過程、疥癬、湿疹
などのような皮ふ病で大きな役割を演ずることは知られ
ている。プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸、トロンボオキシサンおよびロイコトリエンな
ど、これら物質はすべて、アラキドン酸という共通起源
をもつている（とくに「VOORHEES−Leukotrienes and O
ther Lipoxy−genase Products in the Pathogenesis a
nd Therapy of Psoriasis and Other Dermatoses」Arc
h.Dermatol.,Vol.119,1983年７月,541〜547参照）。
これら物質の形式は、表皮中に存在するリピド（例え
ば燐脂質）とエステル結合されたアラキドン酸の遊離の
のちの変換に本質的に起因している。
以前、皮ふ疾患の治療のために推奨されたのは、イン
ドメタシン、ビタミンＥのような、プロスタグランジン
の形成を妨げるシクロオキシゲナーゼの抑制剤か、それ
ともエイコサテトライン酸のような、リポキシゲナーゼ
を抑制しうる物質である。
疥癬の治療のためにはまた、5,8,11,14エイコサテト
ライン酸と5,8,11エイコサテトライン酸およびそれらの
低級アルキルエステルが提案された（とくにUS特許−Ａ
−４ 190669で）。
出願人は、意外にも、5,8,11エイコサトリイン酸又は
5,8,11,14エイコサテトライン酸の構造中の３位にある
メチレン基を硫黄のようなヘテロ原子又はスルホキシド
又はスルホンの基と代えることによつて、シクロオキシ
ゲナーゼとリポキシゲナーゼによつて生じるアラキドン
酸の酵素代謝を抑制する生成物が得られることを発見し
た。
３位にチオエーテル基をもつこれらの酸は同時に、原
価的にずつと有利であるという利点をもつており、それ
は合成の終りの２段階で入手しやすい２つの原料である
プロパルギルアルコールとチオグリコール酸を働かせる
からである。
チオエーテル、スルホキシド又はスルホンという化合
物は、意外にも、対応する5,8,11エイコサトリイン酸又
は5,8,11,14エイコサテトライン酸とは異なる生体有効
性を示す。
実際に、この新規のスルホキシド基、とくにスルホン
基では、きわめて異なる極性の生成物を得ることができ
る。例えば、スルホン基である時には、トリエタノール
アミンのような第３アミンにより塩形成される対応する
3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサテトライン酸と
3,3ジオキソ−３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸
は水に10％以上溶解するが、鎖が完全に炭素からなる酸
の塩の溶解度は１％以下である。
さらに、この２つの、炭素からできている酸の低級ア
ルキル・エステルは不安定であつて、精製中に劣化する
が、例えばメチル3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコ
サトリノエートは問題なく単離されることが知られてい
る。
したがつて、本発明は、これらの新規な酸およびエス
テル、アミドのようなその誘導体を対象としている。
本発明の対象はまた、それら誘導体の調製法である。
本発明の他の対象は、活性物質として上記の化合物を
含む医薬組成物である。
本発明の対象として最後にあげられるのは、化粧の分
野でのそれら化合物の利用、とくに瘡治療、日やけ止
め又は日やけ取りのための組成物での、または脂漏治療
での対応する化粧組成物である。
本発明の他の対象は、この説明とそれにつづく例をよ
むことであろう。
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）で表わされるこ
とを本質的な特徴としている。
式中、Ａは基CH2 2又はＣ≡Ｃに一致し、ｎは
0,1又は２にひとしく、Ｒはヒドロキシル、式−OR1のア
ルコキシ、又は次式のアミノ基を示し、 ［これらの式で、 R1はアルキル（１〜20の炭素をもつ）、モノヒドロキ
シアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アリール（aryl
e）又はアラルキル（置換されていることがある）の
基、又は糖残基である。
R2とR3はそれぞれ独立した水素、低級アルキル基；モ
ノヒドロキシアルキル基（ヘテロ原子が介在しているこ
とがある）、ポリヒドロキシアルキル基、アリール又は
ベンジルの基（置換されていることがある）、アミノ酸
残基又はアミノ糖残基を示す。
R2とR3は同時に、それらにつながれている窒素ととも
に、追加のヘテロ原子を含むことがある、および／また
はアルキル又はヒドロキシアルキルの基により置換され
ていることがある複素環を形成できる。］ ならびにその塩、その光学異性体、幾何異性体が含ま
れる。
低級アルキル基とは、１〜６の炭素をもつ基を意味す
る。
20以下の炭素をもつアルキル基のうちから、メチル、
エチル、イソプロピル、ブチル、第３ブチル、２エチル
−ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ヘキサデシル、
オクタデシルの基をあげることができる。
ヘテロ原子が介在していることのあるモノヒドロキシ
アルキル基とは、酸素が介在していることがある、２〜
６の炭素を含む基、とくに２ヒドロキシ−エチル、２ヒ
ドロキシ−プロピル又は２ヒドロキシ−エトキシエチル
の基を意味する。
ポリヒドロキシアルキル基とは、好ましくは、2,3−
ジオキシ−プロピル、1,3ジオキシ−２プロピルの基又
はペンタエリスリトール残基のような、３〜６の炭素と
２〜５のヒドロキシル基をもつ基である。
アリール基とは、少なくとも１つのハロゲン、−OH又
