DE2357618A1

DE2357618A1 - (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioalkansaeuren, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2357618A1
Application number: DE2357618A
Authority: DE
Inventors: Robert Christopher Tweit
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-11-20
Filing date: 1973-11-19
Publication date: 1974-05-22
Also published as: AR198888A1; ES420666A1; GB1408119A; US3819646A; FR2206952A1; SE403374B; JPS4981368A; AU6265073A; FR2206952B1; JPS5724784B2; CA1017751A; CH594633A5; BE807532A; ZA738847B

Description

RECHTSANWKLTI DR. JUR. D!PL-GH£M. WAUlR SEM ALFRED HOEPREMER OR. JUl DlPL-OiEM. U-J. WOLFP : ß_t Nov. 1973

DR. JUR. HANS CHR. BEiL -

FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST O O ET T C 1 O AOaONSTRASSW Z O O / O I Ö

Unsere Nr. 19 002 Pr/br

G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.

(l-Methyl-5-nitrQ-2-imidazoly,l)thioalkansäuren_J Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate..

Die Erfindung betrifft (l-Methyl~5~nitro-2-=imidazolyi;l· thiosülfinyl- und -sulfonylalkansauren und deren Ester der allgemeinen Formel

s(o)_m-ecH₂)_n-b-x (ι)

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worin in eine ganze Zahl von O bis 2, η eine ganze Zahl von 4 bis 10 und X einen Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxy-. rest bedeuten.

Die erfindungsgemäßen organischen Basen bilden pharmazeutisch verträgliehe Salze mit einer Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren. Diese Salze werden gebildet mit Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure und Aryl- oder Alkylsulfonsäuren. Außerdem bilden die erfindungsgemäßen amphoteren Verbindungen pharmazeutisch verträgliche Salze mit starken organischen und anorganischen Basen. Solche Salze werden gebildet mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,.Ammoniumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Trimethylamin.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzung einer Halogenalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel

Z-(CH₂)_n-Y (II)

worin η vorstehende Bedeutung hat, Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und I einen Cyanidrest oder

tr
-C-X

bedeuten, worin X vorstehende Bedeutung hat, mit 2-Mereapto-I-methyliiriidasol unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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S-(CH₂)_n-Y (III)

worin Y und η vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Die Verbindungen der Formel III werden dann durch Nitrierung mit einem geeigneten Nitrxerungsmittel, wie Salpetersäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, rauchende Salpetersäure, Salpeter säur eaa mit Essigsäure^* ^Jf ^^r Nitroniumfluorborat oder Natrium- oder Kaliumnitrat in Schwefelsäure, in Verbindungen der Formel

(TV

² CH

S-(CH₂)_n-Y
^T3

worin Y und η vorstehende Bedeutung haben, überführt, wobei, wenn Y einen Cyanidrest bedeutet, eine anschließende Hydrolyse stattfindet, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, in der m 0 bedeutet. Geeignete Hydrolysierungsmittel sind starke Säuren oder Basen.

Die Verbindungen der"Formel I, worin m 0 bedeutet, werden durch Oxidationsmittel in die Verbindungen d.er Formel I umgewandelt, worin ml oder 2 bedeutet. Beispiele von geeigneten Oxidationsmitteln sind Wasserstoffperoxid,

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Persäuren, Natriumperjodat, Natriumhypochlorit, Kaliumpermanganat oder Natriumdibromat. Im allgemeinen können die Sulfinyl- und Sulfony!derivate Produkte der gleichen Oxidationsreaktion sein und können anschließend getrennt werden.

Wahlweise kann die Hydrolyse der Cyanidgruppe nach der Oxidation der Thioverbindung durchgeführt werden , um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin m 1 oder 2 bedeutet.

Wenn Verbindungen der Formel I gewünscht werden, worin X einenMethoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, können Verbindungen der Formel II verwendet werden, die Ester sind, oder die Veresterung kann nach der Nitrierung, Hydrolyse oder Oxidation stattfinden. Beispiele von Veresterungsmitteln sind Methanol oder Äthanol in einer Mineralsäure, Diazomethan oder Diazoäthan in einem inerten Lösungsmittel oder Dimethyl- oder Diäthylketal von Dimethylformamid in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Äther, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran .

