DE3310556A1

DE3310556A1 - Verwendung von prostaglandinanalogen

Info

Publication number: DE3310556A1
Application number: DE3310556A
Authority: DE
Inventors: Katsuhiro Kyoto Imaki; Takashi Osaka Muryobayashi; Yoshiki Osaka Sakai
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-03-25
Filing date: 1983-03-23
Publication date: 1983-11-24
Also published as: DE3310556C2; US4464388A; JPH0227970B2; BE896274A; JPS58164512A

Description

Henkel, Pfenning, Feiler, Hänzel & Meinig . $ . Patentanwälte

N/36206

ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka 541, Japan

Verwendung von Prostaglandinanalogen

"··"··· '-"-'331055G

Verwendung von Prostaglandinanalogen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostaglandinanalogen bei der Bekämpfung von auf Zellschädigungen zurückzuführenden Erkrankungen.

Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der folgenden Formel:

13 15 17 19

20

Es gibt verschiedene Typen von Prostaglandinen. Der jeweilige Prostaglandintyp hängt u.a. von der Struktur und den Substituenten am alicyclischen Ring ab. So besitzt beispielsweise der alicyclische Ring von Prostaglandin E(PGE) die Formel:

30

(ID

35

Die gestrichelten Linien in den beiden vorhergehenden Formeln und in den sonstigen noch folgenden Formeln bedeuten in Übereinstimmung mit den allgemein gültigen Nomenklaturregeln, daß die (über die entsprechende Bindung gebundene) Gruppe hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. daß sich die betreffende Gruppe in α-Konfiguration befindet. Die verstärkten Linien ^ bedeuten, daß die betreffende Gruppe vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. daß sich die betreffende Gruppe IG in ß-Konfiguration befindet. Die Wellenlinie AV in den später folgenden Formeln bedeutet, daß die betreffende Gruppe in α- und/oder ß-Konfiguration vorliegt

Die betreffenden Verbindungen werden entsprechend der Lage der Doppelbindung(en) in der (den) Seitenkette(n) in 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert. PG.-Verbindungen besitzen eine transDoppelbindung zwischen den C₁-,- und C₁.-Kohlenstoffatomen (trans-Λ ). Prostaglandin E₁ (PGE₁) besitzt folgende Formel:

OH

Wenn aus der aliphatischen Gruppe in 12-Stellung des alicyclischen Rings der Prostaglandine eine oder mehrere Methylengruppe(n) eliminiert ist (sind), werden die betreffenden Verbindungen in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Nomenklaturregeln als Nor-Prostaglandine bezeichnet. Wenn mehr als eine Methylengruppe eliminiert

JJ I U030

f-/a-

1 ist, wird deren Zahl durch Di-, Tri- u.dgl. vor der Vorsilbe "Nor-" wiedergegeben.

Von Prostaglandinen ist es allgemein bekannt, daß sie pharmakologische Eigenschaften besitzen, beispielsweise die glatte Muskulatur stimulieren, blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische Aktivität entfalten und eine Blutplättchenaggregation und eine MagensäureSekretion inhibieren. Folglich eignen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombose, Asthma und Magen-Darm-Geschwüren, zur Einleitung von Wehen und zur Fruchtausstoßung bei trächtigen Säugetieren und schwangeren Frauen, zur Verhinderung von Arteriosklerose und als Diuretika. Bei den Prostaglandinen handelt es sich um fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus den verschiedensten Geweben von Tieren, die die Prostaglandine in den lebenden Körper ausscheiden, erhältlich sind.

Die Prostaglandine E besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und können folglich zur Behandlung von Magengeschwüren eingesetzt werden. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von freier Fettsäure, so daß sie die Konzentration von freier Fettsäure im Blut zu reduzieren vermögen. Demzufolge eignen sie sich zur Bekämpfung von Arteriosklerose und Hyperlipämie. PGE. inhibiert eine Blutplättchenaggregation und entfernt ferner den Blutpfropfen, so daß eine Thrombose verhindert werden kann. Die Prostaglandine E weisen weiterhin eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur" auf und erhöhen die Darmperistaltik. Diese Wirkungen zeigen ihre therapeutische Einsetzbarkeit bei postoperativem Darmverschluß und als Abführmittel. Ferner können die Prostaglandine E als

35 Wehenmittel, als Abtreibungsmittel in den ersten und

10

zweiten drei Monaten, bei der nach erfolgter Geburt notwendigen Ausstoßung der Placenta und als orale empfängnis verhütende Mittel eingesetzt werden, da sie den Sexualzyklus weiblicher Säugetiere und von Frauen regulieren. Die Prostaglandine E besitzen schließlich noch eine vasodilator i sehe und diuretische Aktivität. Sie eignen sich zur Besserung des Zustands von Patienten, die an cerebralen Gefäßerkrankungen leiden, da sie den cerebralen Blutfluß erhöhen. Letztlich eignen sie sich auch noch wegen ihrer bronchodilatorischen Aktivität zur Behandlung asthmatischer Zustände bei daran leidenden Patienten.

15

₂ stellt eine physiologische aktive Substanz der folgenden Formel dar:

20

30

CH

17 19

(IV)

Sein chemischer Name ist (5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure (vgl. "Nature", 263, 663 (1976), "Prostaglandins", V2' 685 (1976), "Prostaglandins", 1_2, 915 (1976), "Prostaglandins", 13, 3 (1977), "Prostaglandins", 13, 375 (1977) und "Chemical and Engineering News", 20.Dezember 1976, Seite 17) .