は−NO2の基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基
又はカルボン酸基で置換されていることがあるフエニー
ル基である。
好ましいアラルキル基は、ベンジル又はフエネチルの
基である。
糖残基とは、好ましくは、グルコース、マンノース、
エリトロース又はガラクトースから誘導される基を意味
する。
アミノ酸残基は、とくにグルコサミン、ガラクトサミ
ン、マンノサミン又はメグルミンから誘導されるもので
ある。
共用されるR2とR3はまた、それらにつながれた窒素と
ともに複素環を形成する時、後者は好ましくはピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン又は４（２−
ヒドロキシ−エチル）−ピペラジンの基である。
本発明による化合物の塩は、少くとも１つの遊離酸基
を含んでいる時にはアルカリ金属又はアルカリ土金属の
塩、もしくは亜鉛、有機アミンの塩または第４アンモニ
アの塩のうちから選ばれるか、少なくとも１つのアミン
基を含んでいる時には無機酸又は有機酸の塩、とくに塩
化水素、臭化水素又はくえん酸塩のうちからとくに選ば
れるかする。
本発明によりとくに好まれる酸は、 ３チア−5,8,11エイコサトリイン酸、 ３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸、 3,3−ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリイン
酸、 3,3−ジオキソ−３チア−5,8,11,14エイコサテトライ
ン酸 およびそれらのアミドである。
本発明による化合物は次の方法を用いて調製できる。
３チア−5,8,11エイコサトリイン酸は１デシン(1)か
ら始まる反応図式Ａ（p.22）にしたがつて調製される。
アルキルのハロゲン化マグネシウムのような強塩基と反
応させて１デシンのアニオンを形成し、それを過剰の1,
4ハロゲノ−２ブチルと反応させて、１ハロゲノ−2,5テ
トラデカジイン(2)を得るが、その調製はフランス特許2
584 400に記載されている。
このハロゲン化物(2)をプロパルギルアルコールのジ
アニオンと反応させるが、ジアニオンはこのアルコール
を２当量の塩基で処理して前もつて形成されているもの
である。利用される塩基は、ブチル・リチウムのような
有機リチウム化合物のような強塩基、又は無水溶媒（好
ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのよ
うなエーテル）中のエチル又はプロピルのハロゲン化マ
グネシウムのような有機マグネシウム化合物である。
反応環境の酸性化ののちに2,5,8ヘプタデカトリイン
−１オル(3)が得られ、それを再結晶化により精製す
る。
第３段階で、このアルコール(3)は、ジクロロメタン
又は1,2ジクロロ−エタンのような塩素溶媒、又はエー
テルのなかで３ハロゲン化燐によつて処理される。
その後、１ハロゲノ−2,5,8ヘプタデカトリイン(4)を
ブチルグリコール酸HS−CH2−CO2Hのジアニオンと直接
に反応させるが、ジアニオンは２当量の塩基でこの酸を
処理して形成されているものである。
この場合に用いられる塩基は無機又は有機のものであ
るが、好まれる塩基はソーダ、苛性カリ又はナトリウム
メトキシドである。
３チア−5,8,11エイコサトリイン酸(5)は、適当な溶
媒中での結晶化によつて精製する。
テトライン酸は、同一原理により、１ヘプチン(6)か
ら始まる反応図式Ｂによつて合成される。
1,4ジハロゲノ−ブチルにより処理された１ヘプチン
のアニオンは１ハロゲノ−2,5ウンデカジイン(7)とな
る。この合成はフランス特許申請No.86 18 419にとくに
記載されている。
式(7)の11の炭素をもつハロゲン化物の、１ヒドロキ
シ−2,5,8テトラデカトリイン(8)への変換はプロパルギ
ルアルコールのジアニオンの働きによつて実現される。
その際、式(3)のこのアルコールは、３ハロゲン化燐の
働きにより式(9)の１ハロゲノ−2,5,8テトラデカトリイ
ンに変換される。
前記の２段階と同じ実験条件によつて、ハロゲン化物
(9)は、プロパギルアルコールのジアニオンの働きによ
り2,5,8,11ヘプタデカテトラトライン−１オル(10)に変
換される。そして、それは３ハロゲン化燐の働きにより
１ハロゲノ−2,5,8,11ヘプタデカテトライン(11)に変換
される。
１ブロモ−2,5,8,11ヘプタデカテトラインの合成は、
US特許−Ａ−3 033 884に記載されている。
反応図式Ａの場合のように、つづいて、１ハロゲノ−
2,5,8,11ヘプタデカテトライン(11)を、２当量な塩基に
よる酸Ｈ−Ｓ−CH2 CO2Hの処理で形成されているその
酸のジアニオンと直接に反応させる。
一般式（Ｉ′）の酸は、酸をエステルに変換させる従
来法によつて、換言すれば酸中のアルコールの働きによ
るか、または（Ｉ′）の酸のナトリウム又はカリウムの
カルボキシル基によるハロゲン化アルキルのハロゲンの
置換反応によるかして対応するエステル（II）に変換で
きる。
上記の式で、R1は前述した意味をもち、Ｘは塩素又は
臭素のようなハロゲンを示す。
本発明による、Ｒが の群を示す一般式（Ｉ）と定義される一般式（III）の
アミドは、有機溶媒中のアミンに式（Ｉ′）の活性化さ
れた形態の酸を反応させて得られる。この活性化された
形態の酸は、酸塩化物でも無水物でも、あるいは酸溶液
にカルボニールジアミダゾール（C.D.I）を加えること
により形成される中間体でもよい。
今のべた反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド
か、あるいはジクロロメタン又は1,2−ジクロロ−エタ
ンのような塩素溶媒のような溶媒のなかで行なわれる。
この反応はとくに次の反応図式により行なわれる。
チオグリコールアミドが容易に入手できる時には、チ