So wird 5-Chlorpentansäure mit 2-Mercapto-l-methylimidazol in warmem 2-Propanol kondensiert, wobei sich 5-(l-Methyl-2-imidazolyl)thiopentansäure bildet. Letztere wird durch Erhitzen in verdünnter Salpetersäure nitriert und das Produkt 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-thiopentansäure wird aus der sauren Lösung durch Neutralisieren ausgefällt. Bei der Oxidation von 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure mit m-Chlorperbenzoesäure entstehen 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)'sulfonylpentansäure und 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)sulfinylpentan-

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mm tZ mm

säure. Die Sulfinyl- und Sulfonylderivate werden durch Säulenchromatographie an Silicagel getrennt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb wertvoll, weil sie antimikrobielle und hypotensive Wirkung besitzen.

. Sie sind besonders wirksam zum Hemmen des Wachstums von ' Protozoen.

Der Nachweis der antiprotozoellen Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch standardisierte Tests erzielt, die zur Bestimmung der Kapazität der Testverb indungen, das Wachstum von Trichomonas vaginalis zu hemmen, vorgesehen sind. Die Tests werden auf folgende Weise durchgeführt. Ein modifiziertes Diamond-Medium wird dadurch hergestellt, daß man 1 200 Teile Trypticase, 600 Teile Hefeextrakt, 300 Teile Maltose, 60 Tale L-Cysteinhydrochlorid, 12 Teile L-Ascorbinsäure, 48 Teile dibasisches Kaliumphosphat, 48 Teile monobasisches Kaliumphosphat und 54 000 Teile destilliertes Wasser vermischt. Der pH-Wert wird mit 40$iger Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt_fund 30 Teile Agär werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Minute lang gekocht, um den Agar zu lösen und wird dann im Autoklaven sterilisiert. Zu 80 Volumenteilen des dabei entstehenden Mediums werden aseptisch 20 Volumenteile ' steriles Dubos-Mediumserum zugesetzt. Das dabei entstehende Medium wird mit 1 VoIi-J? einer 72stündigen Kultur von Trichomonas vaginalis inokuliert, worauf 1 ml des inokulierten Mediums mit 10 mg Testverbindung vermischt wird. Das Gemisch wird 48 Stunden lang bei 3T°C anaerob inkubiert und dann mikroskopisch auf die Gegenwart von bewegungsfähigen Trl'cl-imonaden untersucht. Falls welche beobachtet werden, wird die Verbindung als inaktiv angesehen. Wenn keine bewegungsfähigen Trichomonaden beobachtet werden» werden

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0,1 ml des inkubierten Gemischs reihenweise verdünnt und mit Mengen an inokuliertem Medium vermischt, um Produktkonzentrationen von 1000, 100, 10 und 1 .ug der Testverbindung je ml zu erzielen, worauf die dabei entstehenden Gemische wie zuvor 1|8 Stunden lang bei 37°C anaerob inkubiert werden und dann mikroskopisch auf die Gegenwart von bewegungsfähigen Trichomonaden untersucht werden. Durch gleichzeitig nebenherlaufende Inkubation, die mit der vorstehenden identisch ist, außer daß keine Testverbindung vorliegt, werden Kontrollversuche durchgeführt.

Ein standardisierter Test für die hypotensive Wirksamkeit besteht darin, daß man bestimmt, ob Verbindungen die Blutdrucksteigerungsempfindlichkeit gegenüber intravenös verabreichtem Angiotensin bei Ratten umkehren. Diese Empfindlichkeit wird durch eine vorübergehende Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks der Testtiere angezeigt, die vorher gegenüber Angiotensin mit Ganglioplegica sensibilisiert worden waren, im wesentlichen gemäß Pickens et al., Circ. Res. 17, W (1965). Die Einzelheiten dieses Versuchs sind folgende: Männliche Charles River-Ratten mit einem Gewicht zwischen I8O und 350 g wurden verwendet. Jedes Tier wurde durch intraperitoneale Injektion von 50 mg/kg Natriumpentabarbital anästhesiert, worauf die kardiovaskulären Reflexe durch subkutane Injektion von 3 mg Atropinsulfat,gelöst in 0,3 ml wäßrigem 0,85>Sigem Natriumchlorid, blockiert wurden und worauf die Sensibilisierung durch subkutane Injektion von 5 mg Pentoliniumtartrat, gelöst in 1 ml wäßrigem 0,85/Sigem Natriumchlorid, eingeleitet wurde. Die Luftröhre wurde intubiert .und in beide Pemoralvenen und in eine Femoralarterie wurden Kanülen eingeführt, wobei letztere mit einem geeichten Schwinger, Verstärker und Rekorder verbunden wurde. Nach dem chirurgischen Eingriff wurden