Es ist bekannt, daß man PGI- durch Inkubation von Prostaglandin G_ (PGG₂) oder Prostaglandin H, (PGH_)

'jJ IUbSb

./Ill·

mit aus der BrustSchlagader von Schweinen, der Gekrösearterie von Schweinen, der Kaninchenaorta oder dem Magengrund von Ratten gewonnenen Mikrosomenfraktionen erhält. PGI- besitzt eine entspannende Aktivität auf die Arterie, die arterienspezifisch ist und auf sonstige glatte Muskeln nicht einwirkt. Darüber hinaus inhibiert PGI- in hohem Maße eine durch Arachidonsäure induzierte Bluttplättchenaggregation bei Menschen.

10 Wenn man in Betracht zieht, daß"durch Inkubation von

PGG₂ oder PGH₂ mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan A₂ auf die Arterie zusammenziehend wirkt und eine Blutplättchenaggregationswirkung entfaltet, zeigen die erwähnten Eigenschaften von PGI₃, daß das PGI₃ eine

15 sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper spielt. PGI- kann zur Behandlung von Arteriosklerose, Herzfehlern oder Thrombose eingesetzt werden.

Es hat sich vor kurzem gezeigt, daß bestimmte einzelne 20 Prostaglandinanaloge eine zuvor unbekannte Aktivität besitzen. Diese Aktivität besteht darin, Zellen im lebenden Körper zu schützen.

T. Manabe und Mitarbeiter berichten in "Gastroenterology" 78.' 777-781 (1980), daß PGE₂ gegen eine diätinduzierte akute Pankreatitis bei Mäusen wirksam ist. J.Stachura und Mitarbeiter berichten in "Folia Histochemica et Cytochemica", JUJ, 311-318 (1980) und "Gastroenterology", B±, Seiten 211-217 (1981), daß 16,16-Dimethyl-PGE₂ eine akute, durch Glactosamin induzierte Leberschädigung und eine durch Tetrachlorkohlenstoff induzierte Leberzellennekrose zu verhindern vermag. Ferner berichten H.Araki und Mitarbeiter in "Am.J.Physiol", 238, H176-H181 (1980), J.R.Fletcher und Mitarbeiter in "Circulatory Shock", T_, 299-308 (1980), H.Araki und Mitarbeiter in "Circulation Research", 47, Nr.5, 757-763 (1980) und R.H.Demling und

Mitarbeiter in "Surgery" 8£, Nr.2, 257-263 (1981), daß PGI- zur Behandlung von Hypoxie in der isolierten und perfundierten Katzenleber, eines Endotoxinschocks bei Hunden, von ischämischem Myokardgewebe bei Katzen und einer endotoxininduzierten Lungenschädigung bei Schafen geeignet ist.

Obwohl der Mechanismus der neuen Aktivitäten noch nicht geklärt ist, wird diese Aktivität insgesamt als "Cytoschutzaktivität" bezeichnet. Aus den genannten Berichten geht hervor, daß lediglich von einer geringen Anzahl einzelner Prostaglandine oder Prostaglandinanaloge bekannt ist, daß sie eine solche "Cytoschutzaktivität" besitzen.

Umfangreiche Untersuchungen haben nun gezeigt, daß lediglich eine sehr begrenzte Zahl von und keineswegs sämtliche Prostaglandinanalogen "Cytoschutzaktivität" entfalten. Insbesondere hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte Prostaglandinverbindungen, bei denen die in 15-Stellung des Prostaglandinskeletts befindliche n-Pentylgruppe durch eine Cycloalkylgruppe ersetzt wird, eine starke "Cytoschutzaktivität" zeigen.

Die Erfindung betrifft demzufolge die Verwendung mindestens eines Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formeln:

io< 1 S-*+

(VA)

331übbö

oder

(VB)

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en);

R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigt 15

kettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en); X-Y-Z in Formel VB eine der Gruppen:

(I)	6 5 N=C-CH₀ ι e.
(ID	6 5 O-CH-CH ι
(III)	6 5 0-C=CH- ι
(IV)	6 5 S-CH-CH ι
[V)	6 5 S-C=CH-

oder 30

wobei in den Formeln (II) und (IV) die Konfiguration am Cg-Atom S- und/oder R-Konfiguration ist und in den Formeln (III) und (V) die Doppelbindung zwischen den C₅- und Cg-Atomen in E- oder Z-Konfiguration vorliegt;

η eine ganze Zahl von 3 bis 5;

wobei die Doppelbindung zwischen den C₁₃- und C₁₄-Atomen in trans-Konfiguration vorliegt und sich die Hydroxygruppe am C₁-"Atom in α-, und/oder ß-Konfiguration

befindet,

oder im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, eines nicht-toxischen Salzes oder Cyclodextrinclathrats desselben bei der Vorbeugung oder Bekämpfung einer ZeIl-Schädigung bei Säugetieren und Menschen.

₁-Verbindungen der allgemeinen Formel VA sowie ihre Herstellung sind aus der JP-OS 54-44639 und der US-PS 4 215 142 bekannt.

15-Cycloalkyl-6_#9a-nitrilo-PGI₁-Verbindungen der allgemeinen Formel VB, worin die Symbole X-Y-Z für eine

Gruppe der Formel (I) stehen, und ihre Herstellung sind aus der JP-OS 54-125653 und der US-PS 4 234 597 bekannt.

Die Cyclodextrinelathrate dieser Verbindungen erhält man in für die Herstellung von Cyclodextrinclathraten anderer Prostaglandinverbindungen üblicher bekannter Weise.

15-Cycloalkyl-PGI.-Verbindungen der allgemeinen Formel VB,

worin die Symbole X-Y-Z- für eine Gruppe der Formel

(II) stehen, und ihre Herstellung sind aus der JP-OS 53-95958 und der GB-PS 1 598 143 bekannt.

15-Cycloalkyl-PGI₂-Verbindungen der allgemeinen Formel VB, worin die Symbole X-Y-Z- für eine Gruppe der

• Μι Formel (III) stehen,und ihre Herstellung sind aus den JP-OS 53-103464 und 53-116365 sowie der ÜS-PS 4 178 367 bekannt.