オグリコールアミド(13)から、前もつて形成されている
チオレートにより(4)または(11)のハロゲン化物を処理
することによつて、式（Ｉ′）の酸の中間体を経ずに、
構造（III）のアミドが直接に得られる（反応図式
Ｃ）。このチオグリコールアミドは、チオグリコール酸
エチル(14)にアミン を作用させて調製される。実際には、この方法はもつと
簡単である。(4)又は(11)のハロゲン化物、ならびにチ
オグリコールアミドのナトリウム塩とカリウム塩は、メ
タノール又はエタノールのなかで調製する。(4)又は(1
1)のハロゲン化物は精製されておらず、その反応混合物
は、１当量の塩基で塩形成されたチオグリコールアミド
のアルコール溶液に直接加えられる。
一般式（Ｉ）（ｎ＝１又は２）のスルホキシド又はス
ルホンは、対応するチオエーテルから、塩化メチレン又
は1,2ジクロロ−エタンのような有機溶媒のなかで１〜
２当量の有機過酸(15)の働きによつて調製される。（反
応図式Ｄ） 一般式（Ｉ）に定義されているスルホキシドはまた、
対応するチオエーテルの酸化によつて臭化ナトリウムに
合成できる。
本発明による、式（Ｉ）の化合物は、アラキドン酸の
代謝抑制に対して、とくに、炎症過程で大きな役割を演
ずるロイコトリエン又はヒドロキシル酸の形成の原因と
なるリポキシゲナーゼのレベルで、とりわけ著しい効力
を示す。
これらの化合物は、医薬に許される媒体又は稀釈剤を
も含む組成物の助けで人間又は動物に投与できる。それ
らは同時に、必要ならば、拮抗作用のない、他の活性物
質に結合できる。
本発明による、医薬または獣医薬の組成物は、体の系
統又は局部に投与できる。
経口投与のためには、それらの組成物は、錠剤、カプ
セル、糖衣錠剤、座薬、シロツプ、懸濁液、溶液、散
剤、顆粒、エマルジヨンなどの形態にできる。
局所投与のためには、それらの医薬組成物はとくに、
軟膏、染料、クリーム、ポマード、散剤、貼布、混潤タ
ンポン、溶液、ローシヨン、ゲル、スプレー液、シヤン
プー又は懸濁液の形態、あるいは油脂を任意に含んでい
るイオン性の、又は非イオン性のリピド微粒分散状物の
形態をとる。
局所に投与される組成物は、臨床指示により、無水の
形態にも含水の形態にもできる。
目に投与するためには、薬局方指示により25μｍ以下
の粒度をもつ懸濁液の形態をした無菌の含水点眼薬を利
用できる。同時に、活性物質が溶解する眼軟膏を提案で
きる。この軟膏はポリエチレングリコールの適当な混合
物を含むであろう。
吸入投与のためには、ヒドロエタノール溶液又は適当
な粒度をもつ分散相にある懸濁液が口膣咽頭に噴霧され
る。
本発明による医薬組成物はまた、非経口で、とくに静
脈内、筋肉内、腹膣内、皮下又は皮内に投与される。
非経口の、とくに注射による投与のために、水のよう
な無菌媒体中の活性物質が利用される。活性物質は懸濁
されているか、その媒体又はイオン性又は非イオン性の
リピド微粒のなかに溶解している。
筋肉内又は皮下への投与のために、組成物は下記の形
態にできる。すなわち、 −分散含水溶質、例えばベンジルアルコール、ナトリ
ウムカルボキシセルローズ、塩化ナトリウム；ソルビト
ール・オレイルエステルと無水ソルビトール（商品名
「Polysorbate80」）の混合物での20モルのエチレンオ
キシドの濃化生成物、注射液用水の混合物のなかの懸濁
液、 −わずかな％のエチルアルコールが付加された、又は
付加されていない注射液用植物油（例えば、ひまし油）
からなる非含水溶媒のなかの溶液。非含水溶質の殺菌は
濾過によつて行なわれるだろう。
本発明による化合物はまた、化粧品に、とくにクリー
ム；日やけ止め、日やけ取り、鎮静、脂漏治療、瘡治
療のための製品のような皮ふ用ローシヨン、あるいはシ
ヤンプーのなかに利用できる。
本発明による、医薬および／または化粧品の組成物
は、不活性か、薬力学的または美容的に活性の添加剤、
とくに下記のものを含みうる。
−チアモルホリンとその誘導体又は尿素のような水和
剤;S−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシス
テアミンとそれらの誘導体、チオキソロンのような脂漏
治療剤；エリスロマイシンとそのエステル、ネオマイシ
ン、クリンダマイシンとその誘導体、又はテトラサイク
リンのような抗生物質；サリチル酸とα−ヒドロキシカ
ルボン酸のような角質化を妨げる薬剤；「Minoxidil」
（2,4ジアミノ−６ピペリジノ−ピリミシン−３オキシ
ド）とその誘導体、ジアゾキシドと「フエニトイン」の
ような毛髪再生を促進する薬剤；ステロイド系又は非ス
テロイド系の別の抗炎剤；カロチノイド、とくにβ−カ
ロチン；アントラリンとその誘導体のような疥癬治療
材；ホスフオリパーゼA2の抑制剤；イミダゾール、トリ
アゾール、アリルアミン又はチオカルバメートのような
抗真菌剤。
本発明による組成物はまた、風味向上剤、保存剤、安
定剤、調湿剤、pH値調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV
−ＡとUV−Ｂのフイルター；α−トコフエロール、ブチ
ルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン
のような酸化防止剤：局所麻酔剤、緩衝剤などを含むこ
とができる。
本発明による組成物は、それ自体よく知られた、遅効
または漸進的遊離の形態で調合できる。組成物は最後
に、イオン性微粒（リポゾム）又は非イオン性微粒を含
むことができる。
本発明による、一般式（Ｉ）記載の活性物質は、医薬
又は化粧品の組成物のなかに、その総重量の0.01〜10重
量％、好ましくは0.1〜５重量％の割合で存在する。
医薬への適用において、その使用法は医師によつて決
定され、患者の年令、体重および反応、ならびに疾状の
程度にしたがい変えられる。服量は一般的に0.05〜500m