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5 mg/kg Heparinnatrium über die venöse Kanüle als Lösung in wäßrigem 0,85%igem Natriumchlorid eingeführt, und die rektale Temperatur wurde mit Hilfe eines Regulators und einer äußeren Wärmequelle auf 32°C eingestellt. Nachdem sich der Blutdruck und die Temperatur der Tiere stabilisiert hatten, wurden 5 aufeinanderfolgende 0,1 ml-Dosen Angiotensin in Abständen von 3 Minuten über eine der venösen Kanülen verabreicht, worauf unmittelbar danach eine Dosis der Testverbindung, gelöst oder suspendiert in Wasser, in einer Konzentration von 10 mg/ml über die andere venöse Kanüle verabreicht wurde. Mach 15 Minuten wurde die Verabreichung der Angiotensin-Dosis wiederholt, worauf die mittlere Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin, das vorher verabreicht worden -war, bestimmt wurde und mit der mittleren Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin, das danach verabreicht worden war, verglichen wurde. Die Verbindung wurde.als hypotensiv erachtet, wenn sie merklich (P - 0,05) die mittlere Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin bei mehr als der Hälfte der Versuchstiere herabsefete.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Dj,e Mengen in diesen Beispielen sind als Gewichtsteile angegeben, außer, wenn Volumenteile direkt genannt werden. Die Beziehung zwischen Gewichtsteile«und Volumenteilehist die gleiche wie zxudschen g und ml.

Beispiel 1

11₃4 Teile 5-Chlorpentansäure und 9,5 Teile 2-Mercapto-1-methylimidazol wurden in HO Teilen 2-Propanol gelöst . und 12'Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde

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abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden eingeengt und der Rückstand 5-(l~ Methyl-2-imidazolyl)thiopentansäure wurde mit 30 Vol.-Teilen konzentrierter Salpetersäure und 20 Teilen Wasser vermischt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 95°C erhitzt, mit Wasser verdünnt.und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Beim Neutralisieren schied sich ein Peststoff ab, der aus Aceton umkristal'lisiert wurde, worauf man 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure erhielt; Schmelzpunkt 115-117⁰C.

Beispiel 2

0,9 Teile 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure und 0,9 Teile 6*7,5/5i^ m-Chlorperbenzoesäure wurden in 45 Teilen Chloroform vermischt und auf 4°C abgekühlt. Nach l8stündigem Stehen bei 4°C wurde die Lösung eingedampft ,und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und an Silikagel chromatographiert.

Bei Eluierung der Säule mit 10£igem Äthylacetat/Benzol erhielt man 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)sulfonylpentansäure, Schmelzpunkt l4l-l42°C.

Bei Eluierung der Säule mit 100/Kigem Äthylacetat erhielt man 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoly1)sulfinyIpentansäure, Schmelzpunkt 85 - 90⁰C.

Beispiel 3

11,4 Teile 2-Mercapto-l-methylimidazol und 26,5 Teile 11-Bromundecansäure wurden in 40 Teilen 2-Propanol gelöst und 12 Stunden lang erhitzt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde abdestilliert, worauf sich beim Abkühlen Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus

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Methanol/Aceton/Benzol umkristallisiert und getrocknet, wobei man ll-(l-Methyl-2-imidazolyl)thioundeeansäure-' hydrobromid erhielt, Schmelzpunkt 104 - 105°C. .. 31 Teile des Hydrobromids wurden in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die freie Base schied sich als Peststoff, nämlich ll-(l-Methyl~2-imidazolyl)-thioundecansäure, ab und wurde in 45 Vol.-Teilen konzentrierter Salpetersäure und 30 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Beim Abkühlen schied sieh ein Peststoff ab, der an Silikagel chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit 15$igem Äthylacetat/Benzol eluiert, wobei man ll-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecansäure erhielt, Schmelzpunkt °

Die Säure wurde durch einstündiges Erhitzen von 2 Teilen der Säure in 8 Teilen Methanol in Gegenwart von 0,01 Teil p-Toluolsulfonsäure in den Ester überführt. Beim Abkühlen bildeten sich Kristalle von Methyl-ll-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecanoat, Schmelzpunkt 80 - 8l°C.

Beispiel 4

1,5 Teile Methyl-ll-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyi)thioundecanoat wurden in 7>5 Teilen Chloroform gelöst.und anschließend wurden 1,1 Teile einer 67,5$igen m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Es bildete sich ein Peststoff, nämlich m-Chlorbenzoesäure, der abgetrennt und verworfen wurde. Das Piltrat wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, worauf man Methyl-il-(l-methyl-5~ nitro-2-imidazolyl)sulfinylundecanoat erhielt, Schmelzpunkt 74 - 76°C.