IS-Cycloalkyl-e^a-thio-PGI..-Verbindungen der allgemeinen Formel VB, worin die Symbole X-Y-Z- für eine

Gruppe der Formel (IV) stehen,und ihre Herstellung sind aus der JP-OS 55-73678 und der GB-PS 2 038 815 bekannt.

15-Cycloalkyl-6,9a-thio-PGI_-Verbindungen der allgemeinen Formel VB, worin die Symbole X-Y-Z für eine

Gruppe der Formel (V) stehen, und ihre Herstellung sind aus der JP-OS 54-52069 und der GB-PS 2 007 218 bekannt.

Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formeln VA und VB als solche bereits bekannt sind, sind ihre "Cytoschutzeigenschaften" bislang unbekannt gewesen. In keiner der genannten Literaturstellen findet sich auch nur der geringste Hinweis auf eine derartige Aktivität.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) R in den allgemeinen Formeln VA und VB sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppen oder deren Isomere, vorzugsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppen. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln VA und VB sind solche, bei denen R für ein Wasserstoffatom oder eine

30 Methylgruppe steht.

Beispiele für durch die Formel:

35 V ⁽,^CH2»n

-G

dargestellte Cycloalkylgruppen in den allgemeinen Formeln VA und VB sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexylgruppen, vorzugsweise die Cyclopentylgruppe.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen

2
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) R in den allgemeinen · Formeln VA und VB sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen sowie deren Isomere. Zweck-2
mäßigerweise sollte R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine : Propyl- oder Butylgruppe stehen. R kann in beliebiger Stellung des Cycloalkylrings substituiert sein. Vorzugsweise erfolgt die Substitution in 3- oder 4-Stellung des Cycloalkylrings.

Die am C --Atom in den Formeln VA und VB hängende Hydroxygruppe liegt vorzugsweise in α-Konfiguration vor.

Verbindungen der allgemeinen Formel VA sind beispielsweise:

15-Cyclobutyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁, 15- (3-Ethylcyclobutyl) -16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. , 15- (3-Propylcyclobutyl) -16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.., 15-Cyclopentyl-i 6,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.., 15-(3-Methylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁, 15-(3-Ethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁, 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁, 15-(4-Methylcyclohexy1)-16,17,18,19,20-pentanor~6-oxo-PGE₁, 15-(4-Ethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁ und 15-(4-Propy!cyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁ sowie deren entsprechende Methylester, nicht-toxischen Salze und Cyclodextrinclathrate.

Verbindungen der allgemeinen Formel VB sind beispielsweise:

15-Cyclobutyl-16,17,18,19,2O-pentanor-6,90-nitrilo-PGI..,

15-(3-Propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI.,,

15-(3-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI.,,

15-Cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁

15-(S-Methylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI-,

15-(3-Ethylcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI₁,

15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19-pentanor-6,9a-UiIrIIo-PGI₁,

15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-

15-Cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI

15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitr Uo-

15-(4-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-Hi^iIo-PGI₁,

15-Cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI.j, 15-(3-Propylcyclobuty1)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁ 15-(3-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁, IS-Cyclopentyl-iö,17,18,19,20-pentanor-PGI₁, 15-(S-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁ 15-(3-Butylcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁ 15-Cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanor-PGI₁, 15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁,

15-(4-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₁,
15-Cyclobuty1-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,
15-(3-Propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(3-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,
15-Cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,
15-(3-PropyIcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-Cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,

15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(4-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,

15-Cyclobuty1-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI₁,

15

15-(3-Propylcyclobutyl)-16,17,18,19,2O-pentanor-6,9a-

thio-PGI.j,

15-(3-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9athio-PGI.j,

15-Cyclopenty1-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI₁, 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9α-

15-(3-Butylcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9α-thio-PGI-j,

15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-6,90-^iO-PGI₁, 15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9α-

15-(4-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-

15-Cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI₂, 15-(3-Propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9α-

35

1 15-(3-Butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI₂,

15-Cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI_,

5 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9athio-PGI₂,

15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9athio-PGI₂,

15-Cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6,9a-thio-PGI_, " ²

15-(4-Propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9athio-PGI₂

15-(4-Butylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9athio-PGI₂

sowie deren entsprechende Methylester, nicht-toxischen

Salze und Cyclodextrinelathrate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VA und VB und _on im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, der

nicht-toxische Salze und Cyclodextrinelathrate besitzen eine starke "Cytoschutzaktivität" und eine geringe Toxizität, wie die später noch folgenden Ergebnisse zeigen werden. Folglich können sie bei der auch vor-₂₅ beugenden Bekämpfung von von Zellschädigungen begleitenden Erkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen, eingesetzt werden. Ihre "Cytoschutzaktivität" und geringe Toxizität sind ein Anzeichen für ihre Einsetzbarkeit bei der Bekämpfung einer Seihe von Erkrankungen, z.B. folgender Krankheiten:

(1) Von Zellschädigungen begleitete Erkrankungen des Verdauungssystems, wie:

(I) Lebererkrankungen, z.B. akute gelbe Leber-

atrophie, Fettleber, insbesondere auf Alkohol

331 übbb

mißbrauch zurückzuführende Fettleber, hepatisches Koma, Hepatitis, insbesondere auf Alkoholmißbrauch oder Vergiftung zurückzuführende Hepatitis, Hepatitis A oder Hepatitis B, hepatolentikuläre Erkrankungen, Hepatomegalie, Pfortenüberdruck, Verschlußgelbsucht, insbesondere Cholestase, Leberabszeß, Leberzirrhose, insbesondere durch Alkoholmißbrauch oder durch Galle bedingte Leberzirrhose, parasitisehe Lebererkrankungen, Leberneoplasmen und

Lebertuberkolose;

(II) Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, z.B. Pankreatitis;

r- (III) Erkrankungen sonstiger Verdauungssysteme, z.B. Erkrankungen des Gallengangs, wie Gallenwegsdyskenisie, Cholangitis, Erkrankungen der Speiseröhre, Darmerkrankungen, wie Enteritis, Ileitis und Proctitis und Magenerkrankungen.