g/kg/日，好ましくは0.5〜100mg/kg/日である。使用期
間は、症状の程度により可変であり、断続又は断続して
の１〜12週間とし得る。
本発明は同時に、アレルギー疾患の治療と予防を目的
とする医薬又は獣医薬の組成物のなか、および皮ふ病と
炎症疾患の治療での式（Ｉ）の化合物の利用を対象とし
ている。
以下の例は本発明を解説する目的をもつているが、そ
れらに限定されはしない。
調製例Ａ 2,5,8ヘプタデカトリイン−１オル（３）の調製 第１段階で、100cm3の無水THF（テトラヒドロフラ
ン）中に稀釈された53gのプロピルクロライドを、通常
温度の不活性雰囲気中で攪拌された、無水THF300cm3中
のマグネシウム16.43gの懸濁液に滴加することによりプ
ロピルマグネシウムクロライドを調製する。この反応は
プロピルクロライドの導入後３時間、THFの還流下に反
応混合物を保つておくことによつて終了する。
第２段階で、プロパルギルアルコール19gを、０℃に
冷却された前記反応混合物に攪拌しながら加えることに
よつて、プロパルギルアルコールのジアニオンを形成す
る。導入の終りに混合物を通常温度でさらに１時間半攪
拌する。つづいてシアン化銅0.5gを加えて、やはり通常
温度でさらに１時間半攪拌する。こうして得られた混合
物を０℃に冷却して、それに40.54gの１クロロ−2,5テ
トラデカジインを滴加する。この混合物を通常温度で１
晩放置してから、９時間還流下に保つ。それから、溶媒
を真空蒸発によつて除去し、得られた残留分を塩化メチ
レンで抽出する。つづいて、有機相を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で濃化する。得られた固体
を350cm3の沸とうするヘキサン中に溶解する。冷却によ
つて所期のアルコールが結晶化する。それを遠心分離
し、乾燥させる。融解点48℃の白色結晶の2,5,8ヘプタ
デカトリイン−１オル25g得られる。その1H NMRスペク
トルは所期の構造に一致する。
調製例Ｂ 2,5,8,11ヘプタデカトライン−１オルの調製 例Ａのように、プロパルギルアルコールのジアニオン
をプロピルマグネシウムクロライドとの交換により調製
する。
第１段階で、無水THF600m3中において18gのマグネシ
ウムをクロロプロパン72cm3で処理する。つづいて、マ
グネシウムが完全に変換された時に、通常温度でプロパ
ルギルアルコール21.8cm3を加える。通常温度で２時間
攪拌したのち、シアン化銅3.5gを導入する。
混合物を通常温度でさらに２時間攪拌後０℃に冷や
し、それに下記のようにして調製される１ブロモー2,5,
8テトラデカトリイン１当量を加える。
無水エーテル300cm3中に溶けた2,5,8テトラデカトリ
イン−１オル50gに３臭化燐12.5cm3を加え、つづいてピ
リジン0.1cm3を加える。こうして得られた混合物を３時
間還流下に保つ。つづいて、通常温度でそれを重炭酸ナ
トリウムの溶液に注ぎこむ。エーテル相をデカンテーシ
ヨンし、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その
あと減圧下で蒸発させる。１ブロモ−2,5,8テトラデカ
トリインを無水THF30cm3中に溶解して、プロパルギルア
ルコールのジアニオンを含む反応混合物中に導入する。
この導入の終りに、混合物を２時間攪拌したのちに１
晩放置する。それから塩化アンモニウムの冷やされた溶
液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。集められた酢酸
エチルの相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
そして溶媒を真空蒸発で除去する。得られた黒味をおび
た生成物を150cm3の沸とうするヘプタンによつて５回抽
出する。冷却により2,5,8,11ヘプタデカトライン−１オ
ルが結晶化する。融解点が54〜56℃の白味がかつたクリ
ーム色の結晶25gが得られる。
調製例１ ３チア−5,8,11エイコサトリイン酸の調製 １−ブロモ−2,5,8−ヘプタデカトリインを別に調製
する。
無水エーテル150cm3中で攪拌された2,5,8デカトリイ
ン−１オル(3)15g、３臭化燐2.2cm3、ピリジン３滴の混
合物を不活性雰囲気中で２時間沸とうさせる。つづい
て、通常温度で混合物を重炭酸ナトリウムで、次いで水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過されたこの
溶液を、下記のようにして調製されるチオグリコール酸
カリウムの溶液を直接加える。
通常温度の不活性雰囲気中でカリウム8.9gをメタノー
ル150cm3中に溶解したチオグリコール酸4.7cm3に加え
る。通常温度で２時間攪拌する。こうして形成されたチ
オグリコール酸のジアニオンに、前もつて調製された臭
化エーテル溶液を加える。臭化物の置換反応はきわめて
速い、臭化物が完全に変換された時に、反応混合物を酸
性化された水に注ぎ入れる。エーテル相をデカンテーシ
ヨンし、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を蒸発させる。得られた精製前の酸を沸とうしているヘ
プタン中で２回再結晶化する。63℃で融解するベージ色
の結晶の形態で３チア−5,8,11エイコサトリイン酸9gが
得られる。その1Hおよび13C NMRスペクトルは所期の構
造に一致する。
所期の生成物は半水和物の形態で分析される。
元素分析：C19H26O2S,1/2H2O Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 69.68 8.31 12.21 9.79 実測値 69.75 7.52 12.77 9.93 調製例２ ３チア−Ｎ−（エチル）−5,8,11エイコサトリインアミ