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Beispiel 5

Bei der Behandlung von 1,5 Teilen Methyl-ll-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecanoat mit 3,15 Teilen 67*53»iger m-Chlorperbenzoesäure, wie vorstehend, im Beispiel H beschrieben, erhielt man einen Rückstand, der in Benzol gelöst und an Silikagel chromatographiert v;urde. Die Säule wurde mit 5#igem Äthylacetat/Benzol eluiert, wobei man Methyl-ll-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)sulfonylundecanoat erhielt, Schmelzpunkt Jk - 78⁰C.

Beispiel 6

Wenn man die 5-Chlorpentansäure im Verfahren des Beispiels 1 durch 11,8 Teile 5-Chlorpentannitril ersetzt?, erhielt man nach geeigneter Isolierung 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentannitril.

100 Teile des vorstehend hergestellten Thiopentannitrils wurden 4 Stunden lang mit 250 Vol.-Teilen konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der sich bildende Rückstand wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert zwischen 5 und 6 eingestellt, filtriert und getrocknet_a wobei man 5-(i-Methyl-5-nitro-2-imidazoly1)thiopentansäure erhielt. Dieses Produkt war identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 7

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 11-Bromundecannitril anstelle der 11-Bromundecansäure im Verfahren des Beispiels 3 erhielt man ll-(l-Methyl-5~nitro-2-imidazolyl)-thioundecannitril.

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- li -

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge an Thioundecannitril anstelle Thiopentannitril im 2. Abschnitt des Beispiels 6 erhielt man ll-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-thioundecansäure. Dieses Produkt war identisch mit dem-. jenigen, welches im 1. Abschnitt des Beispiels 3 erhalten wurde.

Beispiel 8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weiße oder cremefarbige Peststoffe, die" nicht hygroskopisch und bei Raumtemperatur stabil sind. Die Verbindungen der Formel I sind in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Aceton, Alkohol und starken Säuren oder Basen löslich und in Wasser, Hexan und Cyclohexan unlöslich. .

Nachstehend werden typische pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und die zur oralen Verabreichung bestimmt sind, beschrieben. Zu den weiteren pharmazeutischen Formen, die zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen geeignet sind, gehören Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen.

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Tabletten

Bestandteile ■ Menge(mg)/Tablette

Eine Verbindung der Formel I 250 (z.B. 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoly1)thiopentansäure)

Laktose 400

Maisstärke - ' 130

Polyvinylpyrrolidon . 30

Magnesiumstearat IO

Gesamttablettengewicht 820

Der Wirkstoff wurde in einem Isopropanol/Wasser-Gemisch gelöst und auf Laktose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und'durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Dem Gemisch wurden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropanol granuliert, auf Platten versprüht und 16 Stunden lang bei 49°C getrocknet. Das trockne Granulat wurde dann gesiebt. Die Granulate wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten verpreßt.

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23S7&1S

Bestandteile - MengeCmg)/Kapsel

Eine Verbindung der Formel I .

(z.B. ll-(l-Methyl-5-nitro~2-imidazolyl)thioundecansäure) 25Q

Maisstärke ' 18O

Laktose l80

Talg 20

Gesamtkapselgewicht 630

Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit der Maisstärke und Laktose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben und nochmals vermischt. Es wurde Talg zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und per Hand oder Maschine in Hartgelatinekapseln de? Größe 00 unter Verwendung von 630 mg Füllstoff pro Kapsel gefüllt.

Andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe zur Verwendung der vorstehend beschriebenen Formulierungen sind beispielsweise folgende: Zucker, wie Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie Maisstärke Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimet allstearate, wie Magnesiumstearat; Stearinsäure; pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Stoffe (nichtionische, kationische, anionische); Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie üb-

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licherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

In den vorstehend beschriebenen Präparaten liegen die Verbindungen der Formel I in der Menge vor, in der sie die gewünschte Wirkung verursachen. Obgleich 250 mg je Dosierungseinheit meistens zweckmäßig ist, kann gegebenenfalls wesentlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Die tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Paktoren ab,und zwar von cer jeweils verwendeten Verbindung, vom Zweck, für den die Verbindung verabreicht wird, und von der individuellen Empfindlichkeit des Patienten. Typische Dosen zur Verwendung als antimikrobielle Mittel liegen zwischen 0,1 und 10 χ 10^ mg je Tag bei oraler Verabreichung.