2. Von Zellschädigungen begleitete Erkrankungen der

harnableitenden Organe, wie:

(I) Nierenerkrankungen, z.B. diabetische Nephropathien, Nierenrindennekrose, akute Nieren-

25 schaden und Nephrosklerose;

(II) Erkrankungen sonstiger harnableitender Organe, z.B. Cystitis und Urethritis.

3. Von Zellschädigungen begleitete Erkrankungen der

Atmungswege, wie:

(I) Lungenerkrankungen, z.B. auf Verstopfungen zurückzuführende Lungenerkrankungen und Pneumonie;

(H) Infektionen der Atmungswege, z.B. Empyein,

Laryngitis, Rhinitis und Tracheitis;

(III) Sonstige Erkrankungen der Atmungswege, z.B. Atmungsprobleme und Asthma.

4. Von Zellschädigungen begleitete kardiovaskuläre Erkrankungen, wie:

(I) Herzerkrankungen, z.B. Arrhythmie und sonstige Koronarerkrankungen, z.B. Endokarditis;

10 (H) Cerebrovaskuläre Zustände, z..B. cerebrales

Aneurysma, cerebrale Embolie, cerebrale Hemorrhagie und vorübergehende cerebrale Ischämie;

(III) Mikroangiopathie, z.B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie;

(IV) Erkrankungen sonstiger kardiovaskulärer Systeme, z.B. Phlebitis.

5. Von Zellschädigungen begleitete hämatologische Er-20

krankungen, wie Anämie, Knochenmarkerkrankungen, Blutplättchenstörungen bzw. -erkrankungen, Milzer krankungen, und

6. sonstige von Zellschädigungen begleitete Erkrankun-25

gen, wie endocrine Erkrankungen, z.B. diabetisches Cushing-Syndrom, Addison'sche Krankheit, durch Diabetes mellitus verursachte Komplikationen, z.B. Mikroangiopathie, wie Retinopathie, Nephropathie,

Neuropathie, immunologische Erkrankungen, z.B. 30

Anaphylaxie, Asthma, allergische Vaskulitis und

Vergiftungen, z.B. Alkoholvergiftung, Cadmiumvergiftung, TetrachlorkohlenstoffVergiftung, Bleivergiftung, Quecksilbervergiftung und Gasvergiftung.

Es wurde berichtet, daß die Ergebnisse von Leberfunk-

tionstests, die in hohem Maße in Kliniken durchgeführt werden, in vollem Maße mit den Befunden histologischer Leberuntersuchungen und einer Leberzellschädigung korrelieren. Dies bedeutet, daß der schwere Grad der Degeneration, Nekrose und Entzündung sich genau in

den Plasma-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT)- und Plasma-Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminas (GPT)-Werten widerspiegelt. Vermutlich eignen sich Arzneimittel, die bei zu Versuchszwecken herangezogenen Leberschädigungsmodellen GOT- und GPT-Aktivitäten unterdrücken, auch zur Verhinderung oder Bekämpfung einer HumanleberSchädigung, ferner zur Verhinderung oder Bekämpfung von von anderen Erkrankungen und Unpässlichkeiten begleiteten Zellschädigungen. 15

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VA und VB werden in der Regel in Form von Arzneimittelzubereitungen aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel VA oder VB oder eines Cyclodextrinclathrats derselben oder, im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, der nichttoxischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder überzug eingesetzt.

In der klinischen Praxis werden zur Bekämpfung von Zellschädigungen die Verbindungen der Formeln VA oder VB oder deren Cyclodextrinclathrate oder nicht-toxischen Salze normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral, z.B. intravenös, subkutan oder

30 intramuskulär, verabreicht.

Feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver oder Granulate. In solchen festen Arzneimittelzubereitungen ist mindestens eine aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungs- oder Streckmittel, wie Laktose, Mannit, Glukose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesium-

. afc·

metasilikatalurainat, gemischt. Ferner können die Arzneimittelzubereitungen üblicherweise weitere Hilfsstoffe, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und das Zerfallen fördernde Mittel, z.B. Cellulosecalciumglukonat, enthalten. Gegebenenfalls können die Tabletten oder Pillen mit einem durch den Darmsaft oder durch den Magensaft auflösbaren Film aus beispielsweise Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat beschichtet sein. Die Tabletten oder Pillen können auch zwei oder mehrere Schichten tragen.

Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise auch Kapseln aus absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, die mindestens eine aktive Substanz, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungs- oder Streckmitteln enthalten.

Flüssige Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen,

Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie destilliertem Wasser oder Ethanol. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittelzubereitungen auch noch Hilfsstoffe, z.B. Netzmittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten.

Weitere Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind in üblicher bekannter Weise zubereite-30 te Sprayzubereitungen mit mindestens einer erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindung.

Arzneimittelzubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Sus-Pensionen oder Emulsionen. Beispiele für wäßrige Lösungs-

mittel oder Suspendiermedien sind destilliertes Wasser für Injektionszwecke und physiologische Kochsalzlösung. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, und Polysorbat 80.

Diese Arzneimittelzubereitungen können weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch Bakterienrückhaltefilter, Mitverwendung von Sterilisationsmitteln oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden, hergestellt und in den Handel gebracht werden.

Weitere Arzneimittelzubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Flüssigkeiten für den äußeren Gebrauch und endermische Einreibemittel, z.B. Salben, Suppositorien zur rektalen Verabreichung, und Pessare zur vaginalen Verabreichung. Solche Arzneimittelzubereitungen werden in üblicher bekannter Weise hergestellt.