ドの調製 ａ）Ｎ−エチルチオグリコールアミドの調製 チオグリコール酸エチル60gとエチルアミンの33％水
溶液150cm3の混合物を不活性雰囲気中で48時間攪拌す
る。Ｎ−エチルチオグリコールアミドを真空蒸留で精製
する。沸とう点が95〜98℃/1.3×102Paの無色の液体47g
がえられる。
ｂ）Ｎ−エチルチオグリコールアミドのナトリウムチオ
レートの調製 ０℃の不活性雰囲気中で、メタノール30cm3に溶けた
Ｎ−エチルチオグリコールアミド2.43gとナトリウムメ
トキシド1.2gを１時間攪拌する。
ｃ）１ブロモ−2,5,8ヘプタデカトリインの調製 エチルエーテル20cm3中の2,5,8ヘプタデカトリイン−
１オル5g、ピリジン１滴、３臭化燐2gの混合物を３時間
還流下に保つ。つづいてエーテル相を重炭酸ナトリウム
で洗い、次いで水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。
ｄ）１ブロモ−2,5,8デカトリインでのＮ−エチルチオ
グリコールアミドの濃化 上記操作によつて調製された１ブロモ−2,5,8ヘプタ
デカトリインのエーテル溶液を、上記ｂ）の操作によ
り、０℃の不活雰囲気中の攪拌で調製されたＮ−エチル
グリコールアミドのナトリウムチオレートの溶液に滴加
する。得られた混合物を付加後１時間攪拌する。つづい
て、溶媒を真空蒸発によつて除去する。得られた生成物
を塩化メチレン100cm3に溶かす。有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃化してから、シリカゲル・カ
ラムに沈殿させる。所期のアミドを塩化メチレン／酢酸
エチル（97−３）混合物で溶離する。溶離液の蒸発のあ
と、イソプロピルエーテル中で再結晶化される生成物6g
を単離する。３チア−Ｎ−（エチル）−5,8,11エイコサ
トリインアミド4gが得られる。これは融解点が59℃のベ
ージ色の結晶である。
元素分析：C21H31NOS Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 72.99 9.04 4.05 4.63 9.29 実測値 73.18 9.08 3.85 4.83 9.32 調製例３ ３チア−Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）−5,8,11エイコ
サトリインアミドの調製 ａ）Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）チオグリコールアミ
ドの調製 不活性雰囲気中で攪拌された、チオグリコール酸エチ
ル13gとエタノールアミン17gの混合物を温度70〜80℃に
１時間保ち、つづいて130℃に半時間保つ。
Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）チオグリコールアミド
を沸とう点（Teb）＝152℃/5.3Paの蒸留によつて精製す
る。
ｂ）（２ヒドロキシ−エチル）チオグリコールアミドの
ナトリウムチオレートの精製 ０℃の不活性雰囲気中で攪拌された、メタノール15cm
3中のＮ−（２ヒドロキシ−エチル）チオグリコールア
ミド1.35gに、メタノール15cm3に溶けたナトリウムメト
キシド0.54gを加える。
臭素誘導体を導入するまえに１時間攪拌する。
ｃ）１ブロモ−2,5,8ヘプタデカトリインの調製 この臭化物は、上記例2c）のように、エチルエーテ15
cm3中の３臭化燐1gによつて処理された2,5,8ヘプタデカ
トリイン−１オル2.44gから調製される。
ｄ）１ブロモ−2,5,8ヘプタデカトリインのエーテル溶
液を、Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）チオグリコールア
ミドのナトリウムチオレートのメタノール溶液に加え
る。この反応の終りに、溶媒の混合物を真空蒸発により
除去する。生成物を塩化メチレン50cm3中に溶解する。
有機相を水洗し、デカンテーシヨンし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃化し、シリカゲル・コラムに沈澱さ
せる。塩化メチレンのような溶離液を用いて、不純物を
除去したのち、酢酸エチルでアミドを取りだす。溶離液
の蒸発ののち、得られた結晶をペンタンで洗う。溶解点
が77℃の３チア−Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）−5,8,
11エイコサトリインアミド1.5gがこうして得られる。IR
および1H NMRのスペクトルは所期の構造に一致する。
元素分析は、部分的に水和した生成物 C21H31NO2S,1/4H2Oに一致する。
Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 68.90 8.67 3.82 9.83 8.75 実測値 68.78 8.75 3.85 10.25 8.75 調製例４ ３オキソ−Ｎ−（エチル）−３チア−5,8,11エイコサト
リインアミドの調製 塩化メチレン15cm3中で０℃で攪拌された３チア−Ｎ
−（エチル）−エイコサトリインアミド1gに、塩化メチ
レン10cm3に溶けた90％ｍ−クロロ過安息香酸0.53gを滴
加する。
１時間後、反応媒体を重炭酸ナトリウムで、ついで水
で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲ
ル・カラムに沈澱させる。
所期のスルホキシドは塩化メチレン／酢酸エチル（80
/20）混合物で溶離される。溶離液を蒸発させたのち
に、イソプロピルエーテル100cm3中で再結晶化される生
成物0.8gを単離する。
３オキソ−Ｎ−（エチル）−３チア−5,8,11エイコサ
トリインアミド0.5gが得られる。それは融解点が77℃の
白色結晶である。