Beispiel 9

Um ein Präparat zu erhalten, das als Suppositorium verwendet v/erden kann, wurden 200 mg Kakaobutter (Thiobromaöl) geschmolzen, wobei lokale überhitzung vermieden werden sollte, und dann die Verbindung der Formel I (z.B. 5-(l-Methyl-5-nitro-2~imidazolyl)thiopentansäure) entweder in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in kalte Metallformen gegossen, die verchromt waren, worin die Suppositorien leicht erstarrten.

Um ein Material zu erhalten, das als Suppositorium verwendet v/erden kann, kann zusammenfassend gesagt werden, daß es möglich ist, folgende Vehikel im Zusammenhang mit den Wirkstoffen zu verwenden: Triglyceride von Oleinsäure,

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Palmitinsäure und Stearinsäuren (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigtkettige, gesättigte Fettalkohole, wie Supposxtoriengrundstoff G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C₂ ~ ^c«q Fettsäuren, wasserdispergierbare Vehikel, wie Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyäthylen-4-sorbitanmonostearate und Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbas?-^Sjerhöhen gönnen, vrie. Bienenwachs oder Spermacet.

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Claims

- ιβ -

Patentansprüche:

\Λ/ (l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioalkansäuren und Ester der allgemeinen Formel

0
(0 J_n-KCHg)_nXx ' (I)

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2, η eine ganze Zahl von ty bis 10 und- X einen Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxyrest bedeuten.
2. Verbindung mach Anspruch 1, worin m 0 oder 1 bedeutet.
3. 5"(1-Methyl-5~nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure.
4. 5-(l-Methyl-5-nitro--2-imidazolyl)sulfonylpentansäure.
5. 5"(1-Methyl-5-nitro-2-imidazoly1)sulfinylpentansäure.
6. ll-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecansäure.
7. Methyl-ll-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-thioundecan_voat,
8. Methy1-11-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-sulfinylundecanoat. .„.

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9· Methy1-11-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-sulfony1-undecanoat*
10. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung einer der Verbindungen der Formel I, worin m O ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-S-(CH₂) -C-X

(III)

CH-

■ 'worin X"und η vorstehende Bedeutung haben, nitriert;

(b)zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X einen Hydroxyrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin m und η vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert;

(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin m 1 oder 2 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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-S- (CH_{2 /n}

JL

ON I

CH₃

worin X und n vorstehende Bedeutung haben, oxidiert oder

(d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

SCO)_m-(CH₂)_n-ö-OH

-I

worin m und η vorstehende Bedeutung haben, verestert
11. Verfahren zur Herstellung von 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(l-Methyl-2-imidazolyl)thiopentansäure mit Salpetersäure nitriert.
12. Verfahren zur Herstellung von 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)sulfonylpentansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5~. (l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.

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13. Verfahren zur Herstellung von 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoly1)sulfinylpentansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.
14. Verfahren zur Herstellung von ll-(l-Methyl~5-nitro-2-imidazolyl)thioundecansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-(l-Methyl-2-imidazolyl)-thioundecansäure mit Salpetersäure nitriert.
15. Verfahren zur Herstellung von Methyl-11-(1-ftethyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecanoat, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoiyl)-thioundecansäure mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure verestert.
16. Verfahren zur Herstellung von Methyl-ll-(l-methyl-5~ nitro-2-imidazolyl)sulfQnylundecanoat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-ll-(l-methyl-5~nitro-2-imidazolyDthioundecanoat. mit^ m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.
17. Verfahren zur Herstellung von Methyl-ll-(l-methyl-5~ nitro-2-imidazolyl)sulfinylundecanoat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-ll-(l~methyl-5-nitro-2-imidazolyDthioundecan oat -mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.
18. Verfahren zur Herstellung von 5-(l~Methyl-5~nitro-2-' imidazolyDthiopentansäure, dadurch gekennzeichnet, ■ daß man 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentannitril mit Salzsäure hydrolysiert. ' · "

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19. Verfahren zur Herstellung von ll-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thioundecansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-(l-Methyl-5-nitro-2-iniidazolyl)thioundecannitril mit Salzsäure hydrolysiert.
20. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff.
21. Tiermedizinisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff.
22. Präparat nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)thiopentansäure als Wirkstoff.

23· Präparat nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ll~(l-Methyl-5~nitro-2-imidazolyl)thioundecan· säure als Wirkstoff.

Pur: G.D. Searle ψ Co.

Skokie, 111.L V.St.A.

Dr. H. <](pWolf f Recht sanwalt

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