Der prozentuale Anteil der Arzneimittelzubereitungen an aktivem Bestandteil kann sehr verschieden sein, er muß jedoch so groß sein, daß man bei geeigneter Dosierung den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht. Selbstverständlich können zu einem bestimmten Zeitpunkt auch mehrere Dosiereinheiten oder Einheitsdosen verabreicht werden. In der Regel sollten die Zubereitungen (zu Injektionszwecken) mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Substanz enthalten. Zur oralen Verabreichung enthalten die betreffenden Zubereitungen normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% an aktiver Substanz.

**■· as·

Die zu verabreichende Dosis ergibt sich beispielsweise aus dem Alter* den Symptomen, den gewünschten therapeutischen Effekten, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung.
5

Bei Erwachsenen beträgt die Dosis zur Vermeidung oder Bekämpfung von ZeilSchädigungen bei oraler Verabreichung zweckmäßigerweise 0,1 - 100, vorzugsweise 1 - 50 ng und bei parenteraler Verabreichung zweckmäßigerweise 0,01 50, vorzugsweise 0,1 - 20 μg. Die betreffende Dosis kann bis zu einige Male pro Tag gegeben werden. Insbesondere erfolgt die Verabreichung zur Vermeidung oder Behandlung von Zellschädigungen drei- bis viermal pro Tag in einer Gesamttagesdosis von 0,4 - 400 μg.

Bei Haustieren, z.B. Kühen, Stuten, Sauen, Ebern und Hündinnen beträgt die Dosis bei der Bekämpfung oder Vermeidung von Zellschädigungen bei oraler Verabreichung 0,1 - 100, vorzugsweise 1 - 50 ng pro kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung 0,01 - 10, vorzugsweise 0,1 - 5 ug pro kg Körpergewicht. Die betreffende Dosis kann drei- bis viermal pro Tag verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, hängt die jeweilige Dosis von verschiedenen Einzelfaktoren ab. Folglich sind Fälle denkbar, in denen geringer oder höher (als angegeben) dosiert werden muß.

30 Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die biologischen Aktivitäten und die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen von Verbindungen der allgemeinen Formeln VA und VB.

1 VERSUCH 1

Einfluß auf eine durch Tetrachlorkohlenstoff induzierte Leberschädigung (eine Art Leberzellennekrose)

Als Versuchstiere dienen 180 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Hungern erhalten die Ratten eine intraperitoneale Gabe von in Olivenöl gelöstem CCl₄ (5 % w/v) in einer Menge von 500 μΐ/kg Körpergewicht. 6 bzw. 12h nach der CCl.-Injektion erhalten die Ratten die jeweilige Testverbindung oral oder subkutan verabreicht. Nach 24 h erfolgt eine Blutentnahme. Danach werden nach der von der Deutschen Gesellschaft für klinische Chemie empfohlenen optimierten UV-Absorptionsmethode die Plasma-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT)- und Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase (GPT)-Aktivitäten ermittelt. Die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen wird über den Inhibierungsgrad im Vergleich zu Kontrolltieren bewertet:

Der Inhibierungsgrad ergibt sich aus folgender Formel:

Prozentualer .. Behandlungswert

Inhibierungsgrad ~ ^u " ' ^{x 100}·

Kontrollwert

Die für Verbindungen der allgemeinen Formeln:

> - «ft

• J te «

1 und

(VB¹)

erhaltenen Ergebnisse finden sich in den folgenden Tabelle IA und IB:

In den Formeln VA¹ und VB' besitzen die Reste R, R und 15 -X-Y-Z- die angegebene Bedeutung.

In den Tabellen IA und II bis V bedeutet die Dosisangabe die zu jedem Verabreichungszeitpunkt gegebene Menge der Testverbindung. 20

TABELLE IA

Verbindung Nr.	Substituenten in der Formel VA¹	r1 ·.	Verabreichungsweg	Dosis in ug/kg	prozentualer Inhibierungsgrad	GPT
1	R	-CH₁ '·	subkutan	50	GOT	0
2	<3>^C2^H5	-CH₃	subkutan	50	21 ,0	17,3
3	<^>^C3^H7	-CH₃	peroral	100	52,4	30,5
4		-CH₃	peroral	100	19,0	51,5
5		-H	peroral	100	77,0	44,5
■6 ^Ί)	-0^C₃H₇	-CH₃	peroral subkutan	100 20	32,6	67,5 43,2
7	-O-^C3^H7	-CH₃	peroral	100	71,3 54,1	55,1
8 ²⁾	-O-^C3^H7	*—OH -5	peroral subkutan	NJ O O O	62,7	73,7 39,3
9	Ό" ^C4^H9	~"C-H ->	peroral subkutan	100 50	77,7 44,4	0 8,8
10	O-C₄H₉	-CH₃	subkutan	50	21 ,0 13,1	12,2
11	-Q-CH₃	-CH₃	subkutan	50	35,6	45,1
12 ³>	-O~^C2Hs	-CH₃	peroral	100	48,5	22,2
-O~^C3^H7	25,4

TABELLE IB

Verbin dung Nr.	Substituenten in der Formel VB'	X-Y-Z-	Verabrei chungsweg	Dosis in μg/kg	prozentualer rungsgrad	Inhibie-
	R	-.N₉-CH₂-	peroral	1000	GOT	GPT
13		BH β···^"!, ^" Vl- Π ^^m	peroral subkutan	500 500	46,0	32,5
«*>	O^C3^H7		peroral	1000	39,8 68,6	2O,8 64,2
15		-0-9H-CH₂-	peroral	1500	45,5	15,6
16	C>^C3«7		peroral	1000	51,0	53,0
17		32,9	32,0

^•33·

1 Zu den Tabellen IA und IB:

1. Die Verbindung 6 ist die von der Verbindung 4 durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 5:1-Gemischs aus Ethylacetat und Cyclohexan als Laufmittel abgetrennte weniger polare Verbindung (Rf-Wert: 0,18). Drehwinkel dieser Verbi:
C = 0,438 in Chloroformlösung.