調製例５ 3,3ジオキソ−Ｎ−（エチル）−３チア−5,8,11エイコ
サトリインアミドの調製 塩化メチレン20cm3中で０℃で攪拌された３チア−Ｎ
−（エチル）−5,8,11エイコサトリインアミド1gにｍ−
クロロ過安息香酸の2.1当量を含む塩化メチレン20cm3を
滴加する。この導入ののちに反応混合物を室温で２時間
攪拌し、つづいて重炭酸ナトリウムの水溶液で洗い、最
後に水洗する。
真空蒸発による塩化メチレンの除去ののち、所期のス
ルホンを微量の酢酸エチルの存在下でイソプロピルエー
テル中で再結晶化する。融解点が83℃のベージ色の結晶
の形態で3,3ジオキソ−Ｎ−（エチル）−３チア−5,8,1
1エイコサトリインアミド0.75gが得られる。IRと1H NMR
のスペクトルは所期の構造に一致している。
生成物は半水和物の形態で分析される。
元素分析：C21H31NO3S,1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 65.25 8.34 3.62 14.48 8.29 実測値 65.00 7.95 3.60 14.45 8.23 調製例６ 3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリイン酸の調
製 塩化メチレン50cm3と蟻酸５cm3のなかで０℃で攪拌さ
れた３チア−5,8,11エイコサトリイン酸6gに110容積倍
の過酸化水素６cm3を加える。
混合物を通常温度で48時間放置したのち、約25cm3に
濃化し、０℃に冷やす。
所期の生成物が結晶化する。それを遠心分離し、ジク
ロロメタンで洗い、乾燥させ、つづいて蟻酸中で再結晶
化させる。融解点が132℃の白色結晶の形態で3,3ジオキ
ソ−３チア−5,8,11エイコサトリイン酸が得られる。
元素分析：C19H26O4S Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 65.11 7.47 18.25 9.14 実測値 64.82 7.10 17.93 8.86 調製例７ メチル3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリイノ
エートの調製 メタノール50cm3中の3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エ
イコサトリイン酸1gを、硫酸の存在下で48時間還流下に
保つ。つづいて混合物を通常温度で濾過する。メタノー
ルを減圧下で蒸発させる。
所期の生成物はイソプロピルエーテル中で再結晶化す
る。融解点が69℃の真珠母色の箔片の形態でメチル3,3
ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリノエート0.75g
が得られる。
調製例８ ３チア−Ｎ−［（２ヒドロキシ−エチル）−オキシエチ
ル］−5,8,11エイコサトリンアミドの調製 1,2ジクロロ−エタン50cm3中にあつて、通常温度の不
活性雰囲気中で攪拌された３チア−5,8,11エイコサトリ
イン酸3.18gにカルボニールジイミダゾール3gを加え
る。こうして得られた混合物を40〜50℃の温度に３時間
保つ。それから溶液を約10℃に冷却して、ジグリコール
アミン2.10gを加える。導入を終了して２時間後に反応
混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎこむ。有機
相をデカンテーシヨンし、水洗し、つづいて硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、最後に獣炭で処理する。溶媒は真空
蒸発によつて除去する。得られた生成物は冷却により結
晶化する。それをイソプロピルエーテル中で再結晶化さ
せる。こうして、融解点が56℃の白味がかつたクリーム
色の結晶の形態で３チア−Ｎ−［（２ヒドロキシ−エチ
ル）−オキシエチル］−5,8,11エイコサトリインアミド
3gを単離する。
元素分析：C23H35NO3S Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 68.11 8.70 3.45 11.83 7.91 実測値 68.06 8.68 3.46 12.01 7.88 調製例９ ３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸の調製 １ブロモ−2,5,8,11ヘプタデカテトラインとチオグリ
コール酸のジアニオンを別々に調製する。
−１ブロモ−2,5,8,11ヘプタデカテトライン 無水エーテル15cm3中で遮光されて攪拌された2,5,8,1
1ヘプタデカテトライン−１オル5g、３臭化燐1.25cm3、
ピリジン１滴の混合物を２時間還流下に保つ。つづいて
溶液を冷やされた水100cm3中に注ぎ、エチルエーテルで
２回抽出する。エーテル相を重炭酸ナトリウム溶液で、
次いで水で洗い、最後に硫酸ナトリウムで乾燥する。
−チオグリコール酸のジアニオン 不活性雰囲気中で攪拌された、メタノール50cm3中の
チオグリコール酸1.6cm3を０℃に冷却して、ナトリウム
メトキシド2.6gを加える。つづいて室温で２時間攪拌す
る。
この溶液を再び０℃に冷却してから、１ブロモ−2,5,
8,11ヘプタデカトラインを含むエーテル溶液を加える。
半時間で反応を終了する。反応混合物を硫酸（1N）の溶
液200cm3に注ぎ入れ、エーテル相をデカンテーシヨン
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒は減
圧下で蒸発させる。得られた生成物をヘプタン中で攪拌
する。結晶を遠心分離し、乾燥させる。３チオ−5,8,1
1,14エイコサテトライン酸4.2gをイソプロピルエーテル
中で再結晶化させる。
融解点が70℃の白味をおびたクリーム色の結晶3gが得
られる。
元素分析：C19H22O2S Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 72.57 7.05 10.18 10.20 実測値 72.50 436.97 10.26 10.12 調製例10 ３チア−Ｎ−［（２ヒドロキシ−エチル）オキシエチ
ル］−5,8,11,14エイコサテトラインアミドの調製 遮光された不活性雰囲気中で、カルボニールジアミダ
ゾール0.53gを、無水ジメチルホルムアミド20cm3中に溶
けた３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸0.5gに加
える。この混合物を50℃に２時間保つ。
つづいて、通常温度でジグリコールアミン0.33gを加
えてから、反応混合物を１晩放置する。翌日、混合物を
酸性化された（HCl,1N）冷やされた水100cm3に注ぎ入
れ、塩化メチレン50cm3によつて３回抽出する。有機相
を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去する。所期のアミドをイソプロピルエーテル60cm3中
で再結晶化させる。
融解点が57〜58℃の白色結晶の形態で３チア−Ｎ−
［（２ヒドロキシ−エチル）オキシエチル］−5,8,11,1
4エイコサテトラインアミド0.5gが得られる。このアミ
ドを水和した形態で分析する。
元素分析：C23H31NO3S,1/4H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 68.04 7.80 3.45 12.80 7.90 実測値 68.02 7.85 3.47 12.60 7.84 調製例11 ３オキソ−３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸の
調製 遮光された10℃の不活性雰囲気中で攪拌した、ジオキ
サン10cm3中の３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸
0.5gに、臭化ナトリウム１当量を含む水10cm3を攪拌し
ながら加える。２時間後にスルホキシドが沈澱する。そ
れを遠心分離し、減圧下で乾燥させ、つづいてイソプロ
ピルエーテル中で結晶化させる。
融解点が92℃の白味がかつたベージ色の結晶の形態で
３オキソ−３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸300
gが得られ、水和した形態で分析される。
元素分析：C19H22O3S,1/4H2O Ｃ Ｈ Ｏ Ｓ 計算値 68.12 6.78 15.52 9.57 実測値 68.18 6.69 15.55 9.65 調製例12 3,3ジオキソ−３チア−5,8,11,14エイコサテトライン酸
の調製 遮光された不活性雰囲気中で攪拌されて、塩化メチレ
ン10cm3と蟻酸１cm3の混合物中に溶けた３チア−5,8,1
1,14エイコサテトライン酸1gに酸化した（9.8N）水1.05
cm3を滴加する。２時間攪拌したのち、混合物を通常温
度で１晩放置する。翌日、形成された沈澱物を遠心分離
し、減圧下で乾燥させる。
融解点が142℃の白色結晶の形態で3,3ジオキソ−３チ
ア−5,8,11,14エイコサテトライン酸0.7gが得られる。
この生成物を水和した形態で分析する。
元素分析：C19H22O4S,1/2H2O Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 65.20 6.52 9.02 実測値 64.44 6.42 8.96 以下の例は、本発明による医薬および／または化粧品
の組成物を説明することを目的としている。
例１ 次の組成物の製造： −３チア−Ｎ−［（２ヒドロキシ−エチル）オキシエチ
ル］−5,8,11エイコサトリインアミド 0.5g −１プロパノール 50.00g −プロピレングリコール 10.00g −ヒドロキシプロピルセルローズ 2.00g −水 100.00gとする量 この組成物は局所投与されうるゲル状である。
例２ 次の組成物の製造： −３チア−（Ｎ−２ヒドロキシ−エチル）−5,8,11エイ
コトリインアミド 5.00g −微細化ポリエチレン 10.00g −ミリスチン酸イソプロピル 100.00gとする量 この組成物は局所投与用疎水性軟膏の形態である。３
チア−（Ｎ−２ヒドロキシ−エチル）−5,8,11エイコサ
トリインアミドを3,3ジオキソ−Ｎ−（エチル−３チア
−5,8,11エイコサトリインアミドに代えても良好な結果
が得られる。
例３ 次の組成物の製造： −3,3ジオキソ−Ｎ−（エチル）−３チア−5,8,11エイ
コサトリインアミド 1.00g −カプロン酸、カプリル酸、ステアリン酸のトリグリセ
ライド 40.00g −カプロン酸、ステアリン酸のトリグリセライド30.00g −ワセリン 20.00g −ワセリン油 100.00gとする量 この組成物は局所投与用疎水性軟膏の形態をしてい
る。
例４ 次の組成物の製造： −3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリイン酸 0.50g −セチルアルコール 6.40g −20モルの酸化エチレンでオキシエチレン化されたセチ
ルアルコール 2.10g−モノステアリン酸グリセロール 2.00g −カプロン酸とカプリル酸のトリグリセライド 15.00g −プロピレングリコール 10.00g −水 100.00gとする量 この組成物は局所投与用クリームの形態である。
例５ 次のローシヨンの製造： −3,3ジオキソ−３チア−5,8,11エイコサトリイン酸 0.10g −エタノール 50.00g −プロピレングリコール 100.00gとする量 前記の例１〜５の組成物はすべて、遮光された不活性
雰囲気中で製造・貯蔵される。