0,18). Drehwinkel dieser Verbindung: [α]ρ -76,6° bei

2. Bei der Verbindung 8 handelt es sich um die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Ethylacetat und Cyclohexan als Laufmittel abgetrennte weniger polare Verbindung (Rf-Wert: 0,26). Drehwinkel dieser Verbindur

15 bei C = 0,434 in Chloroformlösung,

0,26). Drehwinkel dieser Verbindung: [α] -101,4°

3. Bei der Verbindung 12 handelt es sich um die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Ethylacetat und Cyclohexan als Laufmittel von der Verbindung 4 abgetrennte stärker polare Verbindung (Rf-Wert: 0,14).

4. Bei der Verbindung 14 handelt es sich um die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 9:1-Gemischs aus Ethylacetat und Methanol als Laufmittel von der Verbindung 13 abgetrennte weniger polare Verbindung (Rf-Wert: 0,12). Drehwinkel dieser Verbindung: [α] -19,9° bei C = 1,00 in Chloroformlösung.

Bei den Verbindungen, deren Ergebnisse in Tabellen IA und 1B angegeben sind, handelt es sich um folgende Verbindungen:

.31*

Verbindung ■ Bezeichnung

Nr.

1 15-(3-Ethylcyclobutyl)-16,17,i8,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.-Methylester

15-(3-Propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester

3 1 5-Cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester

¹⁰ 4 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-

pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester

5 15-{3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁

15 6 1 5-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18·, 19,20-

pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester (weniger polar)

15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-20

pentanor-6-oxo-PGE -Methylester

1 5-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE^-Methylester (weniger polar)

15-(4-Methylcyclohexyl)-16,17,18,1 9, 20-pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester

15-(4-Ethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester

15-(4-Propy!cyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXo-PGE₁-Methylester

12 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁-Methylester
(stärker polar)

13 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-35 pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester

OO ! UOCTÖl

2> . 35· j

Verbindung Bezeichnung

W 3Γ ·

14 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,i8,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester (weniger polar)

15 15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18, 19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI^-Methylester

16 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI..-Methylester

17 (6S)-15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-PGI--Methylester

Die Verbindungen 1-17 und die den Verbindungen 1 bis 3, 6 und 9 bis 17 entsprechenden Säuren stellen die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen der Formeln VA und VB dar.

VERSUCH 2

Wirkung auf eine auf einen Alkoholmißbrauch zurückzuführende akute Leberschädigung

Als Versuchstiere dienen 180 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Ratten oral eine 50 vol.-%ige Ethanollösung in einer' Menge von 12 ml/kg Körpergewicht. 30 min vor und 2 bzw. 8 h nach der Ethanolgabe erhalten die Ratten eine orale Gabe der zu testenden Verbindungen. Nach 24 h erfolgt eine Blutentnahme. Die Bestimmung der Plasma-GOT- und I GPT-Aktivitäten erfolgt entsprechend Versuch 1. Die j Wirkung wird ebenfalls - wie bei Versuch 1 - über den j prozentualen Inhibierungsgrad gegen Kontrolltiere er-· , mittelt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse finden sich I

„· 3δ

in der folgenden Tabelle II.

TABELLE II

Einfluß auf eine durch Alkohol induzierte akute Leberschädigung

Verbin dung Nr.	Verabreichungs weg	Dosis in ug/kg	prozentualer In hibierung sgr ad	GPT
6	peroral	50	GOT	35,8
24,5

VERSUCH 3

Wirkung auf eine durch D(+)-Galactosaminhydrochlorid induzierte Leberschädigung vom Hepatitis-Typ

Als Versuchstiere dienen 180 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Ratten intraperitoneal dreimal in 4-stündigen Intervallen 250 mg/]" Körpergewicht Galactosaminhydrochlorid verabreicht 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 bzw. 48 h nach der D(+)-Galactosaminhydrochlorid-Gabe erhalten die Versuchstiere die Testverbindung oral verabreicht. Nach 36, 48 bzw. 54 h erfolgt eine Blutentnahme. Die Plasma-GOT- und -GPT-Aktivitäten werden entsprechend Versuch ermittelt. Die Wirksamkeit wird auch hier - wie bei Versuch 1 - über den Inhibierungsgrad gegen Kontrolltiere ermittelt.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle III.

COPY

BAD ORIGINAL

3«

3*

O IUÜüU

TABELLE III

Wirkung bei durch D(+)-Galactosaminhydrochlorid induzierter Leberschädigung

10

Ver bin dung	Verabrei chungsweg	Dosis in ug/kg	prozentualer Inhibierungsgrad	nach 36 h	nach 48 h	nach 54 h	GPT	nach 36 h	nach 48 h	nach 54 h
Nr.	peroral	100	GOT	37,2	46,3	39,1	29,4	38,2	39,1
6

15 20 25 30

VERSUCH 4

Wirkung auf eine durch p-Acetoamidophenol induzierte LeberSchädigung (Leberglutathion-Senkung)

" Versuchstiere dienen 180 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Versuchstiere oral 2,5 g/kg Körpergewicht p-Acetoamidophenol. 30 min vor und 6 bzw. 12h nach Verabreichung des p^Acetoamidphenols erhalten die Versuchstiere oral die Testverbindung. Die Blutentnahme erfolgt nach 24 h. Die Plasma-GOT- und -GPT-Aktivitäten werden entsprechend Versuch 1 ermittelt. Die Wirksamkeit wird - entsprechend Versuch 1 - über den Inhibierungsgrad im Vergleich zu Kontrolltieren ermittelt.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle IV.