例６ 次の組成物の製造： −３チア−Ｎ−（２ヒドロキシ−エチル）−5,8,11エイ
コサトリインアミド 0.10g −無水エタノール 1.00cm3 −香料、保存剤 必要量 −グリセロール 5.00cm3とする量 この組成物は、５cm3の褐色ガラス・アンプルに入れ
られて、ドリンクされる。
例７ 次の組成をもつ散剤を含むカプセルの製造： −３チア−Ｎ−［（２ヒドロキシ−エチル）オキシエチ
ル］−5,8,11,14エイコサテトラインアミド 0.025g −微細結晶セルローズ 0.020g −とうもろこし澱粉 0.100g −コロイドシリカ 0.020g −ステアリン酸マグネシウム 0.185g 例８ 次の組成をもつ、微粒分散状のゲルの製造： −３チア−5,8,11エイコサトリイン酸 0.10g −ホスフアチジルコリン 5.00g −ブチルヒドロキシトルエン 0.10g −網状ポリアクリル酸（商品名「CARBOPOL 940」,GOODR
ICH社） 0.50g −ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.01g −希釈されたHCl又はNaOH pH＝7.4必要量 −0.9％NaCl 100.00gとする量 その製造法は次の段階を含む。
No.1）ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルを0.9％NaCl溶液
に溶かす。
No.2）ブチルヒドロキシトルエンを数mlのCHCl3に溶解
して、そこにホスフアチジルコリンを加えたのちに、CH
Cl3の量を60mlとする。その全体を溶解するまで磁気的
に攪拌し、３チア−5,8,11エイコサトリイン酸を加え
て、溶解するまでふたたび攪拌する。
つづいて、回転式エバポレータ中でリピド相を乾燥さ
せて、CHCl3を蒸発させる。
No.3）第１段階で得られた溶液を、適当な機械的攪拌
（20℃、200rpmで３時間）を行いながら、第２段階で得
られたリピド相に加える。その結果、直径0.5μｍ〜５
μｍの微粒の乳状で均質の分散状物が得られる。
No.4）攪拌しながら前記分散状物に「CARBOPOL 940」を
雨のようにして加え、ゲルのpH値を希釈されたソーダで
7.4に調節する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 31/19 31/19 31/22 31/22 Ｃ０７Ｃ 323/52 Ｃ０７Ｃ 323/52 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｈ 13/06 Ｃ０７Ｈ 13/06 (72)発明者 ジャン メイグナン フランス国トレムブレイ レ ゴネセ, リュ アレビイ，８ (72)発明者 ジェラール ラング フランス国サン グラティアン，アブニ ュ ラクール 44 (72)発明者 ミシェル コラン フランス国リブリイ ガルガン，アレ セシル 10 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 317/44,323/52,323/60 A61K 7/00,7/40,7/42,31/16,31/16 5,31/19,31/22 C07D 295/18 C07H 13/06 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、ＡはCH2 2またはＣ≡Ｃであり、ｎは
    ０、１又は２であり、Ｒはヒドロキシ、式−OR1のアル
    コキシあるいは のアミノ基であり、ただしR1は炭素原子１〜20個のアル
    キル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシア
    ルキル基、アリール基またはアルアルキル基であり、置
    換されていてもよく、または糖残基であり、R2およびR3
    は独立してまたは別個に水素原子、低級アルキル基、ヘ
    テロ原子を介在してもよいモノヒドロキシアルキル基、
    置換されてもよいポリヒドロキシアルキル基、アリール
    基またはベンジル基、アミノ酸残基またはアミノ糖残基
    であり、R2とR3は隣接する窒素原子とともにさらにヘテ
    ロ原子あるいはアルキルを含んでもよいまたはヒドロキ
    シアルキルにより置換さてもよい複素環を形成する）に
    相当する化合物、その化合物の塩類、光学異性体および
    幾何異性体。
  2. 【請求項２】３−チア−5,8,11−エイコサトリイン酸、
    ３−チア−5,8,11,14−エイコサテトライン酸、３−オ
    キソ−３−チア−5,8,11−エイコサトリイン酸、３−オ
    キソ−３−チア−5,8,11,14−エイコサテトライン酸、
    3,3−ジオキソ−３−チア−5,8,11−エイコサトリイン
    酸、3,3−ジオキソ−３−チア−5,8,11,14−エイコサテ
    トライン酸およびそのアミド類である、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】医薬的に許可可能なキャリアーあるいは希
    釈剤の存在下、請求項１に記載の少なくとも１つの活性
    化合物を組成物全重量の0.01〜10重量％、望ましくは0.
    1〜５重量％含有することを特徴とする、全身的経路あ
    るいは局所経路により投与することを意図した炎症疾患
    治療用医薬組成物。
  4. 【請求項４】香粧的に許容可能なキャリアーの存在下、
    請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を組成物の全
    重量の0.01〜10重量％、望ましくは0.1〜５重量％含有
    することを特徴とする、香粧品組成物。
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