35

BAD

24 TABELLE IV

Verbin dung Nr.	Verabreichungs weg	Dosis in μg/kg	prozentualer Inhi- bierungsgrad	GPT
6	peroral	50	GOT	60,4
33,2

15 VERSUCH 5

Wirkung bei einer durch a-Naphthylisothiocyanat induzierten Leberschädigung (von der Art einer Cholangioatresie)

Als Versuchstiere dienen 190 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Versuchstiere oral in Olivenöl gelöstes a-Naphthylisothiocyanat (1,5 % w/v) in einer Menge von 30 mg/kg Körpergewicht. 30 min vor und 6 bzw. 12 h nach Verabreichung des a-Naphthylisothiocyanats erhalten die Versuchstiere eine orale Gabe der Testverbindung. Die Blutentnahme erfolgt nach 24 h. Eine Bestimmung der Plasma-GOT-, -GPT- und Bilirubin-Aktivität und des prozentualen Inhibierungsgrads im Vergleich zu Kontrolltieren ergibt die in der folgenden Tabelle V zusanunengestellten Ergebnisse:

10

	• · * a * ι	Λ	3310556
		ι * * ι»
	V
3β ~
TABELLE

Wirkung bei einer durch α-Naphthylisothio cyanat induzierten Leberschädigung (von der Art einer Cholangioatresie)

Verbin dung Nr.	Verabrei chungsweg	Dosis in ug/kg	prozentualer Inhibierungs- grad	GPT	Bilirubin
6	peroral	20 50 100	GOT	5,4 49,8 63,6	18,2 24,9 50,5
14,6 44,6 67,8

15 20 25 30 35

VERSUCH 6

Wirkung auf eine durch Ethionin induzierte akute Pankreatitis

Als Versuchstiere werden 4 Wochen alte männliche TCL-ICR-Mäuse verwendet. Nach normaler Fütterung erhalten die Mäuse 2 Tage lang eine Cholinmangel-Diät. Danach werden sie 24 h lang ruhengelassen. Schließlich erhalten sie 2 Tage lang (die als Tage 1 und 2 zählen) eine Cholinmangel-Diät mit 5 % DL-Ethionin. Daraufhin erhalten sie 1 Tag lang eine Cholinmangel-Diät und werden danach wieder normal gefüttert. Während der Cholinmangel-Diät mit 5 % DL-Ethionin erhalten die Versuchstiere an den Tagen 1 und 2 zweimal pro Tag eine subkutane Gabe von 5 ng/kg Körpergewicht der Verbindung Nr.6. Die Gabe der Verbindung Nr.6 erfolgt in gleicher Weise einmal pro Tag an den Tagen 3, 4 und 5. Die Wirksamkeit der Testverbindung auf die Überlebensrate wird am Tag 9 ermittelt. Weitere Details des Testverfahrens finden sich in

3f^# "Gastroenterology", 78, 777 (1980).

Die Verbindung Nr.6 bietet einen signifikanten Schutz gegen Tod am 9.Tag nach Verabreichung der das Ethionin enthaltenden Diät. 12 der 16 nicht behandelten Kontroll· mause waren eingegangen, während lediglich drei der 16 behandelten Mäuse eingegangen waren.

VERSUCH 7

Akuter Toxizitätstest

Als Versuchstiere dienen 7 Wochen alte männliche JCL-ICR-Mäuse (nicht SPF-Mäuse). Die Testverbindung wird in 5%igem (v/v) Ethanol mit 0,4 % w/v Tween 80 gelöst und oral an .die Mäuse verabreicht. Die Mäuse werden dann 14 Tage lang beobachtet. Die beobachteten Todesfälle liegen sämtlich innerhalb von 72 h nach der Behandlung. Die errechneten LD -Werte sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt:

TABELLE VI

Verbindung Nr.	LD₅₀ in mg/kg Körpergewicht
3 6 8 14	10 - 20 10-20 10-20 40 - 100 !

Aus Tabelle VI ergibt sich, daß die Toxizität der den Formeln VA und VB entsprechenden Testverbindungen sehr gering ist, d.h. die Verbindungen sind für einen medizinischen Einsatz ausreichend sicher und geeignet.

Beispiel

3 mg IS-O

6-OXo-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.6) werden in 10 ml Ethanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 100 mg Magnesiumstearat, 20 mg Siliciumdioxid, 10 mg Talkum, 200 mg Cellulosecalciumgluconat und mikrokristalliner Cellulose gemischt wird. Danach wird das Ganze in üblicher bekannter Weise getrocknet. Nun wird so viel mikrokristalline Cellulose zugemischt, daß insgesamt 10 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das erhaltene Gemisch in üblicher bekannter Weise ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 30 ixg aktivem Bestandteil erhalten werden.

Beispiel 2

In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 werden 100 Tabletten mit jeweils 30 \iq 15-(3-Butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.8) als aktivem Bestandteil zubereitet.

Beispiel 3

In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 werden 100 Tabletten mit jeweils 50 μg 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.14) als aktivem Bestandteil zubereitet.

. ΙΑ·

Beispiel

Ein Gemisch von 42 mg a-Cyclodextrinclathrat von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.6; Gehalt an aktivem Bestandteil 3 mg), 100 mg Magnesiumstearat, 20 mg Siliciumdioxid, 10 mg Talkum und 200 mg Cellulosecalciumgluconat wird mit so viel mikrokristalliner Cellulose versetzt, daß 10 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das Gemisch in üblicher bekannter Weise ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 30 ng aktivem Bestandteil erhalten werden.

¹⁵ Beispiel

42 mg a-Cyclodextrinclathrat von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.6; Gehalt an aktivem Bestandteil 3 mg) wird mit so viel Lactose ver-

setzt, daß insgesamt 21 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das erhaltene Pulver maschinell in 100 Gelatinekapseln Nr.3 abgefüllt, so daß jede Kapsel 30 μg aktiven Bestandteil enthält.

Beispiel 6

Entsprechend Beispiel 5 werden unter Verwendung von 60 mg a-Cyclodextrinclathrat von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.14; Gehalt an aktivem Bestandteil 5 mg) 100 Kapseln mit jeweils 50 \Lg an aktivem Bestandteil zubereitet.

.1*3-

1 Beispiel 7

Eine Lösung von 30 mg 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19/20-pentanor-6-oxo-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.6) in 10 ml Chloroform wird in 100 ml eines Gemischs aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 8-10 Kohlenstoffatomen zugegossen, worauf das Ganze gründlich durchgemischt wird. Nach Entfernen des Chloroforms unter vermindertem Druck wird der Rückstand maschinell in 100 weiche Kapseln abgefüllt, so daß jede Kapsel 30 ug an aktivem Bestandteil enthält.

Beispiel 8

6 mg a-Cyclodextrinclathrat von 15-(3-Propylcyclopentyl) · 16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.6) werden in 300 ml destillierten Wassers zu Injektionszwecken gelöst. Danach wird die erhaltene Lösung in üblicher bekannter Weise sterilisiert und in 3 ml-Anteilen in 5 ml fassende Ampullen abgefüllt. Letztlich erhält man 100 Ampullen mit jeweils 5 ng an aktivem Bestandteil.

²⁵ Beispiel 9

Entsprechend Beispiel 8 werden unter Verwendung von 12 mg α-Cyclodextrinclathrat von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester (weniger polares Isomeres, Verbindung Nr.14)

^ö 100 Ampullen mit jeweils 10 ng an aktivem Bestandteil zubereitet.

Claims

-::·:^ Ο.]' 33105 PATENTANSPRÜCHE

1. Verwendung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel:

oder

iJ-coöb}-

(VA)

¹CCX)R¹

<^CH2>n

(VB)

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom (en) ;

R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (en) ;

COPY

2
-X-Y-Z in Formel VB eine der Gruppen:

6 5 (I) N=C-CH--

6 5 (II) O-CH-CH.

6 5 (III) 0-C=CH-

6 5 (IV) S-CH-CH-- oder

6 5 15 (V) S-C=CH-

wobei in den Formeln (II) und (IV) die Konfiguration am Cg-Atom S- und/oder R-Konfiguration ist und in den Formeln (III) und (V) die Doppelbindung zwischen den ²^ Ce- und Cg-Atomen in E- oder Z-Konfiguration vorliegt;

η eine ganze Zahl von 3 bis 5;

wobei die Doppelbindung zwischen den C₁₃- und C₁₄-Atomen in trans-Konfiguration vorliegt und sich die Hydroxygruppe am C₁₅-AtOm in α- und/oder ß-Konfiguration befindet,

oder im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxischer Salze oder Cyclodextrinclathrate bei der Vermeidung oder Bekämpfung von Zellenschädigungen bei daran leidenden Säugetieren und Menschen.

Patentanmeldung P 33 10 556.1 ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Patentansprüche

2. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in oraler Verabreichung.

3. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in subkutaner Verabreichung.

4. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in intravenöser Verabreichung.

5. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Erkrankung des Verdauungssystems .

6. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 1 und 5 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Lebererkrankung.

7. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 1 und 5 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Erkrankung der Bauchspeicheldrüse.

8. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Erkrankung des harnableitenden Systems.

9. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Erkrankung der Atemwege.

10. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschä-

digungen mit begleitender Kardiovaskulärerkrankung.

11. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Cerebrovaskulärerkrankung.

12. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender Blutkrankheit.

10

13. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender endocriner Erkrankung.

14. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Ansprüchen 1 und 13 zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitendem Diabetes mellitus oder seiner Komplikationen.

15. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 zur Vermeidung und bei der Bekämpfung von Zellschädigungen mit begleitender immunologischer Erkrankung.

16. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 der Formel VA, in welcher die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, oder, im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, ihrer nicht-toxischen Salze oder Cyclodextrinclathrate zur Vermeidung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

30

17. Verwendung von 15-(3-Ethylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-

pentanor-6-oxo-PGE..oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

35

\ 6·

1

18. Verwendung von IS-tB

16,17,18,19,20-pentanor-6-OXO-PGE₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

19. Verwendung von 15-Cyclopenty1-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen .

20. Verwendung von IS-O-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

21. Verwendung des weniger polaren Isomeren von

15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-OXo-PGE₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

22. Verwendung von 15-(3-ButylcyclopentyI)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. -Methylester zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

25

23. Verwendung des weniger polaren Isomeren von 15—(3—

Butylcyclopentyl) -16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE..-Methylester zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

30

24. Verwendung von 15-(4-Methylcyclohexyl)-

16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE.. oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

25. Verwendung von 15-(4-Ethy!cyclohexyl)-16,17,18,19,20-

0556 <r -T-

pentanor-6-OXO-PGE₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen .

5

26. Verwendung von 15-(4-Propylcyclohexyl)-

27. Verwendung des stärker polaren Isomeren von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6-oxo-PGE₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

28. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch der allgemeinen Formel VB, worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, oder, im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxischer Salze oder Cyclodextrinelathrate zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

29. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel VB die

Symbole X-Y-Z- für eine Gruppe der Formel:

N=C-CH₂- stehen.

30. Verwendung von IS-CS-Propylcyclopentyl)-

16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

31. Verwendung des weniger polaren Isomeren von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a- nitrilo-PGI.. oder des Methylesters hiervon zur Ver-

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hinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen .

32. Verwendung von 15-(3-Butylcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrUo-PGI₁ oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.

33. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen

Formel VB die Symbole X-Y-Z- für eine Gruppe der

Formel 0-CH-CH_n- stehen.

34. Verwendung von 15-(3-PropylcyclopentyI) -

16,17,18,19,20-pentanor-PGI.. oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Z e11schädigungen.

35. Verwendung von (6S)-15-(3-Propylcyclopentyl)-

16,17,18,19,20-pentanor-PGI.j oder des Methylesters hiervon zur Verhinderung oder bei der Bekämpfung von Zellschädigungen.